MX2011000795A - Nanoemulsion estable inyectable de docetaxel de aceite en agua. - Google Patents
Nanoemulsion estable inyectable de docetaxel de aceite en agua.Info
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Abstract
La presente invención describe una composición de nanoemulsión estable inyectable de docetaxel de aceite en agua que tiene concentraciones de docetaxel tan altas como 20 mg/ml, exentas de la reacción de hipersensibilidad y de retención de fluidos. Esta emplea triglicéridos sintéticos y DSPE PEG-2000, fosfátidos naturales, alcohol polihídrico y agua para inyección. En otra modalidad se han descrito productos liofilisados con crioprotectores agregados que en su reconstitución dan una nanoemulsión adecuada para su administración parenteral.
Description
NANOEMULSIÓÑ ESTABLE INYECTABLE DE DOCETAXEL DE ACEITE EN
I ! ·
AGUA
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a una nanoemulsióñ de aceite en agua que contiene Docetaxel . La presente invención se refiere en particular a una nanoemulsióñ estable de aceite en agua que contiene Docetaxel para administración parenteral . ' :
Antecedentes y técnica anterior
El Docetaxel se encuentra comercialmente disponible en la forma de un concentrado para inyección bajo el nombre de nombre comercial Taxotere y es indicado en el tratamiento i ¡ de cáncer de mama, cáncer de pulmón de célula no pequeña y cáncer de próstata. El Taxotere se formula en polisorbato 80 como solubilizador . La inyección de Taxotere ¡comprende formulaciones en dos compartimentos que requieren dilución de dos etapas antes de la infusión. La primera etapa j involucra la dilución con el contenido del vial de diluyente (etanol al 13% en agua para inyección) y la segunda etapa involucra la dilución adicional con diluyentes tales como inyección de dextrosa o salina normal etc., para administración parenteral . ;
El polisorbato 80 ocasiona una severa reacción de hipersensibilidad y retención de fluidos, por lo j cual los pacientes requieren pre medicación. Por lo tanto la - -
formulación comercializada tiene serias limitaciones con el i
manejo así como efectos secundarios.
Además, el Polisorbato 80 no puede utilizarse con aparatos de suministro de PVC debido a su tendencia a
i j
lixiviar dietil hexil ftalato, el cual es altamente tóxico.
Para evitar estas dificultades de mezclar dos soluciones antes de la inyección se han reportado las siguientes invenciones- 1
La US 5478860 describe una composición de micro-emulsión estable que comprende una mezcla de un aceite, un -compuesto hidrofobico, y un lípido enlazado a polietilenglicol , en donde la mezcla , se rodea ¡ , por una monocapa de un lípido polar. En una modalidad la mezcla
J
incluye además fosfolípidos . En una modalidad preferida el compuesto hidrofobico es un agente terapéutico. ,
En un ejemplo ésta describe la preparación de emulsiones de taxol (paclitaxel) . En este proceso ¡se agrega primero taxol a aceite de maíz, y a esto se agrega úna mezcla
i ]
de MePEGS .2000-DSPE y EPC en cloroformo; y después se retira el cloroformo para obtener una película delgada de.lípidos. Esta película se. hidrata con solución salina amortiguada con
I
HEPES (pH 7.4) ; seguida por la adición de vesículas ' donantes de fosfolípidos de fosfatidilcolina de huevo de 70 nm de diámetro. La mezcla se pasa a través de un micro emulsionador para proporcionar la micro-emulsión 'indicando - -
esto que el proceso pasa por la formación de liposoma.
La US 2006/0067952A1 describe una ; ; emulsión inyectable de aceite en agua de fármacos de : taxoide, particularmente, paclitaxel y docetaxel, que , comprende fosfolípidos y aceites vegetales, que tienen que diluirse con un fluido acuoso antes de la administración.
Un proceso típico para la emulsión de , docetaxel comprende mezclar docetaxel (0.05%), aceite inferior (3.1%) (aceite de frijol de soya y adicionalmente aceite : de MCT) , lecitina de huevo (3.1%) y una cantidad suficiente de etanol para formar una solución transparente. La solución se seca bajo vacío hasta que el etanol residual es menor a 2.0% por peso. La fase acuosa se prepara disolviendo glicerina (1.75) y glicina (0.5) en agua. Después se agrega la fase, acuosa a la fase oleosa bajo un mezclador de mayor cizallamiento para obtener una emulsión sin retinar. El pH se ajustó a aproximadamente 4 - 4.5 y la emulsión se pasó a través de un microfluidizador y la emulsión resultante se filtró a través de un filtro estéril de 0.2µ. \
Descubrimos que las composiciones de ¡ ; emulsión descritas en la US 2006/0067952A1 pertenecían a paclitaxel excepto una que describe docetaxel . Paclitaxel y Idocetaxel tienen estabilidad a pH diferente i.e. paclitaxel es más estable en un pH de aproximadamente 7 y docetaxel a un pH de aproximadamente 4.5. Las emulsiones que contienen aceites vegetales son altamente inestables en un pH acídico:. Se ha reportado formación de ácidos grasos libres y coalescencia de glóbulos de aceite en tales emulsiones . Por tanto las composiciones descritas para paclitaxel no pueden hacerse aplicables para docetaxel sin afectar de forma adversa ya sea la estabilidad de docetaxel o la estabilidad de la emulsión como tal .
Una composición adicional de la US 2006/0067952A1 describe composiciones estables que contienen hasta 0.5 mg/ml del fármaco. Sin embargo, para obtener un mayor ¡contenido del fármaco, el contenido de aceite tiene que aumentarse más allá de 10% peso/vplumen. Como se concluyó en este j documento en sí "... la emulsión formada ya no es aceptable comó vehículo seguro de suministro parenteral del fármaco". Por tanto, las composiciones de la US 2006/0067952A1 no son comercialmente viables si el contenido de fármaco requerido es mayor a 0.5 mg/ml .
