MX2011002374A - Nuevos compuestos de imidazolidina como moduladores del receptor de androgenos. - Google Patents

Abstract

Se describen nuevos compuestos representados por la siguiente Fórmula: (Ver formula (Ib)) en donde X, R1, R2a, R2b, R2C, R3a R3b, R4a, R4b, R4c m1 son como se describe en la presente. Los compuestos se pueden preparar como composiciones farmacéuticas, y se pueden usar para la prevención y el tratamiento de una variedad de afecciones en mamíferos, incluido el ser humano, que incluyen, a modo de ejemplos no limitativos, caquexia, osteoporosis, sarcopenia, disminución de la libido y/o disfunción sexual.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE IMIDAZOLIDINA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS Antecedentes de la Invención i . La presente invención se refiere a compuestos de i imidazolidina que pueden afectar la actividad del receptor de andrógenos (AR) . En un aspecto, un compuesto de la invención ' es un antagonista o antagonista parcial, y se utiliza en la prevención y/o el tratamiento de tumores dependientes de andrógenos y/o todas las afecciones en las cuales la estimulación del AR puede resultar nociva, tales como acné, alopecia y/o hirsutismo; o en un aspecto alternativo, un compuesto de la invención es un modulador selectivo del receptor de andrógenos (agonista o agonista/antagonista : mixto) que se puede usar en el tratamiento de afecciones por caquexia y trastornos de debilidad muscular (incluyendo, ' aunque no a modo de limitación, caquexia inducida por cáncer, ¦ pérdida muscular inducida por VIH, inducida por glucocorticoides , inducida por inmovilización, inducida por dieta, quemaduras térmicas, insuficiencia renal crónica, i insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica), declinación funcional relacionada con la edad (incluyendo, aunque no a modo de limitación, sarcopenia) y/o osteoporosis masculina o femenina. La presente invención también proporciona procesos para la Ref. :217965 producción de compuestos de la invención, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención y el uso de un compuesto de la invención en la prevención o el tratamiento de los trastornos revelados en la presente.

En los hombres, los andrógenos, entre los cuales la testosterona y su metabolito 5a-DHT son los principales representantes endógenos, se asocian con el desarrollo y el mantenimiento de las características masculinas primarias (epidídimo, vaso deferente, próstata, genitales externos) y las características masculinas secundarias (desarrollo de vello, musculatura de la laringe, distribución de tejido graso, conducta y libido) . Asimismo, contribuyen al desarrollo muscular y óseo, y también actúan sobre la hematopoyesis, el sistema nervioso central y la función sexual .

En las mujeres, los andrógenos se han relacionada, entre otras cosas, con el desarrollo y el mantenimiento del tejido óseo y la libido.

La progresiva reducción en los niveles de andrógenos circulantes en los hombres de edad avanzada (PADAM declinación androgénica parcial en hombres de edad avanzada) contribuye a una cantidad específica de manifestaciones clínicas, que incluyen osteoporosis , pérdida de masa y fortaleza muscular, disminución de la libido y disfunción sexual, anemia y cambios en la cognición, cambios de estado de ánimo, depresión (véase un análisis en: Kaufman JM y Vermeulen A., 2005, The decline of androgen levéis in elderly men and its clinical and therapeutic implications, Endocr.

? Rev. 26:833-76) . Sin embargo, la seguridad clínica de la terapia androgénica para las enfermedades cardiovasculares y prostáticas es incierta. Por lo tanto, no se recomienda la suplementación con andrógenos para hombres de edad avanzada i sanos (Liu PY et al. 2004, Clinical Review, 171: The rationale, efficacy and safety of androgen therapy in older ! men: future research and current practice recommendations . J. Clin. Endocrinol . Metab. 89:4789-96) .

Un síndrome asociado con la reducción de los niveles de andrógenos circulantes (ADIF - declinación androgénica en mujeres) también se ha descrito en las mujeres. Puede tener j diversas causas, que incluyen la edad avanzada, la J quimioterapia y la infección con el virus del SIDA. Los síntomas asociados incluyen: osteoporosis/osteopenia , sarcopenia y debilidad muscular, disminución de la libido, disfunción sexual, cambios en la cognición, cambios en el estado de ánimo y depresión. También se han descrito casos de endometriosis y mayor riesgo de cáncer de mama, útero y ovario (Davison SL y Davis SR 2003 Androgens in women. J. j Steroid Biochem. Mol. Biol . 85:363-366) . La administración de altas dosis de andrógenos a mujeres puede conducir a la aparición de signos de masculinización, cambios en el estado de ánimo y acné. Estos riesgos se deben tener en cuenta cuando se administran androgenos a mujeres.

Las limitaciones en el uso de agonistas o antagonistas ¡ de los receptores de androgenos esteroides se vuelven obvias, i ya que éstos están llenos de efectos indeseables debido a su , metabolización en otras hormonas sexuales y esteroides, los ¡ cuales a su vez inducen efectos indeseables.

Por lo tanto, se están investigando alternativas no esteroides, las cuales son particularmente deseadas porque : permiten mantener los efectos beneficiosos de la testosterona en órganos específicos (tejido óseo y muscular) y en la j libido, y tienen menos probabilidad de causar efectos ¡ secundarios en tejidos específicos, tales como la próstata en I los hombres y el útero en las mujeres, ya que no ' interferirían con el sistema hormonal. Representan una 1 alternativa más segura respecto de las terapias i 1 convencionales en cualquier patología vinculada con un i déficit de androgenos, lo cual incluye osteoporosis o 1 sarcopenia, y disminución de la libido asociada con los , síntomas de tipo PADAM y ADIF. También se pueden usar en el ¡ tratamiento de la caquexia inducida por enfermedades específicas, tales como cáncer o SIDA, o en el tratamiento de la pérdida muscular inducida por el tratamiento prolongado con glucocorticoides . Más aún, se pueden utilizar en el tratamiento de tumores dependientes de androgenos, tales como I cáncer de próstata, o hiperplasia, en donde el crecimiento en un estadio temprano generalmente se puede regular administrando anti-andrógenos esteroides. 1 Los moduladores selectivos del receptor de androgenos ¡ (SAR - moduladores selectivos del receptor de androgenos) de estructura no esteroide son moléculas que actúan como ¡ ligandos del receptor de androgenos (AR) con un grado de I especificidad tisular. i La importancia del AR como objetivo de investigación es considerable en muchas áreas del descubrimiento y la terapia farmacológica. Se sugiere que los compuestos de la invención j revelados en la presente tienen dos modos de acción principales: • Como antagonistas (totales o parciales) , los j inhibidores del AR se pueden emplear en oncología, y pueden ser particularmente útiles en el tratamiento del cáncer de próstata dependiente de androgenos . También se pueden utilizar para anticoncepción masculina e I hiperplasia benigna de próstata, cáncer de ovario y mama (para un análisis comparativo, véase Mohler et al., Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1565-1585). i · Como agonistas (totales o parciales, incluidos i , agonistas/antagonistas mixtos), pueden ser particularmente útiles para trastornos metabólicos y ; I i endocrinos, en especial enfermedades y afecciones de caquexia relacionadas con la edad. Además, debido a su presencia en células óseas, los SARM se pueden usar ventajosamente en el desarrollo y el mantenimiento del esqueleto.

Desafortunadamente, los andrógenos disponibles en la actualidad aún adolecen de efectos colaterales (tales como ginecomastia o sensibilidad en las mamas) debido a la baja selectividad de tejidos, por lo que sería muy deseable contar con ! SARM potentes con menos efectos colaterales.

El documento EP-A-0966447 revela varios compuestos de imidazolidina útiles en el tratamiento de afecciones inflamatorias y afecciones mediadas por células inmunitarias, los cuales actúan inhibiendo la interacción de las moléculas de adhesión celular. Aunque los compuestos revelados en el documento son similares a los de la presente invención en algunos aspectos, no se revela ningún compuesto que entre dentro del alcance de la presente invención.

El documento EP-A-0572191 revela ciertas imidazolidinas sustituidas con un grupo iodopropargilo, útiles como agentes antimicrobianos .

El documento O 2007/137874 revela compuestos de imidazolidina similares a aquellos de la presente invención pero en donde, en la Fórmula (I) , al menos uno de R3a o R3b es OH, SH o un derivado de ellos. Estos compuestos requieren que haya un grupo OH ¡ o SH disponible en los compuestos activos a fin de poder unir His- \ 874 al receptor de andrógenos . Estos compuestos muestran una alta actividad in vitro pero desafortunadamente una baja actividad in vivo, no modo que no se consideran comercialmente viables.

Sorprendentemente, en la actualidad se ha descubierto que la actividad in vivo se puede incrementar sustancialmente eliminando de la posición R3 al grupo fenólico OH o SH levemente ácido, o a derivados que pueden generar este grupo OH o SH.

Sumario de la Invención Los compuestos de la invención pueden mostrar buena absorción, buena vida media, buena solubilidad, buena biodisponibilidad y buena estabilidad metabólica. En un aspecto particular, un compuesto de la invención exhibe inesperadas y significativas mejoras en las propiedades farmacológicas, en particular una mayor biodisponibilidad.

Por ende, la presente invención proporciona derivados de imidazolidina, y métodos para identificar y diseñar un compuesto de la invención, compuesto que afecta la actividad de los receptores de andrógenos. En particular, la presente invención proporciona un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib a continuación: la en donde X es O o S; R1 es H; o R1 se selecciona de alquiloCx-Cg , cicloalquiloC3-C7, alqueniloC3-C6 , alquiniloC3-C6 y aciloCi-C6; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con ciano, uno o varios halo, hidroxilo o alcoxiCi-C6 no sustituido; R2a se selecciona de H, S(02)OH, P(0)(OH)2 y C(0) (CH2)nlC(0)OH; o R2a se selecciona de alquiloCi-C6 , aciloCi-C6 y alqueniloC3-C6 ; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con arilo, amino o carboxi ; ni es 0, 1, 2, 3 ó 4 ,- cada R2b y R2c se selecciona independientemente de H y alquiloCi-C6; o R2b y R2c se pueden unir para formar un cicloalquiloC3-C7 ; R3a es H, halo, ciano o nitro; o R3a es alquiloCi-C6 opcionalmente sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxilo o alcoxiC1-C4; o R3a es amido opcionalmente sustituido con alquiloCi-C6 ; cada R3b es independientemente halo, ciano o nitro,- o cada R es independientemente alquiloCi- C6 opcionalmente sustituido con ciano o halo; o cada R3b es amido opcionalmente sustituido con alquiloCi-C6 ; ! cada R4a y R4 es independientemente H, halo, i ciano, carboxi o nitro; o cada R4a y R4b se selecciona de alquiloCi-C3 , y alcoxiCi-C6 ; cada uno de los cuales puede estar ¡ opcionalmente sustituido por uno o varios halo o alcoxiCi-C6; I o Ra y R4b se unen para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, j arilo de 5 ó 6 miembros, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; ¡ R4c es halo, ciano o nitro; y ¡ mi es 0, 1 ó 2.

. En una modalidad adicional, un compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula Ib: ¡ en donde X es O o S; R1 es H o R1 se selecciona de alquiloCi-C6 , cicloalquiloC3-C7 , alqueniloC3-C6 , alquiniloC3-C6 y aciloC!-C6; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con ciano, uno o varios halo, hidroxilo, o alcoxiCx-C6 no sustituido; R2a se selecciona de H, P(0)(OH)2 y C(O) (CH2)nlC(0)OH; o R2a se selecciona de aciloCi-C6 y alqueniloC3- C6; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con amino o carboxi ; ni es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R2b y R2c se selecciona independientemente de H y alquiloCi-C6 ; o R2b y R2c se pueden unir para formar un cicloalquiloC3-C7 ; R3a es H, halo, ciano o nitro; o R3a es alquiloC!-C6 opcionalmente sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxilo o alcoxiCi-C4 ; o R3a es amido opcionalmente sustituido con alquiloCi-C6 ; cada R3b es independientemente halo, ciano o nitro; o cada R3b es independientemente alquiloCi- C6 opcionalmente sustituido con ciano o halo; o cada R3b es amido opcionalmente sustituido con alquiloCi-C6 ; cada R4a y R4b es independientemente H, halo, ciano, carboxi o nitro; o cada R4a y R4b se selecciona de alquiloCi-C6 y alcoxiC!-C6; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios halo o alcoxiCi-C6 ; o Ra y R4b se unen para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros ; Rc es halo, ciano o nitro; y mi es 0, 1 ó 2.

En una modalidad adicional, un compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula (VI) : en donde : R5 es H, alquiloCi_6, alqueniloC2-6 / alquiniloC2 o alquiloCi-4 sustituido con un grupo ciano o uno varios grupos halo; R6 es H o alquiloCi-4 ; R7 es halo, ciano, alquiloCx-4 perfluoroalquiloCi-4 ; R8 es halo, ciano, nitro, alquiloCi_4 perfluoroalquiloCi_4 ; p es 0 , 1 ó 2 ; q es 1, 2 ó 3 ; cuando p es 2, entonces cada R7 es igual diferente; cuando q es 2 ó 3, entonces cada R8 es igual diferente, y ésteres farmacéuticamente aceptables de compuesto .

En otra modalidad adicional, un compuesto de 1 invención está de acuerdo con la Fórmula VII (VII) en donde X es O; R5 es H, alquiloCi-C6 , alqueniloC3-C6 o alquiniloC3-C6, cada de los cuales puede estar sustituido o no con ciano, uno o varios halo; R6a es H, o un éster fosfórico o un derivado de éste, o un éster carboxílico, y preferentemente P(0) (0H)2, C (=0) - (CH2) 2-CO2H o -C(=0)CH(NH3C1) iPr; R6b es H; R6c se selecciona independientemente de H y alquiloCi-C6 ; R7a es H, halo, ciano, alquiloCi-C4 , el cual puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o varios halo; R7b es halo, ciano o alquiloC1-C4 , el cual puede no estar sustituido o estar sustituido con halo; cada R8a y R8b . es independientemente H, halo, ciano, alquiloCi-C , cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o varios halo; R8c es halo, ciano o nitro; y En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico. En este aspecto de la invención, la composición farmacéutica puede comprender uno o varios de los compuestos de la invención descritos en la presente. Más aún, un compuesto de la invención útil en las composiciones farmacéuticas y los métodos de tratamiento revelados en la presente es farmacéuticamente . aceptable en cuanto a su ! preparación y uso. í En un aspecto adicional de la invención, esta invención proporciona un método para tratar a un mamífero susceptible o afectado por una condición seleccionada entre aquellas í enumeradas en la presente, y en particular enfermedades relacionadas con la edad que incluyen, aunque no a modo de j limitación, sarcopenia, condiciones de caquexia y pérdida muscular inducidas por enfermedades que incluyen, aunque no a i modo de limitación, cáncer y SIDA, enfermedades óseas y articulares, tales como osteoporosis , disminución de la I libido y disfunción sexual o anemia, donde el método ! comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto i agonista o agonista/antagonista mixto de la invención o una j composición farmacéutica que comprende un compuesto agonista o agonista/antagonista mixto de la invención según se .describe en la presente.

¡ En un aspecto adicional, la presente invención ¡proporciona un método para tratar un mamífero susceptible o ; afectado por tumores dependientes de andrógenos, tales como cáncer de próstata o hiperplasia, donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto antagonista de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto antagonista de la invención según se describe en la presente.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para usar en el tratamiento o la prevención de una afección seleccionada ¡ entre aquellas enumeradas en la presente, y en particular i enfermedades relacionadas con la edad, que incluyen, aunque no a modo de limitación, sarcopenia, condiciones de caquexia ¡y pérdida muscular inducidas por enfermedades que incluyen, I aunque no a modo de limitación, cáncer y SIDA, enfermedad ¡pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia renal crónica, I [quemaduras térmicas, enfermedades óseas y articulares, tales ¡como osteoporosis , disminución de la libido y disfunción I ¡sexual o anemia, donde el método comprende administrar una ¡cantidad efectiva de un compuesto agonista o agonista/antagonista mixto de la invención o una composición i farmacéutica que comprende un compuesto agonista o agonista/antagonista mixto de la invención según se describe en la presente.

I En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para usar en el tratamiento o la prevención de una afección seleccionada entre aquellas enumeradas en la presente, tales como cáncer de próstata o hiperplasia, donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto antagonista de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto antagonista de la invención según se describe en la presente.

En aspectos adicionales, esta invención proporciona métodos para sintetizar un compuesto de la invención, cuyos protocolos y vías de síntesis representativos se revelan más adelante en la presente.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona métodos para determinar la actividad agonista o antagonista de un compuesto de la invención descrito en la presente .

Por consiguiente, un objetivo principal de esta invención consiste en proporcionar una nueva serie de compuestos que pueden modular la actividad del receptor de andrógenos (AR) y de esta forma prevenir o tratar cualquier mal que pueda estar causalmente relacionado con su actividad aberrante .

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto de la invención, como se mencionó antes, que pueda funcionar como agonista o agonista/antagonista mixto del AR, y de esta forma sea efectivo para tratar o aliviar males tales como las enfermedades relacionadas con la edad, que incluyen, aunque no a modo de limitación, sarcopenia, condiciones de caquexia y pérdida muscular inducidas por enfermedades que incluyen, aunque no a modo de limitación, cáncer y SIDA, enfermedades óseas y articulares, tales como osteoporosis , disminución de la libido y disfunción sexual o anemia.

Un objetivo adicional de esta invención es proporcionar una serie de compuestos que pueden actuar como antagonistas de AR, y que de este modo resultan efectivos para tratar o aliviar males o síntomas de éstos, tales como cáncer de próstata dependiente de androgenos, anticoncepción masculina e hiperplasia benigna de- próstata, cáncer de ovario y mama. En un aspecto, un compuesto de la invención es un antagonista o antagonista parcial, y se usa en la prevención y/o el tratamiento de los tumores dependientes de androgenos y todas las afecciones en las cuales la estimulación de AR podría resultar nociva, tales como acné, alopecia e hirsutismo; o, en un aspecto alternativo, el compuesto de la invención es un modulador selectivo del receptor de androgenos (agonista o agonista/antagonista mixto) que se puede utilizar en el tratamiento de afecciones de caquexia y trastornos relacionados con la debilidad muscular (que incluyen, aunque no a modo de limitación, caquexia inducida por cáncer, pérdida muscular inducida por VIH, inducida por glucocorticoides , inducida por inmovilización, inducida por dieta, quemaduras térmicas, insuficiencia renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , declinación funcional relacionada con la edad (que incluye, aunque no a modo de limitación, sarcopenia) , y osteoporosis masculina y femenina. La presente invención también proporciona procesos para la producción de un compuesto de la invención, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención y el uso de un compuesto de la invención en la prevención o el tratamiento de cualquiera de los trastornos revelados en la presente.

Incluso otro objetivo de esta invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden o incluyen un compuesto de la invención para los usos terapéuticos mencionados en la presente.

Un objetivo adicional de la invención es proporcionar métodos de tratamiento empleando un compuesto de la invención y/o una composición farmacéutica de la invención.

Otros objetivos y ventajas resultarán evidentes para el especialista en el arte a partir de la consideración de la descripción detallada que sigue.

Descripción Detallada de la Invención Definiciones Los siguientes términos tienen los significados presentados a continuación y son útiles para comprender la descripción y el pretendido alcance de la presente invención.

Cuando se describe la invención, la cual puede incluir compuestos de la invención, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención y métodos para usar los compuestos de la invención y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. Asimismo, deberá entenderse que cuando en la presente se describe cualquiera de los restos definidos a continuación, éstos se pueden sustituir con una variedad de sustituyentes , y que las respectivas definiciones tienen por fin incluir tales restos sustituidos dentro de su alcance como se establece a continuación. A menos que se indique lo contrario, el término "sustituido/a" se define como se establece a continuación. También se debe entender que los términos "grupos" y "radicales" se pueden considerar intercambiables cuando se usan en la presente.

Los artículos 'un' y 'una' se pueden usar en la presente para referirse a uno o a más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un análogo" significa un análogo o más de un análogo . xAcilo' se refiere a un radical -C(0)R20, donde R20 es hidrógeno, alquiloCi-C6 , cicloalquiloC3-C7 , cicloalquilmetiloC3-Cio , heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5-10 miembros según se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, aunque no a modo de limitación, formilo, ' acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo y bencilcarbonilo . Los ejemplos de grupos acilo' son -C(0)H, -C (O) -alquiloCi-C6 , - C(0)-(CH2)t(ariloC6-Cio) , -C (O) - (CH2) t (heteroarilo de 5-10 miembros), -C (O) - (CH2) t (cicloalquiloC3-Ci0) y -C(0)- (CH2) t (heterocicloalquilo de 4-10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 4.

'Acilamino' se refiere a un radical -NR22C (O) R23 , donde R22 es hidrógeno, alquiloCi-C6 , cicloalquiloC3-C , heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ariloC6-Ci0, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5-10 miembros, y R23 es hidrógeno, alquiloCi-C6 , cicloalquiloC3-Ci0 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ariloC6-C10, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5-10 miembros, según se define en la presente. Los ejemplos de 'acilamino' incluyen, aunque no a modo de limitación, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmeti1-carbonilamino, benzoilamino y bencilcarbonilamino . Los ejemplos de grupos ? acilamino' son -NR21' C (O) -alquiloCi-C6 , -NR21'c(0)- (CH2) t (ariloC6-Ci0) , -NR21'C (O) - (CH2) t (heteroarilo de 5-10 i I miembros), -NR1'C (O) - (CH2) t (cicloalquiloC3-C7) y -NR21'C(0)- (CH2) t (heterocicloalquilo de 4-10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 4, cada R21' independientemente representa H o alquiloCi-C6.

'Alcoxi' se refiere al grupo -OR26, donde R26 es alquiloCi-Cg . Los grupos alcoxi particulares son metoxi , etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-! butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1 , 2-dimet ilbutoxi . Los grupos i alcoxi particulares son alcoxi inferiores, es decir, tienen 1 1 entre 1 y 6 átomos de carbono. Otros grupos alcoxi particulares tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.

' Alcoxicarbonilo' se refiere a un radical -C(0)-OR27, ! donde R27 representa un alquiloCi-C6 , cicloalquiloC3-C7 , \ cicloalquilalquiloC3-Cio, heterocicloalquilalquilo de 4-10 I miembros, aralquilo o heteroarilalquilo de 5-10 miembros según se define en la presente. Los ejemplos de grupos ¡ "alcoxicarbonilo" son C (O) 0-alquiloCi-C6 , -C(0)0- (CH2) t (ariloC6-C10) , -C (O) O- (CH2) t (heteroarilo de 5-10 I ; miembros) , -C (O) O- (CH2) t (cicloalquiloC3-C7) y -C(0)0- I 1 (CH2) t (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) , en donde t es un número entero de 1 a 4.

'O-Aril-carbonilo' se refiere a un radical -C(0)-OR29, donde R29 representa un ariloC6-Ci0, según se define en la ¡presente. Un ejemplo de grupo "O-aril-carbonilo" es -C(0)0- • (ariloC6-Cio) .

! 'Hetero-O-aril-carbonilo' se refiere a un radical - ;C(0)-OR31, donde R31 representa un heteroarilo de 5-10 ¡miembros, según se define en la presente.

'Alquilo' significa un hidrocarburo alifático recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. Otro grupo particular tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos de cadena recta incluyen metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. "Ramificado" significa que uno o varios grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo o butilo, están unidos a una cadena alquilo lineal; los ejemplos de grupos de cadena ramificada incluyen isopropilo, iso-butilo, t-butilo e isoamilo .

?Amino' se refiere al radical -NH2.

'Alquilamino' se refiere al grupo -NHR34, en donde R34 es alquiloCi-C6 · 1Alquilarilamino' se refiere al grupo -NR36R37, en donde R36 es ariloC6-Cio y R37 es alquiloCi-C6.

Arilamino' significa un radical -NHR40, donde R40 se selecciona de ariloC6-C10 y heteroarilo de 5-10 miembros, según se define en la presente.

' Dialquilamino' se refiere al grupo -NR2R43, en donde i cada R42 y R43 se seleccionan independientemente de alquiloCi- ;c6.

'Diarilamino' se refiere al grupo -NR46R47, en donde cada R46 y R47 se seleccionan independientemente de ariloC6-;Cio¦ 'Aminosulfonilo' o 1 sulfonamida' se refiere al S(02)NH2.

Aralquilo' o ' arilalquilo' se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, sustituido con uno o varios grupos arilo, como se definió anteriormente. Los i grupos aralquilo o arilalquilo particulares son grupos alquilo sustituidos con un grupo arilo.

'Arilo' se refiere a un grupo hidrocarburo aromático ! monovalente derivado por la eliminación de un átomo de i hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema anular ¦ aromático original. En particular, "arilo" se refiere a una estructura anular aromática, monocíclica o policíclica, que incluye de 5 a 12 miembros anulares, generalmente de 6 a 10.

Cuando el grupo arilo es un sistema anular monocíclico, preferentemente contiene 6 átomos de carbono. Los grupos ! arilo típicos incluyen, aunque no a modo de limitación, i ; grupos derivados de aceantrileno, acenaf ileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, i coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, !pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno . En particular, los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo . j 1 'Amido' se refiere al radical -C(0)NH2.

'Carboxi' se refiere al radical -C(0)OH.

' Cicloalquilo' se refiere a grupos hidrocarbilo no I aromáticos cíclicos que tienen de 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo incluyen, a modo de , ejemplo, estructuras anulares simples tales como : ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo y cicloheptilo . 1 ' Ciano' se refiere al radical -CN.

'Halo' o 'halógeno' se refiere a flúor (F) , cloro (Cl) , bromo (Br) y iodo (I) . Los grupos halo particulares son flúor o cloro. i ' Hetero' , cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto, significa que uno o varios átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido ' reemplazados por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o ! azufre. Hetero se puede aplicar a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, tales como alquilo, por .ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo heterocicloalquilo, arilo, por ejemplo heteroarilo, cicloalquenilo, por ejemplo cicloheteroalquenilo, y similares que tienen de 1 a 5 , y particularmente de 1 a 3 heteroátomos .

'Heteroarilo' significa una estructura anular aromática, monocíclica o policíclica, que incluye uno o varios heteroátomos y de 5 a 12 miembros anulares, generalmente de 5 a 10 miembros anulares. El grupo i heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico o una estructura bicíclica de cinco o seis miembros formada a partir de anillos de cinco y seis miembros fusionados o dos j anillos de seis miembros fusionados o, a modo de ejemplo adicional, dos anillos de cinco miembros fusionados. Cada ; anillo puede contener hasta cuatro heteroátomos generalmente 1 seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Normalmente, el ; anillo heteroarilo contiene hasta 4 heteroátomos, más í típicamente hasta 3 heteroátomos, más usualmente hasta 2, por ejemplo un solo heteroátomo. En una modalidad, el anillo ¡heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo •pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o una piridina, o esencialmente no básicos, como en el caso de un indol o pirrol nitrógeno. En general, la cantidad de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluido cualquier sustituyente de grupo amino del anillo, será inferior á cinco. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclico de cinco miembros incluyen, aunque no a modo de limitación, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tétrazol. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclico de seis miembros incluyen, aunque no a modo de limitación, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina. Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclico que contienen un anillo de cinco miembros fusionado con otro anillo de cinco miembros incluyen, aunque no a modo de limitación, imidazotiazol e imidazoimidazol . Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclico que contienen un anillo de seis i miembros fusionado con un anillo de cinco miembros incluyen, j aunque no a modo de limitación, grupos benzfurano, benztiofeno, ', bencimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol , benzisoxazol , benztiazol, , benzisotiazol , isobenzofurano, indol, isoindol, isoindolona, I indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, jguanina) , indazol, pirazolopirimidina, triazolopirimidina, benzodioxol y pirazolopiridina. Los ejemplos particulares de ¡grupos heteroarilo bicíclico que contienen dos anillos de seis í miembros fusionados incluyen, aunque no a modo de limitación, grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazína, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina y pteridina. Los grupos heteroarilo particulares son aquellos derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina.

