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MX2011006008A - Composicion farmaceutica solida que comprende amlodipina y losartan. - Google Patents

Composicion farmaceutica solida que comprende amlodipina y losartan.

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MX2011006008A
MX2011006008A MX2011006008A MX2011006008A MX2011006008A MX 2011006008 A MX2011006008 A MX 2011006008A MX 2011006008 A MX2011006008 A MX 2011006008A MX 2011006008 A MX2011006008 A MX 2011006008A MX 2011006008 A MX2011006008 A MX 2011006008A
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MX
Mexico
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amlodipine
losartan
tablets
composition
disintegrator
Prior art date
Application number
MX2011006008A
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English (en)
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Jong Soo Woo
Kyeong Soo Kim
Jae Hyun Park
Yong Ii Kim
Ho Taek Yim
Ji Hyun Im
Original Assignee
Hanmi Holdings Co Ltd
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Publication date
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Application filed by Hanmi Holdings Co Ltd filed Critical Hanmi Holdings Co Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, que comprende amlodipina y losartan como ingredientes activos, y un desintegrador el cual es una mezcla de al menos dos componentes seleccionados del grupo que consiste de glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, y crospovidona, la cual exhibe un nivel alto y estable de porcentajes de disolución de la amlodipina y el losartan.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SÓLIDA QUE COMPRENDE AMLODIPINA Y LOSARTAN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, que comprende amlodipina y losartan, la cual puede mantener un nivel alto y estable de los porcentajes de disolución de amlodipina y losartan aun en una condición de pH bajo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En el tratamiento de la hipertensión, para reducir los riesgos de complicaciones tales como cardiopatias coronarias y enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, apoplejía, insuficiencia cardiaca, e infarto al miocardio, es más importante mantener la presión sanguínea dentro de un rango normal de manera consistente, que simplemente bajar la presión sanguínea en si. Por consiguiente, se requiere que los medicamentos antihipertensivos sean efectivos para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión. Además, las terapias avanzadas que usan una combinación de dos o más fármacos que tienen diferentes efectos farmacológicos hacen posible mejorar los efectos preventivos o terapéuticos, en tanto que reducen los efectos secundarios que surgen de la administración a largo plazo de un fármaco individual.
Los fármacos antihipertensivos notables incluyen diuréticos, agentes simpaticoliticos y vasodilatadores. Los vasodilatadores son los fármacos antihipertensivos prescritos más ampliamente, y estos se dividen en varios grupos, de acuerdo con su efecto farmacológico, los cuales incluyen inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina ) , antagonistas del receptor de angiotensina II y bloqueadores del canal de calcio.
Amlodipina es el nombre genérico para el dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2- ( 2-aminoetoxi-metil ) -4- ( 2-clorofenil ) -6-metil-1 , -dihidro-3, 5-piridina . El besilato de amlodipina se comercializa actualmente como Novase (nombre comercial) . La amlodipina es un bloqueador del canal de calcio de acción prolongada, el cual es útil en el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como la angina, hipertensión e insuficiencia cardiaca congestiva.
Losartan es el nombre genérico para el 2-butil-4-cloro-1- [ [2' - (lH-tetrazol-5-il) [1,1' -bifenil ] -4-il] metil ] -1H-imidazol-5-metanol , el cual ha sido descrito en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,608,075; 5,138,069; y 5,153,197. El losartan potásico está disponible comercialmente como Cozaar (nombre comercial) . El losartan bloquea la interacción de la angiotensina II y su receptor, y se usa principalmente para tratar la hipertensión, la insuficiencia cardiaca, trastorno circulatorio periférico isquémico, isquemia miocárdica (angina de pecho) , neuropatía diabética y glaucoma, y también para prevenir la progresión de la insuficiencia cardiaca postinfarto al miocardio.
Los presentes inventores han descubierto que una formulación combinada, la cual comprende amlodipina y losartan, que tienen diferentes efectos farmacológicos, es útil para prevenir o tratar los trastornos cardiovasculares, y han conducido estudios intensivos sobre tal formulación combinada .
