MX2011007445A - Proceso para la elaboracion y resolucion del acido 2-acil-amino-3-difenil-propionico. - Google Patents

Abstract

Un proceso para la elaboración y resolución del ácido 2-acil-amino-3-difenil-propanoico, e intermediarios útiles en la síntesis de los compuestos farmacéuticamente activos, en particular de los inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP).

Description

PROCESO PARA LA ELABORACIÓN Y RESOLUCIÓN DEL ÁCIDO 2-ACIL-AMINO-3-DIFENIL-PROPIÓNICO Campo de la Invención La invención se refiere a un proceso novedoso, a pasos novedosos del proceso, y a intermediarios novedosos útiles en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos, en particular a los inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP).

Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a un método para preparar derivados N-acílicos de bifenil-alanina. Los derivados N-acílicos de bifenil-alanina son intermediarios clave en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos, en particular de los inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), tales como aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,722,810, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,223,516, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,610,816, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,929,641, la Solicitud de Patente Sudafricana Número 84/0670, en la Patente del Reino Unido Número UK 69578, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,217,996, en la Patente Europea Número EP 00342850, en la Patente de Gran Bretaña Número GB 02218983, en la Publicación Internacional Número WO 92/14706, en la Patente Europea Número EP 00343911, en la Patente Japonesa Número JP 06234754, en la Patente Europea Número EP 00361365, en la Publicación Internacional Número WO 90/09374, en la Patente Japonesa Número JP 07157459, en la Publicación Internacional Número WO 94/15908, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,273,990, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,294,632, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,250,522, en la Patente Europea Número EP 00636621, en la Publicación Internacional Número WO 93/09101, en la Patente Europea Número EP 00590442, en la Publicación Internacional Número WO 93/10773, en la Publicación Internacional Número WO2008/031567, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,217,996.

Típicamente, los métodos sintéticos para preparar los derivados de bifenil-alanina utilizan materiales de partida costosos, tales como D-tirosina no natural. Más aún, estos métodos requieren del uso de anhídrido trifluoro-metan-sulfónico, que también es costoso, para activar el hidroxil-fenólico con el objeto de llevar a cabo la reacción de acoplamiento de arilo que conduce a la estructura de bifenilo deseada. Un ejemplo de este planteamiento sintético se describe en el Journal of Medicinal Chemistry 1995, Volumen 38 Número 10. 1689-1700. El esquema 1 ilustra uno de estos métodos: Esquema 1 Un método para la preparación de ácido 2-acetil-amino-3- bifenil-propanoico se reporta en Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1976, 24 (12), 3149-57. Este método comprende los pasos i) y ii) ilustrados en seguida: Paso i) Un inconveniente de este proceso es que el grupo acetilo se remueve bajo las condiciones de reacción del primer paso y, por consiguiente, es necesario un paso químico adicional para reinstalarlo. Esta remoción de acetilo indeseada, por consiguiente, hace que el proceso no sea atractivo tanto desde el punto de vista económico de los átomos, como desde la perspectiva del costo del reactivo. Más aún, este proceso no proporciona los medios para obtener el ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico enantioméricamente puro, en particular no permite hacer la preparación del (S)-ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico, el cual, como se menciona anteriormente, es un intermediario clave en la síntesis de los compuestos farmacéuticamente activos, en particular de los inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP).

Por consiguiente, existe una fuerte necesidad de desarrollar métodos económicos para preparar los derivados de bifenil-alanina. Se encuentra que la presente invención satisface este objetivo y, por consiguiente, proporciona un proceso que es industrialmente conveniente.

Breve Descripción de la Invención: Esta invención proporciona un método para la preparación de una N-acil-bifenil-alanina de la fórmula (I), como se define en la presente. El nuevo proceso, de acuerdo con la presente invención, para producir un compuesto quiral de acuerdo con la fórmula (I), se resume en el esquema 2, en donde: los pasos a), b), y c) son como se definen en la presente; los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), y (IV) son como se definen en la presente; y "*" significa un centro quiral con la estereoquímica absoluta (R) o (S).

Esquema 2 En una modalidad, el proceso de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (la), como se resume en el esquema 3, en donde: los pasos a), b), y c) son como se definen en la presente; y los compuestos de la fórmula (la), (lia), (III), y (IV) son como se definen en la presente.

Esquema 3 En otra modalidad, el proceso de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Ib), como se resume en el esquema 4, en donde: los pasos a), b), y c) son como se definen en la presente; y los compuestos de la fórmula (Ib), (llb), (III), y (IV) son como se definen en la presente.

Esquema 4 Un compuesto quiral de la fórmula (I) se puede convertir en un inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, como se describe en el Journal of Medicinal Chemistry, 1995, Volumen 38, Número 10, 1691, y los documentos de patente citados anteriormente en la presente, la divulgación de cada uno de los cuales se incorpora como referencia.

Descripción Detallada de la Invención: Paso a: En una primera modalidad, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (III), o de una sal del mismo: en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV), o una sal del mismo: en donde R1 es como se define para el compuesto fórmula (III), bajo condiciones de reacción de descarboxilación , para proporcionar el compuesto de la fórmula El paso a se puede llevar a cabo en solventes generalmente conocidos en la materia, por ejemplo, en la presencia de un solvente (denominado como el solvente 1), seleccionado a partir de agua, tolueno, xileno, etil-benceno, cloro-benceno, dicloro-benceno, nitro-benceno, /V,/V-dimetil-formamida (DMF), y 1 -metil-2-pirrolidona (NMP). La cantidad de este solvente 1 es, por ejemplo, de 0 a 50 veces la cantidad de alimentación (por peso) del compuesto de la fórmula IV, como se define en la presente.

Típicamente, las condiciones de reacción de descarboxilación se logran mediante calentamiento, en particular, el paso a se lleva a cabo a una temperatura de reacción de 80 grados C a 250 grados C. En una modalidad, el paso a se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del solvente 1, como se define en la presente.

En una modalidad, el tiempo de reacción para el paso a es de 2 a 48 horas.

Paso b: En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto quiral de la fórmula (II): en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo; o es R3R4NC( = 0)- o R50C(=0)-, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R6 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo, y "*" significa un centro quiral con estereoquímica absoluta (R) o (S), el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III), o una sal del mismo: en donde R1 es como se define para el compuesto fórmula (II), con una amina quiral de la fórmula (V): en donde R2 y R6 son como se definen para el compuesto de la fórmula (II), y "*" significa un centro quiral con estereoquímica absoluta (R) o (S); y resolver la mezcla diaestereomérica resultante por medio de cristalización, para proporcionar el compuesto de la fórmula (II).

Un compuesto quiral de la fórmula (II), como se define en la presente, significa un compuesto que tiene la fórmula: en donde R1, R2 y R6 son como se definen para el compuesto de la fórmula (II).

En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto quiral de la fórmula (lia): (lia) en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo; o es R3R4NC(=0)- o R50C( = 0)-, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R6 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo; el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III), o una sal del mismo: en donde R1 es como se define para el compuesto de la fórmula (lia), con una amina quiral de la fórmula (Va): R2 ^¦¦ilNH2 R6 en donde R2 y R6 son como se definen para el compuesto de la fórmula (lia); y resolver la mezcla diaestereomérica resultante por medio de cristalización, para proporcionar el compuesto de la fórmula (II).

En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto quiral de la fórmula (I Ib): en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo; o es R3R4NC( = 0)- o R50C( = 0)-, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R6 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo; el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III), o una sal del mismo, en donde R1 es como se define para el compuesto fórmula (llb), con una amina quiral de la fórmula (Vb): en donde R2 y R6 son como se definen para el compuesto de la fórmula (llb); y resolver la mezcla diaestereomérica resultante por medio de cristalización, para proporcionar el compuesto de la fórmula (llb).

