MX2011008984A - Composicion para la administracion percutanea de compuestos activos que aseguran un tratamiento adecuado para la alopecia androgenetica. - Google Patents

Abstract

Una composición de aplicación percutánea de forma líquida que comprende Minoxidil, Tretinoína, Propionato de Clobetazol y Finasterida como principios activos, además de un cosurfactante tal como el éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol P) como potenciador para su aplicación en el tratamiento de la alopecia, un vehículo transportador, y coadyuvantes para su uso en el tratamiento principalmente de la alopecia androgenética.

Description

COMPOSICIÓN PARA LA ADMINISTRACIÓN PERCUTÁNEA DE COMPUESTOS ACTIVOS QUE ASEGURAN UN TRATAMIENTO ADECUADO PARA LA ALOPECIA ANDROGENÉTICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva formulación farmacéutica de diferentes compuestos activos o una mezcla de los mismos para la administración percutánea en cuero cabelludo adecuada para su uso tópico en el tratamiento de la alopecia androgenética principalmente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La pérdida del cabello se desarrolla gradualmente y puede darse por parches o generalizada (difusa) . Una persona pierde aproximadamente 100 cabellos de la cabeza cada día. El cuero cabelludo contiene en promedio alrededor de 150,000 cabellos.

Cada cabello individual sobrevive un promedio de 4 a 5 años, tiempo durante el cual crece aproximadamente 15 mm al mes. Generalmente, el cabello se cae en su quinto año y es reemplazado dentro de un periodo de 6 meses por uno nuevo. La calvicie androgenética es causada por la insuficiencia del cuerpo para producir nuevos cabellos y no por la pérdida excesiva de estos.

Tanto en hombres como en mujeres la pérdida del grosor y cantidad del cabello tienden a presentarse a medida que envejecen. La alopecia por lo regular no es causada por una enfermedad y está relacionada con el envejecimiento, la herencia y la testosterona . La alopecia hereditaria o "de patrón" afecta mucho más a los hombres que a las mujeres. Alrededor del 25% de los hombres comienzan a quedar calvos a los 30 años de edad y aproximadamente dos tercios están ya sea calvos o tienen un patrón de calvicie a la edad de 60.

La alopecia de patrón masculino implica una linea de implantación del cabello que retrocede y adelgazamiento alrededor de la corona con puntos de calvicie finalmente. En las etapas finales se puede tener sólo un anillo de cabello en forma de herradura alrededor de los lados. Además de los genes, la calvicie de patrón masculino parece requerir de la presencia de la hormona masculina testosterona, por lo que los hombres que no la producen (debido a anomalías genéticas o por castración) no desarrollan este patrón de calvicie.

Algunas mujeres también desarrollan un patrón de pérdida de cabello particular debido a la genética, la edad y las hormonas masculinas (que tienden a incrementarse en las mujeres después de la menopausia) , pero este patrón es diferente al de los hombres. La alopecia de patrón femenino implica un adelgazamiento en todo el cuero cabelludo mientras que la línea de implantación del cabello frontal generalmente permanece intacta.

Por ejemplo una de las alopecias más comúnes es la androgenética o androgénica, la cual consiste en una pérdida progresiva del cabello inducida por la acción de los androgenos a nivel del folículo piloso, ya sea por un exceso en su producción, por una hipersensibilidad a nivel del folículo o por una alteración a nivel de los receptores androgénicos foliculares. En este tipo de alopecia, los androgenos constituyen uno de los factores más importantes, especialmente la testosterona . La enzima 5-a reductasa es la encargada de convertir la testosterona a su forma activa dihidrotestosterona, la cual acorta la fase de crecimiento de los folículos pilosos, hasta el punto en que los cabellos nuevos no alcanzan el tamaño ni el grosor de sus predecesores, provocando calvicie precoz e induciendo la miniaturización del cabello. Los cambios hormonales bruscos en la mujer, como el comienzo o suspensión de anticonceptivos orales y el inicio o término del embarazo, pueden favorecer el comienzo de una alopecia.

Se conocen muchos tipos de alopecia y se clasifican en dos tipos: a) Alopecias cicatriciales (no pueden ser tratadas debido que el cuero cabelludo ha sufrido un daño demasiado importante) y b) Alopecias no cicatriciales (sí pueden ser tratadas y mientras más rápido se traten, mejor) tema de la presente invención.

Alopecia no cicatrizal : alopecia no cicatrizal cursa sin atrofia macroscópica . muy frecuente la alopecia de patrón masculino. Su incidencia es familiar, siendo necesaria la presencia de andrógenos, pero se desconoce la etiología. Dentro de estas están: Alopecia androgenética : Este tipo de alopecia es la más común, ya que es la que se conoce como la calvicie. Esta afecta en términos generales en un 40% a la población tanto de hombres como de mujeres en su etapa adulta. Con una incidencia mayor en los hombres que ne las mujeres.

