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MX2011001887A - Derivados de bencil carbonato polimericos. - Google Patents

Derivados de bencil carbonato polimericos.

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MX2011001887A
MX2011001887A MX2011001887A MX2011001887A MX2011001887A MX 2011001887 A MX2011001887 A MX 2011001887A MX 2011001887 A MX2011001887 A MX 2011001887A MX 2011001887 A MX2011001887 A MX 2011001887A MX 2011001887 A MX2011001887 A MX 2011001887A
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MX
Mexico
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methyl
compound
yloxy
phenyl
Prior art date
Application number
MX2011001887A
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English (en)
Inventor
Ton That Hai
Paul Sanders
Cong Jiang
Larry R Brown
Guohan Yang
Bennett Melnick
Catherine Quinn
Jie Li
Arounaguiry Ambroise
Original Assignee
Baxter Int
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados poliméricos, los cuales pueden ser conjugados a un medicamento conteniendo amino para mejorar sus propiedades in vivo. El derivado polimérico puede ser liberado subsecuentemente para producir el medicamento en su forma natural. Se describen métodos para preparar y usar estos derivados poliméricos y conjugados de medicamento.

Description

DERIVADOS DE BENCIL CARBONATO POLIMERICOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud estadounidense provisional no. 61 /1 89, 751 , presentada el 22 de agosto de 2008, la cual es incorporada por referencia en su totalidad .
Cam po de la invención La presente invención proporciona derivados poliméricos, los cuales pueden ser conj ugados a un medicamento conteniendo amino para mejorar sus propiedades in vivo. Los derivados poliméricos pueden ser liberados subsecuentemente para prod ucir el medicamento en su forma natural . Los métodos para preparar y usar estos derivados poliméricos y conjugados de medicamentos son descritos.
Antecedentes La modificación de medicamentos con poli(etilenglicol) es un proceso bien establecido que mejora sus propiedades farmacológicas y biológicas.
Los medicamentos de proteína y péptido frecuentemente tienen una vida media circulatoria corta in vivo, pueden tener alta inmunogenicidad, pueden experimentar degradación proteol ítica, y pueden tener baja solubilidad. Además, el mantenim iento prolongado de medicamentos terapéuticamente activos en la circulación es una característica deseable de importancia clínica obvia.
U na estrategia atractiva para mejorar las propiedades clínicas de medicamentos de proteína o péptido es u na modificación de los med icamentos con pol ímeros hidrof ílicos, por ejemplo, óxidos de polialquileno (Roberts et al. , ADv. Drug Rev. 54, 459-476 (2002)) o polisacáridos, como ácido polisiálico (Fernandes et al. , Biochim. Biophys. Acta, 1 341 , 26-34 (1 997)), dextranos o almidón de hidroxialq uilo. Aunque la modificación de medicamentos de proteína y péptido con poli(etilenglicol) (PEG) mejora la estabilidad y solubilidad de la proteína o péptido, frecuentemente conduce a actividad reducida. Sin embargo, la liberación subsecuente de porciones de PEG de u na proteína o péptido P EGilado ín vivo restaura la actividad de la proteína o péptido. Así, la derivación de proteínas y péptidos con PEGs liberables puede convertir una proteína a un promedicamento de liberación controlada con un tiempo de vida circulatorio intensificado. Estas propiedades biológicas mejoradas han sido mostradas por ejemplo, en el caso de interferón a-2 (Peleg-Shulman et al . , J Med Chem . 47, 4897-4904 (2004)), exend ina-4 (Tsubery et al. , J Biol Chem 37, 381 18-38124 (2004)) e interferón-ß-? b (Zhao et al . , Bio-conjugate Chem . 17, 341 -351 (2006)).
Las moléculas de medicamento diferentes de proteínas y péptidos también se benefician de PEGilación. La PEGilación de moléculas de medicamento aumenta el tamaño aparente de la molécula, reduciendo así la filtración renal y alterando la biodistribución. Además, la PEGilación de ligandos hidrofóbicos aumenta su solubilidad in vivo. Finalmente, la derivación de moléculas de medicamento diferentes de proteínas y péptidos con PEGs liberables proporciona un método para convertir el medicamento en un promedicamento de liberación controlada.
Varios reticulantes liberables comprendiendo porciones de PEG han sido sugeridos. La patente estadounidense no. 6, 515, 100 describe PE y derivados de pol ímero relacionados teniendo enlaces hidrol íticamente inestables, débiles, para proteínas o péptidos. Sin embargo, la hidrólisis del enlace inestable para liberar PEG desde la proteína o péptido falla en proporcionar la proteína o péptido en su forma natural. En su lugar, la proteína o péptido com prende un fragmento molecular corto adicional o marbete.
La patente estadounidense no. 7, 205.380 describe los derivados de PEG , teniendo enlaces estéricamente obstruidos, que acoplan los grupos alcohol o tiol de proteínas o péptidos para resultar en enlaces de éster o tioéster con reactividad hid rol ítica disminuida. Esta actividad hidrolítica dismin uida resulta de la conjugación de grupos alquilo o arilo al carbono adyacente al carbono de carbon ilo del enlace de éster o tioéster. La patente también describe que la entrega hidrolítica de medicamentos a partir de ésteres de PEG puede ser controlada al controlar el número de grupos de metileno de enlace en un separador entre el óxido de PEG terminal y el grupo carbonilo del ácido carboxílico o derivado de ácido carboxílico unido. El enlazador de PEG de la patente no es óptimo con proteínas conteniendo amino debido a que la amida resultante sería más estable a la hidrólisis y menos capaz de liberar PEG de la proteína.
Las patentes estadounidenses nos. 5,41 3, 507 y 6,899, 867 describen derivados de carbamato h idrol íticamente degradables de poli(etilenglicol). La porción de PEG es conjugada con la proteína a través de un enlazador no hidrolizable unido a un grupo arilo, el cual es enlazado a la proteína a través de un carbamato.
Las publicaciones internacionales nos. WO 04/089280 y WO 06/1 38572 describe constructos de PEG basados en fl uoreno hidrolizable.
Greenwald et al . , (J Med Chem . 42, 3657-3667 ( 1 999)) señala una metodología general para sintetizar promedicamentos de PEG de compuestos conteniendo amino. Los conjugados de PEG son descritos, los cuales siguen una estrategia de promedicamento doble que se basa, primero, en la separación enzimática de PEG, seguido por una rápida reacción de eliminación de 1 ,4- o 1 ,6-bencilo, liberando el medicamento conteniendo amino conj ugado unido en la forma de un carbamato.
Breve descripción de la invención La presente invención proporciona derivados poliméricos, los cuales pueden ser conj ugados a medicamentos para mejorar sus propiedades in vivo, tales como vida media, solubilidad y/o circulación. Los derivados poliméricos pueden ser liberados subsecuentemente para producir el medicamento en su forma natural. Sin pretender unir a una teoría particular, la liberación del derivado polimérico a partir del médicamente sigue un mecanismo de liberación de múltiples pasos.
En un aspecto, la presente invención proporciona derivados poliméricos de la fórmula general I: Fórmula I en donde Y es un grupo activador capaz de ser desplazado fácilmente por un grupo amino de un medicamento para formar un enlace de carbamato; n es =1 ; X es seleccionado del grupo que consiste de O, S y NR3, en donde R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, (C^-C6)-alquilo, (d-CeJ-alquilenarilo y arilo; POLYMER es un polímero no peptídico, soluble en agua; y R y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-C6)-alquilo, (Ci-C6)-alquilenarilo y arilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona conjugados de medicamentos, o sales, ésteres o solvatos de los mismos de Fórmula II: Fórmula II en donde X es seleccionado del grupo que consiste de O, S y NR3; n es= 1; POLYMER es un polímero no peptídico, soluble en agua; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (C!-CeJ-alquilo, (Ci-C6)-alqu¡lenar¡lo, y arilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, (C^-C^-alquilo, (C!-CeJ-alquilenarilo y arilo; y DRUG es una molécula conteniendo amino, péptido o proteína. El medicamento puede ser una proteína de plasma o un factor de coagulación de sangre. En modalidades específicas, el medicamento puede ser eritropoyetina, Factor H, Factor VIII, Factor von Willebrand, Factor VI la o Factor IX.
Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas de los conjugados de medicamento descritos en la presente y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la formulación comprende dos conjugados de medicamento encapsulados en una micropartícula.
Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad en un paciente que comprende administrar al paciente una formulación farmacéutica como se describe en la presente. En algunos casos, la enfermedad es una enfermedad de coagulación de sangre y el medicamento del conjugado de medicamento es una proteína de plasma o factor de coagulación de sangre.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de estructura A: A en donde n es 1 , 2, 3 o 4; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (C CeJ-alquilo, (CVCeJ-alquilenarilo y arllo; y halógeno es Br, Cl o I; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 es diferente de hidrógeno.
En modalidades específicas, el compuesto de estructura A es seleccionado del grupo que consiste de: En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de estructura B. en donde n es 1 , 2, 3 o 4; y R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (C^CeJ-alquilo, (Ci-C6)-alquilenarilo y arilo; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 son diferentes de hidrógeno.
En modalidades específicas, el compuesto de estructura B es seleccionado del grupo que consiste de: En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de estructura C: en donde n es 1 , 2, 3 o 4; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (d-C6)-alq uMo, (Ci-C6)-alquilenari lo y arilo; y m-PEG es monometoxi poli(etilenglicol) teniendo un peso molecular de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500,000; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 es diferente de hidrógeno.
En modalidades específicas, el compuesto de estructura C es seleccionado del grupo que consiste de: En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para preparar un compuesto de Fórm ula F, comprendiendo mezclar un compuesto de fórm ula A, dietilenglicol , y una base para formar un compuesto de Fórmula B, el cual se hace reaccionar entonces con una masa y éster de sulfonato de monometoxi poli(etilenglicol), tal como mesilato de m PEG (m PEG-OMs) o fluorofeniisulfonato (mPEG-OTs(F)), para formar el compuesto de fórmula F, como se muestra a continuación: A B en donde n es 1 , 2, 3 o 4; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo q ue consiste de hidrógeno, (C i -C6)-alquilo, (Ci -CeJ-alquilenarilo y arilo; y R es (C1-C6)-alq uilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona además conjugados de medicamento teniendo la fórm ula general I I.
Fórm ula en donde POLYMER, X, R1, R2 y n son definidos como en la Fórmula I. DRUG es una molécula conteniendo amino, péptido o proteína capaz de disparar una respuesta biológica, o es una molécula, péptido o proteína capaz de disparar una respuesta biológica que es modificada para comprender un grupo amino.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para manipular la velocidad de liberación del derivado polimérico del medicamento.
Descripción detallada La presente invención proporciona derivados poliméricos, los cuales pueden ser conjugados a medicamentos conteniendo amino para mejorar sus propiedades in vivo tales como sus vidas medias, solubilidad, y/o circulación in vivo. Los derivados poliméricos pueden ser liberados subsecuentemente de los medicamentos in vivo para producir el medicamento en su forma natural. Se elabora una teoría de que la liberación del derivado polimérico del medicamento sigue un mecanismo de liberación de múltiples pasos.
La presente invención describe la conjugación de un derivado polimérico liberable a un grupo amino de un medicamento para formar un enlace de carbamato. La conjugación de los derivados poliméricos de la invención a un medicamento aumenta la solubilidad en agua del medicamento, prolonga la vida media de plasma a través de, por ejemplo, aclaramiento renal reducido y protección hacia enzimas degradantes, y previene o reduce la agregación, inmunogenicidad y antigenicidad. Ventajosamente, el derivado polimérico puede ser liberado in vivo para resu ltar en el medicamento en su forma natural, manteniendo la eficacia del med icamento. Además de manera ventajosa, y sin pretender ligar a una teoría particular, el mecanismo de liberación de los derivados poliméricos descritos ocurre a través de un proceso de múltiples pasos, en donde la hidrólisis del enlace de carbamato no es el paso determ i nante de velocidad del proceso. E n su l uga r, el paso determi nante de velocidad de la reacción es la h idrólisis de una porción de éster q ue puede ser diseñada para lograr u na hidrólisis más rápida o más lenta al manipular la obstrucción estérica y/o los efectos electrónicos cercanos al carbono de carbonilo del éster. De esta manera, la velocidad de liberación del medicamento puede ser diseñada para un diseño terapéutico específico.
Se describen en la presente los derivados poliméricos de la fórmula general I : Fórmula I en donde Y es un grupo activador capaz de ser desplazado fácilmente por un grupo amino sobre un medicamento para formar un enlace de carbamato; n es= 1 ; X es seleccionado del grupo que consiste de O, S y N R3, en donde R3 es seleccionado del grupo q ue consiste de hidrógeno, (d- C6)-alqu¡lo, (Ci-C6)-alqu¡lenar¡lo, y ari lo; POLYMER es un polímero no peptídico, soluble en agua; y R y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-C6)-alquilo, (Ci-C6)-alquilenarilo y arilo.
Los derivados poliméricos pueden ser usados para preparar conjugados de medicamento de Fórmula general I I : Fórmula I I en donde POLYM ER, X, R1 , R2 y n son definidos como en la Fórmula I . DRUG es una molécu la conteniendo am ino , péptido, o proteína capaz de disparar una respuesta biológica, o una molécula, péptido o proteína capaz de disparar una respuesta biológica que es modificada para comprender un grupo am ino. DRUG contiene uno o más grupos amino para la reacción , por lo tanto uno o más grupos pueden hacerse reaccionar con el derivado polimérico.