Los ejemplos de arilos representativos con heteroátomos que contienen sustitución incluyen los siguientes : en donde cada W se selecciona de C(R )2< NR , 0 y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, NR54, O y S ; y R54 es independientemente hidrógeno, alquiloCi-C6 , cicloalquiloC3-C70 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ariloC3-Ci0 y heteroarilo de 5-10 miembros.

Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes: i en donde cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR55, 0 y S; y R55 es independientemente hidrógeno, alquiloCi-C6 , cicloalquiloC3-C7 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ariloC6-Cio y heteroarilo de 5-10 miembros.

Según se usa en la presente, el término 'heterocicloalquilo' se refiere a un anillo no aromático, héterocíclico, estable, de 4-10 miembros y/o incluye anillos qüe contienen uno o varios heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, fusionados a ellos. Un sistema anular héterocíclico fusionado puede incluir anillos cárbocíclicos y sólo necesita incluir un anillo heterocíclico . Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, aunque no a modo de limitación, morfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo) , pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo) , pirrolidona, pirano (2H-pirano o 4H-pirano) , dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol , tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, . dioxano, tietrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidropiranilo) , imidazolina, imidazolidinona , oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina , piperazina y N-alquil piperazinas i tales como N-metil piperazina. Otros ejemplos incluyen tiomorfolina y su S-óxido y S,S-dióxido (en particular, i tiomorfolina) . Incluso otros ejemplos incluyen azetidina, I piperidona, piperazona y N-alquil piperidinas tales como N-metil piperidina. Los ejemplos particulares de grupos heterocicloalquilo se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos : en donde cada W se selecciona de CR56, C(R56)2, NR56, O y S; y cada Y se selecciona de NR56, 0 y S; y R56 es independientemente hidrógeno, alquiloCi-C6, cicloalquiloC3-C7 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ariloC6-Ci0, heteroarilo de 5-10 miembros. Estos anillos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, i aciloxi (-O-acilo o -0C(0)R ), alcoxi, alcoxicarbonilo, i lcoxicarbonilamino (-NR'-alcoxicarbonilo o -NH-C (0) -0R27) , amino, amino sustituido, aminocarbonilo (amido o -C(0)-NR'2), (-NR"-C (0) -NR"2) , aminocarboniloxi (-0- G(0)-NR"2), aminosulfonilo, sulfonilamino, arilo, -0-arilo, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, nitro, tiol, -S-alquilo, -S-arilo, -S (0) -alquilo, -S (0) -arilo, -S (0) 2-alquilo y -S (O) 2-arilo . Los grupos sustituyentes I incluyen carbonilo o tiocarbonilo, los cuales proporcionan, por ejemplo, derivados de lactama y urea. i 'Hidroxi' se refiere al radical -OH.

I I 'Nitro' se refiere al radical -N02.

'Sustituido' se refiere a un grupo en el cual uno o varios átomos de hidrógeno están reemplazados, cada uno independientemente, con sustituyentes iguales o diferentes. Los sustituyentes típicos se pueden seleccionar del grupo que consiste en: ¡ halógeno, -R57, -O", =0, -OR57, -SR57, -S~, =S, - ! NR57R58, =NR57 , -CC13, -CF3, -CN, -0CN, -SCN, -NO, -N02 , =N2, -N3, -S(0)20", -S(0)2OH, -S(0)2R57, -OS(02)0", - OS(0)2R57, -P(0)(0")2, -P(O) (OR57) (O-) , -OP (O) (OR57) (OR58) , -C(0)R7; -C(S)R57, -C(0)OR57, -C (0)NR57R58, -C(0)0~, - C(S)OR57, -NR59C(0)NR57R58, -NR59C (S) NR57R58, NR60C(NR59)NR57R58 y -C (NR59) NR57R58 ; i en donde cada R57 , R58, R59 y R60 es ] independientemente : hidrógeno, alquiloCx-Ce, ariloC6-Cio, i arilalquilo, cicloalquiloC3-C7 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros, I heteroarilo de 5-10 miembros, heteroarilalquilo ; o alquiloC!-C6 sustituido con halo o hidroxi ; o ariloC6-Cio, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquiloC6-C7 o heterocicloalquilo de 4-10 miembros sustituido por alquiloCi-C4 no sustituido, halo, alcoxiCi- ¡ C4 no sustituido, haloalquiloCi-C4 no ¡ sustituido, hidroxialquiloCi-C4 no sustituido o haloalcoxiCi-C4 no sustituido o hidroxi .

I En una modalidad particular, los grupos sustituidos se I sustituyen con uno o varios sustituyentes , en particular con l a 3 sustituyentes , en particular con un grupo sustituyente .

I i *Perfluoro', cuando se usa como prefijo, se refiere a un grupo en el que todos los átomos de hidrógeno del grupo han sido reemplazados con átomos de flúor. En particular, el término "perfluoroalquilo" se refiere a un alquilo (según se define en la presente) en el cual todos los átomos hidrógeno han sido reemplazados por átomos de flúor. Un grupo perfluoroalquilo particular es CF3.

I En otra modalidad particular, el o los grupos sustituyentes se seleccionan de: halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi , azido, -NR"'SO2R ", -S02NR'R", I „ „ „ „, „ „ „, „ „, †C(0)R , -C(0) 0 , -OC(0)R , -NR C(0)R , -C(0)NRR , -NR R , - (CR"R" ' ) MOR" ' , en donde cada R" se selecciona independientemente de H, alquiloCi-C6 , - (CH2) t (ariloC6-Ci0) , - i (CH2) t (heteroarilo de 5-10 miembros), - (CH2) t (cicloalquiloC3-C7) y - (CH2) t (heterocicloalquilo de 4-10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 4 ; y ¡ · cualquier, grupo alquilo presente puede I estar sustituido por halo o hidroxi; y ! · cualquier grupo arilo, heteroarilo, i cicloalquilo o heterocicloalquilo presente puede í estar sustituido por alquiloCi-C4 no sustituido, halo, alcoxiCi-C4 no sustituido, haloalquiloCi-C no sustituido, hidroxialquiloCi-C4 no sustituido, o ! haloalcoxiCi-C4 no sustituido o hidroxi. Cada R" independientemente representa H o alquiloC!-C6.

! 'Sulfo' o 'ácido sulfónico' se refiere a un radical tal i como -SO3H.

El especialista en el arte de la síntesis orgánica reconocerá que la cantidad máxima de heteroátomos en un anillo heterocíclico estable, químicamente factible, ya sea aromático o no aromático, está determinada por el tamaño del ánillo, el grado de insaturación y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener entre uno y cuatro heteroátomos, en tanto el anillo heteroaromático sea químicamente factible y estable. 1 'Farmacéuticamente aceptable' significa aprobado o aprobable por un organismo regulatorio del gobierno federal o estadual, o el correspondiente organismo de países distintos de los Estados Unidos, o que se enumera en la Farmacopea de los EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para usar en animales, y más particularmente, en humanos.

'Sal farmacéuticamente aceptable' se refiere a una sal dé un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. En particular, las sales son no tóxicas, yi pueden ser sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos y sales de adición de bases. Específicamente, las sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con i ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ; similares ; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido thaleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido étansulfónico, ácido 1 , 2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido tírimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido miucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón I ácido presente en el compuesto original es reemplazado por un ion de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión d Ie metal alcalino-térreo o un ión de aluminio; o coordinadas cbn una base orgánica tales como etanolamina, dietanolamina ,. trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las sales además incluyen, a modo de ejemplo únicamente, sodio, pptasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contraión catiónico aceptable de un grupo funcional ácido. Tales cationes se ejemplifican con cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares.

'Esteres farmacéuticamente aceptables' son aquellos que son lo suficientemente no tóxicos como para poder ser aprobados por los organismos regulatorios . Los ésteres I preferidos son ésteres fosfóricos y sus derivados, y ésteres carboxílieos . En general, los ésteres farmacéuticamente I aceptables se pueden formar con ácidos farmacéuticamente j aceptables, tales como ácido fosfórico y derivados formadores de éster de éste, tales como alquil y dialquil ésteres de ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, j ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido cjiclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares.

'Vehículo farmacéuticamente aceptable' se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador junto con el cual se administra un compuesto de la invención. ? 4 Profármacos' se refiere a compuestos, incluidos los áerivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos escindibles y, por solvólisis o en condiciones fisiológicas, se convierten en los compuestos de la i iinvención, los cuales son farmacéuticamente activos in vivo.

Tales ejemplos incluyen, aunque no a modo de limitación, derivados de éster de colina, ésteres de N-alquilmorfolina , ésteres de glicina, valina u otros aminoácidos, y similares, i ésteres de ácido carboxílico, ésteres de sulfato o fosfato.

I ¡ ? Solvato' se refiere a formas de un compuesto que se asocian con un solvente, generalmente mediante una reacción de solvólisis. Esta asociación física incluye uniones de Hidrógeno. Los solventes convencionales incluyen agua, etanol, ácido acético y similares. Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, en forma cristalina, y pueden ser solvatados o hidratados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente a!ceptable, tales como hidratos, y también incluyen solvatos estequiométricos y solvatos no estequiométricos . En ciertos i casos, el solvato será capaz de aislación, por ejemplo cuando una o varias moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. 'Solvato' abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos .

I j 'Sujeto' incluye seres humanos. Los términos 'humano', 'paciente' y 'sujeto' se usan de manera indistinta en la presente .

'Cantidad terapéuticamente efectiva' significa la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para llevar a cabo el tratamiento para la i enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto de la invención, la enfermedad y su gravedad, y la edad, el peso, etc., del sujeto que se va a tratar.

' 'Prevenir' o 'prevención' se refiere a una reducción del riesgo de adquirir o desarrollar una enfermedad o un tirastorno (es decir, haciendo que al menos uno de los i síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que puede estar expuesto a un agente causante de la enfermedad, o que tenga predisposición a la enfermedad antes i d Ie su inicio.

El término 'profilaxis' se relaciona con 'prevención' y se refiere a una medición o un procedimiento cuyo fin es prevenir en lugar de tratar o curar una enfermedad. Los ejemplos no limitativos de medidas profilácticas pueden incluir la administración de vacunas; la administración de heparina de bajo peso molecular a pacientes hospitalizados con riesgo de sufrir trombosis debido, por ejemplo, a la inmovilización; y la administración de un agente anti-malaria tal como cloroquina, antes de que el sujeto viaje a una zona geográfica en donde la malaria es endémica o el riesgo de contraer malaria es alto.

* Tratar' o * tratamiento' de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, interrumpir la enfermedad o reducir la manifestación, el alcance o la gravedad de al menos uno de sus síntomas clínicos) . En otra 1 modalidad, 'tratar' o 'tratamiento' se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, el cual puede no ser discernible i por el sujeto. En incluso otra modalidad, 'tratar' o 'tratamiento' se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de ún síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambas. En una modalidad adicional, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retardar la progresión de la enfermedad.

' Según se usa en la presente, el término 'cáncer' se refiere a un crecimiento maligno o benigno de células en la piel o en los órganos del cuerpo, por ejemplo, aunque sin limitaciones, mama, próstata, pulmón, riñon, páncreas, estómago o intestino. El cáncer tiende a infiltrarse en tejidos adyacentes y diseminarse (metástasis) hacia órganos distantes, por ejemplo a huesos, hígado, pulmón o cerebro. Según se usa en la presente, el término 4 cáncer' incluye tanto tipos de tumor metastásicos , tales como, aunque no a modo de limitación, melanoma, linfoma, leucemia, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y mastocitoma, como tipos de carcinoma tisular, tales como, aunque no a modo de limitación, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de -^ejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, glioblastoma , cáncer hepático primario, cáncer de ovario, cáncer de próstata y leiomiosarcoma uterino. 1 Según se usa en la presente, el término 'agonista' describe un tipo de compuesto que se une a un receptor y desencadena una reacción de transducción de señales. La j capacidad para alterar la actividad de un receptor, también conocida como eficacia del agonista, se refiere a la capacidad de un compuesto para inducir una respuesta biológica en su blanco molecular.

Según se usa en la presente, el término 'antagonista' d scribe un compuesto que no provoca una respuesta biológica en sí mismo tras unirse a un receptor, sino que bloquea o impide las respuestas mediadas por agonistas.

Según se usa en la presente, el término ? compuesto (s) de la invención' , y expresiones equivalentes, tienen por objeto incluir compuestos de las fórmulas descritas anteriormente en la presente, donde la expresión incluye las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los compuestos o los solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, hidratos, donde el contexto así lo permita. De igual manera, la referencia a intermediarios, ya sea estén reivindicados o no, tiene por fin abarcar sus sales y solvatos, donde el contexto así lo permita.

Cuando se mencionan intervalos en la presente, por ejemplo, aunque sin limitaciones, alquiloCi-C6 , la mención del intervalo se debe considerar una representación de cada miiembro del intervalo.

Otros derivados de los compuestos de la invención t'ienen actividad en sus formas de ácido y derivados de i ácidos, pero la forma sensible ácida suele ofrecer ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en el organismo de los mamíferos (véase Bundgard, H., Design of Prodrugs, págs . 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácidos bien conocidos por los especialistas en el arte, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del ácido original con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido original con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos ácidos, o anhídridos mixtos. Los ésteres, las amidas y los anhídridos alifáticos o aromáticos simples derivados de grupos ácidos pendientes en los compuestos de la invención son profármacos particularmente útiles. En algunos casos, es deseable preparar profármacos tipo éster doble, tales como (aciloxi) alquil ésteres o ( (alcoxicarbonil ) oxi ) alquilésteres . Los profármacos particulares son ésteres de alquilo Cx a C8, alqueniloC2-C8 , rilo, ariloC7-Ci2 sustituido y arilalquiloC7-Ci2 de los compuestos de la invención.

Según se usa en la presente, el término 'variante isotópica' se refiere a un compuesto que contiene proporciones no naturales de isótopos en uno o varios de los átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, una variante isotópica' de un compuesto puede contener uno o varios isótopos no radioactivos, tales como, por ejemplo, deuterio (2H o D) , carbono 13 (13C) , nitrógeno 15 (15N) , o similares. Se entenderá que, en un compuesto en el que se realiza dicha sustitución isotópica, los siguientes átomos, si están presentes, pueden variar, de modo que, por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, y que la presencia y la ubicación de los átomos se puede determinar según el conocimiento del arte. De igual modo, la invención puede incluir la preparación de variantes isotópicas con radioisótopos, en el caso de que, por ejemplo, el compuesto resultante se pueda usar para estudios farmacológicos y/o de distribución en tejidos sustratos. Los isótopos radioactivos tritio, es decir 3H, y carbono 14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad I de incorporación y rapidez de detección. Más aún, se pueden preparar compuestos que estén sustituidos con isótopos emisores de positrones, tales como 1:LC, 18F, 150 y 13N, y serían ¡ útiles en los estudios de Topografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustrato.

Todas las variantes isotópicas de un compuesto de la invención proporcionado en la presente, ya sean radioactivas I o no, se encuentran comprendidas dentro del alcance de los compuestos de la invención según se define en la presente.

; También se entenderá que los compuestos que tienen la i misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan 'isómeros'. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan 4 estereoisómeros ' . i Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan ' diastereómeros ' , y aquellos que no son imágenes especulares que se pueden superponer entre sí se denominan ' enantiómeros ' . Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, se une a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro I asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación j R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en que la molécula rota el plano de luz polarizada, y se designa como dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, como isómero (+) ó (-) , respectivamente) . Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como mezcla de ellos. Una mezcla que contiene iguales proporciones de los enantiómeros se denomina 'mezcla racémica' .

Todos los estereoisómeros de los compuestos se encuentran comprendidos dentro del término ? compuesto de la invención' según se usa en la presente. Un compuesto de la invención generalmente está disponible como estereoisomero en él estereocentro del anillo imidazol . La presente invención i prevé el uso de cualquier enantiómero, o mezcla racémica en cualquier proporción, donde haya un centro óptico. [ v Tautómeros' se refiere a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular, y que varían en el desplazamiento de los átomos de hidrógeno y i electrones. Por ende, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de n electrones y un átomo (usualmente , H) . Por ejemplo, los enoles . y las cetonas son tautómeros, ya que se interconvierten rápidamente por tratamiento con un ácido o una base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci- y nitro- de j fenilnitrometano, que también se forman por tratamiento con µ? ácido o una base.

Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para lograr una óptima reactividad química y actividad biológica de un compuesto de interés. Según se usa en la presente, el término x compuesto de la invención' incluye las formas tautoméricas de los compuestos revelados.

LOS COMPUESTOS La presente invención proporciona derivados de imidazolidina, y métodos para identificar y diseñar los compuestos. En particular, la presente invención proporciona ! un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la a continuación : en donde X es O ó S; R1 es : R1 se selecciona de alquiloCi-C6, cicloalquiloC3-C7, alqueniloC3-C6 , alquiniloC3-C6 y aciloCi-C6; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con ciano, uno o varios halo, hidroxilo o alcoxiCi-C6 no sustituido; R2a se selecciona de H, S(02)OH, P(0)(OH)2 y C(0) (CH2)nlC(0)OH; O R2a se selecciona de alquiloCi-C6 , aciloCi-C6 y alqueniloC3-C6 ; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con arilo, amino o carboxi ; ni es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R2b y R2c se selecciona independientemente de H y alquiloCi-C6; o R2b y R2c se pueden unir para formar un cicloalquiloC3-C7 ; R3a es H, halo, ciano o nitro; o R3a es alquiloCi-C6 opcionalmente sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxilo o alcoxiCi-C4; o R3a es amido opcionalmente sustituido con alquiloCi-C6 ; cada R3b independientemente es halo, ciano o nitro; o cada R3b es independientemente alquiloCi-C6 opcionalmente sustituido con ciano o halo; o cada R3b es amido, opcionalmente sustituido con alquiloCi-C6 ; cada R4a y R4b es independientemente H, halo, ciano, carboxi o nitro; o cada Ra y R4b se selecciona de alquiloCi-C6 y ' alcoxiCi-Cg; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios halo o alcoxiCi-C6 ; J o R4a y R4b se unen para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; j Rc es halo, ciano o nitro; y i mi es 0 , 1 ó 2.

En particular, la presente invención proporciona un I compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula Ib a continuación : en donde i X es 0 ó S; ; R1 es H; o R1 se selecciona de alquiloCi-C6 , cicloalquiloC3-C7, alqueniloC3-C6 , alquiniloC3-C6 y aciloCi-C6; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con ciano, uno o varios halo, hidroxilo, o alcoxiCi-C6 no sustituido; R2a se selecciona de H, P(0) (0H)2 y C(0) (CH2)nlC(0)OH; O R2a se selecciona de aciloCi-Cg y alqueniloC3- C6; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con amino o carboxi; ni es 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 ; cada Rb y R2c se selecciona independientemente de H y alquiloCi-C6; o R2b y R2c se pueden unir para formar un cicloalquiloC3-C7 ; R3a es H, halo, ciano o nitro; o R3a es alquiloCi-C6 opcionalmente sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxilo o alcoxiC1-C4 ; o R3a es amido opcionalmente sustituido con alquiloCi-C6 ; cada R3b es independientemente halo, ciano o nitro; o cada R3b es independientemente alquiloCi-C6 opcionalmente sustituido con fciano o halo; o cada R3b es amido, opcionalmente sustituido con alquiloCi-C6 ; cada Ra y R es independientemente H, halo, ciano, carboxi o nitro; o cada R4a y R4b se selecciona de alquiloC!-C6 y alcoxiCi-C6; cada uno de los cuales puede estar j opcionalmente sustituido por uno o varios halo o alcoxiCi-C6; o Ra y R4b se unen para formar a cicloalquilo de 5 ! ó 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, ¡ arilo de 5 ó 6 miembros, o heteroarilo de 5 ó 6 ' miembros; R4c es halo, ciano o nitro; y mi es 0, 1 ó 2.

En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, X es 0.

En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2b es H. 1 En una modalidad adicional, con respecto a un compuesto de la invención dé acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2b es Me o Et . 1 n otra modalidad, con respecto a un compuesto de la i invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2c es alquiloCi- C6.

' En una modalidad adicional, con respecto a un compuesto dé la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2c es H, Me o Et .

En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2b y R2c se unen para formar un anillo iclopropilo o ciclobutilo. i ¡ En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, cada R2b y R2c es I H.

¦ En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la, R2a es ?,· S(02)OH o P(0) (0H)2, alquiloCi-Ce (donde el alquilón-Ce puede estar opcionalmente sustituido con arilo) , o aciloCi-C6 (donde el aciloCi-C6 puede estar opcionalmente sustituido con amino, carboxi) . 1 j En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula' Ib, R2a es H o P(O) (OH)2, i ó aciloCi-Cg (donde el aciloCi-C3 puede estar opcionalmente sustituido con amino, carboxi) .

! En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la I invención de acuerdo con la Fórmula la, R2a es alquiloCi-C6 i opcionalmente sustituido con arilo.

En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2a es aciloCi-C6 opcionalmente sustituido con amino o carboxi. i En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2a es H. i En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2a es alqueniloC3-C6.

En una modalidad adicional, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2a es CH2- GH=CH2 En una modalidad adicional, con respecto a un compuesto I 1 -de la invención de acuerdo con la Fórmula la, R es bencilo. i En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la, R2a es S(02)OH o ! En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la iinvención de acuerdo con la Fórmúla la, R2a es una sal farmacéuticamente aceptable de S(02)0H.

En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la, R2a es S(02)0Na.

En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, Ra es una sal mono o bis farmacéuticamente aceptable de P(O) (OH)2. i En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2a es P:(0) (0Na)2.

; En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2a es C(0) (CH2)niC(0)0H; y ni es 0, 1, 2 ó 3.

En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2a es C(O)-CH2CH2-C(0)OH. i En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2a es una sal farmacéuticamente aceptable de C (0) -CH2CH2-C (O) OH.

• En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2a es C(0)- Í CH2CH2-C(0)ONa.

En otra modalidad, . con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2a es C(0)- I CH(iPr)NH2.

En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R2a es C(0)-CH(iPr)NH3Cl.

! En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R1 es H.

En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R1 es alquiloCi-Cg sustituido con halo, ciano o hidroxilo.

I En otra modalidad adicional, con respecto a un i compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R es alquiloCi-C6 sustituido con ciano.

En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R1 es alquiniloC3-C6.

En una modalidad adicional, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R1 es -CH2-C=CH.

En una modalidad, con respecto a un compuesto de la I I , invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R es alquiloCi-i ! En una modalidad, con respecto a un compuesto de la i , invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R es Me, Et, i- I Pr o n-Pr.

I En una modalidad adicional, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R1 es Me.

En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R3a es H, halo, I ciano o nitro.

En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la 1 invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R3a es alquiloCi- En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R3a es alquiloCi-Cs sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxilo o alcoxiCi-C4. j En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R3a es amido.

: En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R3a es amido sustituido con alquiloCi-C6.

En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R3b es H, halo, ciano o nitro.

En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la j invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R3b es alquiloCi- En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R3 es alquiloCi-G6 sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxilo o alcoxiCi-C4 rio sustituido.

En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la I invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R3b es amido.

! En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, R3b es amido sustituido con alquiloCi-C6.

En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula la o Ib, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula II: en donde R , R , R , R , R4C y mi son como se describe en cualquiera de los párrafos anteriores .

En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula II, R4c es ciano, halo o nitro. i ¡ En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula II, R4c es ciano.

En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula II, R4b es H, i halo, ciano, alquiloCi-C6 o haloalquiloCi-C6. i j En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula II, R4b es Cl , F, CN o CF3.

I I En una modalidad adicional, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula II, R4b es CF3.

En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula II, R4a es H, halo, ciano, alquiloC!-C6 o haloalquiloCx-Cg .

En una modalidad adicional, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula II, R4a es Cl o F.

I En otra modalidad adicional, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula II, R a es H.

En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula II, el compuesto de la invención está de acuerdo con las Fórmulas Illa o Illb : Illa Illb en donde R , R , R y mi son como se describe en cualquiera de los párrafos anteriores.

En una modalidad con respecto a un compuesto de la invención de las Fórmulas Illa o Illb, R es H, halo, ciano, alquiloCi-C6 o haloalquiloCi-C6.

I En una modalidad preferida, con respecto a un compuesto de la invención de las Fórmulas Illa o Illb, R4b es Cl, F, CN o CF3.

! En una modalidad más preferida, con respecto a un compuesto de la invención de Fórmula Illa, R4 es CF3.

En otra modalidad más preferida, con respecto a un compuesto de la invención de Fórmula Illb, R4 es Cl . i En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula II, el compuesto de la invención está de acuerdo con las Fórmulas IVa o I¡Vb : en donde R3a, R3b y mi son como se describe en cualquiera de los párrafos anteriores . i 1 En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de las Fórmulas IVa o IVb, R3a es H, halo, ciano, alquiloCi-C6 o haloalqui loC!-C6.

En una modalidad preferida, con respecto a un compuesto de la invención de las Fórmulas IVa o IVb, R3a es H, Me, Cl, F, CN o CF3.

En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de las Fórmulas IVa o IVb, mi es 1 ó 2.

En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de las Fórmulas IVa o IVb, R3b es halo, ciano, alquiloCi-C6 o haloalqui loCi-C6.

En una modalidad preferida, con respecto a un compuesto de la invención de las Fórmulas IVa o IVb, R3 es Me, Cl, F, CN o CF3.

En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de las Fórmulas IVa o IVb, mi es 0.

En una modalidad, con respecto a un compuesto de I la invención de Fórmula I, el compuesto de la invención está de acuerdo con las Fórmulas Va, Vb , Ve o Vd: cualquiera de los , párrafos anteriores; ' R3c es H, halo, ciano o nitro; o i R3c es alquiloCi-C6 opcionalmente sustituido con i ciano, o halo; o R c es amido opcionalmente sustituido con alquiloCi- ; C6.

¡ En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de Fórmula I, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula Va. i ¡ En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de Fórmula I, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula Vb.

En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de Fórmula I, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula Ve .

En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de Fórmula I, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula Vd.

En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de las Fórmulas Va, V , Ve o Vd, R3a es H, halo o ciano; y R es H. 1 En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de las Fórmulas Va, Vb-, Ve o Vd, R3a es H, CN, Cl o F; y R3c es H. ! j En una modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de las Fórmulas Va, Vb, Ve o Vd, R3a es H; y R3c es H, halo, alquiloCx-Ce, haloalquiloCi-Ce o ciano.

I · i En otra modalidad, con respecto a un compuesto de la invención de las Fórmulas Va, Vb, Ve o Vd, R3a es H; y R3c es CN, Cl, F, Me o CF3.

