MX2011002790A - Composiciones de recubrimiento de tabletas con alto contenido de solidos, lisas. - Google Patents

Abstract

La presente invención describe una composición que comprende una cantidad efectiva de un éter de celulosa soluble en agua, un copolímero de poli(N-vinil-pirrolidona-co-acetato de vinilo), un agente formador de una película basado en la D-glucosa, y un plastificante.

Description

COMPOSICIONES DE RECUBRIMIENTO DE TABLETAS CON ALTO CONTENIDO DE SOLIDOS, LISAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones de recubrimiento, y a los métodos de recubrimiento de substancias sólidas, por ejemplo, tabletas, gránulos, pastillas, dulces, semillas, y semejantes, con estas composiciones de recubrimiento, y los productos así producidos.

Antecedentes de la Invención Los recubrimientos desempeñan papeles importantes en muchos segmentos de la industria, incluyendo (en orden alfabético): las industrias agrícola, automotriz, bioquímica, química, de computadoras, de artículos para el consumidor, de alimentos, de dispositivos electrónicos, para el cuidado de la salud, de materiales, de substancias nutritivas, farmacéuticas y de veterinaria. La omnipresencia de los recubrimientos a través de muchas artes de la aplicación se deben a la amplia gama de funcionalidad que imparten, tales como: protección (por ejemplo, de la absorción del agua, del daño por los rayos ultravioleta) , de separación (por ejemplo, de incompatibilidades químicas) , de la liberación alterada de los ingredientes activos (por ejemplo, la liberación inmediata, extendida, retardada, controlada) , y la REF.218612 modificación de la percepción sensorial (por ejemplo, la lisura/rugosidad, el sabor, el color) .

Un recubrimiento puede ser definido como una capa que cubre una superficie, especialmente una superficie sólida. Esta capa puede ser homogénea o heterogénea en la composición, y varía en uniformidad y continuidad. Realmente, los recubrimientos o materiales adicionales pueden ser colocados sobre la parte superior de un recubrimiento. Debido a la gran variedad de aplicaciones de recubrimientos, un arreglo extenso de métodos ha sido desarrollados para aplicar recubrimientos a la superficie del receptor. Los ejemplos de estos métodos son bien conocidos por un experto en el arte, e incluyen (en orden alfabético) : la calibración de cuchillas, el recubrimiento de cepillos, el recubrimiento por sumergimiento, electrodeposición, recubrimiento de película, recubrimiento por rodillos, y recubrimiento por rociado.

La presente invención describe composiciones de recubrimiento y los productos recubiertos que son particularmente muy adecuados para las industrias agrícola, nutricional, farmacéutica y veterinaria, debido a su toxicidad excedentemente baja, y a los métodos utilizados para producirlos. En las modalidades preferidas, estos recubrimientos pueden encontrar uso en las formas oral (por ejemplo, bucal, sublingual, ingerida), rectal, y vaginal. Tales recubrimientos pueden servir para un propósito estético, significando que los mismos mejoran la apariencia del producto recubierto (por ejemplo, el color, el brillo y la lisura) , y/o proporcionar una liberación inmediata para el ingrediente activo, lo que significa que los recubrimientos no controlan, retardan, extienden o modifican substancialmente la liberación del compuesto activo comparado con un compuesto no recubierto, equivalente.

La novedad de la presente invención es mejor entendida por la descripción de las características del funcionamiento demandadas de un recubrimiento ideal. Tal recubrimiento proporciona un funcionamiento superior de la preparación de recubrimiento, a través del proceso de aplicación del recubrimiento, y para el funcionamiento del producto final. Cada una de estas áreas presenta desafíos al científico de las formulaciones.

En primer lugar, los sistemas de recubrimiento listos para su uso son altamente preferidos dentro de la industria, evitando la adaptación de las formulaciones de recubrimiento por el usuario final que pueden conducir a complicaciones de compra y a la variabilidad en la calidad del producto. El sistema de recubrimiento listo para su uso deben ser provistos como un polvo seco que puede ser almacenado bajo temperaturas y humedades relativas ambientales. Tal recubrimiento debe ser fácil de preparar en un sistema de solventes simples que preferentemente está basado en agua, o aún más preferentemente, utiliza agua como el único solvente. Los sistemas de recubrimiento que requieren solventes no acuosos o etapas de procesamiento de pre-mezclado especiales, deben ser evitados. El polvo seco debe dispersarse y disolverse fácilmente, sin producir grumos, punteados, o espuma, y no deben dejar arenisca que puedan ensuciar el filtro o bloquear la boquilla de rociado.

La etapa de recubrimiento, efectuada típicamente por recubrimiento por rociado, representa la siguiente prueba de la calidad del recubrimiento. El líquido de recubrimiento debe poseer una viscosidad suficientemente baja para hacer posible el bombeo y la atomización libre de problemas por las boquillas de recubrimiento (también llamadas pistolas) . Los líquidos de recubrimiento que son demasiado viscosos, que puede ser provocado por la elección inapropiada de los ingredientes o un contenido de sólidos demasiado elevado, puede conducir al taponamiento y formación de aristas en la boquilla, que pueden consumir mucho tiempo para su resolución, y provocan problemas con una atomización efectiva del líquido de recubrimiento. Un líquido de recubrimiento ideal se atomiza limpiamente y permanece suficientemente fluido después de ponerse en contacto con el substrato (es decir, con las tabletas) para rociar, proporcionar una distribución uniforme, y para que se depositen por coalescencia en una película unificada. El resultado es la uniformidad en el recubrimiento por cobertura de una capa, el espesor y la homogeneidad de la composición. Si el líquido de recubrimiento contiene un nivel insuficientemente bajo de sólidos, entonces puede resultar una fase de secado prolongada. En consecuencia, el tiempo de proceso puede ser desfavorablemente prolongado, con una probabilidad incrementada de una aglomeración del substrato recubierto. Además, un recubrimiento ideal facilita el uso de temperaturas de secado elevadas para reducir el tiempo de proceso.

