MX2009002336A

MX2009002336A - Composiciones de imatinib.

Info

Publication number: MX2009002336A
Application number: MX2009002336A
Authority: MX
Inventors: Boaz Pal; Ilan Zalit
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2006-09-01
Filing date: 2007-09-04
Publication date: 2009-03-20
Also published as: WO2008027600A2; EP2068835A2; US20090324718A1; CA2662265A1; BRPI0715634A2; WO2008027600A3; IL197325A0; CN101951889A

Abstract

Se proporcionan composiciones de imatinib, métodos para su preparación, y métodos para el tratamiento usando las mismas.

Description

COMPOSICIONES DE IMATINIB Referencia Cruzada a Solicitudes de Patentes Relacionadas La presente invención reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisoria Estadounidense N° 60/941.707, presentada el 1 de septiembre de 2006, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia.

Campo de la Invención La invención se relaciona con composiciones de imatinib, con métodos para su preparación, y con métodos para el tratamiento usando las mismas.

Antecedentes de la Invención Imatinib, ejemplificado por el mesilato o metatnosulfonato de 4- [ (4-metil-l-piperazinil)metil] -N- [4-metil-3- [ [4- (3 -piridinil) -2-pirimidinil] amino] -fenil] benzamida, tiene la siguiente estructura química : Se informa que es un polvo cristalino de color blanco a blancuzco a pardusco o amarillento. Se entiende que el mesilato de imatinib es adecuado en tampones acuosos que tienen un pH menor o igual a 5,5, pero es muy ligeramente soluble a insoluble en tampones acuosos neutros/alcalinos. En solventes no acuosos, la sustancia farmacológica es en apariencia libremente soluble a muy ligeramente soluble en sulfóxido de dimetilo, metanol y etanol, pero es insoluble en n-octanol, acetona y acetonitrilo .

Imatinib está indicado para el tratamiento de pacientes adulto a quienes se diagnosticó recientemente leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma de Filadelfia positivo en la fase crónica.

Imatinib se vende con la marca Gleevec® (imatinib como mesilato) comercializado por Novartis Pharmaceuticals . Gleevec® está en existencia en tabletas para administración oral en resistencia de 400 mg y 600 mg . Se informa que los ingredientes inactivos de Gleevec® son dióxido de silicio coloidal (NF) ; crospovidona (NF) ; hidroxipropil metilcelulosa (USP) ; estearato de magnesio (NF) ; y celulosa microcristalina (NF) . Recubrimiento de la tableta: óxido férrico, rojo (NF) ; óxido férrico, amarillo (NF) ; hidroxipropil metilcelulosa (USP) ; polietilenglicol (NF) y talco (USP) .

En general se sabe que Imatinib es un material higroscópico. La solicitud de patente PCT WO 2006/048890 describe una forma "Alfa" con propiedades higroscópicas específicas, es decir, aparentemente la absorción de agua no es superior al 1% p/p, preferentemente no es superior al 0,6% al 80% de humedad relativa durante un período de 90 horas. Se han descrito otros polimorfos de imatinib que incluyen, por ejemplo, la sal de mesilato. La Patente Estadounidense 6.894.051 describe una forma no higroscópica supuestamente novedosa de imatinib.

Existe una necesidad en el arte de composiciones estables de imatinib para realizar el efecto terapéutico deseado, particularmente aquellas que son química y físicamente estables.

Extracto de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona una solución sólida, preferentemente una solución sólida estable, que comprende un solvente sólido e imatinib que se selecciona de formas amorfas y cristalinas de imatinib y sales farmacéuticas aceptables de ellas. Preferentemente, imatinib se selecciona de formas amorfas y cristalinas de mesilato de imatinib. Preferentemente, el solvente sólido es una polivinilpirrolidona (PVP) , más preferentemente Povidona.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende una solución sólida y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la solución sólida comprende un solvente sólido e imatinib que se selecciona de formas amorfas y cristalinas y sales farmacéuticas aceptables de ellas. Preferentemente, imatinib se selecciona de las formas amorfas y cristalinas de mesilato de imatinib. Preferentemente, el solvente sólido es polivinilpirrolidona (PV) , más preferentemente Povidona.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una solución sólida de un solvente sólido e imatinib, que comprende los pasos de : a) precipitar conjuntamente una mezcla que comprende imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable de él, y un solvente sólido desde un solvente de procesamiento para formar una solución sólida,- b) optativamente combinar la solución sólida con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para formar una mezcla,- y c) granular la mezcla para formar una composición farmacéutica .

Alternativamente, se puede preparar una solución sólida de un solvente sólido e Imatinib mediante un proceso que comprende: a) proporcionar imatinib que se selecciona de formas cristalinas y amorfas de imatinib o sales farmacéuticas aceptables de él; b) disolver un solvente sólido en un solvente de procesamiento, formando una solucón del solvente sólido,- c) mezclar imatinib con la solución del solvente sólido, formando una mezcla; y d) eliminar el solvente de procesamiento, formando una solución sólida.