Las reacciones descritas anteriormente se llevan a cabo en solventes generalmente conocidos en la materia, por ejemplo, un solvente (denominado como el solvente 2) seleccionado a partir de metanol, etanol, isopropanol y soluciones acuosas de los mismos. Y el solvente agregado para la cristalización puede ser diferente de aquél agregado en la preparación de un compuesto de la fórmula (III). La cantidad de alimentación (por peso) del solvente 2 es, por ejemplo, de 10 a 50 veces la cantidad del compuesto de la fórmula (III), como se define en la presente.

En particular, el paso b se lleva a cabo a una temperatura de reacción de -10 grados C a 40 grados C. En particular la cristalización se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 40 grados C.

Típicamente, en el paso b, la proporción molar del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-b¡fenil-propano¡co de la fórmula (III), como se define en la presente, al compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), como se define en la presente, es de 1.0 : (0.5 a 3.0).

Paso c: En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto quiral de la fórmula (I), o de una sal del mismo: en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; y "*" significa un centro quiral con estereoquímica absoluta {R) o (S), el cual comprende: tratar un compuesto quiral de la fórmula (II): en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo; o es R3R4NC(=0)- o R50C( = 0)-, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R6 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo, y "*" significa un centro quiral con estereoquímica absoluta (R) o (S), con un reactivo ácido, para proporcionar el compuesto de la fórmula (I).

En una modalidad todavía adicional, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (la), o de una sal del mismo: en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; el cual comprende: tratar un compuesto de la fórmula (lia): (lia) en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo; o es R3R4NC(=0)- o R50C(=0)-, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R6 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo; con un reactivo ácido, para proporcionar el compuesto de la fórmula (I).

En una modalidad todavía adicional, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (Ib), o de una sal del mismo: en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; el cual comprende: tratar un compuesto de la fórmula (llb): en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo; o es R3R4NC(=0)- o R50C( = 0)-, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R6 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo; con un reactivo ácido, para proporcionar el compuesto de la fórmula (Ib).

Típicamente, el reactivo ácido es un ácido inorgánico o un ácido orgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido fórmico o ácido acético.

Típicamente, el paso c se lleva a cabo en solventes generalmente conocidos en la materia, por ejemplo, un solvente (denominado como el solvente 3), seleccionado a partir de agua, metanol, etanol, isopropanol y tetrahidrofurano. La cantidad de este solvente 3 es, por ejemplo, de 2 a 20 veces la cantidad de alimentación (por peso) del compuesto de la fórmula II, como se define en la presente.

En particular, el paso c se lleva a cabo a una temperatura de reacción de 10 grados C a 95 grados C.

En una modalidad, el tiempo de reacción para el paso c es de 10 minutos a 5 horas.

Típicamente, en el paso c, la proporción molar del compuesto de la fórmula (II), como se define en la presente, al reactivo ácido, es de 1.0 ; (1.0 a 4.0).

Modalidades adicionales: En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), (la) o (Ib), como se define en la presente, o de una sal del mismo, el cual comprende: i) el paso a), como se describe anteriormente; ii) el paso b), como se describe anteriormente; y ¡ii) el paso c) como se describe anteriormente.

En un aspecto todavía adicional, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), (la) o (Ib), como se define en la presente, o de una sal del mismo, el cual comprende: iv) el paso b), como se describe anteriormente; y v) el paso c) como se describe anteriormente.

Modalidades Preferidas: Modalidad 1: Un proceso para la preparación y resolución de un compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de la fórmula III, el cual se caracteriza porque está comprendido de los siguientes pasos: en donde: R1 es un grupo alquilo, un fenilo, o un grupo sustituyente que contiene fenilo; R2 es metilo, o un grupo que proporciona la siguiente estructura: R3 O R4 R5 en donde R3, R4 son H o un grupo alquilo; y R5 es un grupo alquilo.

Modalidad 2: Un proceso para la preparación y resolución del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de acuerdo con la modalidad 1, el cual se caracteriza porque el alquilo es de preferencia metilo, etilo, propilo o isopropilo; el grupo sustituyente que contiene fenilo es de preferencia para-cloro-fenilo.

Modalidad 3: Un proceso para la preparación y resolución del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de acuerdo con la modalidad 1 ó 2, el cual se caracteriza porque el paso a se lleva a cabo mediante calentamiento a una temperatura de 80 grados C a 250 grados C.

Modalidad 4: Un proceso para la preparación y resolución del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de acuerdo con la modalidad 1 ó 2, el cual se caracteriza porque, durante el paso a, el compuesto de la fórmula IV reacciona a la temperatura de reflujo en el solvente 1 para proporcionar el compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico.

Modalidad 5: Un proceso para la preparación y resolución del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de acuerdo con la modalidad 4, el cual se caracteriza porque el solvente 1 se selecciona a partir de agua, tolueno, xileno, etil-benceno, cloro-benceno, dicloro-benceno, nitro-benceno, ?,?-dimetil-formamida y 1-metil-2-pirrolidona.

Modalidad 6: Un proceso para la preparación y resolución del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de acuerdo con la modalidad 1, el cual se caracteriza porque, durante el paso b, el compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico mencionado se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Va o Vb en el solvente 2 para obtener el compuesto crudo húmedo de la fórmula lia o llb.

Modalidad 7: Un proceso para la preparación y resolución del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de acuerdo con la modalidad 1, el cual se caracteriza porque, durante el paso b, el compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico reacciona con un compuesto de la fórmula Va o Vb en el solvente 2 a una temperatura específica, para obtener el compuesto crudo húmedo de la fórmula lia o llb.

Modalidad 8: Un proceso para la preparación y resolución del ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de acuerdo con la modalidad 7, el cual se caracteriza porque la reacción mencionada tiene lugar a una temperatura de -10 grados C a 40 grados C.

Modalidad 9: Un proceso para la preparación y resolución del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de acuerdo con la modalidad 7, el cual se caracteriza porque el compuesto crudo húmedo de la fórmula lia o llb, se agrega con el solvente 2 para hacer que se cristalice a una temperatura específica, y para obtener el compuesto sólido de la fórmula lia o llb.

Modalidad 10: Un proceso para la preparación y resolución del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de acuerdo con la modalidad 9, caracterizado porque la cristalización mencionada tiene lugar a una temperatura de 0 grados C a 40 grados C.

Modalidad 11: Un proceso para la preparación y resolución del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de acuerdo con cualquiera de las modalidades 6, 7, 8, 9 ó 10, el cual se caracteriza porque el solvente 2 mencionado puede ser metanol, etanol, isopropanol, o sus soluciones acuosas respectivas.

Modalidad 12: Un proceso para la preparación y resolución del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de acuerdo con modalidades 1 ó 2, el cual se caracteriza porque, durante el paso b, la proporción molar del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico al compuesto de la fórmula Va o Vb es de 1.0 : (0.5 a 3.0).

Modalidad 13: Un proceso para la preparación y resolución del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de acuerdo con modalidades 1 ó 2, el cual se caracteriza porque el paso c se lleva a cabo mediante la adición de un reactivo ácido para obtener el compuesto de la fórmula la o Ib.

Modalidad 14: Un proceso para la preparación y resolución del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de acuerdo con la modalidad 13, el cual se caracteriza porque el reactivo ácido se selecciona a partir del ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido fórmico y ácido acético.