En una modalidad adicional, con respecto a un compuesto de la invención de las Fórmulas Va, Vb, Ve o Vd, cada R3a y R3c es H.

En una modalidad preferida, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula Vb, en donde R3a y i R3c son H.

En otra modalidad preferida, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula Vd, en donde R3a y R3c son H.

En una modalidad, el compuesto de la invención se selecciona de los compuestos de la invención enumerados en la i Tabla 1. i En una modalidad adicional, los compuestos de la I invención son aquellos de Fórmula (VI) : en donde : j R5 es H, alquiloCi-6 , alqueniloC2-6 , alquiniloC2 -6 / o ! R5 es alquiloCx-4 sustituido con un grupo ciano j o uno o varios grupos halo; R6 es H o alquiloCi_4 ; R7 es halo, ciano, alquiloCx-^ o perfluoroalquiloCi_4 ; ¡ R8 es halo, ciano, nitro, alquiloC;i _4 o perfluoroalquiloC!-4 ; ' p es 0, 1 ó 2; ! q es 1 , 2 ó 3 ; cuando p es 2, entonces cada R7 es igual o i diferente; cuando q es 2 ó 3, entonces cada R es igual o diferente; y ásteres farmacéuticamente aceptables de los ! compuestos. j En una modalidad, se prefiere que R6 sea H.

En otro aspecto, se prefiere que R5 sea metilo o etilo. I También se prefiere que Rs sea propinilo.

En un aspecto, se prefiere que p sea 1. En este áspecto, se prefiere que R7 sea Cl o F.

! Cuando p es 1, se prefiere que R7 esté en posición para . j En otro aspecto, se prefiere que p sea 0.

; Generalmente se prefiere que cualquier grupo perfluoroalquilo sea un grupo trifluorometilo .

I ¡ En otro aspecto, se prefiere que q sea 2. En esta modalidad, se prefiere que cada R8 se seleccione de F, Cl, ciano, trifluorometilo y metilo.

Cuando q es 2, se prefiere que un sustituyente R8 esté en posición para y el otro esté en posición meta. 1 Cuando q es 2 , en una modalidad, se prefiere que cada I RP sea Cl . En otra modalidad, se prefiere que cada R8 se seleccione de ciano y trifluorometilo, y se prefiere en particular que un primer R8 sea p-ciano y el segundo R8 sea m-trifluorometilo .

! Un éster farmacéuticamente aceptable preferido en ? particular es el éster de fosfato.

Un éster farmacéuticamente aceptable preferido en particular es el éster de hemi-succinato .

Un éster farmacéuticamente aceptable preferido en particular es el éster de valinato.

En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la invención de Fórmula (VII) : (VI I) en donde : X es O; R5 es H, alquiloCi-C6, alqueniloC3-C6 o alquiniloC3-C6 , cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido con ciano, uno o varios halo; .

R6a es H, o un éster fosfórico o derivado de éste, o un éster carboxílico, y preferentemente P(O) (OH) C(=0) - (CH2) 2-C02H o -C (=0) CH (NH3C1 ) iPr ; R6b es H; R6c se selecciona independientemente de H y alquiloCi-C6 ; R7a es H, halo, ciano, alquiloCi-C4 , el cual puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o varios halo; R7b es halo, ciano o alquiloCi-C4 , el cual puede ! no estar sustituido o estar sustituido con halo; cada R8a y R8b es independientemente H, halo, ciano, j alquiloCi-C4 , cada uno de los cuales puede no estar 1 sustituido o estar sustituido con uno o varios halo; ¡ R8c es halo, ciano o nitro; y En un aspecto particular, R6c se selecciona de H y i alquiloCi-C4.

I En un aspecto particular, R7a se selecciona de H, halo i ciano.

' En un aspecto particular, R7a es alquiloCx-C4. j ' En un aspecto particular, R7a es alquiloCi-C4 , sustituido por uno o varios halo.

! En un aspecto particular, R7a es CF3.

I En un aspecto particular, R7b se selecciona de halo, ciano o alquiloCi-C4 , el cual puede no estar sustituido o estar sustituido por uno o varios halo. j En un aspecto particular, cada R8a y R8b es independientemente H, halo, ciano o alquiloCi-C4 , el cual puede no estar sustituido o estar sustituido por uno o varios halo .

En un aspecto particular, R6c es H.

En un aspecto particular, R6a es H.

! En un aspecto particular, R6a es P(0) (0H)2.

I En un aspecto particular, R5 es metilo o etilo.

En otro aspecto particular, R5 es propinilo. i ! En un aspecto particular, ?? es 0.

En un aspecto particular, R7a es Cl o F.

! En un aspecto particular, R7a es H. i En otros aspectos particulares en los cuales un grupo alquilo está sustituido por halógeno, el halógeno es F. En i otro aspecto particular, el grupo alquilo sustituido es un i grupo trifluorometilo . i En un aspecto particular, cada R8a y R8b se selecciona de F, Cl , ciano, nitro, trifluorometilo y metilo, y R8c se selecciona de F, Cl, ciano y nitro.

I En un aspecto particular, R8a es H. j En un aspecto particular, R8b y R8c son Cl . En otra modalidad, R8b y R8c se seleccionan de ciano y trifluorometilo, y en una modalidad particular, R8c es ciano y R8b es trifluorometilo .

I Los compuestos de la invención preferidos se seleccionan de: 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (hidroximetil) -3-metil-4- ! fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo ; 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (1-hidroxipropil) -3-metil-4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (1-hidroxietil) -3-metil-4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (4-fluorofenil) -4- (hidroximetil) -3-metilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [4- (4-Clorofenil) -2 , 5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-l-il) -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (4-fluorofenil ) -4-hidroximetil-3- (2-propinil) imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [4- (3-Clorofenil) -2 , 5-dioxo-4-hidroximetil-3-meti1imidazolidin-l-il ) -2-trifluorometilbenzonitrilo; (S) - 4- [2 , 5-Dioxo-4- (hidroximetil) -3-metil-4 fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; (R) - 4- [2 , 5-Dioxo-4- (hidroximetil) -3-me.til-4 fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [2 , 5-Dioxo-3-etil-4- (hidroximetil) -4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo ; 4- [4- (4-Cianofenil) -2 , 5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-l-il) -2-trifluorometilbenzonitrilo ; 4- [4- (3-Cianofenil) -2 , 5-dioxo-4-hidroximetil-3-meti1imidazolidin-l-il) -2-trifluorometilbenzonitrilo ; 4- [2 , 5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4- (3-trifluorometilfenil) imidazolidin-l-il) -2- trifluorometilbenzonitrilo; 1- (3 , 4-Diclorofenil) -4-hidroximetil-3-metil-4-fenilimidazolidin-2 , 5-diona; 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (hidroximetil) -3- ( 1-metiletil) -4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [3-Cianometil-2 , 5-dioxo-4- (hidroximetil) -4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (hidroximetil) -4-fenil-3- (1-propinil) imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [2 , 5-Dioxo-4-hidroximetil-4-fenilimidazolidin-1-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [2 , 5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4- (3-metilfenil) imidazolidin-l-il) -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [4- (2-Clorofenil) -2 , 5-dioxo-4-hidroximetil-3-meti1imidazolidin-l-il) -2-trifluorometilbenzonitrilo; Dihidrógeno fosfato de [1- (4-ciano-3-trifluorometilfenil) -2 , 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il] metilo; Ácido 4- [1- (4-ciano-3-trifluorometilfenil) -2,5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il] metoxi-4-oxobutanoico ; y Cloruro de (2S) -1- [1- (4-ciano-3- trifluorometilfenil) -2 , 5-dioxo-3-metil-4- fenilimidazolidin-4-il] metoxi-3-metil-l-oxobutan-2- aminio. Ácido 4- [1- (4-ciano-3-trifluorometilfenil) -2 , 5-? dioxo-3-met il-4-fenilimidazolidin-4-il] metoxi-4- oxobutanoico; Dihidrógeno fosfato de (S) - (1- (4-ciano-3- (trifluorometil ) fenil) -3-metil-2 , 5-dioxo-4-i fenilimidazolidin-4-il) metilo; ! Ácido (S) -4- ( (1- (4-ciano-3-i i (trifluorometil) fenil) -3-metil-2 , 5-dioxo-4- fenilimidazolidin-4-il) metoxi) -4-oxobutanoico . 1 En una modalidad, el compuesto de la invención no es lina variante isotópica. i ! En una modalidad, con respecto a la Fórmula I, el compuesto se selecciona de los compuestos enumerados en la Tabla 1.

! En un aspecto, un compuesto de la invención de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en la presente e'stá presente como base libre.

! En un aspecto, un compuesto de la invención de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en la presente es una sal farmacéuticamente aceptable.

I I En un aspecto, un compuesto de la invención de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en la presente es un ¡ sólvato .

En un aspecto, un compuesto de la invención de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en la presente es un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable.

Aunque antes se enumeraron de manera general grupos específicos para cada modalidad por separado, un compuesto de la invención incluye uno en el cual varias o cada modalidad de la fórmula anterior, así como otras fórmulas presentadas i aquí, se seleccionan de uno o varios miembros o grupos particulares designados respectivamente para cada variable. i Por lo tanto, esta invención tiene por objeto incluir todas las combinaciones de las modalidades dentro de su alcance.

I La presente invención proporciona el uso de un ¡compuesto de la invención, como se definió anteriormente, en la profilaxis o el tratamiento de la caquexia.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Cuando se emplea como agente farmacéutico, un compuesto de la invención generalmente se administra en forma de composición farmacéutica. Las composiciones se pueden preparar de manera bien conocida en el arte farmacéutico y I comprenden al menos un compuesto activo. En general, un compuesto de la invención se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto de hecho administrada normalmente será determinada por un médico a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la afección que se deba tratar, la vía de administración elegida, el compuesto que de hecho se administre, la edad, el i peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a través de varias vías, que incluyen la vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intra-articular, intravenosa, intramuscular e intranasal . Dependiendo de la vía de administración prevista, los compuestos de la invención preferentemente se formulan como composiciones inyectables u orales, o como ungüentos, lociones o parches para administración transdérmica.

Las composiciones para administración oral pueden tener forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Más comúnmente, . sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitarias para facilitar una dosificación exacta. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente, vehículo o portador farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitarias típicas incluyen ampollas o jeringas prellenadas y premedidas de las composiciones Ilíquidas o pildoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En las composiciones, el compuesto activo generalmente es un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso, o preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en i peso) y el resto son distintos vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para elaborar la forma de dosificación deseada.

Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con búfers, agentes de suspensión y administración, colorantes, saborizantes y similares. Las formas sólidas puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina , goma tragacanto o gelatina; un i excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o sabor a naranja.

Las composiciones inyectables generalmente se basan en solución salina estéril inyectable o solución salina con i búfer de fosfato, u otros portadores inyectables conocidos en el arte. Como anteriormente, el compuesto activo en tales c'omposiciones normalmente es un componente menor, a menudo i I entre aproximadamente 0,05 y 10% en peso, y el resto es el portador inyectable y similares.

Las composiciones transdérmicas por lo general se formulan como ungüentos o cremas tópicas que contienen el ingrediente activo, generalmente en una cantidad que oscila i entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20% en peso, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20% en peso, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15% en peso. Cuando se i formulan como ungüento, los ingredientes activos normalmente se combinan con otra base para ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden I formular como crema con, por ejemplo, una base para crema de água en aceite. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en el arte y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica o la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones transdérmicas conocidas e ingredientes están incluidos dentro del alcance de esta i invención.

¡ Los compuestos de la invención también se pueden I administrar mediante un dispositivo transdérmico . Por lo tanto, la administración transdérmica se puede lograr usando I un parche de tipo reservorio o de membrana porosa, o de tipo matriz sólida.

Los componentes antes descritos para composiciones administrables por vía oral, inyectables o administrables por vía tópica son meramente representativos. Se muestran otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares, en la Parte 8 de Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th édition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsilvania , que se incorpora a la presente por referencia.

Los compuestos de la invención también se pueden i administrar en formas de liberación sostenida o desde sistemas de administración de fármacos de liberación j sostenida. Se puede encontrar una descripción de los materiales de liberación sostenida representativos en j Remington ' s Pharmaceutical Sciences.

Los siguientes ejemplos de formulación ilustran las composiciones farmacéuticas representativas que se pueden i preparar de acuerdo con esta invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las siguientes I composiciones farmacéuticas.

Formulación 1 - Comprimidos Un compuesto de la invención se puede mezclar en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación de peso aproximada de 1:2. Se puede agregar una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa para comprimidos .

Formulación 2 - Cápsulas j Un compuesto de la invención se puede mezclar en forma de polvo seco con un diluyente de almidón en una relación de peso aproximada de 1:1. La mezcla se puede llenar en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula) .

Formulación 3 - Líquido i j Un compuesto de la invención (125 mg) se puede mezclar con sacarosa (1,75 g) y goma xantano (4 mg) , y la mezcla resultante de puede combinar, pasar a través de un tamiz ¡estadounidense de malla N° 10 y luego mezclar con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11:89, 50 mg) en agua. Benzoato de sodio (10 mg) , saborizante y color se diluyen con agua y se agregan con agitación. Luego se puede añadir ¡suficiente agua con agitación. Después de agrega suficiente cantidad de agua para producir un volumen total de 5 mi.

Formulación 4 - Comprimidos ¡ Un compuesto de la invención se puede mezclar en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación de peso aproximada de 1:2. Se agrega una cantidad j menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo) en una prensa para comprimidos.

Formulación 5 - Inyección Un compuesto de la invención se puede disolver o suspender en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril abuferada hasta una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.

Formulación 6 - Tópica j Se puede fundir alcohol estearílico (250 g) y un petrolato blanco (250 g) a aproximadamente 75 °C y luego se puede agregar una mezcla de un compuesto de la invención (50 g) , metilparabeno (0,25 g) , propilparabeno (0,15 g) , íaurilsulfato de sodio (10 g) y propilenglicol (120 g) disuelto en agua (aproximadamente 370 g) , y la mezcla ¡ resultante se agita hasta que se congela.

' MÉTODOS DE TRATAMIENTO I La presente invención se refiere a nuevos compuestos de í imidazolidina que modulan la actividad de los receptores de ándrógenos . Estos compuestos se pueden usar en el tratamiento y/o la prevención de varios trastornos, como se analizará en mayor detalle a continuación. El especialista en el arte podrá apreciar que la actividad de un compuesto de la invención como antagonista (completo o parcial) o agonista (completo o parcial) representa un espectro continuo. Por lo tanto, aunque algunos compuestos serán claramente agonistas o claramente antagonistas, algunos compuestos exhibirán actividad tanto agonista como antagonista. Estos compuestos i con actividades mixtas serán de potencial uso en el tratamiento de una variedad de trastornos. En los ejemplos de la presente se proporcionan detalles acerca de cómo se pueden j identificar las actividades relativas de un compuesto de la invención y clasificarlos como agonistas, antagonistas o i agonistas/antagonistas mixtos. Por lo tanto, es claro que está dentro de la capacidad del especialista en el arte usar su conocimiento general común, combinado con la información proporcionada en los ejemplos de la presente, para identificar si un compuesto particular de la invención es un agonista, antagonista o agonista/antagonista mixto, y así determinar los usos apropiados del compuesto.

Un compuesto de la invención puede mostrar buena I absorción, buena vida media, buena solubilidad, buena i biodisponibilidad, baja afinidad de unión a proteínas, menos interacciones medicamentosas, y buena estabilidad metabólica.

En un aspecto particular, un compuesto de la presente invención exhibe mejoras inesperadas y significativas en las propiedades farmacológicas, en particular mejor biodisponibilidad. Cuando un compuesto de la invención exhibe una o varias cualesquiera de estas mejoras, esto puede tener ün efecto sobre su uso en las condiciones aquí descritas . Por I ejemplo, cuando un compuesto de la invención exhibe mejor i ¿iodisponibilidad, cabe esperar que un compuesto de la I invención se pueda administrar en menor dosis, con lo cual se reduce la aparición de cualquier posible efecto colateral no deseado. De manera similar, las mejoras en las demás propiedades enumeradas antes también conferirán ventajas en i los potenciales usos de un compuesto de la invención.

Los presentes compuestos son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de afecciones causalmente relacionadas o atribuibles a una alteración en los niveles de andrógenos circulantes en los mamíferos. Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para usar en medicina.

En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para usar en la prevención y/o el i tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad, que .incluyen, aunque no a modo de limitación, sarcopenia, condiciones de caquexia y pérdida muscular inducidas por enfermedades que incluyen, aunque no a modo de limitación, cáncer y SIDA, o inducidas por quemaduras térmicas o í inmovilización prolongada; y enfermedades óseas y articulares, tales como osteoporosis , disminución de la libido y disfunción sexual, o anemia. En un aspecto particular de esta modalidad, un compuesto de la invención es un agonista o agonista/antagonista mixto del AR.

I '. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con la edad, que incluyen, aunque no a modo de limitación, sarcopenia, condiciones de caquexia y pérdida muscular inducidas por enfermedades que incluyen, aunque no a modo de limitación, cáncer y SIDA, enfermedades óseas y articulares, tales como osteoporosis , disminución de la libido y disfunción sexual, o anemia, donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una i cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica de la invención. En un aspecto particular de esta modalidad, el compuesto de la I invención es un agonista o agonista/antagonista mixto del AR, 0 la composición farmacéutica comprende un agonista o agonista/antagonista mixto del AR.

! En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para usar en la prevención y/o el tratamiento de tumores dependientes de androgenos, tales como cáncer de próstata o hiperplasia. En un aspecto particular de esta modalidad, un compuesto de la invención es un 1 / antagonista del AR. 1 En una modalidad adicional, la presente invención I proporciona un método de tratamiento y/o prevención de tumores dependientes de androgenos, tales como cáncer de próstata o hiperplasia, donde el método comprende administrar 1 á un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica de la invención. En un aspecto particular de i esta modalidad, el compuesto de la invención es un antagonista del AR, o la composición farmacéutica comprende un antagonista del AR.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención que es un antagonista del receptor 'de andrógenos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-VII I anteriores, en donde el valor KSChiid es inferior a 1 µ?, para usar en la prevención o el tratamiento de tumores dependientes de andrógenos, tales como cáncer de próstata o hiperplasia. i En un aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento y/o prevención de tumores que dependen I de andrógenos, tales como cáncer de próstata o hiperplasia, donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención de acuerdo con cualquiera de las i Fórmulas I-VII anteriores, en donde el compuesto de la invención es un antagonista del receptor de andrógenos, en donde el valor KSchiid es inferior a 1 µ?.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención que es un agonista o agonista/antagonista mixto del receptor de andrógenos de i acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-VII anteriores, en donde los valores de EC50 y KSChiid son ambos inferiores a 1 µ?, para usar en la prevención o el tratamiento de enfermedades I relacionadas con la edad, que incluyen, aunque no a modo de limitación, sarcopenia, condiciones de caquexia y pérdida muscular inducidas por enfermedades que incluyen, aunque no a modo de limitación, cáncer y SIDA, y enfermedades óseas y articulares, tales como osteoporosis , disminución de la libido y disfunción sexual, o anemia.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con la edad que incluyen, aunque no a modo de limitación, sarcopenia, condiciones de caquexia y pérdida muscular inducidas por enfermedades que incluyen, aunque no a tftodo de limitación, cáncer y SIDA, y enfermedades óseas y articulares, tales como osteoporosis, disminución de la libido y disfunción sexual, o anemia, donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-VII anteriores, en donde el compuesto de la invención es un agonista o agonista/antagonista mixto del receptor de ándrógenos, en donde los valores de EC50 y KSChiid son ambos inferiores a 1 µ?.

Las dosis transdérmicas generalmente se seleccionan para proporcionar niveles sanguíneos similares o menores a los alcanzados con usando inyecciones. i ; Cuando se usan para prevenir una condición de sarcopenia, los compuestos de esta invención se administran a un paciente en riesgo de desarrollar la condición, típicamente bajo el asesoramiento y la supervisión de un médico, en los niveles de dosis descritos más arriba. Los pacientes en riesgo de desarrollar una condición particular por lo general incluyen personas de edad avanzada, cuya declinación de la masa muscular causa pérdida de motilidad o movimientos más trabajosos.

Cuando se usan para prevenir una condición de ósteoporosis , los compuestos de esta invención se administran a un paciente en riesgo de desarrollar la condición, normalmente bajo el asesoramiento y la supervisión de un médico, en los niveles de dosis descritos más arriba. Los I pacientes en riesgo de desarrollar una condición particular por lo general incluyen personas de edad avanzada, cuya reducción en la densidad ósea puede causar mayor riesgo de i fracturas . i Cuando se usan para prevenir una condición de caquexia que resulta de una afección primaria, por éjemplo, aunque no a modo de limitación, por cáncer, VIH, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) estable, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia renal en última etapa, los compuestos de esta invención se administran al paciente, típicamente bajo el asesoramiento y la supervisión de un médico, en los niveles de dosis descritos más arriba. Los pacientes típicos generalmente incluyen pacientes tratados por cáncer, VIH o SIDA.

Un compuesto de la invención se puede administrar como único agente activo o se puede administrar en combinación- con otros agentes terapéuticos, que incluyen otros compuestos que demuestran la misma actividad terapéutica o una similar, y que se ha determinado que son seguros y eficaces para dicha administración combinada. En una modalidad específica, la coadministración de dos (o más) agentes permite el tratamiento de una afección primaria, y sus efectos colaterales asociados.

' En una modalidad, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la prevención de una condición de sarcopenia; los agentes particulares incluyen, aunque no a modo de limitación, testosterona , corotinoides , andrógenos, SARM y factor de crecimiento tipo insulina 1.

En una modalidad, un compuesto de la invención se administra junto con otro régimen terapéutico para el tratamiento y/o la prevención de una condición de i sarcopenia; los regímenes particulares incluyen, aunque no a modo de limitación, ejercicio físico solo o en ¡ combinación con creatinina monohidrato o con proteínas En una modalidad, un compuesto de la invención se coadministra junto con otro agente terapéutico para el tratamiento y/.o la prevención de osteoporosis ; los agentes particulares incluyen, aunque no a modo de limitación, pifosfonatos (alendronato, reisedronato, ibendronato de sodio, o ácido zoldrónico) , teriparatida, ranelato de éstrontio, reemplazo hormonal (raloxifeno) , suplemento de i calcio o vitamina D. i i En una modalidad, un compuesto de la invención se i coadministra junto con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la prevención de la caquexia; los agentes particulares incluyen, aunque no a modo de limitación, i estimulantes del apetito/antieméticos (por ejemplo, aunque I sin limitaciones, acetato de megestrol, i tetrahidrocannabinol) , inhibidores de ACE, beta-bloqueantes, agentes anabólicos (por ejemplo, aunque sin limitaciones, oxandrolona, nandrolona, grelina) .

I , En una modalidad, un compuesto de la invención se coadministra junto con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la prevención de la caquexia inducida por VIH; los agentes particulares incluyen, aunque no a modo de limitación, inhibidores nucleótidos análogos de la i transcriptasa inversa (NtARTI o NtRTI) (por ejemplo, pero sin limitaciones, Tenofovir®, Adefovir®) , inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (N RTI) (por ejemplo, i i pero sin limitaciones, Efavirenz®, Nevirapine®, Delavirdine® , Etravirine®) , inhibidores de proteasa (por ejemplo, pero sin limitaciones, Saquinavir®, Ritonavir®, Indinavir®, Nelfinavir®, Amprenavir®, Lopinavir®, Atazanavir®, Fosamprenavir® , Tipranavir®, Darunavir®) , inhibidores de t entrada (por ejemplo, pero sin limitaciones, Maraviroc®, j Énfuvirtide®) o inhibidores de integrasa (por ejemplo, pero sin limitaciones, raltegravir) .

I ] En ' una modalidad, un compuesto de la invención se i coadministra junto con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la prevención de la caquexia inducida por I insuficiencia cardíaca congestiva; los agentes particulares incluyen, aunque no a modo de limitación, diuréticos de bucle i oral (furosemida, torsemida o bumetamida) , beta-bloqueantes (¡bisoprolol , carvedilol y metoprolol de liberación í sostenida) , inhibidores de ACE (captoprilo, zofenoprilo, i enalaprilo, ramiprilo, quinaprilo, perindoprilo, lisinoprilo, bjenazeprilo o fosinoprilo) , antagonistas del receptor de a'ngiotensina II (candesartán) , o vasodilatadores. i En una modalidad, un compuesto de la invención se i cpadministra junto con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la prevención de la caquexia inducida por I insuficiencia renal en última etapa; los agentes particulares incluyen, aunque no a modo de limitación, inhibidores de ACE (captoprilo, zofenoprilo, enalaprilo, ramiprilo, quinaprilo, perindoprilo, lisinoprilo, benazeprilo o fosinoprilo) , antagonistas del receptor de angiotensina II (candesartán) , vitamina D3 , o calcio asociado con aglutinantes de fosfato, i El término 'coadministración' incluye cualquier medio de administración de dos o más agentes terapéuticos al paciente como parte del mismo régimen de tratamiento, como resultará evidente para el especialista en el arte. Aunque los dos o más agentes se pueden administrar en forma s 1imultánea en una única formulación, esto no es esencial. Los agentes se pueden administrar en diferentes formulaciones y a distintas horas.

! PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS GENERALES Descripción general j Los compuestos de la invención se puede preparar a partir de materiales iniciales fácilmente obtenibles, usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se proporcionan condiciones de proceso típicas o preferidas (por ejemplo, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también se pueden emplear otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar según los r'eactantes o solventes particulares que se usen, pero las condiciones podrán ser determinadas por el especialista en el arte a través de procedimientos de optimización habituales.

Asimismo, como será evidente para el especialista en el arte, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección del grupo protector adecuado para un bfrupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y la desprotección, son bien conocidos en el arte. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores, y su introducción y eliminación, en T . W.

Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic i Synthesis, segunda edición, iley, New York, 1991, y las referencias allí citadas.

] Los siguientes métodos se presentan con detalles sobre la preparación de compuestos representativos que se enumeraron anteriormente en la presente. Un compuesto de la invención puede ser preparado a partir de materiales iniciales y reactivos conocidos o disponibles en el comercio por el especialista en el arte de la síntesis orgánica.

¡ Todos los reactivos son de grado comercial y se usan tal como se recibieron, sin purificación adicional, a menos que se indique lo contrario. Se usan solventes anhidros disponibles en el comercio para las reacciones llevadas a cabo bajo atmósfera inerte. Se usan solventes de grado reactivo en todos los demás casos, a menos que se especifique i lo contrario. La cromatografía en columna se realiza sobre g l de sílice 60 (35-70 µp?) . La cromatografía en capa delgada se realiza usando placas F-254 recubiertas previamente con gel de sílice (espesor: 0,25 mm) . Los espectros de 1U RMN se registran en un espectrómetro de RMN Bruker DPX 400 (400 MHz) . Las desviaciones químicas (5) para los espectros de 1H RMN se informan en partes por millón (ppm) respecto de tetrametilsilano (d 0,00) o el pico de solvente residual apropiado, es decir, CHC13 (d 7,27), como referencia interna. Las multiplicidades se i proporcionan en forma de singlete (s) , doblete (d) , triplete (t) , cuarteto (q) , multiplete (m) y amplio i |(br) . Las constantes de acoplamiento (J) se proporcionan en Hz . Los espectros de masa por electroaspersión (MS) se obtienen en un espectrómetro de LCMS en plataforma Micromass . Columna usada para todos los análisis de LCMS: Chromolith Performance RP-18 100 mm x 3 mm (Merck AG) . Todos los métodos se usan con el siguiente gradiente: Solvente A: MeCN; solvente B : H20, ambos solventes ' contienen ácido fórmico al 0,1%. 1 Gradiente: 100% de B a 0% de B de 0 a 3,5 min. ; 0% j de B de 3,5 a 4,5 min.; 0% a 100% de B de 4,5 a 4,6 min.; 100% de B de 4,6 a 5 min. Velocidad de flujo: 2,5 i mi/min.