Sin embargo, cuando la formulación combinada de amlodipina y losartan se prepara simplemente mezclando los dos fármacos, ocurre la gelificación indeseable del losartan: el Losartan se disuelve fácilmente en agua purificada y se libera fácilmente a un pH relativamente alto (por ejemplo, pH 6.8), pero se libera muy lentamente a un pH bajo (por ejemplo, pH 2.0 o pH 1.2) debido a la gelificación. En el caso del Cozaar (nombre comercial) se usa una preparación de losartan disponible comercialmente , la cantidad de losartan liberado durante los 30 minutos iniciales es menor que el 305 a un rango de pH de 1.2 a 2.0. En tal formulación combinada de amlodipina y losartan, la amlodipina también puede quedar retenida en el gel de losartan.
Una preparación administrada oralmente por lo general experimenta desintegración y disolución en el estomago, que tiene un pH bajo, y por lo tanto, un porcentaje de disolución bajo a un pH bajo, de un ingrediente activo en una preparación, puede resultar en una reducción significativa en su biodisponibilidad .
Además, considerando el hecho de que el pH en el estomago de un adulto normal varia ampliamente en un rango de 1.0 a 3.5 y que la Cmax del, losartan después de la ingesta de comida se reduce en aproximadamente 10%, se requiere el desarrollo de tal formulación combinada de amlodipina-losartan, capaz de mantener un porcentaje de disolución relativamente constante en tal variación de pH en el estomago.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica sólida que contenga amlodipina y losartan, la cual exhiba fluctuaciones mínimas en los porcentajes de disolución de los ingredientes activos con las variaciones del pH, es decir, un nivel alto y estable de porcentajes de disolución de la amlodipina y el losartan aun bajo condiciones de pH bajo.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, aquí se proporciona una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, que comprende amlodipina y losartan como ingredientes activos y un desintegrador el cual es una mezcla de al menos dos componentes seleccionados del grupo que consiste de glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, y, crospovidona .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los anteriores y otros objetivos de la presente invención se volverán aparentes por a siguiente descripción de la invención, cuando se toma en conjunto con los dibujos anexos, los cuales muestran: FIGs . 1 y 2: porcentajes de disolución del losartan en jugo gástrico artificial (pH 1.2) y en HC1 0.01N (pH 2.0) observado para las tabletas combinadas preparadas en los Ejemplos 3 y 4, y los Ejemplos Comparativos 1 y 5, y tabletas Cozaar (nombre comercial) (Ejemplo de Prueba 2), respectivamente .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La composición farmacéutica sólida de la presente invención que comprende los ingredientes activos amlodipina y losartan asi como al menos dos desintegradotes específicos seleccionados de entre glicolato sódico de almidón, croscarmelosa, y crospovidona, exhibe altos porcentajes de disolución de la amlodipina y el losartan, en un amplio rango de pH en tanto que exhibe una resistencia estructural suficiente cuando se formula.
El losartan usado en la presente invención puede ser una de varias formas de sales aceptables farmacéuticamente. En una modalidad, la sal aceptable farmacéuticamente del losartan es losartan potásico.
En una modalidad, basado en una formulación unitaria (forma de administración sólida) , el losartan potásico se usa convenientemente en una cantidad que varia desde aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg. En otra modalidad, el losartan potásico se usa convencionalmente en una cantidad que varia desde aproximadamente 25 a aproximadamente 250 mg. En otra modalidad, el losartan potásico se usa convencionalmente en una cantidad que varia desde aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. En otra modalidad, el losartan potásico se usa convencionalmente en una cantidad que varia desde aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg.
La amlodipina usada en la presente invención puede ser una de varias formas de sales aceptables farmacéuticamente. Las sales aceptables farmacéuticamente de amlodipina incluyen sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, besilato, y camsilato, pero no se limitan a las mismas. En una modalidad, la sal aceptable farmacéuticamente de amlodipina es besilato de amlodipina o camsilato de amlodipina. También, la amlodipina usada en la presente invención puede ser amlodipina racémica o S-amlodipina .