Alopecia areata: Los síntomas de este tipo de alopecia son muy claros: zonas redondas totalmente despobladas de cabello en la cabeza.

Alopecia traumática: Este tipo de pérdida de cabello, puede ser provocada por el uso de secadores de pelo, peines metálicos o cualquier elemento con naturaleza capaz de dañar el cuero cabelludo de forma permanente.

Alopecia difusa (Efluvio telogénico crónico) : Es la pérdida aguda del cabello luego de padecer enfermedades sistémicas crónicas, estrés emocional, enfermedades febriles o el parto.

Es bastante conocido que muchos fármacos que se toman por vía oral para el tratamiento de la alopecia, se destruyen en el primer paso a través del hígado. También es bién conocido que cuando muchos fármacos se toman por vía oral, su tasa de absorción en el organismo no es constante. A la vista de estas dificultades, se han desarrollado varios métodos de administración de fármacos .

La aplicación transdérmica o tópica tiene como inconveniente la limitación de la cantidad de fármaco que puede ser transportada a través de la piel y en particular en el cuero cabelludo. En muchos casos se ha encontrado que muchos fármacos que podrían ser candidatos ideales para la administración transdérmica tienen una permeabilidad tan baja a través del cuero cabelludo intacta que no pueden administrarse en cantidades terapeúticamente eficaces. Esta limitación se debe a varios factores puesto que la piel así como el cuero cabelludo es una barrera protectora por naturaleza y las tasas de transporte de la mayoría de los compuestos a través del cuero cabelludo son bastante lentas. Por lo tanto, la aplicación de una forma líquida o semisólida de dosificación transdérmica, tal como un gel, crema, líquido, espuma, etc., aumenta el cumplimiento por parte del paciente y puede ampliarse la superficie de aplicación.

Para aumentar la permeabilidad de la piel y en particular del cuero cabelludo, de modo que los fármacos puedan administrarse en cantidades terapéuticamente eficaces, se han propuesto diferentes sistemas, dispositivos o mecanismos, por lo que uno de los cuales es administrar el fármaco o fármacos en presencia de potenciadores de la penentración . Normalmente, este problema se resuelve usando compuestos, procedimientos o dispositivos que potencién la penetración de los fármacos.

Para que sea aceptado como tal, un potenciador de la penetración o una combinación del mismo debería tener la capacidad de potenciar la permeabilidad del cuero cabelludo al fármaco, no debería ser tóxico, ni irritante ni producir una sensibilización en exposiciones repetidas .

A menudo es difícil predecir qué compuestos funcionarán como potenciadores de la penetración y que potenciadores de la penetración servirán para ciertos fármacos en particular. En aplicaciones de administración transdérmica de un fármaco, puede que un compuesto que potencia la permeabilidad de un fármaco o una familia de fármacos no necesariamente potencie la permeabilidad de otro fármaco o familia de fármacos. Por lo tanto, la utilidad de un compuesto o compuestos en particular o de una mezcla de los mismos como potenciadores de la penetración debe analizarse con precaución.

Un factor muy importante es como debe ser la mezcla de los solventes para la penetración de los fármacos. Se ha demostrado en el estado de la técnica que hay resultados inesperados con ciertos surfactantes aniónicos o catiónicos en distintas concetraciones , que no han demostrado su eficacia en una mejora sustancial del efecto de absorción en la piel y en el cuero cabelludo en particular .

Por otra parte es bien conocido que el uso concomitante de antiinflamatorios esteroideos esta indicado como auxiliar en la caída del cabello, para el tratamiento del adelgazamiento y caída del cabello; así como en la calvicie de tipo hereditario tanto masculina como femenina. Estabiliza y detiene la caída del cabello.

Minoxidil, es un potente vasodilatador periférico cuando se administra oralmente, disminuye la presión arterial elevada, reduciendo la resistencia vascular periférica. En un principio, se usaba de forma exclusivamente oral (Loniten®) para tratar a pacientes con presión sanguínea alta. Ha resultado eficaz en sujetos con las formas de hipertensión arterial más graves y resistentes a fármacos. Fruto de la casualidad, se descubrió que tenía unos efectos secundarios muy interesantes, consistentes en crecimiento capilar y regresión de la calvicie. En los 80, Upjohn Corporation, una compañía farmacéutica con sede en Michigan, Estados Unidos, comenzó a producir una solución con minoxidil concentrado al 2% para tratar la calvicie y la pérdida de cabello, bajo el nombre comercial norteamericano de Rogaine. En el resto de países extranjeros se llamó Regaine. El 35% de lo absorbido es eliminado por riñon dentro de los 4 días posteriores a la aplicación. Normalmente, los tratamientos basados en minoxidil tienen como concentración un 5% si están destinados a hombres, y un 2% si en cambio están destinados a mujeres.