Lista de abreviaturas usadas en la sección experimental : DCM: Diclorometano DiPEA: N,N- diisopropiletilamina MeCN Acetonitrilo BOC ter-Butiloxicarbonilo DMF N, -dimetilformamida TFA Ácido trifluoroacético RMN Resonancia Magnética Nuclear DMSO Sulfóxido de dimetilo DPPA Difenilfosforilazida LCMS Cromatografía líquida acoplada a Espectrometría de Masa ppm Parte por millón Fr Relación frontal T. . Tiempo de retención s Singlete br s Singlete amplio m Multiplete d Doblete Pf Punto de fusión t .a. Temperatura ambiente T.r. Tiempo de retención TEA Trietilamina PROCEDIMIENTOS GENERALES : Esquema de reacción general : Los compuestos de la invención se pueden preparar acuerdo con los siguientes procedimientos: ! Método ? Esquema de reacción 1 Método B Esquema de reacción 2 Ejemplo 1: 4- [2 , 5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4-fenilimidazolidin-l-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (Método A) Paso 1: l-Fenil-2- (2-propeniloxi) etanona Este compuesto se prepara a partir de 2-hidroxi-l-feniletanona, de acuerdo con el procedimiento usado por G. A. Molander y J. A. cKie en l-hidroxi-2-butanona, J. Org. Chem. (1995) , 60, 872-882.

Paso de protección (opcional) : La l-hidroxi-2-butanona se puede proteger mediante varios grupos bien conocidos, de acuerdo con procedimientos habituales bien conocidos por el especialista en el arte. Por ejemplo, se obtiene 2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -1-fenil-etanona en forma cuantitativa mezclando l-hidroxi-2-butanona, tBDMSCl e imidazol en DMF (véase la referencia 10) . Este intermediario se usa luego como se describe en los siguientes pasos.

Paso 2: 4-Fenil-2- (propeniloxi) imidazolidin-2, 5-diona 1 0,775 g de 1-fenil-2- (2-propeniloxi) etanona, 0,575 g de cianuro de potasio y 1,6 g de carbonato de amonio se (Calientan hasta 55 °C durante 3 horas en 23 mi de una mezcla 50/50 de etanol/agua. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para proporcionar el producto deseado (sólido amarillento) .

I TLC: Fr = 0,42 (heptano/acetato de etilo 50/50) 1 d ?? RMN (CD3OD) : 3,68 (d, 1H) ; 4,13 (m, 3H) ; 4,22 (d, 1H) ; 4,92 (s, 2H) ; 5,22 (dd, 1H) ; 5,34 (dd, 1H) ; 5,95 (ddt, 1H) ; 7,45 (m, 3H) ; 7,64 (d, 2H) LCMS: (T.r. = 5,79 min.): 288+ (MH,MeCN+) I Paso 3 : 4-[2,5-Dioxo-4-fenil-4-[(2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo ! A una solución de 0,47 g de 4-fenil-2- (propenilóxi) imidazolidin-2, 5-diona en 30 mi de dimetilacetamida se agrega 0,28 g de óxido de cobre (I) y (0,81 g de 4-bromo-2-trifluorometilbenzonitrilo . La mezcla se ¡calienta a 160°C durante 3 horas. A t.a., la mezcla se diluye I con una solución acuosa al 50% de amoníaco y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se ¡ eluye con 70/30 heptano/acetato de etilo para proporcionar el i producto deseado.

I I TLC: Fr = 0,30 (heptano/acetato de etilo 70/30) d XH RMN (CDC13) : 3,86 (d, 1H) ; 4,14 (si, 2H) ; 4,27 (d, 1H) ; 5,28 (d, 1H) ; 5,32 (d, 1H) ; 5,89 (ddt, 1H) ; 7,52 (m, 3H) ; 7,70 (m, 2H) ; 7,98 (m, 2H) ; 8,14 (m, 1H) 1 LCMS: (T.r. = 6,91 min.): 414- (M-H-) j Paso 4 :4-[2,5-Dioxo-3-metil-4-fenil-4-[(2-propeniloxi ) metil] imidazolidin-l-il] -2- trifluorometilbenzonitrilo ' A una solución de 0,86 g de 4- [2 , 5-dioxo-4-fenil-4- [ (2-propenilóxi ) metil] imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo y 0,26 mi de iodometano en 30 mi de DMF se agrega 430 mg de carbonato de potasio. La mezcla se agita a 1 t.a. durante 5 horas, se evapora hasta la sequedad, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 70/30 de heptano/acetato de etilo para proporcionar el producto I deseado . 1 TLC : Fr = 0,37 (heptano/acetato de etilo 70/30) i I d XH R N (CDC13) : 3,07 (s, 3H) ; 3,98 (d, 1H) ; 4,14 (br S, 2H) ; 4,44 (d, 1H) ; 5,28 (d, 1H) ; 5,32 (d, 1H) ; 5,87 (ddt, 1H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,49 (m, 3H) ; 7,92 (d, 1H) ; 8,00 (d, 1H) ; 8,13 (m, 1H) ! LCMS : (T.r. = 7,11 min . ) : 471+ (MH, MeCN+) ' Paso 5 : 4- [2, 5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometil-benzonitrilo '< A una solución de 0,52 g de 4- [2 , 5-dioxo-3-metil-4-fenil-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2-t! 1rifluorometilbenzonitrilo en 40 mi de diclorometano se agrega 2 mi de complejo de trifluoroborano-sulfuro de dimetilo en 10 mi de diclorometano. La mezcla se agita a t.a. durante 3 horas y se vierte en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 70/30 de heptano/acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. i P.f. = 160°C.

I i TLC : Fr = 0,33 (heptano/acetato de etilo 50/50) d XH RMN (CDC13) : 3,09 (s, 3H) ; 4,18 (d, 2H) ; 4,73 (d, ilH) ; 7,38 (m, 2H) ; 7,50 (m, 3H) ; 7,93 (d, 1H) ; 8,02 (d, 1H) ; ¡8,17 (m, 1H) ¦ LCMS': (T.r. = 6,53 min.): 358- (M-CH20H-) ' Ejemplos 2 y 3: 4- [2, 5-Dioxo-4- (1-hidroxipropil) -3-metil-4- ]fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluoro etil-benzonitrilo (Método B) Paso 1 : 2-Metilamino-2-fenilacetato de metilo i 1 6,63 ral de cloruro de tionilo se agregan lentamente a I una solución de 1,5 g de ácido 2-metilamino-2-fenilacético en 100 mi de metanol . La mezcla es heterogénea y se vuelve límpida tras agitar durante dos horas. La mezcla se agita durante 48 horas a t.a. y luego el solvente se evapora hasta 1 la sequedad. El producto en bruto se diluye con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y luego Í salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se évaporan para proporcionar el producto deseado, el cual se úsa sin modificaciones para el siguiente paso. i i TLC: Fr = 0,56 (diclorometano/metanol 90/10) i d H RMN (CDCI3) : 1,96-1,99 (br s, 1H) ; 2,43 (s, 3H) ; 3,73 (S, 3H) ; 4,30 (s, 1H) ; 7,31-7,42 (m, 5H) Paso 2:4-[2,5-Dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-l-il]- 2-trifluorometil-benzonitrilo i A una solución de 1,26 g de trifosgeno en 20 mi de tolueno anhidro se agrega lentamente una solución de 1,18 g de 4-amino-2-trifluorometilbenzonitrilo en 16 mi de dioxano anhidro. La mezcla se somete a reflujo durante 1,5 horas, ijuego de enfriar a t.a., la mezcla se evapora hasta la ¡sequedad. A este producto en bruto diluido con 50 mi de THF anhidro se le agrega 1,13 g de 2-metilamino-2-fenilacetato de 1 ¦ metilo en 10 mi de THF. La mezcla se agita a t.a. durante 30 minutos. Se añade 1,96 mi de TEA, la mezcla se somete a I reflujo durante 1,5 horas y se agita a t.a. durante 16 horas, I y luego se evapora hasta la sequedad. El producto en bruto se i diluye con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y luego salmuera, y se secan sobre sulfato de magnesio, i se filtran y se evaporan. El producto en bruto se cristaliza I én acetato de etilo, se filtra y se enjuaga con éter de etilo para proporcionar el producto deseado. i i TLC: Fr = 0,67 (diclorometano/éter de etilo 90/10) 1 d :? RMN (CDC13) : 3,06 (s, 3H) ; 5,06 (s, 1H) ; 7,35-7,39 (m, 2H) ; 7,48-7,56 (m, 3H) ; 7,96 (d, 1H) ; 8,03 (dd, 1H) ; 8,18 (;d, 1H) J LCMS : (t.a. = 2,91min ., método apolar) : No ionizable 1 ; Paso 3 : 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (1-hidroxipropil ) -3-metil-4- 1 fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo I i A una solución de 200 mg de 4- [2 , 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo en 4 mi I1 de THF anhidro enfriado hasta -78°C se le agrega lentamente ,0,64 mi de bis (trimetilsilil ) amida de litio al 20% en hexano. La solución se vuelve de color marrón oscuro. La mezcla se I agita a -78 °C durante 10 min. Luego se agrega lentamente 121 I µ? de propanaldehído, la solución se vuelve de color rojo Oscuro. La adición de otros 121 µ? de propanaldehído conduce i a la decoloración total de la mezcla. La mezcla se agita a -78°C durante 30 min., y la reacción se extingue a -78°C con una solución acuosa de cloruro de amonio. La mezcla se calienta a t.a., y la fase acuosa se extrae con acetato de i etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y luego salmuera, y se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 1/1 a 0/1 de heptano/diclorometano y luego 99/1 a 95/5 de diclorometano/éter de etilo para obtener dos diastereómeros : isómero A e isómero B.

Datos analíticos para el isómero A: ' TLC: Fr = 0,45 (diclorometano/éter de etilo 9/1) i ' d XH RMN (CDC13) : 1,19 (t, 3H) ; 1,48-1,63 (m, 1H) ; j 1,65-1,78 (m, 1H) ; 3,26 (s, 3H) ; 4,70-4,77 (m, 1H) ;' ; 7,46-7,62 (m, 5H) ; 7,93 (d, 1H) ; 7,99 (d, 1H) ; 8,13 (s, 1H) 1 1 LCMS: (T.r. = 3,47 min.): 358- (M-CH3CH2CHOH) - 1 Datos analíticos para el isómero B: TLC: Fr = 0,36 (diclorometano/éter de etilo 9/1) d XH RM (CDC13) : 1,18 (t, 3H) ; 1,42-1,55 (m, 1H) ; 1,72-1,84 (m, 1H) ; 3,08 (s, 3H) ; 4,63-4,70 (m, 1H) ; 7,39-7,55 (m, 5H) ; 7,95 (d, 1H) ; 8,02 (d, 1H) ; 8,15 (s, I j 1H) LCMS: (T.r. = 3,46 min.): 358- (M-CH3CH2CHOH) - Ejemplos 4 y 5 : 4- [2, 5-Dioxo-4- (l-hidroxietil) -3- I metil-4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometil-benzonitrilo 1 El 4- [2 , 5-dioxo-4- (l-hidroxietil) -3-metil-4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo se obtiene usando el mismo protocolo que para los ejemplos 2 y 4, partiendo de 4- [2 , 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo y usando acetaldehído en lugar de propionaldehído . El producto en bruto se purifica 1 por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 1/1 a 0/1 de heptano/diclorometano y luego 99/1 a 95/5 de diclorometano/éter de etilo, para proporcionar dos diastereómeros : isómero C e isómero D.

Datos analíticos para el isómero C: I TLC: Fr = 0,32 (diclorometano/éter de etilo/NH40H ! 90/10/0,1) i d 1H-RMN (CDCI3) : 1,42 (d, 3H) ; 3,26 (s, 3H) ; i 5,03-5,61 (m, 1H) ; 7,47-7,60 (m, 5H) ; 7,93 (d, 1H) ; 7,99 : (d, 1H) ; 8, 12 (s, 1H) LCMS: (T.r. = 3,35 min.): 358- (M-CH3CHOH) - Datos analíticos para el isómero D: TLC: Fr = 0,26 (diclorometano/éter de etilo/NH40H 90/10/0,1) d ^-RMN (CDC13) : 1,44 (d, 3H) ; 3,10 (s, 3H) ; 1 4,98-5,06 (m, 1H) ; 7,42-7,56 (m, 5H) ; 7,95 (d, 1H) ; 8,02 I 1 (d, 1H) ; 8, 16 (s, 1H) 1 LCMS: (T.r. = 3,34 min.) : 358- (M-CH3CHOH) -i Ejemplo 6:4-[4-(2,5-Dioxo-4-£luorofenil)-4-hidrcocimetil-3-rnetilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo (Método A) Paso 1: 1- (4-Fluorofenil) -2-hidroxietanona i i 2 g de 2-bromo-l- (4-fluorofenil) etanona y 6 eq. de formiato de sodio en 15 mi de etanol/agua se irradian bajo microondas durante 5 minutos a 150°C, 11 barios. Luego del I filtrado y la evaporación del etanol, se agrega agua. El I producto esperado se aisla por filtración.

I d ?? RMN (DMSO D6) : 4,78 (s, 2H) ; 5,12 (ra, 1H) ; 7,35 (m, 2H) ; 8,00 (m, 2H) .

LCMS: (T.r. = 2,51 min.) : Sin ionización 1 Paso 2: 1- (4-Fluorofenil) -2- (2-propeniloxi) etanona j Se mezcla 2,4 g de 1- (4-fluorofenil) -2-hidroxietanona i obtenida en el Paso 1, 10 mi de bromuro de alilo y 9,4 g de CaS04 bajo atmósfera de argón. Se agrega 6,2 g de Ag20 en porciones durante 1,5 horas. Esta mezcla se agita durante 3 hbras a t.a., se diluye con éter de etilo, se filtra, y el i í 1 1 solvente se evapora. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con 90/10 de heptano/acetato de etilo. d ¾ RM (DMSO D6) : 4,05 (m, 2H) ; 4,82 (s, 2H) ; 5,17 (dd, !1H) ; 5,28 (dd, 1H) ; 5,92 (ddt, 1H) ; 7,37 (m, 2H) ; 8,00 (m, 2H) i LCMS: (T.r. = 2,69 min. ) : Sin ionización Paso 3: 4- (4-Fluorofenil) -4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-2, 5-diona ' 1,8 g de 1- (4-fluorofenil) -2- (2-propeniloxi) etanona obtenida en el Paso 2, 1,21 g de cianuro de potasio y 4,69 g de carbonato de amonio se calientan hasta 55°C durante 2 horas en 50 mi de una mezcla 50/50 de etanol/agua. Mientras se calienta la mezcla a 55°C, se agrega 4,69 g de carbonato de amonio 3 veces al i cabo de 1, 4 y 15 horas, respectivamente. La mezcla de reacción luego se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para proporcionar el producto deseado, i d ¾ RMN (DMSO D6) : 3,50 (d, 1H) ; 3,95 (d, 1H) ; 4,03 (d, 2H) ,- 5,15 (dd, 1H) ; 5,25 (dd, 1H, (dd, 1H) ; 5,85 (ddt, 1H) ; 7,25 i (m, 2H) ; 7,58 (m, 2H) ; 8,65 (s, 1H) ; 10,80 (s, 1H) .

LCMS: (T.r. = 2,43 min.): Sin ionización.

? Paso 4: 4- [2,5-Dioxo-4- (4-fluorofenil) -4- [ (2- I propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo 1 Se agrega 0,33 g de óxido de cobre (I) y 0,95 g de 4- i bromo-2-trifluorometilbenzonitrilo a una solución de 1 g de 4- (4-fluorofenil) -4- [ ( 2-propeniloxi ) metil] imidazolidin-2 , 5-diona obtenida en el Paso 3 en 3 mi de DMAC . La mezcla se I ¡calienta a 160°C durante 3 horas. Luego de enfriada, la mezcla se diluye con una solución acuosa al 50% de amoníaco y ¡se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 2/1 de heptano/acetato de etilo. i j d ??. RMN (DMSO D6) : 3,62 (d, 1H) ; 4,07 (m, 2H) ; 4,15 ;(d, 1H) ; 5,15 (d, 1H) ; 5,22 (d, 1H) ; 5,85 (ddt, 1H) ; 7,30 (m, i 2H) ; 7,70 (m, 2H) ; 8,00 (d, 1H) ; 8,10 (s, 1H) , 8,33 (d, 1H) .

LCMS: (T.r. = 3,30 min.): 432- (M-H-) Paso 5 :4- [2, 5-Dioxo-4- (4-fluorofenil) -3-metil-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il7-2- trifluorometilbenzonitrilo Se agrega 325 mg de carbonato de potasio y 0,25 mi de í iodometano a una solución de 0,85 g de 4- [2 , 5-dioxo-4- (4- fluorofenil) -4- [ (2-propeniloxi)metil] imidazolidin-l-il] -2- i trrifluorometilbenzonitrilo obtenido en el Paso 4, disuelto en 3 mi de DMF. La mezcla se agita a t.a. durante 4 horas bajo atmósfera de argón, se evapora hasta la sequedad, se diluye con agua y salmuera, y se extrae con acetato de eti.lo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se i j i evapora para proporcionar el producto deseado. d ? RMN (DMSO D6) : 2,85 (s, 3H) ; 4,17 (m, 2H) ; 4,20 (d, 1H) ; 4,40 (d, 1H) ; 5,15 (d, 1H) ; 5,21 (d, 1H) ; 5,87 (ddt, 1H) ; 7,30 (m, 2H) ; 7,55 (m, 2H) ; 8,00 (d, 1H) ; 8,12 (s, 1H) , 8, 33 (d, 1H) .

¡ LCMS : (T.r. = 3,43 min.) : Sin ionización ¡ Paso 6 : 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (4-fluorofenil ) -4-hidroximetil-3 -metilimidazolidin-l-il] -2-tri flúororneti lbenzonitrilo ¡ La mezcla en bruto de 4 - [ 2 , 5 -dioxo-4 - ( 4 -i f luorofenil) -3-metil-4- [ (2-propeni loxi ) met i 1 ] imidazolidin-l-il] -2-trif luoromet ilbenzonitrilo obtenida en el Paso 5 se solubiliza en 5 mi de DCM bajo atmósfera de argón. Se añade 0,9 mi de complejo de trif luoroborano-sulfuro de ¡ dimetilo. La mezcla se agita a t.a. durante 7 horas. Se agrega lentamente una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, el producto se extrae con DCM, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 4/1 de DCM/acetato de etilo. d RMN (DMSO D6) : 2,87 (s, 3H) ; 4,08 (m, 1H) ; 4',40 (m, 1H) ; 5,80 (m, 1H) ; 7,30 (m, 2H) ; 7,52 (m, 2H) ; I 8',05 (d, 1H) ; 8,19 (s, 1H), 8,32 (d, 1H) . i LCMS: (T.r. = 2,97 min.) : 376- (M-CH2OH-) Ejemplo 7: 4- [4- (4-Clorofenil) -2, 5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo (Método A) Esquema de reacción 3 Paso 1: 1- (4-Clorofenil) -2-hidroxietanona Usando el protocolo del Ejemplo 6, paso 1, haciendo reaccionar 2 g de 2-bromo-l- (4-clorofenil) etanona se obtiene el producto deseado.

I d XH RMN (DMSO D6) : 4,78 (s, 2H) ; 5,15 (m, 1H) ; 7,60 !(d, 2H) ; 7, 94 (d, 2H) .

LCMS: (T.r. = 2,55 min.): Sin ionización 1 Paso 2: 1- (4-Clorofenil) -2- (2-propeniloxi) etanona Usando el protocolo del Ejemplo 6, paso 2, haciendo reaccionar 2.64 g de 2-bromo-l- (4-clorofenil) etanona se i obtiene el producto deseado. i i d ? RMN (DMSO D6). : 4,08 (m, 2H) ; 4,84 (s, 2H) ; 5,18 (dd, 1H) ; 5,29 (dd, 1H) ; 5,92 (ddt, 1H) ; 7,61 (d, 2H) ; 7,92 i (d, 2H) Paso 3: 4- (4-Clorofenil) -4- (2-propeniloxi) imidazolidin-2, 5-diona Usando el protocolo del Ejemplo 6, paso 3, haciendo j ¡reaccionar 2,5 g de 1- (4-clorofenil) -2- (2-propeniloxi) etanona se obtiene el producto deseado. i j d RMN (DMSO D6) : 3,50 (d, 1H) ; 3,93 (d, 1H) ; 4,03 !(d, 2H) ; 5,15 (dd, 1H) ; 5,25 (dd, 1H, (dd, 1H) ; 5,84 (ddt, I 1H) ; 7,47 (m, 2H) ; 7,55 (m, 2H) ; 8,67 (s, 1H) ; 10,82 (s, 1H) .

! LCMS : (T.r. = 3,06 min. ) : Sin ionización.

Paso 4: 4- [4- (4-Clorofenil) -2, 5-dioxo-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo Usando el protocolo del Ejemplo 6, paso 4, haciendo reaccionar 1,4 g de 4- (4-clorofenil) -4- (2-propeniloxi ) imidazolidin-2 , 5-diona se obtiene el producto deseado . j d XH RMN (DMSO D6) : 3,71 (d, 1H) ; 4,05 (m, 2H) ; 4,15 '(d, 1H) ; 5,13 (d, 1H) ; 5,21 (d, 1H) ; 5,85 (ddt, 1H) ; 7,53 (d, 2H) ; 7,68 (d, 2H) ; 7,98 (d, 1H) ; 8,10 (s, 1H) ; 8,31 (d, 1H) . ! LCMS: (T.r. = 3,41 min.): (448/450)- (M-H-) i Paso 5: 4- [4- (4-Clorofenil) -2, 5-dioxo-3-metil-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2- triflúo ornetilbenzoni trilo ' Usando el protocolo del Ejemplo 6, paso 5, haciendo reaccionar 0,50 g de 4- [4- (4-clorofenil) -2 , 5-dioxo-4- [ (2- I propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo se obtiene el producto deseado. d XH RM (DMSO D6) : 2,87(s, 3H) ; 4,10 (m, 2H) ; 4,18 (d, 1H) ; 4,40 (d, 1H) ; 5,15 (d, 1H) ; 5,21 (d, 1H) ; 5,88 (ddt, H) ; 7,54 (m, 4H) ; 8,00 (d, 1H) ; 8,12 (s, 1H) ; 8,33 (d, 1H) . i LCMS: (T.r. = 3,57 min. ) : Sin ionización i Paso 6: 4- [4- (4-Clorofenil ) -2 , 5-dioxo-4-hidroxime il-3-metilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo I Usando el protocolo del Ejemplo 6, paso 6, haciendo I reaccionar 0,6 g de 4- [4- (4-clorofenil) -2 , 5-dioxo-3-metil-4- t (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo se obtiene el producto deseado, d XH RMN (DMSO D6) : 2,87 (s, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 4,40 (m, 1H) ; 5,82 (m, 1H) ; 7,51 (m, 4H) ,- 8,03 (d, 1H) ; 8,19 (s, ÍH) ; 8, 32 (d, 1H) .

'. LCMS: (T.r. = 3,13 min.) : (392/394)- (M-CH2OH-) ! Ejemplo 8:4- [4- (4-Fluorofenil) -2, 5-dioxo-4-hidroximetil-3- (2-propinil) imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo ' Paso 1: 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (4-fluorofenil) -4- [ (2-propeniloxi) metil] -3- (2-propinil) imidazolidin-l-il] -2- I trifluorometilbenzonitrilo .

A una solución de 0,42 g de 4- [2 , 5-dioxo-4- (4-fluorofenil) -4- [ ( 2-propeniloxi ) metil] imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo en 3 mi de DMF, se agrega 160 mg de carbonato de potasio y 0,2 mi de bromuro de propargilo i I i (solución al 80% en tolueno) . La mezcla se agita a t.a. durante 4 horas bajo atmósfera de argón. Luego, se añade 0,04 mi de bromuro de propargilo (solución al 80% en tolueno) , y ¡la mezcla se agita durante 1 hora a t.a., se evapora hasta la i sequedad, se diluye con agua y salmuera, y se extrae con ¡acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora.

¡ El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 4/1 de heptano/acetato de etilo. ¡ d XH RMN (DMSO D6) : 3,17 (s, 1H) ; 4,05-4,12 (m, 2H) ; 4,25-4,40 (m, 4H) ; 5,12 (d, 1H) ; 5,22 (d, 1H) ; 5,88 (ddt, 1H) ; 7,30 (m, 2H) ; 7,60 (m, 2H) ; 8,00 (d, 1H) ; 8,12 (s, 1H) ; 8, 33 (d, 1H) .

¡ LCMS: (T.r. = 3,46 min.): Sin ionización ! Paso 2: 4- [4- (4-Fluorofenil) -2, 5-dioxo-4-hidroximetil- 3- (2-propinil) imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo Se disuelve 0,45 g de 4- [2 , 5-dioxo-4- (4-fluorofenil) -4- [ (2-propeniloxi) metil] -3- (2-propinil) imidazolidin-l-il] -2- I trifluorometilbenzonitrilo obtenido en el Paso 1 en 5 mi de DCM bajo atmósfera de argón. Se agrega 0,2 mi de complejo de tjrifluoroborano-sulfuro de dimetilo. La mezcla se agita a t.a. durante 18 horas. Se agrega lentamente una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrae con DCM, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 6/1 de DC /acetato de ^et i lo . i d XH RMN (DMSO D6) : 3,10 (m, 3H) ; 4,10-4,40 (m, 4H) ; !5,80 (m, 1H) ; 7,28 (m, 2H) ; 7,60 (m, 2H) ; 8,05 (d, 1H) ; 8,20 |(S, 1H) ; 8,35 (d, 1H) . j LCMS: (T.r. = 3,07 min. ) : 400- (M-CH20H-) i Ejemplo 9 :4- [4- (3-Clorofenil) -2, 5-dioxo-4-hidroximetil-i 3-metilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometil-benzoni trilo (Método A) I I Paso 1: 1- (3-Clorofenil) -2-hidroxietanona i Usando el protocolo del Ejemplo 6, paso 1, haciendo reaccionar 2 g de 2-bromo-l- (3-clorofenil) etanona se obtiene l producto deseado. ! d XH RMN (DMSO D6) : 4,80 (s, 2H) ; 5,20 (m, 1H) ; 7,58 ¦(t, 1H) ; 7,72 (d, 1H) ; 7,88 (d, 1H) ; 7,95 (s, 1H) .