En una modalidad, con base en una formulación unitaria (forma de administración sólida), al amlodipina se usa convencionalmente en una cantidad que varia desde aproximadamente 1.25 a aproximadamente 20 mg. En otra modalidad, la amlodipina se usa convencionalmente en una cantidad que varia desde aproximadamente 1.875 a aproximadamente 15 mg. En otra modalidad, la amlodipina se usa convencionalmente en una cantidad que varia desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 10 mg. En otra modalidad, la amlodipina se usa convencionalmente en una cantidad que varia desde aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg . La cantidad prescrita de amlodipina significa una cantidad de amlodipina libre presente en una forma de administración sólida correspondiente.
La composición inventiva comprende aditivos aceptables farmacéuticamente, adecuados para una formulación de administración sólida, combinada de amlodipina-losartan, deseada, en particular, comprende criticamente un desintegrador especifico entre estos. A este respecto, los presentes inventores han descubierto que los porcentajes de disolución de la amlodipina y el losartan dependen significativamente del tipo y el número de los desintegradores usados, en especial, a un pH bajo. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida que tiene el tipo y el número especifico de desintegradores, los cuales pueden exhibir porcentajes de disolución optimizados.
Conocidos como "desintegradotes" son los materiales que sirven para acelerar la desintegración de una composición sólida en los jugos digestivos, aumentando por ello el porcentaje de disolución de un ingrediente activo incorporado en la misma. Entretanto, el uso excesivo del desintegrador no permite una gran resistencia de la preparación sólida, la cual hace que se mantenga su forma durante el proceso de fabricación, empacado, transporte o almacenamiento. Es decir, es muy importante usar un tipo adecuado de un desintegrador en una cantidad adecuada, para mejorar la solubilidad de una preparación sólida, en especial en tabletas, sin provocar la deformación estructural indeseable.
En una modalidad, el desintegrador usado en la presente invención es una mezcla de al menos dos componentes seleccionados del grupo que consiste de glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, y crospovidona . En otra modalidad, el desintegrador es una mezcla de glicolato sódico de almidón y crospovidona. En otra modalidad, el desintegrador es una mezcla de glicolato sódico de almidón y croscarmelosa sódica. En una modalidad, el desintegrador puede ser usado en una cantidad que varia desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 30% en peso, basado en el peso total de la composición .
Los presentes inventores han descubierto que la combinación de dos o más componentes entre los tres componentes citados anteriormente lleva a una resistencia estructural deseable y un aspecto de disolución de la formulación combinada de amlodipina-losartan. Además, a través de tal técnica como se menciona anteriormente, la presente invención logra una reducción en la cantidad total usada del desintegrador, lo cual resulta en una mejoría en la capacidad de tableteado. Cuando se usa glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica o crospovidona individualmente, su cantidad es excesiva, el retardo de la disolución debido a la gelificación del losartan no se inhibe efectivamente, frecuentemente es difícil formular una forma de administración oral debido a una fuerza de compresión insatisfactoria y un alto grado de abrasión.
Los aditivos aceptables farmacéuticamente pueden incluir diluyentes tales como celulosa microcristalina, lactosa, manitol, citrato de sodio, fosfato de calcio, glicina, almidón, y una mezcla de los mismos. En una modalidad, el diluyente puede ser usado en una cantidad que varía desde aproximadamente 15 a aproximadamente 90% en peso basado en el peso total de la composición. En otra modalidad, el diluyente puede ser usado en una cantidad que varía desde aproximadamente 30 a aproximadamente 70% en peso basada en el peso total de la composición.
Además de los diluyentes, los aditivos aceptables farmacéuticamente pueden incluir agentes estabilizadores, aglutinantes, y lubricantes.