La WO 2008/042841A2 describe una composición pre-concentrada que comprende docetaxel que contiene un co-solvente como etanol y propilenglicol , fosfolípidos , y fosfolípidos pegilados, adecuados para la administración parenteral para tratar condiciones de neoplasma a su 'dilución con fluidos acuosos . Este pre-concentrado es una solución no
i I
acuosa y forma una emulsión a su dilución. Sin ' embargo, cuando se utiliza en dosis más grandes, puede ser dañino debido a la toxicidad de solventes tales como el etanol .
La WO2008/042841A2 contiene un co-solvente que es dañino cuando se administra en dosis mayores.
Objetivo
El principal objetivo de la presente invención es producir una formulación de docetaxel exenta de reacción de hipersensibilidad y retención de fluidos evitandó ; asi las pre-medicaciones . \
Otro objetivo de la presente invención es evitar co-solventes tales como etanol en la formulación eliminando mediante esto los efectos adversos ocasionados por los co-solventes . : I
Aún otro objetivo de la presente invención es producir una formulación de docetaxel estable con niveles más altos de docetaxel /mi de la composición.
Aún otro objetivo de la presente invención es producir una formulación de docetaxel estable que proporcionará concentraciones más altas en plasma de docetaxel .
Aún otro objetivo de la presente invención 'es tener una formulación de docetaxel con estabilidad y¦ vida en
• ¦ ? ;
almacenamiento incrementada.
Sumario de la Invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición de nanoemulsión estable inyectable de docetaxel de aceite en agua que tiene un tamaño dé gotícula menor a 200 nm, pH 4.0 - 5.5, exenta de reacción de hipersensibilidad y retención de fluidos, que comprende docetaxel; aceite de triglicérido sintético como el único componente oleoso; N- (carbonil-metoxipolietilenglicol) -1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina en la , cual la cadena PEG tiene un peso molecular de 2000 a 5000 (DSPE PEG) y, fosfátido natural purificado como los 1 únicos emulsionantes; glicerol; y agua para inyección y libre de cualquier solvente o co-solventes adicional . ¡ 1
El proceso para la preparación de esta composición de nanoemulsion de docetaxel comprende las siguientes etapas i) se disuelve docetaxel en el aceite de triglicérido sintético para obtener una solución transparente mediante sonicación o calentamiento formando la fase oleosa;
ii) se solubiliza el glicerol en agua para inyección para formar la fase acuosa;
iii) se dispersa N-(carbonil-metoxipolietilenglicol) -1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina ya sea en la fase oleosa en la etapa i o en la fase acuosa en la etapa ii o parcialmente en la fase acuosa en la etapa i y parcialmente en la fase ole;osa en la etapa ii;
iv) se dispersa el fosfátido natural purificado en la fase acuosa preparada en la etapa ii;
- -
v) se agrega la fase oleosa a la fase acuosa bajo agitación para producir una emulsión sin refinar;
vi) la emulsión sin refinar se homogeniza para obtener un tamaño promedio de glóbulo menor a| i 200 nm, preferentemente menor a 100 nm;
vii) el pH de la emulsión obtenida se ajusta a 4 . 0 - 5 . 5 ya sea en la etapa v o en la etapa vi;
viii) la nanoemulsión obtenida al final de la etapa
I
vii se filtra de forma aséptica a través de un filtro de 0 . 2 µ y se vierte en viales bajo nitrógeno.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición liofilisada para administración parenteral que forma una composición de nanoemulsión estable inyectable de docetaxel de aceite en agua, que tiene un tamaño de gotícula menor a 200 nm y un pH de 4 . 0 - 5 . 5 , en su reconstitución, exenta de reacción de hipersensibilidad y retención de fluidos, que comprende docetaxel, aceite de triglicérido sintético como el único componente de aceite; N-(carbonil-metoxipolietilenglicol) -1 , 2-diestearoil-sn^glicero-3-fosfoetanolamina, en el cual la cadena de PEG tiene un peso molecular de 2000 a 5000 y fosfátido natural purificado, como los únicos emulsionantes; glicerol; y crioprotector , y libre de cualquier solvente o co-solvente adicional. ¡ j
El proceso para la preparación de esta composición de nanoemulsión de docetaxel liofilisada compriende las siguientes etapas
i) se disuelve docetaxel en el aceite de triglicérido sintético para obtener una solución transparente
i !
mediante sonicacion o calentamiento formando la fase oleosa;
ii) se solubiliza el glicerol y el crioprotector en agua para inyección para formar la fase acuosa;
iii) se dispersa N-(carbonil-metoxipolietilenglicol) -1, 2-diestearoil-sn-glicero-34
fosfoetanolamina ya sea en la fase oleosa en la etapa i o en la fase -acuosa en la etapa ir o parcialmente en la fase acuosa en la etapa i y parcialmente en la fase oleosa en la etapa ii;
iv) se dispersa el fosfátido natural purificado en la fase acuosa preparada en la etapa ii;
v) la fase oleosa se agrega a la fase acuosa bajo agitación para proporcionar emulsión sin refinar; .
vi) la emulsión sin refinar se homogeniza para obtener un tamaño promedio de glóbulo menor a 1200 nm, preferentemente menor a 100 nm;
vii) el pH de la emulsión obtenida .se ajusta a 4.0
- 5.5 ya sea en la etapa v o en la etapa vi; ¦ \
viii) la nanoemulsión obtenida al final dé la etapa vii se filtra de forma aséptica a través de un filtro de 0.2 µ, se vierte en viales y se liofilisa.
Descripción detallada de la invención
Nanoemú1sión
La definición de emulsiones por la International i !
Union of Puré and Applied . Chemistry (IUPAC (Unión internacional de química pura y aplicada) establecé: "En una emulsión, se dispersan gotas líquidas y/o cristales ' líquidos i
en un líquido". Obviamente, las microemulsiones se excluyen de esta definición si la palabra "dispersan" se interpreta como no equilibrio y opuesta a "solubilizado" , término que puede aplicarse a microemulsiones y sistemas .micelares . Por tanto, existe una diferencia fundamental entre las microemulsiones y las nano-emulsiones . Las microemulsiones son sistemas equilibrados (i.e. termodinámicamente estables), mientras que las nano-emulsiones son sistemas no equilibrados con una tendencia espontánea a separarse en las fases constitutivas. Sin embargo, se estabilizan mediante la adición de surfactantes y otros excipientes .