" Drug" se refiere a una molécu la conteniendo amino, péptido o proteína que dispara una respuesta biológica, o u na molécula, péptido o proteína que dispara una respuesta biológica y es modificado para comprender un grupo amino.
"(Ci -CeJ-alquilo" se refiere a grupos alqu ilo monovalentes teniendo 1 hasta 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por los grupos tales como metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo y similares. Los alquilos lineales y ram ificados son incluidos.
Los grupos alquilo opcionalmente pueden ser substituidos, por ejemplo, con hidroxi (OH), halo, arilo y amino.
Como se usa en la presente, el término "alq uileno" se refiere a un grupo alquilo teniendo un substituyente. Por ejemplo, el término "alquilenarilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con un grupo arilo.
Como se usa en la presente, el térmi no "arilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico o policíclico, de preferencia un grupo aromáticos monocíclico o bicíclico, por ejemplo, fenilo o naftilo. A menos que se indique de otra manera, un grupo arilo puede ser no substituido o substituido con uno o más, y en particular uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de, por ejemplo, halo, alqu ilo, alquenilo, OCF3, N02, CN , NC, OH, alcoxi, am ino, COzH , C02alquilo, arilo y heteroarilo. Grupos arilo ejemplares incluyen, pero no están lim itados a , fen ilo, naftilo, tetrahidronaftilo, clorofenilo, metilfenilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, nitrofenilo, 2,4-metoxiclorofeni lo y similares.
"Grupo activador" (Y) se refiere a una porción que es desplazada de un carbonilo como un resultado de una reacción de substitución de acilo. Por ejemplo, un grupo amino de un medicamento puede desplazar un grupo activador unido a un carbonilo para formar un enlace de carbamato, como se muestra a continuación: Los grupos activadores específicos contemplados incluyen, pero no están limitados a, hal uro, -N3, -CN, RO-, NH20-, N HRO-, N R20-, RC02-, ROCOz-, RNC02-, RS-, RC(S)0-, RCS2-, RSC(0)S-, RSCS2-, RSC02-, ROC(S)0-, ROCS2-, RS02-, RSO3-, ROS02-, ROSOj-, R PO3-, ROPO3-, ¡midazolilo, N-triazolilo, N-benzotriazolilo, benzotriazoliloxi, im idazoliloxi, N-imidazolinona, N-imidazolona, N-imidazolintiona, N-succinim idilo, N-fta limidilo, N-succinimidiloxi, N-ftalimidi loxi, N-(5-norbornen-2,3-d¡carboximidiloxi) , 2-tioxotiazolidin-3-ilo, -ON=C(CN)R, 2-piridiloxi, fenoxi, o fenoxi substituido (por ejemplo, p-clorofenoxi, p-nitrofenoxi, triclorofenoxi, pentaclorofenoxi), en donde R es un grupo alquilo (substituido o no substituido), o un grupo arilo (substituido o no substituido), u otro grupo activador adecuado evidente para aquéllos de habilidad ordinaria. En una modalidad preferida, el grupo activador es seleccionado del grupo que consiste de N-succinim idiloxi , 1 -benzotriazoliloxi , N-ftalimidiloxi, N-(5-norbornen-2,3-dicarboximidiloxi) , p-nitrofenoxi, 2-tioxotiazolidi n-3-ilo e ¡midazolilo.
Un "pol ímero soluble en agua" se refiere a un homopolímero o copolímero no peptídico, hidrofílico. El término "pol ímero soluble en agua" incluye pol ímeros lineales o ramificados tales como poli(alquilenglicol), polifosfazenos solubles en agua o pol ímeros basados en carbohidrato tales como polisacáridos. El pol ímero soluble en agua también puede ser rematado en extremo. Ejemplos no limitantes de polímeros solubles en agua contemplados incluyen polietilenglicol (PEG) , PEG ramificado, ácido polisiálico (PSA), polisacáridos, pululano, quitosán, ácido hialurónico, sulfato de condroiti na, sulfato de dermatano, almidón , dextrano, carboximetil-dextrano, óxido de polialuqileno (PAO) , copolímeros de óxidos de polialquileno, polioxámero (tal como PLU RON IC®), polialquileng licol (PAG), polipropilenglicol (PPG), polioxazolina, poliacriloilmorfolina , alcohol polivinílico (PVA), policarboxilato, polivinilpirrolidona, polifosfazeno, polieti leno-co-anh ídrido de ácido maleico, poliestireno-co-an h ídrido de ácido maleico, poli ( 1 -hidroximetiletilen hidroximetilformal) (PH F), y fosfato de 2-metacriloilioxi-2'-etiltrimetilamonio (M PC). El polímero soluble en agua puede tener un peso molecu lar desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500,000. En algu nas modalidades, el pol ímero soluble en ag ua tiene un peso molecular desde aproximadamente 1 ,000 hasta aproximadamente 25,000 o desde aproximadamente 40,000 hasta aproximadamente 60,000. En una modalidad específica, el polímero sol uble en agua tiene un peso molecular desde aproximadamente 2, 000 hasta aproximadamente 1 0,000.
En algunas modalidades, el polímero soluble en agua es un PEG , el cual puede ser lineal o ramificado. PEG puede tener un peso molecular de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500, 000, tal como aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 25,000, aproximadamente 2000 hasta aproximadamente 1 0,000, o aproximadamente 40,000 hasta aproximadamente 60,000. E n u na modalidad específica, PEG puede tener un peso molecular de aproximadamente 2000. Los polímeros de PEG específicos contemplados incluyen PEG 200, PEG 300, PEG 2000, PEG 3350, PEG 8000, PEG 1 0,000 y PEG 20,000.
En algunas modalidades, el pol ímero soluble en agua es un polímero de bloque de PEG y otros poli(alquilenglicoles) , tal como PLU RON IC® F127 o PLU RON IC® F68.
En varias modalidades, el polímero soluble en agua es un polisacárido, tal como un derivado de PSA. El polísacárido puede comprender entre 2 y 200 unidades de un monosacárido, tales como 1 0 hasta 1 00 unidades de un monosacárido y/o al menos 3 unidades de un monosacárido.
El derivado polimérico " liberable" se refiere a u n derivado polimérico, el cual es unido a un medicamento conteniendo amino para formar un conjugado, en donde el derivado polimérico es liberado in vivo, produciendo el medicamento en su forma natu ral. Los sinónimos para liberable son "degradable" o "hidrolizable".
La variable n es > 1 . En una modalidad, n es un entero entre 1 y 10, y todos los subrangos en el mismo. En una modalidad específica, n es seleccionado del gru po que consiste de 1 , 2, 3, 4 y 5.
La variable X es seleccionada del grupo que consiste de O, S y N R3, en donde R3 es hidrógeno o (Ci-C6)-alquilo, (d-C6)-alquilenarilo y arilo. En una modalidad, X es O. En otra modalidad , X es N H .
R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-C6)-alquilo, (d-CeJ-alquilo, (d-Cs)- alquilenarilo y arilo. R1 y R2 pueden ser independientemente ya sea hidrógeno o (C1-C6)-alquilo. R1 y R2 específicamente contemplados incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo. En una modalidad específica, R1 es hidrógeno y R2 es (C1-C6)-alquilo. Por ejemplo, R es hidrógeno y R2 es metilo.
Ejemplos de DRUG que son contem plados incluyen, pero no están limitados a, enzimas, proteínas derivadas de fuentes naturales, proteínas recombi nantes, péptidos naturales, péptidos sintéticos, péptidos cíclicos, anticuerpos, agonistas receptores, agentes citotóxicos, inmunoglobinas, agentes de bloque beta-ad renérgicos, bloqueadores de canal de calcio, vasodilatadores coronarias, glicósidos card íacos, antiarrítimicos, simpatom iméticos card íacos, inhibidores de enzimas convertidores de angiotensina (ACE), diuréticos, inótropos, colesterol y reductores de triglicéridos, secuestrantes de ácidos biliares, fibratos, in hibidores de 3-hidrox¡-3-metilgluteril (HMG)-CoA reductasa, derivados de niacina, agentes antiadrenérgicos, agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos, agentes antiadrenérgicos de acción central, vasodilatadores, agentes controladores de potasio, tiazidas y agentes relacionados, antagonistas de receptores de angiotensina I I , vasodilatadores periféricos, antiandrógenos, estrógenos, antibióticos, retinoides, insulinas y análogos, inhibidores de alfa-glucosidasa, biguanidas, meglitinidas, su lfonilureas, tiazolidindionas, andrógenos, progestógenos, reguladores de metabolismo óseo, hormonas pituitarias anteriores, hormonas hipotalámicas, hormonas pituitarias posteriores, gonadotropi nas, antagonistas de hormonas liberadoras de gonadotropina, estimulantes de ovulación , moduladores de receptores de estrógeno selectivos, agentes antitiroideos, hormonas tiroideas, agentes formadores de volumen, laxantes, antiperistálticos, modificadores de flora, adsorbentes intestinales, anti-infecciosos intestinales, antianoréxicos, anticaquéxicos, antibulímicos, supresores de apetito, agentes antiobesidad , antiácidos, agentes de tracto gastrointesti nal superior, agentes anticoli nérg icos, derivados de ácido aminosalicílico, modificadores de respuesta biológica, corticosteroides, antiespasmódicos, agonistas parciales de 5-HT4, antihistami nas, canabinoides, antagon istas de dopamina, antagonistas de serotonina, citoprotectores, antagonistas de receptor H2 de histamina, agente protector mucosal , inhibidores de bomba de protones, terapia de erradicación de H. pylori, estim ulantes de eritropoyesis, agentes hematopoyéticos, agentes de anemia, heparinas, antifibrinol íticos, hemostáticos, factores de coagulación en sangre, in hibidores de difosfato de adenosina, i nhibidores de receptores de glicoproteína, in hibidores de u nión de fibrinógeno-plaquetas, inhibidores de tromboxano-A2, activadores de plasminógeno, agentes antitrom bóticos, agentes antitrombóticos, glucocorticoides, mineralcorticoides, corticosteroides, agentes inmunosupresores selectivos, antifungales, medicamentos involucrados en terapia profiláctica, infecciones asociadas con AI DS , citomegalovirus, inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósido, inhibidores de transcriptasa inversa de análogo de nucleósido, inhibidores de proteasa, anemia , sarcoma de Kaposi, aminoglicósidos, carbapenemas, cefalosporinas, glicopéptidos, lincosamidas, macrólidos, oxazolid inonas, penicilinas, estreptogrami nas, su lfonamidas, trimetoprim y derivados, tetraciclinas, antelm ínticos, amebicidas, biguanidas, alcaloides de cincona, antagonistas de ácido fólico, derivados de quinolina, terapia de Pneumocystis carinii , hidrazidas, i midazoles, triazoles, nitroimidazoles, aminas cíclicas, in hibidores de neuram inidasa, nucleósidos, ligantes de fosfato, inhibidores de colinesterasa, terapia complementaria, barbituratos y derivados, benzodiacepinas, derivados de ácido gamma am inobutírico, derivados de hidantoína, derivados de iminoestilbeno, derivados de succinimida, anticonvulsionantes, alcaloides de ergot, preparaciones antimigraña, modificadores de respuesta biológica, comedores de ácido carbámico, derivados tricíclicos, agentes depolarizantes, agentes no depolarizantes, agentes paralíticos neuromusculares, estimulantes de CNS, reactivos dopaminérgicos, inhibidores de oxidasa de monoamina, in hibidores de COMT, alquil sulfonatos, etileniminas, imidazotetrazinas, análogos de mostaza de nitrógeno, nitrosoureas, compuestos conteniendo platino, antimetabol itos, análogos de purina, análogos de pirimidina, derivados de urea, a ntraciclinas, actinomici nas, derivados de captotecina, epipodofilotoxinas, taxanos, alcaloides de vinca y análogos, antiandrógenos, antiestrógenos, inhibidores de aromatasa no esteroidales, antineoplásicos de inhibidores de proteína cinasa, derivados de azaspirodecanodiona, ansiolíticos, estimulantes, inhibidores de recaptación de monoaminas, inhibidores de recaptación de serotonina selectivos, antidepresivos, derivados de benciisoxazol, derivados de butirofenona, derivados de dibenzodiazepina, derivados de dibenzotiazepina, derivados de d ifenilbutilpiperidina , fenotiazinas, derivados de tienobenzodiazepina, derivados de tioxanteno, extractos alergénicos, agentes no esteroidales, antagonistas de receptores de leucotrieno, xantinas, antagonista de receptor de endotelina, prostag landinas, surfactantes de pulmones, mucol íticos, antimitóticos, uricosúricos, inhibidores de xantina oxidasa, inhibidores de fosfodiesterasa, sales de meteamina , derivados de nitrofurano, qui nolonas, relajantes de músculos suaves, agentes parasimpatomiméticos, hidrocarburos halogenados, ásteres de ácido amino benzoico, amidas (por ejemplo, lidocaína, hidrocloruro de articaína, hidrocloruro de bupivacaína), antipiréticos, hipnóticos y sedantes, ciclopirrolonas, pirazolopirimidinas, medicamentos antiinflamatorios no esteroidales, opioides, derivados de para-aminofenol, inhibidor de alcohol deshidrogenase , antagonistas de heparina , adsorbentes, eméticos, antagon istas opioides, reactivadores de colinesterasa, terapia de reemplazo de nicoti na, análogos y antagonistas de vitamina A, análogos y antagonistas de vitamina B, análogos y antagonistas de vitamina C, análogos y antagonistas de vitamina D, análogos y antagonistas de vitamina E, análogos y antagon istas de vitamina K.