Más que nada, el recubrimiento ideal proporciona un funcionamiento superior del producto. Múltiples propiedades caracterizan al recubrimiento final, incluyendo buena adhesión y brillo del recubrimiento, rugosidad superficial baja, buena uniformidad visual, buena intensidad del color y uniformidad del color, buena estabilidad del recubrimiento, y una excelente nitidez del logotipo (es decir, técnicas de intaglio (ranura) . Aunque el substrato al cual el recubrimiento es aplicado puede tener influencia en estas propiedades, un recubrimiento ideal proporciona suficiente robustez para hacer posible su uso extenso sobre una variedad de substratos. Adicionalmente , el producto recubierto no exhibe migración de la humedad entre el núcleo y la(s) capa(s) de recubrimiento, lo cual puede alterar la estabilidad del producto y los perfiles de liberación.

Las descripciones de los recubrimientos aceptables farmacéuticamente ya se han hecho en el arte previo, e incluyen: las patentes US 4,576,604; 4,717,569; 5,273,760; 5,286,493; 5,407,686; 5,470,581; 5,630,871; 5,743,947; 5,998,478; 6,468,561; y 6,723,348. Sin embargo, las composiciones u atributos de estos recubrimientos no logran las cualidades de la presente invención.

Por ejemplo, un folleto registrado por International Specialty Products introduce recubrimientos de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) , y de poli (vinilpirrolidona-co-acetato de vinilo) (PVP/VA) como una mejora sobre los recubrimientos que contienen solamente éteres de celulosa, semejantes a HPMC. Los recubrimientos de HPMC-PVP/VA exhiben una viscosidad baja, y por consiguiente facilitan el rendimiento elevado de la producción del recubrimiento. A un nivel de sólidos totales del 25 %, la viscosidad de un recubrimiento que contiene 90 % de PVP/VA y 10 % de HPMC (p/p) es de aproximadamente 9,500 cP inferior que un recubrimiento del 100 % de HPMC. En este folleto, el recubrimiento de HPMC-PVP/VA ejemplifica la falta del plastificante , la adición del cual es necesaria para la flexibilidad ("robustez") del recubrimiento. Cuando se agregan a un recubrimiento, el PVP/VA y los plastificantes pueden impactar negativamente la estabilidad del color de los colorantes agregados, una desventaja seria para los productos comerciales. La presente invención supera esta limitación de la estabilidad del color y adicionalmente logra tabletas más lisas que las que pueden ser logradas de otra manera.

Como ya se sabe en el arte previo, son recubrimientos a base de polidextrosa, que incluyen los recubrimientos enseñados en la patente US 6,468,561. La adición de polidextrosa resuelve el problema de la estabilidad del color señalado anteriormente para los recubrimientos que contienen solamente HPMC y PVP/VA. Sin embargo, los recubrimientos de HPMC-polidextrosa padecen de una limitación de la procesabilidad debido a su viscosidad cuando se rocían a niveles de contenido de los sólidos expresados en la presente invención. Las composiciones de la patente '561 tienen una viscosidad elevada, especialmente para los recubrimientos que contienen 20 % de sólidos o más para los cuales las viscosidades de 600 cP o mayores fueron reportados. Una viscosidad elevada es de interés principal debido al bombeo y atomización inapropiados del recubrimiento. Por lo tanto, las aplicaciones comerciales de alto rendimiento están limitadas a los recubrimientos enseñados por la patente *561. La patente x 561 también falla en describir las ventajas de la calidad y del proceso combinadas, logradas por la presente invención, tales como la lisura de la tableta, la nitidez del logotipo, y la uniformidad del recubrimiento.

Un sub- recubrimiento de barrera de PVP/VA se reportó por Gil et al., (Eur J. Pharm. Biopharm. , 69, 1, 303-331, 2008) para servir como "una barrera para la penetración del agua" en una formulación de liberación controlada de clorhidrato de propranolol. El artículo reporta que las tabletas prototipo recubiertas con el recubrimiento base de PVP/VA proporcionaron una liberación sostenida de la substancia activa, que es inherentemente diferente del recubrimiento de liberación inmediata de la presente invención. También, los atributos de la calidad superficial semejantes a la lisura y el brillo, que son mejorados por las composiciones de la presente invención, no son de importancia o son de importancia menor para una capa de sub-recubrimiento de una barrera descrita por Gil et al.

La patente US 6,723,348 enseña un recubrimiento para el enmascaramiento del sabor, que puede comprender PVP/VA, específicamente para la preparación de clorhidrato de fexofenodina en la forma de una tableta orodispersable . La descripción no incluye la información sobre el brillo, lisura, estabilidad del color, o atributos del procesamiento, y no describe un recubrimiento de la película, como un recubrimiento aplicado conmpletamente , continuo, a través de la superficie de la forma de dosificación terminada.

Otros ejemplos del arte previo enseñan recubrimientos a base de PVP/VA, pero dentro de un alcance más estrecho. Por ejemplo, los recubrimientos de HPMC-PVP/VA son enseñados en la solicitud de patente US 2005/0112195 que comprende una carga elevada de un fármaco (85 %-97 % p/p) . Los polímeros de tal recubrimiento son reconocidos en la solicitud de patente que ayudan a solubilizar el nivel del fármaco elevado. La solicitud no dice nada acerca de otros atributos del producto semejantes a la lisura, el brillo, y la adhesión. Además, el contenido del polímero del recubrimiento descrito en la aplicación de una carga del fármaco elevada es muy bajo, indicando que el intento verdadero del polímero es que actúe como un agente aglutinante/de suspensión, y no como el formador de la película primaria que podría permitir que un recubrimiento de una película elegante sea colocado sobre la superficie de una forma de dosificación terminada.

Adicionalmente , las composiciones de recubrimiento son descritas en otro trabajo, pero carecen de referencia de PVP/VA, incluyendo: recubrimientos a base de maltodextrina, acuosos, de la patente US 5,470,581, y un recubrimiento de polímero celulósico-lactosa enseñado en las patentes US 5,630,871 y 5,743,947. Los mismos no describen el uso o los beneficios del copolímero de PVP/VA.