El Minoxidil aplicado tópicamente, estimula el crecimiento capilar en individuos con Alopecia androgénica, su mecanismo de acción a este nivel no ha sido totalmente dilucidado pero se acepta que posiblemente incremente el flujo sanguíneo como resultado de la inducción de la vasodilatación .

Los datos farmacocinéticos disponibles son los relacionados con el uso de minoxidil administrado por vía oral .

El uso concomitante con Propionato de Clobetasol ha incrementado sustancialmente el efecto del Minoxidil, ya que actúa como un inductor de proteínas inhibidoras de las fosfolipasas A2. El Propionato de Clobetasol es un corticoesteroide fluorado sintético.

La Tretinoína usada en dermatología, de acuerdo a su farmacodinamia, pudiera ocasionar efectos adversos, sin embargo existe una sinergia con el Minoxidil.

Está indicada en el tratamiento tópico del acné vulgaris y principalmente en aquellos casos caracterizados por la presencia de comedones, pápulas y pústulas. En el tratamiento del fotoenvejecimiento, fotodaño cutáneo (heliodermatosis ) , hipercromías e hiperqueratosis .

La Tretinoina, aplicada tópicamente, inhibe la queratinización . Tiene un efecto irritante sobre el epitelio folicular, evita la adhesión de las células cornificadas entre si. En comedones incrementa la producción de células cornificadas, debilitando la adhesión del comedón y favoreciendo su expulsión.

No modifica la composición lipidica de la superficie cutánea y no tiene acción directa sobre Propionibacterium acnés; sin embargo, es capaz de deteriorar las condiciones propicias para su crecimiento. En piel normal tiene un efecto inflamatorio que ocasiona acantosis y paraqueratosis .

En fotodaño (heliodermatosis) , estimula la diferenciación epidérmica y la producción de colágeno, asi como de gránulos de queratohialina . Disminuye la actividad de melanocitos . La mejoría clínica se observa en los primeros 2 -4 meses de tratamiento.

La Tretinoina se absorbe mínimamente al administrarse por vía tópica. Cerca de 80% permanece en la superficie cutánea y alrededor de 9% y 18% penetra a la capa córnea, a los 10 min y hasta 16 horas de contacto con la piel, respectivamente. Menores cantidades penetran en la epidermis y dermis.

La Finasterida es un inhibidor competitivo de la enzima 5-alfa-reductasa de tipo II que transforma la testosterona en dihidrotestosterona, su molécula activa. Por lo tanto la Finasterida produce una profunda disminución de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona sin aumentar la secreción de la hormona leutinizante HL ni la hormona folículo estimulante HFE, reduciendo los niveles de dihidrotestosterona en plasma y tejido prostético en más de un 90% con 5 mg durante 7 días.

La Finasterida se ha utilizado asimismo como un medicamento para el tratamiento de la hipertrofia prostética benigna (aumento del tamaño de la próstata) . Sin embargo se ha observado que uno de los efectos secundarios vistos durante su uso es la disminución de la caída de cabello en diversos pacientes.

La dosis oral para la disminución dé la caída de cabello se ha estipulado ser de un 1 miligramo diario de Finasterida, mientras que para la hipertrofia prostética benigna se utilizan regularmente 5 miligramos diarios.

La Finasterida aplicada tópicamente ha mostrado su efectividad sin embargo en el estado de la técnica se encuentra asociado al uso tópico de Finasterida con liposomas con el objeto de mejorar la permeabilidad de la Finasterida debido a que ésta- tiene una baja permeabilidad. Una desventaja de los liposomas es su inestabilidad química y microbiana. Asimismo es difícil incorporar liposomas a diferentes formas tales como las cremas, por la interacción entre la superficie activa de los surfactantes y el estrato liposomal.

Hay que aclarar que, al igual que el Minoxidil, el efecto de la Finasterida no es inmediato, y se requiere de su uso continuo durante 6 meses para apreciar resultados.

En la actualidad no hay un consenso estandarizado para el tratamiento de la alopecia con Finasterida en mujeres. La eficiencia clínica de la Finasterida para el tratamiento del patrón de pérdida de cabello en mujeres está todavía en controversia, pero hay una tendencia a utilizar altas dosis de Finasterida que ha demostrado ser más efectiva que bajas dosis de Finasterida.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica y su uso para el tratamiento de la alopecia androgénica principalmente, caracterizada porque comprende Minoxidil, Tretinoína, Propionato de Clobetazol Y Finasterida como principios activos, además de un cosurfactante tal como el éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol P) como potenciador el cual consigue un factor de potenciación de la penetración y vehículos adecuados para la formulación farmacéutica de interés .