En algu nas modalidades, DRUG es una proteína, anticuerpo o molécula. En algunas modalidades específicas, DRUG es neocarzinostatina, zinostatina, adenosin deaminasa, asparaginasa, inferieron a2b, inferieron a2a, agonista de receptor de hormona de crecimiento, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), aptámero de factor de crecimiento endotelial anti-vasco (VEGF), FAB de factor de necrosis anti-tumor (TNF), anticuerpo de diFab, doxorubicina, doxorubicin-galactosamina, camptotecina, paclitaxel, un platinato, eritropoyetinas, Factor H, Factor VIII (FVIII), Factor de von Willebgrand (vWF), Factor Vlla (FVIIa), o Factor IX (FIX). (Ver, por ejemplo, Pasut et al. Prog. In Polymer Science, 2007, 32, 933-961, el cual es incorporado en la presente por referencia en su totalidad.). En modalidades específicas, DRUG es un factor de coagulación de sangre o proteína de plasma, tal gomo por ejemplo, eritrotopyetina, Factor H, Factor VIII (FVIII), Factor de von Willebrand (vWF), Factor Vlla (FVIIa), Factor IX (FIX) y similares.
Los derivados poliméricos de fórmula general IA pueden ser aquéllos como se declara en la Tabla 1.
Fórmula I Tabla 1 Compuesto IA N R 2 Me H II 2 Me Me ¡i i 3 Me Me ¡V 4 Me Me V 3 Et H vi 3 n-Pr H vii 2 n-Bu H viii Me Me 1 ix Me Et 1 X Et Et 1 xi Me n-Pr 1 xii n-Pr n-Pr xiii Iso-Pr H xiv n-Bu H XV H Me 1 Las abreviaturas usadas en la especificación y reivindicaciones son definidas en la Tabla 2. Abreviaturas adicionales son encontradas a lo largo de la especificación.
Tabla 2 Abreviatura Nombre N H4OH H idróxido de amonio tBuOH Ter-butanol TBME Ter-butil metil éter DBU 1 ,8-diazaiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC N,N-diciclohexilcarbodiimida DCM Diclorometano DIPEA Diisopropiletilamina DIPA Diisopropilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF Dimetilformamida DSC Carbonato de ?,?'-disuccinimidilo EDC 1 -etil-3-(3-dimetilam¡nopropil)carbodi¡mida FVIIa Factor VI la FVIII Factor VIII FIX Factor IX HCI Acido clorhídrico HES Hidroxietil almidón NHS N-hidroxisuccinimida MsCI Cloruro de metanosulfonilo O s Metilsulfonilo (mesilo) MW Peso molecular mPEG Monometoxi polietilenglicol PBr3 Tribromuro de fósforo PEG Polietilenglicol PSA Acido polisiálico PVP Polivinilpirrolidona SDS-PAGE Electroforesis de gel de poliacrilamida de dodecil sulfato de sodio NaHC03 Bicarbonato de sodio NaCI Cloruro de sodio NaH H idruro de sodio NaOH H idróxido de sodio Na2S04 Sulfato de sodio TLC Cromatografía de capa fina TEA Trietilamina TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TMS Tetrametilsilano vWF Factor de von Willebrand En otro aspecto, la invención se refiere a la preparación de derivados poliméricos de Fórmula I . U n protocolo sintético para la preparación de estos derivados es mostrado en el Esquema 1 , en donde "Halogen" es seleccionado del grupo que consiste de I , Br y Cl y variables n , R1 , R2 y POLYME R-XH son como se describe n la presente.
Esquema 1 En el primer paso de la síntesis, el compuesto 1 reacciona con POLYMER-XH en la presencia de u na base para formar el compuesto 2. Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas (por ejemplo, carbonato de cesio y similares), hid ruros de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de sodio y similares), alcóxidos (por ejemplo, ter- butóxido de potasio) , y similares.
En el segundo paso de la síntesis, el compuesto 2 es desprotegido en la presencia de un ácido para formar el compuesto 3. Los ácidos adecuados incluyen ácido trifluoroacético (TFA), ácido clorh ídrico (HCI) y similares. En el tercer paso de la síntesis, el compuesto de ácido carboxílico 3 se hace reaccionar con un compuesto teniendo un grupo activador (Y) para formar el compuesto 4. Los compuestos adecuados que tienen grupos activadores incluyen tioxotazolidinas y ésteres de succinimid ilo , y otros compuestos teniendo "grupos activadores" como se define más adelante. El grupo activador Y es desplazado con alcohol 4-hidroxibencílico en el cuarto paso de la síntesis para formar el compuesto 5. En el paso final de la síntesis, el compuesto 5 es sometido a una reacción de acoplamiento con u n compuesto de carbonilo diactivado bajo condiciones básicas para producir el derivado polimérico I .
El grupo activador Y y Z y Y en el compuesto de carbonilo diactivado son grupos activadores seleccionados independientemente del grupo que consiste de halu ro, -N3, -CN , RO-, N H20-, N H RO-, NRzO-, RCOz-, ROC02-, RNC02-, RS-, RC(S)0-, RCS2-, RSC(0)S-, RSCS2- RSC02-, ROC(S)0-, ROCS2-, RSOz-, RS03-, ROSO2-, ROSO3- , R PO3- , ROPO3- , imidazolilo, N-triazolilo, N-benzotriazolilo, benzotriazoliloxi , imidazoliloxi, N-imidazolinona, N-imidazolona, N-im idazolintiona, N-succinimidilo, N-ftalimidilo, N-succinimidiloxi, N-ftalim idiloxi , N-(5-norbornen-2, 3-dicarboximidiloxi), 2-tioxotiazolidin-3-ilo, -ON=C(CN)R, 2-piridiloxi, fenoxi o fenoxi substituido (por ejemplo, p-clorofenoxi , p-nitrofenoxi, triclorofenoxi, pentaclorofenoxi) , en donde R es un grupo alquilo (substituido o no substituido) o un grupo arilo (substituido o no substituido, u otros grupos activadores adecuados evidentes para aq uéllos de habilidad ordinaria.
La base en el paso final de la síntesis es cualquier base que es capaz de catalizar la reacción. De preferencia, la base es una base orgánica . Ejemplos no limitantes de bases orgánicas incluyen, por ejemplo, trialquilaminas y heterociclos de nitrógeno seleccionados. Bases orgánicas específicas contempladas son trietilam ina (TEA), dimetilaminopiridina (DMAP), piridina, N , N-düsopropiletilamina (DIPEA) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
En algunas modalidades, Z y Y son como se describe en la Tabla 3.
Tabla 3 En algunas modalidades, el derivado polimérico de Fórmula I puede ser preparado de acuerdo con el Esquema 2, en donde "halogen" es seleccionado del grupo q ue consiste de I , Br y Cl, y las variables n, R1 , R2, Y y Z son como se define en la presente.
Esquema 2 Base m-PEG activada 10 IA En el primer paso de la síntesis, el compuesto 1 reacciona con dietilenglicol en la presencia de una base para formar el compuesto 6. Las bases adecuadas incluyen hidruros de metal alcalino (tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y sim ilares) , amidas voluminosas (tal como diisopropilamida de litio (LDA) y similares), trialquilaminas (tales como DI PEA, TEA y sim ilares) , alcóxidos (tal como ter-butóxido de potasio y similares), y bases inorgánicas (tales como hidróxido de cesio, carbonato de cesio y similares) .
En el segundo paso de la síntesis, la porción de dietilenglicol del compuesto 6 es alargado a través de una reacción de substitución nucleofílica con un monometoxi poli(etilenglicol) activado con éster de sulfonato) para formar el compuesto 7 (ver, por ejemplo, la publicación internacional no. WO 2006/099794). Los grupos activadores de éster de sulfonato adecuados son, por ejemplo, metilsulfonato (mPEG-OMs), fluorofenilsulfonato (mPEG-OTs), triflato, tosilato y similares. En el tercer paso de la síntesis, el compuesto 7 es desprotegido en la presencia de un ácido para formar compuesto de ácido carboxílico 8. Los ácidos adecuados incluyen ácido trifluoroacético (TFA), ácido clorh ídrico (HCI) y similares. En el cuarto paso de la síntesis, el compuesto 8 se hace reaccionar con u n compuesto teniendo un grupo activador (Y) para formar el compuesto 9. Los compuestos adecuados son aquéllos que tienen g rupos activadores como se describe en la presente, tales como, por ejemplo, N-succinimidiloxi, 1 -benzotriazoliloxi, N-ftalimidiloxi, N-(5-norbornen-2,3-dicarboximidiloxi), p-n itrofenoxi , 2-tioxotiazolidin-3-ilo e imidazolilo. El grupo activador Y en el compuesto 9 es desplazado con el alcohol 4-hidroxibencílico en el quinto paso de la síntesis para formar el compuesto 10. En el paso final de la síntesis, el compuesto 1 0 es sometido a una reacción de acoplamiento con un carbonilo diactivado, tal como cualquier compuesto de carbonilo diactivado descrito en la presente o listado en la Tabla 3 (por ejemplo, carbonato de ? , ?'-disuccinimidilo (DSC), compuestos b, c y d en la Tabla 3) y una base para producir el derivado polimérico la. Las bases adecuadas incl uyen cualqu ier base que sea capaz de catalizar la reacción, tales como trialquilaminas y heterociclos de nitrógeno seleccionados (por ejemplo, trietilam ina (TEA), dimetilaminopiridina (DMPA), piridina, ? , ?-diisopropiletilamina (DI PEA) y 1 , 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y similares).
Los Ejemplos de los compuestos 1 y la del Esquema 2 son mostrados en la Tabla 4.
Ta bla 4 En una modalidad específica, un protocolo sintético para la formación de derivado polimérico IA vii de la Tabla 4 es mostrado en el Esquema 3.
Esq uema ????? En el primer paso de la síntesis, metoxi PEG es activado con cloruro de metanosulfonilo para formar metanosulfonato de monometoxi poli(etilenglicol) (m PEG-OMs). En el segu ndo paso de la síntesis, m PEG-OMs es tratado con butimalonato de dietilo y una base. Las bases adecuadas incluyen hidruros de metal alcalino (tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares) , amidas voluminosas (tales como düsopropilamida de litio (LDA) y similares), trialquilaminas (tales como DI PEA, TEA y similares) , alcóxidos (tal como ter-butóxido de potasio y similares), y bases inorgánicas (tales como hidróxido de cesio, carbonato de cesio y similares) para formar el compuesto 1 1 , el cual es hidrolizado en la presencia de una base, tales como hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hid róxido de sodio, hidróxido de potasio) en el paso 3 para formar el compuesto 1 2. El compuesto 12 experimenta decarboxi lación bajo condiciones de reflujo en el paso 4 para formar el compuesto 8vii, el cual es activado con una porción de 2-tioxotiazolidin-3-¡lo en el paso 5 para formar 9vii. La porción de tiazolidina en 9vii es desplazada con alcohol 4-h idroxibencílico en el sexto paso de la síntesis para formar el compuesto 10vii. En el paso final de la síntesis, el compuesto 10vi i es sometido a una reacción de acoplamiento con un carbonilo diactivado, tal como carbonato de ? , ? '-d isuccinimidilo (DSC) o los compuestos listados en la Tabla 3 (por ejemplo, b, c y d) en la presencia de una base para proporcionar el derivado polimérico lavii . Las bases adecuadas incluyen cualquier base que sea capaz de catalizar la reacción, tales como trialquilam i nas y heterociclos de nitrógeno seleccionados (por ejemplo, trietilamina (TEA), dimetilaminopi ridina (DMAP), piridina, ? , ?-di isopropiletiamina (DI PA) y ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o(DBU) y sim ilares), tal como una trialqu ilamina (tal como DIP EA; TEA o similares).
En otra modalidad específica, un protocolo sintético para la preparación de derivado polimérico I Ai de la Tabla 4 es mostrado en el Esquema 4.
Esquema 4 Temperatura ambiente, 42 h IAi En el Esquema 4, m es definido como el número de unidades monomérícas y tiene un rango de valores consistente con la distribución de peso molecular, tal como un entero de 4 hasta 11,000 o 20 hasta 500.
Un derivado polimérico (IAi), con m aproximadamente 40, es sintetizado de acuerdo con el Esquema 4 como sigue. El éster de N- succinimidilo, 1 3, es transesterificado con alcohol 4-hidroxibencílico bajo condiciones básicas para producir el éster de 4-hidroximetilfenilo, 1 0i. El compuesto 1 0¡ es tratado con carbonato de ? , ?-disucci nimidilo (DSC) bajo condiciones básicas de acuerdo con el método de Ghosh et al . (Tetrahedron Lett. 33, 2781 -2784 ( 1 992)). Un trabajo de bicarbonato acuoso, seg uido por dos recristalizaciones a parti r de cloroformo/éter, producen lAi como un sólido blanco. Los detalles de los procedimientos sintéticos y la caracterización de compuestos son descritos adicionalmente en el Ejemplo 5.