En resumen, el arte previo proporciona una descripción de los recubrimientos a base de agua, relacionados, pero ninguno con la funcionalidad combinada de aquellos descritos aquí. A pesar de los avances en los materiales y métodos de recubrimiento, todavía existe una necesidad de recubrimientos que ofrecen una procesabilidad excelente (como se describe por la viscosidad del recubrimiento y un contenido elevado de los sólidos) , una buena adhesión del recubrimiento, una estabilidad mejorada del color, y proporciona una superficie recubierta uniforme, lisa, sin afectar negativamente la liberación del fármaco desde la forma de dosificación. El objetivo de la presente invención es describir una composición de recubrimiento novedosa que resuelva cada una de estas necesidades.

Breve Descripción de la Invención Los recubrimientos a base de agua se ha descubierto que resuelven las deficiencias señaladas en el arte previo. Estos recubrimientos comprenden el copolímero de poli (N-vinil-2 -pirrolidona-co-acetato de vinilo) , un éter de celulosa soluble en agua, un agente formador de una película basado en la química de D-glucosa, y un plastificante . Tales composiciones fueron desconocidas previamente y proporcionan mejoras generales en la adhesión del recubrimiento, la lisura, y la estabilidad del color, así como en la procesabilidad. Tales composiciones están dirigidas para su uso en el recubrimiento de substratos sólidos o semejantes a sólidos, especialmente aquellos substratos en las artes agrícola, nutritiva, farmacéutica, y veterinaria.

Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es una gráfica de la viscosidad como una función de los sólidos del recubrimiento, para los recubrimientos producidos de acuerdo con el ejemplo comparativo 2.

La figura 2A, figura 2B, figura 2C, y figura 2D son gráficas del volumen acumulativo y de la fracción del peso como una función del diámetro de la gota para el recubrimiento producido de acuerdo con el ejemplo comparativo 2.

La figura 3A, figura 3B, figura 3C, y figura 3D son gráficas del volumen acumulativo y de la fracción del peso como una función del diámetro de la gota para el recubrimiento producido de acuerdo con el ejemplo comparativo 2.

La figura 4A y figura 4B, son fotografías de tabletas recubiertas producidas de acuerdo con el ejemplo comparativo 3.

La figura 5A y figura 5B, son fotografías de tabletas recubiertas producidas de acuerdo con el ejemplo comparativo 3.

La figura 6 es una gráfica de la rugosidad superficial como una función de la velocidad de rociado y los sólidos de recubrimiento producidos de acuerdo con el ejemplo comparativo 3.

La figura 7 es una gráfica de la rugosidad superficial como una función de la velocidad de rociado y los sólidos de recubrimiento producidos de acuerdo con el ejemplo comparativo 3.

La figura 8 es una fotografía de una tableta recubierta producida de acuerdo con el ejemplo 2.

La figura 9A y la figura 9B son micrografías de las secciones transversales de la tableta recubierta producida de acuerdo con el ejemplo 4.

Descripción Detallada de la Invención El término "que comprende" abarca los términos no restrictivos "que consiste esencialmente de" y "que consiste de" .

Todos los porcentajes, relaciones, y proporciones utilizadas aquí, están basados en una base en peso a menos que se especifique de otra manera.

La presente invención describe recubrimientos a base de agua y sus productos recubiertos que proporcionan una combinación excepcional de las propiedades no encontradas en el arte previo. Los recubrimientos están basados en mezclas que comprenden el copolímero de poli (N-vinil-2-pirrolidona-co-acetato de vinilo) , un éter de celulosa soluble en agua, un formador de la película basado en la D-glucosa, y un plastificante , el recubrimiento puede contener opcionalmente ingredientes que pueden servir para desempeñar un papel de colorantes, tales como tintes, pigmentos, y lacas. Estos recubrimientos proporcionan atributos que abarcan una adhesión de recubrimiento mejorada, tabletas más lisas, una estabilidad mejorada del color, y una mejor procesabilidad que las composiciones de recubrimiento conocidas.

Copolímero de poli (N-vinil-2-pirrolidona-co-acetato de vinilo) El copolímero de poli (N-vinil-2-pirrolidona-co-acetato de vinilo) (PVP/VA) posee la estructura general mostrada en la fórmula: en donde m y n asumen un número integral igual a o mayor que 1, y el copolímero de PVP/VA es una copolimerización lineal, aleatoria, de dos monómeros, la N-vinil-2 -pirrolidona y el acetato de vinilo. El polímero que contiene la relación específica del 60 % de N-vinil-2-pirrolidona y 40 % de acetato de vinilo, también es conocido como copovidona. El copolímero de PVP/VA fabricado comercialmente incluye Plasdone® S-630 por International Specialty Products, y Kollidon® VA64 por BASF, ambos de los cuales contienen la relación del 60 % de N-vinil-2-pirrolidona : 40 % de acetato de vinilo. Un método preferido para la medición de la distribución del peso molecular del copolímero de PVP/VA es la cromatografía con permeación de gel que emplea la detección de la dispersión de la luz a ángulos múltiples. El peso molecular promedio ponderado (Mw) del copolímero de PVP/VA como se mide por este método es de aproximadamente 35,000-65,000 unidades de masa atómica (amu) .

El contenido creciente del monómero de acetato de vinilo (valores crecientes de n) tiene el resultado de reducir la temperatura de transición vitrea y la solubilidad en el agua del copolímero de PVP/VA. Para impartir la solubilidad en el agua, los copolímeros de PVP/VA que contienen más de aproximadamente 50 % de N-vinil-2-pirrolidona son preferidos para su uso en esta invención. Sin restricción, las relaciones de los monómeros típicos varían desde aproximadamente 55 % de N-vinil-2 -pirrolidona : 45 % de acetato de vinilo hasta aproximadamente 99 % de N-vinil-2-pirrolidona : 1 % de acetato de vinilo, y más preferentemente varían desde aproximadamente 55 % de N-vinil-2-pirrolidona :45 % de acetato de vinilo hasta aproximadamente 75 % de N-vinil-2 -pirrolidona : 25 % de acetato de vinilo. En una modalidad preferida especialmente, el copolímero contiene una relación de aproximadamente 60 % de N-vinil-2-pirrolidona:40 % de acetato de vinilo. Éteres de celulosa Además del polímero de poli (N-vinil-2-pirrolidona-co-acetato de vinilo) , los recubrimientos de la invención también comprenden al menos un éter de celulosa. Los éteres de celulosa son derivados semi-sintéticos de celulosa que son producidos por las reacciones de substitución de los grupos 2, 3, y/o 5-hidroxilo del anillo de D-glucosa. Como tales, una estructura general de los éteres de celulosa solubles en agua que encuentran aplicación en las composiciones de recubrimiento descritas aquí es: en donde cada uno de Ri, R2, R3, R4, 5 y R6 son seleccionados independientemente. Los ejemplos de los éteres de celulosa que proporcionan una funcionalidad formadora de la película incluyen: carboximetilcelulosa sódica (CMC Na) , hidroxietil celulosa (HEC) , hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) , y metilcelulosa (MC) . Estos éteres de celulosa difieren en términos de los diversos grupos funcionales de R, los grados de la substitución del grupo hidroxilo, y el peso molecular.