En una modalidad, el agente estabilizador usado en la presente invención puede ser un antioxidante. El uso de un antioxidante mejora la estabilidad de los ingredientes activos contra las reacciones indeseables con otros aditivos aceptables farmacéuticamente durante el proceso de mezclado y contra la deformación por el calor o la humedad con el tiempo, resultando en un aumento significativo de la estabilidad de la formulación combinada de amlodipina-losartan.
Los ejemplos representativos del antioxidante usado en la presente invención incluyen hidroxitolueno butilado (NHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , ácido ascórbico, ácido ascorbil palmítico, ácido etilendiamintetraacético (EDTA) , pirosulfito de sodio, y una mezcla de los mismos. En una modalidad, el antioxidante es hidroxitolueno butilado.
Los ejemplos representativos del aglutinante usado en la presente invención incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , polivinilpirrolidona, macrogol, derivados de silicato tales como sílice duro, silicato de aluminio sintetizado, silicato de calcio, y aluminato metasilicato de magnesio, los fosfatos tales como fosfato monohidrógeno de calcio, carbonatos tales como carbonato de calcio, y mezclas de los mismos.
Los ejemplos representativos de los lubricantes usados en la presente invención incluyen ácido esteárico, estearato de metal tales como estearato de calcio y estearato de magnesio, sílice coloidal, sacarosa, ésteres de ácidos grasos, aceites vegetales hidrogenados, ceras que tienen un punto de fusión alto, ésteres de gliceril ácidos grasos, dibehenato de glicerol, y mezclas de los mismos.
La composición inventiva que comprende amlodipina y losartan proporciona efectos preventivos o terapéuticos mejorados para los trastornos cardiovasculares tales como angina de pecho, hipertensión, vasoespasmos arteriales, vena profunda, hipertrofia cardiaca, infarto cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto al miocardio.
La composición inventiva puede ser administrada en forma de tabletas o capsulas o en particular múltiples a través de varias rutas de administración oral incluyendo la cavidad oral, la boca y el canal hipogloso. En una modalidad, la composición inventiva puede ser formulada en forma de tabletas y se administra oralmente. La composición inventiva puede ser formulada fácilmente en forma de tabletas mezclando los constituyentes y formando tabletas.
En una modalidad, tales tabletas obtenidas de la composición inventiva pueden tener una capa de revestimiento externa. Las tabletas deben tener una dureza adecuada, es decir, una dureza promedio que varia desde 5kp a 30 kp cuando se mide antes de la formación de una capa de revestimiento externa opcional.
La capa de revestimiento puede consistir de cualquiera de los compuestos convencionales de alto peso molecular los cuales pueden formar el revestimiento pelicular. La cantidad del revestimiento debe ser reducida a un mínimo para la administración sencilla y eficiencia de fabricación, y pues estar en un rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso con base en el peso total de la formulación. En otra modalidad, esta puede estar en un rango desde aproximadamente 3 a aproximadamente 5% en peso con base en el peso total de la formulación .
Los siguientes ejemplos tienen la intención de ilustrar adicionalmente la presente invención sin limitar su ámbito.
Ejemplo 1: Preparación de tabletas combinadas- (I) -Porción de mezclado- losartan potásico 100.0 mg camsilato de amlodipina 7.84 mg (5 mg de amlodipina) celulosa microcristalina 250.0 mg manitol 63.16 mg glicolato sódico de almidón 15.0 mg crospovidona 15.0 mg polivinilpirrolidona 5.0 mg -Lubricante- estearato de magnesio 4.0 mg Losartan potásico, camsilato de amlodipina, celulosa microcristalina, manitol, glicolato sódico de almidón, crospovidona, y polivinilpirrolidona se hicieron pasar a través de una malla #20 y se mezclaron en un mezclador tipo V por 30 minutos. Posteriormente, se agregó a esto una cantidad apropiada de estearato de magnesio (lubricante) , se mezcló por 5 minutos, y la mezcla resultante se sometió a tableteado con una fuerza de compresión de aproximadamente 20kN usando una máquina de tableteado rotatoria (Sejong Pharmatek, MRC-45) para preparar tabletas de 100 mg de losartan-5mg de amlodipina .