De acuerdo con esta invención las nano-emulsiones son emulsiones (sistemas no equilibrados) con un tamaño de gotícula pequeño (en el rango nanométrico, e.g., 20 - 200 nm) .
Las nanoemulsiones no deben confundirse| con las clásicas "microemulsiones", las cuales son termodinámicamente estables y comúnmente son referidas como "sistemas auto-emulsionantes". Las microemulsiones se forman cuando la tensión superficial se reduce a casi cero y únicamente se i :
- -
logran mediante surfactantes particulares, combinaciones o acondicionamientos particulares de la capa absorbida con
t 1
i i
surfactante y co-surfactante. Estas exhiben una viscosidad muy baja y básicamente comprenden micelas engrosadas con aceite solubilizado (y fármacos). Los sistemas de microemulsión son transparentes (ópticamente isotrópicos) , pero a su dilución pueden formar sistemas de : emulsión convencionales.
Composición de nanoemulsión de la ' presente
i ,
invención
La presente invención describe nanoemulsiones en dos formas i) como líquidos (nanoemulsiones) y ii) como polvo sólido liofilisado (produciendo la nanoemulsión a su reconstitución) . : ¡
Docetaxel
El docetaxel utilizado en los ejemplos es generalmente trihidrato y la concentración de docetaxel en la nanoemulsión es de 0.05% a 2.0% peso/volumen según sé expresa en base anhidra en la composición líquida, preferentemente la concentración es de 0.1% a 2 0% peso/volumen ; en la composición.
Aceite de triglicérido sintético
Después de una experimentación extensiva, descubrimos que las nanoemulsiones de docetaxel que. utilizan aceites inyectables normales no tienen una buena ' vida en - -
almacenamiento. La vida en almacenamiento de la nanoemulsión producida con mezclas de aceite de MCT y aceite vegetal no es satisf ctoria. Sin vincularnos a una teoría, creemos que existe interesterificación y reacciones de lipólisis que deterioran lentamente la estabilidad de las nanoemulsiones que tienen aceites vegetales. Sorprendentemente descubrimos que tal deterioro no se presenta si utilizamos triglicéridos sintéticos . ',
El triglicérido de cadena media (aceite de MCT) se prepara de forma sintética utilizando ya sea una fuente natural de glicéridos o materiales parcial o totalmente sintéticos. Los MCT se producen de ácido graso libre comúnmente de 8 a 12 carbonos de longitud: Los representativos están comercialmente disponibles como MIGLYOL
i
812, CRODAMOL GTCC-PN, aceite NEOBEE M-5. ;
El aceite de triglicérido sintético utilizado en la composición de nanoemulsión de la present5e invención tiene preferentemente ácidos grasos seleccionados ' de ácido caproico, ácido caprílicp, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido oleico y mezclas de los; mismos, preferentemente el ácido caprílico es de 50% a 100% ipor peso, más preferentemente el ácido caprílico es de 85% a. 100% por peso . ]
El aceite de triglicérido sintético utilizado en la
i ;
presente invención se selecciona preferentemente de - -
triglicérido de cadena media, tricaprilin y trioleina y mezclas de los mismos.
Fosfátido
El (los) fosfátido(s) se utiliza(n) como emulsionador (es ) y también como estabilizador (es) ' para la nanoemulsion. Los fosfátidos utilizados son fosfolípidos naturales purificados., Los fosfolípidos son triésteres de glicerol con dos iones de ácido graso y uno de fosfato. El fosfátido natural purificado se selecciona preferentemente de lecitina de huevo purificada y lecitina de soya purificada y mezclas de los mismos. i ;
Glicerol
El glicerol es útil para preparar nanoemulsiones estables . !
DSPE PEG (diestearoil fosfatidiletanolamina pegilada)
Ésta se conoce químicamente como N-(carbonil-metoxipolietilenglicol ) -1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina. Ésta actúa como un emulsitínador y estabilizador en la nanoemulsion de la presente invención.
Un fosfolípido, el conjugado de PEG para esta invención, es PEG-fosfatidil etanolamina DSPE-PEG que tiene un peso molecular de cadena de PEG en el rango de 2000 a 5000. Se prefiere el DSPE PEG-2000. !
Mientras se producen las emulsiones se agrega este - -
DSPE PEG en la fase acuosa o en la fase oleosa o parcialmente en la fase acuosa y parcialmente en la oleosa.
Excipientes
La composición de la presente invención puede contener opcionalmente aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un acidificador , alcalinizador , amortiguador, estabilizador, agentes modificadores de tonicidad y otros materiales biocompatibles . Tales agentes se encuentran presentes generalmente en la fase acuosa de la emulsión, lo cual ayuda a estabilizar la emulsión.
Ejemplos de acidificador son el ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido acético, etc., pero no se limitan a estos ácidos.
Ejemplos de alcalinizador incluyen hidróxido de sodio, citrato de sodio, etc. ¡ i
Se utilizan materiales crioprotectores tales como sacarosa, trehalosa, lactosa, manitol, para preservar las propiedades de la nanoemulsión a su liofilisación. El producto liofilisado a su reconstitución produce de ¡nuevo una nanoemulsión que tiene especificaciones similares;,; que ya existía antes de la liofilisación.
Otros materiales biocompatibles incluyen, ' pero no se limitan a, albúmina, sorbitol, glicina, dextrano, ( 'etc .
En la composición de nanoemulsión, la proporción por peso del aceite de triglicérido sintético a docetaxel - -
puede ser de 1:1 a 100:1, preferentemente es de 10: 1 a 50:1.
En la composición de nanoemulsion la proporción por peso de aceite de triglicérido sintético a N-!(earbonil-metoxipolietilenglicol 2000) -1, 2-diestearoil-sn-glicero-3- I !
fosfoetanolamina puede ser de 1:1 a 100:1, preferentemente de 5:1 a.20:1.