Un objetivo de la presente invención es la de seleccionar compuestos activos que sean capaces de penetrar la capa cornea o percutánea o cuero cabelludo, en base a su característica fisicoquímica con respecto al efecto lipofilico de las moléculas que tienen posibilidad de penetrar. Se calculo el área superficial polar (hidrofílica) y apolar (hidrofóbica) para el conjunto de moléculas que forman parte de la formulación de la presente invención en base a la siguiente información del estado de la técnica: Información de la molécula MINOXIDIL Átomos : 30 Formula : C9H15N50 Masa molecular : 209.248 Daltones Radio de giración..: 2.9088 Á Centro geométrico..: 0.8556 -3.0145 -1.0555 Centro de masa : 0.7109 -2.3158 -0.9082 Dimensiones aprox..: 8.5780 11.6230 5.7820 Área sobre la superficie: 407.4 Á2 Área polar ...: 166.2 Á2 Área apolar : 241.3 Á2 Volumen : 186.2 Á3 Información de la molécula PROPIONATO DE CLOBETASOL Atomos 63 Formula C25H3204C1F Masa molecular.... 450.971 Daltones Radio de giración. 4.2421 Á Centro geométrico. 4.1993 -2.7167 2.5375 Centro de masa.... 4.1382 -2.9591 2.7249 Dimensiones aprox. 13.1170 11.7930 13.9000 Área sobre la superficie: 666.3 Á2 Área polar 75.4 Á2 Área apolar : 590.9 Á2 Volumen : 405.6 A3 Información de la molécula TRETINOÍNA Átomos : 22 Formula : C20H28O2 Masa molecular....: 300.435 Daltones Radio de giración..: 5.0466 Á Centro geométrico..: 4.5139 -1.2169 1.4959 Centro de masa : 5.2894 -1.4808 1.8485 Dimensiones aprox..: 17.3260 9.1240 9.7000 Área sobre la superficie: 612.9 Á2 Área polar ... : 91.2 Á2 Área apolar 521.7 Á2 Volumen : 315.5 Á3 Información de la molécula FINASTERIDA Átomos : 63 Formula : C23H36N202 Masa molecular : 372.544 Daltones Radio de giración..: 4.3316 Á Centro geométrico....: 4.0367 1.5973 3.1289 Centro de masa ': 3.7879 1.3593 2.8400 Dimensiones aprox....: 11.3710 11.9870 14.0370 Área sobre la superficie: 618.9 Á2 Área polar : 110.7 Á2 Área apolar : 508.2 Á2 Volumen : 379.0 Á3 La superficie apolar es determinada considerando el carácter hidrofóbico de los átomos de carbono e hidrógenos unidos a átomos de carbono. La superficie polar considera los átomos de oxigeno, azufre, nitrógeno, fosforo e hidrógenos no unidos a átomos de carbono.

La relación apolar/polar de las cuatro moléculas es: MINOXIDIL 241.3/166.2 = 1.45 PROPIONATO DE CLOBETASOL 590.9/75.4 = 7.84 TRETINOÍNA 521.7/91.2 = 5.72 FINASTERIDA 508.2/110.7 = 4.59 Con los resultados de la relación apolar/polar se han obtenido los datos de la hidrofóbicidad de los compuestos de la formulación de la presente invención como son el Minoxidil, Propionato de Clobetazol, Tretinoína y Finasterida mismos que demuestran que el compuesto de Finasterida contribuye en un 58.5% comparado con el valor máximo del Propionato de Clobetasol de 7.84. La Finasterida por lo tanto puede considerarse como un excelente candidato para el transporte de Minoxidil y del resto de los ingredientes. Dicha formulación de ingredientes activos aplicados mediante vía tópica no se ha presentado en el estado de la técnica.

Es otro objetivo de la presente invención el proporcionar una composición para potenciar la penetración de la piel, que comprende un componente que es un éter monoalquílico de dietilenglicol, preferiblemente éter monoetílico de dietilenglicol o éter monometílico de dietilenglicol (Transcutol P) , en una composición vehículo o transportador compuesto por un alcanol C1-C4, preferiblemente etanol; un polialcohol, preferiblemente propilenglicol y agua purificada.

Los efectos e penetración tópica percutanea del cosurfactante on respecto a los compuestos activos principalmente con la Finasterida se describen a continuación : Resultados .

La cantidad de Finastrida como componente novedoso en la composición farmacéutica, fue analizada usando un aparato de cromatografía inversa HPLC CECIL. La Finastrida fue separada a temperatura ambiente en una columna C18 de Novapack (4.6 x 250mm, los 4µ?t?) . La fase móvil estaba compuesta por acetonitrilo : mezcla de tapón fosfato relación 60:40. La fase acuosa se eluyó con un caudal de 215nm. El volumen de inyección de la muestra fue de 20 L y cada muestra se analizo en triplicado. La fase móvil fue preparada a diario, filtrada y desgasificada antes de su uso por ultra zonificación . A la fase móvil no se le permitió recircular durante el análisis. Las soluciones de Finastrida de las concentraciones conocidas (1.5-20g/mL) fueron utilizadas para generar curvas de calibración .