Modalidad 15: Un proceso para la preparación y resolución del compuesto de ácido 2-acil-amino-3-bifenil-propanoico de acuerdo con la modalidad 14, el cual se caracteriza porque la proporción molar del compuesto de la fórmula lia o llb al reactivo ácido es de 1.0 : (1.0 a 4.0).

Términos Generales: Más adelante se enlistan las definiciones de diferentes términos utilizados para describir la presente invención. Estas definiciones, ya sea reemplazando una, más de una, o todas las expresiones generales o símbolos utilizados en la presente divulgación, y por consiguiente produciendo las modalidades preferidas de la invención, de preferencia se aplican a los términos como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva, a menos que se limiten de otra manera en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.

Alquilo que es un radical o parte de un radical, es una cadena de carbono recta o ramificada (una o, si se desea y es posible, más veces), y es en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular alquilo ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, tal como isopropilo. El término "inferior" o " de 1 a 7 átomos de carbono", define una fracción con hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada (una o más veces) o de cadena recta, y estando enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal. Alquilo inferior o de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, es pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, en particular metilo, etilo, propilo normal, iso-propilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario. En particular, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono es metilo, etilo, propilo, o isopropilo. En una modalidad, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono es metilo o etilo.

Arilo, como un radical o como parte de un radical, por ejemplo, es un arilo mono- o bi-cíclico con 6 a 22 átomos de carbono, tal como fenilo, ¡ndenilo, indanilo o naftilo, en particular fenilo. Arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido es, por ejemplo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido por uno o más sustituyentes (por ejemplo, por uno a tres sustituyentes) independientemente seleccionados a partir de, por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halógeno. En una modalidad, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido por halógeno, tal como para-cloro-fenilo.

Alcoxilo, como un radical o como parte de un radical, es, por ejemplo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y es, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propiloxilo normal, isopropiloxilo, butiloxilo normal, isobutiloxilo, butiloxilo secundario, butiloxilo terciario, y también incluye los radicales correspondientes de pentiloxilo, hexiloxilo y heptiloxilo. Se prefiere alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.

Halo o halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente cloro.

En las fórmulas de la presente solicitud, el término "f " sobre un C-sp3 indica la estereoquímica absoluta, ya sea (R) o (S).

*** En las fórmulas de la presente solicitud, el término " ¦·"' " sobre un C-sp3 indica la estereoquímica absoluta, ya sea (R) o (S).

En las fórmulas de la presente solicitud, el término wv" sobre un C-sp3 representa una mezcla racémica, y por consiguiente, significa un centro quiral en donde el estereoisómero (S) y el estereoisómero (R) están en una proporción de 50:50.

En las fórmulas de la presente solicitud, el término "Ph" significa fenilo.

El término "quiral", como se utiliza en la presente, se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de que no se pueden sobreponer sobre su compañero de imagen de espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que se pueden sobreponer sobre su compañero de imagen de espejo. La presente invención abarca cualquier posible enantiómero o mezcla de enantiómeros puros, diaestereómero o mezcla de diaestereómeros puros. En una modalidad, el término quiral se refiere a una mezcla enantioméricamente enriquecida de enantiómeros. El término "enantioméricamente enriquecida", como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla de enantiómeros en donde la cantidad de un enantiómero es mayor del 50 por ciento. En otra modalidad, el término quiral se refiere a una mezcla diaestereoméricamente enriquecida de diaestereómeros. El término "diaestereoméricamente enriquecida", como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla de diaestereómeros en donde la cantidad de un diaestereómero es mayor del 50 por ciento.

En una modalidad adicional, el término quiral, como se utiliza en la presente, se refiere a una "mezcla diaestereomérica", en particular, a una mezcla de diaestereoisomeros (R,R*) y (S,R*), o (R,S*) y (S,S*), en donde R y S se refieren a la configuración absoluta del átomo de carbono asimétrico de una molécula que contiene grupo carboxilo, y R* y S* se refieren a la configuración absoluta del átomo de carbono asimétrico de una molécula que contiene amina. Un compuesto de la fórmula (II), por consiguiente, puede ser una mezcla diaestereomérica como se define en la presente.

El término "cristalización", como se utiliza en la presente, se refiere a un proceso mediante el cual, se cristaliza preferencialmente un solo diaestereoisomero a partir de una mezcla diaestereoisomérica, como se define en la presente. Por consiguiente, la cristalización se refiere, en una modalidad, al proceso de cristalizar preferencialmente el diaestereoisomero (R,R*) o (S,R*) a partir de la mezcla (R,R*) y (S,R*), como se define anteriormente. En otra modalidad, la cristalización se refiere al proceso de cristalizar preferencialmente el diaestereoisomero (R,S*) o (S,S*) a partir de la mezcla (R,S*), y (S,S*), como se define anteriormente.

El término "resolver", como se emplea en la presente, se refiere a convertir una mezcla 50:50 de diaestereoisómeros (R,R*) y (S,R*), o (R, S*) y (S,S*), como se define anteriormente, en una mezcla enriquecida en cualquiera de de los diaestereoisómeros. Una mezcla enriquecida, por consiguiente, es una que contiene una abundancia o proporción más alta de un diaestereoisómero sobre el otro.

El término "reflujo" se refiere a la temperatura a la cual hierve la mezcla de reacción, de preferencia una temperatura de hasta 180°C, de preferencia de hasta 140°C.

Como se utiliza en la presente, el término "temperatura ambiente" o "temperatura de la habitación" significa una temperatura de 20°C a 35°C, tal como de 20°C a 25°C.

En vista de la estrecha relación entre los compuestos e intermediarios en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia a "compuestos", "materiales de partida" e "intermediarios" anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se debe entender para referirse también a una o más sales de los mismos, o a una mezcla de un compuesto libre, intermediario o material de partida correspondiente y una o más sales de los mismos, cada una de los cuales pretende incluir también cualquier solvato, precursor metabólico, tal como éster o amida, o sal de cualquiera o más de las mismas, como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona explícitamente de otra manera. Se pueden obtener diferentes formas de cristal, y entonces, también se incluyen. Las sales se pueden formar en donde haya grupos formadores de sales presentes, tales como grupos básicos o ácidos, que pueden existir en una forma disociada cuando menos parcialmente, por ejemplo, en un intervalo de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o se puede aislar en especial en una forma sólida, en especial cristalina. En la presencia de grupos básicos (por ejemplo, ¡mino o amino), las sales se pueden formar de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido benzoico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1,5-naftalen-disulfónico, ácido ?-ciclohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, las sales se pueden formar con bases, por ejemplo, las sales de metales o de amonio, tales como las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o ?,?'-dimetil-piperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, también se pueden formar sales internas. Las sales particularmente útiles incluyen las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido tolil-tartárico, ácido benzoil-tartárico, ácido orótico, ácido nicotínico, ácido metan-sulfónico ó ácido 4-metil-bencen-sulfónico de los compuestos de la fórmula (I), (III) o (IV), y similares, formadas a partir de la reacción con los reactivos anteriores. Los métodos para preparar las sales de adición de ácido se describen en la literatura, por ejemplo, en los capítulos relevantes de "CRC Handbook of Optical Resolutions via Diasteromeric Salt Formation", D. Kozma, CRC Press 2002, en Acta Cryst, 2006, B62, 498-505 y en Synthesis, 2003, 13, 1965-1967.

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, materiales de partida, intermediarios, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos y similares, esto pretende significar uno (preferido) o más compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos, o similares individuales; cuando se utiliza el singular o el artículo indefinido ("un", "uno"), esto no pretende excluir al plural, sino que solamente significa de preferencia "uno".