En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende una solución sólida de un solvente sólido e imatinib, que comprende los pasos de: a) proporcionar imatinib, que se selecciona de formas amorfas y cristalinas de imatinib y sales farmacéuticas de ellas; b) mezclar imatinib, un solvente sólido y un solvente de procesamiento, formando una mezcla; c) eliminar el solvente de proceso, preferentemente, precipitando conjuntamente de ese modo imatinib y un solvente sólido desde el solvente de procesamiento, formando de ese modo una solución sólida de imatinib, preferentemente mediante evaporación; d) optativamente mezclar la solución sólida con por lo menos un excipiente farmacéutico aceptable, formando una mezcla de solución sólida; y e) granular la solución sólida y formar una composición farmacéutica estable.

La presente invención también proporciona un método para tratar a un paciente que sufre una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica estable que comprende una solución sólida, en donde la solución sólida comprende un solvente sólido e imatinib que se selecciona de formas amorfas y cristalinas de imatinib y sales farmacéuticas aceptables de ellas. Preferentemente, imatinib se selecciona de las formas amorfas y cristalinas de mesilato de imatinib.

Breve Descripción de las Figuras Figura 1. Muestra la morfología de partículas de imatinib en una solución sólida de PVP, a una relación de imatinib :PVP de 1:0,5 (P/P) Figura 2. Muestra la morfología de partículas de imatinib en una solución sólida de PVP, a una relación de imatinib: PVP de 1:2 (p/p) · Figura 3. Primera fila: Láminas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 5 después del almacenamiento durante 28 días a 40 °C y al 75% de humedad relativa, almacenadas (a) sin inserciones de gel de sílice o (b) con inserciones de gel de sílice. Segunda fila: material crudo cristalino después del almacenamiento durante 28 días a 40 °C y al 75% de humedad relativa, almacenado (a) sin inserciones de gel de sílice o (b) con inserciones de gel de sílice .

Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la presente, el término "temperatura ambiente" se refiere a la temperatura ambiente de un laboratorio típico, que habitualmente es aquella de la Temperatura y la Presión Normales (STP) .

El término "solvente sólido" como se usa en la presente describe un portador sólido que es capaz de formar una solución sólida con uno o más sólidos adicionales descritos en la presente. Una "solución sólida" es un sólido homogéneo que puede existir en una gama de componentes químicos .

El término "estable" como se usa en la presente se relaciona con una sustancia que es química y/o físicamente estable.

El término "estabilidad química" como se usa en la presente se relaciona con la presencia o la ausencia de los productos de la degradación del ingrediente farmacéutico activo (API) medida en el tiempo. La estabilidad química se mide como el Ensayo del material y/o el nivel de degradantes. La estabilidad se define como que tiene un Ensayo de por lo menos 90%, determinado mediante un método de ensayo de HPLC y/o que tiene un nivel mínimo de degradantes, determinado mediante un método de Determinación de Impurezas y Degradación de HPLC (IDD) en el tiempo. Preferentemente, una composición químicamente estable como en la presente invención tiene un ensayo de por lo menos 95%, más preferentemente por lo menos un 98%, determinado mediante un ensayo de HPLC en el tiempo (tiempo de almacenamiento) .

Como se usa en la presente, el término "estabilidad física" de una composición significa que la apariencia de la composición está sustancialmente sin cambios y/o que la higroscopicidad es baj a .

El término "apariencia" como se usa en la presente describe el color y la textura de una composición. El color de una composición de acuerdo con una escala calificada, evaluado por un experto en el arte en vista de las siguientes pautas. Una calificación de decoloración de 1 indica un material sin decoloración, mientras que una calificación de decoloración de 3 indica una decoloración grave (decoloración casi completa) en relación con el color del material obtenida después de la preparación y antes del almacenamiento. En la presente invención la composición preferentemente tiene un color blanco inmediatamente después del procesamiento y generalmente se mantiene blanco si es estable. La decoloración hacia un color amarillo es típica cuando la composición es inestable. En forma similar, una calificación de la textura de 1 indica un material que tiene una textura uniforme y lisa, mientras que una calificación de la textura de 5 indica una textura no uniforme y áspera. La textura puede determinarse mediante la inspección visual por un experto en el arte. Tanto para la decoloración como para la textura, las calificaciones 2 a 4 representan "algún o ligero (cambio)" para una calificación de 2, "media (cambio)" para una calificación de 3 y "sustancial (cambio)" para una calificación de 4.