Tratamiento Estadístico de los Datos.

Según la segunda ley de difusión de Fick, la cantidad total de fármaco (Qt) que aparece en la solución receptora en el tiempo se expresa como: En donde A es el área de difusión efectiva, Co representa la concentración del fármaco que se mantiene constante en el vehículo, D es el coeficiente de difusión, L denota el espesor de la membrana y K es el coeficiente de distribución de la finasterida entre la membrana y el vehículo. En el estado estacionario, se expresa como sigue : La tasa de penetración in vitro o de flujo se calculó a partir del trazo de la pendiente linear de la cantidad acumulada permeada por unidad de superficie en función del tiempo, en la región de estado-continuo el fármaco pasa a una tasa de velocidad constante. El tiempo de retraso se determinó a partir de la intersección X de la pendiente en estado estacionario. El flujo se expresa como sigue: CoKD J= =CoKp L En donde Kp es el coeficiente de permeabilidad.

La eficacia de los potenciadores de la penetración factor de penetración (FP), se calculo a partir de la siguiente ecuación (mediante la comparación de Finastrida Kp en presencia y ausencia de reforzadores) . Los valores presentados son malos radios de un mínimo de tres repeticiones . pcon pre tratamiento FP = Kp sin tratamiento previo Análisis Estadístico.

La eficacia de disolución (ED) de los perfiles de absorción de la Finastrida se calculó para la comparación de los perfiles. ED se define como el área bajo la curva de liberación hasta un cierto tiempo, t, expresado como porcentaje de la superficie del rectángulo descrito por la liberación del 100% en el mismo tiempo. ED puede ser calculada por la siguiente ecuación: ED= xl00% v100xt donde y es el porcentaje de Finastrida en el tiempo t.

Un estudio anterior independiente de prueba-t fue utilizado para comparar la diferencia entre dos grupos independientes y una forma de análisis de varianza (ANOVA unidireccional) con comparaciones múltiples de medias. Cuando las diferencias en los medios fueron significativas, comparaciones post hoc se llevaron a cabo utilizando varias pruebas Tukey de comparación (SPSS, versión 13.0, Chicago, IL, Estados Unidos). Para todas las. pruebas estadísticas realizadas, el nivel de significancia (a) se estableció en 0.05.

Discusión de Resultados La absorción a través de la capa córnea (CC) intacta o capa percutánea normalmente incluye dos procesos: El de dividir la CC y la de pasar através de la matriz de lipidos. Los productos químicos tópicamente aplicados deben ser capaces de traspasar las diferentes capas de la piel según el sitio de destino del fármaco. El principal obstáculo como se ha mencionado anteriormente en el presente documento, la piel y en particular la CC y más en particular la capa percutánea es hidrofóbica, esto dificulta la penetración de los fármacos o ingredientes activos tópicamente aplicados. Así, la difusión de fármacos a través de la piel es el paso más lento y limitante. Las formas tópicas de dosificación los fármacos deben poder pasar su contenido a- través de las capas superficiales de la piel, especialmente en la CC, y obtener acceso a las capas inferiores de destino. Los potenciadores de entrega percutánea representan una nueva forma para aumentar la penetración de los fármacos mediante la modificación de las propiedades reversibles de la barrera en la piel.

La tasa de absorción de los fármacos o ingredientes activos dentro de la piel especialmente de formulaciones acuosas como soluciones, lociones y geles, sus tiempos de residencia son un factor de cada vez mayor importancia, ya que poseen un menor e imperfecto tiempo de residencia en la piel. Por lo tanto, el contenido de los fármacos debe ser absorbido tan rápido como sea posible. En consecuencia, el intervalo de tiempo una vez aplicada la dosificación es de mayor importancia en las formas tópicas. La tasa de absorción de los fármacos de formulaciones transdérmicas se mide por el índice denominado como flujo. El intervalo de tiempo se determinó por la intercepción de x de la pendiente en estado estacionario. La división de los potenciadores de penetración se estableció de acuerdo a la interacción de los componentes de la CC para inducir un incremento reversible temporal en la permeabilidad de la piel. Después de pasar un tiempo definido, el equilibrio será creado. Si las formulaciones transdérmicas poseen un intervalo de tiempo, es más importante que el intervalo de tiempo esté en un rango aceptable. Incluso si una formulación farmacéutica tópica muestra buen flujo pero la absorción del fármaco se retrasa, ésta por lo tanto no vale la pena, ya que poseé menos tiempo de residencia en la piel. Tanto el agua como el Propilenglicol son solventes comunes y ya se han reportado sus efectos en la absorción de la piel sobre diversos agentes químicos. La figura 1 representa la comparación de la absorción cutánea de diferentes proporciones de agua, propilenglicol y 2-propanol. El Fi demostró la mejor absorción (comparando los perfiles ED de la formulación) en comparación con F2 (P= 0.046) y F3 (P= 0.009) (figura 1) · La comparación de los perfiles de liberación de F2 y F3 entre el valor ED mostraron diferencias estadísticamente significativas (P= 0.032) entre F2 y F3 de los perfiles liberados. Esto puede atribuirse al efecto de potenciación del 2-propanol, el cual fué aplicado en cantidades superiores en F2. Por lo tanto Fi, fue seleccionado para estudios posteriores en potenciadores de absorción química. Para aumentar la tasa de penetración de Finastrida, se investigaron tres potenciadores de permeación: Transcutol P (éter monoetílico de dietilenglicol), sulfato de lauril sódico (SLS) (surfactánte aniónico) y bromuro de amonio cetil trimetil (CTAB) (surfactánte catiónico) . La figura 2 muestra un perfil de permeación de drogas de formulaciones de diferentes concentraciones de Transcutol P como potenciador de penetración y sus parámetros relacionados de flujos, el tiempo transcurrido y los FP son tabulados en su tabla.