En la composición de nanoemulsion, la proporción por peso del aceite de triglicérido sintético al fosfátido natural purificado es preferentemente de 4:1 a 40:1, preferentemente de 7:1 a 20:1.
En la composición de nanoemulsion, el contenido de glicerol es preferentemente de 0.5 a 3% peso/volumen de la composición.
Composición de Nanoemulsion Liofilisada ¡
En la composición de nanoemulsion liofilisada el docetaxel puede ser de 0.05% a, 2.0% peso/volumen antes de la liofilisacion, preferentemente la concentración es de 0.1% a 2.0% peso/volumen antes de la liofilisacion . '
En la composición e nanoemulsion liofilisada el aceite de triglicérido sintético puede tener ácidos grasos, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cápricó, ácido láurico, ácido mirístico, ácido oleico y mezclas: de los mismos, preferentemente el ácido caprílico es de 50|% a 100% por peso, más preferentemente el ácido caprílico es. de 85% a 100% por peso.
- -
En la composición de nanoemulsión liofilisada, el aceite de triglicérido sintético se selecciona preferentemente de triglicérido de cadena media, tricaprilin y trioleina y mezclas de los mismos.
En la composición de nanoemulsión liofilisada el fosfátido natural purificado se selecciona preferentemente de lecitina de huevo purificada y lecitina de soya purificada y mezclas de las mismas.
En la composición de nanoemulsión liofilisada la proporción por peso del aceite de triglicérido sintético al docetaxel puede ser de 1:1 a 100:1, preferentemente de 10:1 a 50:1.
En la composición de nanoemulsión liofilisada la proporción por peso de aceite de triglicérido sintético a N- (carbonil-metoxipolietilenglicol 2000 ) -1 , 2-diesteároil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina puede ser de 1:1 a' 100:1, preferentemente de 5:1 a 20:1.
En la composición de nanoemulsión liofilisada, la proporción por peso del aceite de triglicérido sintético al fosfátido natural purificado es preferentemente de 4:1 a 40:1, preferentemente de 7:1 a 20:1.
En la composición de nanoemulsión liofilisada, el contenido de glicerol es preferentemente de 0.5 !á 3% por peso. , :
En la composición de nanoemulsión liofilisada, el - -
contenido de sacarosa es preferentemente de hasta 20% por peso.
Ej emplos
Ahora se ilustrará la invención con la ayuda de los ejemplos . 1 '
Los ejemplos son solamente para propósitos de ilustración y no restringen el alcance de la invención.
Las formulaciones para todos los Ejemplos' :1 a 20 y para el Ejemplo 28 se proporcionan en la Tabla 1 (página No. 26).
Las observaciones de las muestras del Ejemplo 1 al Ejemplo 14 y del Ejemplo 28 de las nanoemulsiones preparadas se proporcionan en la Tabla 2 (páginas No. 27 y 28) J :
Los resultados de estabilidad se proporcionan en la Tabla 3 (página No. 28) .
Después de las formulaciones de los Ejemplos 1 a 20 y del Ejemplo 28, se han enumerado los ejemplos de toxicidad y otros estudios biológicos del Ejemplo No. 21 al Ejemplo No. 26. El Ejemplo 27 proporciona los datos de la, vida en almacenamiento.
Los materiales utilizados en estos ejemplos fueron de grado inyectable/grado farmacéutico y se obtuvieron localmente .
Trihidrato de docetaxel del laboratorio : del Dr. Reddy.
Docetaxel anhidro de Dabur Pharma Ltd.
Etanol de Hay an.
Aceite de MCT, aceite de soja, DSPE PEG-200 sodio, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) , lecitina de huevo, oleato de sodio, de Lipoid. : ,
Tricaprilin, triolein, sacarosa, trehalosa, de
Sigma .
Glicerol de Qualigen.
Glicina de Merck.
La muestra de comparador de Taxotere fabricada por Sanofi-Aventis se utiliza en los Ejemplos cuando se ¡menciona.
Equipos utilizados \ Baño de agua, agitador Ultra Turrax IKA, sonicador de baño, homogeneizador Niro Soavi .
Ejemplo 1:
Fórmula 11
Ingredientes Cantidad
Trihidrato de docetaxel 214.0 mg ;
Aceite de triglicérido 10.0 g ;
sintético (aceite de MCT)
Lecitina de huevo 2.4 g I '
DSPE PEG-2000 1.0 g
glicerol 4.50 g
Agua para inyección c.b.p. 200 mi
0.05 N de solución de HCl c.b.p. ajustar él pH La composición de formulación del Ejemplo, 1 también se proporciona en la Tabla 1.
Composición de ácido graso del aceite de triglicérido sintético
La composición de nanoemulsión de docejtaxel del Ejemplo 1 se preparó como sigue:
Preparación de la fase oleosa:
1. Se agregó el trihidrato de docetaxel (214 mg) al aceite de MCT (10 g) ; ;
2. La mezcla anterior se sónico durante 10 minutos y se calentó a aproximadamente 70°C y se obtuvo un líquido transparente incoloro oleoso.
Preparación de la fase acuosa:
3. Se mezcló el glicerol (4.5 g) con agua para inyección (c.b.p. 200 mi) a temperatura ambiente': (20°C + 5°C) . ¦
4. Se solubilizó el DSPE PEG-2000 (1 g) en la solución anterior obtenida en la etapa 3.
5 . Después se dispersó la lecitina de huevo ( 2 . 4 g) en la solución acuosa obtenida en la etapa 4 . ,
Preparación de la emulsión sin refinar:
i
6. La fase oleosa se transfiere a la fase acuosa bajo agitación a alta velocidad (en un agitador Ultra Turrax IKA) para obtener una emulsión sin refinar.
Preparación de la nanoemulsión mediante homogenización
7 . La emulsión sin refinar obtenida [ \ se pasó inmediatamente a través de un homogeneizador a alta 'presión y se homogeneizo a 1200 bar durante 5 minutos para obtener una distribución de tamaño de glóbulo en el rango de 80 ¡a 120 nm. El tamaño promedio de glóbulo obtenido fue de 99 nm., .
8 . El pH de la emulsión anterior se ajustó mediante la adición de ácido clorhídrico diluido a 4 . 88 .