La textura se suele correlacionar altamente con la higroscopicidad . La absorción de agua/humedad tiende a reducir el brillo, por ejemplo. La higroscopicidad de agua se puede determinar mediante análisis de aumento de peso.

Las realizaciones preferidas de la invención tienen las siguientes características de estabilidad: (a) una calificación de la coloración de 4 o menos y/o de 3 o menos y/o de 2 o menos, y/o una calificación de la textura de 3 o menos y/o de 2 menos después del almacenamiento (i) a una temperatura de 55 °C y al 75% de humedad relativa durante 5 días, y/o (ii) a una temperatura de 40°C y al 75% de humedad relativa durante 30 días. Preferentemente, una solución sólida de la invención tiene una calificación de la coloración de 3 o menos, y preferentemente una composición farmacéutica de la invención tiene una calificación de la coloración de 4 o menos.

Se determinó que el estado físico, en la higroscopicidad particular, de imatinib depende en cierta medida de la estructura física del fármaco activo, por ejemplo, su polimorfismo. Como un ejemplo, el material API amorfo tendió a ser mucho más higroscópico cuando se compara con el material cristalino. Se sabe en el arte que los materiales activos higroscópicos algunas veces tienden a ser química y físicamente inestables comparados con el material cristalino correspondiente. En consecuencia, en una realización la presente invención proporciona procesos y composiciones que permiten el desarrollo y/o la fabricación de formulaciones de imatinib donde el estado físico del fármaco activo tiene menos efecto sobre la estabilidad química y/o la estabilidad física del producto.

La estabilidad de un ingrediente farmacéutico activo tal como imatinib en la presente invención se puede mejorar, por ejemplo, mediante procesos que usan soluciones sólidos estabilizados de imatinib como una "fuente de fármaco" en formulaciones de imatinib; que usan un proceso de granulación diferente; o ambos.

Un producto puede optimizarse también usando materiales de empaquetado tales como secantes .

En un aspecto, la presente invención proporciona una solución sólida que comprende una solvente sólido e imatinib que se selecciona de formas amorfas y cristalinas de imatinib y sales farmacéuticas aceptables de ellas. Preferentemente, la solución sólida es una solución sólida. Preferentemente, imatinib se selecciona de formas amorfas y cristalinas de mesilato de imatinib. Preferentemente, el solvente sólido es polivinilpirrolidona (PVP) , más preferentemente Povidona.

Una solución sólida preferida de la presente invención proporciona una mayor estabilidad en soluciones que comprenden por lo menos un 50% del solvente sólido en peso. Por consiguiente, las soluciones sólidas que comprenden imatinib de la presente invención pueden tener una relación de peso/peso de imatinib : solvente sólido (preferentemente imatinib ·. Povidona) en la gama de 1:0,17 a 1:4, preferentemente de 1:0,5 a 1:4, más preferentemente de 1:1 a 1:2.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende una solución sólida y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la solución sólida comprende un solvente sólido e imatinib se selecciona de formas amorfas y cristalinas de imatinib y sales farmacéuticamente aceptables de ellas. Preferentemente, el solvente sólido es una polivinilpirrolidona (PVP) , más preferentementeel solvente sólido es Povidona. En otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica estable que comprende una solución sólida de un solvente sólido e imatinib, que tiene por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo formado por rellenos y diluyentes de tabletas y cápsulas (tales como celulosa microcristalina, lactosa, almidón y fosfato de calcio tribásico) , desintegradores (tales como almidón, sodio de croscarraelosa, crospovidona y glicolato de almidón de sodio) y deslizantes (tales como dióxido de silicio coloidal y talco) , lubricantes (tales como estearato de magnesio, sulfato de laurilo de sodio, ácido esteárico y fumarato de estearilo de sodio) , ligantes (tales como almidón y almidón pregelatinizado) .

Más preferentemente, los diluyentes y rellenos adecuados para su uso en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención que se compactan en una forma de dosificación, tales como una tableta, pueden incluir el agregado de un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen sodio de croscarmelosa (por ejemplo, Ac Di Sol®, primellose®) , crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, polyplasdone®) , celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio (or ejemplo, Explotab®, Primoljel®) y almidón.

Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida antes de la compactación y mejorar la precisión de dosificación especialmente durante la compactación y el llenado de cápsulas. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo y talco.

Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y/o facilitar el desprendimiento del producto desde por ejemplo el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol , sulfato de laurilo de sodio, fumarato de laurilo de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.

Se pueden incorporar ligantes en la formulación. Los ligantes normalmente se utilizan si la fabricación de la forma de dosificación usa un paso de granulación. Ejemplos de ligantes adecuados incluyen povidona, polivinilpirrolidona , goma xantano, gomas de celulosa tales como carboximetilcelulosa, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxicelulosa, gelatina, almidón y almidón pregelatinizado . Además, los ligantes suelen ser los mismos polímeros que aquellos usados para controlar la liberación del ingrediente activo desde la formulación.