La carboximetilcelulosa sódica es una sal de sodio de un éter policarboximetílico de la celulosa, en donde Rlt R2, R , y R5 son OH; y R3 y R6 son CH2OCH2COONa . La CMC Na es provista por el siguiente fabricante bajo los nombres registrados: Hercules Inc. (Aqualon® y Blanose®) .

La hidroxietilcelulosa es un poli (hidroxietil) éter de la celulosa substituido parcialmente en donde Ri, R2/ R , y R5 son OH y/o O (CH2CH20) XH; y R3 y R6 son CH2OH o CH20 (CH2CH20) XH, en donde el subíndice x representa el número de unidades monoméricas de hidroxietilo . HEC es fabricado por Hercules Inc. (Natrosol® G, HX, HHX, G y M) .

La hidroxipropilcelulosa es un éter poli (hidroxipropílico) parcialmente substituido de la celulosa, en donde Ri, R2 , R4 , y R5 son OH y/o 0 [CH2CH(CH3) 0]yH; y R3 y R6 son CH20H y/o CH20 [CH2CH (CH3) O] yH, en donde el subíndice y representa el número de unidades del monómero de hidroxipropilo . Los grados de HPC producidos por Hercules Inc. incluyen: Klucel® EF, GF, HF, JF, LF y MF .

La hidroxipropilmetil celulosa, también conocida por su acrónimo HPMC y los grados farmacéuticos, también son conocidos por el nombre químico genérico de hipromelosa . La HPMC es una celulosa parcialmente O-metilada y O- (2-hidroxipropilada) , en donde Rlr R2, R4, y R5 son OH, OCH3, y/o 0 [CH3CH (OH) CH2] y; y R3 y R6 son CH2OH, CH2OCH3 y/o CH20 [CH3CH (OH) CH2] y, en donde el subíndice y representa el número de unidades del monómero de hidroxipropilo. Las siguientes compañías fabrican el HPMC: Dow Chemical (Methocel™ grados E3 , E5, E6 , E15, E50, E4M, E10M, F50, K3 , K100, K4M, K15M, K100M) , Shin-Etsu Chemical Company (Pharmacoat grados 603, 606, 615, 904), y Hercules Inc. (Benecel® MP 843, 814 y 844).

La metilcelulosa es el éter de celulosa substituido más simple, en donde Ri, R2, R , y R5 son OH y/u OCH3; y R3 y R6 son OH y/o CH2OCH3. La metilcelulosa es fabricada comercialmente por las siguientes compañías: Dow Chemical Company (Methocel™ A4C, A4M, A15, y A15C) ; y Shin-Etsu Chemical Company (Metolose SM) .

Plastificante El plastificante especificado en la invención descrita es cualquiera de las composiciones conocidas que mejoran las propiedades plásticas de la composición polimérica, por ejemplo, incrementan la flexibilidad y/o la durabilidad por la reducción de la temperatura de transición vitrea (Tg) de la composición. Preferentemente, el plastificante es aprobado para uso humano. Los ejemplos de tales plastificantes incluyen (en orden alfabético) : citratos (por ejemplo, citratos de acetiltributilo, acetiltrietilo, tributilo, y trietilo) , glicoles (por ejemplo, polietilenglicol y propilenglicol, glicerinas) , triglicéridos de cadena intermedia (por ejemplo, mezclas de ácido caprílico y ácido cáprico) , ftalatos (por ejemplo, ftalatos de dibutilo, dietilo, y dimetilo), estearatos (por ejemplo monoestearato de glicerilo) , y triacetina. El nivel de adición del plastificante necesario depende de los grados de HPMC y copovidona, y por consiguiente el grado de plastif icación necesario.

Agente de formación de la película de D-glucosa Los recubrimientos inventados también comprenden un agente formador de una película basado en la química de la D-glucosa seleccionada del grupo que consiste de lactosa, maltodextriña, maltosa, polidextrosa, almidón, y trehalosa. Estos materiales todos comparten una química común como es sugerida por la fórmula: en donde z representa el número de unidades de D-glucosa. Los agentes formadores de una película de D-glucosa especialmente preferidos incluyen maltodextrina y polidextrosa .

La maltodextrina es un polisacárido soluble en agua con una fórmula empírica de (C6Hi0O5) 2 · H20. La misma está compuesta de enlaces 1-4 y 1-6 glucosídicos de la unidad de D-glucosa. Los ejemplos disponibles comercialmente de la maltodextrina incluyen los productos Maltrin® M040, M100, M150, M180, M510, M520, y M700 por Grain Processing Corporation .

La polidextrosa, también conocida como la poli-D-glucosa, es un polímero altamente reticulado, soluble en agua, sintético, de la glucosa, con cantidades más pequeñas de sorbitol y ácido cítrico. La polidextrosa tiene una fórmula empírica de (C6H1206)z. Los enlaces 1 , 4 -glucosídicos predominan en la polidextrosa, pero otros enlaces pueden estar presentes de manera natural . Con relación a los otros polímeros, la polidextrosa puede ser considerada como un polímero de peso molecular bajo, puesto que el intervalo en el peso molecular es de aproximadamente 500 amu-20,000 amu. Las descripciones de la polidextrosa son provistas en las monografías de la US Pharmacopeia 31/National Formulary 26 (US Pharmacopeia, Rockville, D, 2007) y The Food Chemical Codex, Sixth Edition (US Pharmacopeia, Rockville, MD, 2008) , ambas de las cuales son incorporadas en su totalidad para referencia. La polidextrosa disponible comercialmente está disponible de un número de fabricantes y nombres registrados, incluyendo: Danisco Sweeteners Ltd. (Litesse®, Litesse® Two, y Litesse® Ultra) .