La dureza promedio y el grado de abrasión de las tabletas asi obtenidas fueron respectivamente de 19.7kp y 0.1%, cuando se miden usando instrumentos de dureza y abrasión de Erweka (250rpm, caída libre por centuplicado) , lo cual sugiere que la resistencia de las tabletas es buena.
Ejemplo 2: Preparación de tabletas combinadas- (II) Se prepararon tabletas combinadas repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto por el uso de 15 mg de croscarmelosa sódica en lugar de 15 mg de crospovidona . La dureza promedio y el grado de abrasión de las tabletas así obtenidas fueron respectivamente 18.5kp y 0.0%, lo cual sugiere que la resistencia de las tabletas es buena.
Ejemplo 3: Preparación de tabletas combinadas- (III) Se prepararon tabletas combinadas repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto por el uso de cada uno de glicolato sódico de almidón y crospovidona en una cantidad de 25 mg. La dureza promedio y el grado de abrasión de las tabletas asi obtenidas fueron respectivamente de 15.3kp y 0.2%, respectivamente, lo cual sugiere que la resistencia de las tabletas es buena.
Ejemplo 4: Preparación de tabletas combinadas- (IV) Se prepararon tabletas combinadas repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto por el uso de glicolato sódico de almidón en una cantidad de 25 mg en tanto que se usaron 25 mg de croscarmelosa sódica en lugar de 15 mg de crospovidona . La dureza promedio y el grado de abrasión de las tabletas asi obtenidas fueron respectivamente de 14.5kp y 0.1%, lo cual sugiere que la resistencia de las tabletas es buena .
Ejemplo 5: Preparación de tabletas combinadas- (V) Se prepararon tabletas combinadas repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto por el uso de crospovidona en una cantidad de 25 mg en tanto que se usaron 25 mg de croscarmelosa sódica en lugar de 15 mg de glicolato sódico de almidón. La dureza promedio y el grado de abrasión de las tabletas asi obtenidas fueron de 17.1kp y 0.1% respectivamente, lo cual sugiere que la resistencia de las tabletas es buena.
Ejemplo 6: Preparación de tabletas combinadas- (VI) Se prepararon tabletas combinadas repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto por el uso de glicolato sódico de almidón y crospovidona en una cantidad de 25 mg en tanto que se uso además croscarmelosa sódica en una cantidad de 25 mg. La dureza promedio y el grado de abrasión de las tabletas asi obtenidas fueron respectivamente de 11.7kp y 0.3%, lo cual sugiere que la resistencia de las tabletas es buena .
Ejemplo 7: Preparación de tabletas combinadas- (VII) Se prepararon tabletas combinadas repitiendo el procedimiento del ejemplo 1 excepto por el uso de glicolato sódico de almidón y crospovidona en una cantidad de 40 mg. La dureza promedio y el grado de abrasión de las tabletas asi obtenidas fueron respectivamente de 11.2kp y 0.2%, lo cual sugiere que la resistencia de las tabletas es buena.
Ejemplo 8: Preparación de tabletas combinadas- (VIII) Se prepararon tabletas combinadas de 50mg de losartan-5mg de amlodipina repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto por el uso de losartan potásico en una cantidad de 50mg. La dureza promedio y el grado de abrasión de las tabletas asi obtenidas fueron respectivamente de 16.9kp y 0.3%, lo cual sugiere que la resistencia de las tabletas es buena.