9 . La emulsión se filtró entonces a través de un filtro de 0 . 2 µ, se llenó en viales y se sellaron bajo purga de nitrógeno.
El pH y la distribución de tamaño de partícula de la composición se monitorearon durante el proceso y las observaciones se proporcionan en la Tabla 2. El tamaño de partícula se monitoreó mediante el método de espectroscopia de correlación de fotones utilizando el Coulter Couhter N4 .
La estabilidad de la nanoemulsión formada se examinó almacenándola a diferentes temperaturas: Los resultados se proporcionan en la Tabla 3 . ¦ ;
Ejemplo 2 : Ejemplo Comparativo 1 1
La composición de formulación se proporciona en la
Tabla 1 y las observaciones y los resultados de estabilidad se proporcionan en la Tabla 2 y la Tabla 3 , respectivamente.
La composición y el proceso son los mismos que en el Ejemplo 1 , excepto que en el Ejemplo 2 no se utilizó DSPE
PEG-2000 y la homogeneización se lleva a cabo a una presión más alta ( 1500 bar) durante 20 minutos.
Se observó que no es posible reducir el tamaño promedio de partícula por debajo de 140 ñm incrementando el tiempo de homogeneización para la emulsióOn en ausencia de fosfolípidos pegilados en la composición.
Además, se ' observó que la nanoemulsión no es
I '
estable en ausencia de fosfolípidos pegilados. Las muestras de las nanoemulsiones del Ejemplo 2 muestran asentamiento del fármaco después de 24 horas mientras que el producto de emulsión preparado incorporando fosfolípidos pegilados del Ejemplo 1 no muestra ningún asentamiento del fármaco en todas las condiciones de almacenamiento estudiadas.
Los ejemplos de toxicidad y otros estudios biológicos se han enumerado después de los 20 ejemplos de formulación. Estos se enumeran del Ejemplo No. 21 áí Ejemplo No . 26 . ' ;
La muestra de la nanoemulsión de docetaxel del - -
ejemplo se examinó por toxicidad, pruebas de farmacocinética para concentraciones en plasma, utilizando ratones albinos suizos y ratas wistar. Para la comparación se utilizó
Taxotere. De manera que también se llevaron a cabo, estudios en plasma in vitro de las muestras del Ejemplo 1 y 2.
Ejemplo 21: Estudio de toxicidad aguda para el producto de la composición del Ejemplo 1
A) Toxicidad aguda a dosis única en ratones
Animal ratones
Especie albino suizo
No . de animales por grupo 10
Dosis 150 mg/kg
B) Toxicidad aguda a dosis única en ratas ¡
Ejemplo 22: Estudio de toxicidad para elj ¡ producto de la composición del Ejemplo 1 ;
Animal : ratones
Especie : albino suizo
i
- -
Dosis : 10, 22, : 33, 50 itig/kg
Programa de dosificación cada 4 días X 3 (0.,
4, 8 días)
Ejemplo 23: Farmacocinética comparativa de dosis única en ratas
Se utiliza la composición del Ejemplo : 1 y se utiliza Taxotere como comparador.
Animal : rata
Especie : wistar
Dosis :' 10 mg/kg
- -
En base a la gráfica obtenida con la concentración en. plasma en ng/ml (eje Y) representada contra el 'tiempo en horas (eje X) , se descubrió que la Cmax y la AÚC con la composición del Ejemplo 1 fueron más altas que las i obtenidas con el producto de comparación Taxotere. ,
Ejemplo 24: Estudio en plasma in vitro de los productos del Ejemplo 1 y del Ejemplo 2
Procedimiento
1. 0.2 mi de emulsión de docetaxel mezclados en 0.9 mi de plasma humano en un tubo Eppendorff .
2, Se analiza el tamaño de partícula de la mezcla.
3, La muestra mezclada se incuba a 37°C durante 24 horas .
4. Se analiza el tamaño de partícula de la muestra incubada. !
Observaciones
Ejemplo No. .Tamaño de Después de la incubación partícula inicial a 37 °C durante1 24 horas
Ejemplo 1 105 . 1 nm 106 . 2 nm
105 . 1 nm 103 . 9 nm
Ejemplo 2 140 nm 1 . 32 mieras
140 nm 1 . 47 mieras
La nanoemulsión preparada con fosfolípido pegilado es estable en plasma mientras que la emulsión prepárada sin fosfolípido pegilado no es físicamente estable. , 1
Ejemplo 3 : ; : '
El proceso y las cantidades de los ingredientes son los mismos utilizados en el Ejemplo 1 , excepto que se utilizó docetaxel anhidro en lugar de trihidrato de docetaxél .
La composición de la formulación se .proporciona en la Tabla 1 y las observaciones y resultados de estabilidad se proporcionan en la Tabla 2 y la Tabla 3 , respectivamente.
Conclusión , ;
Este ejemplo demuestra que la emulsión con docetaxel anhidro muestra un perfil de estabilidad similar a la de trihidrato de docetaxel . j j
Ejemplo 4 : Nanoemulsión preparada utilizando una mezcla de aceite vegetal y aceite de CT (este Ejemplo no es de la invención) . ¡ i
La composición de la formulación se proporciona en la Tabla 1 . , .
Procedimiento , .
Igual al del Ejemplo 1 con los ingredientes apropiados y sus pesos como en las formulaciones.
Las observaciones y los resultados de estabilidad se proporcionan en la Tabla 2 y en la Tabla 3 , respectivamente. Aunque la emulsión, fue estable en nuestra prueba de 24 horas, la estabilidad física no se : encontró satisfactoria en almacenamiento durante un período mas largo: es decir, se observó separación de la capa de aceite. El contenido de ácido graso libre también i ¡ aumentó significativamente en almacenamiento durante 3 meses a 25°C, el producto fue rancio tal vez debido al aceite de isoya y al contacto acuoso a un pH bajo. ¡
Ejemplo 5: Preparado según la composición y el proceso de la US 2006/006795A1 - Ejemplo Comparativo
La formación de la composición se proporciona en la Tabla 1. ' ;
Las observaciones y los resultados de estabilidad se proporcionan en la Tabla 2 y en la Tabla 3 , respectivamente. 1
Se observó asentamiento del fármaco en 2 horas y no se formó una emulsión estable. Esto tal vez debido a la composición de etanol, aceite de soja, y a que noijcontiene DSPE PEG-2000. (
Ejemplo 6: En este Ejemplo la formulación se preparó con el fosfolípido sintético DPPC como surfactante en lugar de lecitina de huevo.