La copovidona, la HPMC, los agentes formadores de una película ejemplificados, basados en la D-glucosa, y los plastificantes ejemplificados se describen en The Handbook of Pharmaceutical Excipiente por R.C. Rowe, P.J. Sheskey, y S.C. Owen (Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2003), que es incorporada en su totalidad para referencia.

Niveles de la composición Los niveles de adición para estos cuatro ingredientes están limitados solamente por lo que respecta a asegurar la preparación del recubrimiento adecuada, la aplicación del proceso, y las propiedades finales. Por ejemplo, los niveles de adición del copolímero de PVP/VA son dependientes de la relación de la N-vinil-2-pirrolidona : acetato de vinilo. Si el copolímero de PVP/VA que contiene 60 % de N-vinil-2-pirrolidona : 40 % de acetato de vinilo es utilizado, entonces el recubrimiento no debe contener más de 45 % del copolímero de PVP/VA para evitar que se tengan que manejar recubrimientos que sean demasiado pegajosos. De manera semejante, un nivel mínimo de éter de celulosa es requerido para crear películas robustas mientras que el nivel de adición superior está restringido solamente al grado de que los recubrimientos con alto contenido de sólidos (es decir, más del 20 %) permanezcan procesables (es decir, sin defectos por bombeo o atomización) . Finalmente, el contenido del plastificante en el recubrimiento debe ser suficiente para plastificar la película seca (significando que es lo suficientemente flexible para evitar la trituración y la ruptura durante el proceso de recubrimiento, secado, y manipulación) , todavía produciendo un polvo que fluye libremente, seco, que no sufre coalescencia .

Los recubrimientos de la presente invención exhiben las propiedades deseadas cuando los mismos comprenden: • aproximadamente 25 % hasta 66 % del éter de celulosa soluble en agua, · aproximadamente 0.5 % hasta 60 % del copolímero de PVP/VA, • aproximadamente 0.1 % hasta 45 % del agente formador de la película basado en la D-glucosa, y • aproximadamente 6 % hasta 22 % del plastificante . Más preferentemente las composiciones de recubrimiento no pigmentadas comprenden: • aproximadamente 30 % hasta 50 % del éter de celulosa soluble en agua, • aproximadamente 25 % hasta 45 % del copolímero de PVP/VA, • aproximadamente 6 % hasta 37 % del agente formador de la película basado en la D-glucosa, y • aproximadamente 8 % hasta 22 % del plastificante . En las modalidades no pigmentadas, preferidas especialmente, las composiciones de recubrimiento comprenden: • aproximadamente 30 % hasta 35 % del éter de celulosa soluble en agua, • aproximadamente 30 % hasta 35 % del copolímero de PVP/VA, · aproximadamente 20 % hasta 25 % del agente formador de la película basado en la D-glucosa, y • aproximadamente 15 % hasta 20 % del plastificante .

Cuando un ingrediente que puede servir para desempeñar el papel de un colorante (que incluye, pero que no está limitado a los pigmentos, lacas y tintes) es incorporado en un recubrimiento, cambian los niveles definidos anteriormente. En consecuencia, los recubrimientos que contienen un colorante de la presente invención exhiben las propiedades deseadas cuando los mismos comprenden: • aproximadamente 20 % hasta 45 % del éter de celulosa soluble en agua, • aproximadamente 0.5 % hasta 40 % del copolímero de PVP/VA, • aproximadamente 0.1 % hasta 30 % del agente formador de la película basado en la D-glucosa, y • aproximadamente 5 % hasta 15 % del plastificante , y · hasta aproximadamente 30 % del colorante.

Más preferentemente las composiciones de recubrimiento que contienen el colorante comprenden: • aproximadamente 25 % hasta 35 % del éter de celulosa soluble en agua, · aproximadamente 20 % hasta 30 % del copolímero de PVP/VA, • aproximadamente 5 % hasta 25 % del agente formador de la película basado en la D-glucosa, • aproximadamente 7 % hasta 15 % del plastificante , y • hasta aproximadamente 30 % del colorante.

En las modalidades preferidas especialmente, las composiciones de recubrimiento que contienen el colorante comprenden : · aproximadamente 25 % hasta 30 % del éter de celulosa soluble en agua, • aproximadamente 20 % hasta 25 % del copolímero de PVP/VA, • aproximadamente 10 % hasta 20 % del agente formador de la película basado en la D-glucosa, • aproximadamente 7 % hasta 13 % del plastificante , y • hasta aproximadamente 30 % del colorante.

Los métodos para la fabricación de estos sistemas de recubrimiento como polvos secos ya son conocidos por una persona experta en el arte, e incluyen la combinación en seco de los ingredientes utilizando mezcladores de grado comercial, incluyendo mezcladores de cizallamiento elevado del diseño fabricado por Littleford Day, Inc. Si es ventajoso utilizar los ingredientes líquidos, tales como el citrato de trietilo como el plastificante, entonces los mismos pueden ser rociados en y durante el mezclado en seco de los materiales pulverizados.

Los métodos de aplicación del recubrimiento de la película a base de agua ya son conocidos generalmente por aquellos con experiencia en el arte, e incluyen la aplicación del recubrimiento líquido, utilizando una técnica de atomización por rociado, en un aparato de recubrimiento de lecho fluido (rociado por la parte de arriba, rociado por la parte de abajo, o rociado tangencial) o un dispositivo de recubrimiento de bandeja (bandejas de recubrimiento con ventilaciones laterales en una pared sólida y parcialmente perforadas y totalmente perforadas) ; el recubrimiento de la película es una modalidad común de una y cada una de estas técnicas. Los ejemplos de los fabricantes comerciales del equipo de recubrimiento adecuado y sus modelos incluyen: O' Hará Technologies (Labcoat M/MX Tablet Coating System; Labcoat I, II-X, y III; y Fastcoat) , Manesty (Premier 200), GEA Process Engineering Inc. (Precisión Coater™, Top Spray Coater™, Niro Pharma Spray Dryer™) , y Cronimo Group (Multi Cota) .

