[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

MX2011008312A - Derivados de 6-(6-o-cicloalquil o de 6-nh-cicloalquil-triazolopiri dazina-sulfanil) benzotiazoles y bencimidazoles: preparacion, aplicacion como medicamentos y uso como inhibidores de met. - Google Patents

Derivados de 6-(6-o-cicloalquil o de 6-nh-cicloalquil-triazolopiri dazina-sulfanil) benzotiazoles y bencimidazoles: preparacion, aplicacion como medicamentos y uso como inhibidores de met.

Info

Publication number
MX2011008312A
MX2011008312A MX2011008312A MX2011008312A MX2011008312A MX 2011008312 A MX2011008312 A MX 2011008312A MX 2011008312 A MX2011008312 A MX 2011008312A MX 2011008312 A MX2011008312 A MX 2011008312A MX 2011008312 A MX2011008312 A MX 2011008312A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
triazolo
radical
pyridazin
benzothiazol
sulfanyl
Prior art date
Application number
MX2011008312A
Other languages
English (en)
Inventor
Conception Nemecek
Sylvie Wentzler
Eric Bacque
Antonio Ugolini
Baptiste Ronan
Dominique Damour
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of MX2011008312A publication Critical patent/MX2011008312A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

La invención se refiere a productos nuevos de fórmula (I), en donde representa un enlace sencillo o doble; Ra representa -O-cicloalquilo o -NH-cicloalquilo; X representa S, SO ó SO2 A representa NH ó S; W representa H, alquilo o COR con R representa cicloalquilo; alquilo; alcoxi; O-fenilo; -O-(CH2)n-fenilo con n = 1 a 4; ó NR1R2 donde R1 representa H o Alq y R2 representa H, cicloalquilo, heterocicloalquilo o alquilo; o bien R1 y R2 forman con N un ciclo que contiene opcionalmente O, S, N y/o NH; estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; estando estos productos en todas las formas isómeras y las sales, como medicamentos principalmente como inhibidores de MET.

Description

DERIVADOS DE 6-(6-Q-CICLOALQUIL O DE 6-NH- CICLOALQUIL-TRIAZOLOPIRIDAZINA-SULFANI BENZOTIAZOLES Y BENCIMIDAZOLES: PREPARACION, APLICACION COMO MEDICAMENTOS Y USO COMO INHIBIDORES DE MET Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de 6-O-cicloalquilo- o de 6-NH-cicloalquil-triazolopiridazina-sulfanil-benzotiazol y bencimidazol, su procedimiento de preparación, nuevos intermedios obtenidos, su aplicación como medicamentos, composiciones farmacéuticas que los contienen y el nuevo uso de tales derivados de 6-triazolopiridazina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol.
La presente invención se refiere más particularmente a nuevos derivados de 6-O-cicloalquilo- o de 6-NH-cicloalquil-triazolopiridazina-sulfanil- benzotiazol y bencimidazol que presentan una actividad anticancerosa, mediante la modulación de la actividad de las proteínas, en particular, de las cinasas.
Antecedentes de la Invención Hasta ahora, la mayoría de los compuestos comerciales utilizados en quimioterapia son compuestos citotóxicos que plantean problemas importantes de efectos secundarios y de tolerancia por los pacientes. Estos efectos podrían limitarse en la medida en que los medicamentos utilizados actúen selectivamente sobre las células cancerosas, con exclusión de las células sanas. Una de las soluciones para limitar los efectos indeseables de una quimioterapia puede consistir, por lo tanto, en el uso de medicamentos que actúen sobre rutas metabólicas o sobre elementos constitutivos de estas rutas, expresados mayoritariamente en las células cancerosas, y que no se expresen, o se expresen poco en, las células sanas. Las proteínas cinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de los grupos hidroxilo de restos específicos de proteínas, tales como restos tirosina, serina o treonina. Tales fosforilaciones pueden modificar de forma importante la función de las proteínas: de esta manera, las proteínas cinasas juegan un papel importante en la regulación de una gran variedad de procesos celulares, incluyendo principalmente el metabolismo, la proliferación celular, la adhesión y motilidad celulares, la diferenciación celular o la supervivencia celular, jugando determinadas proteínas cinasas una función central en el inicio, desarrollo y terminación de los eventos del ciclo celular.
Entre las diferentes funciones celulares en donde está implicada la actividad de una proteína cinasa, determinados procesos representan objetivos atractivos para tratar determinadas enfermedades. Como ejemplo, se puede citar principalmente la angiogénesis y el control del ciclo celular así como el de la proliferación celular, en los cuales las proteínas cinasas pueden jugar un papel esencial. Estos procesos son esenciales principalmente para el crecimiento de los tumores sólidos así como para otras enfermedades: principalmente las moléculas inhibidoras de tales cinasas son susceptibles de limitar las proliferaciones celulares no deseadas tales como las observadas en los cánceres, y pueden intervenir en la prevención, regulación o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer o también la apoptosis neuronal.
La presente invención tiene como objetivo derivados nuevos dotados de efectos inhibidores sobre proteínas cinasas. Los productos de acuerdo a la presente invención pueden utilizarse de este modo principalmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades que pueden ser moduladas por la inhibición de proteínas cinasas.
Los productos de acuerdo a la presente invención presentan principalmente una actividad anticancerosa, mediante la modulación de la actividad de cinasas. Entre las cinasas para las que se ha investigado una modulación de la actividad, se prefieren la MET así como los mutantes de la proteína MET.
La presente invención también se refiere al uso de tales derivados para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del ser humano.
Así, uno de los objetivos de la presente invención es proponer composiciones que tienen una actividad anticancerosa, actuando en particular frente a las cinasas. Entre las cinasas para las que se ha investigado una modulación de la actividad, se prefiere la MET.
En la parte farmacológica a continuación, se muestra en ensayos bioquímicos y en líneas celulares que los productos de la presente solicitud inhiben así principalmente la actividad de autofosforilación de la MET y la proliferación de las células cuyo crecimiento depende de la MET o de sus formas mutantes.
La MET, o Receptor del Factor de Crecimiento de Hepatocitos, es un receptor con actividad tirosina cinasa que se expresa en particular en las células epiteliales y endoteliales. El HGF, Factor de Crecimiento de Hepatocitos, está descrito como el ligando específico de la MET. HGF es secretado por las células mesenquimales y activa el receptor MET que se homodimeriza. Como consecuencia, el receptor se autofosforila en las tirosinas del dominio catalítico Y1230, Y1234 y Y1235.
La estimulación de la MET por el HGF induce la proliferación, esparcido (o dispersión), motilidad celular, resistencia a apoptosis, invasión y angiogénesis.
La MET, de la misma manera que el HGF, se encuentra sobre-expresada en numerosos tumores humanos y en una gran variedad de cánceres. La MET también se encuentra amplificada en tumores gástricos y glioblastomas. También se han descrito numerosas mutaciones puntuales del gen de la MET en tumores, en particular en el dominio cinasa aunque también en el dominio yuxtamembrana y el dominio SEMA. La sobre-expresión, amplificación o las mutaciones provocan la activación constitutiva del receptor y una desregulación de sus funciones.
La presente invención se refiere así principalmente a inhibidores nuevos de la proteína cinasa MET y de sus mutantes, que pueden utilizarse para un tratamiento antiproliferativo y antimetastásico, principalmente en oncología.
La presente invención se refiere igualmente a inhibidores nuevos de la proteína cinasa MET y de sus mutantes, que pueden utilizarse para un tratamiento antiangiogénico principalmente en oncología.
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I): en donde: representa un enlace sencillo o doble; Ra representa un radical -O-cicloalquilo, o un radical -NH-cicloalquilo, ambos opcionalmente sustituidos; X representa S, SO ó S02; A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo opcionalmente sustituido por alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un radical cicloalquilo, NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; un radical alcoxi opcionalmente sustituido con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con fenilo opcionalmente sustituido y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4, fenilo opcionalmente sustituido o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, pudiendo estar el S opcional eventualmente en forma de SO o de S02; estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; representando R3 y R4, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical heteroarilo o un radical fenilo, todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NH2, NHAIq, N(Alq)2 o fenilo opcionalmente sustituido; o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, pudiendo estar el S opcional eventualmente en forma de SO o de S02; estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 o R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, -O-CO-R5, -COOH, -C00R5, -CONH2, -C0NHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5, y los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, CO- fenilo, heteroarilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales, los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando además todos los radicales definidos anteriormente cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo opcionalmente sustituidos con un radical Si(Alq)3; pudiendo estar todos los radicales definidos anteriormente cicloalquilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos en uno de los carbonos del ciclo con un radical espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo u opcionalmente en dos de los átomos de carbono del ciclo con un radical cicloalquilo o heterocicloalquilo condensado; 5 y R5\ idénticos o diferentes, representan un radical alquilo o cicloalquilo que comprende como máximo 6 átomos de carbono; Alq representa un radical alquilo que comprende como máximo 4 átomos de carbono; entendiéndose que W no representa H cuando H representa S, X representa S, Ra representa el radical O-cicIohexilo o el radical NH-ciclohexilo no sustituidos y — representa un doble enlace; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o como se definen a continuación, en donde: representa un enlace sencillo o doble; Ra representa un radical -O-cicloalquilo, o un radical -NH-cicloalquilo, opcionalmente sustituidos; • X representa S, SO o S02; A representa NH o S; W representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un radical cicloalquilo, NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; un radical alcoxi opcionalmente sustituido con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con el fenilo opcionalmente sustituido y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4, fenilo opcionalmente sustituido o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, pudiendo estar el S opcional eventualmente en forma de SO o de S02, estando este radical, incluyendo el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; representando R3 y R4, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical heteroarilo o un radical fenilo, todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NH2, NHAIq, N(Alq)2 o fenilo opcionalmente sustituido; o bien R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, pudiendo estar el S opcional eventualmente en forma de SO o S02, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los , radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, -O-CO- R5, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales, los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; R5 representa un radical alquilo o cicloalquilo que comprende como máximo 6 átomos de carbono; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene así como objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o como se definen a continuación, en donde zzzz.< Ra y X tienen los valores definidos en cualquiera de las otras reivindicaciones, y: A representa NH o S; W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloa Iq u i lo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un radical cicloalquilo, NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo o heterocicloalquilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; un radical alcoxi opcionalmente sustituido con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con el fenilo opcionalmente sustituido y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2, en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o un radical heterocicloalquilo, todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales alcoxi, heterocicloalquilo o NH2, NHAIq o N(Alq)2; ó bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; estando todos los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, definidos anteriormente, opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo y heteroarilo, tales que en estos últimos radicales, los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
En lo que se refiere a los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos estos radicales comprenden opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, pudiendo estar el S opcional eventualmente en forma de SO ó de S02; estos radicales, incluido el NH opcional que contienen, pueden por lo tanto estar opcionalmente sustituidos principalmente con un radical seleccionado entre alquilo, alcoxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, alcoxi, NH2, NHAIq ó N(Alq)2; La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I): en donde: representa un enlace sencillo o doble; Ra representa un radical -O-cicloalquilo, o un radical -NH-cicloalquilo, ambos opcionalmente sustituidos; X representa S, SO ó S02; A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; un radical alcoxi opcionalmente sustituido con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con el fenilo opcionalmente sustituido y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno o un radical cicloalquilo o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4, fenilo opcionalmente sustituido o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; representando R3 y R4, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical heteroarilo o un radical fenilo, todos ellos opcionalmente sustituidos, o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, -O-CO-R5, -COOH, -COOR5, -CONH2, -CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5, y los radicales alquilo, cicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, CO-fenilo, heteroarilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales, los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando además todos los radicales definidos anteriormente cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo opcionalmente sustituidos con un radical Si(Alq)3; R5 y R5', idénticos o diferentes, representan un radical alquilo o cicloalquilo que comprende como máximo 6 átomos de carbono; Alq representa un radical alquilo que comprende como máximo 4 átomos de carbono; entendiéndose que W no representa H cuando H representa S, X representa S, Ra representa el radical O-cicIohexilo o el radical N H-ciclohexilo no sustituidos y representa un doble enlace; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o como se definen a continuación, en donde: — representa un enlace sencillo o doble; Ra representa un radical -O-cicloalquilo, o un radical -NH-cicloalquilo, opcionalmente sustituidos; X representa S, SO ó S02; A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; un radical alcoxi opcionalmente sustituido con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con el fenilo opcionalmente sustituido y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno o un radical cicloalquilo o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4, fenilo opcionalmente sustituido o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; representando R3 y R4, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical heteroarilo o un radical fenilo opcionalmente sustituido o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, -O-CO-R5, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales, los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; R5 representa un radical alquilo o cicloalquilo que comprende como máximo 6 átomos de carbono; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o como se definen a continuación, en donde, Ra y X tienen los valores definidos en cualquiera de las otras reivindicaciones, y: A representa NH o S; W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo o heterocicloalquilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; un radical alcoxi opcionalmente sustituido con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con el fenilo opcionalmente sustituido, y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2, en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; estando todos los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, definidos anteriormente, opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo y heteroarilo, tales que en estos últimos radicales, los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o como se definen a continuación, en donde ^z , Ra y X tienen los valores definidos en cualquiera de las otras reivindicaciones, y: A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloaiq utlo o un radical alquilo, opcionalmente sustituidos con un radical NR3R4, o alcoxi; un radical O-fenilo u 0-(CH2)n-fenilo, estando el fenilo opcionalmente sustituido y n representa un número entero de 1 a 2; o el radical NR1R2, en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical heterocíclico o NR3R4, o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; estando todos los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, definidos anteriormente, opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo y fenilo, estando ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I), tal como se han definido anteriormente o se definen a continuación, en donde A representa NH, seleccionándose los sustituyentes z > Ra, X y W entre todos los valores definidos para estos radicales en cualquiera de las otras reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I), tal como se han definido anteriormente o como se definen a continuación, en donde A representa NH, seleccionándose los sustituyentes zz z., Ra, X y W entre todos los valores definidos para estos radicales en cualquiera de las otras reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente o como se definen a continuación que responden a la fórmula (la) o (Ib): en donde ^ - Ra y W se seleccionan entre los significados indicados en cualquiera de las otra reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (la) y (Ib) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (la) y (Ib).
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o como se definen a continuación en donde — representa un enlace sencillo que responden a los productos de fórmula (G): teniendo los sustituyentes Ra, X, A y W los significad ndicados en cualquiera de las otras reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o como se definen a continuación en donde representa un enlace doble que responden a los productos de fórmula (G): en donde los sustituyentes Ra, X, A y W tienen los significados indicados en cualquiera de las otras reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o como se definen a continuación en donde representa un enlace sencillo que responden a los productos de fórmula (l'a): en donde Ra y W se seleccionan entre los significados indicados en cualquiera de las otras reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (l'a) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (l'a).
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o como se definen a continuación en donde representa un enlace doble que responden a los productos de fórmula (l"a): en donde Ra y W se seleccionan entre los significados indicados en cualquiera de las otras reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (l"a) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (l"a).
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o como se definen a continuación en donde — representa un enlace sencillo que responden a los productos de fórmula (l'b): en donde Ra y W se seleccionan entre los significados indicados en cualquiera de las otras reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (l'b) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (l'b).
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o como se definen a continuación en donde representa un enlace doble que responden a los productos de fórmula (l"b): en donde Ra y W se seleccionan entre los significados indicados en cualquiera de las otras reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (l"b) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (l"b).
En los productos de fórmula (I) y en el siguiente texto: el término radical alquilo (o Alq) designa los radicales, lineales y, llegado el caso, ramificados, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, rere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo e igualmente heptilo, octilo, nonilo y decilo, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: se prefieren los radicales alquilo que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono y más especialmente los radicales alquilo que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono de la lista anterior; el término radical alcoxi designa los radicales lineales y, llegado el caso, ramificados, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi lineal, secundario o terciario, pentoxi o hexoxi, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: se prefieren los radicales alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono de la lista anterior; el término átomo de halógeno designa los átomos de cloro, bromo, yodo o flúor y preferentemente el átomo de cloro, bromo o flúor; - el término radical cicloalquilo designa un radical carbocíclico saturado que comprende de 3 a 10 átomos de carbono y designa así principalmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y muy particularmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; el término radical heterocicloalquilo designa así un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que comprende de 3 a 10 miembros, interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre: se pueden citar, por ejemplo, los radicales morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridilo, azetidilo, piperazinilo, piperidilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, hexahidrotiopiranilo, oxodihidropiridazinilo, o también oxoetanilo o tioetanilo, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; se puede indicar que estos radicales heterocicloalquilo pueden comprender un puente formado a partir de dos miembros para formar por ejemplo un radical oxa-5-azabiciclo[2.2.1 jheptano o también un azaespiro[3.3]heptano, u otros ciclos azabiciclo-alcanos o azaespiro-alcanos; los términos arilo y heteroarilo designan los radicales insaturados o parcialmente insaturados, respectivamente carbocíclicos y heterocíclicos, monocíclicos o bicíclicos, que comprenden como máximo 12 miembros, que pueden contener opcionalmente un miembro -C(O), conteniendo los radicales heterocíclicos uno o varios heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre O, N, o S, estando N, llegado el caso, opcionalmente sustituido; el término radical arilo designa así los radicales monocíclicos o bicíclicos que comprenden de 6 a 12 miembros tales como, por ejemplo, los radicales fenilo, naftilo, bifenilo, indenilo, fluorenilo y antracenilo, más particularmente los radicales fenilo y naftilo y aún más particularmente el radical fenilo. Se puede indicar que un radical carbocíclico que comprende un miembro -C(O) es, por ejemplo, el radical tetralona; el término radical heteroarilo designa así los radicales monocíclicos o bicíclicos que comprenden 5 a 12 miembros, los radicales heteroarilo monocíclicos tales como, por ejemplo, los radicales tienilo tal como 2-tienilo y 3-tienilo, furilo tal como 2-furilo, 3-fur¡lo, piranilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, ¡midazolilo, pirazolilo, piridilo tal como 2 - p i r i d i I o , 3 - p i r i d i I o y 4-pirtdilo, pirazinilo, pirimidinilo , piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo tal como 3 ó 4-isoxazolilo, furazanilo, tetrazolilo libre o salificado, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos, y entre ellos más particularmente los radicales tienilo tal como 2-tienilo y 3-tienilo, furilo tal como 2-furilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridazinilo, estando estos radicales opcionalmente sustituidos; los radicales heteroarilo biciclicos tales como, por ejemplo, los radicales benzotienilo tal como 3-benzotienilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolilo, quinolona, tetralona, adamentilo, benzofurilo, isobenzofurilo, dihidrobenzofurano, etilendioxifenilo, tiantrenilo, benzopirrolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, tionaftilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, purinilo, tienopirazolilo, tetra hid roindazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrofuropirazolilo, tetrahidropirrolopirazolilo, oxotetrahidropirrolopirazolilo, tetrahidropiranopirazolilo, tetrahidropiridinopirazolilo u oxodihidropiridino-pirazolilo, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; Como ejemplos de radicales heteroarilo o biciclicos, se pueden citar más particularmente los radicales pirimidinilo, piridilo, pirrolilo, azaindolilo, indazolilo o pirazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes como se ha indicado anteriormente.
El o los radicales carboxilos de los productos de fórmula (I) pueden estar salificados o esterificados con grupos diversos conocidos por el experto en la técnica entre los que se pueden citar, por ejemplo: entre los compuestos de salificación, bases minerales tales como, por ejemplo, un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio o bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, ?,?-dimetiletanolamina, tris ( h id roxi-metil)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaina, lisina, arginina, histidina y N-metilglucamina, entre los compuestos de esterificacion, los radicales alquilo para formar grupos alcoxicarbonilo tal como, por ejemplo, metoxicarbon ilo , etoxicarbonilo, rerc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, pudiendo estar sustituidos estos radicales alquilo con radicales seleccionados, por ejemplo, entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino o arilo como, por ejemplo, en los grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo , propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo, bencilo o fenetilo.
Las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos de los productos de fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzoico, maléico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, los ácidos alcanomonosulfónicos tales como, por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido propanosulfónico, los ácidos alcanodisulfónicos tales como, por ejemplo, ácido metanodisulfónico, ácido alfa, beta-etanodisulfónico, los ácidos arilmonosulfónicos, tales como ácido bencenosulfónico y ácidos arildisulfónicos.
Se puede recordar que la estereoisomería se puede definir en su sentido amplio como la isomería de los compuestos que tienen las mismas fórmulas desarrolladas pero en donde los diferentes grupos ocupan diferentes posiciones en el espacio, tal como ocurre principalmente en los ciclohexanos monosustitu idos, en donde el sustituyente puede estar en posición axial o ecuatorial, y las diferentes conformaciones rotacionales posibles de los derivados del etano. Sin embargo, existe otro tipo de estereoisomería, debido a las diferentes disposiciones espaciales de los sustituyentes fijos, bien sobre los dobles enlaces, o bien sobre ciclos, que suele denominarse ¡somería geométrica o ¡somería cis-trans. El término estereoisómeros se utiliza en la presente solicitud en su sentido más amplio y se refiere, por lo tanto, al conjunto de compuestos indicados anteriormente.
Los radicales cíclicos que pueden formar por una parte R1 y R2 con el átomo de nitrógeno al que están unidos y por otra parte R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, están opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los indicados anteriormente para los sustituyentes opcionales de los radicales heterocicloalquilo, es decir, uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2; NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo y CO-fenilo, tales que en estos últimos radicales, los radicales alquilo, heterocicloalquilo y fenilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2; NHAIq y N(Alq)2, Los radicales cíclicos que pueden formar por una parte R1 y R2 con el átomo de nitrógeno al que están unidos y por otra parte R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, están principalmente opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi, CH2-pirrolidinilo, CH2-fenilo, heteroarilo y fenilo, en donde los radicales alquilo, pirrolidinilo y fenilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, oxo y alcoxi.
Los radicales heterocicloalquilo tales como se han definido anteriormente representan principalmente los radicales azepanilo, morfolinilo y pirrolidinilo, piperidilo y piperazinilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos, tales como se han definido anteriormente o se definen a continuación.
Cuando NR1R2 o NR3R4 forman un ciclo como se ha definido anteriormente, tal ciclo aminado puede seleccionarse principalmente entre los radicales pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, azepinilo, morfolino o piperazinilo, estando estos radicales ellos mismos opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente o como se indica a continuación: por ejemplo con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi, fenilo y CH2-fenilo, estando los radicales alquilo o fenilo ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo y alcoxi.
El ciclo NR1R2 o NR3R4 puede seleccionarse más particularmente entre los radicales pirrolidinilo, morfolino opcionalmente sustituido con uno o dos radicales alquilo o piperazinilo opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo, fenilo o CH2-fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo y alcoxi.
La presente invención tiene como objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o como se definen a continuación, en donde: — representa un enlace sencillo o doble Ra representa un radical -O-cicloalquilo o un radical -NH-cicloalquilo opcionalmente sustituido con un radical hidroxilo, alcoxi o -0-CO-R5; X representa S; A representa S, W representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un heterocicloalquilo o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo, opcionalmente sustituido con un radical NR3R4, o alcoxi; un radical O-fenilo; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical heterocicloalquilo; siendo NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; R5 representa un radical alquilo o cicloalquilo que comprende como máximo 6 átomos de carbono; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
Principalmente en los productos de fórmula (I), los radicales cicloalquilo pueden representar un radical cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo o ciclopropilo; Principalmente en los productos de fórmula (I), los radicales heterocicloalquilo pueden representar un radical morfolinilo o pirrolidinilo.