! LCMS: (T.r. = 2,30 min.): Sin ionización Paso 2: 1- (3-Clorofenil) -2- (2-propeniloxi) etanona Usando el protocolo del Ejemplo 6, paso 2, haciendo reaccionar 2,5 g de 1- (3-clorofenil) -2-hidroxietanona se obtiene el producto deseado. d XH RMN (DMSO D6) : 4,07 (m, 2H) ; 4,88 (s, 2H) ; 5,18 (dd, 1H) ; 5,30 (dd, 1H) ; 5,92 (ddt, 1H) ; 7,58 (t, 1H) ; 7,72 i (d, 1H) ; 7,88 (d, 1H) ; 7,92 (s, 1H) .

Paso 3: 4- (3-Clorofenil) -4- (2-propeniloxi) imidazolidin-2, 5-diona Usando el protocolo del Ejemplo 6, paso 3, haciendo reaccionar 1,5 g de 1- (3-clorofenil) -2- (2-propeniloxi) etanona se obtiene el producto deseado. i d XK RMN (DMSO De) : 3,52 (d, 1H) ; 3,95 (d, 1H) ; 4,02 j(d, 2H) ; 5,16 (dd, 1H) ; 5,25 (dd, 1H) ; 5,85 (ddt, 1H) ; 7,44 ¡(m, 2H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,59 (s, 1H) ; 8,70 (s, 1H) ; 10,83 (s, 1H) .

' LCMS: (T.r. = 2,57 min.): Sin ionización i , Paso 4: 4- [4- (3-Clorofenil) -2, 5-dioxo-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2- rifluorometilbenzonitrilo Usando el protocolo del Ejemplo 6, paso 4, haciendo I reaccionar 1,0 g de 4- (3-clorofenil) -4- (2-propeniloxi) imidazolidin-2, 5-diona se obtiene el producto deseado. d XH RMN (DMSO D6) : 3,72 (d, 1H) ; 4,05 (m, 2H) ; 4,18 (d, 1H) ; 5,13 (d, 1H) ; 5,21 (d, 1H) ; 5,85 (ddt, 1H) ; 7,50 (m, 2H) ; 7,62 (m, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ; 7,98 (d, 1H) ; 8,10 (s, 1H) ; 8, 32 (d, 1H) ; 9, 12 (s, 1H) . i LCMS: (T.r. = 3,41 min.): (448/450)- (M-H-) ! Paso 5: 4- [4- (3-Clorofenil) -2, 5-dioxo-3-metil-4- [ (2- i propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2- trifluorometilbenzonitrilo Usando el protocolo del Ejemplo 6, paso 5, haciendo reaccionar 0,66 g de 4- [4- (3-clorofenil) -2 , 5-dioxo-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2-itrifluorometilbenzonitrilo se obtiene el producto deseado.

I ¡ d ?? RMN (DMSO D6): 2,88 (s, 3H) ; 4,10 (m, 2H) ; 4,20 |(d, 1H) ; 4,42 (d, 1H) ; 5,16 (d, 1H) ; 5,22 (d, 1H) ; 5,89 (ddt, |lH) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,52(m, 2H) ; 7,60(s, 1H) ; 8,00 (d, 1H) ; 8, 15 (S, 1H) , 8,33 (d, 1H) .

' LCMS : (T.r. = 3,57 min. , método apolar) : Sin ionización i ! Paso 6: 4- [4- (3-Clorofenil) -2 , 5-dioxo-4-hidroximetil-3- I metil imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzoni trilo l Usando el protocolo del Ejemplo 6, paso 6, haciendo reaccionar 0,60 g de 4- [4- (3-clorofenil) -2 , 5-dioxo-3-metil-4- i [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo se obtiene el producto deseado. I d ?? RMN (MeOD) : 3,08 (s, 3H) ; d 4,20 (m, 1H) ; 4,61 (m, ÍH) ; 7,45 (m, 1H) ; 7,52 (m, 2H) ; 8,14 (m, 2H) ; 8,25 (s, 1H) .

! LCMS: (T.r. = 3,10 min.): (392/394)- (M-CH2OH-) I ¡ Ejemplos 10 y 11: (S) -4- [2, 5-Dioxo-4-hidroximetil-3- i metil-4-fenilimidazolidin-l-il] -2- trifluorometilbenzonitrilo y (R) -4- [2,5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4- fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo ¡ Los dos enantiómeros de 4- [2 , 5-dioxo-4-hidroximetil-3-meti1-4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo ¡ sje separan por cromatografía de una muestra de 1,5 g de la mezcla racémica obtenida en el Ejemplo 1 sobre Chiralcel OD i í (columna LC50 Prochrom) mientras se eluye con una mezcla 75/25 de heptano/isopropanol.

' El enantiómero (S) se eluye en primer lugar. Al Jevaporar el solvente, se obtiene el compuesto deseado. [a]D = - 40,8° (c = 1%, EtOH) .

, HPLC: Chiralcel OD, columna de 250 x 4,6 mm, heptano/isopropanol 75/25, velocidad de flujo 1 ml/min. , . r . : 9,01 min .

¡ ¡ El enantiómero (R) se eluye en segundo lugar. Una i purificación adicional en las mismas condiciones, seguida por la evaporación del solvente, proporciona el compuesto deseado.

I [ ]D = + 41,1° (c = 1%, EtOH) .

! HPLC: Chiralcel OD, columna de 250 x 4,6 mm, heptano/isopropanol 75/25, velocidad de flujo 1 ml/min., T. r . : 13 , 24 min.

I i Vía alternativa: Siguiendo la misma vía que se describe para el Ejemplo 1 mostrado en el Esquema de reacción 3, se puede realizar una purificación del "intermediario n-1" para obtener los compuestos de los Ejemplos 10 y 11 luego de la desprotección usando una columna ChiralpakAD® (250 x 4,6 mm) , utilizando una mezcla supercrítica de C02 / MeCN / iPrOH (90 / 5 / 5) a 40°C y 100 barios, seguida por la eliminación del grupo protector de acuerdo con procedimientos conocidos (véase la referencia 10) . i i Ejemplo 12 : 4- [2, 5-Dioxo-3-etil-4-hidroximetil-4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo (Método A) I Paso 1: 4- [2, 5-Dioxo-3-etil-4-fenil-4- [ (2-propeniloxi ) metil] imidazolidin-l-il] -2-irifluorometilbenzonitrilo i l El procedimiento del Ejemplo 1, Paso 1, aplicado a 0,23 g de 4- [2 , 5-dioxo-4-fenil-4- [ (2-propeni loxi ) metil] imidazolidin-l-il] -2-tlrifluorometilbenzonitrilo con 0,18 mi de iodoetano proporciona el compuesto deseado.

I I LCMS : (T.r. = 3,20 min.) : 444+ (MH+) i j Paso 2 : 4- [2 , 5-Dioxo-3-etil-4-hidroximetil-4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo ' 0,2 g de 4- [2 , 5-dioxo-3-et il-4-fenil-4- [ (2-p'ropeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2- I I i trifluorometilbenzonitrilo se tratan con 0,2 mi de complejo de trifluoroborano-sulfuro de dimetilo como se describe en el Ejemplo 3, Paso 2, para proporcionar el compuesto deseado. I TLC : Fr = 0,35 (heptano/acetato de etilo 20/10) ¡ d XH RMN (DMSO D6) : 1,05 (t, 3H) ; 3,32 (q, 2H) ; 4,22 y Í4,40 (2m, 2H) ; 5,62 (t, 1H) ; 7,4-7,5 (m, 5H) ; 8,08 (d, 1H) ; !8, 20 (S, 1H) ; 8,33 (d, 1H) . i LCMS: (T.r. = 3,81 min. ) : 372- (M-CH20H-) j Ejemplo 13: 4- [4- (4-Cianofenil) -2, 5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo (Método A) j Paso 1: 4- (2-Hidroxiacetil) benzonitrilo i Una solución de 1 g de 4- (2-bromoacetil) benzonitrilo en ¡acetonitrilo (5 mi) y agua (10 mi) se trata bajo irradiación jde microondas (125°C, 50 min.) . Se repite el mismo experimento cinco veces. Todos los viales se recogen, se extraen con éter de etilo, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado .

TLC: Fr = 0,15 (acetato de etilo/ciclohexano 30/70) d H RMN (CDC13) : 4,94 (s, 2H) ; 7,85-7,87 (dd, 2H) ; 8,05-8,07 (dd, 2H) LCMS: (T.r. = 2,40 min.) : No ionizable Paso 2: 4- [2- (2-Propeniloxi) acetil] benzonitrilo A una solución de 2,7 g de 4-(2- 1 hidroxiacetil) benzonitrilo en bromuro de alilo (15 mi) se le agrega 10,2 g de sulfato de calcio y 6,7 g de óxido de plata. ¡La mezcla se agita bajo argón y en la oscuridad durante 2 jhoras . La mezcla se diluye con AcOEt, se filtra sobre celite, se concentra y se purifica sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano: 0/100 a 50/50) para proporcionar el compuesto deseado.

TLC: Fr = 0,38 (acetato de etilo/ciclohexano 40/60) i d XH RMN (CDC13) : 4,01 (d, 2H) ; 4,57 (s, 2H) ; 5,13 (d, 1H) ; 5,22 (s, 1H) ; 5,73-5,86 (m, 1H) ; 7,64 (d, 2H) ; 7,91 (d, 2H) ¡ LCMS: (T.r. = 3,05 min. ) : No ionizable Paso 3: 4- [2 , 5-DÍOXO-4- [ (2-propeniloxi ) metil] imídazolidin-4-il]benzonitrilo I I A una solución de 500 mg de 4- [2- (2-propeniloxi ) acetil] benzonitrilo (en EtOH (5 mi) y agua (5 mi)) se le agrega 324 mg de cianuro de potasio y 1,67 g de carbonato de amonio. La mezcla se somete a reflujo durante toda la noche a 55 °C. La mezcla se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto deseado. i ¡ TLC: Fr = 0,16 (acetato de etilo/ciclohexano 30/70) ; d H RMN (CD3OD) : 3,45 (d, 1H) ; 3,86 (m, 3H) ; 4,95 (d, 1H) ; 5,06 (dd, 1H) ; 5,60-5,73 (m, 1H) ; 7,58 (s, 4H) i LCMS: (T.r. = 2,77 min.): 270- (M-H) - Paso 4: 4- [4- (4-Cianofenil) -2 , 5-dioxo-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2-\ trifluorometilbenzoni trilo I A una solución de 675 mg de 4- [2 , 5-dioxo-4- [ (2-i ¡propeniloxi) metil] imidazolidin-4-il] benzonitrilo y 622 mg de !4-bromo-2-trifluorometilbenzonitrilo en DMAC (2,5 mi), se le agrega 214 mg de óxido de cobre (I) . La mezcla se somete a reflujo durante toda la noche a 130°C. La mezcla se boncentra, se toma en DCM, se lava con una solución acuosa al i 10% de amoníaco y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra al vacío y se purifica sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano : 0/100 a 50/50) para proporcionar el compuesto deseado.

I TLC: Fr = 0,48 (acetato de etilo/ciclohexano 50/50) i ! d XH R N (CDC13) : 3,85 (d, 1H) ; 4,09-4,19 (m, 3H) ; 5,25-5,31 (m, 2H) ; 5,80-5,87 (m, 1H) ; 6,07 (s, 1H) ; 7,79-7,84 I (S, 4H) ; 7,95 (s, 2H) ; 8,07 (s, 1H) ! LCMS: (T.r. = 3,29 min.) : 439- (M-H) - Paso 5: 4- [4- (4-Cianofenil) -2, 5-dioxo-3-metil-4- [ (2-propeniloxi) etil] imidazolidin-l-il] -2- úrifluorometilbenzonitrilo : A una solución de 459 mg de 4- [4- (4-cianofenil ) -2 , 5- dioxo-4- [ (2 -propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2- trifluorometilbenzonitrilo obtenido en el Paso 4 en DMF (1,5 mi) , se le agrega 173 mg de carbonato de potasio y 130 µ? de ioduro de metilo. La mezcla se agita durante 3 horas a t.a., se evapora, se lava con salmuera, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra para proporcionar el compuesto deseado. i TLC: Fr = 0,54 (acetato de etilo/ciclohexano 50/50) d ¾ RMN (CDC13) : 3,09 (s, 3H) ; 3,95 (d, 1H) ; 4,14 (m, ;2H) ; 4,39 (d, 1H) ; 5,28-5,34 (m, 2H) ; 5,84-5,91 (m, 1H) 7,57 (d, 2H) ; 7,80 (d, 2H) , 7,95 (s, 2H) , 8,10 (s, 1H) LCMS: (T.r. = 3,81 min . ) : No ionizable Paso 6: 4- [4- (4-Cianofenil) -2, 5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo i A una solución de 433 mg de 4- [4- (4-cianofenil ) -2 , 5-dioxo-3-metil-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo obtenido en el Paso 5 en DCM (5 I mi) , se le agrega 600 µ? de complejo de trifluoruro de boro- 1 ^ulfuro de dimetilo. La mezcla se agita durante 8 horas a í t.a., se diluye con DCM, se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano: 0/100 a 50/50) para proporcionar el compuesto deseado .

I 1 TLC: Fr = 0,10 (acetato de etilo/ciclohexano 30/70) ¡ d ?? RMN (CDCI3) : 3,14 (s, 3H) ; 4,16 (d, 1H) ; 4,73 (d, 1H) ; 7,57 (d, 2H) ; 7,82 (d, 2H) , 7,93-8,00 (m, 2H) , 8,13 (s, 1 1 j LCMS: (T.r. = 3,05 min.): 383- (M-CH2OH) - Ejemplo 14: 4- [4- (3-Cianofenil) -2, 5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometil- (Método A) i Paso 1: 3- (2-Hidroxiacetil) benzonitrilo Una solución de 776 mg de 3- (2-bromoacetil) benzonitrilo i Jen acetonitrilo (5 mi) y agua (10 mi) se trata bajo irradiación de microondas (125°C, 50 min.). Se realiza el mismo experimento por segunda vez con 976 mg. Todos los viales se recogen, se extraen con éter de etilo, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto deseado.

! TLC: Fr = 0,38 (acetato de etilo/ciclohexano 30/70) I d ? RMN (CDC13) : 4,94 (s, 2H) ; 7,71 (t, 1H) ; 7,95 (d, ÍH) ; 8,18 (d, 1H) ; 8,25 (s, 1H) • ¡ Paso 2: 3- [ (2- (2-Propeniloxi) acetil]benzonitrilo ! A una solución de 1,08 g de 3- (2-hidroxiacetil) benzonitrilo en bromuro de alilo (8 mi) se le I ágrega 4 g de sulfato de calcio y 2,6 g de óxido de plata. La 1 mezcla se agita bajo argón y en la oscuridad durante toda la noche. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se filtra sbbre celite, se concentra y se purifica sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano O/lOO a 30/70) para proporcionar el compuesto deseado.

I TLC: Fr = 0,64 (acetato de etilo/ciclohexano 30/70) I d ? RMN (CDC13) : 4,18 (d, 2?) ; 4,73 (s, 2H) ; 5,31 (d, 1H) ; 5,37 (d, 1H) ; 5,92-6,02 (m, 1H) ; 7,66 (t, 1H) ; 7,90 (d, 1H) ; 8,22 (d, 1H) ; 8,29 (s, 1H) LCMS: (T.r. = 3,04 min. : No ionizable Paso 3: 3- [2 , 5-DÍOXO-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-4-il ]benzonitrilo A una solución de 450 mg de 3-[(2-(2-propeniloxi) acetil] benzonitrilo (en EtOH (5 mi) y agua (5 i mi) ) se le agrega 291 mg de cianuro de potasio y carbonato de amonio. La mezcla se somete a reflujo durante la noche a 55°C. La mezcla se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío para proporcionar i el compuesto deseado.

¡ TLC: Fr = 0,1 (acetato de etilo/ciclohexano 30/70) i 1 d ¾ RMN (CD3OD) : 3,70 (d, 1H) ; 4,10-4,14 (m, 3H) ; 5,23 (d, 1H) ; 5,33 (d, 1H) ; 5,89-5,98 (m, 1H) ; 7,67 (t, 1H) ; 7,80 (d, 2H) ; 7,98-8,02 (m, 1H) Paso 4: 4- [4- (3-Cianofenil) -2 , 5-dioxo-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo 1 A una solución de 579 mg de 3- [2 , 5-dioxo-4- [ ( 2- i propeniloxi) metil] imidazolidin-4-il] benzonitrilo y 534 mg de 4-bromo-2- (trifluorometil ) benzonitrilo en DMAC (2,5 mi), se l!e agrega 183 mg de óxido de cobre. La mezcla se somete a reflujo durante toda la noche a 130°C. La mezcla se concentra, se toma en DCM, se lava con una solución acuosa al 10% de amoníaco y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra al vacío y se purifica ¡sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 0/100 a 50/50) para proporcionar el compuesto deseado.

? TLC: Fr = 0,3 (acetato de etilo/ciclohexano 50/50) I d XH RM (CDC13) : 3,85 (d, 1H) ; 4,07-4,21 (m, 3H) ; ¡5,26-5,38 (m, 2H) ; 5,80-5,89 (m, 1H) ; 6,24 (s, 1H) ; 7,59-7,70 I ¡(m, 1H) ; 7,80 (d, 1H) ; 7,94-8,19 (m, 5H) í LCMS: (T.r. = 3,26 min.): 439- (M-H) -i Paso 5; 4- [4- (3-Cianofenil) -2, 5-dioxo-3-metil-4- [ (2- I propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2- trifluorometilbenzonitrilo I A una solución de 358 mg de 4- [4- (3-cianofenil ) -2 , 5- dioxo-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2- trifluorometilbenzonitrilo- en DMF (1,5 mi) se le agrega 135 mg de carbonato de potasio y 101 µ? de ioduro de metilo. La mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, se evapora, se lava con salmuera, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para proporcionar el compuesto deseado.

TLC: Fr = 0,58 (acetato de etilo/ciclohexano 50/50) d XH RMN (CDCI3) : 3,09 (s, 3H) ; 3,95 (d, 1H) ; 4,14 (m, 2H) ; 4,38 (d, 1H) ; 5,29-5,34 (m, 2H) ; 5,84-5,91 (m, 1H) ; i 7,63-7,79 (m, 4H) ; 7,-96 (s, 2H) ; 8,11 (s, 1H) LCMS : (T.r. = 3,81 min.) : No ionizable Paso 6: 4- [4- (3-Cianofenil) -2 , 5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometil-benzonitrilo Se agrega 328 µ? de complejo de trifluoroborano-sulfuro ¡de dimetilo a una solución de 354 mg de 4- [4- ( 3-cianofenil ) - '2 , 5-dioxo-3-metil-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] - ¡2-trifluorometilbenzonitrilo (en DC (5 mi)) . La mezcla se agita durante 6 horas a temperatura ambiente, se diluye con DCM, se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 0/100 a i 50/50) para proporcionar el compuesto deseado. j TLC: Fr = 0,30 (acetato de etilo/ciclohexano 50/50) d XU RMN (CDC13) : 3,14 (s, 3H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4,71 (d, 1H) ; 7,65-7,79 (m, 4H) ; 7,94-8,02 (m, 2H) ; 8,14 (s, 1H) LCMS: (T.r. = 3,04 min.) : 383- (M-CH2OH) - Ejemplo 15: 4- [2, 5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4- (3- tri fluorometilfenil) imidazolidin-l-il] -2-trifluorometil-benzonitrilo (Método A) ¡ ' Paso 1: l(3-Trifluorometilfenil)-2-hidroxietanona Una solución de 2-bromo-l- [3- (trifluorometil) fenil] etanona (1 g) en acetonitrilo (2,5 mi) y agua (10 mi) se trata bajo irradiación de microondas (;125°C, 50 min.) . Se repite el mismo experimento cinco veces.

¡ Todos los viales se recogen, se extraen con DCM, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto deseado. d ?? RMN (CDCI3) : 4,96 (s, 2H) ; 7,70 (m, 1H) ; 7,93 (d, 1H) ; 8,14 (d, 1H) , 8,22 (s, 1H) i 1 Paso 2: 2- [ (2-Propeniloxi)metil] -1 (3-i \trifluorometilfenil) etanona j A una solución de 1- ( 3-trifluorometilfenil ) -2-i hidroxietanona (3,66 g) en bromuro de alilo (20 mi) se le agrega sulfato de calcio (10,9 g) y óxido de plata (7,1 g) . La mezcla se agita bajo argón y en la oscuridad durante 2 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se filtra a través de celite, se concentra y se purifica sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 0/100 a 15/85) para í proporcionar el compuesto deseado. 1 TLC: Fr = 0,79 (acetato de etilo/ciclohexano 50/50) d XH RMN (CDCI3) : 4,20 (m, 2H) ; 4,78 (s, 2H) ; 5,30 (d, ÍH) ; 5,38 (d, 1H) ; 5,94-6,02 (m, 1H) ; 7,66 (t, 1H) ; 7,88 (d, 1H) ; 8,18 (d, 1H) , 8,25 (s, 1H) . 'j LCMS: (T.r. = 3,53 min . ) : No ionizable I I Paso 3: 4- [ (2-Propeniloxi) metil] -4- (3- (trifluorometilfenil) imidazolidin-2, 5-diona ! A una solución de 2- [ (2-propeniloxi) metil] -1- (3-t'rifluorometilfenil) etanona (1,17 g) en EtOH (5 mi) y agua (5 mi) se le agrega cianuro de potasio (624 mg) y carbonato de amonio (3,2 g) . La mezcla se somete a reflujo durante toda la noche a 55°C. La mezcla se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto deseado.

TLC: Fr = 0,45 (acetato de etilo/ciclohexano 50/50) d 1H RMN (CDC13) : 3,80 (d, 1H) ; 4,00-4,10 (m, 3H) ; '5,20-5,27 (m, 2H) ; 5,77-5,87 (m, 1H) ; 6,77 (s, 1H) ; 7,57 (t, I ilH) ; 7,67 (d, 1H) ; 7,77-7,88 (m, 2H) , 8,59 (s, 1H) ' LCMS: (T.r. = 3,19 min.) : 313- (M-H) - I I I Paso 4: 4- [2 , 5-Dioxo-4- [ (2-propeniloxi) metil] -4- (3-i trifluorometilfenil ) -imidazolidin-l-il] -2- trilo j A una solución de 4- [ (2-propeniloxi) metil] -4- (3-trifluorometilfenil ) imidazolidin-2 , 5-diona (1,45 g) y 4-bromo-2- ( trifluorometil) benzonitrilo (1,15 g) en DMAC (7 mi) i se le agrega óxido de cobre (528 mg) . La mezcla se somete a I reflujo durante toda la noche a 130 °C. La mezcla se concentra, se toma en acetato de etilo, se lava con una solución acuosa al 10% de amoníaco y salmuera. La fase 1 orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra al í vacío y se purifica sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 0/100 a 50/50) para proporcionar el (Compuesto deseado.

! ! TLC: Fr = 0,69 (acetato de etilo/ciclohexano 50/50) ! d RMN (CDCI3) : 3,84 (d, 1H) ; 4,10 (m, 2H) ; 4,20 (d, j ÍH) ; 5,25-5,30 (m, 2H) ; 5,80-5,89 (m, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 7,62-7,66 (t, 1H) ; 7,74 (d, 1H) ; 7,91-7,96 (m, 4H) , 8,09 (s, 1H) ! LCMS: (T.r. = 3,55 min.): 482- (M-H) - 1 Paso 5: 4- [2 , 5-Dioxo-3-metil-4- [ (2-propeniloxi) metil] -j ¡4- (3-trifluorometilfenil) imidazolidin-l-il] -2- !t ifluorometilbenzonitrilo i A una solución de 814 mg de 4- [2 , 5-dioxo-4- [ (2- I propeniloxi) metil] -4- ( 3-trifluorometilfenil ) imidazolidin-1-jil] -2-trifluorometilbenzonitrilo en DMF (1,5 mi) se le agrega 'carbonato de potasio (279 mg) y ioduro de metilo (420 µ?) . La mezcla se agita durante 5 horas a temperatura ambiente, se i evapora, se lava con salmuera, se extrae con acetato de i etilo, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para i proporcionar el compuesto deseado.

' TLC: Fr = 0,39 (acetato de etilo/ciclohexano 30/70) i d XH R N (CDC13) : 3,09 (s, 3H) ; 3,98 (d, 1H) ; 4,14-4,19 '(m, 2H) ; 4,42 (d, 1H) ; 5,28-5,34 (m, 2H) ; 5,85-5,92 (m, 1H) ; 7,64-7,68 (m, 3H) ; 7,75 (d, 1H) ; 7,93-8,00 (m, 2H) , 8,12 (s, 1H) ! LCMS: (T.r. = 4,05 min.): No ionizable ¡ Paso 6: 4- [2 , 5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4- (3- rifluorometilfenil) imidazolidin-l-il] -2-fcrifluorometilbenzonitrilo I A una solución de 782 mg de 4-[4-(3- trifluorometilfenil) -2 , 5-dioxo-3-metil-4- [ (2- ¡ í propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo en DCM (5 ml) , se le agrega 662 µ? de complejo de trifluoroborano-sulfuro de dimetilo. La mezcla Jse agita durante 6 horas a temperatura ambiente, se diluye |con DCM, se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 0/100 a 50/50) para proporcionar el compuesto deseado.

¡ TLC: Fr = 0,45 (acetato de etilo/ciclohexano 50/50) 1 d ? RMN (CDC13) : 3,14 (s, 3H) ; 4,18 (d, 1H) ; 4,75 (dd, 1H) ; 7,62-7,69 (m, 3H) ; 7,76 (d, 1H) ; 7,95 (d, 1H) ; 8,02 (d, 1H) ; 8, 16 (S, 1H) 1 LCMS: (T.r. = 3,10 min.): 426- (M-CH20H) - Ejemplo 16: 1- (3 , 4-Diclorofenil) -4-hidroximetil-3-metil-4-fenilimidazolidin-2,5-diona (Método A) i Paso 1: l-Fenil-2- (2-propeniloxi) etanona Este compuesto se prepara a partir de 2-hidroxi-l- feniletanona , de acuerdo con el procedimiento usado por G. A.

I Molander y J. A. McKie en l-hidroxi-butan-2-ona, J". Org. Chem. (1995), 60, 872-882.

Paso 2 : 4-Fenil-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin- 2, 5-diona ! 0.,775 g de l-fenil-2- (2-propeniloxi) etanona, 0,575 g de cianuro de potasio y 1,6 g de carbonato de amonio se i calientan hasta 55°C durante 3 horas en 23 ml de una mezcla 50/50 de etanol/agua. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica ¡se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, ¡luego se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para t I ¡proporcionar el compuesto deseado.

I TLC: Rf = 0,42 (gel de sílice, eluyente: heptano- 'acetato de etilo 50-50) ! I d 1H-RMN (CD30D) : 3,68 (d, 1H) ; 4,13 (m, 3H) ; 4,22 (d, 1H) ; 4,92 (s, 2H) ; 5,22 (dd, 1H) ; 5,34 (dd, 1H) ; 5,95 (ddt, i ¡1H) ; 7,45 (m, 3H) ; 7,64 (d, 2H) ¡ LCMS: (t.a. = 5,79 min.): 288+ (MH, MeCN+) I ¡ Paso 3 : 1- (3 , 4-Diclorofenil) -4-fenil-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidín-2 , 5-diona ¡ Se disuelve 0,7 g de 4-fenil-2- '(propeniloxi) imidazolidin-2 , 5-diona en 2 mi de DMAC y se agrega 780 mg de 1 , 2-dicloro-4-iodo-benceno, seguido de 234 mg de óxido de cobre (I) . La mezcla se calienta a 160 °C durante 3 horas. A t.a., la mezcla se diluye con una solución acuosa al 20% de amoníaco y se extrae con acetato de etilo. i La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 2/1 de heptano/acetato de etilo. ; d ?? RM (DMSO) : 3,70 (d, 1H) ; 4,08 (m, 2H) ; 4,15 (d, 1H) ; 5,17 (d, 1H) ; 5,25 (d, 1H) ; 5,88 (ddt, 1H) ; 7,38-7,50 ¡ (m, 4H) ; 7,62 (d, 2H) ; 7,67 (m, 1H) ; 7,78 (d, 1H) , 9,40 (s, 1H) .