Se ha descubierto que las composiciones de recubrimiento mencionadas anteriormente producen recubrimientos sorprendentemente robustos que pueden ser procesados de manera mucho más agresiva que lo que podría ser esperado normalmente por aquellos con experiencia ordinaria en el arte, especialmente cuando se comparan con otros tipos de recubrimientos. Los beneficios de estas composiciones de recubrimiento son provistos en los ejemplos . (como está indicado en las figuras 1, 2 y 3) .

Ejemplos Ejemplo 1 Una fórmula de recubrimiento de esta invención fue desarrollada y contuvo los ingredientes mostrados en la tabla 1. Este recubrimiento estuvo compuesto de hasta 25 % de sólidos totales y contuvo HPMC, copovidona, polidextrosa, polietilenglicol , y un triglicérido de cadena intermedia, que es vendido bajo el nombre registrado de Miglyol®. En este caso, el Miglyol® y la función del polietilenglicol como plastificantes , con el propósito primario de incrementar la flexibilidad de la película.

Este recubrimiento fue aplicado sobre 2 kg de las tabletas no recubiertas utilizando un aparato de recubrimiento a escala de laboratorio, el O'Hará Labcoat II-X equipado con una bandeja de 15 pulgadas. Las condiciones operativas utilizadas para producir las tabletas recubiertas de referencia se resumen en la tabla 2.

La robustez de este recubrimiento hizo posible el escalamiento hacia arriba del proceso desde el equipo a la escala de laboratorio hasta la planta piloto y finalmente hasta un equipo a ls escala de producción (tabla 2) .

Tabla 1: Fórmula de recubrimiento del ejemplo 1 Tabla 2 : Condiciones de proceso para crear tabletas recubiertas de acuerdo con el ejemplo 1 Parámetros de proceso Escala de Ajustes de los Escala de laboratorio párame-tros a escala producción piloto Características del equipo Tipo de bandeja O'Hara Labcoat II-X O'Hara Labcoat II-X Manesty Premier equipado con una equipado con una 200 bandeja de 38.1 cm bandeja de 76.2 era Tipo de pistola de Schlick equipada con Schlick equipada con Manesty rociado una boquilla ABC boquillas ABC Opticoat Número de pistolas de 1 2 3 rociado utilizadas Condiciones de proceso específicas utilizadas Tabla 2 (Cont.) Ejemplo comparativo 1 Un recubrimiento comparativo se hizo hasta el 19 de los sólidos totales disolviendo el HPMC, un formador una película fuerte, con copovidona, el cual debili considerablemente la resistencia de la película (tabla 3) . Debido a que este recubrimiento comparativo no contiene polidextrosa y tiene un nivel total más elevado de HPMC, se podría considerar por una persona con experiencia ordinaria en el arte que va a ser más robusta que la formulación del ejemplo 1 (mostrada en la tabla 1) .

Este recubrimiento fue aplicado a 2 kg del mismo lote de las tabletas no recubiertas del ejemplo 1. El mismo equipo de proceso del ejemplo 1 fue empleado y las condiciones son resumidas en la tabla 4.

Para obtener tabletas recubiertas aceptables, se requirió una condición de proceso de recubrimiento muy suave para este recubrimiento. La velocidad giratoria de la bandeja de recub imiento fue de 12 revoluciones por minuto (rpm) , en lugar de las 18 rpm-20 rpm más típicas para la bandeja particular utilizada. Los intentos para incrementar la velocidad rotatoria de la bandeja condujeron a bordes desgastados de la tableta. Adicionalmente , un incremento en el nivel de los sólidos de recubrimiento podría no haberse hecho sin afectar adversamente la calidad de la tableta recubierta. Como resultado, el recubrimiento de este ejemplo comparativo se consideró inadecuado y no fue seleccionado para el escalamiento hasta un equipo de tamaño más grande .

Tabla 3: Fórmula de recubrimiento del ejemplo comparativo 1 Tabla 4 : Condiciones de proceso para crear las tabletas recubiertas del ejemplo comparativo 1 Parámetros de proceso Valor de ajuste Tipo de bandeja O'Hara Labcoat II-X equipado con una bandeja de 38.1 cm Tipo de pistola de rociado Schlick equipada con una boquilla ABC Número de pistolas de rociado utilizadas 1 Carga de la bandeja (kg) 2 distancia de la pistola al lecho (cm) 8 Velocidad de la bandeja (rpm) 12 Volumen del aire de proceso (m3/n) 250 Punto de rocío del aire de entrada CC) 10-13 Temperatura del aire de entrada (°C) 55-60 Temperatura del lecho de la tableta CC) 42-48 Tabla 4 (Cont.) El recubrimiento del ejemplo 1 se comparó con un recubrimiento a base de poli (alcohol vinílico) (PVA) (Opadry® II, BPSI Holdings) . Las suspensiones de cada recubrimiento fueron preparadas a las siguientes cantidades de sólidos totales en agua: 15 %, 17.5 %, 20 %, 22.5 %, 25 %, 27.5 %, y 30 %.

Las viscosidades de estas suspensiones fueron medidas utilizando un reómetro de TA Instruments ARG2 equipado con placas paralelas de acero inoxidable de 60 mm. Las viscosidades se midieron a una temperatura ambiental (22 °C) .

El recubrimiento del ejemplo 1 produjo consistentemente viscosidades más elevadas que el recubrimiento del ejemplo comparativo 2 (figura 1) .

Las características de atomización del recubrimiento del ejemplo 1 y el recubrimiento del ejemplo comparativo 2 fueron examinadas utilizando una boquilla rociadora ABC de Schlick, y se midieron los tamaños de la gota y la distribuciones de tamaño utilizando un analizador del tamaño de las gotas por rayo láser de Malvern. Las suspensiones preparadas al 20 % y 25 % de los sólidos en agua para el recubrimiento del ejemplo 1 y el recubrimiento del ejemplo comparativo 2 fueron analizadas. El tamaño de la gota fue examinado a los 2 cm desde la punta de la boquilla, y a los 12 cm desde la punta de la boquilla, esta última distancia fue representativa de la distancia de la pistola al lecho típica de las bandejas de recubrimiento a escala de laboratorio. La velocidad de rociado utilizada fue de 24 g/min, la presión del aire de atomización fue de 1.0 bar, y la presión del aire de la configuración fue de 1.5 bares.