Tiempo (min) Figura 1. Perfiles de permeación de Finastrida en presencia de composición cosoivente diferentes a través de la piel de rata. Ver tabla 1 para obtener información detallada de la composición de las formulaciones.

La Figura 2 indica que en todos los casos, Transcutol P exhibió un incremento en la permeabilidad de Finastrida en comparación con la base libre del potenciador. Por ejemplo, las permeación del fármaco por unidad de superficie de la piel en presencia de este potenciador con 1% a 180, 240 y 360 minutos fueron 36.5, 45.2 y 51.2 (µ? cm-2), respectivamente, adonde aquellos controles libres del potenciador fueron 9.9, 10.8 y 10.5 (µ? cm-2), respectivamente .

-*- F1 Figura 2. Perfiles de permeación de Finastrida en presencia de diferentes concentraciones de Transcutol P a través de la piel de rata. Fi, es la formulación de Finastrida solución sin Transcutol P y el resto son Fl, que contiene diferentes concentraciones de Transcutol P.

Tabla. Los valores de flujo y FP de las formulaciones contienen diversos potenciadores de penetración.

Formulación Mejora del flujo de Estado Estacionario de solución ( Mgcrn 2 h'1) relación Tiempo Finastrida transcurrido (hora) Base sin mejora (Fi) 0.024±0.008 1.000 -2.43 F, + Transcutol P 0.012±0.003 0.5034 -13.16 0.25 (% p/p) Fi + Transcutol P 0.50 (% p/p) 0.033±0.008 1.385 -3.55 Fi + Transcutol P 1.00 (½ p/p) 0.144±0.033 5.984 -0.60 * Transcutol Además, como puede observarse en la figura 2, todas las concentraciones de Transcutol P permearon el contenido del fármaco dentro de la piel en forma de transporte acelerado. En estos casos, se vieron dos pendientes en los diagramas de las cantidades de fármaco permeado por unidad de área de la piel contra el tiempo en donde la primera pendiente estaba relacionada con el transporte acelerado y la segunda pendiente estaba relacionada con la condición de permeabilidad del estado estacionario del fármaco. Como muestra en la Tabla, el Transcutol P con 0.5% y 1% (F5 y Fe) mostró un mayor FP (1.38 y 5.98 respectivamente) en comparación con solo la base (Fi) . El flujo de valores en el estado estacionario de Finastrida en ausencia (Fi) y en presencia de 1% de Transcutol P (F6) calculado a partir de los segmentos lineales en el estado estacionario se encontró que era 0.024+0.008 y 0.144±0.033 por hora respectivamente (ver Tabla). Además, la permeabilidad del fármaco por unidad de área de la piel en presencia de Transcutol P con 1% y especialmente 0.25% (F4 y F7) se inició inmediatamente, mientras que en presencia de 0.5% (Fs) comenzó 30 minutos después de ponerse en contacto la formulación en la piel. Ello puede explicarse por el hecho de que este potenciador penetra y se deposita rápidamente en la piel debido a sus propiedades físico-quimicas y sus efectos de alta solvencia en el medio.

El Transcutol P es el nombre comercial del éter monoetilico de dietilenglicol, es un solvente de un amplio rango que también muestra habilidades de penetración mejorando la capacidad de algunos compuestos activos o fármacos. Este solvente es soluble en agua y aceite, actúa como un cosurfactante y solubilizador, asimismo puede formar un depósito intercutáneo para fármacos utilizados en formulaciones tópicas. El fármaco puede co-transportarse junto con el potenciador, resultando asi, en una alta tasa de permeación del fármaco en un periodo corto de tiempo. Después de este corto tiempo de transporte el fármaco alcanza el equilibrio o estado estacionario y la permeación a la piel alcanza una tasa constante. Existen muchos reportes de una variedad de surfactantes que mejoran la penetración de diversos agentes químicos a través de membranas. El sulfato de lauril sódico (SLS) es un surfactantes aniónico anfifílico ampliamente utilizado en una variedad de productos tópicos.