Otros excipientes que se pueden incorporar en la formulación incluyen conservantes, surfactantes , antioxidantes, o cualquier otro excipiente usado comúnmente en la industria farmacéutica. Un recubrimiento de tableta opcional preferentemente es cosmético y se puede preparar desde, por ejemplo, polvos comercialmente disponibles para suspensiones de recubrimiento basadas en Hipromelosa o alcohol polivinílico, junto con polietilenglicol y colorantes, etc.

En una realización preferida de la presente invención, la composición farmacéutica estable comprende además de una solución sólida de un solvente sólido e imatinib, sodio de croscarmelosa, almidón pregelatinizado (1500), lactosa y estearato de magnesio.

Las composiciones farmacéuticas estables sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal y rectal. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y la gravedad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico. Preferentemente, la forma de dosificación comprende de 50 mg a 500 mg de imatinib, más preferentemente de 100 mg a 400 mg de imatinib.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar en cualquier forma de dosificación tal como un granulado comprimido en la forma de una tableta por ejemplo. Además, los granulados no comprimidos y las mezclas de polvo que se obtienen mediante el método de la presente invención en los pasos previos a la compresión se pueden proporcionar simplemente en una forma de dosificación de una cápsula o sachet . En consecuencia, las formas de dosificación de la composición farmacéutica incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, sachets, etc. La forma de dosificación de la presente invención también puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula se puede fabricar desde gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina o sorbitol, y un agente opacador o un colorante .

Las realizaciones de la invención preferentemente se empaquetan con un secante, tal como sílice. El recipiente preferentemente tiene una barrera contra la alta humedad, cuyos ejemplos son conocidos en el arte. En una composición farmacéutica empaquetada preferida de la presente invención, se prefiere una cantidad del secante que asegura un aumento de peso debido a la humedad no mayor del (NMD) 5%, preferentemente 0,5%, más preferentemente 0,05%, para mantener una buena apariencia y una baja absorción de agua durante un período mínimo de tiempo. Por ejemplo, el aumento de peso del material empaquetado de la presente invención después del almacenamiento (i) a una temperatura de 55 °C y al 75% de humedad relativa durante 5 días, y/o (ii) a una temperatura de 40°C y al 75% de humedad relativa durante 30 días, es inferior al 15%, preferentemente inferior al 10%, más preferentemente inferior al 5% en peso.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una solución sólida de un solvente sólido e imatinib, que comprende los siguientes pasos de a) proporcionar imatinib que se selecciona de formas cristalinas y amorfas de imatinib o sales farmacéuticas aceptables de ellas; b) disolver un solvente sólido en un solvente de procesamiento, formando una solución del solvente sólido; c) mezclar imatinib con la solución del solvente sólido, formando una mezcla y d) eliminar el solvente de procesamiento, formando una solución sólida.

En el método para preparar una solución sólida de la presente invención el solvente sólido preferentemente es una polivinilpirrolidona (PVP) , más preferentemente Povidona. Un imatinib preferido se selecciona de formas cristalinas y amorfas de mesilato de imatinib. Además, el solvente de procesamiento en el método de la presente invención que prepara una solución sólida es un solvente orgánico, preferentemente un alcohol de Ci-C4. La eliminación del solvente de procesamiento puede ser a través de cualquier proceso adecuado existente en la formación de una solución sólida. Un proceso preferido para eliminar el solvente de procesamiento es mediante la evaporación del solvente de procesamiento. Preferentemente la eliminación del solvente de procesamiento en el método de la presente invención deriva en la precipitación conjunta de imatinib (o una sal farmacéuticamente aceptable de él) y el solvente sólido.

Un ejemplo de solución sólida de imatinib se puede preparar disolviendo mesilato de imatinib y un solvente sólido (por ejemplo PVP) en un solvente de procesamiento, por ejemplo, etanol, seguido por la evaporación del solvente de procesamiento. Este producto se puede preparar a partir de cualquier fuente (cristalina o amorfa) de imatinib o una sal farmacéutica aceptable de él. Las soluciones sólidas preferidas tienen estabilidad mejorada cuando se compara con el material API amorfo de fármaco libre, aún cuando el imatinib dentro de la solución sólida se describiría como que está en un estado amorfo. (Véase, por ejemplo, la tabla 2 ejemplo 2 comparado con el fármaco activo amorfo) . Esta mejora depende en cierta medida de la relación de imatinib (o una sal farmacéutica de él) al solvente sólido (por ejemplo, povidona) en la solución sólida final. En realizaciones preferidas, el aumento del contenido del solvente sólido en la solución sólida aumenta la estabilidad física de la composición. Por consiguiente, las soluciones sólidas de un solvente sólido e imatinib preferentemente están presentes en una relación de imatinib (o una sal farmacéuticamente aceptable de él):Solvente Sólido (preferentemente Imatinib : Povidona) en la gama de 1:0,17 a 1:4, preferentemente de 1:0,5 a 1:4, más preferentemente de 1:1 a 1:2 (p/p) . El producto solución sólida tiene propiedades de flujo mejoradas y en consecuencia se podría comprimir directamente en una tableta o se podría procesar por otros medios convencionales.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende una solución sólida de un solvente sólido e imatinib, que comprende los siguientes pasos de: a) proporcionar una solución sólida de un solvente sólido e imatinib, que se selecciona de formas amorfas y cristalinas de imatinib y sales farmacéuticas aceptables de ellas; b) mezclar la solución sólida con por lo menos un excipiente farmacéutico aceptable, formando una mezcla de solución sólida; y c) procesar la mezcla de solución sólida para formar una composición farmacéutica.