En otro aspecto de la invención , los métodos para la preparación de compuestos de Fórmula I I son descritos. Los compuestos de Fórmula I I pueden ser preparados al hacer reaccionar compuestos de la Fórmula I con un medicamento.
Los medicamentos conjugados al derivado polimérico como se muestra en la Fórmula I I tienen una vida media significativamente incrementada, solubilidad mejorada y degradación reducida mediante enzimas proteolíticas. La liberación subsecuente del derivado polimérico del conjugado de medicamento permite volver a ganar la actividad del medicamento, produciendo el medicamento en su forma natural . Se elabora la teoría de que la liberación del derivado polimérico a partir del conj ugado de médicamente sigue un mecanismo de liberación de múltiples pasos como se muestra en el Esquema 5, en donde las variables R1 , R2, POLYM ER, X y DRUG son como se define en la Fórmula I I.
Esquema 5 Formula 11 Hidrólisis pH 7 a 8 Eliminación rápida Descarboxilación rápida H20 H20 HO- C02 + H2N-DRUG OH El primer paso de hidrólisis del Esquema 5 es el paso determinante de velocidad de la reacción. Por lo tanto, la velocidad de corte del derivado polimérico a partir del conj ugado de medicamento puede ser diseñada al manipular los efectos electrónicos y obstrucción estérica cerca del carbono electrofílico del éster.
La velocidad de corte del derivado polimérico a partir del conjugado de medicamento puede ser incrementada al disminuir la densidad electrónica en el carbono de carbonilo del éster a través de efectos inductores. La densidad electrónica en el carbono de carbonilo del éster puede ser disminuida al posicionar el átomo electronegativo X más cerca del carbono de carbonilo del éster. Por ejemplo, una reacción de hidrólisis más rápida ocurre cuando n = 1 que cuando n = 2. La densidad electrónica en el carbono de carbonilo del éster puede ser d ismin uida adicional o alternativamente al incrementar la electronegatividad del átomo X. Por ejemplo, una reacción de hidrólisis más rápida ocurre cuando X es oxígeno que cuando X es nitrógeno.
La densidad electrónica en el carbono de carboni lo del éster puede ser disminuida adicional o alternativamente al incrementar la electronegatividad de R 1 y/o R2. Por ejemplo, una reacción de hidrólisis más rápida ocurre cuando R1 es arilo que cuando R es alquilo. La densidad electrónica en el carbono de carbonilo del éster puede ser disminuida adicional o alternativamente cuando R1 y/o R2 son substituidos con una o más porciones de retiro de electrones. Por ejemplo, una reacción de hidrólisis más rápida ocurre cuando R1 es -CH2F que cuando R1 es -CH3. Algunos ejemplos de substituyentes en R1 y/o R2 que pueden incrementar la velocidad de hidrólisis incluyen fluoro, cloro, bromo, hidroxilo, alcoxi lo, amino, alquenilo, alq uinilo, nitro, ciano, carbonilo y arilo. La densidad electrónica en el carbono de carbonilo del éster puede ser disminuida adicional o alternativamente al incrementar el número de substituyentes de retiro de electrones en R1 y/o R2. Por ejemplo, una reacción de hid rólisis más rápida ocurre cuando R1 es -CH3 que cuando R1 es -CH F2. La densidad electrónica en el carbono de carbonilo del éster puede ser adicional o alternativamente dism inuida al mover una porción de retiro de electrones en R1 y/o R2 más cerca del carbono de carboni lo del éster. Por ejemplo, una reacción de hidról isis más rápida ocurre cuando R1 es 1 -fluoroetilo que cuando R es 2-fluoroetilo.
La velocidad de corte del derivado polimérico del conjugado de medicamento puede ser disminuida al incrementar la densidad electrónica en el carbono de carbon i lo del éster a través de los efectos inductivos. La densidad electrónica en el carbono de carbonilo del éster puede ser disminuida al posicionar el átomo electronegativo X lejos del carbono de carboni lo del éster. Por ejemplo, una reacción de hidrólisis más lenta ocurre cuando n = 2 que cuando n = 1 . La densidad electrónica en el carbono de carbonilo del éster puede ser incrementada ad icional o alternativamente al disminuir la electronegatividad del átomo X. Por ejemplo, una reacción de hidrólisis más lenta ocurre cuando X es nitrógeno que cuando X es oxígeno.
La densidad electrónica en el carbono de carbonilo del éster puede ser incrementada adicional o alternativamente al incrementar la capacidad donadora de electrones de R1 y/o R2. Por ejemplo, una reacción de hidrólisis más lenta ocu rre cuando R1 es -CH3 q ue cuando R1 es -H . La densidad electrónica en el carbono de carbonilo del éster puede ser incrementada adicional o alternativamente cuando R1 y/o R2 son substituidos con una o más porciones donadoras de electrones. Por ejemplo, una reacción de hidrólisis más lenta ocurre cuando R1 es substituido con -CH3 que con -CF3, y cuando R1 es substituido con -CH3 que con -H . Un grupo alquilo (por ejemplo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo y t-butilo) es un ejemplo de un tipo de substituyente sobre R1 y/o R2 que puede disminuir la velocidad de hidrólisis cuando se compara con hidrógeno. La densidad electrónica en el carbono de carbonilo del éster puede ser incrementada adicional o alternativamente cuando el número de substituyentes donadores de electrones en R y/o R2 es incrementado. Por ejemplo, una reacción de hidrólisis más lenta ocurre cuando R1 es substitu ido con dos grupos metilo que cuando R1 es substituido con un grupo metilo. La densidad electrónica en el carbono de carbon ilo del éster puede ser incrementada adicional o alternativamente al mover una porción de retiro de electrones en R 1 y/o R2 además de carbono de carbonilo del éster. Por ejemplo, una reacción de hidról isis más lenta ocurre cuando R1 es 2-fluoroetilo que cuando R1 es 1 -fl uoroetilo.
La velocidad de corte del derivado polimérico del conjugado de medicamento puede ser disminuida al i ncrementar la obstrucción estérica en el carbono de carbonilo del éster a través de i ncrementar el volumen de R1 y/o R2 en el carbono alfa para el éster. Por ejemplo, una reacción de hidrólisis más lenta ocurre cuando R1 es -CH3 y R2 es H , que cuando R1 = R2=H . Una hidrólisis más lenta también ocu rre cuando R1 es n-butilo y R2 es H , q ue cuando R1 es n-propilo y R2 es H . La obstrucción estérica en el carbono de carbonilo del éster puede ser incrementada adicional o alternativamente al incrementar el número de substituyentes en el carbono alfa al éster. Por ejemplo, una reacción de hidrólisis más lenta ocurre cuando el carbono alfa para el éster es substituido con dos grupos metilo (por ejemplo, R1 = R2=CH3) que con un grupo metilo (R1 =CH3, R2=H).
La velocidad de corte del derivado polimérico a partir del conjugado de medicamento puede ser incrementada al disminuir la obstrucción estérica en el carbono de carbonilo del éster a través de disminuir el volumen de R1 y/o R2 en el carbono alfa para el éster. Por ejemplo, una reacción de hidrólisis más rápida ocurre cuando R1 = R2=H , que cua ndo R1 es -CH3 y R2 es H . Una hidrólisis más rápida también ocu rre cuando R1 es n-propilo y R2 es H , que cuando R1 es n-butilo y R2 es H . La obstrucción estérica en el carbono de carbonilo del éster puede ser disminuida adicional o alternativamente al dismi nuir el número de substituyentes en el carbono alfa al éster. Por ejemplo, una reacción de hidrólisis más rápida ocurre cuando el carbono alfa para el éster es substituido con un g rupo metilo (R1=CH3, R2=H), que con dos grupos metilo (por ejemplo, R1 = R2=CH3).
De manera adicional o alternativa , la liberación de los derivados poliméricos del conjugado de medicamento también pueden ser diseñados al ajusfar el pH de la solución de corte. Por ejemplo, la velocidad de hidrólisis del derivado polimérico a partir del conjugado de medicamento es más rápida a u n pH de 8.5 que a un pH de 7.5.
U n aspecto adicional de la invención se dirige a una composición farmacéutica que incluye un conjugado de medicamento de la presente invención, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente o portador. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en la presente invención incluyen aquéllas en donde el conjugado de medicamento puede ser administrado en u na cantidad efectiva para alcanzar su propósito pretendido. La administración del conjugado de medicamento puede ser vía cualq uier ruta, tal como oral , inyección , in halación y subcutánea. La formulación puede ser un l íquido, suspensión, tableta, cápsula, microcápsula y similares.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas pueden ser determinadas por el técnico experto dependiendo de la ruta de administración y la dosificación deseada . Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 1435-71 2 ( 18a ed. , Mack Publishing Co. Easton, Pennsylvania , 1 990) . Las formulaciones pueden influenciar el estado físico, estabilidad, velocidad de liberación in vivo y velocidad de evacuación in vivo de los agentes administrados. Dependiendo de la ruta de administración , una dosis adecuada puede ser calculada de acuerdo con el peso corporal, áreas de superficie corporal o tamaño de órgano. Refinamiento adicional de los cálculos necesarios para determinar la dosis de tratamiento apropiada es hecho de manera ruti naria por aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica si n experimentación indebida, especialmente a la luz de los datos farmacocinéticos obtenibles a través de ensayos clínicos animales o humanos.
Los conjugados de medicamento descritos en la presente pueden ser encapsulados en la forma de u na micropartícula comprendiendo un núcleo y u n recubrimiento asociado con el núcleo de micropartícula, en donde el núcleo es comprendido del conj ugado de medicamento, y el recubrimiento está comprendido por un surfactante, anticuerpo y/o cualquier otro material de recubrimiento adecuado conocido para aquéllos expertos en la técnica. Las partículas pueden ser amorfas, semicristalinas, cristalinas o una combinación de los mismos como es determ inado mediante métodos anal íticos adecuados tales como calorimetría de exploración diferencial (DSC) o difracción de rayos X. Antes de la administración , las partículas pueden ser homogeneizadas a través de un proceso de homogeneización y/o un proceso de microprecipitación/homogeneización.
Las micropartículas recubiertas pueden tener un tamaño de partícula efectivo promedio de aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 2 pm como se m ide mediante métodos de dispersión de luz dinámicos (por ejemplo, espectroscopia por fotocorrelación , difracción láser, d ispersión de luz láser de ángulo bajo (LALLS) , dispersión de luz láser de ángulo medio (MALLS)), métodos de obscurecimiento de luz (método de Coulter, por ejemplo), reolog ía o microscopía (luminosa o de electrones). El tama ño de partícula efectivo promedio preferido depende de factores tales como la ruta pretendida de adm inistración, formulación solubilidad , toxicidad y biodisponibilidad del compuesto. Otros tamaños de partícula adecuados incluyen, pero no están limitados a, aproximadamente 10 nm hasta aproximadamente 1 µ?t?, aproximadamente 50 nm hasta aproximadamente 500 n, y/o aproximadamente 1 00 nm hasta aproximadamente 250 nm.
Las micropartículas recubiertas pueden ser partículas sólidas o semi-sólidas comprendiendo el conjugado de medicamento descrito en la presente. Las partículas recubiertas generalmente consisten de al menos 5% (p/p) del conj ugado de medicamento , por ejemplo, al menos 1 0% (p/p) , al menos 25% (p/p), al menos 50% (p/p), y/o al menos 75% (p/p) o más del conj ugado de medicamento.
Los procesos para preparar el n úcleo de conjugado de medicamento de las micropartículas descritas en la presente pueden lograrse a través de numerosas técnicas. Una lista representativa , pero no exhaustiva, de técnicas para preparar el núcleo de conjugado de medicamento de las micropartículas incluye técnicas de adición de energía (por ejemplo, cavitación , corte, fuerzas de impacto) , métodos de precipitación (por ejemplo, microprecipitación, precipitación de emulsión, precipitación de solvente-antisolvente, precipitación de inversión de fases, precipitación de cambio de pH , precipitación de infusión , precipitación de cambio de temperatura, precipitación de evaporación de solvente, precipitación de reacción, precipitación de fluido comprimido, atom ización en fluidos criogénicos, precipitación de nanoesferas/microesferas de proteína) , y métodos adicionales para preparar dispersiones de partículas de composiciones farmacéuticas, todas las cuales son descritas en las solicitudes de patentes estadounidenses nos. 1 2/398, 894 y 12/467,230, presentadas el 5 de maro de 2009 y 1 5 de mayo de 2009, respectivamente, las cuales son incorporadas en la presente por referencia.
Los procesos para recubrir las micropartículas de esta modalidad de la presente invención pueden lograrse a través de varias técnicas conocidas para aquéllos expertos en la técnica. El recubrimiento puede ser asociado con la partícula a través de varias asociaciones, incluyendo asociaciones covalentes y/o no covalentes (por ejem plo, un ión covalente, interacciones iónicas, i nteracciones electrostáticas, interacciones dipolo-dipolo, unión de hid rógeno, fuerzas de van der Waal's, interacciones de dominio hidrofóbico/hidrofóbico, reticulación y/o cualquier otra interacción).