La presente invención tiene por lo tanto como objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente 0 como se definen a continuación que responden a las fórmulas siguientes: N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; 1 -{6-[(6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2 -il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 1 -{6-[(6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- 1 I] s u I f a n i I}- 1 , 3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]u rea ; 1 -{6-[(6-(cicloheptiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; N-{6-[(6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il)acetamida; 1 -{6-[(6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]urea; N-{6-[(6-(ciclohexilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; N-[6-({6-[( tra ns-4-hidro xiciclohexil)amino][1, 2 ,4]triazolo [4, 3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida; N-{6-[(6-(ciclopropilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; 1-{6-[(6-(ciclohexilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 1-{6-[(6-(ciclopropilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-l]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfol¡n-4-¡l)etil]urea; N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-l)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il)acetamida; (6-{[6-(ciclohexMoxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-l]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo; 1 -{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-l]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]urea; 6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-l]sulfanil}-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1,3-benzotiazol-2-amina; N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-metoxiacetamida; N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}-N2,N2-dimetilglicinamida; N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pindazin-3-¡l]sulfanil}-1,3-benzot¡azol-2-il)-3-metilbutanamida; N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxipropanamida; 6-{[6-(ciclopentiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-amina; N-{6-[(6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; N-{6-[(6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}acetamida; 6-{[6-(cicloheptiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il]sulfan¡l}-1,3-benzotiazol-2-amina; N-{6-[(6-(ciclohept¡lox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il)acetamida; ciclopropanocarboxilato de írans-4-{[3-({2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}sulfanil)[1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]pir¡daz¡n-6-¡l]amino}c¡clohex¡lo; N-[6-({6-[(frans-4-hidroxiciclohexil)amino][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡daz¡n-3-il} sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida; 3-[(2-am¡no-1,3-benzotiazol-6-il)sulfanil]-N-ciclopropil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina; N-{6-[(6-(ciclopropilamino)[1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]pirida ¡n-3-¡l)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il)acetamida; N-(6-{[6-(ciclopropilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-metox¡propanamida; N-{6-[(6-(c¡clopropilamino)[1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]p¡ridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzot¡azol-2-il}-N2,N2-dimetilgl¡cinam¡da; 3-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)sulfanil]-N-ciclohexil-7.8-dihidro[1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-6-amina; (6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡daz¡n-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-¡l)carbamato de etilo; 2-cloro-N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-¡l]sulfanil}-1,3-benzot¡azol-2-il)acet amida; N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfani.l]-1,3-benzotiazol-2-il}-N2-ciclopropilgl¡cinamida; 6-[(6-{[4-(trifluorometil)ciclohexil]ox¡}[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-¡l)sulfanil]-1,3-benzot¡azol-2-amina; N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-etilpiperazin-1-M)acetamida; N-{6-[(6-(c¡clobutiloxi))[1 ,2 ,4]tr¡azolo[4,3-b]piridaz¡n-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}-N2,Nz-dietilglic¡nam¡da; N-{6-[(6-(cicloheptilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-¡l)sulfan¡l]-1,3-benzot¡azol-2-¡l}c¡clopropanocarboxamida; 1 -{6-[(6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-[3-(morfolin-4-il)prop¡l]urea; 1 -{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-[3-(morfol¡n-4-il)propil]urea; 1 -{6-[(6-(ciclobutilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-il]sulfanil}-1,3-benzot¡azol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-¡l)et¡l]urea; 1-[2-(morfolin-4-¡l)etil]-3-{6-[(6-{[4-(trifluoromet¡l)c¡clohex¡l]oxi}[1,2,4]triazolo[4,3-b]p¡r¡dazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzot¡azol-2-il}urea; N-(6-{[6-(ciclohexilox¡)t1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-¡l]sulfanil}-1,3-benzot¡azol-2-il)-2-c¡clopropilacetamida; N-{6-[(6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-¡l)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxam¡da; N-{4-[(3-{[2-({[2-(morfoün-4-¡l)et¡l]carbamoil}am¡no)-1 ,3-benzotiazol-6-il]sulfanil}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-¡l)oxi]ciclohex¡l)acetamida¡ N-{6-[(6-{[4-(trifluorometil)ciclohex¡l]ox¡}[1 ,2,4]tria2olo[4,3-b]pir¡daz¡n-3-il}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2- ¡l]c¡clopropanocarbox amida; 1 -[6-({6-[(frans-4-hidroxiciclohexil)ox¡][1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfan¡l]-1 ,3-benzot¡azol-2-il]-3-[2-(morfol¡n-4-il)etil]urea; 6-{[6-(bic¡clo[3.1.0]hex-3-¡loxi)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridaz¡n-3-¡l]sulfan¡l}-1 ,3-benzotiazol-2-am¡na; 3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-¡l)sulfanil]-N-c¡clobutil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b] piridazin-6-amina; N-(6-{[6-(biciclo[3.1.0]hex-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-¡l]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida; rac-6-({6-[(írans-2-fluorociclohexil)ox¡}[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridaz¡n-3-il) sulfanil)-1 ,3-benzot¡azol-2-amina; rac-N-{6-[(6-{[frans-2-fluorociclohexil]ox¡}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-¡l}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-iljciclopropanocarboxamida; N-{6-[(6-(ciclobutilam¡no)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-il)sulfan¡l]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; N-(6-{[6-(bic¡clo[3.1.0]hex-3-iloxi)[1 ,2 ,4]triazolo[4 , 3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-¡l)ciclopropanocarboxamida; rac-N2,N2-diet¡l-N-{6-[(6-[(írans-2-fluorociclohexil)oxi][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfan¡l)-1 ,3-benzotiazol-2-il]güc¡nam¡da; rac-2-(4-etilpiperazin-1 -il)-N-1 {6-[(6-{[trans-2- fluoroc¡clohex¡l]oxi}[1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]p¡ridazin-3-il}sulfan¡l)-1,3 benzotiazol-2-¡l}acetam¡da; rac-2-{6-[(6-{[írans-2-fluorociclohexil]oxi}[1 , 2, 4] tria zo lo [4, 3-b]piridazin-3-M}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-M}-2-(morfolin-4-il)-acetamida ; N-(6-{[6-(ciclobutilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-¡l]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(morfolin-4-il)acetam¡da ; rac-2-(4-cicloprop¡lpiperaz¡n-1-il)-N-1{6-[(6-{[fra/7S-2-fluoroc¡clohexil]oxi}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-¡l}sulfanil)-1,3 benzotiazol-2-il}acetamida; N-(6-{[6-(ciclobutilox¡)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-¡l]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropilp¡peraz¡n-1-il)acetamida; N-(6-{[6-(ciclobut¡lox¡)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]pir¡daz¡n-3-¡l]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(1,1-d¡oxidot¡omorfol¡n-4-¡l)acetamida; N-(6-{[6-(c¡clobut¡lox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-il]sulfanil}-1,3-benzot¡azol-2-¡l)-2-(1,4-oxazepan-4-il)acetamida¡ N-(6-{[6-(c¡clobut¡loxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-¡l]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxipropanamida; N-(6-{[6-(c¡clobutilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(3,3-difluoropiper¡d¡n-1-il)acetam¡da ; rac-c/s/írans-1 -{6-[(6-{3- metilc¡clohexil]ox¡}[1,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-¡l)sulfan¡l]-1,3- benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; rac-c/'s/fra/?s-N-{6-[(6-{[3-metilciclohexil]oxi}[1,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-il}sulfanil)-1,3 benzot¡azol-2-il]c¡clopropanocarboxamída; rac-c s/írans-1 -[6-({6-[(4-metilciclohexil)oxi][1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l}sulfan¡l)-1,3 benzot¡azol-2-¡l]-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-M)-3-(p¡peridin-1-il)azetidina-1-carboxamida; rac-c/s/írans-N-[6-({6[(4-metilciclohex¡l)ox¡][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-¡l}sulfanil)-1,3 benzotiazol-2-¡l]ciclopropanocarboxam¡da; N-(6-{[6-(c¡clohex¡loxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-il]sulfan¡l}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptano-6 carboxamida; N-(6-{[6-(ciclohex¡loxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l]sulfan¡l}-1,3-benzot¡azol-2-il)-3-(morfolin-4-il)azet¡dina-1-carboxamida; rac-N-{6-[(6-{[írans-2-met¡lc¡clopentil}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-¡l]ciclopropanocarboxam¡da; rac-1 -{6-[(6-{[frans-2-met¡lciclopentil]ox¡}[1 ,2,4]triazolo[4,3 b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-¡l)etil]urea; N-[6-{[6-(ciclohex¡lox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxiazetidina-1-carboxamida; 1 - [6-{[6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l}sulfanil)-1,3-benzot¡azol-2-¡l)-3-oxetan-3-¡lurea; rac-c/s/frans-1 -{6-[(6-{3-metilc¡clopentil]ox¡}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; rac-c/s/rrans-N-{6-[(6-{[3-met¡lc¡clopentil]ox¡}[1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-¡l}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-¡l]ciclopropanocarboxamida; así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene también como objetivo cualquier procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente.
La presente invención tiene así como objetivo cualquier procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde A representa NH.
La presente invención tiene asi como objetivo cualquier procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde A representa S.
Los productos de acuerdo a la invención se pueden preparar a partir de métodos convencionales de química orgánica. Los Esquemas de Reacción 1, 2, 3, 4, 5 y 6 siguientes ilustran los métodos utilizados para la preparación de los productos de fórmula (I). A este respecto, esto no pretende limitar el alcance de la invención en lo que concierne a los métodos de preparación de los compuestos reivindicados.
Los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente de acuerdo a la presente invención se pueden preparar de acuerdo a los procedimientos descritos en los Esquemas de Reacción 1, 2, 2bis, 3, 4, 5 y 6 siguientes La presente invención tiene así igualmente como objetivo el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 1 tal como se define a continuación .
La presente invención tiene así igualmente como objetivo el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 2 tal como se define a continuación.
La presente invención tiene por lo tanto igualmente como objetivo el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 2bis tal como se define a continuación.
La presente invención tiene así igualmente como objetivo el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 3 tal como se define a continuación.
La presente invención tiene así igualmente como objetivo el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 4 tal como se define a continuación.
La presente invención tiene así igualmente como objetivo el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 5 tal como se define a continuación.
La presente invención tiene así igualmente como objetivo el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 6 tal como se define a continuación.
Así como, entre los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde representa un enlace sencillo o doble, se definen los productos de fórmula (G) que representan los productos de fórmula (I) en donde representa un enlace sencillo y los productos de fórmula (I") que representan los productos de fórmula (I) en donde representa un enlace doble, así mismo para los intermedios de síntesis tales como se definen a continuación de fórmulas (a), (b), (c), (d), (e) y (f) en donde representa un enlace sencillo o doble, se definen los compuestos de fórmulas (a'), (b'), (c'), (d'), (e') y (f.) en donde representa un enlace sencillo y los compuestos de fórmulas (a"), (b"), (c"), (d"), (e") y (f") en donde representa un enlace doble.
Esquema de Reacción 1: síntesis de derivados bencimidazol de fórmulas (1a"), (1b"), (1"c), (1d"), (1e"), (1a'), (1b'), (1c'), (1d') y (1e')¡ En el Esquema de Reacción 1 anterior, el sustituyente Ra puede tener los significados indicados anteriormente para los productos de fórmula (G) y (I"), el sustituyente R5, en los compuestos de fórmulas (J), (1a') y (1a"), representa un radical alquilo y el sustituyente R6, en los compuestos de fórmulas (O), (1d') y (1d"), representa un radical alquilo opcionalmente sustituido con NR3R4 (un radical -(CH2)n-NR3R4), alcoxi, hidroxi, heterocicloalquilo, fenilo, -(CH2)n-fenilo, con el fenilo opcionalmente sustituido, y n representa un número entero de 1 a 4. El sustituyente R7 en los compuestos de fórmulas (P) y (1e')/(1e") representa un radical cicloalquilo o alquilo opcionalmente sustituido con un radical NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos.
En el Esquema de Reacción 1 anterior, los grupos CONR1R2, C02R6 y COR7, que constituyen W, pueden tomar los valores de W tales como se han definido anteriormente para los productos de fórmula ( ) y (I"), cuando W?H En el Esquema de Reacción 1 anterior, los bencimidazol de fórmula general (1a"), (1b"), (1c"), (1d") y (1e") así como sus análogos reducidos de fórmula general (1a'), (1b'), (1c'), (1d') y (1e') se pueden preparar a partir de la 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina comercial de fórmula (S).
Los compuestos (E) se pueden obtener, por ejemplo, por reacción de alcoholes o aminas en presencia o no de una base con el compuesto (S). La reacción se realiza, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 20°C a 80°C.
Los compuestos (G) se pueden obtener, por ejemplo, por reacción de 3-amino-4-nitro-bencenotiol de fórmula (F) con los compuestos de fórmula (E). Los compuestos de fórmula (F) se obtienen por reducción in situ del tiocianato de 3-amino-4-nitrofenilo (Q) (compuesto comercial), por ejemplo, en presencia de borohidruro de sodio en un solvente tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura cercana a 20°C.
Los compuestos (H") tales que representa un enlace doble se pueden obtener, por ejemplo, por reducción con hierro (0) sobre los compuestos de fórmula (G), en un solvente tal como metanol, en presencia de ácido acético, a una temperatura cercana a 70°C.
Los compuestos (?') tales que representan un enlace sencillo se pueden obtener, por ejemplo, por reducción con zinc (0) sobre los compuestos de fórmula (G), en presencia de ácido acético, a una temperatura cercana a 20°C.
Más particularmente, los carbamatos de fórmula general (1a') y (1a") se pueden preparar principalmente como se describe en la patente WO03028721 A2, a partir, respectivamente, de un 3,4-diaminofenilsulfuro de fórmula (?') y (H") y de una pseudo tio-urea de fórmula (J), en presencia de ácido acético y en un solvente prótico tal como metanol, a una temperatura cercana a 80°C.
Más particularmente, los bencimidazol de fórmula general (1b') y (1b") se pueden preparar respectivamente por reacción de una amina NHR1R2 de fórmula (R) (con R1 y R2 tales como se han definido anteriormente) con un carbamato de fórmula (1a') y (1a"), por ejemplo, en presencia de un solvente aprótico tal como la 1 -metil-2-pirrolidinona. La reacción se efectúa, por ejemplo, a una temperatura cercana a 120°C, en un tubo sellado bajo microondas.
Más particularmente, los 2-amino bencimidazol de fórmula general (1c') y (1c") se pueden preparar, por ejemplo, por reacción de bromuro de cianógeno con un compuesto de fórmula respectivamente (?') y (H"), en presencia de un solvente prótico, tal como el etanol. La reacción se efectúa a una temperatura cercana a 80°C.
Más particularmente, los carbamatos de fórmula general (1cT) y (1d") se pueden obtener por reacción con un clorocarbonato de fórmula (O) (X = Cl) sobre un compuesto de fórmula general respectivamente (1c') y (1c"), por ejemplo, en un solvente tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como hidrógenocarbonato de sodio, a una temperatura cercana a 20°C.
Más particularmente, las carboxamidas (1e') y (le") se pueden obtener respectivamente a partir de las aminas de fórmula general (1c') y (1c") - por reacción de las aminas (1c') y (1c") con un cloruro de ácido de fórmula (P) (X = Cl), en presencia, por ejemplo, de un solvente tal como piridina, a una temperatura cercana a 20°C. por reacción de las aminas (1c') y (1c") con un anhídrido de ácido de fórmula (P) (X = OCOR7), en presencia, por ejemplo, de un solvente tal como piridina, a una temperatura cercana a 20°C. por acoplamiento de las aminas (1c') y (1c") con un ácido de fórmula (P) (X = OH) en las condiciones descritas, por ejemplo, por D. D. Des arteau ; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052), en presencia de 1 -hidroxibenzotriazol y de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da y en presencia de una base tal como trietilamina, a una temperatura cercana a 40°C.
Esquema de Reacción 2: Síntesis de derivados de benzotiazol de fórmulas (2a'), (2b*), (2c'), (2d"), (2a)', (2b'), (2c'), (2cT); En el Esquema de Reacción 2 anterior, el sustituyente Ra puede tener los significados indicados anteriormente para los productos de fórmula (G) y (I").
En el Esquema de Reacción 2 anterior, los grupos CONR1R2, C02R6 y COR7, que constituyen W, pueden tomar los valores de W tales como se han definido anteriormente para los productos de fórmula (G) y (I"), cuando W?H En el Esquema de Reacción anterior 2, los benzotiazol de fórmula general (2a"), (2b"), (2c") y (2d") así como sus análogos reducidos de fórmula general (2a'), (2b'), (2c') y (2d') se pueden preparar a partir del tiocianato de 2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (K) (compuesto comercial).
Los carbamatos de fórmula general (L1) se pueden obtener, por ejemplo, por reacción con un clorocarbonato de fórmula (O) (X = Cl) sobre el tiocianato de 2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (K), en un solvente tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como hidrógenocarbonato de sodio, a una temperatura cercana a 20°C.
Los compuestos de fórmula general (L2) se pueden obtener, por ejemplo, por reacción de los carbamatos de fórmula (L1) en donde R6 = fenilo, con las aminas NHR1R2 de fórmula (R) (con R1 y R2 tales como se han definido anteriormente), en presencia de un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura cercana a 20°C.
Las ureas (2b') y (2b") se pueden obtener, por ejemplo, respectivamente a partir de los carbamatos (2a') y (2a") en donde R6 = fenilo, de la misma manera que las ureas (L2) se obtienen por reacción de las aminas sobre los carbamatos de tipo (L1).
Los compuestos de fórmula general (L3) se pueden obtener, por ejemplo: por reacción de un cloruro de ácido de fórmula (P) (X = Cl) con el tiocianato de 2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (K), en presencia, por ejemplo, de un solvente tal como piridina, a una temperatura cercana a 20°C. por reacción de un anhídrido de ácido de fórmula (P) (X = OCOR7) con el tiocianato de 2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (K), en presencia, por ejemplo, de un solvente tal como piridina a una temperatura cercana a 20°C. por acoplamiento del tiocianato de 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ilo (K) con un ácido de fórmula (P) (X = OH) en las condiciones descritas, por ejemplo, por D. D. DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052), en presencia de 1-hidroxibenzotriazol y de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y en presencia de una base tal como trietila mina, a una temperatura cercana a 40°C.
De igual forma que las carboxamidas (L3) se pueden obtener por acilación de la amina (K), las carboxamidas (2c') y (2c") se pueden obtener respectivamente a partir de las aminas (2d') y (2d") por acoplamiento con un ácido de fórmula (P) (X = OH) por ejemplo en las condiciones descritas por N. Xi y colaboradores / Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 5211-5217, en presencia de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), en un solvente tal como la ?,?-dimetilformamida, en presencia de una base tal como la di-isopropiletilamina, a una temperatura cercana a 20°C.
Esquema de Reacción 2bis Vías de síntesis de los derivados de glicinamida (2c1) y (2c") En el Esquema de Reacción 2bis anterior, el sustituyente R7 puede tener el significado de un grupo aminometilo. Estas glicinamidas (2c72c") se pueden obtener por acoplamiento de las aminas (2d') y (2d") con un ácido glicídico (?') usando los métodos descritos anteriormente para los ácidos (P) (X = OH).
Los ácidos glicídicos (?') se pueden preparar a partir del ácido bromoacético y de las aminas HNR3R4 de acuerdo a las condiciones similares a las descritas por D. T. Witiak y colaboradores; J. Med. Chem. 1985,28, 1228.
Alternativamente, las aminas (2d') y (2d") pueden ser tratadas con cloruro de cloroacetilo en presencia de una base tal como la piridina, trietilamina o N-metilmorfolina, en un solvente tal como el diclorometano de una temperatura próxima a CPC a 20°C. Las alfa-cloroacetamidas (2e72e") asi formadas pueden reaccionar con aminas del tipo HNR3R4, tales como las definidas anteriormente, en un solvente tal como la piridina a una temperatura próxima a 20°C, para dar los derivados (2c72c") tales como se han definido en el Esquema de Reacción 2bis anterior.
Los compuestos de fórmula general (M1), (M2) y (M3) se pueden obtener, por ejemplo, por reducción de los compuestos de fórmula general (L1), (L2), (L3) con DL-ditiotreitol, en presencia de dihidrógenocarbonato de sodio, en un solvente tal como etanol y a una temperatura cercana a 80°C.
El compuesto de fórmula general (N) se puede preparar in situ por reducción del compuesto de fórmula (K), por ejemplo con borohidruro de sodio, en un solvente tal como la trietilamina y a una temperatura próxima a 95°C o comprendida entre 20°C y 95°C.
Más particularmente, los benzotiazol de fórmula general (2d') y (2d") se pueden preparar respectivamente de igual forma a partir de los carbamatos de fórmula (2a') y (2a') en donde R6 = t-butilo por reacción, por ejemplo, con el ácido trifluoroacético en un solvente tal como el diclorometano, a una temperatura cercana a 20°C.
Recíprocamente, los benzotiazol de fórmula general (2a') y (2a") se pueden preparar igualmente a partir de los benzotiazol de fórmula respectivamente (2d') y (2d"), por ejemplo, por reacción con un clorocarbonato de fórmula (O) (X = Cl), en un solvente tal como el tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como el hid rógenocarbonato de sodio, a una temperatura cercana a 20°C.
Más particularmente, los benzotiazol de fórmula general (2a"), (2b"), (2c") y (2d") así como sus análogos reducidos de fórmula general (2a'), (2b'), (2c') y (2d') se pueden preparar, por ejemplo: 1) bien por acoplamiento de un compuesto de fórmula (E) con los derivados (M1), (M2) y (M3) y (N) engendrados in situ por reducción de los derivados (L1), (L2), (L3) y (K) con borohidruro de sodio, en un solvente tal como la ?,?-dimetilformamida y en presencia de una base tal como la trietilamina, a una temperatura cercana a 95°C o bien comprendida entre 50°C y 95°C. 2) bien por acoplamiento de los derivados (M1 ), (M2) y (M3) aislados y de un compuesto de fórmula (E), en presencia de borohidruro de sodio en un solvente tal como N,N-dimetilformamida y en presencia de una base tal como trietilamina, a una temperatura cercana a 95°C. 3) bien por acoplamiento de los derivados aislados (M1 ), (M2) y (M3) y de un compuesto de fórmula (E) en las condiciones descritas, por ejemplo, por U. Schopfer y colaboradores (Tetrahedron, 2001, 57, 3069) en presencia de n-tributil fosfina, de ferc-butilato de potasio, de tris(dibencilidenacetona)dipalad¡o (0) y de bis(2-difenilfosfinafenil)éter en un solvente tal como el tolueno a una temperatura cercana a 110°C 4) bien por acoplamiento de un compuesto de fórmula (E) con los derivados (M1), (M2) y (M3) y (N) engendrados in situ por reducción de los derivados (L1), (L2), (L3) y (K) en presencia de DL-ditiotreitol y de dihidrogenocarbonato de sodio, en un solvente tal como etanol y a una temperatura cercana a 80°C.
Las condiciones reductoras 1) y 2) pueden proporcionar los productos de fórmula (2a), (2b), (2c) y (2d) tales que representa un enlace sencillo o doble mientras que las condiciones 3) y 4) proporcionan los productos de fórmula (2a), (2b), (2c) y (2d) tales que representa un enlace doble..