El procesamiento de la mezcla de solución sólida puede ser cualquier proceso existente en la formación de una composición farmacéutica desde una mezcla de un ingrediente farmacéutico activo y por lo menos un excipiente farmacéutico, preferentemente el procesamiento comprende la granulación o la compresión directa de dicha mezcla.

Al preparar una composición farmacéutica de la presente invención, un proceso de granulación comprende mezclar la solución sólida que comprende imatinib y por lo menos un excipiente farmcéutico en un mezclador. En una realización, se agrega un solvente de granulación, una solución o una suspensión a los polvos secos en el mezclador y se mezcla hasta que se logran las características deseadas. Esto habitualmente produce un gránulo que tendrá las características adecuadas para producir tabletas con dureza suficiente, disolución, uniformidad de contenido, y otras características físicas. Después del paso de gramilación húmeda, el producto se seca con más frecuencia y luego se muele después de secar, para obtener el porcentaje principal del producto dentro de una gama de tamaños deseada. Preferentemente, el producto después de la granulación húmeda se seca hasta que la pérdida al secar (LOD) es no más del 1,5%, más preferentemente no más del 1,1%. Preferentemente, el producto se muele o se dimensiona a través de un tamiz de 1 mm, más preferentemente a través de un tamiz de 0,8 mm. En un proceso de granulación seca (también denominado formación de láminas) para preparar una composición farmacéutica que comprende la solución sólida de la presente invención y por lo menos un excipiente farmacéutico, se prepara una mezcla como anteriormente en un mezclador sin agregar un solvente de granulación.

Una solución sólida formulada preferida tiene estabilidad física mejorada cuando se compara con una formulación de granulación húmeda convencional, o con una formulación hecha a partir de un material amorfo. Véase, por ejemplo, la tabla 1, ejemplo 4 (solución sólida) comparado con el ejemplo 9 (material amorfo) o comparado con el ejemplo 7 (material cristalino - granulación húmeda con agua) . Además, debido al elevado porcentaje del fármaco activo en la realización preferida del producto formulado (hasta el 50% en peso) las propiedades físicas del fármaco activo que incluye propiedades de flujo, un proceso de compresión directa para preparar una composición farmacéutica de la presente invención es menos preferida en el proceso de fabricación de las tabletas de imatinib cuando se usa el fármaco libre imatinib. En estas circunstancias, el procesamiento seco, por ejemplo, un proceso de granulación seca (Tabla 2 P- 00693) o de granulación húmeda con un solvente orgánico (por ejemplo EtOH) (Tabla 2; P-00695) es preferido a la granulación húmeda con agua (Tabla 2; P-00694) . Un proceso de preparación de una composición farmacéutica estable de la presente invención que evita el uso de agua (granulación seca, compresión directa, o granulación húmeda con un alcohol de Ci-C4, preferentemente etanol) en consecuencia se prefiere a un proceso similar que usa agua (granulación húmeda con agua) . En un método preferido de la presente invención, la composición farmacéutica estable de la presente invención preferentemente se prepara mediante granulación seca o mediante granulación húmeda con un solvente de granulación adecuada. Un solvente de granulación adecuado es un solvente orgánico. Más preferentemente, el solvente de granulación es un alcohol de Ci-C4 o una combinación de ellos.

El método de la presente invención puede comprender también pasos en la preparación de una tableta de la composición farmacéutica de la presente invención. Al preparar dicha tableta el paso de procesar la mezcla de solución sólida para formar una composición farmacéutica comprende los pasos de a) mezclar la solución sólida con uno o más excipientes formando una mezcla final; b) prensar la mezcla final en una tableta; y c) optativamente recubrir la tableta con un recubrimiento cosmético .