LCMS: (T.r. = 3,44 min. ) : Sin ionización Paso 4 : 1- (3 , 4-Diclorofenil) -4-hidroximetil-3-metil-4-fenilimidazolidin-2, 5-diona A una solución de 0,45 g de 5-1- (3 , 4-diclorofenil) -4- ¡fenil-4- [ ( 2-propeniloxi ) metil] imidazol idin-2 , 5-diona en 3 !ml de DMF, se le agrega 238 mg de carbonato de potasio y I 10,143 mi de iodometano. La mezcla se agita a t.a. durante 5 ¡horas, se evapora hasta la sequedad, se diluye con salmuera ¡ ¡y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca ¡sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora para proporcionar 0,47 g de aceite amarillo, el cual luego se ^disuelve en 5 mi de DCM bajo atmósfera de argón. Después se añade 0,4 mi de complejo de trifluoroborano-sulfuro de dimetilo. La mezcla se agita a t.a. durante 5 horas. Se i agrega lentamente una solución acuosa saturada de I bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae con DCM, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por cristalización a partir de DCM/éter de etilo. i ! d XH RMN (MeOD) : 3,02 (s, 3H) ; 4,20 (d, 1H) ; 4,62 (d, 1H) ; 7,43-7,57 (m, 5H) ; 7,68 (d, 1H) ; 7,92 (d, 1H) ; 7,75 (m, ÍH).

LCMS: (T.r. = 3,13 min.): Sin ionización Procedimiento general para los Ejemplos 17 a 19 (Método A) I Paso 1 ¡ Se disuelve 0,415 g de 4- [2 , 5-dioxo-4-fenil-4- [ (2- ;propeniloxi)metil] imidazolidin-l-il] -2-i trifluorometilbenzonitrilo en 40 mi de DMF con el haluro de I alquilo apropiado y 163 mg de carbonato de potasio. La mezcla se agita a t.a. durante 5 horas, se evapora hasta la ¡sequedad, se diluye con agua y se extrae con acetato de jetilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se ¡filtra, y el solvente se evapora. El producto en bruto se ¡purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 70/30 de heptano/acetato de etilo. j Paso 2 Se agrega 0,3 mi de complejo de trifluoroborano-sulfuro de dimetilo en 10 mi de diclorometano a una solución de los i compuestos obtenidos en el Paso 1, disueltos en 15 mi de i diclorometano (0,32 g de N-isopropilo, 0,4 g de N-cianometilo y 0,4 g de N-propargilo, respectivamente) . La mezcla se agita a t.a. durante 6 horas y se vierte en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 70/30 de heptano/acetato de etilo.

Ejemplo 17 : 4- [2, 5-Dioxo-4-hidroximetil-3- (1-metiletil) - 4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzoni trilo Paso 1 :4- [2 , 5-Dioxo-3- (1-metiletil) -4-fenil-4- [ (2-propeniloxi) etil] imidazolidin-l-il] -2-\trifluorometilbenzonitrilo j TLC: Fr = 0,65 (heptano/acetato de etilo 50/50) d ? RMN (CDC13) : 1,41 (d, 3H) ; 1,50 (d, 3H) ; 3,37 (dt, 1H) ; 4,12 (d, 1H) ; 4,13 (si, 2H) ; 4,42 (d, 1H) ; 5,25 (d, 1H) ; ¡5,32 (d, 1H) ; 5,87 (ddt, 1H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,48 (m, 3H) ; ;7,93 (d, 1H) ; 8,01 (d, 1H) ; 8,15 (m, 1H) ¡ LCMS: (T.r. = 3,71 min.) : 457+ (M+) i Paso 2 :4- [2 , 5-Dioxo-4-hidroximetil-3- (1-metiletil) -4- fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzoni trilo TLC : Fr = 0,45 (heptano/acetato de etilo 50/50) 1 d XK RMN (CDCI3) : 1,41 (d, 3H) ; 1,53 (d, 3H) ; 3,40 (dt, I 1H) ; 4,30 (d, 1H) ; 4,72 (d, 1H) ; 7,37 (m, 2H) ; 7,48 (m, 3H) ; ;7,93 (d, 1H) ; 8,06 (d, 1H) ; 8,20 (br s, 1H) i LCMS: (T.r. = 3,37 min.) : 386- (M-CH20H-) Ejemplo 18 : 4- [2, 5-Dioxo-3-cianometil-4-hidroximetil-4- fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo Paso l:4-[3-Cianometil-2,5-dioxo-4-fenil-4-[(2- I propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2- I trifl uorometi1benzoni tri1o TLC: Fr = 0,25 (heptano/acetato de etilo 50/50) ' d XH RMN (CDCI3) : 4,09 (d, 1H) ; 4,20 (m, 3H) ; 4,47 (d, i ! ; 1H) ; 4,60 (d, 1H) ; 5,29 (d, 1H) ; 5,33 (d, 1H) ; 5,92 (ddt, 1H) ; 7,38 (m, 2H) ; 7,53 (m, 3H) ; 7,98 (br s, 2H) ; 8,11 (br s, |1H) I LCMS: (T.r. = 3,39 min. ) : No ionizable Paso 2 : 4- [2 , 5-Dioxo-3-cianometil-4-hidroximetil-4- I fenili idazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo TLC : Fr = 0,35 (heptano/acetato de etilo 50/50) i i j d XH RMN (CDC13) : 4,10 (d, 1H) ; 4,46 (d, 1H) ; 4,69 (d, ¡1H) ; 4,77 (d, 1H) ; 7,36 (m, 2H) ; 7,53 (m, 3H) ; 7,98 (d, 1H) ; 8,01 (d, 1H) ; 8,12 (br s, 1H) LCMS: (T.r. = 3,12 min.) : 383- (M-CH20H-) 1 Ejemplo 19 : 4- [2, 5-Dioxo-4-hidroximetil-4-fenil-3- (2- propinil) imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo 1 ! Paso l:4-[2,5-Dioxo-4-fenil-4-[(2-propeniloxi)metil]-3- (2-propinil ) imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo I I TLC : Fr = 0,65 (heptano/acetato de etilo 50/50) ! d ?? RMN (CDCI3) : 2,27 (m, 1H) ; 4,06 (dd, 1H) ; 4,14 (m, 1 |2H) ; 4,22 (d, 1H) ; 4,40 (dd, 1H) ; 4,46 (d, 1H) ; 5,26 (d, 1H) ; 5,31 (d, 1H) ; 5,91 (ddt, 1H) ; 7,41 (m, 2H) ; 7,49 (m, 3H) ; 7,94 (d, 1H) ; 8,01 (dd, 1H) ; 8,14 (br s, 1H) I LCMS: (T.r. = 3,45 min.) : No ionizable Paso 2 : 4- [2 , 5-Dioxo-4-hidroximetil-4-fenil-3- (2- propinil ) imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo TLC: Fr = 0,40 (heptano/acetato de etilo 50/50) ! d XH RMN (CDCI3) : 2,48 (m, 1H) ; 3,83 (dd, 1H) ; 4,48 (d, 1H) ; 4,73 (d, 1H) ; 4,81 (dd, 1H) ; 7,46 (m, 2H) ; 7,51 (ttl, 3H) ; 7,95 (d, 1H) ; 8,03 (d, 1H) ; 8,18 (br s, 1H) j LCMS: (T.r. = 3,16 min.): 382- (M-CH2OH-) Ejemplo 20: 4- [2, 5-Dioxo-4-hidroximetil-4-! fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo (Método Paso 1: 4- [2, 5-Dioxo-4-fenil-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2- \trifluorometilbenzonitrilo i : A una solución de 0,47 g de 4-fenil-4- [ (2-propeniloxi) metil] imidazolidin-2 , 5-diona en 30 mi de DMF se i ¡le agrega 0,28 g de óxido de cobre (I) y 0,81 g de 4-bromo-2- jtrifluorometilbenzonitrilo . La mezcla se calienta a 135°C durante 20 horas y luego se evapora hasta la sequedad. El I producto en bruto se diluye con una solución acuosa al 20% de amoníaco y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 70/30 de heptano/acetato de etilo.

TLC: Fr = 0,30 (heptano/acetato de etilo 7/-30) i d 1H RMN (CDC13) : 3,86 (d, 1H) ; 4,14 (br s, 2H) ; 4,27 1H) ; 5,28 (d, 1H) ; 5,32 (d, 1H) ; 5,89 (ddt, 1H) ; 7,52 (m, 3H) ; 7,70 (m, 2H) ; 7,98 (m, 2H) ; 8,14 (m, 1H) I LCMS: (T.r. = 6,91 min.): 414- (M-H-) Paso 2 : 4- [2, 5-Dioxo-4-hidroximetil-4-fenilimidazolidin-1-il] -2-triflu.orometilbenzonitrilo A una solución de 0,18 g de 4- [2 , 5-dioxo-4-fenil-4- [ ( 2-propeniloxi ) raetil] imidazolidin-l-il] -2-trif luorometilbenzonitrilo en 15 mi de DCM se le agrega 0,2 mi de complejo de trifluoroborano-sulfuro de dimetilo en 10 mi de diclorometano . La mezcla se agita a t.a. durante 6 horas y se vierte en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 70/30 de heptano/acetato de jetilo .

TLC: Fr 0,25 (heptano/acetato de etilo 50/50) d ?? RMN (CDC13) : 3,99 (d, 1H) ; 4,42 (d, 1H) ; 7,11 (br ¡S, 1H) ; 7,49 (m, 3H) ; 7,64 (m, 2H) ; 7,94 (m, 2H) ; 8,10 (br S, ;IH) LCMS: (T.r. = 3,02 min.): 344- (M-CH2OH-) Ejemplo 21 : 4- [2 , 5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4- (3-metilfenil)imidazolidin-l-il ]-2-trifluorometil-benzonitrilo (Método A) 1 Paso 1: 2-Bromo-l- (3-metilfenil) etanona A una solución de 1- (3-metilfenil) etanona (2 g) en éter de etilo (20 mi) se le agrega bromo (726 µ?) a 0°C. La mezcla se trata con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrae con éter de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 0/100) para proporcionar el compuesto deseado.

TLC: Fr = 0,42 (acetato de etilo/ciclohexano 10/90). d t? RMN (CDC13) : 2,47 (s, 3H) ; 4,49 (s, 2H) ; 7,40-7,47 (m, 2H) ; 7,81-7,91 (m, 2H) . i LCMS: (T.r. = 3,42 min. ) : No ionizable.

¡ Paso 2: 2-Hidroxi-l- (3-metilfenil) etanona I Una solución de 2-bromo-l- ( 3-metilfenil ) etanona (1 g) i en acetonitrilo (2,5 mi) y agua (13 mi) se trata bajo irradiación de microondas (125°C, 50 min.). Se repite el mismo experimento tres veces. Todos los viales se recogen, se i extraen con DCM, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto deseado. ' TLC: Fr = 0,15 (acetato de etilo/ciclohexano: 10/90).

I d ? RMN (CDCI3) : 2,47 (s, 3H) ; 4,90 (s, 2H) ; 7,41-7,49 (m, 2H) ; 7,74-7,78 (m, 2H) .

Paso 3 2- [ (2-Propeniloxi) metil] -1- (3-metilfenil) etanona 1 1 A una solución de 2-hidroxi-l- (3-metilfenil) etanona j (1,95 g) en bromuro de alilo (10 mi) se le agrega sulfato de calcio (7,9 g) y óxido de plata (5,1 g) . La mezcla se agita I bajo argón y en la oscuridad durante 2 horas. La mezcla se j diluye con acetato de etilo, se filtra a través de celite, se 1 concentra y se purifica sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 0/100 a 15/85) para proporcionar el compuesto deseado. i i TLC: Fr = 0,54 (acetato de etilo/ciclohexano: 30/70) I d ? RMN (CDC13) : 2,45 (s, 3H) ; 4,20 (d, 2H) ; 4,79 (s, I ¡2H) ; 5,29 (d, 1H) ; 5,37 (d, 1H) ; 5,96-6,04 (m, 1H) ; 7,37-7,45 (m, 2H) ; 7,75-7,79 (m, 2H) . i LCMS: (T.r. = 3,30 min. ) : No ionizable.

! Paso 4: 4- [ (2-propeniloxi) metil] -4- (3- metilfenil) imidazolidin-2, 5-diona 1 A una solución de 2- [ (propeniloxi) metil] -1- (3- metilfenil ) etanona (690 mg) en etanol (5 mi) y agua (5 mi) se le agrega cianuro de potasio (472 mg) y carbonato de amonio (2,44 g) . La mezcla se somete a reflujo durante toda la noche á 55°C. La mezcla se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto deseado. ! d XH RMN (CDCI3) : 2,41 (s, 3H) ; 3,78 (d, 1H) ; 4,06-4,09 (m, 3H) ; 5,22-5,30 (m, 2H) ; 5,81-5,90 (m, 1H) ; 5,94 (s, 1H) ; 7¡, 21-7, 39 (m, 4H) ; 7,61 (s, 1H) .

! LCMS: (T.r. = 2,97 min.): no ionizable. i Paso 5 :4- [2, 5-dioxo-4- (3-metilfenil) -4- [ (2- propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2- trifluorometilbenzonitrilo A una solución de 4- [ (2-propeniloxi) metil] -4- (3- i I metilfenil) imidazolidin-2 , 5-diona (899 mg) y 4-bromo-2- (trifluorometil) benzonitrilo (863 mg) en DMAC (5 mi) se le agrega óxido de cobre (I) (395 mg) . La mezcla se somete a 'reflujo durante toda la noche a 130°C. La mezcla se í 'concentra, se toma en acetato de etilo, se lava con una Isolución al 10% de amoníaco y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra al vacío y se purifica sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 0/100 a 50/50) para proporcionar el compuesto deseado.

! TLC: Fr = 0,30 (acetato de etilo/ciclohexano 30/70) . ! d ? RMN (CDC13) : 2,44 (s, 3H) ; 3,80 (d, 1H) ; 4,10 (m, 2H) ; 4,22 (d, 1H) ; 5,23-5,30 (m, 2H) ; 5,83-5,90 (m, 1H) ; 6,37 I i(s, 1H) ; 7,26-7,45 (m, 4H) ; 7,93-7,98 (s, 2H) ; 8,11 (s, 1H) .

! LCMS: (T.r. = 3,43 min . ) : 428- (M-H)-. i ! Paso 6.-4- [2, 5-Dioxo-3-metil-4- (3 -metilfenil) -4- [ (2- propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2- tri fluorometilbenzonit ilo 1 A una solución de 4- [2 , 5-dioxo-4- (3-metilfenil) -4- [ (2- propeniloxi) metil] imidazolidin-l-il] -2- ttrifluorometilbenzonitrilo (829 mg) en DMF (1,5 mi) se le agrega carbonato de potasio (320 mg) y ioduro de metilo (480 ul) . La mezcla se agita durante 3 horas a t.a., se evapora, se lava con salmuera, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre MgS04 y se concentra para proporcionar el compuesto deseado.

I TLC: Fr = 0,43 (acetato de etilo/ciclohexano 30/70). d ¾ RM (CDC13) : 2,43 (s, 3H) ; 3,04 (s, 3H) ; 3,97 (d, 1H) ; 4,14 , (m, 2H) ; 4,42 (d, 1H) ; 5,25-5,34 (m, 2H) ; 5,85-5,91 (m, 1H) ; 7,17 (m, Í2H); 7,26-7,28 (m, 1H) ; 7,93 (d, 2H) ; 8,01 (d, 1H) ; 8,15 (s, 1H) .

! LCMS: (T.r. = 4,01 min.): No ionizable. 1 I Paso 7 : 4- [2, 5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4- (3- \metilfenil ) imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo A una solución de 856 mg de 4- [2 , 5-dioxo-3-metil-4- ( 3-jmetilfenil ) -4- [ (2-propeniloxi) métil] imidazolidin-l-il] -2- itrifluorometilbenzonitrilo en DCM (5 mi) se le agrega complejo de trifluoroborano-sulfuro de dimetilo (812 µ?) . La I mezcla se agita durante 4 horas a t.a., se diluye con DCM, se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se seca 1 sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 0/100 a 50/50) para proporcionar el compuesto deseado. 1 ! TLC: Fr = 0,76 (acetato de etilo/ciclohexano: 50/50). d XH RMN (CDCI3) : 2,44 (s, 3H) ; 3,09 (s, 3H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4,72 (d, 1H) ; 7,17 (m, 2H) ; 7,28 (m, 1H) ; 7,39 (m, 1H) ; 7,93 (d, 1H) ; 8,03 (d, 1H) ; 8,18 (s, 1H) .

LCMS: (T.r. = 3,19 min.): 372- (M-CH20H) - .

¡ I Ejemplo 22: 4- [4- (2-Clorofenil) -2, 5-dioxo-4- hidroximetil-3-metilimidazolidin-l-il] -2- érifluorometilbenzonitrilo 1 Usando el protocolo descrito en el Ejemplo 6, Paso 6, i í 1 haciendo reaccionar 0,80 g de 4 - [ 4 - ( 2 - c loro feni 1 ) - 2 , 5-dioxo-3-metil-4- [ (2- propeni loxi )metil] imidazolidin-l-il]-2- ; t ri f luoromet i lbenzoni tri lo se obtiene el compuesto deseado. ' d 1H RMN (DMSO D6) : 2,69 (s, 3H) ; d 4,25 (m, i jlH) ; 4,46 (m, 1H); 5,90 (t, 1H) 7,50 (m, 3H); 7,58 (m, 2H) ; 8,05 (m, 2H), 8,35 (d, 1H) .

I LCMS : (T.r. = 3,47 min.) : (392/394)- (M-CH2OH-) .

I ¡ Ejemplo 23 : Hidrógeno sulfato de [1- ( 4-ciano-3 - tri fluorome til fenil) -2 , 5-dioxo-3 -me ti 1-4 - feni limidazolidin-4-il] metilo Una solución de 0,39 g de 4 - [ 3 -met i 1 -4 - hidroximet i 1 -2 , 5 -dioxo-4 -fenilimidazolidin-l-il] -2- i t ri f luoromet i lbenzoni tri lo y 0,48 g de complejo de i trióxido de azuf re-piridina en 20 mi de piridina se somete a reflujo durante 18 horas y luego se evapora hasta la sequedad. El producto en bruto se purifica t por cromatografía sobre . gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 90/10/1/1 de DCM/metanol / ác ido I acético/ agua .

TLC: Fr = 0,25 ( DCM/metanol / ác ido acético/agua i 9,0/10/1/1) .

I d XH RMN (CD30D) : 3,09 ( NCH3 ) ; 4,69 (d, 1H) ; 5((03 (d, 1H) ; 7,54 (m, 5H); 8,13 (m, 2H); 8,25 (si, 1 I 1H) .

LCMS: (T.r. = 3,52 min.) : 468- (M-H-) .

Ejemplo 24: Dihidrógeno fosfato de [1- (4-ciano-3- trifluorometilfenil) -2, 5-d±oxo-3-metil-4-feniliinidazolidin-4-il]metilo Paso 1: Fosfato de [1- (4-ciano-3-trifluorometilfen.il) -• ¡2, 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il] metil-dietilo i Una solución de 0,4 g de 4- [3-metil-4-hidroximet il-2 , 5- dioxo-4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo en 2 mi de piridina y 0,2 mi de fosfato de dietilo se agita durante 3 horas a t.a. bajo atmósfera de argón. La mezcla se i extingue con ácido clorhídrico acuoso 2M y se extrae con diéter de etilo y acetato de etilo. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 4/1 de DCM/acetato de etilo. 1 TLC: Fr = 0,7 (4/1 DCM/acetato de etilo) .

I d ? RM (CD30D) : 1,31 (q, 6H) ; 3,03 (s, 3H) ; 4,15 (m, 4H) ; 4,83 y 5,07 (2m, 2H) ; 7,45-7,55 (m, 5H) ; 8,06 (m, 1H) ; 1 8, 15 (m, 2H) .

' LCMS: (T.r. = 3,76 min.) : 526+ (MH+) . i Paso 2: Dihidrógeno fosfato de [1- (4-ciano-3- t ifluorometilfenil) -2 , 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4- j íl] metilo i Bajo atmósfera de argón, se agrega 1 mi de bromotrimetilsilano a una solución de 0,39 g de fosfato de 1- (¿-ciano-3-trifluorometilfenil ) -2 , 5-dioxo-3-metil-4- fenilimidazolidin-4-il] metil-dietilo en 10 mi de DC enfriado a 0°C. La reacción se agita durante 1 hora a 0°C y luego 18 horas a t.a. El solvente se evapora y luego el residuo se disuelve en una mezcla de agua y etanol . Los solventes se ¡evaporan, y este proceso se repite dos veces. El producto en i ibruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice ¡mientras se eluye con una mezcla 85/15/1/1 de OCM/metanol/ácido acético/agua para proporcionar 0,25 g de un sólido blanco. Tras lavarlo con una mezcla de éter dietílico/pentano, se obtiene el compuesto deseado. i d ? RM (DMSO D6) : 2,90 (s, 3H) ; 4,58 y 4,70 (m, 2H) ; 7,49 (m, 5H) ; 8,04 (d, 1H) ; 8,20 (s, 1H) ; 8,35 (d, 1H) . j LCMS: (T.r. = 2,46 min.) : 468- (M-H-) .

Ejemplo 25: Cloruro de [1- (4-ciano-3- trifluorometílfenil) -2, 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4- i il]metoxi-3-metil-l-oxobutan-2-aminio '¦ Paso 1: Ester [l-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2,5- dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il] metílico del ácido (2S) -2- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonilamino] -3-metilbutanoico Una solución de 0,3 g de 4- [2 , 5-dioxo-4- (hidroximetil ) - 3-met il-4-fenilimidazolidin-l-il] -2- j trifluorometilbenzonitrilo, 0,217 g de ácido (2S) -2- [ (1, 1- dimetiletoxi) carbonilamino] -3-metilbutanoico, 0,122 g de 4- dimet ilaminopiridina y 0,3 g de clorhidrato de l-(3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida en 50 mi de i 1 1 diclorometano se agita durante 18 horas, luego, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se :seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El I producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de ísílice mientras se eluye con una mezcla 70/30 de iheptano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto ¡deseado .

I i TLC: Fr = 0,20 (heptano/acetato de etilo 70/30).

¡ LCMS: (T.r. = 4,07 min.) : 489+ (M-tBuOCO+H+) .

I j Paso 2: Cloruro de [l-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)- i 2 , 5-dioxo-3 -metí1-4-fenilimidazolidin-4-il] metoxi-3-metil-l- i oxojbutan-2-aminio I Se agrega 2 mi de ácido trifluoroacético a una solución de 0,43 g de éster [1- (4-ciano-3-trifluorometilfenil ) -2 , 5- dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il] metílico del ácido (2S) -2- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonilamino] -3-metilbutanoico en 20 mi de diclorometano. La mezcla se agita a 25°C durante 2 horas y luego el solvente se evapora hasta la sequedad. El producto en bruto se diluye con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y i se evapora. 1 El producto en bruto se disuelve en 100 mi de una mezcla de diclorometano/éter de etilo (5/95) y se añade 0,4 i mi de una solución 2M de cloruro de hidrógeno en éter de etilo. Luego del filtrado, se obtiene el compuesto deseado.

TLC: Fr = 0,2 (diclorometano/metanol 95/5). d ¾ RMN (CD3OD) : 1,06 (m, 6H) ; 2,25 (m, 1H) ; 3,07 (d, 3H) ; 4,12 (m, 1H) ; 4,75 (dd, 1H) ; 4,88 (t, 1H) ; 7,58 (m, 5H) ; 8, 19 (m, 2H) ; 8,26 (m, 1H) .

LCMS: (T.r. = 2,8 min.): 489+ (M+H+) . í í Ejemplo 26 :Ácido [l-(4-cíano-3-trifluorometílfenil)- \2, 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il]metoxi-4-i [oxobutanoico I ; A una solución de 0,20 g de 4- [3-metil-4-hidroximetil- I ¡2 , 5-dioxo-4-fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo en 3 mi de piridina se le agrega 6 mg de dimetilaminopiridina y 0,052 g de anhídrido succínico. La mezcla se agita durante 12 horas y luego se evapora hasta la sequedad. El producto en bruto se lava con agua y se i extrae con DCM. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 50/50 de ciclohexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado.

\ TLC: Fr = 0,17 (ciclohexano/acetato de etilo 50/50) d XH RMN (CDCI3) : 2,67-2,72 (m, 4H) ; 3,02 (s, 3H) ; 4,92 (d, 1H) ; 5,03 (d, 1H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,53 (m, 3H) ; 7,96 (d, 1H) ; 8,04 (dd, 1H) ; 8,18 (d, 1H) .

I LCMS: (T.r. = 3,49 min.): 358- (M-H-CH2O-C4H4O3) .

Ejemplo 27 :Dihidrógeno fosfato de (S) - [1- (4-ciano-3- trifluorometilfenil) -2, 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4- il]metilo j Paso 1: Fosfato de (S) - [1- (4-ciano-3- trifluorometilfenil) -2, 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-i \il] metil-dietilo I ¡ Una solución de 1,2 g de (S) -4- [3-metil-4-hidroximetil- 12 , 5-dioxo-4-fenilimidazolidin-l-il] -2-i jtrifluorometilbenzonitrilo en 6 mi de piridina y 0,6 mi de j ¡clorofosfato de dietilo se agita durante 48 horas a I temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La mezcla se extingue con ácido clorhídrico acuoso 2M y se extrae con acetato de etilo. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 1/1 de heptano/acetato de etilo.

¡ TLC: Fr = 0,12 (1/1 heptano/acetato de etilo). i d ? RMN (CDC13) : 1,45 (m, 6H) ; 1,75 (si, 1H) ; 3,10 (s, 3H) ; 4,13 (m, 4H) ; 4,65 (q, 1H) ; 5,02 (q, 1H) ; 7,37 (m, 2H) ; i 7,51 (m, 3H) ; 7,95 (d, 1H) ; 8,0 (dd, 1H) ; 8,13 (si, 1H) . i LCMS: (T.r. = 4,66 min.): 526+ (MH+) .

I ' [<x]D = - 44,8° (c = 1%, EtOH) . i Paso 2: Dihidrógeno fosfato de (S) - [1- (4-ciano-3- trifluorometilfenil ) -2, 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4- 1 il] metilo I Bajo atmósfera de argón, se agrega 2,5 mi de I ! bromotrimetilsilano a una solución de 0,80 g de fosfato de (S) - [1- (4-ciano-3-trifluorometilfenil ) -2 , 5-dioxo-3-met i1-4- fenilimidazolidin-4-il] metil-diet ilo en 25 mi de DCM enfriado a 0°C. La reacción se agita durante 1 hora a 0°C y luego 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora y luego el residuo se disuelve en una mezcla de agua y metanol . Los solventes se evaporan, y este proceso se repite dos veces. El ¡producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de 'sílice mientras se eluye con una mezcla de 90/10/1/1 a ¡85/15/2/2 de diclorometano/metanol/ácido acético/agua para 'proporcionar el compuesto deseado.