Las modalidades particulares de la invención se proporcionan en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance, aunque, por otra parte, representan las modalidades preferidas de los pasos de reacción, intermediarios y/o el proceso de la presente invención.

Ejemplo 1: Preparación de ácido 2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 40 gramos de ácido 2-acetil-amino-2-(4-fenil-bencil)-malónico. Se agregan 1000 mililitros de agua y se mantienen a la temperatura de reflujo durante 48 horas. Se prueba la terminación de la reacción mediante HPLC. Se enfría a temperatura ambiente, y se filtra al vacío. Se seca en un horno de 90 a 100 grados C y a presión normal. Después de secarse, se obtienen 31.1 gramos de ácido 2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 89.9 por ciento. H RMN (500MHz, DMSO-d6): 1.82, 2.89-2.93, 3.08-3.12, 4.45-4.50, 7.33-7.37,7.44-7.47, 7.58-7.60, 7.64-7.66, 8.26-8.28, 12.75; MS (m/z): 224.07 (100), 167.14 (56), 165.16 (26), 282.94 ([MH+], 1).

Ejemplo 2: Preparación de ácido 2-(N-para-cloro-benzoil)-amino-3-bifenil-propanoico Se toman 20 gramos de ácido 2-(N-para-cloro-benzoil)-amino- 2-(4-fenil-bencil)-malónico, y se colocan en un horno de secado a 105 grados C y a presión normal durante 12 horas. Se prueba la terminación de la reacción mediante HPLC. Se obtienen 16.4 gramos del producto seco del ácido 2-(N-para-cloro-benzoil)-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 94.8 por ciento. H RMN (500MHz, DMSO-d6): 3.12-3.17, 3.25-3.29, 4.66-4.71, 7.32-7.35, 7.42-7.45, 7.54-7.57, 7.58-7.60, 7.62-7.64, 7.86-7.88, 8.89-8.91, 12.963; MS (m/z): 224.0 (100), 167.1 (55), 165.1 (21), 139.1 (10), 111.1 (5), 378.8 ([MH+], 1).

Ejemplo 3: Preparación de ácido 2-acetil-amino-3-b¡fenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 20 gramos de ácido 2-acetil-amino-2-(4-fenil-bencil)-malónico. Se agregan 100 mililitros de xileno y se mantienen a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Se prueba la terminación de la reacción mediante HPLC. Se enfría a temperatura ambiente, y se filtra al vacío. Se seca en un horno de 90 a 100 grados C y a presión normal. Después de secarse, se obtienen 15.6 gramos de ácido 2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 90.2 por ciento. Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 1.

Ejemplo 4: Preparación de ácido 2-(N-form¡l-fenil)-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción limpio y seco, se agregan 40 gramos de ácido 2-(N-formil-fenil)-amino-2-(fenil-bencil)-malónico. Se agregan 2100 mililitros de ?,?-dimetil-formamida (DMF), y se mantienen a la temperatura de reflujo durante 40 horas. Se prueba la terminación de la reacción mediante HPLC. Se enfría a temperatura ambiente, y se filtra al vacío. Se seca en un horno de 90 a 100 grados C y a presión normal. Después de secarse, se obtienen 32.8 gramos de ácido 2-(N-formil-fenil)-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 92.8 por ciento. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): 3.12-3.17, 3.23-3.27, 4.65-4.70, 7.31-7.33, 7.34-7.45, 7.46-7.48, 7.58-7.60, 7.62-7.64, 7.83-7.84, 8.77-8.79, 12.85; MS (m/z): 224.0 (100), 167.1 (34), 165.1 (15), 105.1 (10), 77.2 (18), 344.8 ([MH+], 1).

Ejemplo 5: Preparación de ácido 2-(N-isopropil-formil)- am¡no-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción limpio y seco, se agregan 20 gramos de ácido (2-(N-isopropil-formil)-amino-2-(fen¡l-bencil)-malónico. Se agregan 200 mililitros de 1 ,3-dicloro-benceno, se calientan hasta la temperatura de reflujo, y se mantienen a esa temperatura durante 25 horas. Se prueba la terminación de la reacción mediante HPLC. Se enfría a temperatura ambiente, y se filtra al vacío. Se seca en un horno de 90 a 100 grados C y a presión normal. Después de secarse, se obtienen 16.3 gramos de ácido 2-(N-isopropil-formil)-amino-3- bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 94.2 por ciento. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): 0.87-0.88, 2.37-2.43, 2.89-2.94, 3.09- 3.13, 4.44-4.48, 7.31-7.36, 7.43-7.46, 7.57-7.59, 7.63-7.65, 8.01- 8.08, 12.71; MS (m/z): 224.0 (100), 167.1 (38), 165.2 (16), 310.9 ([MH+], 1).

Ejemplo 6: Preparación de ácido 2-prop¡onil-amino-3-bifenil- propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 20 gramos de ácido 2-propionil-amino-2-(4-bencil-fenil)-malónico. Se agregan 100 mililitros de nitro-benceno, se calientan hasta la temperatura de reflujo, y se mantienen a esa temperatura durante 2 horas. Se prueba la terminación de la reacción mediante HPLC. Se enfría a temperatura ambiente, y se filtra al vacío. Se seca en un horno de 90 a 100 grados C y a presión normal. Después de secarse, se obtienen 15.8 gramos de ácido 2-propionil-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 92.1 por ciento. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): 0.93, 2.06-2.11, 2.88-2.93, 3.08-3.12, 4.44-4.49, 7.32- 7.36, 7.44-7.47, 7.58-7.59, 7.64-7.66, 8.15-8.16, 12.72; MS (m/z): 224.0 (100), 167.1 (45), 165.1 (20), 296.9 ([MH+], 1).

Ejemplo 7: Preparación de ácido 2-butiril-amino-3-bifenil- propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 20 gramos de ácido 2-butiril-amino-2-(4-bencil-fenil)-malónico. Se agregan 100 mililitros de 1 -metil-2-pirrolidona (NMP), se calientan hasta la temperatura de reflujo, se mantienen a esa temperatura durante 15 horas. Se prueba la terminación de la reacción mediante HPLC. Se enfría a temperatura ambiente, y se filtra al vacío. Se seca en un horno de 90 a 100 grados C y a presión normal. Después de secarse, se obtienen 16.0 gramos de ácido 2-butiril-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 93.5 por ciento. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): 0.74-0.77, 1.42-1.46, 2.03-2.06, 2.87-2.92, 3.09-3.12, 4.46-4.51, 7.32-7.36, 7.43-7.47, 7.56-7.59, 7.63-7.65, 8.16-8.18, 12.70; MS (m/z): 224.0 (100), 167.1 (39), 165.2 (16), 310.9 ([MH+], 1).

Ejemplo 8: Preparación de ácido 2-acetil-amino-3-bifen¡l-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 40 gramos de ácido 2-acetil-amino-2-(4-bencil-fenil)-malónico. Se agregan 5 mililitros de etil-benceno, y se mantienen a una temperatura de 80 grados C durante 48 horas. Se prueba la terminación de la reacción mediante HPLC. Se enfría a temperatura ambiente, y se filtra al vacío. Se seca en un horno de 90 a 100 grados C y a presión normal. Después de secarse, se obtienen 30.5 gramos de ácido 2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 87.6 por ciento. Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 1.

Ejemplo 9: Preparación de ácido 2-but¡ril-amino-3-b¡fen¡l-propanoico Se toman 20 gramos de ácido 2-butiril-am¡no-2-(4-fenil-bencil)-malónico, y se colocan en un horno de secado a 165 grados C y a presión normal durante 18 horas. Se prueba la terminación de la reacción mediante HPLC. Se obtienen 14.3 gramos del producto seco del ácido 2-butiril-amino-3-b¡fenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 90.3 por ciento. Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 7.