Se pueden preparar cápsulas que comprenden una cápsula dura o blanda y que contienen la composición de la presente invención. La cápsula se puede fabricar a partir de gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacador o un colorante. Un relleno de la cápsula de la presente invención puede comprender los granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, una mezcla final de una composición de granulado de la presente invención mezclada con uno o más excipientes, aunque no se someten a un paso de fabricación de tabletas final. Además, dichas cápsulas se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.

La presente invención también proporciona un método para tratar a un paciente que sufre una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica estable que comprende una solución sólida, en donde la solución sólida comprende un solvente sólido e imatinib que se selecciona de formas amorfas y cristalinas de imatinib y sales farmacéuticas aceptables de ellas. Preferentemente, imatinib se selecciona de formas amorfas cristalinas de mesilato de imatinib. Preferentemente, el método tratamiento de la presente invención es tratar a una paciente e sufre leucemia mieloide con cromosoma de Filadelfia positivo.

Habiendo descrito de este modo la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, los expertos en el arte pueden apreciar modificaciones a la invención que se describe y se ilustra que no se apartan del espíritu y alcance de la invención que se revela en la memoria descriptiva. Los Ejemplos se exponen para ayudar a entender la invención pero no se desea, no se deberá interpretar que limita su alcance de ninguna manera.

EJEMPLOS La estabilidad de los ejemplos descritos en la presente se ensayó usando diferentes métodos analíticos. Un método analítico usado es una determinación usando HPLC. El siguiente método de HPLC se usó para los ejemplos descritos a continuación donde la HPLC se usó como un método analítico.

Método de HPLC Tipo de columna Hypersil C18, BDS, 5µ, 4,6*150mm Columna N° 23a Temperatura de la columna RT (temperatura ambiente) Programa de fase móvil 30 mM ácido heptano sulfónico de sodio en 0,01 M KH2P04 (pH 2,5); MeOH (42:53) Flujo (ml/minuto) 0,8 Volumen de inyección 20 Solución de lavado de Metanol inyector Detector y longitud de Radiación ultravioleta a 237 nm onda para imatinib Tiempo de corrida 10 (minutos) Preparación de muestra Equivalente a 100 mg de imatinib (formulado / no formulado) en 50 mL de fase móvil Ejemplo 1: Preparación de solución sólida de imatinib Una solución sólida 1:1 (p/p) de mesilato de imatinib en Povidona se preparó disolviendo Povidona en etanol y agregando mesilato de imatinib a la solución/mezcla resultante. El etanol se evapora para producir una solución sólida de imatinib en Povidona.

Procedimiento de Fabricación 1 gramo de povidona (PVP K-30) se disolvió en 100 gramos de etanol en un recipiente apropiado. 1 gramo de material crudo de mesilato de imatinib se disolvió en la solución resultante del paso 1. El solvente se evaporó desde la solución usando la evaporación con un rotor durante 30-50 minutos (a una temperatura de 55 °C) . La solución sólida obtenida se recogió desde el recipiente.

Ejemplo 2: Preparación de solución sólida de imatinib Una solución sólida 1:2 (p/p) de mesilato de imatinib en Povidona se preparó disolviendo Povidona en etanol y agregando mesilato de imatinib a la solución/mezcla resultante. El etanol se evapora para producir una solución sólida de imatinib en Povidona.

Procedimiento de Fabricación 1. 2 gramos de povidona (PVP K-30) se disolvieron en 100 gramos de etanol en un recipiente apropiado. 2. 1 gramo de material crudo de mesilato de imatinib se disolvió en la solución resultante del paso 1. 3. El solvente se evaporó desde la solución usando la evaporación con un rotor durante 30-50 minutos (a una temperatura de 55 °C) . 4. La solución sólida obtenida se recogió desde el recipiente (Figura 2) .

Las muestras de soluciones sólidas de imatinib preparadas en los Ejemplos 1 y 2 se ensayaron para la estabilidad química y física. Las muestras se ensayaron "cono están" o formuladas (Ejemplos 3 y 4) .

Ejemplo 3: Formulación que comprende solución sólida de imatinib (imatinib: PVP 1:0,5) Se preparó una formulación que contiene los siguientes excipientes y una solución sólida de mesilato de imatinib ( Imatinib : PVP 1:0,5). La formulación se preparó mediante la compresión directa de una mezcla de los siguientes materiales.

Material Crudo Cantidad % (mg/dosis) Mesilato de imatinib (solución 150, 0 60, 0 sólida 1:0,5) Sodio de croscarmelosa 18, 0 7,2 Almidón pregelatinizado (1500) 45, 0 18, 0 Lactosa 35,0 14, 0 Estearato de magnesio 2 , 0 0,8 Teórico y peso 250 100,0 Ejemplo 4: Formulación que comprende solución de sodio de imatinib (imatinib : PVP 1:1) Se preparó una formulación que contiene los siguientes excipientes y una solución sólida de mesilato de imatinib. La solución sólida de mesilato de imatinib del ejemplo 1 usada fue Imatinib:PVP (1:1) . La formulación se preparó mediante la compresión directa de una mezcla de los siguientes materiales.