Ejemplo Comparativo 1: Preparación de tabletas combinadas- (IX) -Porción de ezclado- losartan potásico 100.0 mg camsilato de amlodipina 7.84 mg (5mg de amlodipina) celulosa raicrocristalina 250.0 mg manitol 63.16 mg glicolato sódico de almidón 40.0 mg polivinilpirrolidona 5.0 mg -Lubricante- estearato de magnesio 4.0 mg Se prepararon tabletas combinadas de lOOmg de losartan -5 mg de amlodipina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, usando los constituyentes específicos mostrados anteriormente. La dureza promedio y el grado de abrasión de las tabletas así obtenidas fueron respectivamente de 14.3kp y 0.3%, lo cual sugiere que la resistencia de las tabletas es buena.
Ejemplo Comparativo 2 : Preparación de tabletas combinadas- (X) Se prepararon tabletas combinadas repitiendo el procedimiento del Ejemplo Comparativo 1 excepto por el uso de glicolato sódico de almidón en una cantidad de 80 mg. La dureza promedio y el grado de abrasión de las tabletas así obtenidas fueron respectivamente de 4.7kp y 1.2%, lo cual sugiere que la resistencia de las tabletas es insuficiente y pobre .
Ejemplo Comparativo 3: Preparación de tabletas combinadas- (XI) Se prepararon tabletas combinadas repitiendo el procedimiento del Ejemplo Comparativo 1 excepto por el uso de 40 mg de croscarmelosa sódica en lugar de 40 mg de glicolato sódico de almidón. La dureza promedio y el grado de abrasión de las tabletas asi obtenidas fueron respectivamente de 12.5kp y 0.2%, lo cual sugiere que la resistencia de las tabletas es buena.
Ejemplo Comparativo 4: Preparación de tabletas combinadas- (XII) Se prepararon tabletas combinadas repitiendo el procedimiento del Ejemplo Comparativo 1 excepto por el uso de 40 mg carboximetilcelulosa de calcio en lugar de 40 mg de glicolato sódico de almidón. La dureza promedio y el grado de abrasión de las tabletas asi obtenidas fueron respectivamente de 14.9kp y 0.2%, lo cual sugiere que la resistencia de las tabletas es buena.
Ejemplo Comparativo 5: Preparación de tabletas combinadas- (XIII) Se prepararon tabletas combinadas repitiendo el procedimiento del Ejemplo Comparativo 1 excepto por el uso de 25 mg de carboximetilcelulosa de calcio y 25 mg de almidón de maiz en lugar de 40 mg de glicolato sódico de almidón. La dureza promedio y el grado de abrasión de las tabletas asi obtenidas fueron respectivamente de 15.3kp y 0.1%, lo cual sugiere que la resistencia de las tabletas es buena.
De aquí en adelante se muestran en la Tabla 1 las composiciones y las propiedades (dureza y grado de abrasión) de las formulaciones obtenidas en los Ejemplos 1 a 8 y los Ejemplos Comparativos 1 a 5.
Tabla 1 (a losartan potásico (b camsilato de amlodipina (c glicolato sódico de almidón (d crospovidona (e croscarmelosa sódica (f carboximetilcelulosa de cal (g almidón de maíz (h celulosa microcristalina (i manitol (j polivinilpirrolidona estearato de magnesio Ejemplo de Prueba 1: Prueba de disolución de la amlodipina Las tabletas combinadas de losartan-amlodipina obtenidas en los Ejemplos 1 a 8 y los Ejemplos Comparativos 1 a 5 se sometieron cada una a una prueba de disolución del fármaco bajo las siguientes condiciones. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
-Condiciones de prueba- Efluente: 900 mi de jugo gástrico artificial (pH 1.2) Sistema de pruebas de disolución: método de la paleta USP, 50rpm Temperatura: 37°C -Condiciones Analiticas- Columna: columna de acero inoxidable (diámetro interno: 4.6 mm, longitud: 15 cm) llenada con gel de sílice octadecilsilanizado para cromatografía de líquidos de 5 µp? Fase móvil: una mezcla de metanol y fosfato dihidrógeno de potasio 0.03M (600:400, v/v) Detector: espectrofotómetro ultravioleta (350 nm) Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Volumen de inyección: 20 µ? Tabla 2 F Porcentaje de disolución de la amlodipina en 30 min (%) © Porcentaje de disolución de la amlodipina en 60 min (%) Como se muestra en la Tabla 2, los porcentajes de disolución de la amlodipina en 30 y 60 minutos de las tabletas combinadas obtenidas en los Ejemplos 1 a 8 fueron de 75% o más y 90% o más respectivamente, mientras que aquellos obtenidos en los Ejemplos Comparativos 1 a 5 exhiben porcentajes de disolución de amlodipina aun más bajos. En especial, aunque las tabletas obtenidas en el Ejemplo Comparativo 2 tienen una dureza baja de 4.7kp, su porcentaje de disolución de amlodipina en 30 minutos no va más allá del 60%.