Ejemplo 10: Preparación de ácido 2-(N-formil-fen¡l)-amino-3-bif enil-propanoico Se toman 20 gramos de ácido 2-(N-formil-fenil)-amino-2-(4-fenil-bencil)-malónico, y se colocan en un horno de secado a 80 grados C y a presión normal durante 12 horas. Se prueba la terminación de la reacción mediante HPLC. Se obtienen 12.7 gramos del producto de ácido 2-(N-formil-fenil)-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 91.7 por ciento. Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 4.

Ejemplo 11: Preparación de ácido 2-propionil-amino-3-bifenil-propanoico Se toman 20 gramos de ácido 2-propion¡l-amino-2-(4-fenil-bencil)-malónico, y se colocan en un horno de secado a 250 grados C y a presión normal durante 12 horas. Se prueba la terminación de la reacción mediante HPLC. Se obtienen 15.4 gramos del producto seco del ácido 2-propionil-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 89.8 por ciento. Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 6.

Los productos de los Ejemplos (1 a 11) anteriores se utilizan como reactivos en el siguiente paso de reacción (paso b).

Ejemplo 12: Preparación de sal de (S)-l-fenetil-amina del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bi fe ni I -pro paño ico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 300 mililitros de etanol y 10 gramos de ácido 2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Se calientan para aumentar la temperatura y disolver el compuesto. Se agregan 4 gramos de S-1 -fenetil-amina. Lentamente se enfrían hasta 10 grados C. Se mantiene la temperatura durante 0.5 horas. Se filtra al vacío. Se obtiene el producto crudo húmedo de la sal de (S)-1 -fenetil-amina del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil- propanoico.

Entonces, se agrega el producto crudo húmedo de la sal de (S)-1 -fenetil-amina del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico a un frasco de reacción seco y limpio. Se agregan 100 mililitros de etanol. Se calientan para aumentar la temperatura hasta el reflujo. Lentamente se enfrían hasta 0 grados C. Se filtra al vacío. Se seca en un horno de secado durante 8 horas de 50 a 60 grados C. Se obtienen 5.7 gramos del producto. Proporción de rendimiento: 39.9 por ciento.

Ejemplo 13: Preparación de la sal de (S)-1 -fenetil-amina del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil- ro anoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 300 mililitros de metanol y 10 gramos de ácido 2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Se calientan para aumentar la temperatura y disolver el compuesto. Se agregan 3 gramos de S-1 -fenetil-amina. Lentamente se enfrían hasta 30 grados C. Se mantiene la temperatura durante 0.5 horas. Se filtra al vacío. Se obtiene el producto crudo húmedo de la sal de (S)-1 -fenetil-amina del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico.

Entonces, se agrega el producto crudo húmedo de la sal de (S)-1 -fenetil-amina del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico a un frasco de reacción seco y limpio. Se agregan 100 mililitros de metanol. Se calientan para aumentar la temperatura hasta el reflujo. Lentamente se enfrían hasta 30 grados C. Se filtra al vacío. Se seca en un horno de secado durante 8 horas de 50 a 60 grados C. Se obtienen 5.5 gramos del producto. Proporción de rendimiento: 38.5 por ciento.

Ejemplo 14: Preparación de la sal de (S)-1 -fenetil-amina del ácido (D)-2-acetil-am¡no-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 300 mililitros de etanol, 30 mililitros de agua del grifo, y 10 gramos de ácido 2-acetil-amino-3-bifen¡l-propano¡co. Se calientan para aumentar la temperatura y disolver el compuesto. Se agregan 3 gramos de S-1 -fenetil-amina. Lentamente se enfrían hasta 35 grados C. Se mantiene la temperatura durante 1 hora. Se filtra al vacío. Se obtiene el producto crudo húmedo de la sal de (S)-1 -fenetil-amina del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bif en il-propanoico.

Entonces, se agrega el producto crudo húmedo de la sal de (S)-1 -fenetil-amina del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico a un frasco de reacción seco y limpio. Se agregan 100 mililitros de etanol. Se calientan para aumentar la temperatura hasta el reflujo. Lentamente se enfrían hasta 35 grados C. Se filtra al vacío. Se seca en un horno de secado durante 8 horas de 50 a 60 grados C. Se obtienen 5.8 gramos del producto. Proporción de rendimiento: 40.6 por ciento.

Ejemplo 15: Preparación de la sal de (R)-1 -fenetil-amina del ácido (L)-2-acetil-am¡no-3-bif en il-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 634 mililitros de etanol y 10 gramos de ácido 2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Se calientan para aumentar la temperatura y disolver el compuesto. Se agregan 12.7 gramos de R-1 -fenetil-amina. Lentamente se enfrían hasta 15 grados C. Se mantiene la temperatura durante 0.5 horas. Se filtra al vacío. Se obtiene el producto crudo húmedo de la sal de (R)-i -fenetil-amina del ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico.

Entonces, se agrega el producto crudo húmedo de la sal de (R)-1 -fenetil-amina del ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico a un frasco de reacción seco y limpio. Se agregan 200 mililitros de metanol. Se calientan para aumentar la temperatura hasta el reflujo. Lentamente se enfrían hasta 20 grados C. Se filtra al vacío. Se seca en un horno de secado durante 8 horas de 50 a 60 grados C. Se obtienen 6.0 gramos del producto. Proporción de rendimiento: 42.0 por ciento.

Ejemplo 16: Preparación de la sal de (S)-2-amino-2-fenil-acetamida del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifen¡l-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 380 mililitros de metanol y 10 gramos de ácido 2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Se calientan para aumentar la temperatura y disolver el compuesto. Se agregan 9.2 gramos de S-2-amino-2-fenil-acetamida. Lentamente se enfrían hasta 40 grados C. Se mantiene la temperatura durante 0.5 horas. Se filtra al vacío. Se obtiene el producto crudo húmedo de la sal de (S)-2-amino-2-fenil-acetamida del ácido (D)-2-acet¡l-amino-3-bifenil-propanoico.

Entonces, se agrega el producto crudo húmedo de la sal de (S)-2-amino-2-fenil-acetamida del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil- propanoico a un frasco de reacción seco y limpio. Se agregan 100 mililitros de etanol. Se calientan para aumentar la temperatura hasta el reflujo. Lentamente se enfrían hasta 30 grados C. Se filtra al vacío. Se seca en un horno de secado durante 8 horas de 50 a 60 grados C. Se obtienen 5.7 gramos del producto. Proporción de rendimiento: 39.8 por ciento.

Ejemplo 17: Preparación de sal de (R)-2-amino-N-metil-2-fen il-acetamida del ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 127 mililitros de isopropanol, y 10 gramos de ácido 2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Se calientan para aumentar la temperatura y disolver el compuesto. Se agregan 2.9 gramos de R-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida. Lentamente se enfrían hasta -10 grados C. Se mantiene la temperatura durante 1 hora. Se filtra al vacío. Se obtiene el producto crudo húmedo de la sal de (R)-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida del ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico.

Entonces, se agrega el producto crudo húmedo de la sal de (R)-2-amino-N-metil-2-fenil-acetamida del ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico a un frasco de reacción seco y limpio. Se agregan 100 mililitros de etanol. Se calientan para aumentar la temperatura hasta el reflujo. Lentamente se enfrían hasta 40 grados C. Se filtra al vacío. Se seca en un horno de secado durante 8 horas de 50 a 60 grados C. Se obtienen 6.1 gramos del producto. Proporción de rendimiento: 42.7 por ciento.