La composición de la formulación se proporciona en la Tabla 1.
I
Procedimiento
i ,
Igual al Ejemplo 1 con los ingredientes apropiados y sus pesos como en las formulaciones .
En lugar de lecitina de huevo, se dispersó DPPC en fase acuosa. 1
Las observaciones y los resultados de estabilidad se proporcionan en la Tabla 2 y en la ¡Tabla 3 , respectivamente.
Ejemplo 7: Esta formulación se preparó con 7% de aceite de MCT ,
La composición de la formulación se proporciona en
I 1
la Tabla 1.
Procedimiento
Igual al Ejemplo 1 con los ingredientes apropiados y sus pesos como en las formulaciones .
Las observaciones y los resultados de estabilidad se proporcionan en la Tabla 2 y en la Tabla 3 , respectivamente. ; ¡
Ejemplo 8: Esta formulación se preparó con 10% de aceite de MCT
La composición de la formulación se proporciona en la Tabla 1 .
Procedimiento
Igual al Ejemplo 1 con los ingredientes apropiados y sus pesos como en las formulaciones . j j
Las observaciones y los resultados de es 1tabilidad se proporcionan en la Tabla 2 y en la Tabla 3 , respectivamente.
• Ejemplo 9 , 10 : Estas formulaciones son j similares entre sí excepto por las diferentes concentraciones de DSPE PEG-200 .
Los detalles del estudio de f rmacocinética en el Ejemplo n9 y 10 se proporcionan en el Ejemplo , 25 . Los detalles del estudio de eficacia anti-tumor en el Ejemplo 9 y 10 se proporcionan en el Ejemplo 26 .
La composición de la formulación se proporciona en
i 1
la Tabla 1 .
Procedimiento de los ejemplos 9 y 10
i ¡
Igual al Ejemplo 1 con los ingredientes apropiados i ! y sus pesos como en las formulaciones .
Las observaciones se proporcionan en la Tabla 2 .
Se encontró que la estabilidad de los productos del Ejemplo 9 y el Ejemplo 10 fue buena y ambas son similares, el producto del Ejemplo 10 se tomó para el estudio de ía vida en almacenamiento como se describe en el Ejemplo 27 . Los resultados de la vida en almacenamiento se proporcidrian en la Tabla 4 y en la Tabla 5 y se encontraron satisfactorios.
Ejemplo 25: Estudio de farmacocinética , para el producto de la composición del Ejemplo 9 y el Ejemplo 10.
Se analizaron las muestras de plasma mediante el método HPLC. Los detalles de los métodos HPLC se proporcionan a continuación:
Columna C-18 (100 x 4.6 mm x 3 µ)
Temperatura de columna: 60°C
Tasa de flujo: 1 ml/min
Fase móvil: metanol : THF : ¡ ' Agua hidróxido de amonio (60:2.5:37.5:0.1). Ajuste del pH con ácido fórmico a 6.0 230 ?
Animal : rata
Especie : wistar
Dosis : 10 mg/kg
Los datos anteriores indican que se dispone de una concentración de docetaxel aproximadamente 8 veces más alta n plasma en comparación con la preparación convencional de docetaxel, i.e., Taxotere.
Ejemplo 26: Eficacia anti-tumor de las muestras del producto del Ejemplo 10.
Se evaluó la eficacia anti-tumor en ratones SCID induciendo tumores MX-1. El fármaco se inyectó a 8.5 mg/kg y a 17 mg/kg tres veces en intervalos de cuatro días (cada 4 días) .
Datos comparativos de reducción del volumen de tumor para el Ejemplo 10 y Taxotere en ratones SCID que tienen tumores MX-1
# Grupo no tratado
## Grupo de control con vehículo no tratado (sin docetaxel) @ Dosis total administrada mediante vía intravenosa^ en tres dosis divididas cada 4 días (cada cuatro días) x 3 '¦'
I
- -
Los datos anteriores muestran concluyentémente la eficacia anti-tumor de la nueva formulación inventada.
Ejemplo 11: Formulación preparada con Oleato de sodio.
La composición de la formulación se proporciona en la Tabla 1. Se incorpora oleato de sodio en la fase -acuosa.
Procedimiento
Igual que en el Ejemplo 1 con los ingredientes apropiados y sus pesos como en las formulaciones : i
Las observaciones y los resultados de estabilidad se proporcionan en la Tabla 2 y en la Tabla 3 , respectivamente. i<
Ejemplo 27: Estudio de vida en almacenamiento
El producto de la composición del Ejemplo 10 se estudió por estabilidad. Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 4 y en la Tabla 5. Los datos proporcionados en la Tabla 4 indican que la composición es estable a 2-8°C durante el período de tiempo de ; 6 meses estudiado. ,
Tabla 4: Datos de Estabilidad de 2 a 8°C
LBO - Líquido blanco opaco
- -
Tabla 5: Datos de Estabilidad de 25°C
LBO - Líquido blanco opaco
Ejemplo 12 a 14 , 28 : Nanoemulsión producida con aceites de triglicéridos sintéticos de diferentes composiciones preparadas utilizando aceite !de MCT, tricaprilin, triolein ' 1
Composición de ácido graso del aceite de triglicérido sintético utilizado en los Ejemplos 12 a 14 y Ejemplo 2 8
Las formulaciones se proporcionan en la tab,la 1 . Procedimiento
Igual al Ejemplo 1 con los ingredientes apropiados y sus pesos como en las formulaciones . i
- -
Las observaciones y los resultados de. estabilidad se proporcionan en la Tabla 2 y en la Tabla 3 , respectivamente. Estos ejemplos muestran la preparación de nanoemulsiones estables con más altos niveles de docetaxel.