Figura 3. Perfiles de penetración de Finastrida en presencia de diferentes concentraciones de CTAB a través de la piel de rata mejora la absorción percutánea de Finastrida.

El SLS se difunde entre las cápas lipidicas y fluidiza las bicapas de los lipidos en el CC . Además, el deterioro de la función de barrera de la piel a través de la pérdida transdérmica de agua y los efectos irritantes tales como opresión y rugosidad como resultado de la unión con la queratina intracelular se han reportado en el estado de la técnica debido a la aplicación de SLS. Basado en este contexto, se investigó el efecto de SLS en la permeabilidad de Finastrida en piel de rata. El perfil de permeación de Finastrida en presencia de SLS demostró una disminución en el Qi del fármaco en comparación con la base libre del potenciador [no se muestran datos] . Como se muestra en la tabla, todas las concentraciones probadas con SLS mostraron menor flujo en comparación del FP con la base (FP <1) . Dado que el SLS es un surfactante aniónico, se espera que penetre lentamente la capa córnea. Se puede esperar que en este caso el SLS cause menos efecto sobre la permeabilidad de Finastrida a través de la piel. Se ha reportado en el estado de la técnica que el SLS fue capaz de aumentar la tasa de penetración de compuestos que tienen valores inferiores de lipofobicidad que aquellos que tiene valores óptimos lipofobicidad (log P OCT <3) pero no afectan a penetrantes con un logaritmo de P OCT arriba del óptimo (Finastrida tiene un logaritimo POCT de unos 3.03). El perfil de permeación de Finastrida en presencia de surfactantes catiónicos, CTAB, reporta que este surfactante da como resultado una disminución en la Qt del fármaco en comparación con el control, excepto para la solución con 0.25% CTAB a 15 minutos (figura 3).

La tabla muestra que la presencia de CTAB produjo la mayor tasa de permeabilidad en la concentración de 0.25% p/p. Mientras que la aplicación de diferentes concentraciones de SLS no causó ningún cambio en FP y flujo (Tabla) . Por lo tanto, CTAB y SLS habían demostrado disminución de la Qi del fármaco mientras que se ha informado de que estos surfactantes pueden mejorar la permeabilidad de los fármacos en general. Los surfactantes catiónicos causan más daño y causan un mayor incremento del flujo que los surfactantes aniónicos. En consecuencia de ello, es razonable que el aumento del efecto percutáneo del CTAB sea mayor que el de SLS (Ver Tabla) . El trazado de FP versus la concentración de los diferentes porcentajes de SLS, CTAB y Transcutol P como potenciadores de penetración se muestra en la figura 4.

Entre los tres potenciadores de penetración utilizados sólo el Transcutol P en concentraciones de alrededor del 1% p/p (F6) ha mostrado un factor de penetración mayor que solo la base (Fi) . Además, la figura 4 nos muestra que para CTAB y SLS, la potencia del transportador a la piel disminuye en concentraciones superiores. La reducción de la tasa de transportación del fármaco a través de la piel en presencia de potenciadores puede atribuirse a la capacidad de los surfactantes de formar micelas y consecuentemente el atrapamiento del fármaco en forma de micelias. La Solubilización de un fármaco especifico por micélios surfactantes decrece la actividad termodinámica del fármaco y por lo tanto decrece la fuerza direccional para la absorción del fármaco. Además, al comparar dos tipos de surfactantes contra Transcutol P, se espera que los surfactantes iónicos, CTAB y SLS, penetren la capa córnea lentamente lo cual puede causar una reducción en sus propiedades de penetración percutáneas. La figura 4 también demuestra que cada potenciador químico tiene una concentración óptima que proveé la más alta potencia de penetración en la piel por las distintas constituciones moleculares de los fármacos. La figura 4 también nos demuestra que las propiedades fisicoquímicas a nivel molecular de los fármacos y los potenciadores, es un factor muy importante para el traspaso de la permeabilidad de la piel por los distintos fármacos. El mejor perfil de penetración fue adquirido por Finastrida en presencia de Transcutol P al 1% (F6) como se muestra en la tabla 2 al comparar los valores de flujo. Este potenciador de penetración fue capaz de aumentar la permeación de Finastrida seis más en comparación con la formulación de penetración libre (Ver Tabla) . A pesar de que Transcutol P demostró ser más eficaz en comparación con CTAB y SLS en el aumento de la penetración en la piel por Finastrida, se considera que CTAB ejerce un efecto aceptable al aumentar el flujo de fármacos percutáneos (FP= 1.675) (Ver Tabla). Los resultados indican que Transcutol P ejerció un incremento importante en el aumento de penetración en la piel por parte de la Finastrida.