Ejemplo 18: Preparación de sal de (R)-2-amino-N,N-dimetil-2- fenil-acetamida del ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 400 mililitros de etanol y 10 gramos de ácido 2-acetil-amino-3-b¡fenil-propanoico. Se calientan para aumentar la temperatura y disolver el compuesto. Se agregan 5 gramos de R-2-amino-N,N-dimetil-2-fenil-acetamida. Lentamente se enfrían hasta 25 grados C. Se mantiene la temperatura durante 0.5 horas. Se filtra al vacío. Se obtiene el producto crudo húmedo de la sal de (R)-2-amino-N,N-dimetil-2-fenil-acetamida del ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico.

Entonces, se agrega el producto crudo húmedo de la sal de (R)-2-amino-N,N-dimetil-2-fenil-acetamida del ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico a un frasco de reacción seco y limpio. Se agregan 100 mililitros de etanol. Se calientan para aumentar la temperatura hasta el reflujo. Lentamente se enfrían hasta 0 grados C. Se filtra al vacío. Se seca en un horno de secado durante 8 horas de 50 a 60 grados C. Se obtienen 4.9 gramos del producto. Proporción de rendimiento: 38.7 por ciento.

Ejemplo 19: Preparación de la sal de amina del acetato de (S)-amino-fenil-etilo del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 300 mililitros de isopropanol, 100 mililitros de agua del grifo, y 10 gramos de ácido 2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Se calientan para aumentar la temperatura y disolver el compuesto. Se agregan 3.5 gramos de éter S-amino-fenil-acético. Lentamente se enfrían hasta 0 grados C. Se mantiene la temperatura durante 0.5 horas. Se filtra al vacío. Se obtiene el producto crudo húmedo de la sal de amina del acetato de (S)-amino-fenil-etilo del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico.

Entonces, se agrega el producto crudo húmedo de la sal de amina del acetato de-(S)-amino-fenil-etilo del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico a un frasco de reacción seco y limpio. Se agregan 100 mililitros de metanol. Se calientan para aumentar la temperatura hasta el reflujo. Lentamente se enfrían hasta 30 grados C. Se filtra al vacío. Se seca en un horno de secado durante 8 horas de 50 a 60 grados C. Se obtienen 5.6 gramos del producto. Proporción de rendimiento: 39.0 por ciento.

Ejemplo 20: Preparación de la sal de amina del acetato de (S)-amino-fenil-metilo del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 300 mililitros de metanol, 30 mililitros de agua del grifo, y 10 gramos de ácido 2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Se calientan para aumentar la temperatura y disolver el compuesto. Se agregan 10 gramos de acetato de S-amino-fenil-metilo. Lentamente se enfrían hasta -5 grados C. Se mantiene la temperatura durante 1 hora. Se filtra al vacío. Se obtiene el producto crudo húmedo de la sal de amina del acetato de (S)-amino-fenil-metilo del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico.

Entonces, se agrega el producto crudo húmedo de la sal de amina del acetato de (S)-amino-fenil-metilo del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico a un frasco de reacción seco y limpio. Se agregan 100 mililitros de etanol. Se calientan para aumentar la temperatura hasta el reflujo. Lentamente se enfrían hasta 35 grados C. Se filtra al vacío. Se seca en un horno de secado durante 8 horas de 50 a 60 grados C. Se obtienen 6.0 gramos del producto. Proporción de rendimiento: 41.5 por ciento.

Ejemplo 21: Preparación de la sal de amina del acetato de (R)-amino-fenil-isopropilo del ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 300 mililitros de etanol y 10 gramos de ácido 2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Se calientan para aumentar la temperatura y disolver el compuesto. Se agregan 15 gramos de amina de acetato de R-amino-fenil-isopropilo. Lentamente se enfrían hasta 20 grados C. Se mantiene la temperatura durante 0.5 horas. Se filtra al vacío. Se obtiene el producto crudo húmedo de la sal de amina del acetato de (R)-amino-fenil-isopropilo del ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico.

Entonces, se agrega el producto crudo húmedo de la sal de amina del acetato de (R)-amino-fenil-isopropilo del ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico a un frasco de reacción seco y limpio. Se agregan 100 mililitros de etanol. Se calientan para aumentar la temperatura hasta el reflujo. Lentamente se enfrían hasta 20 grados C. Se filtra al vacío. Se seca en un horno de secado durante 8 horas de 50 a 60 grados C. Se obtienen 5.2 gramos del producto. Proporción de rendimiento: 36.5 por ciento.

Ejemplo 22: Preparación de sal de (R)-2-amino-N,N-dimet¡l- 2-f enil-acetamida del ácido (L)-2-propionil-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 400 mililitros de etanol y 10 gramos de ácido 2-propionil-amino-3-bifenil-propanoico. Se calientan para aumentar la temperatura y disolver el compuesto. Se agregan 5 gramos de R-2-amino-N,N-dimetil-2-fenil-acetamida. Lentamente se enfrían hasta 25 grados C. Se mantiene la temperatura durante 0.5 horas. Se filtra al vacío. Se obtiene el producto crudo húmedo de la sal de (R)-2-amino-N,N-dimetil-2-fenil-acetamida del ácido (L)-2-propionil-amino-3-bifenil-propanoico.

Entonces, se agrega el producto crudo húmedo de la sal de (R)-2-amino-N,N-dimetil-2-fenil-acetamida del ácido (L)-2-propionil-amino-3-bifenil-propanoico a un frasco de reacción seco y limpio. Se agregan 100 mililitros de etanol. Se calientan para aumentar la temperatura hasta el reflujo. Lentamente se enfrían hasta 0 grados C. Se filtra al vacío. Se seca en un horno de secado durante 8 horas de 50 a 60 grados C. Se obtienen 4.8 gramos del producto. Proporción de rendimiento: 32.7 por ciento.

Ejemplo 23: Preparación de la sal de amina del acetato de (S)-amino-fenil-etilo del ácido (D)-2-butiril-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 300 mililitros de isopropanol, 100 mililitros de agua del grifo, y 10 gramos de ácido 2-butiril-amino-3-bifenil-propanoico. Se calientan para aumentar la temperatura y disolver el compuesto. Se agregan 3.5 gramos de acetato de S-amino-fenil-etilo. Lentamente se enfrían hasta 0 grados C. Se mantiene la temperatura durante 0.5 horas. Se filtra al vacío. Se obtiene el producto crudo húmedo de la sal de amina del acetato de (S)-amino-fenil-etilo del ácido (D)-2-butiril-amino-3-bifenil-propanoico.

Entonces, se agrega el producto crudo húmedo de la sal de amina del acetato de (S)-amino-fenil-etilo del ácido (D)-2-butiril-amino-3-bifenil-propanoico a un frasco de reacción seco y limpio. Se agregan 100 mililitros de metanol. Se calientan para aumentar la temperatura hasta el reflujo. Lentamente se enfrían hasta 30 grados C. Se filtra al vacío. Se seca en un horno de secado durante 8 horas de 50 a 60 grados C. Se obtienen 4.3 gramos del producto. Proporción de rendimiento: 31.5 por ciento.

Ejemplo 24: Preparación de la sal de amina del acetato de (S)-amino-fenil-metilo del ácido (D)-2-(N-form¡l-fenil)-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 300 mililitros de metanol, 30 mililitros de agua del grifo, y 10 gramos de ácido 2-(N-formil-fenil)-amino-3-bifenil-propanoico. Se calientan para aumentar la temperatura y disolver el compuesto. Se agregan 10 gramos de acetato de S-amino-fenil-metilo. Lentamente se enfrían hasta -5 grados C. Se mantiene la temperatura durante 1 hora. Se filtra al vacío. Se obtiene el producto crudo húmedo de la sal de amina del acetato de (S)-amino-fenil-metilo del ácido (D)-2-(N-formil-fenil)-amino-3-bifenil-propanoico.