Esquema de Reacción 3: Vías de síntesis de los derivados triazolopiridazina de fórmula (E) En el Esquema de Reacción 3 anterior, el sustituyente Ra tiene los significados indicados anteriormente para los productos de fórmula (G) y (I").
El sustituyente R8 representa un radical cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente para los productos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (E) se pueden obtener, por ejemplo, como se indica en el Esquema de Reacción 3 anterior, a partir de la 3,6-d icloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡na comercial de fórmula (S).
Más particularmente, los compuestos de fórmula (E) en donde Ra representa un radical OR8 se pueden obtener por tratamiento de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazina (S) de una temperatura cercana a 20°C a 80°C y en un solvente tal como el tetrahidrofurano con un alcoholato de fórmula (U), obtenido él mismo por tratamiento de un alcohol (HOR8) con, por ejemplo, hidruro de sodio en un solvente tal como el tetrahidrofurano a una temperatura próxima a 0°C a 20°C, Más particularmente, los compuestos de fórmula (E) en donde Ra representa un radical R8NH se pueden obtener por el tratamiento de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (S) con una amina de fórmula (R8NH2), a una temperatura cercana a 20°C a 50°C y en un solvente tal como N,N-dimetilformamida.
Esquema de Reacción 4: Síntesis de los derivados benzotiazol de fórmula (2e') y (2e"); De acuerdo al Esquema de Reacción 4 anterior, los benzotiazol de fórmula general (2e') y (2e") se pueden preparar respectivamente a partir de los compuestos de fórmula (2a') y (2a").
En el Esquema de Reacción 4 anterior, el sustituyente OR6 representa preferentemente O-t-Butilo. El sustituyente R9 representa un radical alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con un radical alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4 (R3 y R4 tales como se han definido anteriormente).
Los carbamatos de fórmula general (T) y (T") se pueden obtener respectivamente por reacción de los carbamatos de fórmula general (2a') y (2a") con R6 = t-Bu preferentemente, por ejemplo, con los halogenuros de alquilo de fórmula (W), en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio, a una temperatura comprendida entre 20 y 90°C.
Los benzotiazol de fórmula general (2e') y (2e") se pueden preparar igualmente a partir de los compuestos de fórmula (L1), preferentemente con R6 = tBu, a través de los compuestos de fórmula (?') y (T").
Más particularmente, los compuestos de fórmula general (2e') y (2e") se pueden obtener respectivamente por tratamiento de los compuestos (T) y (T") aislados, por ejemplo, con ácido trifluoroacético, en un solvente tal como diclorometano, a una temperatura cercana a 20°C, Alternativamente, los compuestos de fórmula general (2e") se pueden obtener directamente por reacción de los compuestos de fórmula (L4) y (E), a través del compuesto (T") formado in situ, por ejemplo, en presencia de DL-ditiotreitol y de dihidrógenocarbonato de sodio, en un solvente tal como etanol y a una temperatura cercana a 80°C, seguido opcionalmente de un tratamiento in situ con ácido trifluoroacético a 20°C si es necesario.
L4 Los carbamatos de fórmula general (L4) se pueden obtener por reacción de los carbamatos de fórmula general (L1), por ejemplo, con los halogenuros de alquilo de fórmula (W), en un solvente tal como la N, N-dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio, a una temperatura comprendida entre 20 y 90°C.
Esquema de Reacción 5: Síntesis de los derivados benzotiazol de fórmula (2e') y (2e"); Alternativamente, de acuerdo al Esquema de Reacción 5 anterior, los benzotiazol de fórmula general (2e") se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmulas (L6) y (E), por ejemplo, en presencia de DL-d itiotreitol y de dihidrógenocarbonato de sodio, en un solvente tal como el etanol y a una temperatura próxima a 80eC.
Los benzotiazol de fórmula general (2e') se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (2e"), de acuerdo a los métodos descritos a continuación para la preparación de los compuestos (G) a partir de los compuestos (I").
Los compuestos de fórmula (L6) se pueden preparar a partir del derivado 2-bromobenzotiazol (L5) por tratamiento con un derivado NH2R9, por ejemplo, en un solvente tal como el tetrahidrofurano, a una temperatura próxima a 20°C.
El sustituyente R9 representa un radical alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con un radical alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4 (R3 y R4 tales como se han definido anteriormente).
Los compuestos de fórmula (L5) se pueden preparar a partir del tiocianato de 2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (K) (compuesto comercial), por ejemplo, por tratamiento con un nitrito de alquilo y de bromuro cuproso, en un solvente tal como el acetonitrilo, a una temperatura próxima a 0-20°C, de acuerdo al método descrito por Jagabandhu Das y colaboradores en J. ed. Chem. 2006, 49, 6819-6832.
Esquema de Reacción 6: Otra vías de síntesis de los derivados reducidos de fórmula (G); De acuerdo al Esquema de Reacción 6 anterior, los benzotiazol de fórmula general (G) se pueden preparar igualmente a partir de los compuestos de fórmula (I"), por reducción, por ejemplo, con borohidruro de sodio, en un solvente tal como el etanol, a una temperatura cercana a 80°C o bien por reducción con zinc (0) en presencia de ácido acético, a una temperatura cercana a 20°C.
Alternativamente, los compuestos (G) se pueden preparar igualmente a partir de los compuestos de fórmula (?') por acoplamiento con los compuestos de tipo M1, M2, M3 ó N, obtenidos como intermedios por reducción de los compuestos L1, L2, L3 ó K in situ, como se ha descrito anteriormente en el Esquema de Reacción 2. Los compuestos de tipo M1, 2 ó M3 también se pueden aislar y utilizar para el acoplamiento con (?'). Los compuestos (?') se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula (E) por reducción con zinc, por ejemplo, por reducción con zinc (0) en presencia de ácido acético, a una temperatura próxima a 20°C.
Alternativamente, los compuestos ( ) se pueden preparar igualmente a partir de otros compuestos (G) por transformación del grupo W en grupo W de la misma naturaleza que se ha definido anteriormente para W y de acuerdo al tipo de reacciones definido en el Esquema de Reacción 2: las transformaciones de 2d72d" en 2a72a" y en 2c72c", las transformaciones de 2a72a" en 2d72d" y en 2b72b".
En los compuestos de fórmula general (I) tales como se han definido anteriormente, se puede oxidar el azufre S en sulfóxido SO o sulfona S02 de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica y protegiendo, si es necesario, los grupos opcionalmente reactivos con grupos protectores apropiados.
Entre los productos de partida de fórmula J, K, O, P, Q, R, S, U, V, W, algunos son conocidos y se pueden obtener bien comercialmente o bien de acuerdo a los métodos usuales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo a partir de productos comerciales.
El experto en la técnica entenderá que, para poner en práctica los procedimientos de acuerdo a la invención que se han descrito anteriormente, puede ser necesario introducir grupos protectores de las funciones amino, carboxilo y alcohol con el fin de evitar reacciones secundarias.
Se puede citar la lista siguiente, no exhaustiva, de ejemplos de protección de funciones reactivas: los grupos hidroxilo pueden protegerse por ejemplo con radicales alquilo tales como ferc-butilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, bencilo o acetilo, los grupos amino pueden protegerse, por ejemplo, con radicales acetilo, tritilo, bencilo, ferc-butoxicarbonilo, BOC, benciloxicarbonilo, ftalimido u otros radicales conocidos en la química de los péptidos, Las funciones ácido pueden protegerse por ejemplo en forma de ésteres formados con los esteres fácilmente degradables, tales como los ésteres bencílicos o ferc-butílicos o de ésteres conocidos en la química de los péptidos.
Se encontrará una lista de diferentes grupos protectores utilizables en los manuales conocidos por el experto en la técnica y, por ejemplo, en la patente BF 2,499,995.
Se puede indicar que se puede someter, si se desea y si es necesario, a los productos intermedios o a los productos de fórmula (I) así obtenidos por los procedimientos indicados anteriormente, para obtener otros intermedios u otros productos de fórmula (I), a una o varias reacciones de transformación conocidas por el experto en la técnica tales como, por ejemplo: a) una reacción de esterificación de la función ácido, b) una reacción de saponificación de la función éster en función ácido, c) una reacción de reducción de la función carboxilo libre o esterificado en función alcohol, d) una reacción de transformación de la función alcoxi en función hidroxilo, o también de la función hidroxilo en función alcoxi, e) una reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden llevar funciones reactivas protegidas, f) una reacción de salificación con un ácido mineral u orgánico o con una base para obtener la sal correspondiente, g) una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados, estando tales productos de fórmula (I) así obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros.
Las reacciones a) a g) pueden realizarse en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica tales como, por ejemplo, las indicadas a continuación. a) Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, ser objeto de reacciones de esterificación sobre las funciones carboxilos opcionales que pueden realizarse de acuerdo a los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica. b) Las transformaciones opcionales de las funciones éster en función ácido de los productos descritos anteriormente pueden realizarse, si se desea, en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica, principalmente por hidrólisis ácida o alcalina, por ejemplo con sosa o potasa en medio alcohólico tal como, por ejemplo, en metanol o también con ácido clorhídrico o sulfúrico.
La reacción de saponificación puede realizarse de acuerdo a los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica, tales como por ejemplo en un solvente, tal como metanol o etanol, dioxano o dimetoxietano, en presencia de sosa o potasa. c) Las funciones carboxilo libre o esterificado opcionales de los productos descritos anteriormente pueden reducirse, si se desea, en función alcohol por los métodos conocidos por el experto en la técnica: las funciones carboxilo esterificado opcionales pueden reducirse, si se desea, en función alcohol por los métodos conocidos por el experto en la técnica y principalmente con hidruro de litio y de aluminio en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o también dioxano o éter etílico.
Las funciones carboxilo libre opcionales de los productos descritos anteriormente pueden reducirse, si se desea, en función alcohol principalmente con hidruro de boro. d) Las funciones alcoxi opcionales, tales como principalmente metoxi, de los productos descritos anteriormente pueden transformarse, si se desea, en función hidroxilo en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica por ejemplo con tribromuro de boro en un solvente, tal como por ejemplo cloruro de metileno, con hidrobromuro o hidrocloruro de piridina o también con ácido bromhídrico o clorhídrico en agua o ácido trifluoroacético a reflujo. e) La eliminación de grupos protectores, tales como por ejemplo los indicados anteriormente, puede realizarse en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica principalmente por hidrólisis ácida realizada con un ácido tal como ácido clorhídrico, bencenosulfónico o para-toluenosulfónico, fórmico o trifluoroacético o también por hidrogenación catalítica.
El grupo ftalimido puede eliminarse con hidracina. f) Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, ser objetivo de reacciones de salificación, por ejemplo, con un ácido mineral u orgánico o con una base mineral u orgánica, de acuerdo a los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica: tal reacción de salificación puede realizarse por ejemplo en presencia de ácido clorhídrico por ejemplo o también ácido tartárico, cítrico o metanosulfónico, en un alcohol tal como por ejemplo etanol o metanol. g) Las formas ópticamente activas opcionales de los productos descritos anteriormente se pueden preparar por desdoblamiento de los racémicos de acuerdo a los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica.
Los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente así como sus sales de adición con ácidos presentan propiedades farmacológicas interesantes debidas principalmente a sus propiedades inhibidoras de cinasas tal como se ha indicado anteriormente.
Los productos de la presente invención son útiles principalmente para la terapia de tumores.
Los productos de la invención pueden así aumentar igualmente los efectos terapéuticos de los agentes antitumorales utilizados habitualmente.
Estas propiedades justifican su aplicación en terapéutica y la invención tiene particularmente como objetivo, como un medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I).
La invención tiene muy particularmente como objetivo, como un medicamentos, los productos que responden a las fórmulas siguientes: N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; 1-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 1-{6-[(6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 1-{6-[(6-(cicloheptiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; N-{6-[(6-(ciclohex¡lamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il)acetamida; 1-{6-[(6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]urea; N-{6-[(6-(ciclohex¡lamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; N-[6-({6-[(frans-4-hidroxiciclohexil)amino][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida; N-{6-[(6-(ciclopropilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; 1-{6-[(6-(ciclohexilam¡no)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- l]sulfanil}-1 , 3-benzot¡ azol-2-il)-3-[2-(morf olí n-4-¡l)etil] urea; 1 -{6-[(6-(ciclopropilam¡no)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡r¡dazin-3-l]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-¡l)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; N-{6-[(6-(ciclo exilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡daz¡n-3-l)sulfan¡l]-1,3-benzotiazol-2-il)acetamida; (6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-l]sulfanil}-1 ,3-benzot¡azol-2-il)carbamato de fenilo; 1-{6-[(6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡daz¡n-3-l]sulfan¡l}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]urea; 6-{[6-(ciclohex¡lox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-¡l]sulfan¡l}-N-[2-(p¡rrol¡din-1-M)etil]-1,3-benzotiazol-2-amina; N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-¡l]sulfanil}-1,3-benzot¡azol-2-il)-2-metox¡acetam¡da¡ N-{6-[(6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzot¡azol-2-il}-N2,N2-dimet¡lglicinam¡da; N-(6-{[6-(ciclohex¡loxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfan¡l}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-metilbutanam¡da; N-(6-{[6-(c¡clohexiloxi)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-¡l]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxipropanamida; 6-{[6-(c¡clopentilox¡)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-amina; N-{6-[(6-(c¡clopentilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; N-{6-[(6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-¡l)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}acet amida; 6-{[6-(cicloheptilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l]sulfanil}-1 ,3-benzot¡azol-2-am¡na; N-{6-[(6-(ciclohept¡loxí)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzot¡azol-2-il)acetam¡da; ciclopropanocarboxilato de trans-4-{[3-{{2- [(cicloprop¡lcarbon¡l)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}sulfanil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il]amino}ciclohexilo; N-[6-({6-[(frans-4-hidroxiciclohexil)amino][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida; 3-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)sulfan¡l]-N-cicloprop¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-6-am¡na; N-{6-[(6-(cicloprop¡ lamino) [1 ,2 ,4]triazolo [4,3- b]p¡r¡daz¡n- 3-i I) su If a n i I] - 1 , 3-benzotiazol-2-¡l)acetamida; N-(6-{[6-(c¡clopropilamino)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]pir¡dazin-3-¡l]sulfanil}-1 ,3-benzot¡azol-2-¡l)-3-metoxipropanam¡da; N-{6-[(6-(c¡clopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridaz¡n-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzot¡azol-2-il}-N2,N2-d¡metilglicinam¡da; 3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfan¡l]-N-c¡clohexil-7.8-d¡hidro[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridaz¡n-6-amina¡ (6-{[6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]pir¡daz¡n-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de etilo; 2-cloro-N-(6-{[6-(c¡clohexiloxi)[ ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida¡ N-{6-[(6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-N2-ciclopropilglicinamida; 6-[(6-{[4-(trifluorometil)c¡clohexil]ox¡}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-il)sulfan¡l]-1,3-benzotiazol-2-am¡na; N-(6-{[6-(c¡clobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-et¡lpiperazin-1-il)acetamida; N-{6-[(6-(ciclobutilox¡))[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}-N2,N2-dietilglicinamida; N-{6-[(6-(c¡cloheptilox¡)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]p¡r¡dazin-3-¡l)sulfanil]-l,3-benzotiazol-2-il}c¡clopropanocarboxamida; 1 -{6-[(6-(c¡clohexilamino)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]urea; 1 -{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzot¡azol-2-il)-3-[3-(morfolin-4-¡l)propil]urea; 1-{6-f(6-(ciclobutilox¡)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-¡l]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 1 - [2-(morfolin-4-il)etil]-3-{6-[(6-{[4-(trifluoromet¡l)c¡clohexil]ox¡}[1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzot¡azol-2-il}urea; N-(6-{[6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-cicloprop¡lacetam¡da; N-{6-[(6-(c¡clobutilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡r¡dazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclop ropa noca rboxamida; rac-c/s//rans-N-{4-[(3-{[2-({[2-(morfolin-4-il)etil]carbamo¡l}am¡no)-1,3-benzotiazol-6-il]sulfanil}[1 ,2 , ]tr¡azolo[4,3-b]piridaz¡n-6-¡l)oxi]c¡clohexil}acetam¡da; N-{6-[(6-{[4-(trifluorometil)ciclohexil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-¡ l]cicl op ropa n oca rboxa mida; 1 -[6-({6-[(f ra r?s-4-h id roxiciclohexil)oxi][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il]-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 6-{[6-(biciclo[3.1.0]hex-3-¡lox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-¡l]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina; 3-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)sulfan¡l]-N-ciclobutil[1,2,4]triazolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-6-amina; N-(6-{[6-(biciclo[3.1.Olhex-S-iloxiJll.a. Jtriazolo^.S-blpiridazin-S-illsulfanill-I.S-benzotiazol-Z-i l)ciclob uta noca rboxa mida; rac-6-({6-[(írans-2-fluorociclohexil)oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il) sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-amina; rac-N-{6-[(6-{[írans-2-fluorociclohexil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-iljciclopropanocarboxamida; N-{6-[(6-(ciclobutilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarbox amida; N-(6-{[6-(biciclo[3.1.0]hex-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2- il)ciclop ropa noca rboxa mida rac-N2,N2-dietil-N-{6-[(6-[(frans-2- fluorociclohexil)oxi][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1,3- 7 benzot¡azol-2-il]glicinam¡da rac-2-(4-etilpiperaz¡n-1 -il)-N-1{6-[(6-{[trans-2-fluorociclohexil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l}sulfan¡l)-1 ,3 benzot¡azol-2-il}acetam¡da; rac-N-{6-[(6-{[írans-2-fluoroc¡clohexil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-¡l}sulfan¡l)-1 ,3-benzotiazol-2-il}-2-(morfolin-4-il)-acetamida; N-(6-{[6-(ciclobut¡lox¡)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(morfolin-4-il)acetamida; rac-2-(4-ciclopropilpiperazin-1 - il)-N-{6-[(6-{[íra/?s-2-fluorociclohex¡l]ox¡}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1 ,3 benzotiazol-2-il}acetam¡da; N-(6-{[6-(ciclobutilóxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-i l]sulfani I}- 1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -¡l)acetamida; N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]p¡ridazin-3-¡l]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)acetamida; N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-il]sulfanil}-1,3-benzot¡azol-2-¡l)-2-(1,4-oxazepan-4-il)acetamida; N-(6-{[6-(c¡clobut¡loxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxipropanamida; N-(6-{[6-(c¡clobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(3,3-d¡fluoropiperidin-1 - il)acetam¡da; rac-cis/trans-1 -{6-[(6-{3-metilciclohexil]ox¡}[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-¡l}-3-[2-(morfolin-4-¡l)et¡l]urea; rac-cis/trans-N-{6-[(6-{[3-metilciclohexil]oxi}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1,3-benzot¡azol-2-il]ciclopropanocarboxam¡da; rac-c/s/írans-1 -[6-({6-[(4-met¡lciclohexil)oxi][1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]p¡ridazin-3-il}sulfan¡l)-1,3-benzot¡azol-2-il]-3-[2-(morfolin-4-il)et¡l]urea; N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(piperidin-1 -il)azetidina-1 -carboxamida; rac-c/'s/írans-N-[6-({6[(4-met¡lc¡clohex¡l)oxi][1,2,4]triazolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-3-il}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxam¡da; N-(6-{[6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida; N-(6-{[6-(c¡clohexilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l]sulfan¡l}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(morfolin-4-il)azetid¡na-1-carboxamida; rac-N-{6-[(6-{[frans-2-metilciclopent¡l]ox¡}[ ,2,4]tr¡azolo[4,3 b]piridazin-3-il)sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]c¡clopropanocarboxamida; rac-1 -{6-[(6-{[íra7s-2-metilciclopentil]ox¡}[1 ,2 ,4]triazolo[4,3 b]piridazin-3-il)sulfan¡l]-1 ,3-benzotiazol-2-¡l}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; N-[6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-¡l}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxiazetidina-1 -carboxamida; 1 -[6-{[6-(c¡clohexilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡daz¡n-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzot¡azol-2-il)-3-oxetan-3-ilurea; rac-c s/frans-1 -{6-[(6-{3-metilciclopentil]ox¡}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotia__ol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; rac-c/'s/íra/7S-N-{6-[(6-{[3-metilc¡clopentil]ox¡}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzot¡azol-2-il]ciclopropanocarboxamida; asi como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I).
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto o un profármaco de este producto y, llegado el caso, un soporte farmacéuticamente aceptable.
La invención se extiende así a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los medicamentos tales como se han definido anteriormente.
Tales composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender, llegado el caso, los principios activos de otros medicamentos antimitóticos tales como principalmente los basados en taxol, c/s-platino, agentes intercalantes de ADN y otros.
Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía bucal, por vía parenteral o por vía local en aplicación tópica sobre la piel y las mucosas o por inyección por vía intravenosa o intramuscular.
Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas y pueden presentarse en todas las formas farmacéuticas corrientemente utilizadas en medicina humana como, por ejemplo, comprimidos simples o grageas, pildoras, tabletas, cápsulas, gotas, granulados, preparaciones inyectables, pomadas, cremas o geles; éstas se preparan de acuerdo a los métodos habituales. El principio activo puede incorporarse a los excipientes utilizados habitualmente en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no acuosos, grasas de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservantes.
La dosis habitual, variable de acuerdo al producto utilizado, el sujeto tratado y la afección que se trate, puede ser, por ejemplo, de 0.05 a 5 g al día en adultos o preferentemente de 0.1 a 2 g al día.
La presente invención tiene igualmente como objetivo el uso de productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o de las sales farmacéuticamente aceptables de estos productos para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la actividad de una proteína cinasa.
La presente invención tiene igualmente como objetivo el uso de productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una enfermedad caracterizada por el mal funcionamiento de la actividad de una proteína cinasa.
Tal medicamento puede estar destinado principalmente al tratamiento o la prevención de una enfermedad en un mamífero.
La presente invención tiene igualmente como objetivo el uso definida anteriormente en donde la proteína cinasa es una proteína tirosina cinasa.
La presente invención tiene igualmente como objetivo el uso definida anteriormente en donde la proteína tirosina cinasa es la MET o sus formas mutantes.
La presente invención tiene igualmente como objetivo el uso definido anteriormente en donde la proteína cinasa está en un cultivo celular.
La presente invención tiene igualmente como objetivo el uso definido anteriormente en donde la proteína cinasa está en un mamífero.
La presente invención tiene principalmente como objetivo el uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de enfermedades asociadas a una proliferación no controlada.
La presente invención tiene particularmente como objetivo el uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo siguiente: trastornos de la proliferación de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células 'mesangiales', trastornos metabólicos, alergias, asmas, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y cánceres.
La presente invención tiene así muy particularmente como objetivo el uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades en oncología y principalmente destinado al tratamiento de cánceres.
Entre estos cánceres, interesa el tratamiento de tumores sólidos o líquidos, el tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos Los productos de la presente invención citados pueden utilizarse principalmente para el tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis en particular en los cánceres gástricos, hepáticos, renales, de ovario, de colon, de próstata, de pulmón (NSCLC y SCLC), glioblastomas, cánceres de tiroides, de vesícula, de mama, en melanomas, en tumores hematopoyéticos linfoides o mieloides, en sarcomas, en cánceres de cerebro, de laringe, del sistema linfático, cánceres de huesos y de páncreas.
La presente invención también tiene como objetivo el uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres.
Tales medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres pueden utilizarse solos o en asociación.