El recubrim iento puede incluir un surfactante simple, o una combinación de surfactantes. El surfactante puede ser seleccionado de u na variedad de surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes zwitteriónicos, surfactantes no iónicos y modificadores biológicos de superficie activa conocidos. Los surfactantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, poloxámeros, fosfol ípidos, fosfolípidos conj ugados con polietilenglicol y polisorbatos. De manera alternativa, el recubrimiento puede estar substancialmente libre de surfactante (por ejemplo, menos de 2 por ciento en peso de su rfactante, menos de 1 por ciento en peso de surfactante, o menos de 0.5 por ciento en peso de surfactante).
Las frases "farmacéuticamente aceptables" y "farmacológicamente aceptables" se refieren a compuestos y composiciones que no producen reacciones adversas, alérgicas u otras reacciones inconvenientes cuando se adm inistran a un animal o un h umano. Como se usa en la presente, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualq uier y todo solvente, medio de dispersión , recubrimiento, agente antibacteriano y antifu ngal, agente retardante de absorción e isotónico y similares. El uso de tales excipientes para substancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida de que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con las composiciones terapéuticas, su uso en composiciones terapéuticos es contemplado. Los ingredientes activos complementarios también pueden ser incorporados en las composiciones.
Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen , por ejemplo, sales de adición de base y sales de adición de ácido.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden estar formadas con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcali no-térreos o ami nas orgánicas. Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos también pueden ser preparadas con un catión farmacéuticamente aceptable. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos para aq uéllos expertos en la técnica e i ncl uyen cationes alcalinos, alcalino-térreos, de amonio y amonio cuaternario. Los carbonatos o carbonatos ácidos también son posibles.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácido inorgánico u orgánico. Ejemplos de sales de ácido adecuadas incluyen los hidrocloruros, acetatos, citratos, salicilatos, nitratos, fosfatos.
La presente i nvención es ilustrada mediante los siguientes ejemplos sin estar limitada a los mismos.
Ejemplos Procedimientos experimentales generales La cromatografía de capa fina (TLC) fue realizada en placas Silica Gel 60 F254 , 2.5 x 7.5 cm x 250 p m (capa) (E D Chemicals) , usando cloroformo: metanol (7: 1 ) como el solvente de desarrollo para los compuestos 1 3, 10 i y lAi en el Esquema 4. Las manchas fueron visualizadas mediante UV y yodo. Los espectros de masa fueron obtenidos por MALDI TOF MS usando u na matriz de ácido 2, 5-dihidroxibenzoico en u n espectrómetro de masa Voyager DESTR TOF que opera en el modo de iones positivos. U na solución de bicarbonato de sodio acuosa diluida (pH 8.26) fue usada en el trabajo de I Ai y se preparó al disolver bicarbonato de sodio ( 1 . 1 g) en agua y diluir a un volumen final de 250 mi. Para todos los demás compuestos, la TLC fue realizada como se indicó específicamente. Los espectros de masa de compuestos conteniendo m PEG fueron obtenidos por MALDI TOF MS usando un ácido 2, 5-dihid roxibenzoico y matriz de KCI 0.1 en un espectrómetro de masa Voyager DESTR TOF o un espectrómetro de masa Bruker Ultraflex I I TOF/TOF. Los espectros de masa de compuestos de menor peso molecular, excepto por 1 ¡i, fueron obtenidos por ES I-MS usando ácido fórmico al 0.1 % en un micro espectrómetro de masas Waters/Micromass Q-TOF o un espectrómetro de masas Waters/Micromass Q-TOF AP I US . El espectro de masa para 1 i fue obtenido en metanol a partir del espectrómetro de masas Water/Micrommass Q-TOF API US. Se obtuvieron 1 H-N M R usando ya sea un espectrómetro Bruker Avance I 400 o un Bruker Avance I I I 600. Todos los valores de ppm son con respecto a CHCI3 o DMSO residual.
Ejem plo 1 S íntesis de compuestos 1 i , 1 ii , 1 vi i y 1 xiv Síntesis de 4-bromo-2-metibutanoato de ter-butilo ( 1 ¡) Una mezcla de a-metilbutiro-y-lactona (86.5 g, 0.864 mol) y tribromuro de fósforo (PBr3) (86 mi, 0.91 2 mol) se agitó a 1 50 hasta 160°C durante 3 horas bajo argón . La mezcla se enfrió a temperatu ra ambiente y se adicionó benceno anhidro (400 mi). La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 5 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. El sobrenadante de la mezcla fue transferido cuidadosamente a un embudo de adición seco con la ayuda de benceno anhidro adicional (40 mi). La solución en el embudo de adición fue agregada rápidamente a ter-butanol (t-BuOH) (320 g, 4.32 mol) con rápida agitación, mientras que se mantenía la temperatura interna a 15 hasta 30°C por medio de un baño de agua a temperatura ambiente. Después de la adición completa de la solución a t-BuOH, la mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente y entonces se vació en una mezcla de agua, ter-butil metil éter (TBME) y hielo. La capa orgánica fue separada, lavada con agua helada, y entonces se lavó múltiples veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que el pH de la capa acuosa fue 8 a 9. La capa orgánica fue lavada entonces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. El residuo fue aplicado a una columna de gel de sílice y se levigó con acetato de etilo (0 hasta 5%) en hexano. Las fracciones apropiadas fueron combinadas y se concentraron para dar 1i como un aceite transparente (58 g, 28% de rendimiento). 1H NMR (CDCI3, d): 1.17 (d), 1.48 (s), 1.90 (m), 2.23 (m), 2.59 (m) y 3.44 (m) ppm; 13C NMR (CDCI3> d): 17.0, 28.2, 31.2, 36.5, 39.1, 80.6 y 175.1 ppm; MS (TOF) ESI + : [M + Na]+, 259.01, 261.02 Da.
Síntesis de 4-bromo-2,2-dimetilbutanoato de ter-butilo (1ii) Un matraz conteniendo a.a-dimetilbutiro-y-lactona (50.67 g, 0.444 mol) a -78°C fue cargado con HBr (38 g, 0.469 mol) mientras se agita. Después de la adición de HBr, se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente. La solución de reacción se convirtió en un sólido morado y se disolvió en diclorometano. La solución resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a sequedad para dar crudo 14 como un sólido ligeramente obscuro (90.8 g). El compuesto 14 fue usado para el siguiente paso de la reacción sin purificación adicional.
Una mezcla de 14 (50.8 g, 0.260 mol) y ácido sulfúrico al 95% (5.0 g, 0.05 mol) se agitó en un recipiente liofilizante que había sido colocado en un recipiente de presión de acero inoxidable. El recipiente liofilizante sirvió como un revestimiento de vidrio. El montaje fue mantenido a aproximadamente -50°C. Se agregó isobuteno (50 g , 0.893 mol) y el recipiente de presión fue sellado y se permitió que alcanzara temperatura ambiente. La agitación fue continuada a temperatura ambiente durante 3 d ías. Después de este tiempo, la presión fue liberada cuidadosamente, y el residuo fue diluido con ter-butil metil éter (TBME). La capa orgánica fue separada y se lavó múltiples veces con bicarbonato de sodio acuoso helado hasta q ue el pH de la capa acuosa fue 8 a 9. La capa orgánica fue lavada entonces con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada a sequedad. El residuo fue aplicado a una columna de gel de sílice y se levigó con diclorometano (0 a 25%) en hexano. Las fracciones apropiadas fueron combinadas y concentradas para dar 1 ii, como un aceite claro (29.5 g, 45% de rendimiento global para los dos pasos) . En el proceso, 1 7 g del material inicial, a.a-dimetilbutiro-y-lactona también fue recuperado. Los datos espectrales para 1i¡ son listados a continuación. El espectro de masas fue obtenido a partir de una solución metanólica fresca. 1H NMR (CDCI3, d): 1.12 (s), 1.41 (s), 2.06 (m) y 3.30 (m) ppm; 13C NMR (CDCI3, d): 25.4, 28.3, 28.8, 43.8, 44.2, 80.8 y 176.2 ppm; MS (TOF) ESI + : [M + Na] + , 273.04, 275.03 Da.
Síntesis de 2-(2-bromoetil)hexanoato de ter-butilo ( 1 vi i) Se adicionó rápidamente cloruro de hexanoilo (160 mi, 1.16 mol) a t-butanol (626 g, 8.44 mol) a temperatura ambiente, bajo argón, mientras se agita. La temperatura de reacción cayó inicialmente, pero entonces empezó a elevarse conforme la adición de cloruro de hexanoilo procedía. El recipiente de reacción fue colocado entonces en un baño de agua a temperatura ambiente para mantener la temperatura a aproximadamente 25 hasta 35°C. Después de que se completó la adición, el baño de agua fue removido y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació entonces en una mezcla de hexano y agua helada. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución comprendiendo Na2C03 acuoso al 10% y NaOH al 10% (1:1), se lavó dos veces con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica seca fue concentrada a sequedad para dar 15 como un aceite claro ( 1 73 g, 86.5% de rendimiento) q ue se usó sin purificación adicional . n-butillitio (2.5 M en hexanos, 1 06 mi, 265 mmol) se adicionó en forma de gotas a una solución de diisopropilamina (37 mi, 264 mol) en TH F (0.8 I) sobre un periodo de 30 m inutos, a -78°C y bajo argón. La mezcla se agitó durante unos 20 minutos adicionales a -78°C y se adicionó el compuesto 1 5 (39 g, 226 mmol) . Se permitió que la mezcla se calentara a -20°C durante 30 min utos antes de que se adicionara 1 ,2-dibromoetano (47 mi, 545 mmol) a la mezcla en una porción. Después de la adición del 1 ,2-dibromoetano, se permitió que la mezcla de reacción se calentara a 0°C durante 1 .5 horas y entonces se vació en una mezcla de ter-butil metil éter (2 I) y NaHS04 acuoso helado ( 1 M, 400 mi). La capa orgánica fue separada, se lavó con una solución de NaHS04 acuoso hasta que el pH de la capa acuosa fue 8 a 9. La capa orgánica fue lavada entonces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad para dar 1 vii crudo. El producto crudo fue destilado bajo alto vacío ( 1 mm Hg) y se recolectó una fracción a aproximadamente 88°C a 1 05°C. El producto ( 13.5 g) fue purificado adicionalmente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) usando diclorometano / hexano 1 : 1 como el levigante. Las fracciones apropiadas fueron combinadas y concentradas para dar compuesto puro 1 vi i como un aceite claro (8.2 g , 1 3% de rendimiento). 1 H N MR (CDCI3, d): 0.88 (t), 1 .20 (m), 1 .45 (m), 1 .45 (s), 1.59 (m), 1.91 (m), 2.45 (m), 3.35 (m) y 3.40 (m) ppm: 13C NMR (CDCI3, d): 13.9, 22.5, 28.1, 29.2, 31.1, 31.8, 35.2, 44.9, 80.5 y 174.5 ppm; MS (TOF) ESI+: [M+Na]+, 301.12, 303.12 Da.
Síntesis de 2-(bromomet¡l)hexanoato de ter-butilo (1xiv) 1 xiv 18 Se adicionó hidróxido de bario (32.8 g, 191 mmol) en metanol (150 mi) a una solución de butilmalonato de dietilo en metanol (150 mi) mientras se agitaba. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se volvió una suspensión espesa y la agitación cesó. Se permitió que la mezcla de reacción reposara a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró entonces a un pequeño volumen bajo presión reducida. El residuo resultante fue suspendido en ter-butil metil éter y el sólido fue recolectado mediante filtración. El sólido recolectado fue suspendido en una mezcla de ter-butil metil éter (400 mi) y HCL 1 M (400 mi) y se agitó durante 3 horas. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con ter-butil metil éter.
Las capas de ter-butil metil éter fueron depositadas, y la capa combinada fue lavada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad para proporcionar 16 como un sólido blanco (18 g, 78% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional.
Una mezcla de 16 (155 g, 0.969 mol), formaldehido al 37% (300 mi, 4.03 mol) y dietilamina (190 mi, 1.83 mol) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, se sometió a reflujo durante 2 horas y entonces se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a un pequeño volumen bajo presión reducida. El residuo fue dividió entre ter-butil metil éter y HCI 1 M. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad para dar 17 como un aceite claro (103.4 g, rendimiento de 83%).
Una mezcla de 17 (103.4 g, 0.815 mol) y HBr (31% en ácido acético, 0.4 I, 2.14 mol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de ter-butil metil éter y agua helada. La capa orgánica se separó, se lavó con HCI 1 M, se lavó con salmuera y entonces se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica seca fue concentrada a sequedad para dar el compuesto 18 como un aceite amarillo (157 g, 92% de rendimiento).
Una mezcla de 18 (27 g, 0.129 mol) y ácido sulfúrico al 95% (3.2 g, 0.031 mol) se agitó en un recipiente de liofilización que había sido colocado en un recipiente de presión de acero inoxidable. El recipiente de liofilización sirvió como un revestimiento de vidrio. El montaje fue mantenido a aproximadamente -50°C. Se adicionó isobuteno (45 g, 0.804 mol) y el recipiente de presión fue sellado y se permitió que alcanzara temperatura ambiente. La agitación fue continuada a temperatura ambiente durante 2 días. Después de ese tiempo, la presión fue liberada cuidadosamente y la mezcla de reacción fue diluida con ter-butil metil éter. La capa orgánica fue separada y se lavó múltiples veces con bicarbonato de sodio acuoso helado hasta que el pH de la capa acuosa fue 8 a 9. La capa orgánica fue lavada entonces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. El residuo resultante fue aplicado a una columna de gel de sílice y se levigó con diclorometano (0 hasta 25%) en hexano. Fracciones apropiadas fueron combinadas y concentradas para dar compuesto puro 1xiv como un aceite claro (18 g, 52% de rendimiento). 1H NMR (CDCI3, d): 0.94 (t), 1.35 (m), 1.52 (s), 1.60 (m), 1.68 (m), 2.70 (m), 3.45 (m) y 3.56 (m) ppm; 13C NMR (CDCI3, 6): 13.9, 22.5, 28.1, 29.0, 31.0, 33.1, 48.9, 81.1 y 172.4 ppm; MS (TOF) ESI + : [M+Na]+, 287.08, 289.09 Da.