La tabla 5 resume los datos de los sistemas de recubrimiento y de la atomización de la suspensión medidos, presentados en las figuras 2A-2D y las figuras 3A-3D. Sorprendentemente, a pesar de exhibir viscosidades de la suspensión más elevadas, el recubrimiento del ejemplo 1 produce gotas notablemente más finas durante la atomización, sin importar si el líquido de recubrimiento fue rociado ya sea al 20 % o 25 % de los sólidos. Ambos de los sistemas de recubrimiento producen distribuciones del tamaño de la gota bimodales. Sin embargo, en el caso del recubrimiento del ejemplo 1, existe una contribución más grande de la distribución de la gota más fina, mientras que en el caso del recubrimiento del ejemplo comparativo 2, la contribución de la distribución de la gota más tosca es más evidente.

Tabla 5 : Resumen de los sistemas de recubrimiento y los datos de atomización de la suspensión medidos de las figuras 2A-2D y de las figuras 3A-3D Ejemplo comparativo 3 El recubrimiento del ejemplo 1 y el recubrimiento del ej emplo comparativo 2 fueron aplicados cada uno a lotes de 2 kg de las tabletas del placebo redondas , convexas , no recubiertas , en un aparato de recubrimiento Vector LDCS equipado con una bandej a totalmente perforada de 2 . 5 1 utilizando las condiciones de proceso descritas en la tabla 6 .

Tabla 6 : Las condiciones del proceso de recubrimiento utilizadas para crear las tabletas recubiertas de acuerdo con el ej emplo comparativo 2 Las f iguras 4A y 4B muestran tabletas recubiertas con el recubrimiento del ej emplo 1 y el recubrimiento del ejemplo comparativo 2, respectivamente, cada uno aplicados al 15 % de los sólidos con una velocidad de rociado de 9 g/min y una presión del aire de atomización de 1.4 bares. Las figuras 5A-5B muestra tabletas recubiertas con el recubrimiento del ejemplo 1 y el recubrimiento del ejemplo comparativo 2, respectivamente, cada una aplicados al 20 % de sólidos con una velocidad de rociado de 12.5 g/min y una presión del aire de atomización de 1.0 bares. A pesar de su viscosidad más elevada, un recubrimiento de alto contenido de sólidos de esta invención (ejemplo 1) produjo tabletas más lisas y recubiertas más uniformemente que el recubrimiento del ejemplo comparativo 2, como está indicado en las figuras 4A-B y las figuras 5A-5B por microscopía digital en un aparato Hi o .

Al mismo tiempo, las tabletas recubiertas con la fórmula del ejemplo 1 exhibieron ranuras más nítidas y mejor definidas que aquellas del recubrimiento del ejemplo comparativo 2.

Las tabletas recubiertas de este ejemplo también fueron evaluadas para verificar la rugosidad superficial recubierta, como se mide por perfilometría con exploración luminosa (Nanovea CHR 150, Microphotonics Inc.) . La figura 6 es la gráfica superficial de la respuesta para la rugosidad superficial para las tabletas cubiertas del ejemplo 1. La figura 7 es la gráfica superficial de la respuesta para la rugosidad superficial para las tabletas recubiertas del ejemplo comparativo 2. Los valores de la rugosidad superficial, Sq, para las tabletas recubiertas con el recubrimiento del ejemplo 1, fueron consistentemente inferiores que los valores medidos para el ejemplo comparativo 2. Estos datos indican que la naturaleza del sistema del recubrimiento empleado tuvo el impacto más grande sobre los valores de la rugosidad obtenidos, seguido por la velocidad de rociado .

Los resultados de este ejemplo son contra intuitivos. La monografía por M.E. Aulton y A.M. Twitchell titulada "Film Coat Quality" , capítulo 13 en el libro Pharmaceutical Coating Technology (G. Colé, et al., Informa Healthcare, 2007), que por el presente es incorporada para referencia, demostró que la rugosidad superficial se incrementa cuando se incrementa el contenido de los sólidos del recubrimiento y la viscosidad de la solución (tabla 7) . Al 20 % de sólidos totales el recubrimiento poseyó una viscosidad más elevada, proporcionando todavía tabletas más uniformes visualmente, más lisas, que el recubrimiento del ejemplo comparativo 2 hecho al 15 % y 20 % de sólidos totales, ambos de los cuales tienen una viscosidad inferior.

Tabla 7: Rugosidad superficial con una función del contenido de los sólidos de recubrimiento y de la viscosidad de la solución (Datos de Aulton y Twitchell, ibid) .

Ejemplo 2 Una fórmula de recubrimiento de esta invención fue desarrollada y contuvo la composición mostrada en la tabla 8. Una suspensión de este recubrimiento se hizo al 22.5 % de sólidos totales en el agua.

Tabla 8: Fórmula de recubrimiento del ejemplo 2 Ingrediente Nivel de adición en base seca (P/P) HPMC Tipo 2910, 6 cP 25.00 % Copovidona Plasdone® S-630 22.50 % Polietilenglicol tipo 3350 9.50 % Polidextrosa Litesse® Two 15.00 % Triglicéridos de cadena media iglyol® 810 3.00 % Dióxido de titanio 24.41 % Laca azul No. 2 FD&C (13 %) 0.25 % Laca roja No. 40 FD&C (15 %) 0.12 % Laca amarilla No. 6 FD&C (18 0.22 % %) Total 100.00 % El recubrimiento del ejemplo 2 fue aplicado a 2 kg de las tabletas de ibuprofeno utilizando un aparato de recubrimiento de vector LDCS equipado con una bandeja perforada totalmente de 2.5 1. Las condiciones del proceso de recubrimiento utilizadas son mostradas en la tabla 9.

Tabla 9: Condiciones de proceso utilizadas para la aplicación del recubrimiento del ejemplo 2 Las tabletas recubiertas fueron lisas, estuvieron coloreadas uniformemente y tuvieron una excelente definición del logotipo. La figura 8 es una fotomicrografía de una de las tabletas recubiertas de este ejemplo.