Los productos de la presente solicitud pueden administrarse principalmente solos o en asociación con quimioterapia o radioterapia o también en asociación, por ejemplo, con otros agentes terapéuticos.
Tales agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales utilizados habitualmente.
Como inhibidores de cinasas, se pueden citar la butirolactona, el flavopiridol y la 2(2-hidroxietilamino)-6- bencilamino-9-metilpurina denominada olomucina.
La presente invención tiene también como objetivo, como productos industriales nuevos, los intermedios de síntesis de las fórmulas E', M1, M2, M3 y N tales como los definidos anteriormente y recordados a continuación: en donde los grupos CONR1R2, C02R6 y COR7, que constituyen W, pueden tomar los valores de W tales como se han definido anteriormente para los productos de fórmula (I), cuando W? H, y el sustituyente Ra puede tener los significados indicados anteriormente para los productos de fórmula (I).
Los siguientes ejemplos que son de los productos de fórmula (I) ilustran la invención sin limitarla de ninguna manera.
Parte experimental La nomenclatura de los compuestos de esta presente invención se ha efectuado con el programa informático ACDLABS versión 10.0 y versión 11.
Horno microondas utilizado: Biotage, Initiator EXP-EU, 300W max, 2450MHz Los espectros de RMN 1H a 400 MHz y 1H a 300 MHz se realizaron en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 o BRUKER AVANCE DPX-300 con desplazamientos químicos (d en ppm) en el solvente dimetilsulfóxido-d6 (DMSO-cfe) con referencia a 2.5 ppm a temperatura de 30°C.
Los espectros de Masa se han realizado bien por análisis: - LC-EM-DAD-ELSD (EM = Waters ZQ) - LC-EM-DAD-ELSD (EM = Platform II Waters Micromass) - UP LC-EM-DAD-ELSD (EM = Quattro Premier XE Waters) - UPLC-SQD (Waters) DAD longitud de onda considerada ? = 210-400 nm ELSD: Sedere SEDEX 85; temperatura de nebulización = 35°C; presión de nebulización = 3.7 bares Ejemplo 1 : N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; a) La N-(6-{[6-(c¡clohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida se puede preparar de la siguiente manera : a 2 cm3 de piridina a 20°C se le añaden 75 mg de 6-{[6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-it]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina y 20 pL de cloruro de ácido ciclopropanocarboxílico. Después de 3 horas se vuelven a añadir 20 \iL de cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico y se agita la mezcla durante 18 horas. Se vuelven a añadir 20 pL de cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico y se deja reaccionar durante una hora suplementaria. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo sólido se cromatografía por depósito sólido sobre Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63 µ?) eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol de 99.5/0.5 a 90/10. El sólido obtenido se filtra y se lava con éter etílico. Se obtienen así 66 mg de N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN 1H (400 MHz, DE O-d6) d ppm 0.88 -1.01 (m, 4 H) 1.13 - 1.53 (m, 6 H) 1.52 - 1.66 (m, 2 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 4.61 - 4.74 (m, 1 H) 7.02 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 12.67 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: UPLC-SQD: MH+ m/z = 467 + ; MH- = 465-. b) La 6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2 ,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina se puede preparar de la siguiente manera: a través de una solución de 149 mg de tiocíanato de 2-amino- ,3-benzotiazol-6-ilo (comercial) en 20 cm3 de etanol, se hace burbujear una corriente de argón durante 5 minutos. A continuación se añaden 4 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.2 cm3 de agua, 333 mg de DL-ditiotreitol y 182 mg de 3-cloro-6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazina. La mezcla de reacción se agita y se calienta a 80°C durante 23 horas y después se concentra a sequedad al vacío. El residuo se purifica sobre sílice por deposición sólida eluyendo con un gradiente de 100% de diclorometano a diclorometano/(diclorometano 38/metanol 17/amoniaco 2) 80/20. Se obtienen así 130 mg de 6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina en forma de un polvo amarillento cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: LC/EM Electropulverización en WATERS UPLC-SQD: MH+ m/z = 399+; MH- = 397- c) La 3-cloro-6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]-triazolo[4,3-bjpiridazina se puede preparar de la siguiente manera: a una solución de 3.18 g de ciclohexanol en 30 cm3 de tetrahidrofurano a 0°C en atmósfera de argón se le añaden 762 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite. Después de 15 minutos de agitación, se le añaden 3 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (comercial). Se agita la suspensión marrón durante 22 horas dejando que la temperatura vuelva progresivamente a 20°C. Entonces se vierte el medio de reacción sobre agua helada y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Después de concentración a sequedad al vacío de la fase orgánica se obtiene un aceite marrón. El residuo oleoso se cromatografía sobre Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63 µ?) eluyendo con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo de 95/5 a 65/35. Se obtienen así 2.7 g de 3-cloro-6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina en forma de polvo amarillento cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: LC/EM Electropulverización en WATERS UPLC-SQD: MH+ = 253+ Ejemplo 2: 1-{6-[(6-(ciciohexiloxi)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; a) La 1 -{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea se puede preparar de la siguiente manera: a través de una solución de 339 mg de 1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-3-(6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)urea en 20 cm3 de etanol, se hace burbujear una corriente de argón durante 5 minutos. A continuación se añaden 5 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.2 cm3 de agua, 463 mg de DL-ditiotreitol y 253 mg de 3-cloro-6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]-triazolo[4,3-b]1 piridazina (1c). La mezcla de reacción se calienta a continuación a 80°C durante 47 horas y a continuación la solución blanquecina se evapora a sequedad al vacío. El residuo se purifica sobre sílice por deposición sólida eluyendo con un gradiente de 100% de diclorometano a diclorometano/(d¡clorometano 38/metanol 17/amoniaco 2) 85/15. Se obtienen así 246 mg de 1-{6-[(6- (ciclohexiloxi)[1 ,2 ,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 1.00 - 1.55 (m, 6 H) 1.62 (m, 2 H) 1.73 - 1.90 (m, 2 H) 2.29 - 2.47 (m, 6 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.59 (m, 4 H) 4.57 - 4.80 (m, 1 H) 6.77 (s amplio, 1 H) 7.02 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 10.90 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: UPLC-SQD: MH+ m/z = 555 + ; MH- = 553- b) La 1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-3(6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)urea se puede preparar de la siguiente manera: en una mezcla de 900 mg de tiocianato de 2-({[2-morfolin-4-iletil)carbamoil]amino}-1 ,3-benzotiazol-6-ilo y 40 cm3 de etanol a 20°C, se hace burbujear una corriente de argón durante 5 minutos. A continuación se añaden 11 mg de dihidrogenofosfato de potasio en 0.4 cm3 de agua y 1.1 g de DL-ditiotreitol. La mezcla se calienta a 80°C durante 3.5 horas. Se enfría el medio de reacción a 20°C y a continuación se vierte sobre agua. La suspensión se agita durante 45 minutos manteniendo un ligero burbujeo de argón. El precipitado formado se filtra con succión y se lava con 3 x 10 cm3 de agua y después se seca en vacío a 20°C. Se obtienen así 633 mg de 1 -(2-morfolin-4-iletil)-3-(6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)urea en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: LC-EM-DAD-ELSD: MH+ m/z = 339 + ; (M-H)- = 337- c) El tiocianato de 2-{[(2-morfolin-4- ilet¡l)carbamoil]amino}-1 ,3-benzotiazol-6-ilo se puede preparar de la siguiente manera: a una solución de 1 g de éster de (6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo en 30 cm3 de tetrahidrofurano, se añaden 0.44 cm3 de 2-morfolin-4-¡letanamina a 20°C. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se evapora a sequedad y el resto obtenido se cromatografía en un cartucho Merck 70 g (deposición sólida; elución con un gradiente diclorometano y diclorometano/metanol 90/10). Se recuperan así 902 mg de tiocianato de 2-{[(2-morfolin-4-iletil)carbamoil]amino}-1 ,3-benzotiazol-6-ilo en forma de una espuma incolora cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: UPLC-EM-DAD-ELSD: MH+ m/z = 364+; d) El (6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo se preparó de la siguiente manera: a una solución de 2.5 g de tiocianato de 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ilo comercial en 94 cm3 de tetrahidrofurano, se añaden, a 20°C, 7.5 g de clorocarbonato de fenilo, 4.05 g de hidrógenocarbonato de sodio y 9.4 cm3 de agua. A continuación, se agita la mezcla resultante a 20°C durante 20 horas y se extrae con 2 x 150 cm3 de acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan y a continuación se lavan con 3 X 50 cm3 de una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se recoge el resto en 50 cm3 de agua, se filtra con succión y se seca en vacío a 20°C. Se obtienen así 3.45 g de (6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo en forma de un sólido amarillo claro cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: LC-EM-DAD-ELSD: MH+ m/z = 328 + ; (M-H)- = 326-Ejemplo 3: N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulf anil]-1 , 3-benzotiazol-2-il)acetamida; La N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida se puede preparar de la siguiente manera: a 2 cm3 de piridina a 20°C se le añaden 0.276 cm3 de anhídrido acético y 160 mg de 6-{[6- ( ciclo hexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina (1b). Después de 5 horas, se vuelven a añadir 0.3 cm3 de anhídrido acético y se deja con agitación durante 17 horas. Se concentra la mezcla de reacción a sequedad al vacío. El residuo sólido amarillento se cromatografía sobre Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63 µ?) eluyendo con un gradiente de 100% de diclorometano a diclorometano/metanol 97.5/2.5. Se obtienen así 123 mg de N-{6-[(6- (ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3- benzotiazol-2-il)acetamida en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 1.05 - 1.53 (m, 6 H) 1.52 - 1.68 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 4.56 - 4.73 (m, 1 H) 7.02 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 12.37 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: UPLC-SQD: MH+ m/z = 441 + ; MH- = 439- Eiemplo 4: (6-{[6-(c icio hex¡lox¡)[1 ,2,4] triazolo[4,3-b] piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo; La N-(6-{[6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo se puede preparar de la siguiente manera: a 200 mg de 6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}- ,3-benzotiazol-2-amina (1b) en 5 cm3 de piridina, se le añaden a 20°C, 0.13 cm3 de clorocarbonato de fenilo. Después de 4 horas, se concentra a sequedad al vacío la suspensión amarilla. El residuo se cromatografía sobre Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63 µ?) eluyendo con un gradiente de 100% de diclorometano a diclorometano/metanol 92.5/7.5. Se obtienen así 224 mg de {6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DE O-d6) d ppm 1.13 - 1.42 (m, 5 H) 1.43 - 1.66 (m, 3 H) 1.72 - 1.85 (m, 2 H) 4.63 -4.74 (m, 1 H) 7.03 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 3 H) 7.40 -7.50 (m, 3 H) 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 12.66 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: UPLC-SQD: MH+ m/z = 519 + ; MH- = 517- Eiemplo 5: 1-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(pirrol¡din-1 -il)etil]urea; a) La 1 -{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2 ^Itriazolo^.S-blpiridazin-S-i sulfanilj-l ,3-bénzotiazol-2-il}-3-[2-(pirrolidin-1 -i l)etil] urea se puede preparar de la siguiente manera: a una solución de 200 mg de (6-{[6-(ciclohexiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo (4) en 5 cm3 de tetrahidrofurano, se le añaden 0.06 cm3 de 2-(pirrolidin-1 -il)etanamina y 0.14 cm3 de trietilamina a 20°C. Después de 2 horas a 20°C, el medio de reacción se calienta a 60°C durante 3 horas. La solución amarilla se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo se cromatografía sobre Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63 µ?) eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol de 99/1 a 50/50. Se obtienen así 171 mg de 1 -{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-¡l}-3-[2-(pirrolid¡n-1 - il)etil]urea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE H (400 Hz, DE O-d6) d ppm 1.08 - 1.87 (m, 14 H) 2.52 - 2.63 (m enmascarado, 6 H) 3.32 - 3.38 (m enmascarado, 2 H) 4.57 - 4.80 (m, 1 H) 6.82 (s amplio, 1 H) 7.02 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.27 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 10.78 (s, 1 H) ESPECTRO DE MASAS: UPLC-SQD: MH+ m/z = 539 + ; MH- = 537- Ejemplo 6: 6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-il]sulfanil}-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina; a) La 6-{t6-(ciclohexiloxt)[1,2,4]triazolo[4l3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-N-[2-(pirrolidin-1 -il)etil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina se puede preparar de la siguiente manera: a una solución de 534 mg de tiocianato de 2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-ilo en 7 cm3 de tetrahidrofurano se le añaden 686 mg de 2-(pirrolidin-1 -il)etanamina. El medio de reacción se agita durante 18 horas a 20°C y a continuación la suspensión se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo oleoso oscuro obtenido se recoge con 20 cm3 de etanol. La mezcla se desgasifica por burbujeo de argón durante 5 minutos a 20°C y a continuación se añaden 5 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.2 cm3 de agua seguido de 617 mg de DL-Ditiotreitol y 253 mg de 3-cloro-6-(ciclohexiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina ( c). Después de 23 horas a reflujo, la suspensión roja es concentra a sequedad a presión reducida. El resto se purifica por deposición seca sobre Biotage Quad 25M (KP-SIL, 60A; 32-63 µ?) eluyendo con un gradiente de 95:5 a 85:15 de diclorometano/(diclorometano:38/metanol: 17/amoniaco: 2). El sólido amarillo obtenido se lava con éter y con pentano. Se obtienen asi 218 mg de 6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil]-N-[2-(pirrolidin-1 - il)etil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina en forma de un polvo amarillo cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 1.17 - 1.59 (m, 7 H) 1.60 - 1.73 (m, 7 H) 1.79 - 1.94 (m, 2 H) 2.45 (m enmascarado, 2 H) 2.55 - 2.71 (m, 2H) 3,47 (q, J = 6,0 Hz, 2 H) 4.68-4.81 (m, 1 H) 7.01 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.24 - 7.35 (m, 2 H) 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) 8.15 (t, 1 H) 8.25 (d, J = 10.0 Hz, 1.
ESPECTRO DE MASAS: UPLC-SQD: MH+ m/z = 496+; MH- = 494- b) El tiocianato de 2-bromo- ,3-benzotiazol-6-ilo se puede preparar de la siguiente manera: una solución de 6.5 g de bromuro cuproso en 666 cm3 de acetonitrilo se purga con argón durante 5 minutos. La solución resultante se enfría a 0-5°C y a continuación se añaden 4.3 cm3 de nitrito de rere-butilo. A continuación se introducen 5 g de tiocianato de 2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-¡lo (comercial), en porciones, a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 20°C y a continuación se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y a continuación la solución obtenida se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra a sequedad al vacío. Se obtienen así 5.05 g de tiocianato de 2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-ilo en forma de un polvo amarillo-oro cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: UPLC-SQD: MH+ m/z = 271 + ; Ejemplo 7: N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 , 3-benzotiazol-2-il)-2-metoxiacetamida; La N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-metoxiacetamida se puede preparar de forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 200 mg de 6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}- ,3-benzotiazol-2-amina (1b) en 5 cm3 de piridina con 0.165 cm3 de cloruro de metoxiacetilo después de 23 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 196 mg de N-{6-[(6-(ciclo exiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-2sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-metoxiacetamida en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 1.09 - 1.40 (m, 5 H) 1.41 - 1.65 (m, 3 H) 1.72 - 1.86 (m, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 4.19 (s, 2 H) 4.61 - 4.72 (m, 1 H) 7.02 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 12.32 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: UPLC-SQD: MH+ m/z = 469 + ; MH- = 471- Ejemplo 8: N-{6-[(6-(ciclo exiloxi)[ ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulf anil]- ,3-benzotiazol-2-il}-N2,N2-dimetilglicinamida; La N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-N2,N2-d¡metilglicinamida se puede preparar de forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 100 mg de 6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina (1b) en 10 cm3 de diclorometano con 300 mg de cloruro de ?,?-dimetilglicilo, 0.33 cm3 de trietilamina y 11 mg de 4-N,N-dimetilaminopiridina, después de 27 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 75 mg dé N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2 ,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-N2,N2-dimetilglicinam¡da en forma de un polvo amarillento cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE H (400 M Hz, DEMO-d6) d ppm 1.10 - 1.64 (m, 8 H) 1.69 - 1.87 (m, 2 H) 2.29 (s, 6 H) 3.37 - 3.52 (m, 2 H) 4.52 - 4.75 (m, 1 H) 7.02 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 11.92 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters-ZQ: MH+ m/z = 484+; MH- = 482- Ejemplo 9: N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-metilbutanamida; La N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-i l]su Ifan i I}- 1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-metilbutanamida se puede preparar de forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 102 mg de 6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina (1b) en 5 cm3 de piridina con 0.437 cm3 de cloruro de 3-metilbutanoilo después de 46 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 98 mg de N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-2sulfanil]- ,3-benzotiazol-3-il)-3-metilbutanamida en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) 1.08 - 1.63 (m, 8 H) 1.71 - 1.82 (m, 2 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 2.36 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 7.02 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 12.34 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: UPLC-SQD: MH+ m/z = 483 + ; MH- = 481- Ejemplo 10: N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ ridazi n-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxipropanamida; La N-(6-{[6-(c¡clohexiloxi)[1 , 2, 4]tr¡azolo[4,3-b]p¡ ridazi n-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxipropanamida se puede preparar de forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 146 mg de 6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina (1b) en 5 cm3 de piridina con 0.191 cm3 de cloruro de 3-metoxipropanoilo después de 23 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 132 mg de N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-2sulfanil]- ,3-benzotiazol-3-il)-3-metoxipropanamida en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 1.11 - 1.65 (m, 8 H) 1.74 - 1.83 (m, 2 H) 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2 H) 3.23 (s, 3 H) 3.64 (t, J = 6.1 Hz, 2 H) 4.62 - 4.72 (m, 1 H) 7.02 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 12.37 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters-ZQ: MH+ m/z = 485+; MH- = 483- Ejemplo 11 : 6-{[6-(ciclopentiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-amina; a) La 6-{[6-(ciclopentiloxi)[ ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzot¡azol-2-amina se puede preparar de forma similar al ejemplo 1b pero a partir de 889 mg de 3-cloro-6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina en 30 cm3 de etanol desgasificado, de 17 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.3 cm3 de agua, de 1.72 g de DL-ditiotreitol y 772 g de tiocianato de 2-amino- ,3-benzotiazol-6-ilo después de 24 horas a 80°C. Se obtienen así 1.04 mg de 6-{[6-(ciclopentiloxi)[ ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 1.49 - 1.76 (m, 6 H) 1.83 - 1.97 (m, 2 H) 5.12 - 5.22 (m, 1 H) 6.99 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.61 (s, 2H) 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.23 (d, J = 9.8 Hz, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: UPLC-SQD: MH+ m/z = 385+; b) La 3-cloro-6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazina se puede preparar de una forma similar al ejemplo 1c pero a partir de 914 mg de ciclopentanol en 20 cm3 de tetrahidrofurano, de 254 mg de hidruro de sodio a 60% en aceite y de 1 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (comercial), después de 6.5 horas de reacción. Se obtienen así 896 mg de 3-cloro-6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina en forma de un aceite incoloro que cristaliza y cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 239 + ; Ejemplo 12: N-{6-[(6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxam¡da; La N-(6-{[6-(ciclopentilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridaz¡n-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-¡l)-ciclopropanocarboxamida se puede preparar de forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 300 mg de 6-{[6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina (11a) en 5 cm3 de piridina con 0.140 cm3 de cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico después de 3 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 277 mg de N-{6-[(6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-c(6) d ppm 0.84 - 1.00 (m, 4 H) 1.44 - 1.71 (m, 6 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 1.92 -2.04 (m, 1 H) 5.04 - 5.17 (m, 1 H) 7.01 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 12.67 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 453 + ; MH- = 451-Ejemplo 13: N-{6-[(6-(ciclopentiloxi)[ ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]p¡ridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzot¡azol-2-M)acetamida; La N-(6-{[6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-iljsulfanil}- 1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida se puede preparar de una forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 250 mg de 6-{[6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina 11a en 5 cm3 de piridina con 2.5 cm3 de anhídrido acético después de 23 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 255 mg de N-{6-[(6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 1.44 - 1.71 (m, 6 H) 1.71 - 1.88 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 5.04 - 5.15 (m, 1 H) 7.01 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 12.37 (s, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 427 + ; MH- = 425-Ejemplo 14: 1 -{6-[(6-(ciclopentilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 , 3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; a) La 1-(6-{[6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea se puede preparar de una forma similar a la del ejemplo 5a pero a partir de 778 mg de una mezcla de (6-{[6- (ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3- benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo y de (6-{[6- (ciclopentiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3- benzotiazol-2-il)imidodicarbonato de fenilo en 10 cm3 de tetrahidrofurano, de 0.32 cm3 de 2-(morfol¡n-1 -il)etanamina y de 1.04 cm3 de trietilamina a 20°C. Se obtienen así 127 mg de 1-{6-[(6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE H (500 MHz, DEMO-cf6) d ppm 1.48 - 1.71 (m, 6 H) 1.78 - 1.92 (m, 2 H) 2.32 - 2.46 (m, 6 H) 3.27 (q, J = 5,9 Hz, 2 H) 3,54-3.64 (m, 4 H) 5.09-5.17 (m, 1 H) 6.80 (s amplio, 1 H) 7.01 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 8.26 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) 10.93 (s amplio, 1 H) ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 541 + ; MH- = 539- b) La mezcla de (6-{[6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo y de (6-{[6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)imidodicarbonato de difenilo se puede preparar de una forma similar al ejemplo 4a pero a partir de 326 mg de 6-{[6-(ciclopentiloxi)[1 ,2 ,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- ¡l]sulfanil}- ,3-benzotiazol-2-amina (11a) y de 0.21 cm3 de clorocarbonato de fenilo en 5 cm3 de piridina. Se obtienen así 892 mg de un polvo beige de una mezcla de (6-{[6- (ciclopentiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3- benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo y de (6-{[6- (ciclopentiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-il]sulfanil}-1,3- benzotiazol-2-il)imidodicarbonato de difenilo, utilizado tal cual en la etapa siguiente: ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 505+; MH- = 503-Ejemplo 15: 1 -{6-[(6-(cicloheptiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- ¡ I] s u If a n ¡ , 3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; a) La 1-(6-{[6-(cicloheptilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea se puede preparar de una forma similar al ejemplo 1b pero a partir de 305 mg de 1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-3-(6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)urea (2b), de 5 cm3 de etanol desgasificado, de 4 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.1 cm3 de agua, de 347 mg de DL-ditiotreitol y de 202 mg de 3-cloro-6-(cicloheptiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina. Se obtienen así 253 mg de 1 -{6-[(6-(cicloheptilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 Hz, DEMO-d6) d ppm 1.24 - 1.40 (m, 2 H) 1.42 - 1.58 (m, 6 H) 1.58 - 1.70 (m, 2 H) 1.78 -1.93 (m, 2 H) 2.36 - 2.45 (m, 6 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 4 H) 4.81 - 4.91 (m, 1 H) 6.77 (s amplio, 1 H) 7.01 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 10.87 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 569 + ; MH- = 567- b) La 3-cloro-6-(cicloheptiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina se puede preparar de una forma similar al ejemplo 1c pero a partir de 1.21 mg de cicloheptanol en 15 cm3 de tetrahidrofurano, de 254 mg de hidruro de sodio a 60% en aceite y de 1 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (comercial). Se obtienen así 453 mg de 3-cloro-6- (ciclohept¡loxi)[ ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina en forma de un aceite incoloro que cristaliza y cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters ZQ: MH+ m/z = 267 + ; Ejemplo 16: 6-{[6-(c¡clohept¡loxi)[1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]pir¡dazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina; La 6-{[6-(cicloheptiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}- ,3-benzotiazol-2-am¡na se puede preparar de forma similar al ejemplo 1b pero a partir de 249 mg de 3-cloro-6-(cicloheptiloxi)[ ,2,4]triazolo[4,3-b]15piridazina (15b) en 5 cm3 de etanol desgasificado, de 5 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.1 cm3 de agua, de 432 mg de DL-ditiothreitol y 193 mg de tiocianato de 2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-ilo después de 24 horas a 80°C. Se obtienen así 260 mg de 6-{[6-(cicloheptilox¡)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l]sulfanil}-1,3- benzotiazol-2-amina en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE R N DE H (400 MHz, DEMO-cí6) d ppm 1.29 - 1.74 (m, 10 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 4.87 - 4.99 (m, 1 H) 7.00 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 8.24 (d, J = 9.8 Hz, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters ZQ: MH+ m/z = 413 + ; MH- = 411- Ejemplo 17: N-{6-[(6-(c¡cloheptiloxi)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]pir¡daz¡n-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida; La N-(6-{[6-(cicloheptiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida se puede preparar de una forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 85 mg de 6-{[6-(cicloheptiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-amina (16a) en 5 cm3 de piridina con 0.160 cm3 de anhídrido acético después de 24 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 90 mg de N-{6-[(6-(cicloheptiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il)acetamida en forma de un polvo amarillo cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 1.20 - 1.35 (m, 2 H) 1.40 - 1.55 (m, 6 H) 1.54 - 1.66 (m, 2 H) 1.76 - 1.89 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 4.78 - 4.88 (m, 1 H) 7.01 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 12.38 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters ZQ: MH+ m/z = 455 + ; MH- = 453- Eiemplo 18: N-{6-[(6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida; a) La N-(6-{[6-(ciclohexilam¡no)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetam¡da se puede preparar de una forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 150 mg de 3-[-(2-amino-1 ,4-benzotiazol-6-il)sulfanil]-N-ciclohexil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina en 1 cm3 de piridina con 0.5 cm3 de anhídrido acético después de 18 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 65 mg de N-{6-[(6-(ciclohexilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il)acetamida en forma de un polvo beige pálido cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (300 MHz, DEMO-cf6) d ppm 0.95 - 1.32 (m, 5 H) 1.45 - 1.67 (m, 3 H) 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 12.35 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 440 + ; MH- = 438- b) La 3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-ll)sulfanil]-N- ciclohexil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-6-amina se puede preparar de forma similar al ejemplo 1b pero a partir de 607 mg de 3-cloro-N-ciclohexil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina en 10 cm3 de etanol desgasificado, de 12 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 1 cm3 de agua, de 1.12 g de DL-ditiothreitol y 500 mg de tiocianato de 2-amino- ,3-benzotiazol-6-ilo después de 24 horas a 80°C. Se obtienen así 768 mg de 3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfan¡l]-N-ciclohexil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 398 + ; MH- = 396- c) La 3-cloro-N-c¡clohexil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina se puede preparar de la siguiente manera: a una solución de 5 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina comercial en 50 cm3 de ?,?