Material Crudo Cantidad % (mg/dosis) Mesilato de imatinib (solución 200,0 66,7 sólida 1:0,5) Sodio de croscarmelosa 18, 0 6 Almidón pregelatinizado (1500) 45,0 15 Lactosa 35,0 11, 67 Estearato de magnesio 2,0 0,67 Teórico y peso 300 100 Ejemplos 5-8: Ensayo de diferentes métodos de formulación El efecto de diferentes técnicas de formulación sobre la estabilidad se ensayó en una composición que comprende una solución sólida de imatinib en el solvente sólido Povidona.

Ejemplo N° Descripción 5 Tabletas, basadas en láminas Granulación seca 6 Tabletas, mediante compresión directa 7 Tabletas, basado en granulación húmeda con agua 8 Tabletas, basado en granulación húmeda con etanol Los ejemplos 5-8 se prepararon usando los siguientes ingredientes basado en diferentes técnicas descritas en la tabla precedente, formación de láminas; compresión; granulación, etc.

Cuando estuvo involucrada la granulación, se agregó por lo menos una parte del Estearato de Magnesio en forma extra-granulada , en le caso de la granulación seca con láminas, el estearato de magnesio se agregó en dos etapas, en la formación de lámina y en forma extra-granulada antes de la fabricación de tabletas.

Ejemplo 9-10: Comparación de formulaciones con diferentes formas de imatinib en la solución sólida Los ejemplos 9-10 se prepararon usando la misma formulación y proceso descritos para el ejemplo 6 precedente. Los Ejemplos 9 y 10 sin embargo usan como el ingrediente farmacéutico activo (API) imatinib que tiene una morfología diferente. En le ejemplo 9 el material amorfo y en el ejemplo 10 se usa otro material cristalino .

Tabla 1; Tabla de Resumen de Resultados de ensayos físicos, químicos y de apariencia La tabla siguiente resume todos los resultados de los ensayos (Ensayo, IDD, aumento de peso, y apariencia) . Los datos de la apariencia se califican de 1 a 5 (1 = muy buena (ningún cambio en el color y la textura de la muestra) , véase un ejemplo de "Calificación=l" en la Tabla 2, ejemplo 10, Día 0, 5 = no buena (cambió tanto el color (se hizo amarilla) como la textura (absorbió agua y redujo el brillo de la muestra)), véase un ejemplo de "Calificación=4-5" en la Tabla 2, ejemplo 9, tiempo Día 5) y está apoyada por las fotografías presentadas en la Tabla 2.

Tabletas - 1 Alf 93, 0, 11 0, 11 1-2 91, 5 0,1 0,1 mezcla a 9 1 1 seca {Cristalin o 1) Tableta - 1 92, 0, 12 0,2 3-4 88 0, 1 0, 2 mezcla 1 4 4 seca (cristalin o 2) Tabletas - 1 Am£ 89, 0, 46 0,46 4-5 91,4 0,4 0,4 mezcla 9 7 7 seca (amorfo) Tabletas 1 Amf 93, 0, 29 0,43 3-4 90, 2 0,4 0,5 solución 7 2 7 sólida (PVP . activo amorfo (1:0,5) Tabletas - 1 87, 0, 36 0, 36 3-4 83,8 0,3 0,3 solución 9 6 8 sólida {PVP : activo amorfo 1:1) Tabletas - 1 93, <0, 0 <0, 0 4-5 92, 6 0,2 0,2 1 1, 68 2 1, 98 3 2,5 Lámina 5 1 1 5 5 5 (Cristalin 4 o 2) Tabletas - 1 1 2 Lámina 3,54 3,38 3,1 (cristalin 1 o 2) empaquetad o con sílice Tabletas - 1 94, <0, 0 <0, 0 5 98, 9 0,3 0,6 húmedo/ 4 1 1 2 7 agua (Cristalin o 2) Tabletas - 1 85, 0, 13 0, 13 3-4 87, 9 0,1 0,1 Húmedo/ 5 3 3 EtOH (Cristalin o 2) Tabla 2 : Datos de la Apariencia para imatinib y composiciones de imatinib ensayadas 7 Tabletas - Húmeda/Agua P-00694 8 Tabletas - mezcla seca P-00695