Entonces, se agrega el producto crudo húmedo de la sal de amina del acetato de (S)-amino-fenil-metilo del ácido (D)-2-(N-formil-fenil)-amino-3-bifenil-propanoico a un frasco de reacción seco y limpio. Se agregan 100 mililitros de etanol. Se calientan para aumentar la temperatura hasta el reflujo. Lentamente se enfrían hasta 35 grados C. Se filtra al vacío. Se seca en un horno de secado durante 8 horas de 50 a 60 grados C. Se obtienen 5.0 gramos del producto. Proporción de rendimiento: 38.6 por ciento.

Ejemplo 25: Preparación de sal de amina del acetato de (R)-amino-f enil-isopropilo del ácido (L)-2-(N-para-cloro-benzoil)-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 300 mililitros de etanol y 10 gramos de ácido 2-(N-para-cloro-benzoil)-amino-3-bifenil-propanoico. Se calientan para aumentar la temperatura y disolver el compuesto. Se agregan 15 gramos de acetato de R-amino-fenil-isopropil-amina. Lentamente se enfrían hasta 20 grados C. Se mantiene la temperatura durante 0.5 horas. Se filtra al vacío. Se obtiene el producto crudo húmedo de la sal de amina del acetato de (R)-amino-fenil-isopropilo del ácido (L)-2-(N-para-cloro-benzoil)-amino-3-bifenil-propanoico.

Entonces, se agrega el producto crudo húmedo de la sal de amina del acetato de (R)-amino-fenil-isopropilo del ácido (L)-2-(N- para-cloro-benzo¡l)-amino-3-bifenil-propanoico a un frasco de reacción seco y limpio. Se agregan 100 mililitros de etanol. Se calientan para aumentar la temperatura hasta el reflujo. Lentamente se enfrían hasta 20 grados C. Se filtra al vacío. Se seca en un horno de secado durante 8 horas de 50 a 60 grados C. Se obtienen 4.5 gramos del producto. Proporción de rendimiento: 30.5 por ciento.

Los productos de los Ejemplos anteriores (12 a 25) se utilizan como reactivos en el siguiente paso de reacción (paso c).

Ejemplo 26: Preparación de ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 200 mililitros de etanol y 10 gramos de la sal de (S)-1 -fenetil-amina del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Se eleva la temperatura hasta 50 grados C. Se instilan 3.5 gramos de ácido clorhídrico. Se mantiene la temperatura durante 1 hora. Se enfría hasta 0 a 5 grados C. Se filtra al vacío. Se obtienen 6.5 gramos del producto de ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 93.7 por ciento. RMN (500MHz, DMSO-d6) : 1.81 , 2.87-2.92, 3.07-3.11, 4.43-4.48, 7.32-7.36, 7.44-7.47, 7.58-7.60, 7.64-7.66, 8.25-8.26, 12.74; MS (m/z): 224.0 (100), 167.1 (56), 165.2 (26), 282.9 ([MH+], 1).

Ejemplo 27: Preparación de ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 100 mililitros de agua del grifo y 10 gramos de la sal de (S)-1 -fenetil-amina del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Se eleva la temperatura hasta 60 grados C. Se instilan 2.5 gramos de ácido sulfúrico. Se mantiene la temperatura durante 10 minutos. Lentamente se enfría la solución de la reacción hasta 0 a 5 grados C. Se filtra al vacío. Se obtienen 6.5 gramos del producto de ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 92.9 por ciento. Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 26.

Ejemplo 28: Preparación de ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 50 mililitros de tetrahidrofurano y 10 gramos de la sal de (R)-1 -fenetil-amina del ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Se eleva la temperatura hasta 40 grados C. Se instilan 3.5 gramos de ácido clorhídrico. Se mantiene la temperatura durante 1 hora. Se enfría hasta 10 a 20 grados C. Se filtra al vacío. Se obtienen 6.4 gramos del producto de ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 91.4 por ciento. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): 1.82, 2.88-2.93, 3.08-3.12, 4.45-4.50, 7.33-7.36, 7.44-7.47, 7.58-7.60, 7.65-7.66, 8.26-8.28, 12.76; MS (m/z): 224.0 (100), 167.1 (54), 165.1 (26), 282.9 ([MH+], 1).

Ejemplo 29: Preparación de ácido (D)-2-acet¡l-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 253 mililitros de metanol y 10 gramos de la sal de (S)-1 -fenetil-amina del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Se eleva la temperatura hasta 95 grados C. Se instilan 9.8 gramos de ácido fosfórico. Se mantiene la temperatura durante 5 horas. Se enfría hasta 0 a 5 grados C. Se filtra al vacío. Se obtienen 6.3 gramos del producto de ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 90.7 por ciento. Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 26.

Ejemplo 30: Preparación de ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 25 mililitros de isopropanol y 10 gramos de la sal de (S)-1 -fenetil-amina del ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Se eleva la temperatura hasta 10 grados C. Se instilan 4.5 gramos de ácido oxálico. Se mantiene la temperatura durante 10 minutos. Lentamente se enfría la solución de la reacción hasta 0 a 5 grados C. Se filtra al vacío. Se obtienen 6.7 gramos del producto de ácido (D)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 95.7 por ciento. Datos espectroscopios como en el Ejemplo 26.

Ejemplo 31: Preparación de ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 100 mililitros de tetrahidrofurano y 10 gramos de la sal de (R)-1 -fenetil-amina del ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Se eleva la temperatura hasta 40 grados C. Se instilan 3.5 gramos de ácido clorhídrico. Se mantiene la temperatura durante 4 horas. Se enfría hasta 10 a 20 grados C. Se filtra al vacío. Se obtienen 6.6 gramos del producto de ácido (L)-2-acetil-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 94.3 por ciento. Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 28.

Ejemplo 32: Preparación de ácido (L)-2-propionil-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 200 mililitros de metanol y 10 gramos de la sal de (R)-2-amino-N,N-dimetil-2-fenil-acetamida del ácido (L)-2-propionil-amino-3-bifenil-propanoico. Se eleva la temperatura hasta 90 grados C. Se instilan 15 gramos de ácido cítrico. Se mantiene la temperatura durante 5 horas. Se enfría hasta 0 a 5 grados C. Se filtra al vacío. Se obtienen 6.4 gramos del producto de ácido (L)-2-propionil-amino-3-bifenil-propanoico. Proporción de rendimiento: 91.8 por ciento. H RMN (500MHz, DMSO-d6): 0.91-0.94, 2.06-2.11, 2.88-2.93, 3.08-3.12, 4.44-4.49, 7.32-7.36, 7.44-7.47, 7.57-7.59, 7.64-7.66, 8.15-8.16, 12.72; MS (m/z): 224.1 (100), 167.1 (46), 165.1 (20), 296.9 ([MH + ], 1).