Ejemplo de Prueba 2 : Prueba de disolución del losartan Las tabletas combinadas obtenidas en los ejemplos 3 y 4 y los Ejemplos Comparativos 1 y 5, y lOOmg de tabletas Cozaar (nombre comercial) se sometieron cada una a una prueba de disolución del fármaco bajo las siguientes condiciones. Los resultados se muestran en las FIGs. 1 y 2.
-Condiciones de Prueba- Efluente: 900 mi de jugo gástrico artificial (pH 1.2) o HC1 0.01 n (pH 2.0) Sistema de pruebas de disolución: método de la paleta USP, 50rpm Temperatura: 37°C -Condiciones Analiticas- Columna: columna de acero inoxidable (diámetro interno: 4.6 mm, longitud: 15 cm) llenada con gel de sílice octadecilsilanizado para cromatografía de líquidos de 5 µp? Fase móvil: fase móvil A - amortiguador de fosfato : acetonitrilo (850:150, v/v) fase móvil B - acetonitrilo Gradiente de concentración del sistema Detector: espectrofotómetro ultravioleta (250 nm) Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Volumen de inyección: 10 µ? -Resultados- El sistema de pruebas de disolución anterior (método de la paleta USP, 50rpm) es el más ampliamente usado para evaluar el porcentaje de disolución de los fármacos para las formulaciones orales, y el fluente usado (el jugo gástrico artificial (pH 1.2) o HC1 0.01 N (pH 2.0) tiene un pH similar al del tracto gastrointestinal.
Como se muestra en las FIGs . 1 y 2, las tabletas combinadas obtenidas en los Ejemplos 3 y 4 exhiben porcentajes de disolución del losartan aun más altos que aquellos de las tabletas obtenidas en los Ejemplos Comparativos 1 y 5, las tabletas de Cozaar (nombre comercial), la cual es una formulación simple de losartan.
Aunque la invención ha sido descrita con respecto a las modalidades especificas anteriores, se debe reconocer que aquellas personas experimentadas en la técnica pueden hacer varios cambios y modificaciones a la invención, los cuales también están dentro del ámbito de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, caracterizada porque comprende amlodipina y losartan como ingredientes activos, y un desintegrador el cual es una mezcla de al menos dos componentes seleccionados del grupo que consiste de glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, y crospovidona .
2. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque el desintegrador es una mezcla de glicolato sódico de almidón y crospovidona .
3. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque el desintegrador es una mezcla de glicolato sódico de almidón y croscarmelosa sódica.
4. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque el desintegrador se usa en una cantidad que varia desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 30% en peso con base en el peso total de la composición.
5. La composición de la reivindicación 4, caracterizada porque el desintegrador se usa en una cantidad que varia desde aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso, con base en el peso total de la composición.
6. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque los trastornos cardiovasculares se seleccionan del grupo que consiste de angina de pecho, hipertensión, vasoespasmos arteriales, vena profunda, hipertrofia cardiaca, infarto cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto al miocardio. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, que comprende amlodipina y losartan como ingredientes activos, y un desintegrador el cual es una mezcla de al menos dos componentes seleccionados del grupo que consiste de glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, y crospovidona, la cual exhibe un nivel alto y estable de porcentajes de disolución de la amlodipina y el losartan.
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