-dimetilformamida, se añaden 2.3 cm3 de ciclohexilamina y 3.7 cm3 de trietilamina. La reacción se agita a 20eC durante 18 h. Entonces se vuelven a añadir 1.1 cm3 de ciclohexilamina y 7.5 cm3 de trietilamina y la reacción se agita a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a 20°C y a continuación se añaden 60 cm3 de agua. El precipitado blanco se filtra con succión y a continuación se lava sucesivamente con agua y con éter. Se obtienen así 3 g de 3-cloro-N-ciclohexil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina en forma de un polvo blanco. Después de una noche, el precipitado formado en el primer filtrado, obtenido anteriormente, se filtra con succión y se lava sucesivamente con ?,?-dimetilformamida, con agua desmineralizada y con metanol. Se obtienen así un segundo lote de 1.42 g de 3-cloro-N-ciclohexil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina en forma de un polvo amarillo cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 252 + ; MH- = 250-Ejemplo 19: 1-{6-[(6-(ciclohexilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(pirrolidin-1 -il)etil]urea; a) La 1 -(6-{[6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(pirrolidin-1 -il)etil]urea se puede preparar de una forma similar al ejemplo 1b pero a partir de 300 mg de tiocianato de 2-{[(2-pirrolidiniletil)carbamoil]amino}-1 ,3-benzotiazol-6-ilo en 6 cm3 de etanol desgasificado, de 4 mg de dihidrogenofosfato de potasio en 0.6 cm3 de agua, de 400 mg de DL-ditiotreitol y de 240 mg de 3-cloro-6-N-ciclohexil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina (18c) después de 18 horas a 80°C. Se obtienen así 193 mg de 1-{6-[(6-(ciclohexilimino[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(pirrolidin-1 -il)etil]urea en forma de un polvo amarillo pálido cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 1.00 - 1.34 (m, 6 H) 1.46 - 1.74 (m, 6 H) 1.75 - 1.86 (m, 2 H) 2.40 - 2.57 enmascarado (m, 6 H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 6.81 - 6.88 (m, 1 H) 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.90 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 10.81 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 538 + ; MH- = 536- b) El tiocianato de 2-{[(2-pirrolidiniletil)carbamoil]amino}- ,3-benzotiazol-6-ilo se puede preparar de la siguiente manera: a una solución de 3 g de éster de (6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo en 90 cm3 de tetrahidrofurano, se añaden 1.4 cm3 de 2-pirrolidiniletanamina a 20°C. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida. Al residuo oleoso amarillo obtenido se le añade éter etílico. El precipitado formado se filtra con succión. Se obtienen así 3.33 g de tiocianato de 2-{[(2-pirrolidiniletil)carbamoil]amino}-1 ,3-benzotiazol-6-ilo en forma de un polvo amarillento cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters ZQ: MH+ m/z = 348+; MH- = 346- c) El (6-tiocianato- ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo se preparó de la siguiente manera: a una solución de 2.5 g de tiocianato de 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ilo comercial en 94 cm3 de tetrahidrofurano, se añaden, a 20°C, 7.5 g de clorocarbonato de fenilo, 4.05 g de hidrógenocarbonato de sodio y 9.4 cm3 de agua. La mezcla resultante se agita a 20°C durante 20 h y se extrae con 2 x 150 cm3 de acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan y se lavan con 3 X 50 cm3 de una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se recoge el resto en 50 cm3 de agua, se filtra con succión y se seca en vacío a 20°C. Se obtienen así 3.45 g de (6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo en forma de un sólido amarillo claro cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: LC-EM-DAD-ELSD: MH+ m/z = 328 + ; MH- = 326-Ejemplo 20: Ciclopropanocarboxilato de írans-4-{[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}sulfanil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il]amino} ciclohexilo; a) La ciclopropanocarboxilato de trans-4-{[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il)sulfanil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il]amino}ciclohexilo se puede preparar de forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 300 mg de írans-4-({3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6- M)sulfanil][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il}amino)ciclohexanol en 2.1 cm3 de piridina con 0.133 cm3 de cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico después de 18 horas de reacción a 20°C.
Se obtienen así 303 mg de ciclopropanocarboxilato de trans-4-{[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzot¡azol-6-il}sulfan¡l)[1 ,2,4] tr¡azolo[4,3-b]piridazin-6-il]amino}c¡clohexilo en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 0.76 - 1.01 (m, 8 H) 1.06 - 1.32 (m, 4 H) 1.51 - 1.65 (m, 1 H) 1.67 -1.81 (m, 4 H) 1.93 - 2.05 (m, 1 H) 3.30 - 3.38 (m, 1 H) 4.44 - 4.61 (m, 1 H) 6.78 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.20 - 7.34 (m, 2 H) 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.93 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 12.64 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 550 + ; MH- = 548- b) La fra/7S-4-({3-[(2-amino- ,3-benzotiazol-6-il)sulfanil][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il}amino)ciclohexanol se puede preparar de una forma similar al ejemplo 1b pero a partir de 1 g de tiocianato de 2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-ilo en 20 cm3 de etanol desgasificado, de 23 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 2 cm3 de agua, de 2.32 g de DL-ditiotreitol y de 1.29 g de frans-4-[(3-cloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)amino]ciclohexanol después de 18 horas a 80°C. Se obtienen así 1.8 g de trans-4-({3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfanil][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il}amino)ciclohexanol en forma de un polvo blanco-crema cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters ZQ: MH+ m/z = 414+; MH- = 412- c) La íraA7s-4-[(3-cloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)am¡no] ciclohexanol se puede preparar de una forma similar al ejemplo 18c pero a partir de 5 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-bjpiridazina comercial en 50 cm3 de ?,?-dimetilformamida, de 6 g de hidrocloruro de trans-4-aminociclohexanol y de 17 cm3 de trietilamina después de 48 horas a 20°C y de 4 horas a 50°C. Se obtienen así 3.5 g de rrans-4-[(3-cloro[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-6-il)amino]ciclohexanol en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z=268 + ; MH- = 266-Eiemplo 21 : N-{6-[(6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida La N-(6-{[6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-ciclopropanocarboxamida se puede preparar de forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 300 mg de 3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfanil]-N-ciclohexil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina (18b) en 2.1 cm3 de piridina con 18 cm3 de cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico después de 18 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 268 mg de N-{6-[(6- (ciclohexi lamino) [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3- benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida en forma de un polvo blanco crema cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d"6) d ppm 0.86 - 1.00 (m, 4 H) 1.01 - 1.28 (m, 5 H) 1.48 - 1.66 (m, 3 H) 1.70 -1.83 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 1 H) 6.79 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.91 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 12.65 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 466 + ; MH- = 464-Eiemplo 22: N-[6-({6-[(írans-4-hidroxiciclohexil)am¡no][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida; a) La N-[6-({6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida se puede preparar de la forma siguiente: a una solución de 114 mg de f>ans-4-({3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfanil][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6- il}amino)ciclohexanol (20b) en 2 cm3 de diclorometano se le añaden 0.08 cm3 de cloruro de acetilo y 0.16 cm3 de trietilamina a 20°C. Después de 18 horas, el medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo se recoge en agua. El precipitado blanco-amarillo formado se filtra con succión y se lava con agua y a continuación se purifica por deposición seca sobre Biotage Quad 25M (KP-SIL, 60A; 32-63 µ?) eluyendo con un gradiente de 95:5 a 70:30 de dicloro me ta no/(d¡clorometano:38/me ta nol:17/amoniaco:2). Se obtienen así 46 mg de N-[6-({6-[(frans-hidroxiciclohexil)amino][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfan¡l)-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida en forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 1.01 - 1.27 (m, 4 H) 1.68 - 1.86 (m, 4 H) 2.19 (s, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 4.51 (d, J = 4.6 Hz, 1 H) 6.77 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) 12.34 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 456+; MH- = 454-Eiemplo 23: N-[6-({6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida; La N-[6-({6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino][1 ,2 ,4]triazolo[4, 3-b]piridazin-3-il}sulfanil)- 1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida se puede preparar de forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 300 mg de trans-4- ({3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfanil][1 ,2,4]tríazolo[4,3- b]piridazin-6-il)amino)ciclohexanol (20b) en 3 cm3 de piridina con 0.235 cm3 de cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico después de 16 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 51 mg de N-[6-({6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino][1 ,2 ,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida en forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 0.89 - 0.99 (m, 4 H) 1.02 - 1.27 (m, 4 H) 1.68 - 1.87 (m, 4 H) 1.92 -2.03 (m, 1 H) 3.31 - 3.45 (m, 2 H) 4.51 (d, J = 4.4 Hz, 1 H) 6.77 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.91 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 8.00 (d, J = 1.7 Hz,1 H) 12.64 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 482 + ; MH- = 480-Ejemplo 24: 3-[(2-amino-1 ,3-benzot¡azol-6-il)sulfanil]-N-ciclopropil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina; a) La 3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfanil]-N-ciclopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina se puede preparar de forma similar al ejemplo 1b pero a partir de 1.4 g de tiocianato de 2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-ilo en 41 cm3 de etanol desgasificado, de 32 mg de dihidrogenofosfato de potasio en 4 cm3 de agua, de 3.13 g de DL-ditiothre¡tol y de 1.42 g de 3-cloro-N-ciclopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina después de 18 horas a 80°C. Se obtienen así 1.22 g de 3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfanil]-N-ciclopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-6-amina en forma de un polvo blanco-crema cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 Hz, DEM 0-d6) d ppm 0.41 - 0.48 (m, 2 H) 0.71 - 0.79 (m, 2 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 6.76 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (s amplio, 3 H) 7.92 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 356 + ; MH- = 354- b) La 3-cloro-N-ciclopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina DPN 1.150 se puede preparar de una forma similar al ejemplo 18c pero a partir de 2 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina comercial en 20 cm3 de ?,?-dimetilformamida, de 1.1 cm3 de ciclopropilamina y de 3 cm3 de trietilamina , después de.18 horas a 20°C y de 3 horas a 50°C. Se obtienen así 1.53 g de 3-cloro-N-ciclopropil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters ZQ: MH+ m/z = 210 + ; MH- = 208- Eiemplo 25: N-{6-[(6-(ciclopropilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3- il)sulfanil]-1 , 3-benzotiazol-2-il)acetamida; a) La N-(6-{[6-(ciclopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida se puede preparar de una forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 300 mg de 3-[(2-amino- ,3-benzotiazol-6-il)sulfanil]-N- ciclopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡r¡dazin-6-am¡na (24a) en 2.1 cm3 de piridina con 1.04 cm3 de anhídrido acético después de 18 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 100 mg de N-{6-[(6-(cicloprop ¡lamino) [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 0.34 - 0.45 (m, 2 H) 0.61 - 0.74 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.53 - 2.58 (m, 1 H) 6.77 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.62 -7.73 (m, 2 H) 7.94 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 12.38 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 398 + ; MH- = 396-Eiemplo 26: N-{6-[(6-(ciclopropilam¡no)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 , 3-benzot¡azol-2-il)ciclopropanocarboxamida; a) La N-(6-{[6-(ciclopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-ciclopropanocarboxamida se puede preparar de forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 300 mg de 3-[(2-amino-1 ,3- benzotiazol-6-il)sulfanil]-N-ciclopropil)[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-6-amina (24a) en 3 cm3 de piridina con 0.16 cm3 de cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico después de 18 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 208 mg de N-{6-[(6- (ciclopropilamino)t1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3- benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 0.34 - 0.44 (m, 2 H) 0.62 - 0.73 (m, 2 H) 0.89 - 1.01 (m, 4 H) 1.93 -2.03 (m, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 6.77 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.61 - 7.71 (m, 2 H) 7.94 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) 12.66 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 424 + ; MH- = 422-Ejemplo 27: 1-{6-[(6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡daz¡n-3-il]sulfanil}-1 , 3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; a) La 1-(6-{[6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-¡l)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea se puede preparar de una forma similar al ejemplo 1b pero a partir de 300 mg de 1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-3-(6-sulfanll-1 ,3-benzotiazol-2-il)urea (2b), de 7.5 cm3 de etanol desgasificado, de 6 mg de dihidrogénofosfato de potasio en 0.7 cm3 de agua, de 552 mg de DL-ditiotreitol y de 403 mg de 3-cloro-N-ciclohexil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina (18c). Se obtienen así 370 mg de 1-{6-[(6- (ciclohexilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 1.08 - 1.30 (m, 5 H) 1.47 - 1.70 (m, 3 H) 1.71 - 1.89 (m, 2 H) 2.32 -2.46 (m, 6 H) 3.22 - 3.28 (m enmascarado, 2 H) 3.36 - 3.52 (m, 1 H) 3.59 (t, J = 4.3 Hz, 4 H) 6.69 - 6.93 (m, 2 H) 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.90 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) 10.90 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters ZQ: MH+ m/z = 554 + ; MH- = 552- Eiemplo 28: N-(6-{[6-(ciclopropilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-i I] s u I f a n i I } - 1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxipropanamida; a) La N-(6-{[6-(ciclopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxipropanamida se puede preparar de forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 220 mg de 3-[(2-amino- ,3-benzotiazol-6-il)sulfanil]-N-ciclopropil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina (24a) en 7 cm3 de piridina con 0.2 cm3 de cloruro de 3-metoxipropanoilo después de 18 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 81 mg de N-{6-[(6-(ciclopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-2sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-3-il)-3-metoxipropanamida en forma de un polvo beige claro cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE H (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 0.33 - 0.43 (m, 2 H) 0.62 - 0.73 (m, 2 H) 2.53 - 2.59 (m, 1 H) 2.73 (t, J = 6.1 Hz, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) 6.77 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) 7.96 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) 12.46 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 442+; Ejemplo 29: 1-{6-[(6-(ciclopropilamino)[1 ,2,4]tnazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l]sulfanil}-1 , 3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; a) La 1 -(6-{[6-(ciclopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea se puede preparar de una forma similar al ejemplo 1b pero a partir de 300 mg de 1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-3-(6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)urea (2b), de 12 cm3 de etano desgasificado, de 5 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 1.2 cm3 de agua, de 410 mg de DL-ditiotreitol y de 187 mg de 3-cloro-N-ciclopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina (24b), después de 18 horas a 80°C. Se obtienen así 133 mg de 1-{6-[(6-(ciclopropilamino)[ ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea en forma de un polvo blanco-crema cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DE O-£/6 D3COOD) d ppm 0.36 - 0.49 (m, 2 H) 0.65 - 0.82 (m, 2 H) 2.57 - 2.65 (m, 1 H) 2.96 - 3.16 (m, 6 H) 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 4H) 3.79 (s amplio, 2 H) 6.79 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 6.90 - 7.05 (m, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 2 H) 7.66 (s amplio, 1 H) 7.91 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 512 + ; MH- = 510-Eiemplo 30: N-{6-[(6-(ciclopropilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-N2,N2-dimetilglicinamida; La N-(6-{[-(ciclopropilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-N2,N2-dimetilglicinamida se puede preparar de forma similar al ejemplo 1a pero a partir de 220 mg de 3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfanil]-N- ciclopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina (24a) en 8 cm3 de diclorometano con 197 mg de hidrocloruro de cloruro de N,N-dimetilglicilo, 0.26 cm3 de trietilamina, después de 18 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 167 mg de N-{6-[(6- (ciclopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]- 1 ,3-benzotiazol-2-il}-N2,N2-dimetilglicinamida en forma de un polvo beige claro cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE H (500 MHz, DE O-cf6) 5 ppm 0.39 (s amplio, 2 H) 0.69 (d, J = 5.2 Hz, 2 H) 2.29 (s, 6 H) 2.52 - 2.59 (m, 1 H) 3.10 - 3.25 (m enmascarado, 2 H) 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 1 H) 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H) 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 12.06 (s amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 441+; MH- = 439-Ejemplo 31 : 3-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)sulfanil]-N-ciclohexil-7.8-dihidro[ ,2,4] triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina; a) La 3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-M)sulfan¡l]-N-ciclohexil-7.8-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡daz¡n-6-amina se puede preparar de forma similar al ejemplo 1b pero a partir de 250 mg de tiocianato de 2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-ilo, de 8 cm3 de etanol desgasificado, de 6 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.8 cm3 de agua, de 660 mg de DL-ditiothreitol y de 306 g de 3-cloro-N-ciclohexil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina. Se obtienen así 202 mg de 3-[(2-am¡no-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfanil]-N-ciclohexil-7.8-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina en forma de un polvo blanco-crema cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-cí6) S ppm 1.00 - 1.35 (m, 5 H) 1.48 - 1.74 (m, 3 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H) 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2 H) 2.96 (t, J = 7.7 Hz, 2 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.16 - 7.37 (m, 2 H) 7.66 (s amplio, 2 H) 7.81 (s, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 400 + ; MH- = 398- b) La 3-cloro-N-ciclohexil-7.8-dihidro[ ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina se puede preparar de la siguiente manera: a 500 mg de 3-cloro-N-ciclohexil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina (18c) en 16 cm3 de ácido acético glacial a 20aC se le añaden 1.3 g de polvo de zinc. Después 2 horas de agitación, la suspensión se filtra sobre papel de filtro y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo sólido obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice por deposición seca sobre Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60Á; 32-63 µ?) eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol de 95/5 a 90/10. Se obtienen así 317 g de 3-cloro-N-ciclohexil-7.8-dihidro[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridaz¡n-6-amina en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 254 + ; MH- = 252-Eiemplo 32: (6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de etilo; a) La N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}- ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de etilo se puede preparar de la siguiente manera: En un frasco para micro-ondas de 10 cm3 provisto de agitación a 20°C, se introducen 320 mg de tiocianato de 2-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (32b) en 7 cm3 de etanol. Se hace burbujear una corriente de argón a través de la mezcla durante 5 minutos y a continuación se añaden 408 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.25 cm3 de agua, 463 mg de DL-ditiotreitol y 252 mg de 3-cloro-6- (ciclohex¡loxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (1c). La mezcla se agita en un horno de micro-ondas durante 1 hora a 120°C. La mezcla de reacción se concentra entonces a sequedad al vacio y a continuación el residuo se purifica por dos cromatografías sucesivas sobre un cartucho de sílice Merck por deposición sólida eluyendo con un gradiente de 99:1 a 97:3 de diclorometano/metanol. Se obtienen así 77 mg de {6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de etilo en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: LC/EM Electropulverización en WATERS UPLC-SQD: Tiempo de retención Tr (min) = 1.06; [M + H] + : m/z 471; [M-H]-: m/z 469.
ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6): 1.15 a 1.40 (m, 8 H); 1.42 a 1.64 (m, 3 H); 1.79 (d, J = 13.2 Hz, 2 H); 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H); 4.67 (m, 1 H); 7.02 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.39 (dd, J = 1.8 y 8.2 Hz, 1 H); 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 12.06 (s amplio, 1 H). b) El tiocianato de 2-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-ilo se puede preparar de una forma similar al ejemplo 2c pero a partir de 2.29 g de (6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo (2d) en una mezcla de 70 cm3 de tetrahidrofurano y de 0.602 cm3 de morfolino a 50°C durante 26 horas. De esta manera se obtienen 2.12 g de tiocianato de 2-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-ilo en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: Tiempo de retención Tr (min) = 0.73; [M + H] + : m/z 321; [M-H]-: m/z 319.
Ejemplo 33: 2-cloro-N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetam¡da; a) La 2-cloro-N-(6-{[6-(ciclohexiloxí)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)acetamida se puede preparar de la siguiente manera: a 200 mg de 6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina (1b) en 2 cm3 de diclorometano y 0.5 cm3 de piridina a 0-5°C se le añaden gota a gota 0.1 cm3 de cloruro de cloroacetilo. La solución resultante se agita durante 30 minutos a 20°C y a continuación el medio se evapora a sequedad en atmósfera de argón a 20°C. El residuo se purifica por cromatografía en un cartucho de sílice Merck por deposición sólida eluyendo con un gradiente de 100% de diclorometano a 92:8 de diclorometano/(diclorometano 38/metanol 17/amoniaco 2). Después de maceración en éter y secado a vacío, se obtienen 102 mg de 2-cloro-N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: Tiempo de retención Tr (min) = 1.03; [M + H] + : m/z 475; [M- H]-: m/z 473.