Los ejemplos 15 a 20 son para ilustrar la segunda modalidad de la presente invención en donde la nanoemulsión se liofilisa y puede reconstituirse de nuevo en una nanoemulsión, y no limitan el alcance de la invención.
Ejemplos 15 a 20 : Formulaciones liofilisadas
El procedimiento se ha descrito en el texto pero es básicamente como el del Ejemplo 1 con los ingredientes apropiados y sus pesos como en las formulaciones, excepto que se agrega un crioprotector como sacarosa, trehalósa, a la fase acuosa. Después de ajustar el pH, el producto se filtra i ;
a través de un filtro estéril de 0 . 2 µ y se llena cada vial i , con 5 mi. Todos los viales se liofilisan utilizando las siguientes condiciones:
Temperatura de congelación: -45°C durante 240 minutos .
i ,
Temperatura primaria de secado: 5°C
Tiempo primario de secado: 52 a 60 horas. , ,
Vacío primario de secado: 100 mTorr ..
Temperatura secundaria de secado: 25 °C
Tiempo secundario de secado: 12 horas ¡
Vacío secundario de secado: 50 mTorr i ¡
- -
Toda la masa liofilisada se reconstituyó ;con 5 mi
i
de agua para inyección excepto la masa liofilisada del Ejemplo 19 reconstituida con 15 mi de agua para inyección. Las observaciones y los estudios de vida en almacenamiento mediante el examen de las nanoemulsiones a la reconstitución del producto liofilisado almacenado a 2 -8°C se proporcionan en la Tabla 6 y en la Tabla 7 , respectivamente. La estabilidad se encontró satisfactoria. 1 :
Tabla 6 : Observaciones en los Ejemplos 15-20
Tabla 7: Datos de estabilidad de 2 a 8°C
Continuación Tabla 7
Ventajas de la invención: ¡ ;
1. Las composiciones de la presente invención están libres de' etanol y del surfactante Polysorbate-r80. En i ;
consecuencia, la composición de la presente invención está exenta de las características de reaccii;ón de hipersensibilidad y retención de fluidos de estos - -
ingredientes . ¦
2. El proceso de preparación está libre de todo solvente y co-solvente como etanol y cloroformo.
3. No se requiere pre-medicación para superar las reacciones de hipersensibilidad experimentadas con la preparación actualmente comercializada.
4. Una Cmax y una AUC más altas conducirían a iina mejor eficacia a dosis equivalentes . Alternativamente podría obtenerse una eficacia terapéutica equivalente ,!a dosis menores lo cual, a su vez, reduciría los efectos tóxicos del fármaco .·
5. El proceso proporciona una nanoemulsión estable que proporciona un efecto mejorado de retención de permeabilidad (EPR) .
6. Las nanoemulsiones de la presente invención son estables durante un período más largo y son comereialmente viables . '
1. Las nanoemulsiones de la presente invención tienen una mayor resistencia de docetaxel y concentraciones en plasma más altas. , 1 ;
- -
Tabla . 1: Composiciones de nanoemulsión de docetaxel preparadas en los Ejemplos 1 a 20 y en el Ejemplo 28:
*No de la invención
- - Continuación Tabla 1
-
Tabla 2: Observaciones de las muestras del Ejemplo 1 al Ejemplo 14 y el Ejemplo 28 de las nanoemulsiones preparadas.
Continuación Tabla 2
Continuación Tabla 2
- -
Tabla 3 : Resultados de Estabilidad
Ejemplo Tiempo Condiciones de Temperatura;
No. 2 -8°C 25°C ! 40°C
1 inicial Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco
24 horas Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco
2 inicial Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco
24 horas Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco con opaco con opaco con asentamiento asentamiento asentamiento del fármaco del fármaco del : fármaco
3 inicial Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco i opaco
24 horas Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco
' opaco opaco opaco
4 inicial Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco i opaco
24 horas Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco ' opaco
5 inicial Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco
24 horas Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco con opaco con opaco con asentamiento asentamiento asentamiento del fármaco del fármaco ' del ' fármaco
6 inicial Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco .opaco
24 horas Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco ,opaco
7 inicial Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco
24 horas Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco ippaco
8 inicial Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco
24 horas Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco
11 inicial Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco bpaco
24 horas Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco
12 inicial Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco 'opaco
24 horas Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco - -
inicial Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco 4 horas Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco inicial Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco 4 horas Líquido blanco, Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco inicial Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco 4 horas Líquido blanco Líquido blanco Líquido blanco opaco opaco opaco
Claims (26)
1. Una composición de nanoemulsión estable inyectable de docetaxel de aceite en agua que tiene, un tamaño de got cula menor a 200 nm y un pH de 4.0 a 5.5, exenta de reacción de hipersensibilidad y retención de fluidos, que comprende docetaxel; aceite de triglicérido sintético como el único componente oleoso; N- (carbonil-metoxipolietilenglicol) -1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina en la cual la cadena PEG tiene un peso molecular de 2000 a 5000 y! fosfátido natural purificado como los únicos emulsionantes; gíicerol; y agua para inyección y libre de cualquier solvente o co-solvente adicional . :
2. Una composición como , se reivindica en la reivindicación 1, en donde la N- (carbonil-metoxipolietilenglicol ) -1, 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina es N- (carbonil-metoxipolietilenglicol 2000)-1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina . i ;
3. Una composición liofilisada para i administración parenteral que forma la composición de nanoemulsión estable inyectable de docetaxel de aceite en agua que tiene un tamaño de goticula menor a 200 nm y un pH de 4.0 a 5.5, a su reconstitución, exenta de reacción de hipersensibilidad y retención de fluidos, que ¡comprende docetaxel; aceite de triglicérido sintético como , el único componente oleoso; N- (carbonil-metoxipolietilenglicol ) -1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina en la cual la cadena PEG tiene un peso molecular de 2000 a 5000 y1 fosfátido natural purificado como los únicos emulsionantes; glicerol; y crioprotector, y libre de cualquier solvente o cb-solvente adicional .