Ejemplo 2 Síntesis de intermediarios de esquema 2 Síntesis de 4-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)-2,2,-d¡metilbutanoato de ter-butilo (6ii) El siguiente procedimiento fue realizado bajo argón. Una mezcla de dietilenglicol (18 mi, 0.19 mol) y tolueno (50 mi) fue secado mediante destilación azeotrópica usando un condensador de Dean-Stark. El residuo fue enfriado a temperatura ambiente y se agregó DMF anhidro (40 mi). La solución fue enfriada entonces a 0°C usando un baño de hielo y NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, (23 mg, 21 mmol) se adicionó. Después de 5 minutos, el baño de hielo fue removido y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Después de 1 hora y 50 minutos, 4-bromo-2,2-dimetilbutirato de t-butilo (3.046 g, 12.1 mmol), 1ii, se adicionó a la mezcla con DMF (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se adicionó entonces a agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 1:4 a 4:1) dio 6 i i como un aceite claro (240 mg, 7.2% de rendimiento) que fue puro mediante TLC. Se obtuvieron 142 mg de material (aceite claro) adicionales, pero incluían una impureza que fue visualizada como una mancha de Rf mayor por TLC. H NMR (CDCI3, d): 1.13 (s), 1.41 (s), 1.81 (t), 2.62 (br. S),3.47 (t), 3.55 (m), 3.58 (m), 3.62 (m) y 3.70 (m) ppm; 13C NMR (CDCI3, d): 25.6, 28.1, 39.8, 41.4, 61.9, 68.4, 70.3, 70.5, 72.6, 80.1 y 177.0 ppm; ESI(+) MS: [M + Na]+ = 299.16; [M + K]+ = 315.17 daltones.
S íntesis de ácido 2-(2-metoxipolietoxi)etil)hexanoico Una mezcla de dieti lenglicol (33 g, 0.32 mol) y tolueno ( 120 mi) se secó med iante destilación azeotrópica usando un condensador Dean-Stark y el residuo resultante fue enfriado a temperatura ambiente. Se adicionó dimetilformamida anhidra (DM F, 50 mi) al resido y la mezcla se enfrió a 0°C. Entonces se adicionó hidruro de sodio (NaH, 1 080 mg, 60% en aceite mineral, 27 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El compuesto 1 vi i (5.0 g , 1 8 mmol) fue adicionado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente d urante I anoche. La mezcla de reacción fue vaciada entonces en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad. El residuo resultante fue aplicado a u na columna de cromatografía instantánea (gel de sílice) y se levigó con metanol (5% a 10%) en diclorometano. Las fracciones apropiadas fueron depositadas y concentradas para producir el compuesto 6vii como un aceite claro (3.0 g, rendimiento de 55%). 1H NMR (CDCI3, 8): 0.82 (m), 1.22 (m), 1.38 (s), 1.38 (m, sin resolver), 1.52 (m), 1.63 (m), 1.81 (m), 2.29 (m), 3.41 (m), 3.53 (m), 3.59 (m) y 3.66 (m) ppm; 13C NMR (CDCI3, d): 14.0, 22.6, 28.2, 29.4, 32.3, 32.4, 43.4, 61.8, 69.4, 70.3, 70.4, 72.6, 80.1, y 175.4 ppm; MS (TOF) ESI + : [M+Na]+, 327.19 Da.
Una solución de mPEG-OMs (aproximadamente 5000 Da, 4.1 g, 0.82 mmol) en tolueno (110 mi) se secó mediante destilación azeotrópica usando una trampa Dean-Stark y una porción de 70 mi del tolueno fue removida. En otro matraz, el Compuesto 6vii (2.5 g, 8.23 mmol) fue disuelto en tolueno (100 mi), la mezcla se secó mediante destilación azeotrópica y una porción de 60 mi de tolueno fue removida. El residuo resultante fue enfriado a 0°C y NaH (500 mg, 12.4 mmol) se adicionó para formar una mezcla. Esta mezcla fue agitada a 0°C durante 0.5 horas. La solución seca de mPEG-OMs fue adicionada a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se concentró a un residuo y se redisolvió en una cantidad mínima de diclorometano (DCM). El TBME fue adicionado a la solución y el precipitado resultante fue recolectado mediante filtración. El precipitado fue disuelto en diclorometano (200 mi), se lavó con agua y entonces con salmuera. La solución fue secada sobre Na2S04 y se concentró. TMBE fue adicionado al residuo para dar el producto 7vii como un sólido amarillo claro (3.6 g, aproximadamente 82% de rendimiento, ver por ejemplo, la publicación internacional no. WO 2006/099794). TLC (MeOH/CHCI3/N H4OH 1 0/90/1 ) indicó la presencia de 7vii, junto con una pequeña cantidad de impurezas. El compuesto 7vii fue usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
El compuesto 7vii (3.6 g) fue disuelto en DCM/ácido trifluoroacético (20 mi, 1 : 1 ) , y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada y el residuo resu ltante fue redisuelto en DCM , se lavó con agua, y entonces se lavó con salmuera. La solución fue secada sobre sulfato de sodio, se concentró a volumen pequeño y se di luyó con TBME. El precipitado fue recolectado mediante filtración y se purificó mediante cromatografía insta ntánea (gel de sílice), levigando con metanol (7% a 10%) en DCM conteniendo 1 a 2% de NH4OH . Las fracciones apropiadas fueron depositadas y se concentraron para dar 8vii puro ( 1 .6 g, 31 % de rendimiento durante al menos dos pasos.
Ejem plo 3 Síntesis de 2-(2-metoxipolietoxi)etil)hexanoato de 4-(hidroximetil)fenilo ( 10vii) Paso 1 : Preparación de metanosulfonato de m PEG(500) (mPEG-OMs) Se preparó metanosulfonato de monometoxi poli(etilenglicol) (aproximadamente 5000 Da) como se describe en la publicación internacional no. WO 2004/063250, la cual es incorporada en la presente por referencia. De manera específica, mPEG-OH (aproximadamente 5000 daltones, 30 gramos) se h izo reaccionar con cloruro de metanosulfon ilo (MsCI, 4.3 eq uivalentes) y trietilamina (TEA, 4.8 equivalentes) en diclorometano/tolueno para producir 30 gramos de m PEG-OMs.
Paso 2: Preparación de mPEG(5000)-CH2CH2C(n-C4H9)(CO2Et)2 ( 1 1 ) El compuesto, mPEG-OMs, fue tratado con butilmalonato de dietilo (40 eq uivalentes) y NaH (40 equivalentes) en tolueno/1 , 4-dioxano ( 1 : 1 , 800 mi) de acuerdo con el método descrito en la publicación internacional no. WO 2004/063250, modificado por un exceso mayor de malonato y NaH para forzar la reacción a terminación. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante la noche y entonces se concentró a un pequeño volu men. La capa acuosa fue aj ustada a pH 1 .0 con HCI concentrado, las capas fueron agitadas, y la capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio y concentrada a un pequeño volumen . Se adicionó t-butil metil éter a la capa orgánica y el precipitado resultante fue recolectado mediante filtración para dar mPEG(5000)-CH2CH2C(n-C4 H9)(CO2Et)2 ( 1 1 , 40 g) .
Paso 3: Preparación de mPEG(5000)-CH2CH2C(n-C4H9)(CO2H)2 ( 1 2) El compuesto 1 1 fue combinado con una solución acuosa de NaOH (8.1 g) y NaCI ( 1 .3 g) en agua (100 mi) , y se calentó a 80°C durante la noche. La solución fue enfriada entonces a temperatura ambiente, se adicionó diclorometano para formar un sistema bifásico y la capa acuosa se ajustó a pH 1 .8 a 2.0 con HCI concentrado. Las capas del sistema bifásico fueron agitadas y la capa orgánica fue separada. La capa acuosa fue retro-extraída con diclorometano y las capas orgánicas fueron depositadas, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas a un pequeño volumen . Se adicionó t-butil metil éter al pequeño volumen de la capa orgánica y el precipitado resultante fue recolectado mediante filtración para dar 12 (29 g) como un sólido blanco.
Paso 4: Preparación de m PEG(5000)-CH2CH2C(n-C4H9)(CO2H) (8vii) El compuesto 12 (29 g) en dioxano ( 1 50 mi) fue tratado como se describió en la publicación internacional no. WO 2004/063250. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura am biente y se concentró a seq uedad. El residuo resultante fue disuelto en una peq ueña cantidad de diclorometano, se adicionó t-butil metil éter y el precipitado resultante fue recolectado mediante filtración para dar 8 vi r (27.4 g) como un sólido blanco. El análisis de TLC fue realizado en u na placa de gel de sílice activado usando CHCI3:MeOH: N H4OH ()0: 10: 1 ) como el solvente de desarrollo. El compuesto 8vii apareció como un compuesto esencialmente puro (Rf de aproximadamente 0.45) con contaminación muy ligera de un componente de Rf mayor (aproximadamente 0.50) q ue co-levigó con m PEG-OH .
Paso 5: Preparación de m PEG(5000)-CH2CH2C(n-C4 H 9)(C( = O)tz), (9vii) (tz= tiazolidin-2-tiona-3-ilo) El compuesto 8 vi i (2.0 g, 0.4 mmol) , dimetilaminopiridina (DMAP, 98 mg, 0.8 mmol) y 2-mercaptotiazolina (95 mg, 0.8 mmol) se disolvieron en diclorometano an hidro (5 mi) y la solución fue enfriada a 0°C. Después de agitar durante 15 minutos, se adicionó hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilamiopropil)carbodiimida (EDC-HCI, 153 mg, 0.8 mmol). La agitación fue continuada a 0°C a temperatura durante la noche. La TLC (90:10:1 CHCI3:MeOH:NH4OH) mostró un consumo completo de mPEG(5000)-CH2CH2C(n-C4H9)(CO2H) del Paso 4. Se adicionó t-butil metil éter al producto crudo, y el precipitado resultante fue recolectado mediante filtración y se secó para dar 9vii como un sólido amarillo.
Paso 6: Preparación de 2-(2-(2-metoxipolietoxi) etil)-hexanoato de 4-(hidroximetil)fenilo ( 10 vi i ) El compuesto 9vii (1.0 g, 0.2 mmol), alcohol 4-hidroxibencílico 98 mg, 0.8 mmol) y DMAP (98 mg, 0.8 mmol) se disolvieron en diclorometano anhidro (10 mi) y se sometieron a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se adicionó t-butil metil éter a ella y el precipitado resultante fue recolectado mediante filtración. El precipitado fue disuelto en diclorometano, la solución se lavó con HCI 0.5 N y entonces con salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad para producir un sólido blanco. El sólido fue purificado adicionalmente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice), levigando con CHCI3:MeOH:NH4OH (95:5:0.5 a 90:10:1). Las fracciones apropiadas fueron depositadas y concentradas para dar 10vi i (600 mg) como un sólido blanco. Trazas de DMAP fueron evidentes en el espectro de 1H NNMR. 1 H-NMR (DMSO-d6, 6): 0.91 (m), 1.35 (m), 1.60 (m), 1.68 (m), 1.78 (m), 1.94 (m), 2.67 (m), 3.32 (s), 3.41 (m), 3.52 (m), 4.51 (d), 5.21 (t), 7.04 (d) y 7.36 (d) ppm; 13C-NMR (DMSO-ds, d): 13.8, 22.0, 28.9, 31.5, 31.8, 42.1, 58.0, 62.3, 68.3, 69.6-70.0 (señales sin resolver múltiples), 71.2, 121.2, 127.4, 140.09, 149.1 y 174.1 ppm.
Ejemplo 4 Síntesis de 4-(2-metoxipolietoxi)-2-metilbutanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-1 -iloxi)carboniloxo)-metil)fenilo (lAi) IA¡ 10¡ Paso 1: Síntesis de 4-(2-metoxipolietoxi)-2-metilbutanoato de 2,5- dioxopirrolidin-1-ilo Los compuestos 8i y 13 fueron preparados mediante modificaciones de métodos reportados en la patente estadounidense no. 6,992,168. De manera específica, el compuesto 8i fue obtenido solo mediante cristalización en la patente, pero fue purificado adicionalmente mediante cromatografía (gel de sílice) usando CHCI3:MeOH:NH4OH (95:5:0.5 y 90:10:1) como el levigante en la presente invención. Las fracciones apropiadas fueron depositadas y concentradas para dar 8i puro.