ESPECTRO DE RMN DE H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6): 1.10 a 1.38 (m, 5 H); 1.41 a 1.65 (m, 3 H); 1.77 (m, J = 12.2 Hz, 2 H); 4.44 (s, 2 H); 4.66 (m, 1 H); 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.42 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 8.29 (d, J = 10.0 Hz, 1 H); 12.75 (s amplio, 1H).
Ejemplo 34: N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}-N2-ciclo ropilglicinamida; a) La N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2 ^Itnazolo .S-bJpÍridazin-S-ilJsulfani^-I.S-benzotiazol^-ilJ-N^-ciclopropilglicinamida se puede preparar de la siguiente manera: a 280 mg de 2-cloro-N-(6-{[6- (ciclohexiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)acetamida (33) en 4 cm3 de piridina a 20°C, se le añaden 0.35 cm3 de ciclopropilamina. Después de 5 horas de agitación, el medio de reacción se evapora a sequedad a 20°C. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en un cartucho de sílice Merck por deposición sólida eluyendo con un gradiente de 100% de diclorometano a 97:3 de diclorometano/metanol. Se obtienen así 110 mg de N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il)-N2-ciclopropilglicinamida en forma de un sólido amarillo cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: Tiempo de retención Tr (min) = 0.74; [M + H] + : m/z 496; [M- H]-: m/z 494.
ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6): 0.19 a 0.40 (m, 4 H); 1.14 a 1.26 (m, 3 H); 1.33 (m, 2 H); 1.41 a 1.66 (m, 3 H); 1.78 (m, 2 H); 2.17 (m, 1 H); 3.51 (s, 2 H); 4.60 a 4.72 (m, 1 H); 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.41 (dd, J = 1.5 y 8.3 Hz, 1 H); 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 8.08 (s, 1 H); 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1 H).
Ejemplo 35: 6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]tnazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina; a) La 6-{[6-(ciclobutiloxi)[ ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfan¡l}-1 ,3-benzotiazol-2-amina se puede preparar de forma similar al ejemplo 1b pero a partir de 1.07 mg de tiocianato de 1-amino-1 ,3-benzotiazol-6-ilo, de 15 cm3 de etanol desgasificado, de 20 mg de dihidrogenofosfato de potasio en 0.1 cm3 de agua, de 1.99 g de DL-ditiotreitol y de 964 g de tiocianato de 3-cloro-6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina. Se obtienen así 1.1 g de 6-{[6-(ciclobutox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina en forma de un polvo blanquecino cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters ZQ: Tiempo de retención Tr (min) = 3.39; [M + H] + ; m/z 371; [M-H]-: m/z 369.
ESPECTRO DE RMN DE H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6): 1.66 (m, 1 H); 1.80 (m, 1 H); 2.01 a 2.13 (m, 2 H); 2.31 a 2.40 (m, 2 H); 4.96 (qd, J = 7.1 y 7.3 Hz, 1 H); 7.04 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 7.34 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 1 H); 7.62 (s, 2 H); 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1 H); 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1 H). b) La 3-cloro-6-(ciclobutiloxi)[ ,2,4]triazolo[4,3-bjpiridazina se puede preparar de una forma similar al ejemplo 1c pero a partir de 954 mg de ciclobutanol en 10 cm3 de tetrahidrofurano, de 317 mg de hidruro de sodio a 60% en aceite y de 1 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (comercial). Se obtienen así 1.03 g de 3-cloro-6- (ciclobut¡loxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina en forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes : ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6): 1.63 a 1.96 (m, 2 H); 2.07 a 2.24 (m, 2 H); 2.41 a 2.52 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 4.95 a 5.34 (m, 1 H); 7.10 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) .
Ejemplo 36: N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-etilpiperaz¡n-1 -il)acetamida; a) La N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-etilp¡perazin-1-il)acetamida se puede preparar de la siguiente manera: una mezcla de 273 mg de ácido (4-etilpiperazin-1 -il)acético (comercial), de 0.28 cm3 de diisopropilo etilamina y de 411 mg de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (HATU) en 3 cm3 de , N-dimet¡lformamida a 20°C se agita durante 1 hora a 20°C. Al medio de reacción se le añaden 200 mg de 6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b] piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina (35a). Después de 18 horas, la solución se vierte en agua helada y el precipitado se filtra. La pasta amarilla aislada se recoge en una mezcla 90:10 de acetato de etilo/metanol. La solución obtenida se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra a sequedad al vacío. El residuo oleoso se purifica sobre SPOT II por cromatografía sobre cartucho de sílice (SVF D26 Si60; 15-40 µ?; 25 g) eluyendo con un gradiente diclorometano/metanol de 96:4 a 100% de metanol. Se obtienen así 127 mg de N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfan¡l}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-etilpiperazin- -il)acetamida en forma de un polvo amarillo cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters-ZQ: Tiempo de retención Tr (min) = 3.10; [M + H] + : m/z 525; [M-H]-: m/z 523.
ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-tf6): 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); 1.59 (m, 1 H); 1.73 (m, 1 H); 1.94 a 2.09 (m, 2 H); 2.20 a 2.31 (m, 2 H); 2.32 a 2.58 (m parcialmente enmascarado, 10 H); 3.34 (s, 2 H); 4.90 (m, 1 H); 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.48 (dd, J = 1.8 y 8.6 Hz, 1 H); 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1 H); 8.30 (d, J - 9.8 Hz, 1 H); 12.12 (m muy amplio, 1 H).
I Ejemplo 37: ! N-{6-[(6-(ciclobutiloxi))[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il)sulfanil]-1 ,3-benzot¡azol-2-il}-N2,N2-dietilgl¡cinamida; a) La N-(6-{[6-(ciclobut¡lox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin- 3-il]sulfanil}-1 , 3-benzotiazol-2-il)-N2-dietilgl¡cinam¡da se puede preparar de la siguiente manera: una mezcla de 827 mg de (dietilamino)acetato de sodio i ' (comercial) en 5.5 cm3 de una solución 2N de cloruro de I I I hidrógeno en éter se agita durante 1 hora a 20°C. La suspensión J resultante se evapora a sequedad al vacío. Al residuo blanco j obtenido se le añaden, a 20°C, 8 cm3 de piridina, 200 mg de 6-| {[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-j benzotiazol-2-amina (35a) y 1.03 g de hidrocloruro de N-(3- dimetilaminopropil)N'-etilcarbodiimida. Después de 5 horas, el medio de reacción marrón se evapora a sequedad. El residuo se i | recoge en tolueno y la mezcla se evapora de nuevo a sequedad al ! vacío. El residuo se recoge en agua y la mezcla se extrae con i j acetato de etilo y a continuación se evapora a sequedad. El ! residuo se purifica por deposición seca sobre sílice y se | cromatografía Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60Á; 32-63 µ?) i eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a i i 98/2. Se obtienen así 135 mg de N-{6-[(6-i ' j (ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-j benzotiazol-2-il}-N2,N2-dietilglicinamida en forma de un polvo | beige claro cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS: Waters UPLC-SQD: Tiempo de retención Tr (min) = 0.72; [M + H]+: m/z 484; [M + 2H]2 + : m/z 242.5 (pico base): [M-H]-: m/z 482.
ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 Hz, d en ppm, DEMO-cf6): 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6 H); 1.52 a 1.66 (m, 1 H); 1.68 a 1.80 (m, 1 H); 1.95 a 2.09 (m, 2 H); 2.20 a 2.31 (m, 2 H); 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 4 H); 3.40 (s, 2 H); 4.90 (m, 1 H); 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.47 (dd, J = 1.9 y 8.5 Hz, 1 H); 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1 H); 8.29 (óidn ppracrea, J = 9.8 Hz, 1 H); 11.54 (m muy liilar a sm amplio, 1 H). jlempo e Otros ejemplos, así como sus intermedios, preparados por analogía con los ejemplos anteriores se describen en la tabla siguiente.
Ej- Nombre a partir de: idd Ctana N-{6-[(6- 86 mg de 6-{[6- (cicloheptiloxi)[1 ,2,4]tr¡ (cicloheptiloxi)[1 ,2,4]tri azolo[4,3-b]piridazin-3- azolo[4,3-b]piridazin-3- il)sulfanil]-1,3- il]sulfanil}-1 ,3- 52 38 1a benzotiazol-2- benzotiazol-2-amina mg ¡l}ciclopropanocarboxa (16a) 44 mg de cloruro mida del ácido ciclopropanocarboxílico de a 7 b O Ej. Nombre a partir de: rac-2-(4- 300 mg de 6-({6- etilpiperazin-1 -M)-N- [(trans-2- 1{6-[(6-{[frans-2- fluorociclohexil)ox¡][1 , fluorociclohexil]oxi}[1 , 2,4]triazolo[4,3- 2,4]triazolo[4,3- b]pir¡dazin-3- óiaranepc pr 120 6 b]piridazin-3- illia smr a ¡l}sulfan¡l)-1 ,3- 37aljempo e mg il}sulfanil)-1 ,3- benzotiazol-2-amina benzotiazol-2- (51) y 1.82 g de il}acetamida hidrobromuro del ácido (4-etilpiperazin- 1 -il)acético (comercial) rac-2-{6-[(6-{[frans-2- 300 mg de 6-({6- fluoroc¡clo exil]ox¡}[1 , [(trans-2- idd Ctana 2,4]triazolo[4,3- fluorociclohexil)oxi][1, b]piridazin-3- 2,4]triazolo[4,3- 156 7 il}sulfanil)-1 ,3- b]piridazin-3- 37a mg benzotiazol-2-il}-2- il}sulfanil)-1 ,3- (morfolin-4-il)- benzotiazol-2-amina acetamida (51) y 1.05 g de ácido mofolin-4-ilacético (comercial) i n s idazni 43da i-- m Las características de los productos de la tabla anterior son las siguientes: EM RMN Espectro de RMN de 1H (400 M Hz, d en ppm, DEMO-cíe): 1.10 a 1.32 (m, 3 H); Tiempo de 1.34 a 1.51 (m, 2 H); 1.58 a 1.68 retención Tr (m, 1 H); 1.81 a 1.92 (m, 1 H); 1.96 a (min) = 0 71; 2.11 (m, 1 H); 2.45 a 2.55 [M + H] + ; m/z (m parcialmente enmascarado, 4 H); 544; [ + : 2H]2 + : 3.34 (s, 2 H); 3.56 a 3.66 (m, 4 H); 4.48 m/z 265.5 (pico a 4.78 (m, 2 H); 7.08 (d, J = 9.8 Hz, 1 de base) [M -H]- H); 7.44 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 1 H); 7.68 : m/z 542 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 8.32 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 12.15 (m amplio, 1 H).
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, d en Tiempo de ppm, DEMO-cf6): 1.61 (m, 1 H); 1.74 retención Tr (m, 1 H); 1.95 a 2.09 (m, 2 H); 2.20 a (min) = 0 • 71; 2.31 (m, 2 H); 2.53 (m, 4 H); 3.33 [M + H] + ; m/z (s, 2 H); 3.60 (m, 4 H); 4.90 (m, 1 H); 498; [M + 2H]2 + : 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.47 m/z 265.5 (pico (dd, J = 2.0 y 8.8 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = de base) [M -H]- 8.8 Hz, 1 H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); : m/z 496 8.30 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 12.14 (m amplio, 1 H).
Ejemplo 65: Rac-1 -{6-[(6-{[3-metilciclohex¡l]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea, mezcla 15/85 de isómeros c/'s y trans (mayoritario); a) la 1-{6-[(6-{[3-metilciclohex¡l]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)et¡l]u rea se puede preparar de forma similar a la descrita para el ejemplo 2a, pero con 0.240 g de una mezcla 1/1 de cis- y trans-3-cloro-6-{[3-metilciclohexil]oxi}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina racémico, en solución en 12 cm3 de etanol, después se añaden a una temperatura próxima a 20°C, 0.457 g de 1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-3-(6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)urea (2b), 0.416 g de DL-ditiotreitol y una solución de 0.061 de dihidrogenofosfato de potasio en 0.600 cm3 de agua destilada. Después de 8 horas de agitación a reflujo, el medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2.7 kPa). El residuo se recoge en 40 cm3 de diclorometano y la mezcla obtenida se lava sucesivamente con 2 veces 30 cm3 de agua destilada y 15 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, a continuación se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2.7 kPa) para dar 0.370 g de un merengue naranja. Este merengue se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (90/5/5 en volumen + 0.1% v/v de una solución acuosa de amoniaco al 20%)]. Después de concentración de las fracciones a presión reducida, se obtienen 0.121 g de una mezcla 15/85 de cis- y rrans-1-{6-[(6-{[3-metilciclohexil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea racémico en forma de un sólido blanco que funde a 197.6°C y cuyas características son las siguientes; ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6) mezcla de isómeros 85% H1ax-15% H1 eq con 0.71 (d, J = 6.3 Hz, 0.45 H); 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 2.55 H); 0.72 a 1.80 (m, 7 H); 1.85 a 1.94 (m, 2 H); 2.36 a 2.44 (m, 6 H); 3.26 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3.59 (m, 4H); 4.64 (m, 0.85 H); 5.07 (m, 0.15 H); 6.78 (t amplio, J = 6.1 Hz, 1 H); 7.01 (d, J = 10.0 Hz, 0.85 H); 7.03 (d, J = 10.0 Hz, 0.15 H); 7.34 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 0.85 H); 7.37 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 0.15 H); 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 0.85 H); 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 0.15 H); 8.25 (d, J = 10.0 Hz, 0.15 H); 8.27 (d, J = 10.0 Hz, 0.85 H); 10.90 (m amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS ES + /-: [M + H]+: m/z 569; [M-H]-: m/z 567. b) La mezcla 1/1 de cis- y frans-3-cloro-6-{[3-metilciclohexil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina racémico se puede preparar de forma similar a la descrita en el ejemplo 1c pero a partir de 0.628 g de una mezcla 1/1 del cis- y trans-3-metil-ciclohexanol racémico en solución en 6 cm3 de. tetrahidrofurano en corriente de argón al que se le añaden a una temperatura próxima a 0°C 0.220 g de hidruro de sodio al 60% en aceite. El medio de reacción se mantiene a una temperatura próxima a 0°C durante 15 minutos y a continuación se añaden 0.650 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina. Después de mantenerla con agitación a una temperatura próxima a 20°C durante 24 horas, se añaden 10 cm3 de una solución acuosa de cloruro de amonio saturada y 20 cm3 de acetato de etilo. Después de separación de las 2 fases, la fase orgánica se lava sucesivamente con 2 veces 10 cm3 de agua destilada y 15 cm3 de una solución saturada de cloruro de sodio y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2.7 kPa) para dar 0.950 g de una mezcla 1/1 de c/'s- y frans-3-cloro-6-{[3-metilciclohexil]oxi}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina racé mico en forma de un aceite marrón cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS ES + : [M + H] + : m/z 267.
Ejemplo 66: Rac-N-{6-[(6-{[3-metilciclohexil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzot¡azol-2-il}ciclopropanocarboxamida, mezcla 15/85 de isómeros c/'s y trans (mayoritario); a) La mezcla 15/85 de los isómeros cis y trans de N-{6-[(6-{[3-metilciclohexil]oxi}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida racémicos se puede preparar de forma similar a la descrita para el ejemplo 2a, pero a partir de 0.500 g de N-(6-sulfanil-1 , 3-benzotiazol-2-¡l)ciclopropanocarboxamida , de 0.616 g de DL-ditiotreitol, de una solución de 0.090 g de dihidrógenofosfato de potasio en 1 cm3 de agua destilada, de 0.355 g de una mezcla 1/1 de cis- y trans-3-cloro-6-{[3-metilciclohexil]oxi}[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina racémico (65b) y de 18 cm3 de etanol. Después 8 horas de agitación a reflujo y a continuación tratamiento y purificación por cromatografía instantánea [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (90/5/5 en volumen)], se obtienen 0.198 g de una mezcla 15/85 de los isómeros cis y trans de N-{6-[(6-{[3-metilciclohexil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida racémico en forma de un sólido blanco que funde a 216.5°C y cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6) mezcla de isómeros 85% H1ax15% H1 eq con 0.70 (d, J = 6.4 Hz, 0.45 H); 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 2.55 H); 0.72 a 1.78 (m, 11 H); 1.85 (m, 2 H); 1.97 (m, 1 H); 4.62 (m, 0.85 H); 5.03 (m, 0,15 H); 7.01 (d, J = 9.8 Hz, 0.85 H); 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 0.15 H); 7.39 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 0.85 H); 7.41 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 0,15 H); 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 0.85 H); 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 0.15 H); 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 0,15 H); 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 0.85 H); 12.67 (m amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS ES + /-: [M + H] + : m/z 481; [M-H]-: m/z 479. b) La N-(6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-¡l)c¡clopropanocarboxamida se puede preparar de forma similar a la descrita en el ejemplo 2b pero a partir de 14.0 g de tiocianato de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-ilo, de 22.44 g de DL-ditiotreitol, de una solución de 0.235 g de dihidrógenofosfato de potasio en 60 cm3 de agua destilada y de 450 cm3 de etanol. Después de 5 horas de agitación a reflujo, se vierte el medio de reacción sobre 700 cm3 de agua helada en corriente de argón. El sólido amarillo formado se filtra sobre VF3, se lava con 2 veces 70 cm3 de agua helada y a continuación se seca en estufa a presión reducida (2.7 kPa) a 40°C durante 24 horas, para dar 12.74 g de N-(6-sulfanil- ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido amarillo cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS ES + /-: [M + H] + : m/z 251; [M-H]-: m/z 249. c) El tiocianato de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-ilo se puede preparar de forma similar a la descrita en el ejemplo 1a pero a partir de 15.0 g de tiocianato de 2-amino- 1 ,3-benzotiazol-6-ilo, de 7.88 cm3 de cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico y de 150 cm3 de piridina. Después de agitación durante 5 horas a una temperatura cercana 20°C, se vierte el medio de reacción sobre 500 cm3 de agua helada. El sólido formado se filtra sobre un filtro VF3 y a continuación se lava con 5 veces 70 cm3 de agua helada antes de secado en estufa a presión reducida (2.7 kPa) a 40°C durante 10 horas, para dar 19 g de tiocianato de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-ilo en forma de un sólido rosa cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS ES + /-: [M + H] + : m/z 276; [M-H]-: m/z 274.
Ejemplo 67: 1-[6-({6-[4-metilciclohexil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]-3-[2-(morfol¡n-4-il)etil]urea, mezcla 15/85 de isómeros cis y trans (mayoritario); a) La mezcla .15/85 de cis- y trans- -[6-({6-[(4-metilciclohexil)oxi][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea se puede preparar de forma similar a la descrita para el ejemplo 2a, pero a partir de 0.876 g 1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-3-(6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)urea (2b), 0.798 g de DL-ditiotreitol, de una solución de 0.117 g de dihidrógenofosfato de potasio en 1.15 cm3 de agua destilada, de 0.460 g de una mezcla 1/1 de cis- y frans-3-cloro-6-(4-metil-ciclohexiloxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina y de 23 cm3 de etanol. Después de 16 horas de agitación a reflujo y a continuación tratamiento y purificación por cromatografía instantánea [eluyente: diclorometano/ metanol/acetonitrilo (90/5/5 en volumen + 0.1% v/v de una solución acuosa de amoniaco al 20%)], se obtienen 0.261 g de una mezcla 15/85 de cis- y trans-' - [6-({6-[(4-metilciclohexil)ox¡][1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-¡l]-3-[2-(morfolin-4-¡l)et¡l]urea en forma de un sólido blanco que funde a 155.9°C y cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6) mezcla de isómeros 85% H1ax-15% H1 eq. con: 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); 0.88 a 0.93 (m, 2 H); 1.17 a 1.63 (m, 5 H); 1.76 a 1.93 (m, 2 H); 2.35 a 2.45 (m, 6 H); 3.26 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3.59 (m, 4 H); 4.40 a 4.57 (m, 1 H); 6.78 (m amplio, 1 H); 7.00 (d, J = 9.8 Hz, 0.85 H); 7.04 (d, J = 9.8 Hz, 0.15 H); 7.31 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 0.85 H); 7.40 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 0.15 H); 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 0.85 H); 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 0.15 H); 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 0.85 H); 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 0.15 H); 8.25 (d, J = 9.8 Hz, 0.15 H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 0.85 H); 10.91 (m amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS ES + /-: [M + H] + : m/z 569; [M-H]-: m/z 567. b) La mezcla 1/1 de cis- y í/-a/?s-3-cloro-6-(4-metil-ciclohexiloxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina se puede preparar de forma similar a la descrita en el ejemplo 1c pero a partir de 0.628 g de una mezcla 1/1 de cis- y fYaA7S-4-metilciclohexanol, de 6 cm3 de tetrahidrofurano, 0.220 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y de 0.650 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina. Después de mantenerlo con agitación a una temperatura cercana a 20°C durante 24 horas y tratamiento, se obtienen 0.880 g de una mezcla 1/1 de c/'s- y frans-3-cloro-6-(4-metil-ciclohexilox¡)- ,2,4-triazolo[4,3-b]p¡ridazina en forma de un aceite marrón que solidifica cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS ES + : [M + H]+: m/z 267.
Ejemplo 68: N-(6-{[6-(c¡clohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(piperid¡n-1-¡l)azetidina-1-carboxamida; La N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(piperidin-1-il)azetidina-1-carboxamida se puede preparar de una forma similar al ejemplo 5 pero a partir de 185 mg de (6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo (4) en 10 cm3 de THF y 10 cm3 de DMF con 75 mg de dihidrocloruro de 1 -(azetidin-3-il)piperidina y 0.160 cm3 de trietilamina después de 66 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 155 mg de N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3m-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(piperidin-1 -il)azetidin-1-carboxamida en forma de un sólido amarillo pálido cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-ds, d ppm): 1.13 a 1.67 (m, 14 H); 1.81 (m, 2 H); 2.24 (m amplio, 4 H); 2.99 a 3.20 (m amplio, 1 H); 3.70 a 4.15 (m amplio, 4 H); 4.64 a 4.74 (m, 1 H); 7.01 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.37 (dd, J = 2.0 y 8.3 Hz, 1 H); 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)¡ 8.00 (s amplio, 1 H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 11.32 (m amplio, 1 H); ESPECTRO DE MASAS (Electropulverización sobre WATERS UPLC - SQD): [M + H] + : m/z 565; [M-H]-: m/z 563.