Concentración (p/p %) Figura 4. Aumentar la proporción de Finastride frente a diversas concentraciones de SLS, CTAB y Transcutol P como mejor penetración.

Otro objetivo de la invención es el proveer al menos uno o más agentes activos, o una mezcla de éstos. Debe entenderse que, en este documento, se pretende que el agente activo signifique un agente activo único o una combinación de más agentes activos.

La cantidad del agente activo por via tópica incluida en la formulación está sujeta al grado con que se logra potenciar la penetración.

Según una realización preferente, dichos principios activos están presentes en unos intervalos de porcentajes de manera preferente respecto al peso total de la formulación de: Minoxidil 1.5% a 6.5%(p/p) Tretinoina .01% a 3% (p/p) Propionato de Clobetasol .01% a 1% (p/p) Finasterida 0.05% a 2.0% (p/p) El vehículo en particular, es un vehículo ternario compuesto por un alcanol C2-C4, tal como etanol, isopropanol, n-propanol, butanol, preferiblemente etanol; un polialcohol o glicol tal como propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol , etilenglicol, preferiblemente propilenglicol y, finalmente, agua purificada. Las composiciones según la presente invención contienen un alcohol, preferiblemente etanol, en una cantidad de aproximadamente el 5.0% a aproximadamente el 75.0% (p/p); preferiblemente de aproximadamente el 15.0% a aproximadamente el 65.0% (p/) y más preferiblemente del 20,0% al 55.0% (p/p) . Además la composición de la presente invención comprende un glicol, preferiblemente propilenglicol en aproximadamente el 0.5% a aproximadamente el 50.0% (p/p); preferiblemente de aproximadamente el 3.0% al 20% (p/p) y más preferiblemente del 4.0% al 10.0% (p/p).

Según una realización particular preferente de la presente invención, la formulación farmacéutica comprende coadyuvantes tales como Alfa Estradiol, Azelaico, Biotina, Vitamina E y D-Pantenol.

Según una realización preferente, dichos coadyuvantes están presentes en unos intervalos de porcentajes de manera preferente respecto al peso total de la formulación de: - Alfa Estradiol: 0.025% a 3% - Azelaico: 3% a 5% - Biotina: 0.05% a 2% - Vitamina E : 1% a 3% y - D-Pantenol: 1% a 3% Los resultados de los ingredientes activos con su efecto de hidrofobicidad y transportación, en combinación con el cosurfactante con su efecto potenciador, el vehículo y los coadyuvantes presentes en la invención de interés demuestran su eficiencia en el tratamiento de la alopecia, principalmente la alopecia androgenética .

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica de aplicación percutánea en forma liquida caracterizada porque comprende princios activos de inoxidil, Tretinoina, Propionato de Clobetazol y Finasterida además de un cosurfactante tal como el éter monoetílico de dietilenglicol como potenciador para su aplicación en el tratamiento de la alopecia, un vehículo transportador, y coadyuvantes.

2. - Una composición farmacéutica que comprende una hidrofóbicidad de los compuestos activos de conformidad con la reivindicación 1, en donde la Finasterida contribuye con un 58.5%.

3. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el Minoxidil esta en una proporción de aproximadamente 1.5% a 6.5% (p/p), la Tretinoina esta en una proporción de aproximadamente .01% a 3% (p/p) , el Propionato de Clobetasol está en una proproción de .01% a 1% (p/p), la Finasterida está en una proporción de 0.05% a 2.0% (p/p).

4. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el vehículo comprende un alcohol etanol, en una cantidad de aproximadamente el 5.0% a aproximadamente el 75.0% (p/p) ; en una cantidad de aproximadamente el 15.0% a aproximadamente el 65.0% (p/) y una cantidad preferiblemente del 20,0% al 55.0% (p/p).

5. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el vehículo comprende un alcohol propilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente el 50.0% (p/p); en una cantidad de aproximadamente el 3.0% al 20% (p/p) y una cantidad preferiblemente del 4.0% al 10.0% (p/p).

6.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el cosurfactante es éter monoetílico de dietilenglicol el cual consigue un factor de potenciación de la penetración.

7.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, en donde el cosurfactante es éter monoetílico de dietilenglicol el cual se encuentra en una cantidad de 0.05% a 1.5% (p/p).

8. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, en donde el cosurfactante es éter monoetilico de dietilenglicol el cual se encuentra en una cantidad preferida de 1.0% (p/p) .

9. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, 4 y 5 caracterizada porque su presentación farmacéutica es en solución para gel, loción, espuma y frascos ampolletas, para su aplicación por vía tópica, capilar o cualquier otra idónea para su administración y absorción en el organismo.

10. - Una composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque su presentación farmacéutica preferida es en loción capilar.

11. - El uso de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, porque su aplicación es tópica.