El compuesto 8¡ (6.0 g, 1.2 mmol) fue redisuelto en 60 mi de cloruro de metileno. N-hidroxisuccinimida (NHS, 180 mg, 1.6 mmol) y ?,?-diciclohexilcarbodümida (DCC, 330 mg, 1.60 mmol) en 1.6 mi de cloruro de metileno fueron adicionados a la solución. Después de agitar la mezcla durante la noche, se filtró y el producto fue cristalizado mediante de etil éter (280 mi). La mezcla se enfrió a 0 hasta 5°C durante 2 horas, el precipitado fue recolectado mediante filtración y se secó bajo vacío a 40°C durante 3 horas para proporcionar el compuesto 13 (5.58 g, 93% de rendimiento) como un polvo blanco. 1 H-NMR (CDCI3, d): 1.31(d), 1.79 (m), 2.05 (m), 2.80 (s), 2.97 (m), 3.40 (s) y 3.51 (br m) ppm; 13C-NMR (CDCI3 d): 17.34, 25.95, 33.80, 34.40, 59.35, 68.40-72.31 (PEG), 169.42 y 172.05 ppm.
Paso 2: Síntesis de 4-(2-metoxipolietoxi)-2-metilbutanoato de 4-(hidroximetil)fenilo ( 10 i ) La conversión de 13 a 10i fue realizada mediante modificación de un procedimiento reportado en Greenwaid, et. al., J. Med. Chem., 1999, 42(18), 3657-3667, el cual es incorporado en la presente por referencia en su totalidad. A una solución de 13 (5.5 g, 1.1 mmol) en 55 mi de cloruro de metileno, dimetilaminopiridina (DMAP, 550 mg, 4.4 mmol) y alcohol 4-hidroxibencílico (550 mg, 4.4 mmol) fueron adicionados. La mezcla fue sometida a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante unas 40 horas adicionales y se filtró. El filtro fue evaporado a sequedad y el residuo resultante fue disuelto en 2-propanol caliente ( 100 mi). La solución fue enfriada a 0 hasta 5°C durante 3 horas y se formó un precipitado. El precipitado fue recolectado mediante filtración, se lavó con 2-propanol (30 mi) y etil éter (50 mi) y se secó bajo vacío a 45°C durante 2.5 horas para proporcionar 10 i (4.93 g , 90%) como un sólido blanco. Los espectros de masa Maldi TOF fueron obtenidos tanto para 13 como 10i . Las diferencias de masa teóricas y observadas fueron comparadas para el mismo homólogo como se describió previamente. De esta manera, para el homólogo 1 05, las masas observadas para 1 3 y 1 0i fueron 4890.0 y 4899.2 daltones, respectivamente. La diferencia observada es 9.2 daltones. La diferencia teórica para las unidades no de repetición es un aumento de 9.03 daltones. Así, los datos espectrales de masa soportan la reclamación de que ha ocurrido la reacción esperada. H-N MR (CDC , d) : 1 .35(d), 1 .84 (m), 2.1 5 (m), 2.89 (m) , 3.35 (s), 3.51 (br m), 4.71 (s), 7. 1 0 (d) y 7.42 (d) ppm ; 13C-N MR (CDCI3, d): 17. 12, 1 33.44, 36.79, 59.06, 68.84-72.00 ( PEG), 121 .60, 1 27.98, 38.64, 1 50.21 y 1 75.00 ppm .
Paso 3: Síntesis de 4-(2-metoxipolietoxi)-2-metilbutanoato de 4-(((2,5-dioxopirrolidin-1 -iloxi)carboniloxi)-metil)fenilo (lAi, MW aproximadamente 5000 daltones) El compuesto 10i fue convertido a I Ai mediante modificación del método de Greenwald et al . A una solución de 1 0¡ (1 .25 g , 0.25 mmol) en 20 mi de cloruro de metileno se adicionó carbonato de disuccinimidilo (DSC, 128 mg, 0.5 mmol) y piridina (79 mg, 1.0 mmol). La mezcla fue agitada durante 18 horas a temperatura ambiente para formar una solución clara. La solución fue evaporada a sequedad y el residuo fue disuelto en cloruro de metileno (60 mi). La solución de cloruro de metileno fue lavada secuencialmente con HCI acuoso (0.1 N, 20 mi), NaHC03 saturado (25 mi) y NaCI saturado (25 mi). La capa orgánica fue secada con Na2S04 y se evaporó a sequedad. El residuo fue disuelto en cloruro de metileno (10 mi) y se adicionó etil éter (40 mi). La mezcla fu enfriada a 0 hasta 5°C durante 2 horas. El precipitado resultante fue recolectado mediante filtración, se lavó con etil éter (40 mi) y se secó bajo vacío a 40°C durante 2 horas para proporcionar I i (890 mg, 71%) como un sólido blanco. 1 H-NMR (CDCI3, d): 1.36(d), 1.84 (m), 2.15(m), 2.87 (s), 2.89(m, sin resolver), 3.47 (s), 3.51 (br m), 5.33(s), 7.14(d) y 7.44 (d) ppm; 3C-NMR (CDCI3, d): 17.01, 25.49, 33.39, 36.79, 59.06, 68.80-72.15 (PEG), 122.06, 129.91, 130.68, 138.64, 151.59, 168.55 y 174.74 ppm.
Ejemplo 5 Síntesis de 4-(2-metoxipolietoxi)-2-mtilbutanoato de 4-(((2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi)carboniloxi)-metil)fenilo (lAi, Esquema 4, MW aproximadamente 2000 daltones) Paso 1: Síntesis de 4-(2-metoxipolietoxi)-2-metilbutanoato de 4-(hidroximetil)fenilo (10i) A un alcohol 4-hidroxibencílico (1.1235 g, 9.05 mmol, 12 eq) en un matraz con forma de pera de 200 mi se adicionaron 30 mi de acetonitrilo. El recipiente fue detenido y la mezcla fue agitada vigorosamente a una temperatura ambiente hasta que la mayoría del alcohol se disolvió. Se adicionó trietilamina (1.270 mi, 9.07 mmol, 12 eq) al recipiente y se formó precipitado blanco. La mezcla se agitó durante unos 30 min adicionales, y 13 del esquema 4 (1.5066 g, 0.7533 mmol, 1 equivalente) fue adicionado. El compuesto 13 es un derivado de mPEG (MW aproximadamente 2000 Da), en donde m es aproximadamente 40. La agitación fue continuada a temperatura ambiente, y la reacción se monitoreó mediante TLC. Después de 42 horas, la mezcla apareció como una suspensión nebulosa blanca grisácea. Casi todo el material de inicio había sido consumido. La mezcla fue concentrada bajo alto vacío a un aceite color tostado y se adicionó cloruro de metileno (30 m). La mezcla resultante fue agitada vigorosamente durante 45 minutos, formando una pasta color tostado ligero. Se permitió que la pasta reposara durante 2 horas, sobre lo cual se transfirió a dos tubos de centrífuga de TEFLON® de tornillo superior. El recipiente de reacción fue enjuagado con dos porciones de 6 mi de cloruro de metileno y un enjuague simple fue transferido a cada uno de los dos tubos de centrífuga. Finalmente, el recipiente de reacción fue enjuagado con dos porciones de 10 mi de agua helada para disolver cualquier material sólido restante, y un enjuague simple fue transferido a cada uno de los dos tubos de centrífuga. Los tubos fueron agitados de manera intermitente, con ventilación, durante 30 s y fueron centrifugados entonces. La capa acuosa (superior) fue removida de cada tubo. Esta extracción de agua removió alcohol 4-hidroxibencílico sin reaccionar y sales de trietilamonio. La extracción con agua helada fue repetida en la misma manera cinco veces adicionales con cada uno de los dos tubos.
Las capas orgánicas fueron combinadas y se observó que eran nebulosas. Esta solución nebulosa fue llevada a 110 mi con cloruro de metileno y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado (fino). El filtrado, todavía un tanto nebuloso, fue concentrado mediante evaporación rotatoria bajo alto vacío usando un baño de agua de 24°C para producir un semi-sólido blanco. Se adicionó etil éter (50 mi) y la mezcla fue agitada vigorosamente durante 2 horas, convirtiendo así el producto a una suspensión de un sólido granular blanco. La suspensión fue filtrada a través de un embudo de vidrio sinterizado de porosidad media y el precipitado fue secado bajo alto vacío a 24°C durante 12 h para producir 10i como un sólido blanco, 1.15 g (aproximadamente 80% de rendimiento). 1 H-NMR (CDCI3, d): 1.31 (d), 1.80 (m, ), 2.12 (m), 2.84 (m), 3.37 (s), 3.54 (m), 3.63, 4.67 (s), 7.05 (d) y 7.37 (d) ppm.
Se usó espectrometría de masa para verificar que la diferencia de peso molecular entre los compuestos 1 3 y 1 0¡ fuera como se esperaba. Estos espectros consistieron de un sobre bien resuelto de picos debido a los homólogos del pol ímero. Cada homólogo fue de 44 daltones de diferencia como se esperaba . Para un homólogo dado, la masa total de las unidades de óxido de etileno de repetición (-CH2CH20-) es ig ual en ambas molécu las. Por lo tanto, la diferencia de masa se debería a la diferencia en las unidades de g rupo final no de repetición . Las masas exactas de las u nidades de g rupo final no de repetición para 1 3 y 1 0i son 229. 1 0 daltones y 238.1 2 daltones, respectivamente, y la diferencia en el peso molecular entre el material de inicio y el producto es un incremento de 9.02 daltones. El homólogo debido a 42 unidades de repetición fue identificado tanto para 1 3 como 0 i . Las masas observadas fueron 21 01 .50 daltones y 21 10.12 daltones para 1 3 y 1 0í , respectivamente, y la diferencia fue un incremento de 8.62 daltones. Este valor se comparó favorablemente a la diferencia esperada de 9.02 daltones, y por lo tanto, los datos de espectros de masa soportan la reclamación de que la reacción esperada ha ocurrido. El número de un idades de repetición en u n homólogo particular fue determinado al restar la masa total de las u nidades no de repetición, incluyendo sodio, de la masa observada y dividir el resto de la masa de óxido de etileno, 44.03 daltones. Valores enteros fueron obtenidos. Los enteros fueron el número de unidades de repetición en el homólogo.
Paso 2: S íntesis de 4-(2-metoxipolietoxi)-2-metilbutanoato de 4- (((2,5-dioxopirrolidin-1 - Moxi)carbonilox¡)-metil)fen¡lo ( IA¡) El compuesto I Ai fue preparado al adaptar el método de Ghosh et al. (Tetrahedron Lett. 33, 2781 -2784 ( 1 992)). El compuesto 1 0i ( 1 .001 2 g, 0.500 mmol, 1 eq) fue adicionado a 1 5 mi de acetonitrilo y se agitó bajo argón. Carbonato de ? , ?'-disuccin imidilo (DSC) (0.2582 g, 1 .01 mmol, 2 eq) fue adicionado a la solución , seguido por unos 5 mi adicionales de acetonitrilo. Se adicionó trietilamina (282 µ?, 2.02 mmol , 4 eq) a una solución rápidamente agitada y la agitación se continuó d urante 4 horas. A ese tiempo, la mezcla pareció turbia y gris/blanca y la evaluación de TLC i ndicó que 1 0í había sido convertido completamente a lAi. La solución un tanto nebulosa fue concentrada a seq uedad mediante evaporación rotatoria bajo alto vacío usando un baño de ag ua de 24°C. El residuo semi-sólido (ligeramente amarillo) fue disuelto en cloruro de metileno, 40 mi y se distribuyó entre dos tubos de centrífuga de TE FLON® de parte superior de tornillo. La solución en cada tubo fue extraída con 10 m i de bicarbonato de sodio acuoso, pH 8.26, al agitar el tubo vigorosamente durante 30 segundos, centrifugar la emulsión y remover la capa acuosa. La extracción se repitió tres veces adicionales. La capa orgánica resultante en cada tubo fue lavada con 1 0 mi de agua cuatro veces y la centrifugación fue usada para romper la emulsión. Las capas orgánicas fueron combinadas y concentradas a un residuo semi-sólido blanco. Se adicionó etil éter (50 mi) al resid uo, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 horas a temperatura ambiente para convertir el semi-sólido a un sólido granular blanco. La suspensión resultante fue filtrada a través de un embudo de vidrio sinterizado (medio) y se secó bajo alto vacío a 24°C durante cuatro horas para prod ucir una m uestra cruda de I Ai (0.895 g , aproximadamente 89% de rendimiento), que conten ía solo impurezas menores por TLC y NM R. Una porción de compuesto lAi (0.391 8 g) fue recristalizado al disolverla en 12.5 mi de cloroformo y entonces adicionar etil éter (42 mi). La solución fue refrigerada durante la noche. El precipitado granular blanco resultante fue recolectado mediante filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado (medio) para producir 0.23 g de producto recristalizado. El producto fue recristalizado una segunda vez usando 8 mi de cloroformo y 27 mi de etil éter. El precipitado resultante fue secado bajo alto vacío a 24°C durante 10 horas a peso constante, produciendo 0.1 6 g de lAi purificado. 1 H-N MR (CDCI3, d): 1 .28 (d), 1 .77 (m), 2.08 (m) , 2.80 (s), 2.83 (m , sin resolver), 3.34 (s), 3.51 (m), 3.60, 5.26 (s), 7.08 (d) y 7.38 (d) ppm.