Ejemplo 3 Una fórmula de recubrimiento de esta invención fue desarrollada y contuvo la compos ición mostrada en la tabla 10 . Una suspensión de este recubrimiento se hi zo al 20 % de sól idos totales en el agua .

Tabla 10 : Fórmula de recubrimiento del ej emplo 3 El recubrimiento del ejemplo 3 fue aplicado a 0.45 kg de tabletas de multivitamínicos utilizando un aparato de recubrimiento Vector LDCS equipado can una bandeja totalmente perforada de 0.5 1. Las c odiciones del proceso de recubrimiento utilizadas son mostradas en la tabla 11.

Tabla 11 : Condiciones de proceso uti l izadas para la apl icación de recubrimiento del ej emplo 3 Parámetro Valor Temperatura de entrada (°C) 60 Temperatura de salida (°C) 45 Velocidad de rociado (g/min) 4 Presión del aire de atomización (bares) 2 Diámetro de la boquilla de rociado (mu) 0.7 Flujo del aire de proceso (m3/h) 76 Velocidad de la bandeja (rpm) 35 Sólidos de recubrimiento (% p/p) 20 Las tabletas de multivitamínicos de este ej emplo contuvieron un nivel elevado de f itoesteroles , un componente seroso , en su composición, haciéndolos un substrato desaf iante para el recubrimiento y para lograr la adhesión de la película . Las tabletas recubiertas resultantes estuvieron coloreadas uniformemente y tuvieron una excelente claridad del logotipo . Ej emplo 4 El recubrimiento del ejemplo 2 fue preparado al 22.5% de sólidos en agua. Esta suspensión de recubrimiento fue utilizada para recubrir tabletas de multivitamínicos en un aparato de recubrimiento Vector LCDS equipado con una bandeja totalmente perforada de 2.5 1 de acuerdo con las condiciones de proceso mostradas en la tabla 12.

Tabla 12 : Condiciones de proceso utilizadas para la aplicación del recubrimiento del ej emplo 4 Parámetro Valor Temperatura de entrada ( °C) 60 Temperatura de salida ( °C) 42 Velocidad de rociado (g/min) 11 Presión del aire de atomización (bares) 1.8 Presión del aire de la configuración (bares) 2.0 Diámetro de la boquilla de rociado (mm) 1.0 Flujo del aire de proceso (m3/h) 102 Velocidad de la bandeja (rpm) 23 Sólidos de recubrimiento (% p/p) 22.5 Las tabletas de multivitamínicos no recubiertas tuvieron una apariencia moteada (figura 9A) . El recubrimiento de este ejemplo enmascaró totalmente el color subyacente de la tableta del multivitamínico y produjo una tableta recubierta coloreada uniformemente (figura 9B) .

Ejemplo 5 Una tableta de recubrimiento de esta invención fue desarrollada y contuvo la composición mostrada en la tabla 13. Una suspensión de este recubrimiento se hizo al 18 % de sólidos totales en agua.

Tabla 13: Fórmula de recubrimiento del ejemplo 5 El recubrimiento del ejemplo 5 se aplicó a 14.7 kg de las tabletas con forma de oblea que contienen 500 mg de paracetamol con 25 mg del HCl de difenhidramina . El recubrimiento se aplicó utilizando un aparato de recubrimiento CompuLab (Thomas Engineering) equipado con una bandeja totalmente perforada de 24 pulgadas y 2 boquillas de rociado 1/4JAU (Spraying Systems) . Las condiciones del proceso de recubrimiento utilizadas son mostradas en la tabla 14.

Tabla 14: Condiciones de proceso utilizadas para la aplicación del recubrimiento del ejemplo 5 Las tabletas recubiertas resultantes fueron lisas, estuvieron coloreadas uniformemente y estuvieron libres de defectos.

Se pueden hacer cambios por las personas expertas en el arte en las composiciones y/o en las etapas o la secuencia de etapas del método de fabricación descrito aquí sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se define en las siguientes reivindicaciones.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición de recubrimiento, caracterizada porque comprende cantidades efectivas de un éter de celulosa soluble en agua, un copolímero de poli (N-vinil-2 -pirrolidona-co-acetato de vinilo) , un agente formador de una película basado en la D-glucosa, y un plastificante .

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de sólidos totales es del 20 % (p/p) o mayor.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el contenido de sólidos totales es de 25 % (p/p) o mayor.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el éter de celulosa soluble en agua se selecciona del grupo que consiste de carboximetilcelulosa sódica, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, y metil celulosa .

5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el copolímero de poli (N-vinil-2-pirrolidona-co-acetato de vinilo) contiene desde aproximadamente 55 % de N-vinil -2 -pirrolidona : 45 % de acetato de vinilo hasta 99 % de N-vinil-2 -pirrolidona : 1 % de acetato de vinilo.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente formador de la película basado en la D-glucosa se selecciona del grupo que consiste de lactosa, maltodextriña, maltosa, polidextrosa, almidón, y trehalosa.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el plastificante se selecciona del grupo que consiste de citratos, triglicéridos de cadena intermedia, ftalatos, glicoles, estearatos, y triacetina .

8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento comprende 25 % hasta 66 % del éter de celulosa soluble en agua, 0.5 % hasta 60 % del copolímero de poli (N-vinil-2-pirrolidona-co-acetato de vinilo), 0.1 % hasta 45 % del agente formador de la película basado en la D-glucosa, y 6 % hasta 22 % del plastificante .

9. Un método de recubrimiento de substancias sólidas, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) crear una suspensión de recubrimiento que comprende cualquiera de las composiciones de las reivindicaciones 1-8, (b) formar una capa sobre la substancia sólida por la aplicación de la suspensión de recubrimiento, y (c) secar la capa sobre la substancia sólida.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la substancia sólida es un sólido agrícola, nutritivo o farmacéutico.

11. Un producto recubierto, caracterizado porque es producido por un método que comprende las etapas de: (a) crear una suspensión de recubrimiento que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 1, (b) formar una capa sobre la substancia sólida por la aplicación de la suspensión de recubrimiento, y (c) secar la capa sobre la substancia sólida.

12. El producto recubierto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque es un producto agrícola recubierto, nutritivo recubierto o farmacéutico recubierto .