Claims

REIVINDICACIONES Una solución sólida que comprende imatinib y un solvente lido. La solución sólida de la reivindicación 1, en donde lución sólida es estable. 3. La solución sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 2, en donde el imatinib se selecciona de formas amorfa cristalina de imatinib y sales farmacéuticas aceptables de ella, 4. La solución sólida de la reivindicación 1, en donde el imatinib se selecciona de mesilato de imatinib amorfo y cristalino . 5. La solución sólida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el solvente sólido es polivinilpirrolidona (PVP) . La solución sólida de la reivindicación 5, en donde lvente sólido es Povidona. 7. La solución sólida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relación de imatinib al solvente sólido está en la gama de 1:0,17 a 1:4 (p/p) . 8. La solución sólida de la reivindicación 7, en donde la relación de imatinib al solvente sólido está en la gama de 1:0,5 a 1:2 (p/p) . 9. La solución sólida de la reivindicación 8, en donde la relación de imatinib al solvente sólido es de 1:2 (p/p) . 10. La solución sólida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la solución sólida tiene una calificación del color de 4 o menos después del almacenamiento a 55°C/75% de humedad relativa durante siete días o a 40°C/75% de humedad relativa durante 14 días. 11. La solución sólida de la reivindicación 10, en donde la calificación del color es de 3 o menos. 12. La solución sólida de la reivindicación 11, en donde la calificación del color es de 2 o menos. 13. Una composición farmacéutica que comprende una solución sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes . 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde la composición farmacéutica tiene una calificación del color de 4 o menos al almacenarla a 55°C/75% de humedad relativa durante siete d as o a 40°C/75% de humedad relativa durante 14 días. 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde la calificación del color es de 3 o menos. 16. Un método para preparar una solución sólida de un solvente sólido e imatinib, que comprende los siguientes pasos de: a) proporcionar imatinib, que se selecciona de formas amorfas y cristalinas de imatinib y sales farmacéuticas aceptables de ellas ; b) disolver una solvente sólido en un solvente de procesamiento, formando una solución del solvente sólido; c) mezclar imatinib con la solución del solvente sólido, formando una mezcla; y d) eliminar el solvente de procesamiento, formando una solución sólida . 17. El método para preparar una solución sólida de la reivindicación 16, en donde el imatinib se selecciona de formas amorfas y cristalinas de imatinib y sales farmacéuticas aceptables de ellas. 18. El método para preparar una solución sólida de la reivindicación 17, en donde el imatinib se selecciona de mesilato de imatinib amorfo y cristalino. 19. El método para preparar una solución sólida de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en donde el solvente sólido es polivinilpirrolidona (PVP) . 20. El método para preparar una solución sólida de la reivindicación 19, en donde el solvente sólido es Povidona. 21. El método para preparar una solución sólida de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde el solvente de procesamiento es un alcohol de C1-C4. 22. El método para preparar una solución sólida de la reivindicación 21, en donde el solvente de procesamiento es etanol . 23. El método para preparar una solución sólida de cualquiera de la reivindicaciones 16 a 22, en donde la eliminación del solvente de procesamiento comprende evaporar el solvente de procesamiento. 24. El método para preparar una solución sólida de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en donde la eliminación del solvente de procesamiento comprende la precipitación conjunta de imatinib y el solvente sólido desde el solvente de procesamiento. 25. El método para preparar una solución sólida de la reivindicación 24, en donde la precipitación conjunta se lleva a cabo mediante la evaporación del solvente de procesamiento. 26. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende una solución sólida de un solvente sólido e imatinib, que comprende los pasos de : a) proporcionar una solución sólida que comprende un solvente sólido e imatinib, que se selecciona de formas amorfas y cristalinas de imatinib y sales farmacéuticas aceptables de ellas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 25; b) mezclar la solución sólida con por lo menos un excipiente farmacéutico aceptable, formando una mezcla de solución sólida; y c) procesar la mezcla de solución sólida para formar una composición farmacéutica. 27. El método para preparar una composición farmacéutica de la reivindicación 26, en donde el paso c) comprende granular la mezcla de solución sólida y formar una composición farmacéutica estable . 28. El método para preparar una composición farmacéutica de la reivindicación 30, en donde la granulación de la mezcla de solución sólida no comprende el uso de agua como un solvente de granulación . 29. El método para preparar una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, que también comprende : a) mezclar la composición con uno o más excipientes y formar una mezcla final; y b) prensar la mezcla final en una tableta. 30. El método para preparar una composición farmacéutica de la reivindicación 29, que también comprende recubrir la tableta con un recubrimiento cosmético. 31. Un método para tratar a un paciente que sufre una enfermedad, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica estable que comprende una solución sólida, en donde la solución sólida comprende un solvente sólido e imatinib que se selecciona de formas amorfas y cristalinas de imatinib y sales farmacéuticas aceptables de ellas. 32. El método para tratar a un paciente de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el paciente está sufriendo leucemia mieloide con el cromosoma de Filadelfia positivo. 33. Una solución sólida de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 12 para su uso como un medicamento. 34. El uso de una solución sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia mieloide con cromosoma de Filadelfia positivo.