Ejemplo 33: Preparación de ácido (D)-2-(N-formil-fenil)-amino-3-bif enil-propiónico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 25 mililitros de isopropanol y 10 gramos de la sal de amina del acetato de (S)- amino-fenil-metilo del ácido (D)-2-(N-formil-fenil)-amino-3-bifenil- propanoico. Se eleva la temperatura hasta 10 grados C. Se instilan 4 gramos de ácido acético. Se mantiene la temperatura durante 30 minutos. Lentamente se enfría la solución de la reacción hasta 0 a 5 grados C. Se filtra al vacío. Se obtienen 6.0 gramos del producto de ácido (D)-2-(N-formil-fenil)-amino-3-bifenil-propiónico. Proporción de rendimiento: 89.7 por ciento. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): 3.11- 3.16, 3.23-3.26, 4.64-4.69, 7.31-7.33, 7.34-7.45, 7.46-7.48, 7.58- 7.60, 7.62-7.64, 7.82-7.84, 8.77-8.78, 12.83; MS (m/z): 224.0 (100), 167.1 (30), 165.1 (16), 105.1 (7), 77.1 (15), 344.8 ([MH+], 1).

Ejemplo 34: Preparación de ácido (L)-2-(N-para-cloro- benzoil)-amino-3-bifenil-propanoico En un frasco de reacción seco y limpio, se agregan 100 mililitros de tetrahidrofurano y 10 gramos de amina de acetato de (R)-amino-fenil-isopropilo del ácido (L)-2-(N-para-cloro-benzoil)-amino-3-bifenil-propanoico. Se eleva la temperatura hasta 40 grados C. Se instilan 5 gramos de ácido fórmico. Se mantiene la temperatura durante 2.5 horas. Se enfría hasta 10 a 20 grados C. Se filtra al vacío. Se obtienen 5.3 gramos del producto de ácido (L)-2-(N-para-cloro-benzoil)-amino-3-b¡fen¡l-propanoico. Proporción de rendimiento: 87.6 por ciento. ? RMN (500MHz, DMSO-d6): 3.10-3.14, 3.26-3.30, 4.61-4.66, 7.13-7.34, 7.39-7.44, 7.52-7.56, 7.61-7.63, 7.84-7.86, 8.75-8.77; MS (m/z): 224.1 (100), 167.1 (40), 165.1 (15), 139.1 (5), 111.1 (6), 378.9 ([MH+], 1 ).

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un método para la preparación de un compuesto fórmula (III), o de una sal del mismo: en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV), o una sal del mismo: en donde R1 es como se define para el compuesto de la fórmula (III), bajo condiciones de reacción de descarboxilacion, para proporcionar el compuesto de la fórmula (III).

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las condiciones de reacción de descarboxilacion se logran mediante calentamiento a una temperatura de 80 grados C a 250 grados C.

3. Un método para la preparación de un compuesto quiral de la fórmula (II): en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo; o es R3R4NC(=0)- o R50C(=0)-, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R6 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo, "*" significa un centro quiral con estereoquímica absoluta (ñ) o (S), el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III), o una sal del mismo: en donde R1 es como se define para el compuesto de la fórmula (II), con una amina quiral de la fórmula (V): R2 R6 en donde R2 y R6 son como se definen para el compuesto de la fórmula (II), y "*" significa un centro quiral con estereoquímica absoluta (fí) o (S); y resolver la mezcla diaestereomérica resultante por medio de cristalización, para proporcionar el compuesto de la fórmula (II).

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la amina quiral de la fórmula (V) es de la fórmula (Va): R2 ^•'iINHs R6 (va) o es de la fórmula (Vb): en donde R2 y R6 son como se definen en la reivindicación 3.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto quiral de la fórmula (II) es de la fórmula: (llb); en donde R1, R2 y R6 son como se definen en la reivindicación 3.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto quiral de la fórmula (II) es de la fórmula (Ha): en donde R1, R2 y R6 son como se definen en reivindicación 3; y la amina quiral de la fórmula (V) es de la fórmula (Va): R2 ^"UNH2 R6 (Va) en donde R1, R2 y R6 son como se definen en la reivindicación 3.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto quiral de la fórmula (II) es de la fórmula (llb): en donde R1, R2 y R6 son como se definen en reivindicación 3; y la amina quiral de la fórmula (V) es de la fórmula (Vb): R2 ^-*NH2 R6 (Vb) en donde R2 y R6 son como se definen en la reivindicación 3.

8. Un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo: en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; y "*" significa un centro quiral con estereoquímica absoluta (R) o (S), el cual comprende: tratar un compuesto de la fórmula (II), di) en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo; o es R3R4NC(=0)- o R50C(=0)-, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R6 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo, y "*" significa un centro quiral con estereoquímica absoluta (R) o (S), con un reactivo ácido, para proporcionar el compuesto de la fórmula (I).

9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el reactivo ácido es un ácido inorgánico o un ácido orgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido fórmico o ácido acético.

10. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 8 ó 9, en donde el compuesto quiral de la fórmula (I) es de la fórmula (la): en donde R1 es como se define en la reivindicación 8; y el compuesto quiral de la fórmula (II) es de la fórmula (lia): en donde R1, R2 y R6 son como se definen en la reivindicación 8.

11. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 8 ó 9, en donde el compuesto quiral de la fórmula (I) es de la fórmula (Ib): en donde R1 es como se define en la reivindicación 8; y el compuesto quiral de la fórmula (II) es de la fórmula (llb): (llb) en donde R1, R2 y R6 son como se definen en la reivindicación 8.

12. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 8, el cual comprende los pasos de: i) preparar el compuesto de la fórmula (III), como se define en la reivindicación 1, de acuerdo con el proceso definido en las reivindicaciones 1 ó 2; ii) preparar el compuesto de la fórmula (II), como se define en la reivindicación 3, de acuerdo con cualquiera de los procesos definidos en las reivindicaciones 3 a 7, de preferencia de acuerdo con el proceso definido en la reivindicación 6; y iii) obtener el compuesto de la fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de los procesos definidos en las reivindicaciones 8 a 11 , de preferencia de acuerdo con el proceso definido en la reivindicación 10.

13. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 8, el cual comprende los pasos de: i) preparar el compuesto de la fórmula (II), como se define en la reivindicación 3, de acuerdo con cualquiera de los procesos definidos en las reivindicaciones 3 a 7, de preferencia de acuerdo con el proceso definido en la reivindicación 6; y ii) obtener el compuesto de la fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de los procesos definidos en las reivindicaciones 8 a 11, de preferencia de acuerdo con el proceso definido en la reivindicación 10.

14. Un compuesto quiral de la fórmula (II): en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo; o es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, tal como fenilo o para-cloro-fenilo; R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo; o es R3R4NC(=0)- o R50C(=0)-, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R6 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo, y "*" significa un centro quiral con estereoquímica absoluta (fí) o (S), de preferencia en donde el compuesto de la fórmula (II) es de la fórmula (lia) o (llb): en donde R1, R2 y R6 son como se definen anteriormente.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R6 es fenilo.

16. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 14 ó 15, en la síntesis de un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP) o de un pro-fármaco del mismo, tal como un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP) o un pro-fármaco del mismo, el cual comprende una estructura base del ácido ?-amino-d-bifenil-a-metil-alcanoico, o del éster del ácido.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP) es el ácido N-(3-carbox¡-1 -oxo-propil)-(4S)-p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal o un pro-fármaco del mismo.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el pro-fármaco del inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP) es el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxo-propil)-(4S)-(p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico o la sal del mismo.

19. Un proceso para la preparación del etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1 -oxo-propil)-(4S)-(p-fenil-fen¡l-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o una sal del mismo, el cual comprende la elaboración del compuesto de la fórmula (II), o de una sal del mismo, como se define en las reivindicaciones 14 ó 15.

20. Un proceso para la preparación del etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1-oxo-propil)-(4S)-(p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, o de una sal del mismo, el cual comprende la elaboración del compuesto de la fórmula (lia), o de una sal del mismo, como se define en las reivindicaciones 14 ó 15.