La espectrometría de masas fue usada para verificar la diferencia de peso molecular entre 10í y lAi fue como se esperaba. Como en el caso de la diferencia de masas entre 1 3 y 1 0i , la diferencia de masas entre homólogos equivalentes de 10 i y lAi debería depender de la diferencia entre las unidades de grupo final no de repetición. Las masas exactas de las u nidades no de repetición para 1 0¡ y lAi son 238.1 2 daltones y 379. 13 daltones, respectivamente, y la diferencia en peso molecular entre intermediario 1 0i y el producto lAi es un aumento de 141 .01 daltones. El homólogo debido a 42 unidades de repetición fue identificado tanto para 0 i como lAi. Las masas observadas fueron 2210.1 2 daltones y 2251 .38 daltones para 10i y lAi , respectivamente, y la diferencia fue un aumento de 141 .26 daltones. Este valor comparó favorablemente a la diferencia esperada de 141 .01 daltones, y por lo tanto, los datos de espectros de masas soportan la reclamación de que ha ocurrido la reacción esperada. El número de unidades de repetición en un homólogo particular fue determinado en la m isma manera q ue para 1 0 i , anterior. El hecho de que los enteros fueron obtenidos para este cálculo soportó la reclamación de que el peso asum ido de las unidades no de repetición fue correcto.
Ejem plo 6 Preparación de triptófano PEGilado Se disolvió triptófano (1.7 mg, 8.3 µ?) en 1 mi de amortiguador de PBS (0.10 M, NaCI 0.10 M, pH 7.5) y se agitó. A la solución en agitación se adicionaron 28.5 mg del derivado de PEG lAi (MW aproximadamente 2300, aproximadamente 12.4 µ?) y se permitió que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se agregó derivado de PEG (7.5 mg) adicional a 0.7 mi de esta mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante otras dos horas. Una alícuota de 0.10 mi de la mezcla de reacción se mezcló con 8 µ? de HCI (1.0 N) y se diluyó a aproximadamente 1 mi usando 20% de acetonitrilo conteniendo 0.01% de ácido trifluoroacético. Una alícuota de 0.050 mi de la solución resultante fue usada para análisis de HPLC (Ejemplo 8).
Ejemplo 7 Liberación de triptófano del PEG-triptófano Una alícuota de 0.10 mi de la solución de reacción de triptófano PEGilada del Ejemplo 7 fue diluida con 0.60 mi de amortiguador de PBS (0.10 M, NaCI, 0.10 M, glicina 0.10 M, pH 7.5) y se incubó a 37°C en un horno. Las alícuotas de 0.10 mi fueron retiradas a intervalos de incubación de 2, 7, 32 y 102 horas y fueron extinguidos con 10 µ? de HCI (1.0 N diluido con 0.4 mi 20% acetonitrilo conteniendo 0.01% de ácido trifluoroacético) para el análisis de HPLC (inyección de 0.10 mi).
El procedimiento anterior fue repetido usando una solución de corte con un pH de 8.5 e intervalos de incubación de 1, 6, 24 y 32 horas.
Análisis de HPLC: Tanto el PEG-triptófano (Ejemplo 7) como las muestras de corte fueron analizados en HPLC de fase inversa de C-18 con detección a 280 nm. Las condiciones de HPLC son las siguientes: columna C-18 (Waters Symmetry, 4.6 x 250 mm), velocidad de flujo de 1.0 ml/min, gradiente de acetonitrilo 20% a 80% sobre 15 minutos seguido por 10 minutos de lavado a 80% acetonitrilo (todos conteniendo 0.01% de ácido trifluoroacético.
Resultados: Los contenidos de triptófano y PEG-triptófano (área de integración) de reacciones de corte a pH 7.5 fueron analizados en H PLC y se listaron a continuación.
Un aumento de triptófano y disminución de PEG-triptófano fue observado durante el periodo de 1 02 horas. La vida med ia de PEG- triptófano a pH 7.5 es aproximadamente 85 horas.
Los conten idos de triptófano y PEG-triptófano (área de integración) de reacciones de corte a pH 8.5 fueron analizados en H PLC y se listaron a continuación.
Un aumento de triptófano y disminución de PEG-triptófano fue observado durante el periodo de 32 horas. La vida med ia de PEG- triptófano a pH 8.5 es aproximadamente 1 7 horas.
La incubación de triptófano PEGilado a pH 7.5 más glicina o a pH 8.5 mostró claramente la tendencia de incrementar triptófano y disminuir triptófano PEGilado. La vida media de triptófano PEGilado fue determinada como 17 horas a pH 8.5 y 85 horas a pH 7.5 en la presencia de glicina. La suma total de triptófano más triptófano PEGilado dismi nuyó con el tiempo, muy probablemente debido reacciones laterales de triptófano, cuyos productos son mostrados los espectros de H PLC.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula I: donde Y es un grupo activador; X es seleccionado del grupo que consiste de O, S y NR3; n es= 1 ; POLYMER es un polímero no peptídico, soluble en agua; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (d-CeJ-alquilo, (Ci-C6)-alquilenarilo y arilo; y R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, (d-C6)-alquilo, (C^CeJ-alquilenarilo y arilo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde POLYMER es seleccionado del grupo que consiste de poli(alquilenglicol), polivinilpirrolidona, poloxámero, polisacárido, ácido polisiálico, h id roxieti I almidón, icodextrina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, heparina, quitosán, ácido hialurónico, dextrano, sulfato de dextrano y polisulfato de pentosano. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde POLYMER comprende un poli(alquilenglicol). 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el poli(alquilenglicol) comprende poli(etilenglicol) (PEG). 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el PEG tiene un peso molecular de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500,000. 6. El compuesto de acuerdo con la reivind icación 1 , en donde R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R es hidrógeno y R2 es metilo. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Y es seleccionado del grupo que consiste de haluro, -N3, -CN , RO-, N H20-, N H RO-, NRzO-, RC02-, ROC02-, RNC02-, RS-, RC(S)0-, RCS2-, RSC(0)S-, RSCS2-, RSC02-, ROC(S)0-, ROCS2-, RS02-, RS03-, ROS02-, ROSO3-, RPO3-, ROPO3-, imidazolilo, N-triazol ilo, N-benzotriazolilo, benzotriazoliloxi, im idazoliloxi , N-imidazolinona, N-imidazolona, N-im idazolintiona, N-succinimidilo, N-ftalimidilo, N-succinimidiloxi, N-ftalimidiloxi, N-(5-norbornen-2,3-dicarboximidiloxi), 2-tioxotiazolidin-3-ilo, -ON = C(CN)R, 2-piridiloxi, fenoxi, p-clorofenoxi , p-nitrofenoxi, triclorofenoxi , pentaclorofenoxi, y en donde R es un grupo alquilo o un grupo arilo. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde Y es seleccionado del grupo que consiste de N-succinim idiloxi, 1 -benzotriazoliloxi, N-ftalimidiloxi, N-(5-norbornen-2,3-dicarboximidiloxi), p-nitrofenoxi, 2-tioxotiazolidi n-3-ilo e imidazolilo. 1 0. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde Y es N-succinimid iloxi . 1 1 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde X es seleccionado del grupo que consiste de O y NH . 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde X es O. 1 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde n es seleccionado del grupo que consiste de 1 , 2, 3, 4 y 5. 14. El compuesto de acuerdo con la reivi ndicación 1 3, en donde n es seleccionado del grupo que consiste de 1 y 2. 1 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto es seleccionado del g rupo que consiste de 4-(2-metoxipolietoxi)-2-metilbutanoato de 4-(((2, 5-dioxopirrolidin-1 -iloxi)carboniloxi)metil)fenilo 4- (2-metoxipolietoxi)-2,2-dimetilbutanoato de 4-(((2, 5-dioxopirrolidin-1 - iloxi)carboniloxi)metil)fenilo 5- (2-metoxipolietoxi)-2,2-dimetilpentanoato de 4-(((2, 5-dioxopirrolidin-1 -iloxi)carboniloxi)metil)fenilo¡ 6- (2-metoxipolietoxi)-2, 2-dimetilhexanoato de 4-(((2, 5-dioxopirrolidín-1 -iloxi)carboxiloxi)metil)fenilo¡ 2-etil-5-(2-metoxipolietoxi)pentanoato de 4-(((2,5-dioxopirrolidin-1 -iloxi)carboniloxi)metil)fenilo; 5-(2-metoxipolietoxi)-2-propilpentanoato de 4-(((2, 5-dioxopirrolidin-1 -iloxi)carboniloxi)metil)fenilo; 2- (2-(2-metoxietox¡)etil)hexanoato de 4-(((2,5-dioxopirrolidin-1 -iloxi)carboniloxi)metil)fenilo; 3- (2-metoxipolietoxi)-2,2-dimetilpropanoato de 4-(((2,5-dioxopirrolidin-1 - iloxi)carboniloxi)metil)fenilo¡ 2-((2-metoxipol¡etoxi)metil)-2-metilbutanoato de 4-(((2,5-dioxopirrolidin-1 -iloxi)carboniloxi)metil)fenilo; 2-etil-2-((2-metoxipolietoxi)metil)butanoato de 4-(((2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi)carboniloxi)metil)fenilo; 2-((2-metoxipolietoxi)metil)-2-metilpentanoato de 4-(((2,5-dioxopirrolidin-1 - iloxi)carboniloxi)metil)fenilo; 2-((2-metoxipolietoxi)metil)-2-propilpentanoato de 4-(((2,5-dioxopirrolidin-1 -iloxi)carboniloxi)metil)fenilo; 2-((2-metoxipolietoxi)metil)-3-metilbutanoato de 4-(((2,5-dioxopirrolidin-1 -iloxi)carboniloxi)metil)fenilo; 2- ((2-metoxipolietoxi)metil)hexanoato de 4-(((2,5-dioxopirrolidin-1 - iloxi)carboniloxi)metil)fenilo; y 3- (2-metoxietoxi)-2-metilpropanoato de 4-(((2,5-dioxopirrolidin-1 -iloxi)carboniloxi)metil)fenilo. 16. Un conjugado de medicamento de Fórmula II: en donde X es seleccionado del grupo que consiste de O, S y NR3; n es > 1 ; POLYMER es un polímero no peptídico, soluble en agua; R y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (Cí-CeJ-alquilo, (C1-C6)-alquilenarilo y arilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, (C - C6)-alquilo, ( C i -CeJ-alquilenarilo y arilo; y DRUG es una molécula conteniendo amino, péptido o proteína, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo. 1 7. El conjugado de medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 6, en donde DRUG es una proteína de plasma o u n factor de coagulación de sangre. 1 8. El conj ugado de medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 7, en donde DRUG es seleccionado del grupo que consiste de eritropoyetina , Factor H , Factor VI I I , Factor de von Willebrand , Factor Vl la y Factor IX. 1 9. El conjugado de medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 7, en donde DRUG es el Factor VI I I. 20. Una formulación farmacéutica que comprende el conjugado de medicamento de cualquiera de las reivi ndicaciones 1 6-1 9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 21 . La formulación farmacéutica de la reivindicación 20, en donde la formulación es encapsulada en una micropartícula. 22. Un método para tratar una enfermedad en un paciente que comprende adm inistrar la formulación farmacéutica de la reivindicación 20 o 21 al paciente. 23. El método de la reivindicación 22, en donde la enfermedad es una enfermedad de coag ulación de sangre y DRUG es una proteína de plasma o factor de coagulación de sangre. 24. U n compuesto teniendo una estructura A: Halogen en donde n es 1, 2, 3 o 4; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-CeJ-alquilo, (Cí-CeJ-alquilenarilo y arilo; y Halogen es Br, Cl o I; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 es diferente de hidrógeno. 25. El compuesto de la reivindicación 24 seleccionado del grupo que consiste de: Un compuesto teniendo una estructura B en donde n es 1, 2, 3 o 4; y R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-C6)-alquilo, (C^-Cf -alquilenarilo y arilo; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 es diferente de hidrógeno. 27. El compuesto de la reivindicación 26 seleccionado del grupo que consiste de: compuesto teniendo una estructura C en donde n es 1 , 2, 3 o 4; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (d-CeJ-alq uilo, (d-C^-alquilenari lo y arilo; y m-PEG- es monometoxi poli(etilengl icol) teniendo un peso molecular de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500,000; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 es diferente de hidrógeno. 29. El compuesto de la reivindicación 28 seleccionado del grupo que consiste de: U n método para sintetizar un compuesto de fórm ula F F que comprende mezclar un compuesto de fórmula A, dietilenglicol y una base para formar un compuesto de fórmula B, mezclar el compuesto de fórmula B con éster de sulfonato de monometoxi poli(eti lenglicol) y una base para formar el compuesto de fórmula F; en donde n es 1 , 2, 3 o 4; R1 y R2 son seleccionados independientemente del g rupo que consiste de hidrógeno, (C1 -C6)-alquilo, (C1-C6)-alquilenarilo y arilo; R es (C^CeJ-alquilo; y el monometoxi poli(etilenglicol) tiene un peso molecular de aproximadamente 200 hasta aproxi madamente 500, 000. 31 . El método de la reivindicación 30, en donde la base es hidruro de sodio. 32. El método de la reivindicación 30 o 31 , en donde el éster de sulfonato de monometoxi poli(etilenglicol) es mesilato de monometoxi poli(etilenglicol) o fluorofenilsulfonato de monometoxi poli(etilenglicol).
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