4. Una composición como se reivindica en la reivindicación 3, en donde la N- (carbonil-metoxipolietilenglicol) -1, 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina es N- (carbonil-metoxipolietilenglicól 2000)-1, 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina.
5. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en i donde el docetaxel es de 0.05% a 2.0% peso/volumen de la composición.
6. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde! el aceite de triglicérido sintético tiene ácidos grasos seleccionados de ácido caproico, ácido caprílico, ácido cápricp, ácido láurico, ácido mirístico, ácido oleico y mezclas; de los mismos . : i
7. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde iel aceite de triglicérido sintético tiene ácido caprílico de 85% a 100% por peso . ¡ ·
8. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde ¡el aceite I ; de triglicerido sintético se selecciona de triglicérido de cadena media, tricaprilin y trioleina y mezclas de los i mismos .
9. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde los . fosfátidos naturales purificados se seleccionan de : lecitina de huevo purificada y lecitina de soya purificada y mezclas de los mismos . :
10. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en i donde la proporción por peso del aceite de triglicérido sintético al docetaxel es de 1:1 a 100:1. '
11. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones .1 a 4, en donde la proporción por peso del aceite de triglicérido sintético al docetaxel es de 10:1 a 50:1. ¡ ;
12. Una composición como se reivindica en la reivindicación 2 o la reivindicación 4, en donde la proporción por peso del aceite de triglicérido sintético a la N- (carbonil-metoxipolietilenglicol 2000 ) -1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina es de 1:1 a 100:1. i ,
13. Una composición como se reivindica en la reivindicación 2 o la reivindicación 4, en donde la proporción por peso del aceite de triglicérido sintético a la N- (carbonil-metoxipolietilenglicol 2000) -1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina es de 5:1 a' 20:1.
14. Una composición como se reivindica . en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la proporción por peso del aceite de triglicérido sintético al fosfátido natural purificado es de 4:1 a 40:1. , ,
15. Una composición como se , reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la proporción por peso del aceite de triglicérido sintético al fosfátido natural purificado es de 7:1 a 20:1. :
16. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en 'donde el contenido de glicerol es de 0.5 a 3% peso/volumen de la composición. 1 :
17. Un proceso para la preparación' de la composición de nanoemulsión de docetaxel como se reivindica en la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: i) se disuelve docetaxel en el aceite de triglicérido sintético para obtener una solución transparente mediante sonicación o calentamiento formando la fase oleosa; ii) se solubiliza el glicerol en agua para inyección para formar la fase acuosa; iii) se dispersa N- (carbonil-metoxipolietilenglicol) -1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina ya sea en la fase oleosa en la etapa i o en la fase acuosa en la etapa ii o parcialmente en la fase acuosa en la etapa i y parcialmente en la fase oléosa en la etapa ii; iv) se dispersa el fosfátido natural purificado en la fase acuosa preparada en la etapa ii; ' ' v) se agrega la fase oleosa a la fase acuosa bajo agitación para producir una emulsión sin refinar; ' vi) la emulsión sin refinar se homogeniza para obtener un tamaño promedio de glóbulo menor a! .200 nm, preferentemente menor a 100 nm; vii) el pH de la emulsión obtenida se ajusta a 4.0 - 5.5 ya sea en la etapa v o en la etapa vi; viii) la nanoemulsión obtenida al final de la etapa vii se filtra de forma aséptica a través de un filtro de 0.2 µ y se vierte en viales bajo nitrógeno.
18.- Una composición de nanoemulsión de docetaxel como se reivindica en la reivindicación 1, preparada ¡mediante un proceso como se reivindica en la reivindicación 17;.
19. La composición liofilisada como se reivindica en la reivindicación 3 o en la reivindicación 4, ení idonde el crioprotector se selecciona de sacarosa, trehalosa,' manitol, lactosa o una mezcla de los mismos.
20. La composición liofilisada como se reivindica I ' en la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en donde el crioprotector es sacarosa en una cantidad de hasta ? 20% por peso .
21. Un proceso para la preparación de la composición liofilisada como se reivindica: en la i · reivindicación 3, que comprende las siguientes etapas: i) se disuelve docetaxel en el a ic !eite de triglicérido sintético para obtener una solución transparente mediante sonicación o calentamiento formando la fase oleosa; ii) se solubiliza el glicerol y el cribprotector en agua para inyección para formar la fase acuosa; i j iii) se dispersa N- i(:carbonil-metoxipolietilenglicol) -1, 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina ya sea en la fase oleosa en la etapa i o en la fase acuosa en la etapa ii o parcialmente en: la fase acuosa en la etapa i y parcialmente en la fase oleosa en la etapa ii; iv) se dispersa el fosfátido natural purificado en i la fase acuosa preparada en la etapa ii; v) la fase oleosa se agrega a la fase acuosa bajo agitación para proporcionar emulsión sin refinar; vi) la emulsión sin refinar se homogeniza para obtener un tamaño promedio de glóbulo menor a¡ 200 nm, preferentemente menor a 100 nm; ' ' vii) el pH de la emulsión obtenida se ajusta a 4.0 - 5.5 ya sea en la etapa v o en la etapa vi ; ¡ ; viii) ' la nanoemulsión obtenida al final de la etapa vii se filtra de forma aséptica a través de iun filtro de 0.2 µ, se vierte en viales y se liofilisa.
22. Una composición liofilisada como re reivindica en la reivindicación 3, preparada mediante un proceso como se reivindica en la reivindicación 21.
23. Una composición de nanoemulsion inyectable estable de docetaxel de aceite en agua que tiene un pH de 4.0 j a 5.5 sustancialmente como se describe en la presente en el texto y los ejemplos. '
24. Un proceso para la preparación de la composición de nanoemulsion de docetaxel sustancialmente como se describe en la presente en el texto y los ejemplos.
25. Una composición liofilisada; para administración parenteral que forma una composición de nanoemulsion inyectable estable de docetaxel de aceite en agua, que tiene un pH de 4.0 a 5.5 sustancialmente como se describe en la presente en el texto y los ejemplos.
26. Un proceso para la preparación de una composición liofilisada sustancialmente como se describe en la presente en el texto y los ejemplos. :
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