I TLC: Fr = 0,12 (85/15/2/2 diclorometano/metanol/ácido lacético/agua) . ¡ d XH RMN (CD3OD) : 2,00 (m, 2H) ; 3,09 (m, 2H) ; 3, 37 (si, !3H) ; 4,51 (di, 1H) ; 4,91 (di bajo pico de agua) , 1H) ; 7,53 |(m, 5H) ; 816 (m, 2H) ; 8,27 (m, 1H) . 1 LCMS: (T.r. = 2,50 min . ) : 470 + (M+H+) . [oc]D = - 47,6° (c = 1,05%, EtOH) .

Ejemplo 28:Ácido (S) - [1- (4-ciano-3- trifluorometilfenil) -2, 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4- il]metoxi-4-oxobutanoico j A una solución de 0,60 g de (S) -4- [3-metil-4- ¿idroximetil-2 , 5-dioxo-4-fenilimidazolidin-l-il] -2- ferifluorometilbenzonitrilo en 24 mi de piridina se le agrega Í9 mg de dimetilaminopiridina y 1,54 g de anhídrido succínico. La mezcla se agita a 110 °C durante 7 horas y luego se evapora hasta la sequedad. El producto en bruto se lava con agua y se extrae con diclorometano . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 50/50 de heptano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto I ¡deseado . i I TLC: Fr = 0,17 (ciclohexano/acetato de etilo 50/50) ' d XH RMN (CDC13) : 2,67-2,74 (m, 4H) ; 3,02 (s, 3H) ; 4,92 !(d, 1H) ; 5,03 (d, 1H) ; 7,38 (m, 2H) ; 7,52 (m, 3H) ; 7,96 (d, ilH) ; 8,04 (dd, 1H) ; 8,18 (d, 1H) .

I LCMS: (T.r. = 3,22 min.): 358- (M-H-CH2O-C4H4O3) .

' Ejemplo 29:Cloruro de (S) - ( (S) -1- (4-czano-3- I i (trifluorometil) fenil) -3-metil-2, 5-dioxo-4-fenilimidazolidin- ! 4-il)metil-3-metílbutanoato-2-amonio i ^ ¡ Paso 1: Ester (S) - [1- (4-ciano-3-trifluorometilfen.il ) - 2 , 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il] metílico del ácido \(2S) -2- [(1, 1-dimetiletO Í) carbonilamino] -3-metilbutano co I j Una solución de 0,45 g de (S) -4- [2 , 5-dioxo-4- i(hidroximetil) -3-metil-4-fenilimidazolidin-l-il] -2- trifluorometilbenzonitrilo, 0,33 g de ácido (2S) -2- [ (1, 1- dimetiletoxi) carbonilamino] -3-metilbutanoico, 0,185 g de 4- dimetilaminopiridina y 0,45 g de clorhidrato de l-(3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida en 70 mi de dielorómetaño se agita durante 1 hora, luego se vierte en , agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se j seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El ! producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de ! sílice mientras se eluye con una mezcla 70/30 de I heptano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto j i deseado . í 1 TLC: Fr = 0,20 (heptano/acetato de etilo 70/30). i d H RMN (CDC13) : 0,89 y 0,97 (2d, 6H) ; 1,46 (s, 9H) ; 2,05 (m, 1H) ; 3,02 (s, 3H) ; 4,22 (m, 1H) ; 4,93 (m, 2H) ; 5,04 ' (m, 1H) ; 7,38 (m, 2H) ; 7,52 (m, 3H) ; 7,96 (d, 1H) ; 8,04 (di, 1 jlH) ; 8, 15 (Si, 1H) .

LCMS: (T.r. = 3,90 min.): 489+ (M-tBuOCO+H+) .

I 1 [o]D = - 54,7° (c = 1.25%, EtOH) .

I Paso 2: Cloruro de (S) - [1- (4-ciano-3- trifluorometilfen.il) -2 , 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4- il] metoxi-3-metil-l-oxobutan-2-aminio i Se agrega 3 mi de ácido trifluoroacético a una solución de 0,65 g de éster (S) - [1- (4-ciano-3-trifluorometilfenil) - 2 , 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il] metílico del ácido (2S) -2- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonilamino] -3-metilbutanoico en 30 mi de diclorometano . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas, se añade 20 mi de tolueno y luego el solvente se evapora hasta la sequedad. El producto en bruto se diluye con a solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora.

El producto en bruto se disuelve en 120 mi de una ¡mezcla de diclorometano/éter de etilo (10/90) y se agrega ¡0,75 mi de una solución 2M de cloruro de hidrógeno en éter de etilo. Luego del filtrado, se obtiene el compuesto deseado, i TLC: Fr = 0,2 (diclorometano/metanol 95/5) . j d ? RMN (CD3OD) : 1,07 y 1,10 (2d, 6H) ; 2,26 (m, 1H) ; I ' 3 , 07 (s, 3H) ; 4,11 (d, 1H) ; 5,22 y 5,36 (2d, 2H) ; 7,58 (m, 5H) ; 8,19 (AB, 2H) ; 8,25 (si, 1H) . j [a]D = - 46,7° (c = 1,08%, EtOH) .

Ejemplo 30: 4- [2, 5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4- I \fenilimidazolidin-l-il] -2-metoxibenzoni trilo ! Paso 1 : 4- [2 , 5-Dioxo-4-hidroximetil-4- ^fenili idazolidin-l-il] -2-metoxibenzonitrilo ! Una solución de 384 mg de isocianato de 4-ciano-3- metoxifenilo (preparado de acuerdo con WO 2007/137874) en 8 mi de dioxano se agrega a una solución de 200 mg de 2- hidroximet il-2-fenilglicina (preparada de acuerdo con un procedimiento de la literatura) en una solución acuosa de 1,8 ¡ 1 mi de hidróxido de sodio 1N en 2 mi de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, se acidifica agregando 3 mi de HCl 12N y se calienta a 110°C durante 2 horas. La solución luego se trata con una solución i acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se evapora y se purifica sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 60/40 de i. ! hept ano/acetato de etilo para proporcionar el ! roducto esperado. i TLC: Fr = 0,30 ( hept ano/acetato de etilo 50/50) . d XH RMN (CDC13) : 3,98 (s, 3H) ; 4,06 y 4,40 (2d, j 2 H ) ; 6,07 (bs, 1H) ; 7,23 (m, 2H) ; 7,51 (m, 3H) ; 7,66 I (m, 3H) . j LCMS : (T.r. = 5,44 min.) : 306- (M-CH20H)-.

Paso 2: 4- [2 , 5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4- fenilimidazolidin-l-il ] -2 -metoxibenzonitrilo Se agrega 173 mg de carbonato de potasio y 86 µ? j de ioduro de metilo a una solución de 141 mg de 4-j ' [ 2 , 5 -dioxo-4 -hidroximetil-4-fenilimidazolidin-l-il] -j 2 -metoxibenzoni tr i lo en 2 mi de DMF . La mezcla se ¡agita durante toda la noche a temperatura ambiente y se evapora hasta la sequedad. El residuo se toma en 'agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se .filtra, se evapora y se somete a cromatografía sobre i gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 70/30 de hept ano/ acetato de etilo para proporcionar el .producto esperado. ! d H RMN (CDCI3) : d 3,09 (s, 3H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,17 y 4,72 (2d, 2H) ; 7,27 (m, 2H) ; 7,40 (ra, 2H) ; 7,50 (m, 3H) ; 7,64 (m, 1H) . j LCMS : (T.r. = 5,67 min. ) : No ionizable.

! Ejemplo 31 : (S) - 1- (3 , 4 -Dic loro feni 1 ) -4 -J hidroximetil-3-metil-4-fenilimidazolidin-2,5-diona Paso 1: (S) -1- (3 , 4-Diclorofenil) -4 -hidroximet i 1 -j 4-fenilimidazolidin-2,5-diona 217 mg de ( S ) - 2 -hidroximet i 1 - 2 - f eni lgl i c ina i I (preparada de acuerdo con A. Olma, Polish J. Chem . , I ¡ 70, (1996) , 1442-1447) se disuelve en 5 mi de j hidróxido de sodio acuoso 0,5N. Se agrega lentamente i 300 mg de isocianato de 3 , -di c lorof eni 1 o disuelto en ¡5 mi de dioxano durante 10 minutos y luego la mezcla se agita durante 1 hora; el pH es de aproximadamente j7 a 7,5. Se agrega 3 mi de hidróxido de sodio acuoso i 0 , 5N para alcalinizar el pH y luego se vuelve a ¡agregar lentamente 300 mg de isocianato de 3,4- di c 1 orof eni lo disuelto en 5 mi de dioxano. La mezcla i se agita durante otra hora a temperatura ambiente, í jluego se agrega ácido clorhídrico 12N para acidificar ¡el pH, y la mezcla se calienta durante 1 hora a 'temperatura de reflujo. El dioxano se elimina por ¡evaporación al vacío, la fase acuosa se extrae con ¡acetato de etilo. Los extractos se lavan con ¡salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta la sequedad. El residuo se purifica sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla gradiente de heptano a acetato de etilo puro para proporcionar el producto esperado. [a]D = - 13,3° (c = 1,02%, MeOH) .

Paso 2: (S) -1- (3 , 4-Diclorofenil ) -4-hidroximetil- 3-me il-4- fenil imidazolidin-2 , 5-diona Se disuelve 150 mg de ( S ) - 1- ( 3 , 4 -di clorof eni 1 ) - 4 -hi droxime t i 1 -4 - f eni 1 imidazol idin- 2 , 5 -diona en 5 mi de dimet ilf ormamida y luego se añade 165 mg de carbonato de potasio, seguido de 137 µ? de sulfato de dimetilo. La mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente y después se toma en una mezcla de agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta la sequedad. El residuo se purifica sobre gel de sílice mientras se eluye con una mezcla gradiente de heptano a acetato de etilo puro para proporcionar el producto esperado. d 1H RMN (CDC13) : 3,04 (s, 3H) ; 4,11 y 4,65 (2d, 2H) ; 7,37 (m, 3H) ; 7,51 (m, 4H) ; 7,66 (d, 1H) .

LCMS : (T.r. = 3,16 min.) : 364/366+ (MH+) ; 333/335- (M- CH20H) - . [a]D = - 38,5° (c = 0,925%, EtOH) .

Tabla 1: Compuestos representativos de la invención i i 1 I Peso ID Estructura Nombre molec . cale .

(S) -1- (3 , -Diclorofenil) -4- 31 hidroximetil-3-metil-4- 365,22 fenilimidazolidin-2 , 5-diona La eficacia del compuesto de la invención aquí descrito ise puede demostrar in vitro en ensayos de transactivación I I luego de la expresión simultánea y estable del receptor de andrógenos humano (hAR) y un gen reportero ubicado bajo el I jcontrol transcripcional de los elementos de respuesta del ¡receptor de andrógenos (ARE) en las células huésped. Este 'ensayo constituye un método para identificar agonistas puros ó parciales que imitan los efectos de las hormonas naturales, ^ales como DHT (dihidrotestosterona) en el presente caso o, por otro lado, antagonistas que las inhiben.

' Para este ensayo de transactivación, se introducen i plásmidos que codifican un gen reportero y el receptor de andrógenos humano (hAR) por transfección en la línea celular HeLa . El plásmido reportero contiene ADNc de luciferasa bajo i él control de las ARE contenidas en las secuencias promotoras del gen de probasina (3xpbAREminicoll-luciferasa/pGL3-puro) . La expresión del gen reportero constituye una indicación de la actividad transcripcional de hAR. También codifica una proteína que permite a las células que la expresan resistir un tratamiento con puromicina. El plásmido que codifica hAR 1 contiene el ADNc de hAR bajo el control del promotor del 1 citomegalovirus (CMV) . También codifica una proteína que i permite a las células que la expresan resistir un tratamiento |con neomicina. El tratamiento de células con cantidades ¡crecientes de compuestos potencialmente agonistas aumentará j la expresión del gen reportero. Por otro lado, para detectar antagonistas, se evalúan dosis crecientes de los compuestos i ,de ensayo en presencia de concentraciones crecientes de DHT. La expresión del gen reportero, que es constante para cada dosis de DHT, disminuye cuando aumenta la concentración de los compuestos de ensayo. 1 I i 1- Ensayos de la eficacia funcional 1.1 Construcción de plásmidos j 1.1 a) : -Construcción del plásmido de resistencia a la puromicina 3xpbAREminicoll-luciferasa/pGL3 El primer paso implica introducir, en el vector básico pGL3 (Promega) , el promotor mínimo del gen de colagenasa corriente arriba del gen que codifica la luciferasa. Se sintetizan dos oligonucleótidos (coll-sentido y coll- reverso) . Éstos permiten la introducción de los sitios de i escisión de las enzimas de restricción SacI (subíndice simple ejn las secuencias a continuación) y BglII (subíndice doble en las secuencias a continuación) en los extremos 5 ' y 31 , respectivamente, de la secuencia entre las posiciones -42 y +46 (en negrita en las secuencias a continuación) de la secuencia del promotor descrita [P. Angel et al. 1987 Mol. i !cell. Biol . 7:2256-2266] . Luego de la hibridación y la clonación entre los sitios SacI (posición 8) y BglII-i ; (posición 37) del plásmido "pGL3 básico", se obtiene el ¡plásmido "minicoll-luciferasa/pGL3 " . La secuencia de los i loligonucleótidos "coll-sentido" y "coll-reverso" : ! · coll-sentido (SEC. ID No: 1) : '; 5¦ CACTGTGTCGACGCGTGCAAGGACTCTATATATACAGAGGGAGC I TTCCTAGCTGGATATTGGAGCAGCAAGAGGCTGGGAAGCCATCACTTACCTTGCACTG j · coll-reverso (SEC. ID No: 2) : i 31 GATCTCAGTGCAAGGTAAGTGATGGCTTCCCAGCCTCTTGCTGCT i ! CCAATATCCCAGCTAGGAAGCTCCCTCTGTATATATAGAGTCCTTGCACGCGTCGACA CAGTGAGCT 5 ' í El segundo paso implica multimerizar 3 veces el elemento de respuesta del receptor de androgénos contenido en él promotor de probasina (pbARE) (en negrita en las secuencias a continuación) (F. Claessens et al. -1996 J. Biol. Chem. 271:19013-19016) e introducirlo entre los sitios Kpnl y I Ecll36II- del plásmido "minicoll-luciferasa/pGL3 " . Se I sintetizan dos oligonucleótidos (coll-sentido y coll- reverso) . Éstos permiten la introducción de los sitios de escisión de las enzimas de restricción Kpnl (subíndice simple ! en las secuencias a continuación) y un extremo romo j (subíndice doble en las secuencias a continuación) en los I ' extremos 5' y 3' , respectivamente. Luego de la hibridación, j : se obtiene un fragmento de ADN que se puede clonar entre los ! sitios Kpnl (posición 1) y Ecll36II (posición 8) del plásmido ¡ "minicoll-luciferasa/pGL3 " , lo cual genera el plásmido 1 " 3xpbA Eminicoll-luciferasa/pGL3 " . Las secuencias de I i j oligonucleótidos "coll-sentido" y "3xpbARE-reverso" son las I ! siguientes : ! · 3xpbARE-sentido (SEC. ID No : 3) : i 5 ' CAAAGAGCTCTAGCTTAATAGGTTCTTGGAGTACTTTACGTGCTT I ¡ AATAGGTTCTTGGAGTACTTTACGTGCTTAATAGGTTCTTGGAGTACTTT 3 ' j · 3xpbARE-reverso (SEC. ID No: 4) : I I 31 AAAGTACTCCAAGAACCTATTAAGCACGTAAAGTACTCCAAGAAC CTATTAAGCACGTAAAGTACTCCAAGAACCTATTAAGCTAGAGCTCTTTGGTAC 5' El tercer paso implica introducir el gen de resistencia a la puromicina en el plásmido " 3xpbAREminicoll- luciferasa/pGL3 " . El ensamblaje [promotor - gen de resistencia a la puromicina - de secuencia de poliadenilación 1 de SV40] (fragmento 1-1396, Biblioteca de Genes U07648) se i subclona por amplificación de PCR, partiendo del plásmido "pPUR" (Clontech) y usando dos oligonucleótidos (pPUR-sentido y pPUR-reverso) , lo cual permite introducir el sitio de escisión BamHI. El fragmento de 1.550 pares de bases obtenido luego de la PCR (30 ciclos, 30 segundos a 94°C, 30 segundos a 55°C, 1,5 minutos a 72°C) es digerido por BamHI y luego clonado en el sitio BamHI único del plásmido 3xpbAREminicoll- luciferasa/pGL3 , lo cual proporciona el plásmido con resistencia a la puromicina 3xpbAREminicoll-luciferasa/pGL3. La secuencia de oligonucleótidos "coll-sentido" y "coll- reverso" son las siguientes: I · pPUR-sentido (SEC. ID No: 5) : 5 ' TAAGGATCCGCTGTGGAATGTGTGTCAGTT 3 ' 1 · pPUR-reverso (SEC . ID No: 6) : i ¡ 3 ' GACGGATCCAGACATGATAAGATACATTGA 5 ' ! 1,1 b- Construcción del plásmido "pcDNA3-hAR" i La secuencia que codifica el ADNc de hAR se clona entre los sitios EcoRI y Xbal del vector pcDNA3.1(+) (Invitrogen) partiendo del vector psg5-hAR (proporcionado por el Profesor P. Chambón, IGBMC, Illkirch, Francia) . Este plásmido contiene la secuencia descrita por Tilley W. D. et al. [Tilley W. D. et al. 1989 Proc Nati Acad Sci USA. 86:327-31; Biblioteca de Genes J04150] . i 1.2 Establecimiento de la línea celular estable HALP ! Para este ensayo, las células HeLa se obtienen de la American Type Culture Collection (Rockville, MD) y se cultivan en medio DMEM que contiene 4,5 g/1 de glucosa, suplementada con Glutamax y con aminoácidos no esenciales y con un 10% de suero fetal bovino (SVF; Dominique Dutscher) .

El día anterior a la transíección, se siembra un millón de células en medio DMEM sin rojo fenol, suplementado con Glutamax y con SVF sin esteroides (5%) en placas Petri . Las células se transfectan con 4 ig de los plásmidos con resistencia a la puromicina pcDNA3-hAR y 3xpbAREminicoll- luciferasaapGL3 usando el reactivo "Lipofectamine plus" (Invitrogen), siguiendo las recomendaciones del proveedor. El día después de la transfección, las células se siembran con diferentes densidades de células (de 10.000 a 100.000 células por placa Petri) . Dos días después de la transfección, los sitios transfectados se seleccionan en medio DMEM sin rojo fenol, suplementado con Glutamax y con SVF sin esteroides (5%) que contiene 400 µg/ml de G418 (Invitrogen) y 150 ng/ml de puromicina (Sigma) . El medio de cultivo se renueva semanalmente hasta que aparecen clones resistentes. Los i i clones resistentes se remueven y se amplifican antes de i i probar su respuesta funcional.

¡ El ensayo de respuesta funcional se lleva a cabo de la ¡siguiente manera: las células se siembran (80.000 células por ¡cavidad, 48 cavidades por placa) 24 horas antes de la fase de 'estimulación en medio DMEM que contiene 4,5 g/1 de glucosa suplementada con Glutamax y aminoácidos no esenciales, y con SVF sin esteroides (5%) . El día de la estimulación, el medio de siembra se reemplaza por medio DMEM sin rojo fenol, suplementado con Glutamax y con SVF sin esteroides (5%) que contiene un intervalo de concentraciones de DHT (de 1 pM a 1 µ?) . Las células se ponen en contacto con los compuestos durante 18 horas a 37°C. Luego se elimina el medio, las células se lisan, y la actividad de luciferasa se mide usando el reactivo "Luciferase assay system" (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La luminiscencia producida se detecta en un contador tipo TopCount (Perkin-Elmer) . El clon (HALP2) conservado para el ensayo de selección mostró una curva de respuesta a la transcripción I ¡similar a la obtenida luego de la transfeccion transitoria de jlos mismos vectores en células HeLa . j 1.3 Ensayo de la respuesta funcional 1 El ensayo de la respuesta funcional se lleva a cabo en placas de 96 cavidades. Las células HALP2 se siembran (20.000 células por cavidad) en medio de cultivo (DMEM con rojo fenol, 1% de Pen-Strep, 1% de aminoácidos no esenciales, 10% de suero fetal bovino, 400 ug/ml de Geneticina y 0,150 ug/ml I de puromicina) el día 1. Luego de 24 horas de incubación a i 37°C, 5% de C02 y alta humedad (día 2) , el medio se remueve y se renueva con medio de ensayo (DMEM sin rojo fenol suplementado con 1% de Pen-Strep, 1% de aminoácidos no esenciales y 5% de suero fetal bovino sin esteroides) . Al cabo de otras 24 horas de incubación a 37°C, 5% de C02 y alta humedad (día 3), el medio se renueva una vez más antes de la fase de estimulación.

La estimulación implica pasar por un intervalo de concentraciones de DHT (de 0,329 pM a 640 nM) con un intervalo de concentraciones del compuesto ensayado (de 6,4 nM a 4 µ?) . Las células se ponen en contacto con los compuestos durante 24 horas a 37°C, 5% de C02 y alta humedad. j El día 4, el medio se remueve, y el reactivo de lectura de la ¡ actividad de luciferasa se pone en contacto con las células 'según las instrucciones del fabricante (Steadilite, Perkin- ¡Elmer). La luminiscencia producida es detectada en un lector i jEnvision (Perkin-Elmer) .

El agonismo se caracteriza por medio del valor EC50, el i i de otra forma, la concentración del compuesto ensayado que I 'induce el 50% del máximo efecto agonista observado con el ¡compuesto ensayado. El antagonismo se caracteriza por medio del valor KSChiid el de otra forma, la concentración del ¡compuesto ensayado que aumenta la EC50 de la DHT i ¡ (DiHidroTestosterona) en un factor de 2. Esta concentración se determina mediante una regresión de Schild convencional.

La determinación del agonismo/antagonismo relativo de 1 un compuesto se obtiene comparando la activación máxima obtenida con el compuesto y la activación obtenida con DHT solo (100%) .

Tabla 2 : Medición del agonismo y antagonismo del compuesto de la invención; Calificación semi-cuantitativa : N/A: no aplicable ID EC50 (nM) Kschiid (nM) % de Clasificación efecto respecto de DHT (100%) 1 * * * * ++++ §§§ Agonista/antagonista mixto 2 N/A +++ § Antagonista 3 N/A +++ § Antagonista 4 N/A ++++ § Antagonista 5 N/A +++ Antagonista 6 * * * +++ §§§ Agonista/antagonista mixto 7 * * +++ §§§ Agonista/antagonista mixto 8 * * +++ §§ Agonista/antagonista mixto 9 * * * * ++++ §§§§ Agonis a/antagonista mixto 10 * * * +++ §§§ Agonista/antagonista mixto 11 N/A + § Antagonista 12 * * * * +++ §§§ Agonista/antagonista mixto ID EC50 (nM) Kschiid (nM) % de Clasificación efecto respecto de DHT (100%) 13 N/A No § Antagonista disponible 14 * * +++ §§§ Agonista/antagonista mixto 15 * * ++++ §§§ Agonista/antagonista mixto 16 * * +++ §§ Agonista/antagonista mixto 17 * * +++ §§§§ Agonista/antagonista mixto 18 * N/A §§ Agonista/antagonista mixto 19 * * +++ §§ Agonista/antagonista mixto 20 N/A +++ § Antagonista 21 * ++ §§ Agonista/antagonista mixto 23 no no no no disponible disponible disponible disponible 24 * * * * +++ §§§ Agonista/antagonista mixto 25 * * * ++ §§§ Agonista/antagonista mixto 26 * * * +++ §§§ Agonista/antagonista mixto 2- Caracterización en modelos de animales 2.1 Modelo adaptado del ensayo de Hershberger La actividad in vivo de los compuestos de la invención i se puede demostrar en un modelo adaptado del ensayo de j , Hershberger de la siguiente manera: La actividad moduladora selectiva del receptor de andrógenos se evalúa en un modelo de ratas jóvenes inmaduras castradas. Este modelo, ampliamente reconocido para evaluar ¡los efectos anabólicos de los compuestos androgénicos en I músculos y próstata, ha sido descrito por Hershberger et al. 1953 Proc. Soc . Ex.pt. Biol . Med. 83:175.

El método se basa en la medición de los efectos bien conocidos de los andrógenos sobre el crecimiento de los músculos y los órganos sexuales masculinos accesorios en los I I animales, y también en el hombre. Las consecuencias de la i í castración aparecen en forma de una rápida involución y una I atrofia de la próstata y las vesículas seminales y del j músculo elevador del año (levator ani) . Este efecto puede ser ! completamente compensado por una administración exógena de J andrógenos, en particular de testosterona . De esta forma, el 1 modelo se usa para determinar la capacidad de las moléculas ¡ evaluadas para mantener el peso de los órganos y músculos ¡sexuales accesorios en ratas castradas inmaduras, y por i consiguiente su eficacia androgénica.

Las ratas Sprague Dawley jóvenes inmaduras (de 4 a 5 isemanas de vida) con un peso aproximado de 140-160 g (Charles jRiver, Les Oncins, FRANCIA) se distribuyen al azar en diversos grupos y se mantienen en un ambiente a 22 ± 2°C con un ciclo alternado de día/noche de 12 horas y acceso ad ]libitum a alimento y bebida.

El día 0 (siete días antes del comienzo del primer tratamiento) , las ratas se pesan de manera individual y luego i se anestesian con una dosis intraperitoneal de ketamina/xilazina (85/15 mg/kg, aproximadamente 2 ml/kg) .

Cada animal se coloca entonces sobre un campo estéril, y se desinfecta el abdomen y el escroto con Betadine ys alcohol al 70%. En el caso de los animales de control orquidectomizados (O X) , se extirpan los testículos a través de una incisión en el medio del escroto. Luego se practica una sutura estéril para ligar la porción supra- testicular del tejido previo a la sección quirúrgica de cada testículo. Los grupos de animales que serán tratados con los compuestos de ensayo se operan de idéntica manera. En el caso de los animales de control intactos (SHAM) , los testículos se extraen de manera similar y se reintroducen delicadamente en su posición original. El sitio de la intervención quirúrgica luego se sutura i ¡usando hilo de sutura estéril, y el sitio se vuelve a I ¡desinfectar mediante la aplicación de Betadine. Luego se I ¡mantiene a cada animal bajo una almohadilla estéril hasta ' que se despierta, para entonces devolverlo a su jaula.

¡Los animales se mantienen en un ambiente a 22 ± 2°C con I 'un ciclo alternado de día/noche de 12 horas y acceso ad i !lijbitum a alimento y bebida. Los animales se tratan con ¡las moléculas a ensayar desde el día 7 posterior a la ¡cirugía y hasta el día 10 antes del sacrificio (día 11) .