Ejemplo 69: N-[6-({6-[(4-metilciclohexil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l)sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida, mezcla 15/85 de isómeros cis y trans (mayoritario); a) La mezcla 85/18 de los isómeros cis y trans de N-[6-({6-[(4-metilciclohexil]oxi}[]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida se puede preparar de forma similar a la descrita para el ejemplo 2a, pero a partir de 0.592 g de N-(6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)-ciclopropanocarboxamida (66b), de 0.729 g de DL-ditiotreitol, de una solución de 0.107 g de dihidrógenofosfato de potasio en 1.05 cm3 de agua destilada, de 0.420 g de una mezcla 1/1 de cis- y frans-3-cloro-6-(4-metil-ciclohexiloxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina racémico (67b) y de 20 cm3 de etanol. Después 16 horas de agitación a reflujo y a continuación tratamiento y purificación por cromatografía instantánea [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (90/5/5 en volumen)], se obtienen 0.336 g de una mezcla 15/85 de los isómeros cis y trans de N-[6-({6-[(4-metilciclohexil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarbox amida racémico en forma de un sólido blanco que funde a 230°C y cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6) mezcla de isómeros 85% Max-15% H1 eq. con: 0.72 a 0.99 (m, 6 H); 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 2.55 H); 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 0.45 H); 1.06 a 1.59 (m, 5 H); 1.82 (d, J = 9.0 Hz, 2 H); 1.94 a 2.04 (m, 1 H); 4.35 a 4.51 (m, 1 H); 7.00 (d, J = 9.8 Hz, 0.85 H); 7.04 (d, J = 9.8 Hz, 0.15 H); 7.35 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 0.85 H); 7.45 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 0.15 H); 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 0.85 H); 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 0.15 H); 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 0.85 H); 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 0.15 H); 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 0.15 H); 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 0.85 H); 12.68 (m amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS ES+/-: [M + H] + : m/z 481; [M-H]-: m/z 479.
Ejemplo 70: N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡daz¡n-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida; La N-(6-{[6-(ciclohexiloxí)[1 ,2 ,4]triazolo[4, 3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzot¡azol-2-il)-2oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida se puede preparar de una forma similar a la descrita en el ejemplo 5 pero a partir de 150 mg de (6-{[6-(ciclohexiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo (4), de 65 mg de mono-oxalato de 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptano, 0.144 cm3 de trietilamina y de 10 cm3 de tetrahidrofurano. Después de 15 horas de agitación a una temperatura próxima a 20°C y a continuación tratamiento, se obtienen 0.056 g de N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS ES+/-: [M + H] + : m/z 524; [M-H]-: m/z 522.
ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6): I.15 a 1.42 (m, 5 H); 1.49 (m, 1 H); 1.61 (m,2 H)¡ 1.81 (m, 2 H); 4.20 (s amplio, 4 H); 4.66 (s, 4 H); 4.68 a 4.74 (m, 1 H); 7.01 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.37 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 1 H); 7.55 (d amplio, J = 8.6 Hz, 1 H); 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); I .36 (m amplio, 1 H).
El monooxalato de 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptano se puede preparar como ha sido descrito por Georg Wuitschik, Mark Rogers-Evans, Andreas Buckl, Maurizio Bernasconi, Moritz M_rki, Thierry Godel, Holger Fischer, Bj"rn Wagner, Isabelle Parrilla, Franz Schuler, Josef Schneider, Andr) Alker, W. Bernd Schweizer, Klaus M-ller y Erick M. Carreira, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4512 -4515.
Ejemplo 71 : N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(morfolin-4-¡l)azetidina-1 - carboxamida; La N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(morfolin-4-il)azet¡d¡na-1 -carboxamida se puede preparar de una forma similar al ejemplo 5 pero a partir de 182 mg de (6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo (4) en 10 cm3 de THF, 106 mg de dihidrocloruro de 4-(azetidin-3-il)morfolina y de 0.167 cm3 de trietilamina después de 22 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 60 mg de N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3m-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(morfolin-4-il)azetidin-1 - carboxamida en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE R N DE 1H (400 MHz, DEMO-d6, d ppm): 1.11 a 1.42 (m, 5 H); 1.50 (m, 1 H); 1.62 (m, 2H);1.82 (m, 2H); 2.31 (m, 4 H); 3.09 a 3.19 (m, 1 H); 3.59 (m, 4 H); 3.85 (m, 2 H); 4.04 (m, 2 H); 4.63 a 78 (m, 1 H); 7.01 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.36 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 1 H); 7.52 (d amplio, J = 8.6 Hz, 1 H)¡7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 11.38 (m amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS (Electropulverización WATERS ZQ): [M + H] + : miz 567; [M-H]-: m/z 565.
Ejemplo 72: Rac-N-{6-[(6-{[írans-2-metilc¡clopentil}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida; a) La ra c-N-{6-[(6-{[ f ra ns-2-metilciclopentil]ox¡}[]triazolo [4, 3- b]piridazin-3-il)sulfaníl]-1,3-benzotiazol-2- iljciclopropanocarboxamida se puede preparar de forma similar a la descrita para el ejemplo 2a, pero a partir de 0.636 g de N-(6-sulfanil-1,3-benzotiazol-2-il)-ciclopropanocarboxamida (66 b), de 0.784 g de DL-ditiotreitol, de una solución de 0.115 g de dihidrógenofosfato de potasio en 1.27 cm3 de agua destilada, de 0.428 g de una mezcla 1/1 de c/'s- y írans-3-cloro-6-(2-metil-ciclopentiloxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]p¡ridazina racémico y de 23 cm3 de etanol. Después 16 horas de agitación a reflujo y a continuación tratamiento y purificación por cromatografía instantánea [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (90/5/5 en volumen)], se obtienen 0.260 g rac-N-{6-[(6-{[rrais-2-metilciclopentil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida racémico en forma de un sólido blanco que funde a 197.7°C y cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6): 0.89 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 0.92 a 1.00 (m, 4 H); 1.06 a 1.21 (m, 1 H); 1.46 a 1.69 (m, 3 H); 1.78 a 2.12 (m, 4 H); 4.45 a 4.56 (m, 1 H); 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.43 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 1 H); 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 12.67 (m amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS ES+/-: [M + H] + : m/z 467; [M-H]-: m/z 465. b) La mezcla 1/1 de c/'s- y frans-3-cloro-6-(2-metil-ciclopentiloxi)-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-b]piridazina racémico se puede preparar de forma similar a la descrita en el ejemplo 1c pero a partir de 0.678 g de una mezcla 1/1 de cis- y trans-2-metilciclopentanol, de 10 cm3 de tetrahidrofurano, de 0.271 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y de 0.800 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina. Después de mantenerlo con agitación a una temperatura cercana a 20°C durante 24 horas y tratamiento, se obtienen 1.033 g de una mezcla 1/1 de cis- y frans-3-cloro-6-(2-metil-ciclopentiloxi)-1 ,2 ,4-triazolo[4,3-b]piridazina racémico en forma de un aceite marrón que solidifica cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS ES + : [M + HJ + : m/z 253.
Ejemplo 73: Rac-1 -{6-[(6-{[trans-2-met¡lciclopentil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfan¡l]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfol¡n-4-il)etil]urea; a) La rac-1 -{6-[(6-{[trans-2-metilciclopentil)oxi][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil-1,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea se puede preparar de forma similar a la descrita para el ejemplo 2a, pero a partir de 0.609 g 1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-3-(6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)urea (2b), de 0.555 g de DL-ditiotreitol, de una solución de 0.081 g de dihidrógenofosfato de potasio en 0.85 cm3 de agua destilada, de 0.303 g de una mezcla 1/1 de cis- y rrans-3-cloro-6- (2-metil-ciclopentiloxi)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina racémico (72b) y de 17 cm3 de etanol. Después 16 horas de agitación a reflujo y a continuación tratamiento y purificación por cromatografía instantánea [eluyente: diclorometano/ metanol/acetonitrilo (90/5/5 en volumen + 0.1% v/v de una solución acuosa de amoniaco al 20%)], se obtienen 0.223 g de rac- -{6-[(6-{[rrans-2-metilciclopentil]oxi][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea en forma de un sólido amarillo pálido que funde a 203.3°C y cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE H (400 MHz, d en ppm, DEMO-c(6): 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.16 (m, 1 H); 1.50 a 1.69 (m, 3 H); 1.79 a 2.12 (m, 3 H); 2.37 a 2.44 (m, 6 H); 3.26 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3.59 (m, 4 H); 4.52 a 4.60 (m, 1 H); 6.79 (m amplio, 1 H); 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.37 (dd, J = 2.0 y 8.5 Hz, 1 H); 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 10.90 (m amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS ES+/-: [M + HJ+: m/z 555; [M-HJ-: m/z 553.
Ejemplo 74: N-[6-{[6-(ciclohexiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxiazet¡dina-1 -carboxamida; La N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2 ,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxiazetid i n a- 1 -carboxamida se puede preparar de una forma similar al ejemplo 5 pero a partir de 192 mg de (6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- ¡l]sulfanil}-1 ,3-benzot¡azol-2-il)carbamato de fenilo (4) en 5 cm3 de dimetilformamida, de 69 mg de hidrocloruro de 3-metoxiazetidina y de 0.078 cm3 de trietilamina después de 20 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 120 mg de N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3m-il]sulfan¡l}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxiazetidin-1 -carboxamida en forma de un sólido blanco roto cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, DEMO-d6, d ppm): 1.14 a 1.42 (m, 5 H); 1.44 a 1.53 (m, 1 H); 1.61 (m,2 H); 1.81 (m, 2 H); 3.21 (s, 3 H); 3.83 (m, 2 H); 4.13 a 4.30 (m, 3 H); 4.64 a 4.74 (m, 1 H); 7.02 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.37 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 1 H); 7.54 (d amplio, J = 8.6 Hz, 1 H); 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 11.36 (m amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS (Electropulverización WATERS ZQ): [M + H]+: m/z 512; [M-H]-: m/z 510.
Ejemplo 75: 1-[6-{[6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]pir¡dazin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-oxetan-3-ilurea; La 1-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-oxetan-3-ilurea se puede preparar de una forma similar al ejemplo 5 pero a partir de 191 mg de (6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-¡l)carbamato de fenilo (4) en 3 cm3 de dimetilformamida y de 40 mg oxetan-3-amina después de 20 horas de reacción a 20°C. Se obtienen así 95 mg de 1-(6-{[6- (ciclohexilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡riciazin-3m-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-¡l)-3-oxetan-3-ilurea en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE H (400 MHz, DEMO-d6, d ppm): 1.12 a 1.43 (m, 5 H); 1.47 a 1.54 (m, 1 H); 1.62 (m, 2 H); 1.83 (m, 2 H); 4.47 (t, J = 6.4 Hz, 2 H); 4.67 a 4.76 (m, 3 H); 4.77 a 4.86 (m, 1 H); 7.01 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.35 (dd, J = 1.8 y 8.4 Hz, 1 H); 7.52 (m amplio, 2 H); 7.97 (s amplio, 1 H); 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 10.99 (m amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS (ELECTROPULVERIZACIÓN SOBRE WATERS UPLC - SQD): [M + H] + : M/Z 498; [M-H]-: M/Z 496.
Ejemplo 76: Rac-1-{6-[(6-{[3-metilciclopentil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il) sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea, mezcla 2/3 de isómeros cis y trans (mayoritario) racémicos; a) La mezcla 2/3 de los isómeros cis- y frans-[3-{6-{[(3-metilciclopentil)ox¡][1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea racémicos se puede preparar de forma similar a la descrita para el ejemplo 2a, pero a partir de 0.643 g 1 -(6-mercapto-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-etil)urea (2b), de 0.586 g de DL-ditiotreitol, de una solución de 0.086 g de dihidrógenofosfato de potasio en 0.95 cm3 de agua destilada y de 0.320 g de una mezcla 1/1 de los isómeros cis- y frans-3-cloro-6-(3-metil-ciclopentiloxi)-1,2,4-triazolo[4,3- bjpiridazina racémicos en 19 cm3 de etanol. Después 16 horas de agitación a reflujo y a continuación tratamiento y purificación por cromatografía instantánea [eluyente: diclorometano/ metanol/acetonitrilo (90/5/5 en volumen con 0.1% v/v de una solución acuosa de amoniaco al 20%)], se obtienen 0.065 g de una mezcla 2/3 de los isómeros cis- y frans-1 -{6-[(6-{[3-metilciclopentil)oxi][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-¡l}sulfan¡l-1 ,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea racémicos en forma de un sólido blanco que funde a 174.7°C y cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 Hz, d en ppm, DEMO-d6) mezcla de isómeros 2/3-1/3 con: 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 1 H)¡ 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 2 H); 1.00 a 1.35 (m, 2 H); 1.57 a 2.16 (m, 5 H); 2.36 a 2.44 (m, 6 H); 3.26 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3.59 (m, 4 H); 5.05 (m, 0.66 H); 5.11 (m, 0.34 H); 6.79 (m amplio, 1 H)¡ 7.00 (d, J = 9.8 Hz, 0.34 H); 7.02 (d, J = 9.8 Hz, 0.66 H); 7.38 (dd desdoblado, J = 2.0 y 8.6 Hz, 1 H); 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 8.25 (d desdoblado, J = 9.8 Hz, 1 H); 10.92 (m amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS ES +/-: [M + H] + : m/z 555; [M-H]-: m/z 553. b) La mezcla 1/1 de los isómeros cis- y frans-3-cloro-6-(3-met i l-ciclo pe ntiloxi)-1, 2, 4-triazolo[4, 3- bjpiridazina racémicos se puede preparar de forma similar a la descrita en el ejemplo 1c pero a partir de 0.678 g de una mezcla 1/1 de de los isómeros cis- y frans-3-metilciclopentanol racémicos, de 10 cm3 de tetrahidrofurano, de 0.271 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y de 0.800 g de 3,6-dicloro[ ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina. Después de mantenerlo con agitación a una temperatura cercana a 20°C durante 24 horas y tratamiento, se obtienen 0.860 g de una mezcla 1/1 de los isómeros cis- y trans-\a 3-cloro-6-(3-metil-ciclopentilox¡)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina racémicos en forma de un aceite marrón que solidifica cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASAS ES + /-: [M + H] + : m/z 253.
Ejemplo 77: Rac-N-{6-[(6-{[3-metilciclopentil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida, mezcla 2/3 de isómeros cis y trans (mayoritario) racémicos. a) La mezcla 2/3 de los isómeros cis y rra/is-N-{6-[(6-{[3-metilciclopentil]oxi}[]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida racémicos se puede preparar de forma similar a la descrita para el ejemplo 2a, pero a partir de 0.505 g de N-(6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)-ciclopropanocarboxamida (66b), de 0.622 g de D L-d i tiotre i to I , de una solución de 0.091 g de dihidrógenofosfato de potasio en 1.01 cm3 de agua destilada, de 0.340 g de una mezcla 1/1 de los isómeros cis- y rra?s-3-cloro-6-(3-metil-ciclopentiloxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina racémicos (76b) y de 23 cm3 de etanol.
Después 16 horas de agitación a reflujo y a continuación tratamiento y purificación por cromatografía instantánea [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (90/5/5 en volumen)], se obtienen 0.172g de una mezcla 2/3 de los isómeros c/'s y rrans-N-{6-[(6-{[3-metilciclopentil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotíazol-2-il}ciclopropanocarboxamida racémicos en forma de un sólido blanco que funde a 98°C y cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE RMN DE 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6) mezcla de isómeros 2/3-1/3 con: 0.84 a 0.97 (m, 7 H); 0.99 a 1.30 (m, 2 H); 1.54 a 2.14 (m, 6 H); 5.03 (m, 0.66 H); 5.10 (m, 0.34 H); 7.00 (d, J = 9.8 Hz: 0.34H); 7.02 (d, J = 9.8 Hz, 0.66 H); 7.41 (dd desdoblado, J = 2.0 y 8.6 Hz, 1 H); 7.65 (d amplio, J = 8.6 Hz, 1 H); 8.08 (s amplio, 1 H); 8.26 (d desdoblado, J = 9.8 Hz, 1 H); 12.64 (m amplio, 1 H).
ESPECTRO DE MASAS ES+/-: [M + H] + : m/z 467; [M-H]-: m/z 465.
Ejemplo 78: Composición farmacéutica; Se preparan comprimidos que responden a la siguiente fórmula: Producto del ejemplo 1 0.2 g Excipiente para un comprimido que contiene 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de mag nesio) .
Ejemplo 79: Composición farmacéutica; Se preparan comprimidos que responden a la siguiente fórmula: Producto del ejemplo 4 0.2 g Excipiente para un comprimido que contiene 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio).
Los ejemplos 1 y 4 se toman como ejemplos de preparación farmacéutica, pudiendo realizarse esta preparación si se desea con otros productos de los ejemplos de la presente solicitud.
Parte farmacológica: Protocolos experimentales; I) Expresión y Purificación de la MET. dominio citoplásmico Expresión en Baculovirus: El ADN recombinante His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac (Invitrogen) se transfecta en células de insectos y después de varias etapas de amplificación viral, el conjunto de los baculovirus final se ensaya para la expresión de la proteína de interés.
Después de infectar durante 72 horas a 27°C con el virus recombinante, los cultivos de las células SF21 se recogen por centrifugación y los sedimentos celulares se almacenan a -80°C.
Purificación : Los sedimentos celulares se ponen en suspensión en el amortiguador de tisis (amortiguador A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glicerol al 10%, TECP 1 mM]; + mezcla de inhibidores de proteasas Roche Diagnostics sin EDTA, ref 1873580), se agitan a 4°C hasta homogeneidad y se lisan mecánicamente utilizando un aparato de tipo «Dounce».
Después de centrifugar, el sobrenadante de la lisis se incuba 2 horas a 4°C con resina Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow™, GE HealthCare). Después de lavar con 20 volúmenes de TpA, la suspensión se empaqueta en una columna y las proteínas se eluyen con un gradiente del amortiguador B (TpA + 290 mM imidazol).
Las fracciones que contienen la proteína de interés a la vista del análisis electroforético (SDS PAGE) se juntan, se concentran por ultrafiltración (punto de corte 10 kDa) y se inyectan en una columna de cromatografía de exclusión (Superdex™ 200, GE HealthCare) equilibrada en amortiguador A.
Después de la escisión enzimática del tag de histidina, la proteína se reinyecta en una nueva columna de cromatografía IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow™, GE HealthCare) equilibrada en Amortiguador A. Las fracciones eluídas con un gradiente de amortiguador B y que contienen la proteína de interés después de electroforesis (SDS PAGE), se juntan finalmente y se conservan a -80°C.
Para la producción de la proteína autofosforilada, las fracciones anteriores se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente después de añadir ATP 2 mM, MgCI2 2 mM y Na3V04 4mM. Después de parar la reacción con 5 mM de EDTA, la mezcla de reacción se inyecta en una columna desaladora HiPrep (GE HealthCare) previamente equilibrada en amortiguador A + Na3V04 4m , las fracciones que contienen la proteína de interés (análisis SDS PAGE) se juntan y se almacenan a -80°C. La tasa de fosforilación se verifica por espectrometría de masas (LC-EM) y por mapeo peptídico.
II) Ensayos A y B A) Ensayo A: Ensayo HTRF MET en formato de 96 pocilios; En un volumen final de 50 pL de reacción enzimática, se incuba la MET 5 nM final en presencia de la molécula de ensayo (para un intervalo de concentraciones finales de 0.17 nM a 10 µ?, DEMO 3% final) en amortiguador MOPS 10 mM pH 7.4, DTT 1 mM, Tween 20 0.01%. La reacción se inicia por la solución de los sustratos para obtener concentraciones finales de poli-(GAT) 1 pg/ml, ATP 10 µ? y MgCI2 5 mM. Después de una incubación de 10 minutos a temperatura ambiente, la reacción se para mediante una mezcla de 30 µ? para obtener una solución final de Hepes 50 mM pH 7.5, fluoruro de potasio 500 mM, BSA 0.1% y EDTA 133 mM en presencia de 80 ng de estreptavidina 61SAXLB Cis-Bio Int. y 18 ng de anti-fosfotirosina Mab PT66-criptato de europio por pocilio. Después de 2 horas de incubación a temperatura ambiente, la lectura se realiza a 2 longitudes de onda 620 nm y 665 nm en un lector para la técnica TRACE / HTRF y se calcula el % de inhibición de acuerdo a las relaciones 665/620.
Los resultados obtenidos con este ensayo A para los productos de fórmula (I) de los ejemplos de la parte experimental son Cl50 inferior a 500 nM y principalmente a 100 nM.
B) Ensayo B: Inhibición de la autofosforilación de MET; técnica ELISA (pppY1230,1234.1235); a) Lisados celulares: Se siembran las células MKN45 en placas de 96 pocilios (recubrimiento con polilisina BD) a 20000 células/pocilio en 200 µ? en medio RPMI + 10%SVF + 1% L-glutamina. Se deja adherir durante 24 horas en incubador.
Las células se tratan al día siguiente de la siembra con los productos a 6 concentraciones en duplicado durante 1 hora. Se tratan al menos 3 pocilios control con la misma cantidad de DEMO final.
Dilución de los productos: Solución madre 10 mM en DEMO puro-Intervalo de 10 mM a 30 µ? con un paso de 3 en DEMO puro-Diluciones intermedias a 1/50 en medio de cultivo y toma de 10 µ? que se añaden directamente a las células (200 µ?): intervalo final de 10000 a 30 nM.
Al término de la incubación, se elimina delicadamente el sobrenadante y se lava con 200 µ? de PBS. Después se introducen 100 µ? de amortiguador de lisis directamente en los pocilios en hielo y se incuba a 4°C durante 30 minutos. Amortiguador de lisis: 10 mM Tris, HCI pH7.4, 100 mM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Tritón X-100, 10% glicerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxicolato, 20 mM NaF, 2 mM Na3V04, 1 mM PEMF y mezcla de antiproteasas.
Los 100 µ? de Usados se transfieren a una placa de polipropileno de fondo en V y se realiza el análisis por ELISA enseguida o la placa se congela a -80°C. b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281; En cada pocilio de la placa del kit, se añaden 70 µ? de amortiguador de dilución del kit + 30 pL de Usado celular o 30 µ? de amortiguador de lisis para los blancos. Se incuba durante 2 horas con agitación suave a temperatura ambiente.
Se lavan 4 veces los pocilios con 400 µ? de amortiguador de lavado del kit. Se incuba con 100 µ? de anticuerpos antifosfo MET durante 1 hora a temperatura ambiente.
Se lavan 4 veces los pocilios con 400 µ? del amortiguador de lavado del kit. Se Incuba con 100 µ? de anticuerpos anti HRP de conejo durante 30 minutos a temperatura ambiente (salvo los pocilios sólo con cromógeno).
Se Lavan 4 veces los pocilios con 400 µ? del amortiguador de lavado del kit. Se ponen 100 µ? de cromógeno y se incuba durante 30 minutos en oscuridad a temperatura ambiente.
Se detiene la reacción con 100 µ? de solución de parada. Se lee inmediatamente a 450 nM 0.1 segundos en lector de placas Wallac Víctor.
C) Ensayo C: Medida de la proliferación celular por pulso con 14C-timidina; Las células se siembran en placas Cytostar de 96 pocilios en 180 µ? durante 4 horas a 37°C y 5% C02. Las células HCT116 a razón de 2500 células por pocilio en medio DMEM + 10% de suero de ternera fetal + 1% de L-Glutamina y las células KN45 a razón de 7500 células por pocilio en medio RPMI + 10% de suero de ternera fetal + 1% de L-Glutamina. Después de estas 4 horas de incubación, los productos se añaden en 10 µ? en solución 20 veces concentrada de acuerdo al método de dilución citado para ELISA\ Los productos se ensayan a 10 concentraciones en duplicado de 10000 nM a 0.3 nM con un paso de 3.
Después de 72 horas de tratamiento, se añaden 10 µ? de 14C-timidina a 10 pCi/ml para obtener 0.1 µ?? por pocilio. La incorporación de 14C-timidina se determina con un Micro-Beta (Perkin-Elmer) después de 24 horas de pulso y 96 horas de tratamiento.
Todas las etapas del ensayo están automatizadas en las estaciones BIOMEK 2000 ó TECAN.