Las ratas se dividen en grupos y se tratan diariamente desde el día 7 hasta el día 10 en las I condiciones definidas a continuación: 1. Grupo SHAM de control: Vehículo (PEG400 / DMSO / agua; 79 / 1 / 20) administrado por vía oral. 2. Grupo ORX de control: Vehículo (PEG400 / DMSO / agua; 79 / 1 / 20) administrado por vía oral. 3. Grupo ORX tratado: Los compuestos de ensayo se administran en forma individual por vía oral en suspensión en el vehículo descrito antes, en una dosis de 10 mg/kg.

Luego del tratamiento durante 4 días sucesivos, los ! animales son decapitados usando una guillotina. Se extirpa el levator ani y la próstata ventral, los cuales I j se pesan individualmente. Para comparar datos inter- ; experimentales, se estandariza el peso de cada órgano y i j se expresa en miligramos por cada 100 g de peso del j animal (W) . Para cada órgano, el promedio de los pesos estandarizados del grupo ORX de control se fija por definición en el 0%, y el promedio de los pesos estandarizados del grupo SHAM de control se fija por definición en el 100%. La eficacia de cada producto se ¡expresa como porcentaje y se calcula usando la siguiente fórmula : (W tratado - W ORX) / ( SHAM - ORX) x 100 Se utiliza un ensayo ANOVA posterior para análisis estadístico a fin de identificar las diferencias entre i grupos .

Tabla 3 : Datos del ensayo de Herschberger para compuestos seleccionados de la invención.

Calificación semi-cuantitativa 3. Determinación de la biodisponibilidad absoluta Para detectar rápidamente derivados de imidazolidinas sobre la base de su biodisponibilidad absoluta, se investiga jun perfil farmacocinético restringido con sólo cuatro puntos itemporales de muestreo tras la administración por vía oral e (intravenosa en ratas Sprague Dawley de la siguiente manera: cada compuesto de ensayo se administra por vía oral (10 mg/kg) e intravenosa (3 mg/kg) a grupos de 3 ratas Sprague ', Dawley macho. Las dosis orales se administran en forma de i solución en EtOH/PEG400/H2O (1/79/20; v/v) por sonda i J esofágica (2 mg/ml ; 5 ml/kg) y la dosis intravenosa se i administra en forma de solución en DMSO/PEG400/H2O i ¡ (1/65/34 ; v/v) como bolo en la vena de la cola (3 mg/ml; 1 ? ml/kg) . Antes de la dosificación oral, los animales son privados de alimentos (agua ad libitum) durante al menos 16 ¡ horas antes del inicio del estudio y 6 horas después de la i ¡administración.

! Se recolecta sangre del seno retro-orbital en tubos de ¡polipropileno (Li-heparinato) a +4°C en los siguientes puntos ¡de muestreo: 0,083, 0,25, 1 y 3 horas luego de la inyección ¡intravenosa, y 0,25, 1, 3 y 6 horas después de la dosis oral. Se obtienen muestras de tres (3) animales por punto temporal; cada animal proporciona cuatro muestras. Luego de la centrifugación a 5000 rpm durante 10 minutos a + 4°C, se recoge el plasma en tubos de polipropileno, los cuales se mantienen congelados a -20°C para los ensayos pendientes. Las muestras de plasma se estudian mediante el método de LC-MS/MS con un límite inferior de cuantificación de 1 a 10 ng/ml dependiendo del compuesto (volumen de plasma: 100 µ?) . i ; Se desarrollo un método de LC-MS/MS para la cuantificación en plasma heparinizado para cada compuesto de ensayo. La preparación de muestras consiste en una I i precipitación de las proteínas plasmáticas con metanol y el filtrado por centrifugación del sobrenadante en placas Captiva de 96 cavidades profundas con filtro de 0,2 µp? . Se agregó agua a la fase sobrenadante de metanol antes del análisis por cromatografía líquida (Pursuit 5 C18 20 x 2,0 mm VARIAN, bucle de 2 µ? , gradiente de agua/metanol (90/10 a 0/100) en 1,7 minutos) con espectrometría de masa en tándem con turbo-dispersión iónica (API4000) en modo negativo, empleando un monitoreo de reacciones múltiples. El método incluye 8 niveles estándar y 3 de control de calidad, con un límite inferior de cuantif icación correspondiente al ¡primer nivel estándar. i 1 Las exposiciones se determinan usando un modelo no I ¡compart imental (WinNonLin 2.1), y la biodisponibilidad ¡absoluta (F) se calcula de la siguiente manera: [AUC(0-6 I <h) oral * 3 mg/kg] / AUC(0-3 h) IV 10 mg/kg] y se I 'expresa como porcentaje.

I i Tabla 4: Medición de la biodisponibilidad de compuestos representativos de la invención; 1 i Calificación semi-cuantitativa : >90% ### 50-90% : ## 0-49% # ID Biodisponibilidad 1 ## 3 ## 4 # 5 ### 6 ## 7 ### 8 ### 10 ### 12 ## 4. Determinación de la biodisponibilidad absoluta de compuestos seleccionados de la invención en ratas y perros Se investiga la biodisponibilidad absoluta de una droga luego de la dosificación oral con los correspondientes profármacos de éster en ratas Sprague Dawley de la siguiente manera: cada profármaco se administra por vía oral (10 mg/kg, es decir, 8 mg/kg de dosis de droga equivalente) , y la droga se administra por vía intravenosa (3 mg/kg) a grupos de 3 ratas Sprague Dawley macho. Las dosis orales se administran en forma de solución en EtOH/PEG400/H2O (1/79/20; v/v) por sonda esofágica (2 mg/ml ; 5 ml/kg) , y la dosis intravenosa se I administra en forma de solución en D SO/PEG400/H2O (1/65/34; , v/v) como bolo en la vena de la cola (0,6 mg/ml; 5 ml/kg) . ¡Antes de la dosis oral, los animales son privados de alimento 1 (agua ad libitum) durante al menos 16 horas antes del inicio !del estudio y 6 horas después de la administración.

! Se extrae sangre a través de un catéter insertado en la i ¡vena yugular y se la recoge en tubos de polipropileno (Li- heparinato) a +4°C en los siguientes puntos de muestreo: 0,05, 0,25, 0,5, 1, 3, 5 y 8 horas después de la inyección intravenosa, y 0,25, 0,5, 1, 3, 5, 8 y 24 horas después de la dosis oral. Para evitar la descomposición ex-???? del profármaco en droga, se agrega a los tubos de recolección un volumen de PMSF (5 mg/ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo en solución etanólica) correspondiente al 10% del volumen de sangre recolectado. Se obtienen muestras de tres (3) animales por punto temporal. Luego de la centrifugación a 5000 rpm i durante 3 minutos a + 4°C, el plasma se recoge en tubos de i 1 polipropileno, los cuales se mantienen congelados a -20°C para los ensayos pendientes.

I ! En los perros, la biodisponibilidad absoluta de una 1 droga después de la dosis oral con los correspondientes ! profármacos de éster se investiga de la siguiente manera: i ! cada profármaco se administra por vía oral (10 mg/kg de dosis | de droga equivalente) , y la droga se administra por vía ¡intravenosa (3 mg/kg) a 3 perros Beagle machos. Las dosis j orales se administran en forma de polvo dentro de cápsulas de ¡gelatina, y la dosis intravenosa se administra en forma de ¡solución en DMSO/PEG400/H2O (1/65/34 ;v/v) como bolo en la jvena cefálica (3 mg/ml; 1 ml/kg) . Antes de la dosificación i 5 oral, los animales son privados de alimento (agua ad libitum) ¡durante al menos 12 horas antes del inicio del estudio y 4 ¡horas después de la administración.

Se extrae sangre por venipunción directa en la vena yugular de cada uno de los tres perros y se recoge en tubos de polipropileno (Li-heparinato) a +4°C en los siguientes : puntos de muestreo: 0,083, 0,167, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 y j 24 horas después de la inyección intravenosa, y 0,25, 0,5, 1, ! 2, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la dosis oral. Como no i se produce descomposición de profármaco en droga ex-vivo en i el plasma de perro, no se agrega ningún inhibidor de esterasa ! a los tubos de recolección. Luego de la centrifugación a 5000 ' rpm durante 3 minutos a + 4°C, el plasma se recoge en tubos I ! de polipropileno, los cuales se mantienen congelados a -20°C ' para los análisis pendientes.

I El nivel de droga se determina en muestras de plasma de j rata y perro a través del método de LC-MS/MS, con un límite j i inferior de cuantificación de 1 ng/ml (volumen de plasma: 25 1 µ?) . La preparación de muestras consiste en una precipitación i i de proteínas plasmáticas con metanol y el filtrado por ' centrifugación del sobrenadante en placas Captiva de 96 1 1 cavidades profundas con filtro de 0,2 µ??. Se agregó agua a la ¡ fase de sobrenadante de metanol antes del análisis por I cromatografía líquida (Pursuit 5 C18 20 x 2,0 mm VARIAN, j bucle de 2 µ?, gradiente de agua/metanol (90/10 a 0/100) en ¡1,7 minutos) con espectrometría de masa en tándem con turbo- i idispersión iónica (API4000) en modo negativo empleando un i ¡monitoreo de reacciones múltiples. El método incluye 8 I niveles estándar y 3 niveles de control de calidad, con un límite inferior de cuantificación correspondiente al primer nivel estándar.

Las exposiciones se determinan usando un modelo no compartimental ( inNonLin 5.2), y la biodisponibilidad absoluta (F) se calcula de la siguiente manera: [AUC(O-z) oral * 3 mg/kg] / AUC(O-z) IV 8 ó 10 mg/kg] y se expresa como porcentaje .

Tabla 5: Medición de la biodisponibilidad absoluta de compuestos seleccionados de la invención: 5. Experimentos in-vivo 5. lPérdida muscular inducida por glucocorticoides (ratas) .

En este modelo, se investiga el impacto del compuesto de la invención sobre la pérdida muscular inducida por la idexametasona (Kun Ma et al, 2003) . Se tratan ratas Sprague Dawley machos de 8 semanas de vida diariamente con 0,3 mg/kg de dexametasona por vía subcutánea durante 15 días. Las ratas se dividen en varios grupos: sham (sin tratamiento, n=8) , control (vehículo solo, n=8) , decanoato de nandrolona (3 mg/kg/día, s.c., n=8) y el compuesto evaluado (intervalo de dosis orales seleccionadas, n=8) . Luego de 15 días de tratamiento, se recoge y se pesa el gastrocnemius , y se determina la función muscular sobre el tibial anterior (Hourdé et al, 2009) .

I 5.2 Caquexia inducida por TNF (ratones) I En este modelo (Darío Coletti et al, 2005), la ' producción de factor de necrosis tumoral a (TNF) es inducida i por electroporacion de ADN con expresión génica de TNF en el j tibial del ratón. La exposición crónica al TNF desencadena un i debilitamiento muscular reminiscenté de caquexia. Los ratones i jmacho se dividen en varios grupos: sham, control, decanoato 'de nandrolona y G100192. Al final del tratamiento, se extrae y se pesa el gastrocnemius y el soleo, y se determina la i función muscular en el soleo (Hourdé et al, 2009) . i ! 5.3 Modelo de inmovilización (ratones) i i La descarga esquelética causa pérdida ósea y muscular. 1 ¡Los efectos del compuesto de la invención sobre la descarga i ^esquelética se investiga usando suspensión de cola durante 14 ,días (Roland et al, 2005) . Los ratones machos se dividieron ¡en varios grupos: no suspendidos, con cola suspendida, con ¡cola suspendida tratados con el compuesto de ensayo, y con cola suspendida tratados con decanoato de nandrolona. Al final del experimento, se extrae y se pesa el soleo y el ! gastrocnemius , y se determina la función muscular en el soleo i (Hourdé et al, 2009) . i 5.4 Modelo orquidectomizado (ratas) I La orquidectomía aumenta la renovación ósea y la masa ! grasa muscular. En este modelo se investiga el efecto del i compuesto de la invención, tanto en la composición muscular í (relación masa magra a masa grasa) como en la renovación ósea i j (Hourdé et al, 2009) . Las ratas Sprague Dalwey machos de 8 ! semanas de vida se dividen en varios grupos : ratas intactas I j (sham) , ratas orquidectomizadas tratadas . durante 2 meses con i ¡ vehículo, decanoato de nandrolona o el compuesto de ensayo. i Al final del experimento, se estudia la relación de masa i ¡ magra a masa grasa y la renovación ósea, se extrae y se pesa i el gastrocnemius, y se determina la función muscular en el j soleo (Hourdé et al, 2009) .

: Todas las publicaciones, que incluyen, aunque no a modo de limitación, las patentes y solicitudes de patentes, 'citadas en esta memoria descriptiva se incorporan a la ! presente por referencia como si cada publicación individual estuviera indicada específica e individualmente como incorporada por referencia a la presente en su totalidad.

A partir de la anterior descripción, se le podrán ^ocurrir diversas modificaciones y cambios en las ! I composiciones y los métodos de esta invención al especialista en el arte. Todas las modificaciones que entran dentro del i 1 alcance de las reivindicaciones adjuntas están incluidas en I la presente. i I Se debe entender que factores tales como la capacidad i de penetración celular diferencial de los distintos i compuestos pueden conducir a discrepancias entre la actividad i de los compuestos en los ensayos celulares y bioquímicos in j vatro. i ! Al menos algunos de los nombres químicos de los i ¡ compuestos de la invención, según se proporcionan y mencionan j en esta solicitud, pueden haber sido generados de manera i automatizada mediante el uso de un programa de computación i • para nombrar compuestos químicos disponible en el comercio, y i no han sido verificados independientemente. Los programas ! representativos que realizan esta función incluyen la i jherramienta de nombres Lexichem comercializada por Open Eye Software, Inc., y la herramienta Autonom Software í ! comercializada por MDL, Inc. En caso de que el nombre químico i indicado y la estructura ilustrada difieran, prevalecerá la estructura ilustrada. i Las estructuras químicas mostradas en la presente se I prepararon usando ChemDraw® o ISIS® /DRAW. Toda valencia i abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno o i nitrógeno en las estructuras de la presente indica la presencia de un átomo de hidrógeno. Cuando existe un centro ; quiral en una estructura pero no se muestra una ! estereoquímica específica para el centro quiral, ambos enantiómeros asociados con la estructura qúiral están I l incluidos por la estructura.

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! Vignaud, P. Ammann, G. S. Butler-Browne and A. Ferry Acta i Physiol. 2009, 195: 471-482. Androgen replacement therapy j improves function in male rat muscles independently of hypertrophy and activation of the Akt/mTOR pathway. 18. Darío Coletti, Viviana Moresi, Sergio Adamo, Mario i i i Molinaro and David Sassoon Génesis 2005 43:120-128 Tumor Necrosis Factor- Gene Transfer Induces Cachexia and Inhibits I Muscle Regeneration. ¡ 19. Roland M, Hanson AM, Cannon CM, Stodieck LS, i : Ferguson VL. Biomed Sci Instrum. 2005 , 41:128-34. Exercise I prevention of unloading-induced bone and muscle loss in adult 1 mice .

I Se hace constar que con relación a esta fecha, el j mejor método conocido por la solicitante para llevar a la ¡ práctica la citada invención es el que resulta claro de la I presente descripción de la invención.

I i

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de conformidad con la Fórmula Ib: caracterizado porque X es 0 ó S; R1 es H; o R1 se selecciona de alquiloCi-C6 , cicloalquiloC3-C7 , alqueniloC3-C6 , alquiniloC3-C6 y aciloC!-C6; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con ciano, uno o varios halo, hidroxilo o alcoxiCi-C6; R2a se selecciona de H, P(0) (0H)2 y C(0) (CH2) niC (0) OH; o R2a se selecciona de aciloCi-C6 y alqueniloC3-C6 ; cada juno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con, i' lamino o carboxi; ni es 0, 1, 2, 3· ó 4 ; cada R2b y R2c se selecciona independientemente de H y ¡alquiloCx-Ce ; o i i R2b y R2c se pueden unir para formar un I cicloalquiloC3-C7 ; R3a es H, halo, ciano o nitro; o R3a es alquiloCi-C6 opcionalmente sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxilo o alcoxiCi-C4 ; o R3a es amido opcionalmente sustituido con alquiloCi-C6 ; cada R3b es independientemente halo, ciano o nitro; o cada R3b es independientemente alquiloCi-C6 opcionalmente sustituido con ciano o halo; o cada R3b es amido opcionalmente sustituido con alquiloCi-C6 ; cada R4a y R4b es independientemente H, halo, ciano, carboxi o nitro; o cada R4a y R4b se selecciona de alquiloCi-C6 y alcoxiCi-C6; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios halo o alcoxiCi-C6; o R4a y R4b se unen para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo de 5 ó 6 miembros, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R4c es halo, ciano o nitro; y mi es 0, 1 ó 2 ; o sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los compuestos o los solvatos de sus sales farmacéuticamente aceptables . 2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es 0. 3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable ! del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, ¡ caracterizados porque R2b es H. j 4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable j del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, I caracterizados porque e R es Me o Et . I 5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable 1 del compuesto de conformidad con cualquiera de las ! reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R2c es H o ¡ alquiloCi-Cg . 6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 5, ! caracterizados porque R2c es H, Me o Et . i ¡ 7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R2b y R2 se unen para formar un anillo ! ciclopropilo o ciclobutilo. 1 8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable ¡ ! del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque cada uno de R2b y R2c es H. , 9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable ' del compuesto de conformidad con cualquiera de las ! reivindicaciones 1-8, caracterizados porque R2a es H, i l P(0) (OH) 2 o aciloCi-Cs. I I I 180 10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque R2a es alqueniloC3-C6. 11. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque R2a es CH2-CH=CH2. 12. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R2a es H. 13. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R2a es P(0) (OH)2- 14. Una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque R2a es P(0) (OH)2 y la sal es una mono o bis sal del compuesto . 15. Una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque R2a es P(0) (0Na)2- 16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque R2a es C(0) (CH2)niC(0)OH; y ni es 0, 1, 2 ó 3. 17. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque R2a es C (0) -CH2CH2-C (O) OH . j 18. Una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad ' con la reivindicación 17, caracterizada porque R2 es una sal j farmacéuticamente aceptable de C(0) -CH2CH2-C (0) OH . ! 19. Una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque R2a es C(0)- ¡ CH2CH2-C(0)0Na. ! 20. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable j del compuesto de conformidad con cualquiera de las ! reivindicaciones 1-8, caracterizados porque R2a es C(0)- ' CH(ÍPr)NH2. ¡ 21. Una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad j con la reivindicación 20, caracterizada porque R2a es una sal j farmacéuticamente aceptable de C (0) -CH (iPr) NH2. ! 22. Una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad j con la reivindicación 21, caracterizada porque R2a es C(0)- ' CH(iPr)NH3Cl. I ! 23. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable i ¡ del compuesto de conformidad con cualquiera de las ' reivindicaciones 1-22 caracterizados porque R1 es H. j 24. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable i del compuesto de conformidad con cualquiera de las ' reivindicaciones 1-22, caracterizados porque R1 es alquiloCi- ¡ C6 opcionalmente sustituido con halo, ciano o hidroxi . j 25. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizados j porque e R1 es alquiloCi-C6 opcionalmente sustituido con ciano. 1 26. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del I j compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones í I 1-22, caracterizados porque R1 es alquiniloC3-C6. I j 27. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del j compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizados ' porque R1 es -CH2-C=CH. I ! 28. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del j I compuesto de conformidad con la reivindicación 24 o 25, j caracterizados porque R1 es Me, Et, i-Pr o n-Pr. j 29. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del J compuesto de conformidad con la reivindicación 24 o 25, I caracterizados porque R1 es Me. I j 30. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del '! compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados rmidad con la Fórmula II en donde R3a, R3b, R4a, R4b, R4c y mi son de conformidad con la reivindicación 1. 31. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, caracterizados porque R4c es ciano, halo o nitro. 32. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizados porque Rc es ciano. 33. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, caracterizados porque R4b es H, halo, ciano, alquiloCi-C6 o haloalquiloCi-C6. 34. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizados porque Rb es Cl, F, CN o CF3. 35. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizados porque R4b es CF3. 36. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-35, caracterizados porque R4a es H, halo, ciano, alquiloCi-C6 o haloalquiloCi-C6. 37. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizados porque R4a es Cl o F. 38. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizados porque R4a es H. 39. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, caracterizados porque el compuesto de conformidad con las Fórmulas Illa o Illb: Illa Illb en donde R3a, R3b, R4b y mi son de conformidad con la reivindicación 1. 40. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizados porque R4b es H, halo, ciano, alquiloCi-C6 o haloalquiloCi-C6. 41. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizados porque R4b es Cl, F, CN o CF3. 42. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizados porque Rb es CF 43. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable ! del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, ! caracterizados porque el compuesto está de conformidad con las Fórmulas IVa o IVb : en donde R3a, R3b y mi son de conformidad con la j reivindicación 1. 44. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable I del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43, caracterizados porque R3a es H, halo, ciano, alquiloCi-C6 o haloalquiloCi-C6. 45. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable ' del compuesto de conformidad con la reivindicación 44, I caracterizados porque R3a es H, Me, Cl , F, CN o CF3. 46. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las ¡ reivindicaciones 1-45, caracterizados porque mi es 1 ó 2. 1 47. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable 1 del compuesto de conformidad con cualquiera de las j reivindicaciones 1-46, caracterizados porque R3b es halo, ciano, alquiloCi-C6 o haloalquiloCi-C6. j 48. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 47, I i¦ caracterizados porque R es Me, Cl, F, CN o CF3. 49. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45, caracterizados porque mi es 0. 50. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque el compuesto está de conformidad con las Fórmulas Va, Vb, Ve o Vd: Ve Vd y en donde R3a es de conformidad con la reivindicación i; y R3c es H, halo, ciano o nitro; o R3c es alquiloCi-C6 opcionalmente sustituido con ciano, o halo; o R3c es amido opcionalmente sustituido con alquiloCi-C6. 51. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizados porque R3a es H, halo o ciano; y R3c es H. I 52. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable j del compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizados porque R3a es H, CN, Cl o F; y R3c es H. 53. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable ' del compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizados porque R3a es H; y R3c es H, halo, alquiloCi-C6 , I haloalquiloCi-C6 o ciano. j 54. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 53, i caracterizados porque R3a es H; y R3c es CN, Cl , F, Me o CF3. 1 55. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable j del compuesto de conformidad con la reivindicación 50, j caracterizados porque cada R3a y R3c es H. 56. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable I del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, ! caracterizados porque el compuesto se selecciona de: 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (hidroximetil ) -3-meti1-4-j fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo ; i 4- [2, 5-DÍOXO-4- (1-hidroxipropil) -3-metil-4- fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo ; 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (1-hidroxietil) -3-metil-4- fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo ; j 4- [2, 5-DÍOXO-4- (4-fluorofenil) -4- (hidroximetil) -3- metil imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [4- (4-Clorofenil) -2 , 5-dioxo-4-hidroximetil-3-metil- imidazolidin-l-il) -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (4-fluorofenil) -4-hidroximetil- 3- (2-, propinil) imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; i 4- [4- (3-Clorofenil) -2 , 5-dioxo-4-hidroximetil-3-metil- imidazolidin-l-il ) -2-trifluorometilbenzonitrilo ; j (S)- 4- [2 , 5-Dioxo-4- (hidroximetil) -3-metil-4- ! fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; i i (R)- 4- [2 , 5-Dioxo-4- (hidroximetil) -3-metil-4- fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; ! 4- [2 , 5-Dioxo-3-etil-4- (hidroximetil) -4- I ; fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; j 4- [4- (4-Cianofenil) -2 , 5-dioxo-4-hidroximetil-3-, metilimidazolidin-l-il) -2-trifluorometilbenzonitrilo; i 4- [4- (3-Cianofenil) -2 , 5-dioxo-4-hidroximetil-3- ; metilimidazolidin-l-il) -2-trifluorometilbenzonitrilo; : 4- [2, 5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4- (3- trifluorometilfenil ) imidazolidin-l-il) -2-¡ trifluorometilbenzonitrilo; i 1- ( 3 , 4-Diclorofenil ) -4-hidroximetil-3-metil-4- < fenilimidazolidin-2 , 5-diona ; I 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (hidroximetil) -3- ( 1-met iletil ) -4- j fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; ¡ 4- [3-Cianometil-2 , 5-dioxo-4- (hidroximetil) -4- fenilimidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [2 , 5-DÍOXO-4- (hidroximetil) -4-fenil-3- (1- propinil) imidazolidin-l-il] -2-trifluorometilbenzonitrilo 4- [2 , 5-Dioxo-4-hidroximetil-4-fenilimidazolidin-l-il] - 2-trifluorometilbenzonitrilo ; 4- [2 , 5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4- (3- metilfenil) imidazolidin-l-il ) -2-trifluorometilbenzonitrilo; 4- [4- (2-Clorofenil) -2 , 5-dioxo-4-hidroximetil-3-metil- imidazolidin-l-il ) -2-trifluorometilbenzonitrilo ; Dihidrógeno fosfato de [1- (4-ciano-3 trifluorometilfenil) -2 , 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-i il] metilo; ! Cloruro de (2S) -1- [1- (4-ciano-3-trifluorometilfenil) 1 2 , 5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il] metoxi-3-metil-1- ¡ oxobutan-2-aminio; i Ácido 4- [1- (4-ciano-3-trifluorometilfenil) -2 , 5-dioxo-3 ' metí1-4-fenilimidazolidin-4-il] metoxi-4-oxobutanoico; i ¡ Dihidrógeno fosfato de (S) - (1- (4-ciano-3 I I (trifluorometil) fenil) -3-metil-2 , 5-dioxo-4-fenilimidazolidin 1 4-i1) metilo ; Ácido (S) -4- ( (1- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) -3 ¡ metí1-2 , 5-dioxo-4-fenilimidazolidin-4-il ) metoxi ) -4- oxobutanoico; i Cloruro de (S) - ( (S) -1- (4-ciano-3 (trifluorometil) fenil) -3-metil-2 , 5-dioxo-4-fenilimidazolidin 4-il ) metil-3-metilbutanoato-2-amonio; 4- [2 , 5-Dioxo-4-hidroximet il-3-met il-4-! fenilimídazolidin-1-il] -2-metoxibenzonitrilo ; y ( S ) -1- ( 3 , 4 -Diclorofen.il) -4 -hidroximet i 1-3 -met il-4-: fenilimidazolidin-2 , 5-diona . 57. Una composición farmacéutica caracterizada ^ porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable ¡ y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a j 56. 58. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a i 56, caracterizados porque son para usar en medicina. i j 59. Un compuesto o una sal farmacéuticamente j aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de \ las reivindicaciones 1 a 56, caracterizados porque son ¡ para el tratamiento o la profilaxis de una afección I caracte izada por la menor actividad del receptor de ! andrógenos . j 60. Un compuesto agonista o agonista/antagonista , mixto, o una sal farmacéuticamente aceptable del i compuesto, de conformidad con cualquiera de las I reivindicaciones 1 a 56, caracterizados porque son para usar en el tratamiento o la profilaxis de caquexia, ¡ osteoporosis , sarcopenia, disminución de la libido y/o I disfunción sexual. 61. Un compuesto antagonista o agonista/antagonista mixto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, caracterizados porque son para usar en el tratamiento o la profilaxis de tumores dependientes de andrógenos, tales como cáncer de próstata o hiperplasia.