Los resultados obtenidos con este ensayo B para los productos de fórmula (I) de los ejemplos de la parte experimental son Cl50 inferior a 10 microM y principalmente a 1 microM.
Los resultados obtenidos para los productos en los ejemplos en la parte experimental se dan en la tabla de resultados farmacológicos a continuación, como sigue: para el ensayo A, el signo + corresponde a inferior a 500 nM y el signo ++ corresponde a inferior a 100 nM. para el ensayo B, el signo + corresponde a inferior a 500 nM y el signo ++ corresponde a inferior a 100 nM. para el ensayo C el signo + corresponde a inferior microM y el signo ++ corresponde a inferior a 1 microM. Tabla de resultados farmacológicos: Ejemplo Ensayo Ensayo Ensayo número A B C 1 + + + + + + 2 + + + + + + 3 + + + + + + 4 + + + + + 5 + + + + + + 6 + + + + 7 + + + + + + 8 + + + + + 9 + + + + + + 10 + + + + + + 11 + + + + + + 12 + + + + + + 13 + + + + + + 14 + + + + + + 15 + + + + + + 16 + + + + + 17 + + + + + + Ejemplo Ensayo Ensayo Ensayo número A B C 18 + + + + + + 19 + + + + + + 20 + + + + + 21 + + + + + + 22 + + + + 23 + + + + + + 24 + + + + + + 25 + + + + + + 26 + + + + + + 27 + + + + + + 28 + + + + + + 29 + + + + + + 30 + + + + + + 31 + + + + 32 + + + + + + 33 + + + + + 34 + + + + + + 35 + + + + + + 36 + + + + + + 37 + + + + + 38 + + + + + + Ejemplo Ensayo Ensayo Ensayo número A B C 39 + + + + + + 40 + + + + + + 5 41 + + + + + + 42 + + + + + + 43 + + + + + + 44 + + + + + + 45 + + + 46 + + + + + 47 + + + + 48 + + + + + 49 + + + + + + 50 + + + + + + 51 + + + + + + 52 + + + + + + 53 + + + + + + 54 + + + + + + 55 + + + + + + 56 + + + + + + 57 + + + + + + 58 + + + + + + 59 + + + + + + 25 Ejemplo Ensayo Ensayo Ensayo número A B C 60 + + + + + + 61 + + + + + 62 + + + + + + 63 + + + + + + 64 + + + + + + 65 + + + + + + 66 + + + + + + 67 + + + + + + 68 + + + + + 69 + + + + + + 70 + + + + + 71 + + 72 + + + + + + 73 + + + + +· + 74 + + + + + 75 + + + + + + 76 + +. + + + + 77 + + + + + +

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1.- Productos de fórmula (I): en donde: — representa un enlace sencillo o doble; Ra representa un radical -O-cicloalquilo o un radical -NH-cicloalquilo, ambos opcionalmente sustituidos; X representa S, SO ó S02; A representa NH o S; W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un radical cicloalquilo, NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; un radical alcoxi opcionalmente sustituido con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con el fenilo opcionalmente sustituido y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo o un radical alquilo opcionaimente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4, fenilo opcionalmente sustituido o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, pudiendo estar S opcional eventualmente en forma de SO o de S02; estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; representando R3 y R4, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical heteroarilo o un radical fenilo, todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NH2, NHAIq, N(Alq)2 o fenilo opcionalmente sustituido; o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, pudiendo estar S opcional eventualmente en forma de SO o de S02; estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; estando todos los radicales definidos anteriormente, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, -O-CO-R5, -COOH, -COOR5, -CONH2, -CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5, y los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, CO-fenilo, heteroarilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando además todos los radicales definidos anteriormente, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo, opcionalmente sustituidos con un radical Si(Alq)3; pudiendo estar todos los radicales cicloalquilo y heterocicloalquilo definidos anteriormente opcionalmente sustituidos en uno de los carbonos del ciclo con un radical espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo u opcionalmente en dos de los átomos de carbono del ciclo con un radical cicloalquilo o heterocicloalquilo condensado; R5 y R5', idénticos o diferentes, representan un radical alquilo o cicloalquilo que comprende como máximo 6 átomos de carbono; Alq representa un radical alquilo que comprende como máximo 4 átomos de carbono; entendiéndose que W no representa H cuando H representa S, X representa S, Ra representa el radical O-cicIohexilo o el radical N H-ciclohexilo no sustituidos y representa un doble enlace; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
2.- Productos de fórmula (I) tales como se han definido en la reivindicación 1, en donde: representa un enlace sencillo o doble; Ra representa un radical -O-cicloalquilo, o un radical -NH-cicloalquilo, opcionalmente sustituidos; X representa S, SO o S02; A representa NH o S; W representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un radical cicloalquilo, NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; un radical alcoxi opcionalmente sustituido con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con el fenilo opcionalmente sustituido y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4, fenilo opcionalmente sustituido o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, pudiendo estar S opcional eventualmente en forma de SO o de S02, estando este radical, incluyendo el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; representando R3 y R4, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical heteroarilo o un radical fenilo, todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NH2, NHAIq, N(Alq)2 o fenilo opcionalmente sustituido; o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, pudiendo estar S opcional eventualmente en forma de SO o S02, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; estando todos los radicales definidos anteriormente, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, -O-CO-R5, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, CO-fenilo heteroarilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; R5 representa un radical alquilo o cicloalquilo que comprende como máximo 6 átomos de carbono; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
3.- Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las otras reivindicaciones, en donde z^ ^, Ra y X tienen los valores definidos en cualquiera de las otras reivindicaciones y: A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un radical cicloalquilo, NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo o heterocicloalquilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; un radical alcoxi opcionalmente sustituido con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con el fenilo opcionalmente sustituido y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2, en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o un radical heterocicloalquilo, todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales alcoxi, heterocicloalquilo o NH2, NHAIq o N(Alq)2; ó bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; estando todos los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 o R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, definidos anteriormente, opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloaIquilo, fenilo, CH2-fenilo y heteroarilo, tales que en estos últimos radicales, los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
4.- Productos de fórmula (I) tales como se han definido en cualquiera de las otras reivindicaciones, en donde ?? .· Ra y X tienen los valores definidos en cualquiera de las otras reivindicaciones y: A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalq uilo o un radical alquilo, opcionalmente sustituidos con un radical NR3R4, o alcoxi; un radical O-fenilo u 0-(CH2)n-fenilo con el fenilo opcionalmente sustituido y n representa un número entero de 1 a 2; o el radical NR1R2, en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical heterocíclico o NR3R4, o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende opcionalmente otro u otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical, incluido el NH opcional que contiene, opcionalmente sustituido; estando todos los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 o R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, definidos anteriormente, opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo y fenilo, estando estos últimos ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
5. - Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las otras reivindicaciones, en donde A representa NH, seleccionándose los sustituyentes zzz > Ra> X y W entre todos los valores definidos para estos radicales en cualquiera de las otras reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
6. - Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las otras reivindicaciones, en donde A representa S, seleccionándose los sustituyentes — , Ra, X y W entre todos los valores definidos para estos radicales en cualquiera de las otras reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
7.- Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las otras reivindicaciones, que responden a la fórmula (la) ó (Ib): en donde ^^n. Ra y W se seleccionan entre los significados indicados en cualquiera de las otras reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (la) y (Ib) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (la) y (Ib).
8.- Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las otras reivindicaciones, en donde representa un enlace doble, que responden a los productos de fórmula ( ): en donde los sustituyentes Ra, X, A y W tienen los significados indicados en cualquiera de las otras reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
9.- Productos de fórmula (la) tales como se definen en cualquiera de las otras reivindicaciones, en donde representa un enlace doble, que responden a los productos de fórmula (l"a): en donde Ra y W se seleccionan entre los significados indicados en cualquiera de las otras reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (l"a) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (l"a).
10.- Productos de fórmula (Ib) tales como se definen en cualquiera de las otras reivindicaciones, en donde representa un enlace doble, que responden a los productos de fórmula (l"b): en donde Ra y W se seleccionan entre los significados indicados en cualquiera de las otras reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (l"b) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (l"b).
11.- Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: — representa un enlace sencillo o doble Ra representa un radical -O-cicloalquilo, o un radical -NH-cicloalquilo; opcionalmente sustituido con un radical hidroxilo, alcoxi o -0-CO-R5; X representa S; A representa S, W representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un heterocicloalquilo o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo, opcionalmente sustituido con un radical NR3R4, o alcoxi; un radical O-fenilo; 0 el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical heterocicloalquilo; siendo NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; R5 representa un radical alquilo o cicloalquilo que comprende como máximo 6 átomos de carbono; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
12 - Productos de fórmula (I) tal como se definen en cualquiera de las otras reivindicaciones, que responden a las siguientes fórmulas: N-{6-[(6-(ciclohex¡loxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; 1 -{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]s u Ifa n i I}- 1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 1 -{6-[(6-(ciclopentiloxi)[1 ,2 ,4]triazolo[4 ,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 1 -{6-[(6-(cicloheptilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; N-{6-[(6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida; 1 -{6-[(6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazo!o[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(pirrolidin-1 - i I ) et i I] u rea ; N-{6-[(6-(ciclohexilamino)[1 ,2 ,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-i I ) su If a n il] - 1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; N-[6-({6-[(frans-4-hidroxiciclohexil)amino][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-i l]c¡ clop ropa n oca rboxa mida; N-{6-[(6-(ciclopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; 1 -{6-[(6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 1-{6-[(6-(ciclopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida; (6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo; 1-{6-[(6-(ciclo exiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(p¡rrolid¡n-1 -i l)etil] u rea ; 6-{[6- (ciclo hexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina; N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-metoxiacetamida; N-{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-N2,N2-dimetilglicinamida; N-(6-{[6-(ciclohex¡lox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- l]sulfanil}-1 , 3-benzot¡azol-2-il)-3-metilbutan amida; N-(6-{[6-(c¡clohex¡lox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxip ropa n amida; 6-{[6-(ciclopentiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-amina; N-{6-[(6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; N-{6-[(6-(ciclopentiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}acetamida; 6-{[6-(cicloheptiloxi)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-amina; N-{6-[(6-(cicloheptiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il)acetamida; ciclopropanocarboxilato de frar»s-4-{[3-({2- [(ciclop ro pilca rbonil)amino]-1, 3- benzo tlazol- 6-il}sulfanil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il]amino}ciclohexilo; N-[6-({6-[(írans-4-hidroxiciclohexil)amino][1 ,2,4]triazoio[4,3-b]piridazin-3-il} s u If a n i I ) - 1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida; 3-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)sulfanil]-N-ciclopropil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina; N-{6-[(6-(ciclopropilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il)acetamida; N-(6-{[6-(ciclopropilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-metoxipropanamida; N-{6-[(6-(ciclopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l)sulfan¡l]-1,3-benzot¡azol-2-il}-N2,N2-dimetilgl¡cinamida; 3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfanil]-N-ciclohexil-7.8-dihidro[1 ,2,4]triazolo [4,3-b]piridazin-6-amina; (6-{[6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-i l]su If a ni I}- 1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de etilo; 2-cloro-N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-i l]s u If a n i I}- 1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida; N-{6-[(6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-N2-ciclopropilglicinamida; 6-[(6-{[4-(trifluorometil)ciclohexil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-iI)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-amina; N-(6-{[6-(ciclobut¡loxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida; N-{6-[(6-(ciclobutiloxi))[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}-N2,N2-dietilglicinamida; N-{6-[(6-(cicloheptiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; 1 -{6-[(6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]urea ; 1 -{6-[(6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[3-(morfolin-4-il) ropil]urea; 1 -{6-[(6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 1-[2-(morfolin-4-il)etil]-3-{6-[(6-{[4- (trifluorometil)ciclohexil]oxi}[1 ^^Jtriazolo^.S-bjpiridazin-S-il)sulfanil]-1,3-benzot¡azol-2-il}urea; N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-i l]s u If a n i I}- 1 , 3-benzot ¡azo I-2 - i l)-2-c¡ cío propila ceta mida; N-{6-[(6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; rac-c/s/frans-N-{4-[(3-{[2-({[2-(morfol induje ti l]carbamoil}amino)-1, 3-benzot i azol -6-i l]s u If a n i I} [ ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi]ciclohexil)acetamida¡ N-{6-[(6-{[4-(trifluorometil)ciclo exil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-iljciclopropanocarboxamida; 1 -[6-({6-[(írans-4-h¡droxiciclohexil)oxi][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]- ,3-benzotiazol-2-il]-3-[2-(morfolin-4-il)etii]u rea ; 6-{[6-(biciclo[3.1.0]hex-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina; 3-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfanil]-N-ciclobutil[1,2,4]triazolo[4,3-b] piridazin-6-amina; N-(6-{[6-(biciclo[3.1.0]hex-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida; rac-6-({6-[(rra/?s-2-fluorociclohexil)oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)sulfanil)-1, 3-benzot iazol-2-amina; rac-N-{6-[(6-{[frans-2-fluorociclohex¡l]oxi}[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]pir¡daz¡n-3-¡l}sulfanil)-1,3-benzot¡azol-2-il]ciclopropanocarboxamida; N-{6-[(6-(ciclobutilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-¡l)sulfanil]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; N-(6-{[6-(biciclo[3.1.0]hex-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridaz¡n-3-¡l]sulfan¡l}-1,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; rac-N2,N2-dietil-N-{6-[(6-[(i/-ans-2-fluorociclohexil)ox¡][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡dazin-3-il}sulfan¡l)-1 ,3 benzot¡azol-2-il]gric'inamida; rac-2-(4-etilp¡perazin-1 -il)-N-1 {6-[{6-{[trans-2-fluorociclohexil]ox¡}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-il}sulfanil)-1 ,3 benzot¡azol-2-il}acetamida; rac-N-{6-[(6-{[frans-2-fluorociclohexil]ox¡}[1 ,2 ,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-il}-2-(morfolin-4-il)-acetamida; N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]pir¡dazin-3-¡l]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-¡l)-2-(morfolin-4-il)acetamida; ra c-2-(4-ciclopro pilpiperazin-1-¡l)-N-1{6-[(6-{ [tra ns- 2-fluorociclohexil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfan¡l)-1 ,3 benzotiazol-2-il}acetamida; N-(6-{[6-(ciclobutilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridaz¡n-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-¡l)-2-(4-c¡clopropilpiperazin-1 -il)acetamida; N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[ ,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzot¡azol-2-¡l)-2-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡n-4-il)acetamida ; N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-3-il]sulfanil}-1,3-benzot¡azol-2-¡l)-2-(1,4-oxazepan-4-il)acetamida; N-(6-{[6-(cic!obutilox¡)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfan¡l}-1,3-benzotiazol-2-¡l)-3-metox¡propanam¡da; N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridaz¡n-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(3,3-difluoropiperidin-1-¡l)acetamida; rac-c/s/frans-1-{6-[(6-{3-metilciclohex¡l]oxi}[1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridaz¡n-3-il)sulfan¡l]-1,3 benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; rac-c/'s/írans-N-{6-[(6-{[3-metilc¡clohexil]ox¡}[1,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-¡l}sulfan¡l)-1,3 benzot¡azol-2-il]c¡clopropanocarboxam¡da; rac-c/s/frans-1 -[6-({6-[(4-metilciclohexil)ox¡][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1 ,3 benzotiazol-2-il]-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[ ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡r¡dazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(piperidin-1-il)azetidina-1-carboxamida; rac-c/s/íra/?s-N-[6-({6[(4-metil ciclo hexil)ox¡][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]c¡clopropanocarboxamida; N-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida; N-(6-{[6-(c¡clohex¡lox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(morfolin-4-il)azetidina-1 -carboxamida; rac-N-{6-[(6-{[frans-2-metilciclopentil}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pir¡daz¡n-3-il}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida; rae- 1-{6-[(6-{[K-2-metil ciclope ntil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; N-[6-{[6-(ciclohéxiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1 , 3-benzotiazol-2-il)-3-metoxiazetidi na- 1 -carboxamida; 1 - [6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-oxetan-3-ilurea; xac-cis/trans- -{6-[(6-{3-metilciclopentil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; rac-c/'s/fraA?s-N-{6-[(6-{[3-metilciclopentil]oxi}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida; así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
13. - Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las otras reivindicaciones.
14. - Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las otras reivindicaciones, en donde A representa NH.
15. - Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las otras reivindicaciones, en donde A representa S.
16. - Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I).
17. - Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 12, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I).
18. - Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno al menos de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto o un profármaco de este producto y un soporte farmacéuticamente aceptable.
19. - Uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la actividad de la proteína cinasa MET y de sus formas mutantes.
20. - Uso tal como se ha definido en la reivindicación 19, en donde la proteína cinasa está en un cultivo celular.
21. - Uso tal como se ha definido en la reivindicación 19 ó 20, en donde la proteína cinasa está en un mamífero.
22 - Uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad seleccionada entre el grupo siguiente: trastornos de la proliferación de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células 'mesangiales', trastornos metabólicos, alergias, asmas, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y cánceres.
23 - Uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cánceres.
24.- Uso de acuerdo a la reivindicación 23, destinada al tratamiento de tumores sólidos o líquidos.
25. - Uso de acuerdo a la reivindicación 23 ó 24, destinada al tratamiento de tumores malignos resistentes a los agentes citotóxicos.
26. - Uso de acuerdo a una o varias de las reivindicaciones 23 a 24, destinada al tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis en particular en los cánceres gástricos, hepáticos, renales, ovario, colon, próstata, pulmón (NSCLC y SCLC), glioblastomas , cánceres de tiroides, vesícula, mama, en melanomas, en tumores hematopoyéticos linfoides o mieloides, en sarcomas, en cánceres de cerebro, laringe, sistema linfático, cánceres de huesos y páncreas.
27. - Uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres.
28. - Uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres solos o en asociación.
29. - Productos de fórmula (I) tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, como inhibidores de las cinasas.
30. - Productos de fórmula (I) tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, como inhibidores de MET.
31. - Como productos industriales nuevos, los intermedios de síntesis de fórmulas E', M1, M2, M3 y N: en donde R6 representa un radical alquilo opcionalmente sustituido con un grupo NR3R4 (un radical -(CH2)n-NR3R4), alcoxi, hidroxi, heterocicloalquilo, fenilo, -(CH2)n-fenilo, con el fenilo opcionalmente sustituido y n representa un número entero de 1 a 4, tal que OR6 representa los valores correspondientes de R tal como se han definido anteriormente; R7 representa un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical NR3R4, alcoxi, hidroxi, o un radical fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos como se ha indicado en la reivindicación 1; y Ra, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
MX2011008312A 2009-02-06 2010-02-04 Derivados de 6-(6-o-cicloalquil o de 6-nh-cicloalquil-triazolopiri dazina-sulfanil) benzotiazoles y bencimidazoles: preparacion, aplicacion como medicamentos y uso como inhibidores de met. MX2011008312A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0900510A FR2941949B1 (fr) 2009-02-06 2009-02-06 Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl)benzothiazoles et benzimidazoles preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
PCT/FR2010/050177 WO2010089506A1 (fr) 2009-02-06 2010-02-04 Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011008312A true MX2011008312A (es) 2011-11-02

Family

ID=40863635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011008312A MX2011008312A (es) 2009-02-06 2010-02-04 Derivados de 6-(6-o-cicloalquil o de 6-nh-cicloalquil-triazolopiri dazina-sulfanil) benzotiazoles y bencimidazoles: preparacion, aplicacion como medicamentos y uso como inhibidores de met.

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP2393790A1 (es)
JP (1) JP2012517407A (es)
KR (1) KR20110126660A (es)
CN (1) CN102388029A (es)
AR (1) AR075248A1 (es)
AU (1) AU2010212231A1 (es)
BR (1) BRPI1011354A2 (es)
CA (1) CA2751525A1 (es)
CO (1) CO6400222A2 (es)
EA (1) EA201171010A1 (es)
FR (1) FR2941949B1 (es)
IL (1) IL214407A0 (es)
MA (1) MA33102B1 (es)
MX (1) MX2011008312A (es)
SG (1) SG173558A1 (es)
TW (1) TW201040187A (es)
UY (1) UY32419A (es)
WO (1) WO2010089506A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1298125A1 (en) 2001-09-26 2003-04-02 Aventis Pharma S.A. Substituted benzimidazole compounds and their use for the treatment of cancer
MX2008007049A (es) * 2005-11-30 2008-10-23 Vertex Pharma Inhibidores de c-met y usos de los mismos.
CN101360748B (zh) * 2005-11-30 2012-05-30 沃泰克斯药物股份有限公司 c-MET抑制剂及其应用
MX2008008277A (es) * 2005-12-21 2009-03-04 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopiridazinas como moduladores de tirosina cinasa.
WO2007138472A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Triazolopyridazine derivatives
PE20121506A1 (es) * 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
DK2084162T3 (da) * 2006-10-23 2012-10-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Bicykliske triazoler som proteinkinasemodulatorer
PA8792501A1 (es) * 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI1011354A2 (pt) 2019-09-24
FR2941949A1 (fr) 2010-08-13
FR2941949B1 (fr) 2011-04-01
CA2751525A1 (fr) 2010-08-12
AU2010212231A1 (en) 2011-08-25
IL214407A0 (en) 2011-09-27
SG173558A1 (en) 2011-09-29
UY32419A (es) 2010-09-30
CN102388029A (zh) 2012-03-21
TW201040187A (en) 2010-11-16
WO2010089506A1 (fr) 2010-08-12
JP2012517407A (ja) 2012-08-02
KR20110126660A (ko) 2011-11-23
AR075248A1 (es) 2011-03-16
EA201171010A1 (ru) 2012-03-30
CO6400222A2 (es) 2012-03-15
EP2393790A1 (fr) 2011-12-14
MA33102B1 (fr) 2012-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101654376B1 (ko) 신규 6-트리아졸로피리다진술파닐 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 유도체, 이들의 제조 방법, 의약 및 제약 조성물로서의 용도, 및 ｍｅｔ 억제제로서의 신규 용도
US8188078B2 (en) 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole derivatives, method for preparing same, application thereof as drugs, pharmaceutical compositions and novel use in particular as C-MET inhibitors
MX2011000675A (es) Nuevos derivados de imidazo [1,2-a] piridina, su procedimiento de preparación, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met.
MX2011000670A (es) Nuevos derivados de imidazo [1, 2-a] pirimidina, su procedimiento de preparación, su uso como medicamentos, composiciones farmacéuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met.
MX2011000671A (es) Nuevos derivados de triazolo [4,3-a] piridina su procedimiento de preparacion, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met.
MX2011008290A (es) Derivados de 5-fluoro-benzotiazoles de 6-(6-sustituido-triazolopir idacina-sulfanil) y 5-fluoro-bencimidazoles: su preparación, su uso como farmacos y su uso como inhibidores de met.
MX2011008310A (es) Derivados de 6-(triazolopiridazinsulfanil sustituido en 6 nh) benzotiazoles y bencimidazoles: preparacion, aplicacion como medicamentos y utilizacion como inhibidores de met.
MX2011008312A (es) Derivados de 6-(6-o-cicloalquil o de 6-nh-cicloalquil-triazolopiri dazina-sulfanil) benzotiazoles y bencimidazoles: preparacion, aplicacion como medicamentos y uso como inhibidores de met.
MX2011008319A (es) Derivados de 6-(6 o-sustituido-triazolopiridazina-sulfanil) benzotiazoles y bencimidazoles preparacion, aplicacion como medicamentos y su uso como inhibidores de met.

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal