MX2008016494A - Tiofenos sustituidos con pirazolalcanamida como potenciadores de acido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propionico (ampa). - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un derivado heterocíclico de acuerdo con la fórmula (I) en donde las variables se definen como en la especificación, o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los derivados heterocíclicos y a su uso en terapia, por ejemplo en el tratamiento o prevención de enfermedad psiquiátricas donde una mejora de la respuesta sináptica mediada por los receptores de AMPA es requerida, incluyendo esquizofrenia, depresión y enfermedad de Alzheimer.

Description

TIOFENOS SUSTITUIDOS CON Pl RAZOLALCAN AMIDA COMO POTENCIADORES DE ACIDO a-AMINO-3-HIDROXI-5-METIL-4- ISOXAZOL-PROPIONICO (AMPA) Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos, con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso en terapia, particularmente a su uso para la fabricación de un medicamento para tratamiento o prevención de enfermedades psiquiátricas donde se requiere un aumento de las respuestas sinápticas mediadas por los receptores de AMPA.

El L-glutamato es el neurotransmisor excitador más abundante situado en el sistema nervioso central mamífero. El L-glutamato desempeña una función significativa en el control de la cognición, estado de animo y función motriz y estos procesos están desequilibrados en trastornos psiquiátricos y neurológicos. Los efectos fisiológicos del glutamato son mediados a través de dos familias de receptor, receptores metabotrópicos (G-proteína unida) y receptores ionotrópicos (canales iónicos bloqueados por ligando). Los receptores ionotrópicos son responsables de mediar la respuesta sináptica rápida al L-glutamato extracelular. Los receptores ionotrópicos del glutamato se separan en tres subclases en base de diferencias moleculares y farmacológicas y se nombran después de los agonistas de molécula pequeña que fueron identificados originalmente por activarlos selectivamente: AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propionico), NMDA (N-metil-D-aspartato) y cainato (2-carboxi-3- carboximetil-4-isopropenilpirrolidina). La importancia de los receptores de AMPA en la fisiología del cerebro se reconoce extensamente y se ha demostrado que los receptores de AMPA controlan la mayoría de la transmisión excitadora rápida del aminoácido en CNS y también contribuyen a la plasticidad sináptica que desempeña una función en una variedad de procesos fisiológicos tales como aprendizaje y memoria. Con este fin ha habido un aumento de la apreciación de la utilidad de los moduladores alostéricos positivos del receptor de AMPA para una variedad de indicaciones clínicas incluyendo esquizofrenia, depresión y enfermedad de Alzheimer. Las subunidades del receptor de AMPA son codificadas por cuatro genes distintos (llamados GluR1 a 4), cada uno representa las proteínas de aproximadamente 900 aminoácidos. Las subunidades individuales consisten en un dominio extracelular grande N-terminal, un sitio de unión de ligando extracelular para el L-glutamato formado por los dominios designados S1 y S2. El dominio de transmembrana consiste en tres regiones de transmembrana, M1, M3 y M4 junto con el bucle reentrante M2. Esto entonces es seguido por un dominio intracelular largo C-terminal. Las cuatro subunidades del receptor de AMPA contienen las llamadas variantes de empalme "Flip" y "Flop" que se diferencian en la división alterna de 38 exones de codificación de aminoácido (que diferencian en por menos de 10 aminoácidos) en el dominio extracelular S2. La heterogeneidad adicional de los receptores de AMPA resulta de la edición de ARN, el más significativo es el sitio de Q/R ubicado en la región de poro (M2) de la subunidad GluR2. La variante R, que se cree comprendida su proporción grande de las subunidades nativas GluR2, es caracterizada por la permeabilidad importante reducida del calcio. Otro sitio de edición de R/G está situado en el dominio S2 de GluR2, GluR3 y GluR4 con la forma G que exhibe una aceleración en la cinética de recuperación de desensibilización. La cinética de desensibilización y desactivación son características funcionales importantes del receptor de AMPA que controlan la magnitud y duración de la respuesta sináptica al glutamato. Los procesos de desensibilización y desactivación se pueden modular por los moduladores alostéricos positivos del receptor de AMPA que se unen remotamente del sitio de enlace del agonista, aún influencia la unión del agonista, o de hecho los cambios de adaptación mediados por el agonista en el receptor asociado al bloqueo y/o desensibilización. Por lo tanto hay esfuerzos continuos por desarrollar fármacos que controlen específicamente estas características y que tengan un potencial terapéutico en el tratamiento de una gran variedad de trastornos de CNS asociados a la señalización glutamatérgica disminuida. Estas condiciones incluyen la debilitación de memoria relativa a la edad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, psicosis, defectos cognoscitivos asociados a la psicosis, trastorno de déficit de atención y trastorno de hiperactividad por déficit de atención. Se conoce una variedad de clases estructurales de compuestos que actúan como moduladores del receptor de AMPA (ver G. Lynch, Current Opinión in Pharmacology, 2006, 6, 82-88 para una revisión reciente). Por ejemplo, hay los llamados compuestos de benzamida relacionados a aniracetam (ver A. Arai y col., J Pharmacol Exp. Then, 2002, 30, 1075-1085), los derivados de benzotiadiazina tales como S-18689 (ver B. Pirotte, J Med. Chem., 1998, 41, 2946-2959) y los derivados de biarilpropilsulfonamida (ver P. L. Ornstein y col., J Med. Chem. 2000, 43, 4354-4358). Otra clase de moduladores del receptor de AMPA se describieron en las Solicitudes de Patente Internacional WO 2005/040110 y WO 2005/070916 que detallan varios compuestos heterocíclicos de utilidad como moduladores de glutamato. Los compuestos en cada una de estas clases exhiben diversos grados de potencia del receptor de AMPA. La activación continua del receptor de AMPA, sin embargo, también se asocia a los ataques y otros efectos secundarios pro-convulsión (Yamada K.A., Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9, 765-777). Por lo tanto sigue habiendo un necesidad de moduladores adicionales del receptor de AMPA que tengan una separación óptima entre los efectos terapéuticos beneficiosos y los efectos neurotóxicos indeseados.

US 2004/171603 A1 describe los compuestos heterocíclicos indicados como inhibidores de la proteína cinasa útiles para el tratamiento de infecciones micobacteriológicas. WO 2005/033102 describe los compuestos basados en cierto tiofeno indicados como útiles para el tratamiento de las enfermedades asociadas a la inhibición de enzimas que utilizan ATP. WO 2006/044826 además describe los compuestos heterocíclicos basados en tiofeno útiles como agentes antitumorales. Ningunas de estas publicaciones se relaciona a los compuestos útiles para el tratamiento o prevención de las enfermedades psiquiátricas donde se requiere un aumento de las respuestas sinápticas mediadas por los receptores de AMPA. En un primer aspecto la presente invención se relaciona a un derivado heterocíclico de acuerdo a la fórmula I en donde R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o NC, el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, o acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, y NR7R8 o R2 junto con R3 forman un anillo carbocíclico no saturado de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente un N. R3 es H o metilo sustituido opcionalmente con hidroxi o 1-3 halógenos o R3 junto con R2 forma un anillo carbocíclico no saturado de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente un N. R4 es hidroximetilo, C02H o CONR9R10; R5 y R6 son independiente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o R5 junto con R6 forman un anillo carbocíclico no saturado de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente una porción heteroatómica seleccionada de O y NR11; R7 y R8 son independiente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que fue sustituido opcionalmente con hidroxi, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono o 1-3 halógenos; o R7 y R8 junto con N al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado de 3-6miembros; R9 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de hidroxi, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono , NR 2R13, de CONR14R15 e Y, en donde Y es un heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o en donde Y es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que opcionalmente comprende 1-2 porciones heteroatómicas seleccionadas de O, S, S02 y NR16, Y es sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2OH y CH2NR17R18; o R9 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que comprende una porción heteroatómica seleccionada de O, S y NR16; o R9 y R 0 junto con N al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que comprende opcionalmente una porción heteroatómica seleccionada de O y NR16; R 0 es H o metilo con la condición que cuando R9 es metilo R10 debe ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o R 0 y R9 junto con N al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que comprende opcionalmente una porción heteroatómica seleccionada de O y NR16; R11 es H o metilo; R12 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o R12 y R13 junto con N al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que comprende opcionalmente una porción heteroatómica seleccionada de O, S y NR19; R 3 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02R2° o S02R2° o R13 y R12 junto con N al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que comprende opcionalmente una porción heteroatómica seleccionada de O, S y NR19; R1 -R19 son independiente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R20 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y m es 1-4 con la condición que cuando R1 es CF3, R2 junto con R3 forman un anillo carbocíclico no saturado de 6 miembros y R5 junto con R6 forman un anillo carbocíclico no saturado de 6 miembros, R4 no puede ser CONH2 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. El término alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, según lo utilizado en la presente, representa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, isopropilo, butilo terciario y neopentilo. Similarmente el término alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, según lo utilizado en la presente, representa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1-4 átomos de carbono. El término cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, según lo utilizado en la presente, representa un grupo alquilo cíclico ramificado o no ramificado que tiene de 3-8 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos son ciclopropilo, ciclopentilo y 2-metillciclohexilo. El término alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, según lo utilizado en la presente, representa un grupo alquiloxi ramificado o no ramificado que tiene de 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, isopropiloxi y butiloxi terciario. Similarmente el término alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, según lo utilizado en la presente, representa un grupo alquiloxi ramificado o no ramificado que tiene de 1-4 átomos de carbono. El término cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, según lo utilizado en la presente, representa un grupo alquiloxi cíclico ramificado o no ramificado que tiene de 3-6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos son ciclopropiloxi, ciclopentiloxi y 2-metillciclopentiloxi. Similarmente, el término cicloalquiloxi de 4 a 6 átomos de carbono representa un grupo alquiloxi cíclico ramificado o no ramificado que tiene de 4-6 átomos de carbono. El término acilo de 1 a 5 átomos de carbono, según lo utilizado en la presente, representa un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico que tiene de 1-5 átomos de carbono. El grupo acilo puede comprender un hidrocarburo que puede ser ramificado, no ramificado, saturado o no saturado. Los ejemplos de tales grupos incluyen formilo, acetilo, propanoilo, propenoilo y pivaloilo. También dentro de la definición de acilo de 1 a 5 átomos de carbono se incluyen los grupos derivados de ácido dicarboxílico como hemi-malanoilo. El término halógeno, según lo utilizado en la presente, representa un flúor, cloro, bromo o yodo. Los ejemplos de anillos carbocíclico no saturados de 5 a 7 miembros que comprenden opcionalmente un N formado por R2 junto con R3 incluyen ciclopentenileno, ciclohexenileno, fenileno y piridinileno. Los ejemplos de anillos carbocíclicos no saturados de 6 a 8 miembros que comprenden opcionalmente una porción heteroatómica seleccionada de O y NR11 formados por R5 junto con R6 incluyen ciclohexenileno y 1 -metill-1 ,2,5,6-tetrahidropiridinileno. Los ejemplos de anillos heterocíclicos saturados de 3 a 5 miembros formados por R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual se unen incluyen azetidina y pirrolidina. Los ejemplos de heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S incluyen furanilo, tienilo, tiazolilo y piridinilo. Los ejemplos de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que comprende una porción heteroatómica seleccionada de O, S, S02 y NR16, en donde R 6 tiene el significado previamente definido, incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y homopiperidinilo. Los ejemplos de anillos heterocíclicos saturados de 5 ó 6 miembros que comprenden opcionalmente una porción heteroatómica seleccionada de O y NR16, formados por R9 y R 0 junto con el nitrógeno al cual se unen incluyen pirrolidina, piperidina y piperacina. Similarmente los ejemplos de anillos heterocíclicos saturados de 5 ó 6 miembros que comprenden opcionalmente una porción heteroatómica seleccionada de O y NR19, formados por R 2 y R13 junto con el nitrógeno al cual se unen incluyen pirrolidina, piperidina y piperazina. En una modalidad R1 es isopropilo, butilo terciario, NC o trifluorometilo. En otra modalidad R es trifluorometilo. En otra modalidad R2 es metilo sustituido opcionalmente con hidroxi, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono o NR7R8, en donde R7 y R8 tienen los significados previamente definidos. En otra modalidad R2 es hidroximetilo o CH2NR7R8. En otra modalidad R2 junto con R3 forma un anillo ciclohexenileno o cicloheptenileno. En otra modalidad R4 es CONR9R10, en donde R9 y R 0 tienen los significados previamente definidos. En otra modalidad R5 y R6 son independiente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad R5 y R6 son independiente H, metilo o etilo. En otra modalidad R5 junto con R6 forman un anillo carbocíclico no saturado de 5, 6 ó 7 miembros que comprende opcionalmente un O. En otra modalidad R7 y R8 son independiente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.

En otra modalidad R9 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con hidroxi, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono o NR12R13, en donde R12 y R13 tienen los significados previamente definidos. En otra modalidad R9 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con Y, en donde Y es cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono que comprende 1-2 porciones heteroatómicas seleccionadas de O y NR16, en donde R16 tiene el significado previamente definido. En otra modalidad R10 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad R10 es H o metilo. En otra modalidad R 1 es H o metilo. En otra modalidad es un derivado heterocíclico seleccionado de: (3-hidroxi-propil)-amida de ácido 2-[2-(3-trifluorometil-4, 5, 6, 7-tetraid roindazol-1 -il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico; (2-metansulfonilamino-etil)-amida de ácido 2-[2-(3-trif I uorometi I-4, 5, 6, 7-tetra id roindazol-1 - i l)-aceti lamín o] -4, 5,6, 7-tetraidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico; azetidin-3-ilamida de ácido 2-[2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tet ra id roindazol-1 -il)-acetilam i no]-4, 5,6, 7-tetra id ro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico; 2-(2-(3-(trifl uorometil) -4, 5-diid roindazol-1 - il)a ce tamido-4,5,6,7-tetraidrotieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; 2-[2-(4-etilaminometil-3-trifluorometilpirazol-1-il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-3-carboxamida¡ 2-(2-(4-hidroximetil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-il)acetamido)-4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofen-3-carboxamida; 2-{2-[4-(1 - hidroxi-etil)-3-trifluorometilpirazol-1 - il]-acetilam i no}-4, 5,6, 7-tetra id ro-benzo[b]tiofen-3-carboxam ida y 2-[2-(3-terc-butil-4-dimetilaminometilpirazol-1 - il)- acetilamino]-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofen-3-carboxamida N-(2-hidrox¡etil)-2-(2-(4-((metilamino)metil)-3-(trifluorometil)-7H-pirazol-1-il)acetamido)-4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofen-3-carboxamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los derivados heterocíclicos de la presente invención son preparados por los métodos bien conocidos en la técnica de la química orgánica. Ver, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry 4th Edition, John Wiley and Sons. Durante las secuencias sintéticas puede ser necesario y/o deseable proteger un grupo sensible o reactivo en cualquiera de las moléculas referidas. Esto se alcanza por medio de grupos de protección convencionales, tales como los descritos en T.W. Greene and P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition, John Wiley and Sons, 1991. Los grupos protectores son opcionalmente removidos en una etapa subsecuente conveniente usando los métodos bien conocidos en la técnica. La síntesis de los derivados heterocíclicos de fórmula general (I) se puede realizar de acuerdo a los esquemas de reacción 1 -6 abajo. Los derivados heterocíclicos tales como (8) se preparan según lo mostrado en el esquema de reacción 1. La alquilación del derivado pirazol (1) usando una base tal como NaH o carbonato de potasio en N,N-d¡metilformam¡da proporciona el derivado de acetato (2). La eliminación subsecuente del grupo t-butilo con ácido, por ejemplo, usando ácido trifluoracético proporciona el derivado de ácido (3). El acoplamiento del derivado ácido (3) con un derivado de aminotiofeno (4) usando, por ejemplo hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?,?,?,?-tetrametiluronio (HATU) en presencia de una base orgánica tal como diisopropiletillamina (DIEA) da la amida (5). La eliminación del t-butiléster con un ácido tal como TFA o HCI y el tratamiento subsecuente del intermediario resultante de ácido carboxílico (6) con una amina junto con un reactivo de acoplamiento tal como HATU en presencia de una base orgánica tal como IDEA, proporciona el derivado de amida (7). Finalmente la desprotección del grupo Boc con un ácido tal como TFA o HCI da la alquilamida (8). Esquema de reacción 1. (8) Los derivados de pirazol (1) y los derivados de aminotiofeno (4), se obtienen de fuentes comerciales, o son preparados por procedimientos de la literatura o modificaciones de los procedimientos de la literatura conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, según lo descrito en el esquema de reacción 2, los derivados de aminotiofeno (4) son preparados por la condensación de t-butilcianoacetato, ciclohexanona y azufre en presencia de una base orgánica tal como dietilamina o N-metillmorfolina. Esquema de reacción 2.

Una construcción alternativa del sistema de amida de indazole se define en el esquema de reacción 3. El tratamiento del derivado de aminotiofeno (9) con un haluro de ácido conveniente en, por ejemplo, DCM y en presencia de trietilamina, proporciona los derivados halogenados de amida (10). La reacción adicional de las amidas (10) con un derivado pirazol (11) en presencia de una base, tal como, carbonato de potasio o NaH da los aducios (12). Similarmente, la bromoacetamida (10) se elabora para dar los aductos de amida (15). La aminación reductiva de (12), usando, por ejemplo, triacetoxiborohidruro y ácido acético en MeOH, da (13). Alternativamente, la reducción de (12) usando, por ejemplo, hidruro de boro de sodio en MeOH, da las amidas (14).

Esquema de reacción 3.

Los derivados de amina del tipo (13a) también se preparan según lo ilustrado en el esquema de reacción 4. La alquilación de 3-(trifluorometill)-4-cianopirazol (16) con el derivado bromoacetamida (10) usando una base, tal como NaH, proporciona (17). La reducción de (17) con el hidruro de boro de sodio en presencia de una sal de cobalto suministra la amina (18). La aminación reductiva subsecuente usando, por ejemplo, acetona en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio en DCM proporciona la amina (19).

Esquema de reacción 4.

Según lo mostrado en el esquema de reacción 5, el derivado ácido (6) se decarboxila bajo calentamiento con cobre en quinoleina. El tiofeno (20) entonces se carbonila usando, por ejemplo, oxicloruro de fósforo y DMF en dicloroetano para proporcionar el aldehido (21). El alcohol (22) resulta después de la reducción de (21) con, por ejemplo, hidruro de boro de sodio en EtOH. Esquema de reacción 5.

Los derivados de aldehido del tipo (11) se pueden preparar según lo ilustrado en el esquema de reacción 6. La formación o f de semicarbazona de pinacol (25) usando semicarbazida (24), seguido por el tratamiento con oxicloruro de fósforo en DMF proporcionan el aldehido (11). Alternativamente, la reducción de los ásteres del tipo (26) con los reactivo tales como hidruro de aluminio de litio para dar el alcohol (27) seguida por la oxidación con dióxido de manganeso o un reactivo similar proporciona el aldehido (11). Esquema de reacción 6 Los derivados heterocíclicos por ejemplo (34) se preparan según lo mostrado en el esquema de reacción 7. El desplazamiento del éster se puede alcanzar usando, por ejemplo, etanolamina a reflujo. La cianoactamida (29) obtenida se puede condensar con, por ejemplo, ciclohexanona bajo condiciones de deshidratación para dar (30). La ciclización con azufre en presencia de una base orgánica tal como dietilamina o N-metillmorfolina da el derivado de aminotiofeno (31). El tratamiento del derivado de aminotiofeno (31) con bromuro de bromoacetilo en, por ejemplo, THF y en presencia de diisopropiletillamina, proporciona el derivado de bromoacetamida (32). La reacción adicional de bromoacetamida (32) con un derivado de pirazol (11) en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, da el aducto (33). La aminación reductiva del aldehido (33), usando, por ejemplo, triacetoxiborohidruro y ácido acético en MeOH o paladio en carbono, hidrógeno y ácido acético en DCM da la amina (34). Esquema de reacción 7 Los derivados de pirazol sustituidos del tipo (37) se pueden preparar según lo ilustrado en el esquema de reacción 8. El tratamiento del aldehido (12a) con un reactivo de Grignard conveniente seguido por la oxidación usando, por ejemplo, el reactivo de periodinano Dess-Martin da la cetona intermedia (36).

La aminación reductiva usando cianoborohidruro de sodio suministra la amina (37). Esquema de reacción 8 Los derivados de amina de pirazolilo del tipo (41) se pueden preparar según lo descrito en el esquema de reacción 9. El tratamiento del derivado de bromacetamida (10a) con un alcohol de pirazol (38) en presencia de una base conveniente proporciona el intermediario (39). La conversión del alcohol en un grupo saliente conveniente seguido por el desplazamiento con una amina suministra el derivado alquilamina deseado (41). Esquema de reacción 9 La presente invención también incluye dentro de su alcance todas las formas estereoisoméricas de los derivados heterocíclicos de acuerdo a la presente invención que resultan, por ejemplo, debido al isomerismo de configuración o geométrico. Tales formas estereoisoméricas son enantiómeros, diastereoisómeros, cis y trans-isómeros etc. Por ejemplo, en el caso donde R2 es 1 -hidroxietilo el compuesto existe como un par de enantiómeros. En el caso donde R5 es 2-metill-1 -ciclopentilo, son posibles los cis y trans-isómeros geométricos. En el caso de los estereoisomeros individuales de los derivados heterocíclicos de fórmula I o sales o solvatos de los mismos, la presente invención incluye los estereoisomeros sustancialmente libres ya mencionados, es decir, asociados con menos de 5%, preferiblemente menos de 2% y particularmente menos de 1% del otro estereoisómero. Las mezclas de estereoisomeros en cualquier proporción, por ejemplo una mezcla racémica que comprende cantidades sustancialmente iguales de dos enantiómeros, también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Para los compuestos quirales, los métodos para la síntesis asimétrica por la cual se obtienen los estereoisomeros puros, son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, síntesis con inducción quiral, síntesis iniciando a partir de los intermediarios quirales, conversiones enzimáticas enantioselectivas, separación de estereoisomeros usando la cromatografía en medios quirales.

Tales métodos se describen adentro Chirality In Industry (editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley). Asimismo los métodos para la síntesis de isómeros geométricos son también bien conocidos en la técnica. Los derivados heterocíclicos de la presente invención, en forma de base libre, se aislan de las mezclas de reacción como sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales también son obtenidas por el tratamiento de base libre con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, un cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metansulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido círico, ácido benzoico y ácido ascórbico. Los derivados heterocíclicos de la presente invención existen en formas solvatadas y no solvatadas, incluyendo formas hidratadas. Estas formas también están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Los derivados heterocíclicos de la presente invención también existen como formas amorfas. Las formas cristalinas múltiples también son posibles. Todas estas formas físicas son incluidas dentro del alcance de la presente invención. En un aspecto adicional, los derivados heterocíclicos de la presente invención y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables son útiles en la terapia. Como tal los derivados heterocíclicos de la presente invención son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades psiquiátricas donde se requiere un aumento de las respuestas sinápticas mediadas por los receptores de AMPA. Particularmente los derivados heterocíclicos son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, disfunción cognoscitiva o de la memoria, trastornos de la memoria y aprendizaje, trastorno de atención, trauma, ataque, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia, trastornos sicopáticos, ansiedad, autismo, un trastorno o enfermedad que resulta de agentes neuróticos, abuso de sustancias, trastornos psiquiátricos por alcohol, enfermedad de Parkinson, trastornos del sueño o narcolepsia u otras condiciones que resultan de la privación del sueño. La presente invención además incluye un derivado heterocíclico para el uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos ya mencionados. La presente invención además incluye un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo un humano, que sufre de u está propenso a sufrir de depresión o cualquier otro trastorno ya mencionado, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un derivado heterocíclico de acuerdo a la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. La cantidad de un derivado heterocíclico de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, también referido en la presente como ingrediente activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico, por supuesto, variará dependiendo del compuesto particular, ruta de administración, edad y condición del receptor y trastorno o enfermedad particular que son tratados. Una dosis diaria conveniente para cualquiera de los trastornos anteriores estará en el intervalo de 0.001 a 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor (por ejemplo un humano) por día, preferiblemente en el intervalo de 0.01 a 20 mg por kilogramo de peso corporal por día. La dosis deseada se puede presentar como sub-dosis múltiples administradas a intervalos apropiados a través del día. Aunque es posible que el ingrediente activo sea administrado solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. La presente invención por lo tanto también proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado heterocíclico de acuerdo a la presente invención mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como los que están descritos en Gennaro y col., Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 2000; ver especialmente la parte 5: pharmaceutical manufacturing. Los excipientes convenientes se describen por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade and P.J.Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994. Las composiciones incluyen los convenientes para la administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual y transdérmico), parenteral (incluyendo subcutánea, intravenosa e intramuscular) o rectal. Las mezclas de un derivado heterocíclico de acuerdo a la presente invención y uno o más excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden comprimir en unidades de dosificación sólida, tales como tabletas, o se procesan en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente convenientes, los compuestos también se pueden aplicar como la preparación de inyección en forma de solución, suspensión, emulsión, o como aerosol, por ejemplo un aerosol, nasal o bucal. Para hacer las unidades de dosificación por ejemplo tabletas, el uso de aditivos convencionales tales como rellenos, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares se contemplan. Generalmente cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable se puede utilizar. Los compuestos de la invención también son convenientes para el uso en un implante, parche, gel o cualquier otra preparación para la liberación inmediato y/o continuo. Los rellenos convenientes con los cuales las composiciones farmacéuticas se pueden preparar y administrarse incluyen lactosa, almidón, celulosa y derivados de los mismos, y similares, o mezclas de los mismos usadas en cantidades convenientes. La invención es ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 Ácido 2-[2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro¡ndazol-1 - il)-acetilaminol-4,5.6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (2-dimetilamino-etil)-amida a) Ácido (3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -i I) -acético Una dispersión de hidruro de sodio (60 % [p/p] en aceite mineral, 632 mg, 15.8 mmol) se agregó en porciones a una solución agitada de 4,5,6,7-tetrahidro-3-(trifluorometil)-indazol (3.00 g, 15.8 mmol) en DMF (60 mi), y la mezcla agitó a TA durante 30 min. Se agregó terc-butil bromoacetato (2.33 mi, 15.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h, y se dejo enfriar a TA. Se agregó agua (50 mi) y la solución resultante extrajo con EtOAc (3 x 200 mi), lavó con agua (200 mi), salmuera (200 mi), seco sobre sulfato de sodio, y concentró in vacuo para proporcionar terc-butiléster del ácido (3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1 - i I) -acético. Terc-butiléster del ácido (3-trifluorometil-4, 5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il)-acético se disolvió en una solución de DCM (30 mi) y TFA (30 mi), y la mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min, antes de la concentración in vacuo para proporcionar el compuesto de título (4.50 g). Este se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. b) Terc-butiléster del ácido 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzorbltiofen-3-carboxílico Ciclohexanona (2.0 g, 20.4 mmol), terc-butil cianoacetato (2.88 g, 20.4 mmol), azufre (650 mg, 20.4 mmol) se agitaron en EtOH (8 mi). Se agregó dietilamina (2.5 mi, 24.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Se agregó agua (30 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el solvente eliminó in vacuo para dar producto deseado como una goma (5.5 g). El compuesto se usó directamente sin ninguna purificación adicional. EM (ESI): m/z 254 [M + H] + c) Terc-butiléster del ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acetilaminol-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b1tiofen-3-carboxílico Se suspendió ácido (3-trifluorometil-4,5,6,7- tetrahidroindazol-1 -il)-acético (638 mg, 2.57 mmol) en una solución de DCM (10 mi.) y DMF (1 mi) y hexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1.17 g, 3.08 mmol) y ?,?'-diisopropiletilamina (537 µ?, 3.08 mmol) se agregó, seguido por terc-butiléster del ácido 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (651 mg, 2.57 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando DCM como eluyente, para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color amarillo (0.93 g, 1.93 mmol, 75 %). d) Ácido 2-f2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 - il)-acetilamino1-4,5,6,7-tetrahidro-benzorb1tiofen-3-carboxílico Se disolvió terc-butiléster del ácido 2-[2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxílico en una solución de DCM (5 mi.) y TFA (5 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, antes de la concentración in vacuo para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color amarillo pálido (870 mg). Este se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. e) (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il)-acetilaminol-4,5,6,7-tetrahidro-benzofb iofen-3-carboxílico Se disolvió ácido 2-[2-(3-trifluorometil-4, 5,6,7-tetra h id roindazol-1 - il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxilico (50 mg, 0.117 mmol) en una solución de DCM (2 mi) y DMF (0.4 mi). Se agregó hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (54 mg, 0.141 mmol), seguido por N,N-dimetiletilenediamina (15.5 µ?, 0.141 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (24.6 µ?, 0.141 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto de título, un aceite incoloro, como la sal de TFA (52 mg, 0.084 mmol, 72 %). EM (ESI): m/z 498.5 [M + H] + . Ejemplo 2 (2-piperidin-1 -il-etil)-amida de ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acetilaminol-4,5,6,7-tetrahidro-benzoíbltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, 1 -(2-aminoetil)-piperidine se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título, un residuo de color anaranjado /café, como la sal de TFA (7 mg, 0.011 mmol, 9%). EM (ESI): m/z 538.7 [M + H] + . Ejemplo 3 (2-hidroxi-1.1 -dimetil-etil)-amida de ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4.516.7-tetrahidroindazol-l -il)-acetilamino1-4,5,6.7-tetrahidro-benzorbltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, 2-amino-2-metil-1 -propanol se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título como un aceite de color café pálido (13 mg, 0.026 mmol, 23%). EM (ESI): m/z 499.3 [M + H] + .

Ejemplo 4 Ciclopropilamida de ácido 2-f2-(3-trifluorometil-4,5,6.7-tetrahidroindazol-1 - il)-acetilaminol-4,5,6,7-tetrahidro-benzofbltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, se usó ciclopropilamina en lugar de ?,?-dimetiletilenediamina para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color blanco (5 mg, 0.011 mmol, 10%). EM (ESI): m/z 467.3 [M + H]+. Ejemplo 5 (3-hidroxi-propil)-amida de ácido 2-[2-(3-trifluorometil-4.5,6.7-tetrahidroindazol-1 -il)-acetilaminol-4.5,6,7-tetrahidro-benzofb iofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, 3-amino-1 -propanol se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (4 mg, 0.007 mmol, 12%). EM (ESI): m/z 485.8 [M + H]+.

Ejemplo 6 (3-metoxi-propil)-amida de ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 - il)-acetilaminol-415,617-tetrahid robe nzoíbltiof en -3-carboxíl ico De una manera similar al ejemplo 1e, 3-metoxipropilamina se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (8 mg, 0.017 mmol, 29%). EM (ESI): m/z 499.3 [M + H] + . Ejemplo 7 (2,3-dihidroxi-prop¡l)-amida de ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4,5,6.7-tetrahidroindazol-1 - il)-acetilaminol-4,5,6,7-tetrah¡dro-benzofbltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, 3-amino propandiol se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina proporcionar el compuesto de título (9 mg, 0.018 mmol, 31%).

EM (ESI): m/z 501.3 [M + H] + . Ejemplo 8 (3-imidazol-1 -il-propil)-amida de ácido 2-f2-(3-trifluorometil- 4.5.6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acetilaminol-4,5,6,7-tetrahidro-benzoíbltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, 1-(3-aminopropil)imidazol se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (3 mg, 0.005 mmol, 9%).

EM (ESI): m/z 532.2 [M + H] + . Ejemplo 9 Propilamida de ácido 2-í2-(3-trifluorometi 1-4,5,6, 7-tetrahidroindazol-1 - il)-acetilaminol-4,5,617-tetrahidro-benzofb1tiofen-3-carboxílico De una manera similar, la propilamina se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamína para proporcionar el compuesto de título (2 mg, 0.004 mmol, 7%).

EM (ESI): m/z 469.3 [M + H] + . Ejemplo 10 (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4.5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il)-acetilamino1-4,5,6,7-tetrahidro-benzorbltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, 3-(aminometil)piridina se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (7 mg, 0.011 mmol, 18%). EM (ESI): m/z 518.3 [M + H] + . Ejemplo 11 [2-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-oxo-etill-amida de ácido 2-G2-(3-trifluoromet¡l-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acetilaminol-4.5,6.7-tetrahidro-benzofbltiofen-3-carboxílico una manera similar al ejemplo 1e, 2-amino- metilpiperazinil)etanona. 2HCI se usó en lugar de N,N-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (7 mg, 0.012 mmol, 17%). EM (ESI): m/z 567.5 [M + H] + . Ejemplo 12 metilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -i l)-acet¡ lamí nol-4.5,6.7-tetrah id robe nzorbltiofen -3-carboxíl ico De una manera similar al ejemplo 1e, 2-amino-N-metil-acetamida. HCI se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (11 mg, 0.022 mmol, 31%). EM (ESI): m/z 498.6 [M + H] + . Ejemplo 13 f2-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-etill-amida de ácido 2-G2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acetilamino1-4,5l6,7-tetrahidro-benzofbltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, 1-(2-aminoetil)imidazolin-2-ona se usó en lugar de N,N-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (4 mg, 0.008 mmol, 11 %). EM (ESI): m/z 539.7 [M + H] + . Ejemplo 14 (2-tiomorfolin-4-il-etin-amida de ácido 2-[2-(3-trifluorometil- 4,5,6,7-tetrahidro¡ndazol-1-il)-acet¡laminol-4.5,6,7-tetrahidro-benzofbltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, 1-(2-aminoetil)tiomorfolina se usó en lugar de N,N-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (13 mg, 0.024 mmol, 34%). EM (ESI): m/z 556.3 [M + H] + .

Ejemplo 15 (1 -etil-pirrolidin-2-ilmet¡l)-amida de ácido 2-f2-(3-trifluorometil-4.5,6,7-tetrahidroindazol-1 - il)-acetilamino1-4,5,6,7-tetrahidro-benzorbltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, 1 -(2-aminometil)-1 -etil-pirrolidina se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título como una sal de TFA (13 mg, 0.020 mmol, 29%). EM (ESI): m/z 538.5 [M + H] + .

Ejemplo 16 (2-pirrolidin-1 -il-etil)-amida de ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acetilamino1-4.5,6,7-tetrahidro-benzofbltiofen-3-carboxí ico De una manera similar al ejemplo 1e, N-(2-aminoetil)pirrolidina se usó en lugar de N,N-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título como una sal de TFA (8 mg, 0.013 mmol, 18%). EM (ESI): m/z 524.5 [M + H] + .

Ejemplo 17 (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2-f2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -M)-acetilaminol-4,5,6,7-tetrahidro-benzorbltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, N-(2-aminoetil)morfolina se usó en lugar de ?,?-dimetiletMendiamina para proporcionar el compuesto de título (15 mg, 0.023 mmol, 33%). EM (ESI): m/z 540.5 [M + H] + . Ejemplo 18 (3-morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 2-f2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il)-acetilaminol-4,5,6,7-tetrahidro-benzorbltiofen-3-carboxílico una manera similar al ejemplo aminopropil)morfolina se usó en lugar de N,N-dimetilet¡lend¡amina para proporcionar el compuesto de título (9 mg, 0.014 mmol, 20%). EM (ESI): m/z 554.3 [M + H] + . Ejemplo 19 (pirid¡n-2-ilmetil)-amida de ácido 2-f2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -i l)-aceti lamí nol-4, 5.6.7-tetrah id robe nzofbltiofen -3-carboxíl ico De una manera similar al ejemplo 1e, 2-(aminometil)piridina se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (5 mg, 0.009 mmol, 14%). EM (ESI): m/z 518.3 [M + H] + . Ejemplo 20 (2-piridin-2-il-etil)-amida de ácido 2-f2-(3-trifluorometil-4.5.6.7-tetrahidroindazol-1 - i l)-acet¡ lamí nol-4, 5, 6, 7-tetrah id robe nzorbltiof en -3-carboxíl ico De una manera similar al ejemplo 1e, 2-(2-aminoetil)piridina se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (6 mg, 0.012 mmol, 17%). EM (ESI): m/z 532.3 [M + H] + . Ejemplo 21 (2-hidroxi-et¡l)-amida de ácido 2-r2-(3-trifluoromet¡l-4,5,6.7-tetrahidroindazol-1-il)-acetilamino1-4,5,6,7-tetrahidro-benzofbltiofen-3-carboxílico De una manera similar, etanolamina se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (1 mg, 0.001 mmol, 2%). EM (ESI): m/z 471.8 [M + H] + . Ejemplo 22 (3-hidroxi-2,2-dimetil-prop¡l)-am¡da de ácido 2-f2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-l - i l)-aceti lamí nol-4, 5,6.7-tetrah id robe nzof bltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, 3-amino-2,2-dimetil-1 -propanol se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (9 mg, 0.018 mmol, 25%). EM (ESI): m/z 513.7 [M + H] + . Ejemplo 23 (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrah¡droindazol-1-il)-acetilamino1-4,5,6,7-tetrahidro-benzof bltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, 4-(aminometil)piridina se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (11 mg, 0.022 mmol, 31%). EM (ESI): m/z 518.5 [M + H] + . Ejemplo 24 (G1 ,41dioxan-2-ilmetil)-am¡da de ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 - il)-acet¡laminol-4,5,6,7-tetrahidro-benzofbltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, c-[1 ,4]dioxan-2-il metilamina se usó en lugar de N, N-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (17 mg, 0.033 mmol, 46%). EM (ESI): m/z 527.3 [M + H] + . Ejemplo 25 (1.1 -dioxo-tetrahidro-1 A6-tiofen-3-il)-amida de ácido 2-G2-(3-trifluoromet¡l-4.5.6.7-tetrahidroindazol-1-il)-acetilaminol-4.5.6,7-tetrahidro-benzorbltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, tetrahidro-3-tiofenamina-1 , 1 -dióxido se usó en lugar de N, N-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (14 mg, 0.026 mmol, 38%). EM (ESI): m/z 545.3 [M + H] + . Ejemplo 26 (2-p¡ridin-3-il-etil)-amida de ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4,5,6 J-tetrahidroindazol-1-il)-acetilamino1-4,5,6,7-tetrahidro-benzorbltiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1e, 3-(2-aminoetil)piridina se usó en lugar de N,N-d¡met¡letilendiamina para proporcionar el compuesto de título (24 mg, 0.045 mmol, 64%). EM (ESI): m/z 532.3 [M+H]+. Ejemplo 27 (5-dimetilaminometil-furan-2-ilmetil)-amida de ácido [2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il)-acetilaminol-4,5,6,7-tetrahidro-benzofblthiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1 e, c-(5-dimetilaminometil-furan-2-il)-metilamina se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título como una sal de TFA (23 mg, 0.033 mmol, 48%). EM (ESI): m/z 565.0 [M+H]+. Ejemplo 28 (1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-amida de ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4,5.6,7-tetrah¡dro¡ndazol-1-il)-acetilaminol-4,5,6,7-tetrahidro-benzofbUiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1 e, (1 ,5-dimetilpirazol-3-il)metilamina se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (23 mg, 0.043 mmol, 61 %). EM (ESI): m/z 535.3 [M+H]+. Ejemplo 29 r(R)-1 -(tetrahidro-furan-2-inmetin-amida del ácido 2-f2-(3-trifluorometil-4,5,6.7-tetrahidroindazol-l -in-acetilaminol^.S.GJ-tetrahidro-benzofbltiofen-S-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1 e, (R)-(-)-tetrahidrofurfurilamina se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (17 mg, 0.034 mmol, 48%). EM (ESI): m/z 512.0 [M+H]+. Ejemplo 30 r(S)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)metin-amida de ácido 2-f2-(3-trifluorometil-4,5,6.7-tetrahidroindazol-1 -il)-acetilaminol-4,5,6,7-tetrahidro-benzorb1tiofen-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 1 e, (S)-(+)-tetrahidrofurfurilamina se usó en lugar de ?,?-dirnetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (20 mg, 0.038 mmol, 55%). EM (ESI): m/z 51 1.9 [M+H]+.

Ejemplo 31 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acet¡laminol-4,5,6,7-tetrah¡dro-benzorbltiofen-3-carboxílíco De una manera similar al ejemplo 1e, 2-(aminometil)-5-metilpirazina se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título (24 mg, 0.045 mmol, 65%). EM (ESI): m/z 533.5 [M+H]+. Ejemplo 32 (2-metansulfonilamino-etil)-amida de ácido 2-f2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -iD-acetilaminol-4,5,6,7-tetrahidrobenzofbltiofen-3-carboxílico a) Terc-butiléster del ácido [2-({2-[2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 - il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carbonil}-amino)-etill-carbámico: una manera similar al ejemplo 1e, N-Boc-etilendiamina se usó en lugar de ?,?-dimetiletilendiamina para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color blanco (16 mg, 0.028 mmol, 40%). b) (2-metansulfonilamino-etil)-amida de ácido 2-[2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrah id roben zo[b]tiofen-3-carboxíl ico Se disolvió terc-butiléster del ácido [2-(-({2-[2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il]-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carbonil}-amino)-etil]-carbámico en una solución de DCM (1 mi) y TFA (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, antes de la concentración in vacuo. El aceite incoloro resultante se disolvió nuevamente en DCM (1 mi) y se agregó trietilamina (7.70 µ?, 0.055 mmol), seguido por cloruro de metansulfonilo (2.20 µ?, 0.028 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró in vacuo y el residuo obtenido se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color blanco (4 mg, 0.007 mmol, 25%). EM (ESI): m/z 548.3 [M + H] + .

Ejemplo 33 (2-metilamino-etil)-amida del ácido 2-[2-(3-tr¡fluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-¡l)-acetilaminol-4,5,6,7-tetrah¡drobenzorb1 tiofeno-3-carboxílico Se disolvió ácido 2-[2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxílico (25 mg, 0.059 mmol) en una solución de DCM (1 mi) y DMF (0.2 mi). Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (27 mg, 0.070 mmol) se agregó, seguido por terc-butiléster del ácido N-(2-aminoetil)-N-metilcarbámico (12 mg, 0.070 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (12.2 µ?, 0.070 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa. El residuo resultante se disolvió en una solución de DCM (0.5 mi) y TFA (0.5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después concentración in vacuo. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para proporcionar el compuesto de título como una sal de TFA (15 mg, 0.025, 42 %). EM (ESI): m/z 484.7 [M + H]\ Ejemplo 34 (4-amino-butil)-amida del ácido 2-f2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acetilamino1-4,5,6,7-tetrahidrobenzorbltiofeno-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 33, -N/-Boc-1 ,4-diaminobutano se utilizó en lugar de terc-butiléster del ácido N-(2-aminoetil)-N-metilcarbámico para proporcionar el compuesto de título como una sal de TFA (2 mg, 0.003 mmol, 5 %). EM (ESI): m/z 498.5 [M + H] + . Ejemplo 35 (2-etilam¡no-etil)-am¡da del ácido 2-f2-(3-trifluorometil-4,5,6.7-tetrahidroindazol-1 - il)-acetilamíno1-4,5,6,7-tetrahidrobenzorbl tiofeno-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 33, -N-Boc-N-etil-etilenediamina. HCI se utilizó en lugar de terc-butiléster del ácido -N-(2-aminoetil)-N-metilcarbám¡co para proporcionar el compuesto de título como una sal de TFA (7 mg, 0.011 mmol, 15 %). EM (ESI): m/z 498.5 [M + H]+. Ejemplo 36 ((R)-1 -pirrolid¡n-3-ilmetil)-amida ácido 2-F2-( 3-trifluoro metí 1-4,5,6, 7-tetrahidroindazol-1 -il)-acetilamino1-4,5,6,7-tetrahidrobenzorbl tiofeno-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 33, (S) - 3-aminomethyl-1 -A/-Boc De una manera similar al ejemplo 33, (S)-3-aminometil-1 -N-Boc-pirrolidina se utilizó en lugar de terc-butiléster del ácido -N-(2-aminoetil)-N-metilcarbámico para proporcionar el compuesto de título como una sal de TFA (5 mg, 0.009 mmol, 12%). EM (ESI): m/z 510.3 [M + H] + . Ejemplo 37 azetidin-3-ilamida del ácido 2-[2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acetilanninol-4,5,6,7-tetrahidrobenzorbltiofeno-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 33, 3-amino-1 -N-Boc-azetidine se utilizó en lugar de terc-butiléster del ácido -N-(2-aminoetil)-N-metilcarbámico para proporcionar el compuesto de título como una sal de TFA (11 mg, 0.018 mmol, 25%). EM (ESI): m/z 482.4 [M + H]\ Ejemplo 38 (azetidin-3-¡lmet¡l)-amida del ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4.5,6,7-tetrah id roindazol- 1 - i l)-acet¡ la mino 1 -4,5,6,7-tetrahidrobenzoteitiofeno-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 33, 3-aminometil-1 -N-Boc-azetidine se utilizó en lugar de terc-butiléster del ácido -N-(2-aminoetil)-N-metilcarbámico para proporcionar el compuesto de título como una sal de TFA (10 mg, 0.016 mmol, 23%). EM (ESI): m/z 496.6 [M + H] + . Ejemplo 39 (3-amino-propil)-amida del ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrah¡droindazol-1-il)-acetilaminol-4,5,6,7-tetrahidrobenzofbltiofeno-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 33, -N-Boc- ,4-diaminopropano se utilizó en lugar de terc-butiléster del ácido -N-(2-aminoetil)-N-metilcarbámico para proporcionar el compuesto de título como una sal de TFA (6 mg, 0.0012 mmol, 21%). EM (ESI): m/z 484.6 [M + H] + . Ejemplo 40 etilamida del ácido 2-r2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acetilamino1-4,5,6,7-tetrahidrobenzofb iofeno-3-carboxílico ácido 2-[2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxílico (20 mg, 0.047 mmol) se disolvió en una solución de DCM (800 µ?) y DMF (200 µ?). Carbodümida soportada por el polímero (cargando 1.22 mmol/g, 53 mg, 0.064 mmol) se agregó, seguido por etilamina (2.0 M solución en THF, 94.0 µ?, 0.188 mmol). La mezcla resultante se lavó en una microonda Biotage SmithCreator a 120°C durante 15 min. La resina se filtró y lavó directo con MeOH (2 x 50 mi), EtOAc (2 x 20 mi) y MeCN (2 x 20 mi). El filtrado combinado se concentró in vacuo, y el residuo obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color blanco (1 mg, 0.003 mmol, 6%). EM (ESI): m/z 455.5 [M + H] + . Ejemplo 41 dimetilamida dej ácido 2-T2-(3-trif luorometi 1-4,5,6, 7-tetrahidroindazol-1 - il)-acetilamino1-4,5,6,7-tetrahidrobenzofb1 tiofeno-3-carboxílico De una manera similar al ejemplo 40, dimetilamina (2.0 M solución en THF) se utilizó en lugar de etilamina (2.0 M solución en THF) para proporcionar el compuesto de título (1 mg, 0.003 mmol, 6%). EM (ESI): m/z 455.3 [M + H]+. Ejemplo 42 -N-(3-hidroximetil-4.5.6.7-tetrahidro-benzorb1tiofen-2-il)-2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 - M)-acetamida a) -N-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[ó]tiofen-2-il)-2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 - il)-acetamida ácido 2-[2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[6]tiofeno-3-carboxílico (200 mg, 0.47 mmol) y polvo de cobre (45 mg, 0.70 mmol) se suspendieron en quinolina (4 mi) y la mezcla resultante se calentó en una microonda Biotage SmithCreator a 200°C durante 10 min. La mezcla se disolvió con agua (5 mi), se acidificó a pH 1 con 5 M HCI, y se extrajo con dietiléter (3 x 50 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando DCM como eluyente, para proporcionar el compuesto de título como un sólido grisáceo (170 mg, 0.44 mmol, 95%). b) -N-(3-formil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-il)-2-(3-thfluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il)-acetamida Se agregó oxicloruro de fósforo (399 µ?, 4.28 mmol) gota a gota una solución agitada de DMF (332 µ?, 4.28 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 mi). Una suspensión de -N-(4,5,6,7-tetrahidro- benzo[b]tiofen-2-il)-2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -¡l)-acetamída (1.64 g, 4.28 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (80 mi) se agregó en porciones con agitación, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La solución resultante de color amarillo se sometió a reflujo durante 20 min. Después de enfriar temperatura ambiente, la mezcla se agregó a una solución de acetato de sodio (13.6 g, 166 mmol, en 130 mi de agua) y la solución se calentó a 50°C durante 20 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se disolvió con DCM (100 mi), y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (100 mi) y los orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado (100 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color amarillo (1.52 g, 3.70 mmol, 86%). c) -N-(3-hidroximetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-il)-2-(3-thfluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il)-acetamida -N-(3-formil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-il)-2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il)-acetamida (1.30 g, 3.16 mmol) se agregó en porciones, con agitación, a una solución de borohidruro de sodio (359 mg, 9.49 mmol) en EtOH (300 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min.

Se agregó ácido acético en porciones hasta que la efervescencia cesó. mezcla resultante se concentró in vacuo para proporcionar un sólido grisáceo. El sólido se disolvió en dietiléter (200 mi) y lavó con agua (100 mi). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color amarillo (1.27 g, 3.08 mmol, 97%). EM (ESI): m/z 414.4 [M + H] + . Ejemplo 43 2-(2-(3-(trifluorometil)-4,5-dih¡droindazol-1-il)acetamido-4,5,6,7-tetrahidrotienof2,3-c1piran-3-carboxamida a) 2-amino-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida Tetrahidro-4H-piran-4-ona (1.77 g, 17.7 mmol), cianoacetamida (1.50 g, 17.7 mmol) y azufre (560 mg, 17.7 mmol) se agitaron en EtOH (6 mi). Se agregó dietilamina (2 mi, 19.4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Un precipitado se formó. Se agregó agua (10 mi) y el sólido se filtró, lavó con agua (10 mi), después heptano (50 mi) para dar un sólido de color rojo. El sólido se agitó en EtOAc/MeOH (75 mi), después se filtró para dar un sólido grisáceo (1.64 g, 8.3 mmol, 47%). EM (ESI): m/z 199 [M + H] + . b) 2-(2-(3-(tri fluo rom etil)-4,5-dihid roindazol-1-il)a ceta mido- 4,5,6,7-tetrah¡drotieno[2,3-c]p¡ran-3-carboxam¡da. 2-am¡no-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxam¡da (40 mg, 0.20 mmol) y ácido 2-(3-(trifluorometil)-4, 5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il)acético (50 mg, 0.20 mmol) se disolvieron en DCM/DMF (3 mi/ 50 µ?) y se agregó carbonildiimidazol soportado por polímero (330 mg, 1.2 mmol/g, 0.396 mmol). La mezcla de reacción se lavó a 120°C durante 10 min en la microonda. La mezcla de reacción se filtró lavando con MeOH (10 mi), EtOAc (10 mi), y MeCN (10 mi). El filtrado se concentró in vacuo para dar una goma de color amarillo. La purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa dio el producto deseado como un sólido de color blanco (7.6 mg, 0.018 mmol, 9%). EM (ESI): m/z 429 [M + H] + . Ejemplo 44 2-(2-(3-(trifluorometil)-4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) acetamido)tiofeno-3-carboxamida a) 2-aminotiofeno-3-carboxamida Una solución de 2,5-dihidroxi-1 ,4-ditiano (5.83 g, 38.3 mmol), 2-cianoacetamida (8.4 g, 99.1 mmol) y trietilamina (10 mi, 71.9 mmol) en EtOH (30 mi) se lavó a 70°C durante 2 h después se dejo reposar durante la noche. La mezcla de reacción se redujo a la mitad in vacuo y la solución se enfrió con hielo para producir un precipitado. El sólido se filtró, lavó con heptano (200 mi) para dar el producto como un sólido de color marrón (7.12 g, 50.1 mmol, 51%). 1H RMN (400MHz, CD3OD): d 6.21 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H). b) 2-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)acetamido)tiofeno-3-carboxamida 2-amínotiofeno-3-carboxamida (23 mg, 0.16 mmol) y ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 - i I) acético (40 mg, 0.16 mmol) se disolvieron en DCM /DMF (2 mi / 50 µ?) y se agregó carbonildiimidazol soportado por el polímero (264 mg, 1.2 mmol/g, 0.32 mmol). La mezcla de reacción se lavó a 120°C durante 10 min en una microonda Biotage SmithCreator. La mezcla de reacción se filtró lavando con MeOH (10 mi), EtOAc (10 mi), y MeCN (10 mi). El filtrado se concentró in vacuo para dar una goma de color amarillo. La purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa dio el producto deseado (1 mg, 2%). EM (ESI): m/z [M + H]+ . Ejemplo 45 6-meti l-2-(2-(3-(triflu orometi l)-4, 5,6, 7-tetrah id roindazol-1 -il)acetamido-4.5,6,7-tetrahidrotienof2,3-clpirid¡n-3-carboxamida a) 2-amino-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida -N-metil-4-piperidona (2.00 g, 17.7 mmol), cianoacetamida (1.50 g, 17.7 mmol) y azufre (560 mg, 17.7 mmol) se agitaron en EtOH (6 mi). Se agregó dietilamina (2 mi, 19.4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Un precipitado se formó. Se agregó agua (10 mi) y el sólido se filtró, lavó con agua (10 mi), heptano (50 mi) para dar un sólido de color rojo/anaranjado (850 mg, 4.03 mmol, 23%). EM (ESI): m/z 212 [M + H] + b) 6-metil-2-(2-(3-(trifluorometil)-4, 5,6,7- tetrahidroindazol-1 - il)acetamido-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida ?,?^? De una manera similar al ejemplo 43b, 2-amino-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida) se utilizó en lugar de 2-amino-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida para proporcionar el compuesto de título como la sal de TFA (11 mg, 0.02 mmol, 10%). EM (ESI): m/z 442 [M + H] + . Ejemplo 46 2-(2-(3-(tr¡ fluo rom etil) -4,5,6, 7-tet ra hidroindazol-1 - il)a ceta mido-4,5,6,7-tetrahidrotienor2,3-clpiridin-3-carboxamida a) 2-amino-3-carbamoil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de tere-butilo 4-oxopiperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (9.95 g, 50 mmol), cianoacetamida (4.24 g, 50 mmol) y azufre (1.6 g, 50 mmol) se agitaron en EtOH (20 mi). Se agregó dietilamina (5 mi, 48 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una goma se formó en la solución. Se agregó agua (50 mi) y el sólido se filtró, lavó con heptano (150 mi) para dar un sólido color marrón/amarillo (12.0 g, 40 mmol, 81%). EM (ESI): m/z 298 [M + H] + . b) 3-carbamoil-2-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol- - il)acetamido-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin- 6(7H)-carboxilato de tere-butilo 2-amino-3-carbamoil-4,5-dihidrotieno[2,3-c]pir¡din-6(7H)-carboxilato de tere-butilo (72 mg, 0.24 mmol) y ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-7H-indazol-1 -il)acético (60 mg, 0.24 mmol) se disolvieron en DCM /DMF (3 ml/50 µ?) y se agregó carbonildiimidazol soportado- en polímero (396 mg, 1.2 mmol/g, 0.475 mmol). La mezcla de reacción se lavó a 120°C durante 10 min en la microonda. La mezcla de reacción se filtró lavando con MeOH (10 mi), EtOAc (10 mi), y MeCN (10 mi). El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto como una goma de color amarillo (67 mg, 0.0127 mmol, 53%). EM (ESI): m/z 528 [M + H] + . c) 2-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)acetamido-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida 3-carbamoil-2-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -il)acetamido-4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de tere-butilo se disolvió en TFA/DCM (2 mi / 2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar el producto deseado como un sólido de color blanco como la sal de TFA (12 mg, 0.023 mmol, 22%). EM (ESI): m/z 428 [M + H] + . Ejemplo 47 4-5-d¡metil-2-(2-(3-(trifluorometil)-4.5.6.7-tetrahidroindazol-1-il)acetamido)tiofeno-3-carboxamida a) 2-amino-4,5-dimetiltiofeno-3-carboxamida 2-butanona (1.27 g, 17.6 mmol), cianoacetamida (1.50 g, 17.6 mmol) y azufre (560 mg, 17.6 mmol) se agitaron en EtOH (6 mi). Se agregó dietilamina (2 mi, 19.4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (20 mi) y la mezcla de reacción se extrajo en EtOAc (20 mi x 3), las capas de EtOAc combinadas después se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el solvente se eliminó in vacuo para dar el producto como un sólido de color amarillo (435 mg, 2.56 mmol, 15%) . b) 4-5-dimetil-2-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)acetamido)tiofeno-3-carboxamida De una manera similar al ejemplo 43b, se utilizó 2-amino-4,5-dimetiltiofeno-3-carboxamida en lugar de 2-amino-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida para proporcionar el compuesto de título (3.1 mg, 0.008 mmol, 4%). EM (ESI): m/z 401 [M + H] + . Ejemplo 48 4-etil-5-metil-2-(2-(3-(trifluorometil)-4.5.6.7-tetrahidroindazol-1 - ¡l)acetamido)tiofeno-3-carboxamida a) 2-amino-4-etil-5-metiltiofeno-3-carboxamida 2-pentanona (1.52 g, 17.6 mmol), cianoacetamida (1.50 g, 17.6 mmol) y azufre (560 mg, 17.6mmol) se agitaron en EtOH (6 mi). Se agregó dietilamina (2 mi, 19.4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (20 mi) y el precipitado se filtró y lavó con heptano (100 mi) para dar el producto como un sólido de color crema (150 mg, 0.81 mmol, 5%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 1.17 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.61 (q, 2H), 5.48 (bs, 2H), 5.84 (bs, 2H). b) 4-etil-5-metil-2-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)acetamida)tiofeno-3-carboxamida De una manera similar al ejemplo 43b, se utilizó 2-amino-4-etil-5-metiltiofeno-3-carboxamida en lugar de 2-amino-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida para proporcionar el compuesto de título (7.8 mg, 0.019 mmol, 9%). EM (ESI): m/z 415 [M + H] + . Ejemplo 49 2-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 - i I) propana m id o)- 415,6,7-tetrahidrobenzofb1itiofeno-3-carboxamida a) 2-(3-cloropropanamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (250 mg, 1.28 mmol) y trietilamina (0.18 mi, 1.28 mmol) se agitaron en DCM (5 mi). 3-cloropropionilcloruro (162 mg, 1.28 mmol) se agregó en gotitas bajo una atmósfera de nitrógeno. La agitación se continuó durante 2 h. Se agregó HCI 2 M (20 mi) y la mezcla de reacción se extrajo en DCM (3 x 50 mi). Las capas combinadas de DCM se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el solvente se eliminó in vacuo para dar el producto deseado como un sólido de color amarillo (290 mg, 1.01 mmol, 79%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 1.86 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 5.73 (s, 2H), 12.1 (s, 1H). b) 2-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il)propanamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol (50 mg, 0.263 mmol) se disolvió en DMF (2 mi). Se agregó NaH (60% [p/p] suspensión en aceite, 11 mg, 0.275 mmol) seguido por yoduro de potasio (2 mg, catalizador) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. 2-(3-cloropropanamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (75 mg, 0.262 mmol) después se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 400 sec en una microonda Biotage SmithCreator. Se agregó agua seguido por EtOAc (3 x 10 mi) extracción. Las capas de EtOAc se lavaron con agua (5 x 5ml), salmuera, se secaron sobre MgS04, filtraron y el solvente se eliminó in vacuo para dar una goma de color amarillo. La purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa dio el producto deseado (22.7 mg, 0.052 mmol, 20%). EM (ESI): m/z 441 [M + H] + . Ejemplo 50 1 -(2-(3-carbamoil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofb1tiofen-2-ilamino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxilato de etilo a) 2-(2-bromoacetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (500 mg, 2.55 mmol) y trietilamina (0.35 mi, 2.55 mmol) se agitaron en DCM (10 mi). La bromoacetilbromida se agregó en gotitas bajo una atmósfera de nitrógeno. La agitación se continuó durante 3 h. Se agregó HCI 2 M (20 mi) y la mezcla de reacción se extrajo en DCM (3 x 50 mi). Las capas de DCM combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el solvente se eliminó in vacuo para dar el producto deseado como un sólido de color crema (760 mg, 2.40 mmol, 94 %). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 1.86 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 5.7 (s, 2H), 12.8 (s, 1H). b) 1 -(2-(3-carbamoil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilamino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)p¡razol-4-carboxilato de etilo NaH (60% [p/p] suspensión en aceite, 10 mg, 0.25 mmol) se agregó a una solución de etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxilato (25 mg, 0.056 mmol) en DMF (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min después de la adición de 2-(2-bromoacetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida. La mezcla de reacción se lavó a 120°C durante 10 min en la microonda. Se agregó agua (5 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con agua (5 x 5 mi), salmuera (5 mi), se secaron sobre MgS04, filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar la mezcla de reacción cruda como un sólido de color amarillo (44 mg, 0.01 mmol). La purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa dio el producto deseado (10 mg, 0.024 mmol, 19%). EM (ESI): m/z 444 [M + H] + . Ejemplo 51 2-(2-(4-(aminometil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzorblitiofeno-3-carboxamida a) 2-(2-(4-ciano-3-(trifluoromet¡l)p¡razol-1 -i I) aceta mido )-4, 5,6, 7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida NaH (60% [p/p] suspensión en aceite, 130 mg, 3.25 mmol) se agregó a una solución de 3-(trifluorometil)-4-cianopirazol (520 mg, 3.23 mmol) en DMF (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h después de agregar 2-(2- romoacetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (1.023 g, 3.23 mmol). La mezcla de reacción se lavó a 65°C durante 4 h después se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se agregó agua (20 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con agua (5 x 20 mi), salmuera (20 mi), se secaron sobre MgS04, filtraron, y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar la mezcla de reacción cruda como un sólido de color crema. La purificación mediante cromatografía instantánea (eluyente 1:1 EtOAc: heptano) dio el producto deseado (626 mg, 1.58 mmol, 49%). EM (ESI): m/z 398 [M + H] + . b) 2-(2-(4-(aminometil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 2-(2-(4-ciano-3-(trifluoromet¡l)p¡ razo 1-1 - il)acetam¡do)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (270 mg, 68 mmol) se disolvió en MeOH (10 mi). Una cantidad catalítica de CoCI2.6H20 se agregó. Borohidruro de sodio (51 mg, 13.7 mmol) se agregó de una en manera en porciones. La mezcla de reacción se dejo agitar durante la noche. Se agregó agua (20 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre MgS04, filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar la mezcla de reacción cruda como un sólido de color crema (120 mg). Una muestra catalíticamente pura se obtuvo mediante purificación de 20 mg del producto crudo. HPLC de fase inversa preparativa dio el producto deseado como la sal de TFA (2.5 mg, 0.049 mmol, 1%). EM (ESI): m/z 402 [M + H] + . Ejemplo 52 2-(2-(4-((isopropilamino)metil)-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il)acetam¡do)-4,5,6,7-tetrahidrobenzorb1itiofeno-3-carboxamida 2-(2-(4-(aminometil)-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (25 mg, 0.062 mmol) se disolvió en DCM (1 mi). La acetona (4 mg, 0.068 mmol) se agregó seguido por triacetoxiborohidruro (53 mg, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se concentró in vacuo, se agregó DMF (1 mi), filtró libre de sólido, y purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar el producto deseado como la sal de TFA (2.8 mg, 0.006 mmol, 10%). EM (ESI): m/z 444 [M + H]+. Ejemplo 53 2-(2-(4-((c¡clohexilamino)metil)-3-(trifluoromet¡l)pirazol-1-il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzorbltiofeno-3-carboxamida De una manera similar al ejemplo 52, ciclohexanona se utilizó en lugar de acetona para proporcionar el compuesto de título de la Sal de TFA (4.1 mg, 0.008 mmol, 14%). EM (ESI): m/z 441 [M + H] + . Ejemplo 54 2-(2-(4-(dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzorb1tiofeno-3-carboxamida a) (3-(trifluorometil)-7H-pirazol-4-il)metanol 3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-4-carbox¡lato (5.00 g, 24 mmol) de etilo se disolvió en THF seco (50 mi). Se agregó LiAIH4 (912 mg, 24.4 mmol) en porciones con cuidado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó MeOH (50 mi) en gotitas y la agitación se continuó por 30 min antes de la concentración in vacuo para dar un sólido grisáceo. Se agregó EtOAc (50 mi) y el sólido se agitó durante 30 min antes de la filtración. El filtrado se concentró y este procedimiento se repitió 4 veces antes de filtrarse, después de la concentración in vacuo, donde se combinó y purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice; eluyente EtOAc: heptano, 4:1) para dar el producto deseado (2.1 g, 12.6 mmol, 53 %). 1H RMN (400MHz, CD3OD): d 4.65 (s, 2H), 7.63 (s, 1 H) b) 3-(trifluorometil)-7H-pirazol-4-carb aldehido Se disolvió (3-(trifluorometil)-7H-pirazol-4-il)metanol (600 mg, 3.61 mmol) en MeCN (5 mi). Se agregó Mn02 (785 mg, 9.03 mmol). La mezcla de reacción se lavó a 120°C durante 5 min en la microonda. La mezcla de reacción se filtró a través de decalite, se lavó con MeCN (30 mi), después se concentró in vacuo y purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice; eluyente EtOAc: heptano, 1:1) para dar el producto deseado (200 mg, 1.22 mmol, 34%). 1H RMN (400MHz, CD3OD): d 8.44 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H) c) 2-(2-(4-formil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -M)a ce ta mido) -4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 3-(trifluorometil)pirazol-4-carbaldehído (200 mg, 1.22 mmol) se disolvió en DMF (10 mi). NaH (60% [p/p] suspensión en aceite, 50 mg, 1.25 mmol) se agregó en gotitas y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. 2-(2-bromoacetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (386 mg, 1.22 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 2 h, después se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se agregó agua (10 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con agua (5 x 10 mi), salmuera (10 mi), secaron sobre MgS04, filtraron, y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto deseado (470 mg, 1.17 mmol, 96%).

EM (ESI): m/z 401 [M + H] + . d) 2-(2-(4-(dimetilamino)metil)-3-(trifluorornetil)pi razo 1-1-il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 3-(trifluorometil)pirazol-4-carbaldehido (20 mg, 0.05 mmol) se disolvió en DCM (2 mi). Se agregó dimetilamina (10 µ?, exceso) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg, 0.2 mmol), después ácido acético catalítico. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se concentró in vacuo, y se agregó DMF (1 mi.). La muestra se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar el producto deseado como la sal de TFA (6.5 mg, 0.012 mmol, 24%). EM (ESI): m/z 430 [M + H] + . Ejemplo 55 2-(2-(4-(ciclopropilamino)metil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofb iofeno-3-carboxamida De una manera similar al ejemplo 54d, ciclopropilamina se utilizó en lugar de dimetilamina para proporcionar el compuesto de título como la sal de TFA (3.0 mg, 0.005 mmol, 11%). EM (ESI): m/z 442 [M + H] + . Ejemplo 56 2-(2-(4-(diet¡ lamino) metí l)-3-(trifluorometil)pirazol-1 -iPacetamido)-415,6,7-tetrahidrobenzorbltiofeno-3-carboxamida De una manera similar al ejemplo 54d, dietilamina se utilizó en lugar de dimetilamina para proporcionar el compuesto de título como la sal de TFA (8.9 mg, 0,016 mmol, 31%). EM (ESI): m/z 548 [M + H] + . Ejemplo 57 2-(2-(4-(etilamino)metil)-3-(trifluorometil)pirazol-1 - i I) aceta mido )-4,5,6,7-tetrahidrobenzorbltiofeno-3-carboxamida De una manera similar al ejemplo 54d, etilamina (2.0 M solución en THF) se utilizó en lugar de dimetilamina para proporcionar el compuesto de título como la sal de TFA (11.8 mg, 0.022 mmol, 43%). EM (ESI): m/z 430 [M + H] + . Ejemplo 58 2-(2-(4-((3-hidroxipropilamino)metM)-3-(trifluorometil)pirazol-1-il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[bl¡tiofeno-3-carboxamida De una manera similar al ejemplo 54d, propanolamina se utilizó en lugar de dimetilamina para proporcionar el compuesto de título como la sal de TFA (2.9 mg, 0.005 mmol, 10%). EM (ESI): m/z 460 [M + H] + . Ejemplo 59 2-(2-(4-((2-metoxietilamino)metil)-3-(trifluorometil)pirazol-1 - De una manera similar al ejemplo 54d, 2-metoxietilamina se utilizó en lugar de dimetilamina para proporcionar el compuesto de título como la sal de TFA (8.8 mg, 0.015 mmol, 31%). EM (ESI): m/z 460 [M + H] + . Ejemplo 60 2-f2-(4-azetidin-1-ilmetil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-acetilaminol-4,5,6,7-tetrahidro-benzorb1tiofeno-3-carboxamida De una manera similar al ejemplo 54d, clorhidrato de azetidina se utilizó en lugar de dimetilamina para proporcionar el compuesto de título como la sal de TFA. La muestra fue basada libremente usando cromatografía de intercambio iónico de SCX para dar el producto deseado (0.5 mg, 1 µ????, 2.3%). EM (ESI): m/z 442 [M + H] + . Ejemplo 61 2-í2-(4-met¡laminometil-3-trifluorometil-pirazol-1 - il)-acetilamino1-4,5,6,7-tetrahidro-benzorblitiofeno-3-carboxamida De una manera similar al ejemplo 54d, metilamina se utilizó en lugar de dimetilamina para proporcionar el compuesto de título como la sal de TFA. La muestra fue basada libremente usando cromatografía de intercambio iónico de SCX para dar el producto deseado (2.8 mg, 6.7 pmol, 2.3%). EM (ESI): m/z 416 [M + H] + . Ejemplo 62 2-(2-(4-hidroxirnetil)-3-(trifluorometiDpirazol-1 - i ? aceta mido )-4,5,6,7-tetrahidrobenzorb iofeno-3-carboxamida 2-(2-(4-formil-3-(trifluorometil)-pirazol-1 - il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (50 mg, 0.125 mmol) se disolvió en THF (3 mi). Se agregó borohidruro de sodio (10 mg, 0.264 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo N2 durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se disolvió en DMF (1 mi), se filtró, y purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar el producto deseado como un sólido de color blanco (12 mg, 0.03 mmol, 24%). EM (ESI): m/z 403 [M + H] + . Ejemplo 63 2-(2-r4-(2-hidroxi-etil)-3-trifluorometilpirazol-1 -¡?-acetilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-benzorblitiofeno-3-carboxamida A una solución de 2-(3-trifluorometilpirazol-4-il)-etanol (18 mg, 0.1 mmol) en DMF (0.5 mi) se agregó carbonato de potasio (16 mg, 0.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 25 min antes se agregó 2-(2-bromoacetamido)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (32 mg, 0.1 mmol). El calentamiento a 60°C se mantuvo durante 4 h antes la mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente. El conjunto se disolvió con MeOH (0.5 mi), y se filtró antes de purificarse mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar el producto deseado como un sólido de color blanco (17 mg, 0.04 mmol, 41%). EM (ESI): m/z 417 [M + H] + . Ejemplo 64 2-f2-(5-hidroximetil-3-trifluorornetilpirazol-1 -il)-acetilamino1-4,5,6,7-tetrahidro-benzorbltiofeno-3-carboxamida a) (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-metanol Cloruro de 3-(trifluorometil)pirazol-5-carbonilo (500 mg, 2.52 mmol) se disolvió en THF (10 mi). La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de N2 y se agregó LiAIH4 (191 mg, 5.03 mmol) en gotitas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días después de agregar MeOH (10 mi). La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar un sólido de color gris. Se agregó EtOAc (20 mi) y la reacción cruda del producto se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido resultante se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo el cual se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa, b) 2-[2-(5-hidroximetil-3-trifluorometilp¡razol-1-il)-acetilamino]- 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxamida De una manera similar al ejemplo 63, (5-trifluorometil-2H- pirazol-3-il)-metanol se utilizó en lugar de 2-(3-trifluorometil-1 H- pirazol-4-il)-etanol para proporcionar el compuesto de título (2 mg, 0.005 mmol, 5%). EM (ESI): m/z 403 [M + H] + . Ejemplo 65 2-(2-(3-cianoindazol-1-il)acetamido)-4.5.6.7-tetrahidrobenzorbl tiofeno-3-carboxamida A una solución de 1 H-indazol-S-carbonitrilo (11 mg, 0.077 mmol) en DMF (500 µ?) se agregó carbonato de potasio y el conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes se agregó 2-(2-bromoacetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (24 mg, 0.077 mmol). La mezcla de reacción se lavó a 60°C y esta temperatura se mantuvo durante 1.5 h antes la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (5 mi). Los orgánicos se extrajeron con dietiléter (10 mi), EtOAc (10 mi) y DCM (10 mi), después combinaron y la suspensión se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en DEMO (1 mi) y purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco (4 mg, 0.01 mmol, 14%). EM (ESI): m/z 380 [M + H] + . Ejemplo 66 2-(2-(4-(etoximetil)-3-(trifluorometil)pirazol-1 - il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofbltiofeno-3-carboxamida A una solución de 2-(2-(4-(hidroximetil)-3- (trifluorometil)pirazol-l -il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (20 mg, 0.05 mmol) en DMF (2 mi) se agregó NaH (7 mg, 0.29 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición de yodoetano (20 mg, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se lavó a 65°C durante 3 h después se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (2 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 5 mi). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con agua (3 x 10 mi), salmuera (10 mi), secaron sobre MgS04 y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar el producto deseado como una goma clara (6.7 mg, 0.016 mmol, 31%). 1H RMN (400MHz, CD3OD): d 1.20 (t, 3H), 1.83 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.54 (q, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.88 (s, 1 H). Ejemplo 67 2-(2-(4-(1 -h id roxietil )-3-(triflu orometi 0-1 H- irazol-1 - iPacetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofb1tiofeno-3-carboxamida A 2-(2-(4-fo rmil-3-(trifluo rometil)-1 H-pirazol-1 - il)a ceta mido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (1.6 g, 4.00 mmol) en THF (10 mi) a -50°C bajo una atmósfera de argón se agregó bromuro de metilmagnesio 3M en dietiléter (1.249 mi, 3.75 mmol) de una manera en porciones durante 10 min. La reacción se agitó a -50°C durante 1.5 h. La reacción se enfrió rápidamente con NH4CI acuoso saturado antes de dividirse entre EtOAc/agua (x 2), y se lavó con EtOAc (x 1) y salmuera (x 1). Los orgánicos se secaron sobre MgS04 antes de eliminar el solvente in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (1:2 heptano/EtOAc) y el solvente se eliminó in vacuo para dar el compuesto de título como un sólido de color amarillo (0.8 g, 1.921 mmol, 48%). EM (ESI): m/z 417.6 [M + H] + . Ejemplo 68 2-(2-(4-acetil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -¡nacetamido .S.e.y-tetrahidrobenzofbltiofeno-S-carboxamida A 2-(2-(4-(1-hidroxietil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (1.4 g, 3.36 mmol) en DCM (17 mi) se agregó un 15% en peso de peryodinano de Dess-Martin en solución de DCM (9.51 g, 6.99 mi, 3.36 mmol). La reacción se cubrió con argón y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 h. El tiosulfato de sodio pentahidratado (5.84 g, 23.53 mmol) se disolvió en agua (20 mi) y se mezcló con bicarbonato de sodio saturado acuoso (40 mi) antes de la adición a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 40 min después de la adición de dietiléter. El acuoso se separó y extrajo con dietiléter (x 3). Los orgánicos se combinaron y lavaron con agua (x 2) y salmuera (x 1) antes de secarse sobre MgS04. El solvente se eliminó in vacuo para dar el compuesto de título como un sólido grisáceo (1.2 g, 2.90 mmol, 86%). EM (ESI): m/z 415.1 [M + H] + . Ejemplo 69 2-(2-(4-(1-(metilamino)etil)-3-(trifluorometin-1 H-pirazol-1-il)acetam¡do)-4,5.6,7-tetrahidrobenzorb1tiofeno-3-carboxamida A MeOH (1.5 mi.) se agregó metilamina 2M en THF (0.724 mi, 1.448 mmol). Se agregó ácido acético a la mezcla para ajustar el pH a 4-5. 2-(2-(4-acetil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (50 mg, 0.121 mmol) y cianoborohidruro de sodio (7.58 mg, 0.121 mmol) se agregaron antes de calentar la reacción a 100°C durante 30 min mediante irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua antes de la purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa. Las fracciones del producto se acidificaron a pH 3 con acético ácido antes aplicar a un cartucho de intercambio catiónico fuerte (500 mg). El cartucho se lavó con DCM/MeOH (1:1) antes de eluir el producto con NH3 2M en MeOH. El solvente se eliminó in vacuo para dar el compuesto de título (7.1 mg, 0.017 mmol, 14%). EM (ESI): m/z 430.1 [M + H]\ Ejemplo 70 2-(2-(4-(1 -(2-h id roxieti la m¡no)etM)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -¡Dacetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzorbltiofeno-3-carboxamida A una solución de 2-aminoetanol (103 mg, 1.689 mmol) en MeOH (1.5 mi), se agregó AcOH hasta que el pH alcanzó 5. 2-(2-(4-a ce ti l-3-(trif I uo rometil)-1 H-pirazol-1 - i I ) a ceta mido)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (50 mg, 0.121 mmol) se agregó después de la adición de cianoborohidruro de sodio (7.6 mg, 0.121 mmol). La reacción se lavó mediante irradiación de microondas a 100°C durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró antes de la purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa. Las fracciones del producto se acidificaron a pH 4 antes de aplicar a un cartucho de intercambio catiónico fuerte (500 mg). El cartucho se lavó con DCM/MeOH (1:1) antes de eluir el producto con NH3 2M en MeOH. El solvente se eliminó in vacuo para dar el compuesto de título (8.3 mg, 0.018 mmol, 15%).

EM (ESI): m/2460.5 [M + H] + Ejemplo 71 2-(2-(4-(1 -(2-fluoroetilamino)etil)-3-(trifluorometin-1 H-pirazol-1 -il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzorbltiofeno-3-carboxamida A una solución de 2-fluoroetanamina (107 mg, 1.689 mmol) en MeOH (1.5 mi), se agregó AcOH hasta que el pH alcanzó 5. 2-(2-(4-acetil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)a ce ta mido) -4 ,5, 6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (50 mg, 0.121 mmol) se agregó después de la adición de cianoborohidruro de sodio (7.58 mg, 0.121 mmol). La reacción se lavó mediante irradiación de microondas a 100°C durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró antes de la purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa. Las fracciones del producto se acidificaron a pH 4 antes de aplicar a un cartucho de intercambio catiónico fuerte (500 mg). El cartucho se lavó con DCM/MeOH (1:1) antes de eluir el producto con NH3 2M en MeOH. El solvente se eliminó in vacuo para dar el compuesto de título (2.9 mg, 0.006 mmol, 5%). EM (ESI): m/z 462.5 [M + H] + . Ejemplo 72 2-f2-(3-rerc-butil-4-dimetilaminometilpirazol-1-il)-acetilamino1- 4,5,6,7-tetrahidro-benzorb1itiofeno-3-carboxamida a) Pinacolona Semicarbazona Pinacolona (10 g, 99.8 mmol) se agregó a una solución de clorhidrato de semicarbazida (11.13 g, 99.8 mmol) y acetato de sodio (16.4 g, 199 mmol) en agua (60 mi). La mezcla se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. El precipitado de color blanco se filtró y lavó con agua y dietiléter. El sólido se secó bajo vacío a 50°C para proporcionar el producto deseado (11.09 g, 70.5 mmol, 71%). EM (ESI): m/z 158.1[M + H] + . b) 3-terc-butil-1 H-pirazol-4-carbaldehído Oxicloruro de fósforo (18.2 mi, 195 mmol) se agregó en gotitas a DMF (30 mi, 387 mmol) a < 5°C. La Pinacolona semicarbazona (15.4 g, 97.6 mmol) se agregó durante 1 h manteniendo la temperatura a < 5°C. La mezcla de reacción se volvió muy espesa así que una cantidad adicional de DMF (10 mi) se agregó. La mezcla se lavó a 60°C durante 3.5 h después se dejó enfriar y vertió en hielo. La reacción se neutralizó usando hidróxido de sodio (40 g, 1 mol) en agua (130 mi) después se calentó a 60°C durante 5 min. La mezcla de enfrió en un baño de hielo y se acidificó a pH 6 y el producto se extrajo en EtOAc. El EtOAc se secó sobre MgS04 y se concentró en sílice. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea usando eluyentes EtOAc/heptano. La trituración en dietiléter dio un sólido de color blanco (1.02 g, 6.1 mmol, 6%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 1.48 (s, 9H), d 8.07 (s, 1 ?)? d 10.06 (s, 1 H) d 10.25 (b, 1 H). c) 2-[2-(3-terc-butil-4-formil-pirazol-1-il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxamida d) 3-terc-butil-1 H-pirazol-4-carbaldeh ido (32.2 mg, 0.19 mmol) y carbonato de potasio (40 mg, 1.5 mol equivalentes) se mezclaron con DMF (0.5 mi) y agitaron durante 10 min a temperatura ambiente. 2-(2-bro moaceta mido )-4, 5,6, 7-tetrah id robe nzo[b]tiofeno-3-carboxamida (61 mg, 0.19 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a 60°C durante 2 h. Se agregó agua y el producto crudo se extrajo con EtOAc. La purificación que usó cromatografía instantánea usando eluyentes dietiléter/DCM dio un sólido de color amarillo (58 mg, 0.15 mmol, 78%). EM (ESI): m/z 389.4 [M + H] + . e) 2-[2-(3-terc-butil-4-dimetilaminometilpirazol-1 -il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 2-[2-(3-terc-butil-4-formilpirazol-1 - il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (50 mg, 0.13 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (20 mg, 0.23 mmol) se mezclaron con DMF (0.3 mi) y acético ácido (0.3 mi). Triacetoxiborohidruro de sodio (70 mg, 0.33 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se enfrió rápidamente con MeOH y agua y directamente se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa. El producto limpio se pasó por debajo de un cartucho de SCX y los volátiles se soplaron bajo una atmósfera de nitrógeno (2.1 mg, 5 prnol, 4%). EM (ESI): m/z 418 [M + H] + . Ejemplo 73 2-(2-(3-terc-butil-4-((2-h id roxieti lamino) metil)-1 H-p i razo 1-1 -i Da ceta mido) -4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzofbltiofeno-3-carboxamida Etanolamina (189 mg, 0.186 ml, 3.09 mmol) se agregó a una solución de 2-(2-(3-terc-b util-4-form i 1-1 H-pirazol-1 - i l)acetamido)-4,516,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (120 mg, 0.309 mmol) y acético ácido (0.5 ml, 8.7 mmol) en DMF (3 ml) y se agitó durante 1 h. El triacetoxiborohidruro de sodio (655 mg, 3.09 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. Se agregó agua (500 µ?) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa. Las fracciones limpias se pasaron por debajo de un cartucho de SCX y la base libre se eluyó con NH3 2M en MeOH. Los volátiles se soplaron por debajo de una atmósfera de nitrógeno para proporcionar el compuesto de título (54.8 mg, 0.126 mmol, 41%). EM (ESI): m/z 434.5 [M + H] + . Ejemplo 74 2-(2-(3-terc-butil-4-((etilamino)metil)-1 H-pírazol- - ^l)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzoGb^tiofeno-3-carboxamida Etilamina (175 mg, 0.205 ml, 3.89 mmol) se agregó a una solución de 2-(2-(3- tere- butil-4-form i 1-1 H-pirazol-1 - il)a ceta mido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (151 mg, 0.389 mmol) y acético ácido (0.5 ml) en DMF (2.5 ml). Se agregó triacetoxiborohídruro de sodio (824 mg, 3.89 mmol) y la mezcla se agitó durante 17 h. Se agregó agua (300 µ?) y la reacción se agitó durante 30 min. La reacción se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa. Las fracciones limpias se pasaron por debajo de un cartucho de SCX y el producto se eluyó con NH3 2M en MeOH. Los volátiles se soplaron por debajo para dar 2-(2-(3-terc-butil-4-((etilamino)metil)-1 H-pirazol-1 - i I ) aceta m id o)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (13 mg, 0.031 mmol, 8%). EM (ESI): m/z 418.5 [M + H] + . Ejemplo 75 2-T2-(3-terc-buti l-4-h id roximeti Ipirazol- 1 - i I) -a ce ti lamín ol-4.5.6, 7-tetrahidro-benzofbltiofeno-3-carboxamida Borohidruro de sodio (50 mg, 1.3 mmol) se agregó a una solución de 2-[2-(3-terc-butil-4-formilpirazol-1 -il)-acetilamino]- 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxamida 5 (100 mg, 0.25 mmol) en THF (2 mi). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregó agua y el producto se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea usando eluyentes EtOAc/ heptano. El sólido aislado se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa preparativa y pasó por debajo de un cartucho de SCX. Los volátiles se soplaron con nitrógeno para dar un sólido de color blanco (2.4 mg, 0.61 pmol, 2%). EM (ESI): m/z 391 [M + H] + . Ejemplo 76 N-met¡l-2-(2-(4-((metilamino)metil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -inacetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[bltiofeno-3-carboxamida a) 2-amino-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida Ciclohexanona (3.70 g, 37.7 mmol), 2-ciano-N-metilacetamida (3.70 g, 37.7 mmol), y azufre (1.21 g, 37.7 mmol) se agitaron en EtOH (15 mi). Se agregó dietilamina (5.60 mi, 25 54.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 5 días. El material crudo se preabsorbió directamente en sílice. La purificación mediante cromatografía instantánea (eluyente 0-100% EtOAc:heptano) dio el producto deseado como un sólido de color amarillo (1.51 g, 7.18 mmol, 19%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 1.60 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.69 (d, 3H), 6.62 (s, 2H), 6.69 (s, 1 H). b) 2-(2-bromoacetamido)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b] tiofeno-3- carboxamida De una manera similar al ejemplo 50a, 2-amino-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida se utilizó en lugar de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color amarillo (0.67 g, 2.02 mmol, 71%). EM (ESI): m/z 333 [M + H]+ . c) 2-(2-(4-formil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -i I) aceta mido)- N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenb-3-carboxamida 3-(trifluorometil)pirazol-4-carbaldehído (332 mg, 2.02 mmo disolvió en THF (10 mi). Se agregó terc-butóxido de potasi (454 mg, 4.05 mmol), seguido por 2-(2-bromoacetamido)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (670 mg, 2.02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó NH4CI acuoso (10 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 10 mi). Las capas de DCM combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio (5 x 10 mi). El acuoso se separó usando papel filtro hidrofóbico y el solvente se eliminó in vacuo para dar el producto deseado como una espuma de color café (0.73 g, 1.76 mmol, 87%). EM (ESI): m/z 415 [M + H] + . d) N-metil-2-(2-(4-((metilamino)metil)-3-(trifluorometil)-1 H-p i razo 1-1 - il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 2-(2-(4-formil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)acetamido)-N-nnetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (338 mg, 0.816 mmol) se disolvió en NMP (10 mi) y se agregó clorhidrato de metilamina (275 mg, 4.08 mmol), seguido por acético ácido glacial (0.5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, antes de la adición en gotitas de triacetoxiborohidruro de sodio (691 mg, 3.26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con agua, y se diluyó con DCM (10 mi) y solución de bicarbonato de sodio saturado (10 mi). Las fases se separaron y el acuoso se extrajo con DCM (2 x 10 mi). Los orgánicos combinados se concentraron a un aceite café el cual se cargó en una columna de SCX y eluyó con MeOH, después NH3 2N en MeOH. Las fracciones se supervisaron mediante TLC (DCM, 10% MeOH) y combinaron para dar un residuo de color café (160 mg). La purificación mediante cromatografía instantánea (eluyente 5-10-20% MeOH:DCM) dio el producto deseado como un aceite de color amarillo/café el cual se solidificó en reposo (106 mg, 0.25 mmol, 30%). EM (ESI): m/z 430 [M + H] + . Ejemplo 77 2-(2-(4-((2-hidroxietilamino)metil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)acetamido)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzorb1tiofeno-3-carboxamida De una manera similar al ejemplo 76d, etanolamina se utilizó en lugar de clorhidrato de metilamina para proporcionar el compuesto de título (3 mg, 0.007 mmol, 8%).

EM (ESI): m/z 460 [M + H]+. Ejemplo 78 2-(2-(3-terc-butil-4-formil-1 H-pirazol-1 -il)acetamido)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofb1tiofeno-3-carboxamida 3-terc-buti 1-1 H-pirazol-4-carbaldehído (150 mg, 0.986 mmol), 2-(2-bromoacetamido)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxannide (490 mg, 1.478 mmol) y carbonato de potasio (545 mg, 3.94 mmol) se mezclaron con DMF (5 mi) y calentaron durante 3 h a 60°C. La reacción se dividió entre agua y EtOAc. Los orgánicos se combinaron y purificaron mediante cromatografía (0-60%, EtOAc/heptano) para dar el producto de título como un sólido de color blanco (360 mg, 0.894 mmol, 91%). EM (ESI): m/z 403.6 [M + H] + . Ejemplo 79 2-(2-(3-terc-butil-4-((met¡lamino)metil)-1 H-pirazol-1 - i Pacetam id o)-N-metil-4,5.6.7-tetrahidrobenzofbltiofeno-3-carboxamida Metilaminá (45.0 mg, 50 µ?, 1.449 mmol) se agregó a una solución de 2-(2-(3-terc-butil-4-formil-1 H-pirazol-1-il)acetamido)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (100 mg, 0.248 mmol) y acético ácido (100µ?, 1.74mmol) en DMF (1 mi). Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (527 mg, 2.484 mmol) y la reacción se agitó durante 17 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (500 µ?) y purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa. Las fracciones limpias se pasaron por debajo de un cartucho de SCX y eluyeron con NH32M en MeOH. Los volátiles se soplaron por debajo de una atmósfera de nitrógeno para proporcionar el producto de título (33 mg, 0.079 mmol, 32%). EM (ESI): m/z 418.4 [M + H] + .

Ejemplo 80 N-(2-hidroxietin-2-(2-(4-((metilamino)metil)-3-(trifluorometil)-1 H-p i razo 1-1 - il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzorb1tiofeno-3-carboxamida a) 2-ciano-N-(2-hidroxietil)acetamida A una solución de 2-cianoacetato de etilo (10 g, 9.41 mi, 88 mmol) en EtOH (100 mi) se agregó 2-aminoetanol (5.40 g, 5.34 mi, 88 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante ~4 h después de la concentración in vacuo. La mezcla se purificó en una columna de sílice de 100 g eluyendo con 0-10% de MeOH/DCM. Las fracciones deseadas se recolectaron y concentraron para proporcionar el producto deseado como un aceite de color café (10.2g, 79.7 mmol, 90%). La muestra se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional, b) 2-ciano-2-ciclohexiliden-N-(2-hidroxietil)acetamida 2-ciano-N-(2-hidroxietil)acetamida (4.62 g, 36.1 mmol), ciclohexanona (3.89 g, 4.10 mi, 39.7 mmol), acético ácido (0.433 g, 0.413 mi, 7.21 mmol) y acetato de amonio (2.78 g, 36.1 mmol) se suspendieron en tolueno (150 mi) y la mezcla se calentó a reflujo bajo condiciones de Dean-Stark hasta que nada de agua se recolectó (-1.5 h). La mezcla se concentró para eliminar el tolueno antes de dividirse entre EtOAc/Agua. La fase orgánica se recolectó, secó y concentró a un volumen inferior antes de la adición de pequeñas cantidades de heptano. El vidrio se grabo por ataque químico hasta que la precipitación ocurrió y el sólido se recolectó por filtración. El producto deseado se aisló en 3 lotes (4.2 g, 20.2 mmol, 56%). La muestra se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional, c) 2-amino-N-(2-hidroxiet¡l)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 2-ciano-2-ciclohexiliden-N-(2-hidroxietil)acetamida (3.70 g, 17.77 mmol) se disolvió en EtOH (75 mi) y se agregó azufre (1.14 g, 35.5 mmol) seguido por dietilamina (2.60 g, 3.68 mi, 35.5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró hasta que se calentó y el sólido se lavó con EtOH. Las porciones de EtOH combinadas se concentraron hasta que se secaron para proporcionar el producto de título como un sólido oscuro (4.6 g, 19.19 mmol, 108%). La muestra se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. d) 2-(2-bromoacetamido)-N-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 2-amino-N-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (4.6 g, 19.14 mmol) y DI PEA (4.95 g, 6.33 mi, 38.3 mmol) se disolvieron en THF (100 mi) y la mezcla se purgó con nitrógeno y enfrió en un baño de hielo. Se disolvió bromuro de 2-bromoacetilo (3.86 g, 1.667 mi, 19.14 mmol) en THF (5 mi) se agregó en gotitas y la reacción se supervisó por TLC. Después de 30 min el producto de TLC indicado 3:1: material de inicio con una mancha tenue para el material bis-acilado. Una cantidad adicional de bromuro de 2-bromoacetilo (0.97 g, 0.417 mi, 4.79 mmol) se agregó y la agitación se continuó por 30 min adicionales. La mezcla se enfrió rápidamente por la adición de agua antes de eliminar el THF bajo presión reducida. La mezcla después se dividió entre EtOAc/agua y la capa orgánica se recolectó - DCM adicional se agregó para ayudar al a solubilidad. La capa acuosa se lavó adicionalmente con DCM. Los orgánicos combinados se secaron y concentraron para dar un aceite oscuro espeso el cual se purificó en sílice eluyendo con 20-60% de EtOAc/heptano. Las fracciones deseadas se recolectaron y concentraron para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (2.96 g, 8.23 mmol, 43%). La muestra se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional, e) 2-(2-(4-formil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)acetamido)-N-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 2-(2-bromoacetamido)-N-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (2.91 g, 8.06 mmol) se disolvió en DMF (25 mi) y se agregó carbonato de potasio (2.23 g, 16.11 mmol), seguido por 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carbaldehído (1.39 g, 8.46 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 25 min después de tal tiempo la mezcla de reacción se disolvió con agua (-800 mi), después se acidificó con HCI 5 N hasta pH 1. Durante la acidificación un sólido que siguió libre se obtuvo el cual se recolectó mediante filtración. El análisis de RMN indicó ~60-70% de pureza del producto deseado. El sólido se trituró sucesivamente con una mezcla de DCM/éter para dar un sólido de color beige claro el cual se recolectó mediante filtración. El licor madre se concentró y un segundo lote se obtuvo usando un proceso similar. Los lotes se combinaron para proporcionar el producto de título (1.76 g, 3.95 mmol, 49%). EM (ESI): m/z 443.5 [M-H]\ f) N-(2-hidroxietil)-2-(2-(4-((metilamino)metil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 2-(2-(4-formil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)acetamido)-N-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (100 mg, 0.225 mmol), metilamina (2 M en THF, 0.45 mi, 0.90 mmol) y DCM (3 mi) se trataron con acético ácido (13.51 mg, 0.225 mmol) para dar pH 4-5 y la solución agitada a temperatura ambiente durante 20 min 10% de Pd/C (20 mg) se agregó como uns suspensión en DCM y la mezcla se agitó bajo 4 barr hidrógeno durante la noche. La mezcla se tomó en una jeringa de 20 mi y el residuo del matraz se lavó con MeOH/DCM y también se tomó en la jeringa. La mezcla se filtró a través de una punta de filtro y se concentró para dar un aceite de color amarillo (~200 mg). La purificación se llevo a cabo en sílice eluyendo con 4% de NH3 2 M en MeOH/DCM y el producto obtenido como un vidrio de color amarillo claro (74.2 mg, 0.160 mmol, 71%). EM (ESI): m/z 458.5 [M - H]\ Ejemplo 81 2-(2-(4-((etilamino)metil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)acetamido)-N-(2-hidroxietil)-4.5,6,7-tetrahidrobenzorb1tiofeno-3-carboxamida De una manera similar al ejemplo 80f, la etilamina se utilizó en vez de metilamina para proporcionar el compuesto de título (180 mg, 0.35 mmol, 51%). EM (ESI): m/z 472.6 [M - H]". Ejemplo 82 2-(2-(4-((dimeti lamino) metí l)-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -inacetamido)-N-(2-hidroxietil)-4,5,6.7-tetrahidrobenzoíbltiofeno-3-carboxamida 2-(2-(4-fo rmil-3-(trifluo rometil)-1 H-pirazol-1 - il)a ceta mido)-N-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (30 mg, 0.068 mmol), dimetilamina (solución 2M en THF, 0.169 mi, 0.34 mmol) y DMF (1 mi) se trataron con ácido acético (5 gotas) y triacetoxiborohidruro de sodio (57.2 mg, 0.270 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa seguido por purificación adicional por cromatografía de intercambio iónico de SCX para proporcionar el compuesto de título (13.5 mg, 0.029 mmol, 42%). EM (ESI): m/z 474.5 [M + H] + . Ejemplo 83 N-(2-h¡drox¡etM)-2-(2-(4-((2.2.2-trifluoroetilamino)metil)-3-(trifluorometiD- H-pirazol-1 - i l)acetamido)-4.5,6, 7-tetrahidrobenzofbltiofeno-3-carboxamida 2-(2-(4-formil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)acetamido)-N-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (30 mg, 0.068 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (19.8 mg, 0.20 mmol) y DCM (1 mi) se trataron con ácido acético (5 gotas) y triacetoxiborohidruro de sodio (58 mg, 0.272 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró y redisolvió en dimetilsolfóxido (1 mi), filtró y purificó mediante LCMS preparativa seguido por purificación adicional por cromatografía de intercambio iónico de SCX para proporcionar el compuesto de título (10 mg, 0.02 mmol, 29%). EM (ESI): m/z 528.5 [M + H] + . Ejemplo 84 2-(2-(3-terc-butil-4-formil-1 H-pirazol-1 - i Pacetam ido)-N-(2-h¡droxietil)-N-4,5,6,7-tetrahidrobenzofbltiofeno-3-carboxamida 2-(2-bromoacetamido)-N-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (1.66 g, 4.60 mmol), 3-terc-butil-1 H-pirazol-4-carbaldehído (1.75 g, 11.49 mmol) y carbonato de potasio (2.54 g, 18.38 mmol) se mezclaron con DMF (20 mi) y calentaron a 70°C durante 2 h. En enfriamiento, la reacción se dividió entre EtOAc y agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04 y concentraron directamente sobre sílice para purificación cromatográfica (0-100% EtOAc/heptano). La concentración in vacuo proporcionó un sólido de color blanco (1.64 g, 3.79 mmol, 83%). EM (ESI): m/z 433.5 [M + H] + . Ejemplo 85 2-(2-(3-terc-butil-4-((etilamino)metil)-1 H-pirazol-1 - i I) aceta m ido)-N-(2-h¡droxietil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzorbltiofeno-3-carboxamida 2-(2-(3-terc-butil-4-formil-1 H-pirazol-1 -i l)acetamido)-N-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (1.66 g, 3.84 mmol) se disolvió en DCM (40 mi) y acético ácido (20.98 g, 20 mi, 349 mmol). La etilamina (2M en THF, 7.68 mi, 15.35 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 90 min. Una suspensión de paladio en carbón (10%, 1.51 g, 1.420 mmol) en DCM (30 mi) se agregó y la mezcla se hidrogenó en 4 barr durante 72 h a 20°C. El catalizador se filtró a través de dicalite y el dicalite se lavó con agua, DCM y MeOH. Todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo acuoso se basificó a pH 8 usando bicarbonato de sodio. El producto crudo se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía (DCM, 0-30% de MeOH/DCM y 0-20% de NH3 7 N en MeOH/DCM). La concentración in vacuo proporcionó un sólido de color blanco (800 mg, 1.73 mmol, 45%). EM (ESI): m/z 462.5 [M + H] + . Ejemplo 86 2-(3-(4-((metilamino)metil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propanamido)-4,516,7-tetrahidrobenzofbltiofeno-3-carboxamida a) 2-(3-(4-formil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)propanamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carbaldehído (260 mg, 1.585 mmol) y 2-(3-cloropropanamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (454 mg, 1.585 mmol) se disolvieron en THF (20 mi). El terc-butóxido de potasio (356 mg, 3.17 mmol) se agregó seguido por yoduro de potasio (10 mg, 0.06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El agua se agregó y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (x 3). Las capas de EtOAc se combinaron y lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el solvente se eliminó in vacuo para dar una goma de color amarillo (673 mg). La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice dio el producto deseado como un sólido de color blanco (180 mg, 0.43 mmol, 27%). EM (ESI): m/z 415.1 [M + H] . b) 2-(3-(4-((metilamino)metil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)propanamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 2-(3- (4-f o rmil)-3-(trifl uorometil)-1 H-pirazol-1 - il)pro panamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (50 mg, 0.121 mmol) se disolvió en DCM/ DMF (2:1, 3 mi). La metilamina (2M en THF, 3.57 mg, 0.121 mmol) se agregó, seguido por acético ácido (0.7 mg, 0.012 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (102 mg, 0.483 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El DCM se eliminó in vacuo y la mezcla de reacción se filtró, después se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar el producto deseado como la sal de TFA. La muestra se pasó a través de una columna de SCX, se lavó con MeOH, después se eluyó con NH32 M en MeOH para dar el producto deseado (6.4 mg, 0.015 mmol, 12%). EM (ESI): m/z 430.5 [M + H] + . Ejemplo 87 2-(3-(4-((2-fluoroeti lamino) metí l)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pro anamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzorb1tiofeno-3-carboxamida 2-(3-(4-formil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)propanamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (25 mg, 0.06 mmol) se disolvió en DCM/DMF (2:1, 3 ml). La 2-fluoroetilamina (3.57 mg, 0.06 mmol) se agregó, seguido por ácido acético (0.36 mg, 0.006 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (51 mg, 0.242 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El DCM se eliminó in vacuo y la mezcla de reacción se filtró, después se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar el producto deseado como la sal de TFA. La muestra se pasó a través de una columna de SCX, se lavó con MeOH, después se eluyó con NH32 M en MeOH para dar el producto deseado (8.8 mg, 0.019 mmol, 32%). EM (ESI): m/z 462.1 [M + H] + . Ejemplo 88 2-(3-(4-((2-hidroxietilamino)metil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -inpropanamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b iofeno-3-carboxamida 2-(3-(4-formil)-3-(trifluorometil)-1 H-p¡ razo 1-1 - il)propanamido)-4,5,6,7-tetrah¡drobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (25 mg, 0.06 mmol) se disolvió en DCM/DMF (2:1, 3 mi). La 2-hidroxietilamina (14.7 mg, 0.241 mmol) se agregó, seguido por ácido acético (0.36 mg, 0.006 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (51 mg, 0.242 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El DCM se eliminó in vacuo y la mezcla de reacción se filtró, después purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar el producto deseado como la sal de TFA. La muestra se pasó a través de una columna de SCX, se lavó con MeOH, después eluyó con NH3 2 M en MeOH para dar el producto deseado (1.5 mg, 0.003 mmol, 5%). EM (ESI): m/z 460.4 [M + H] + . Ejemplo 89 2-(3-(4-((metilam¡no)metil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)propanamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofb1tiofeno-3-carboxamida de N-metilo a) 2-(3-cloropropanamido)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b] tiofeno-3- carboxamida 2-amino-N-metil-4,5,6,7-tetrah¡drobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (2.82 g, 13.41 mmol) se disolvió totalmente en THF (90 mi). Después se agregó carbonato de potasio (2.22 g, 16.09 mmol) y la reacción se agitó durante 5 min. Cloruro de 3-cloropropanoilo (2.04 g, 1.536 mi, 16.09 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El THF se eliminó in vacuo. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo en EtOAc (x 3). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el solvente se eliminó in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice y elución con 0-60% de EtOAc:heptano dio el producto deseado (1.76 g, 5.87 mmol, 44%). EM (ESI): m/z 301.3 [M + H] + . b) 2-(3-(4-formil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)propanamido)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carbaldehído (437 mg, 2.66 mmol) y 2-(3-c loro pro panamido)-N-metil -4, 5,6,7-tetrah¡drobenzo[b]tiofeno-3-carboxam¡da (801 mg, 2.66 mmol) se disolvieron en DMF (15 mi). Se agregó carbonato de potasio (368 mg, 2.66 mmol) seguido por yoduro de potasio (10 mg, 0.06 mmol). La mezcla de reacción se dejó reposar durante 7 días. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo en EtOAc (x 3). Las capas de EtOAc se combinaron y lavaron con agua (x 5), salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el solvente se eliminó in vacuo para dar el producto deseado como un sólido de color amarillo (970 mg, 2.26 mmol, 85%). EM (ESI): m/z 429.3 [M + H] + . c) 2-(3-(4-((metilamino)metil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propanamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida de N-metilo 2-(3-(4-formil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propanamido)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (25 mg, 0.058 mmol) se disolvió en DCM/DMF (2:1, 3 mi). La metilamina (1.81 mg, 0.058 mmol) se agregó, seguido por acético ácido (0.36 mg, 0.006 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (51 mg, 0.242 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El DCM se eliminó in vacuo y la mezcla de reacción se filtró, después purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar el producto deseado como la sal de TFA. La muestra se pasó a través de una columna de SCX, lavó con MeOH, después eluyó con NH3 2 M en MeOH para dar el producto deseado (5.1 mg, 0.012 mmol, 20%). EM (ESI): m/z 444.5 [M + H]\ Ejemplo 90 2-(2-(4-(2-(meti lam i no)etil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzorbltiofeno-3-carboxamida a) Sulfonato de 2-(1 -(2-(3-carbamoil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilamino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)-1 H-p ¡ razo l-4-il)etil meta no 2-(2-(4-(2-hidroxietil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (Ejemplo 64, 480 mg, 1.153 mmol) se disolvió en DCM (10 mi). La trietilamina (117 mg, 1.153 mmol) se agregó, seguido por cloruro de metansulfonilo (132 mg, 1.153 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (x 3). Las capas de DCM combinadas después se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el producto deseado (450 mg, 0.91 mmol, 79%). EM (ESI): m/z 495.4 [M + H] + . b) 2-(2-(4-(2-(metilamino)etil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida El metansulfonato de 2-(1 -(2-(3-carbamoil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilamino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)1 H-pirazol-4-il)etilo (30 mg, 0.061 mmol) se disolvió en DMF (1 mi) y se agregó metilamina (2 M en THF, 1 mi, 2 mmol). La mezcla de reacción se lavó a 120°C durante 5 min en la microonda. El THF se eliminó in vacuo y la mezcla de reacción se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar la sal de ácido fórmico del producto deseado (3.6 mg, 0.008 mmol, 12%). EM (ESi): m/z 430.5 [M + H]+ . Ejemplo 91 2-(2-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazoloí4,3-cTpiridin-1 - iDacetamido)- 4,5,6,7-tetrahidrobenzofb1tiofeno-3-carboxamida a) 1 -(4-(dimetilamino)piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetanono A una solución de N,N-dimetilpiridin-4-amina (500 mg, 4.09 mmol) en tolueno (5 mi) se agregó anhidruro 2,2,2-trifluoroacético (430 mg, 0.284 mi, 2.046 mmol). La mezcla de reacción se lavó a 85°C y esta temperatura se mantuvo durante 8 h antes, la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado (DMAP-sal de TFA) se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar el producto deseado como un aceite de claro café (330 mg, 1.5 mmol, 37%). EM (ESI): m/z 219 [M + H] + . b) 3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina Una suspensión de 1 -(4-(dimetilamino)piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona (259 mg, 1.187 mmol) y monoclorhidrato de hidracina (244 mg, 3.56 mmol) en butan-1-ol (2.5 mi) se lavó a 200°C durante 35 min. La mezcla de reacción se aplicó a 10 g de cartucho de SPE que se ha pre-condicionado con 3% de MeOH/DCM y eluyó con el mismo sistema para dar un sólido de color amarillo claro (189 mg, 1.0 mmol, 85%). EM (ESI): m/z 188 [M + H] + . c) 2-(2-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida Una mezcla de 3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[4,3-c]pir¡dina (20 mg, 0.107 mmol), 2-(2-bromoacetam¡do)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida (33.9 mg, 0.107 mmol) y carbonato de potasio (29.5 mg, 0.214 mmol) en DMF (0.5 mi) se lavó a 5 60°C y esta temperatura se mantuvo durante 2h. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, y purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar un sólido de color blanco (2.1 mg, 5 µ?t???, 4.6%). EM (ESI): m/z 424 [M + H] + . Ejemplo 92 N-metil-2-(2-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazolor4.3-clp¡ridin-1 -il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofbltiofeno-3-carboxamida De una manera similar al ejemplo 91c, 2-(2-bromoacetamido)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida se utilizó en lugar de 2-(2-bromoacetamido)-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[b]t¡ofeno-3-carboxamida para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco (8.1 mg, 19 mol, 17%). EM (ESI): m/z 438 [M + H] + . Ejemplo 93 - ensayos biológicos Los compuestos en esta invención no pueden probarse usando un ensayo biológico que mida la afluencia de Ca2+ mediada a través de la modulación positiva del receptor de AMPA (GluR1) usar técnicas estándar en la técnica, pero sin limitarse a, un FLEXstation (manufacturado por Molecular Devhielos, Sunnyvale, CA). Una lectura óptica que utiliza pruebas fluorescentes se utiliza para medir cambios dependientes del canal de ion en la concentración del ion intracelular o potencial de membrana. El ensayo utiliza la conductancia de Ca2+ de los receptores de GluR1(i) AMPA homoméricos funcionales para generar respuestas de Ca2+ dependientes de glutamato. La afluencia de Ca2+ a través del canal de ion se mide indirectamente con un incremento en los niveles de Ca2+ intracelulares usando el tinte sensible a calcio por ejemplo, pero sin limitarse a, Fluo-3 (Molecular Devhielos, Sunnyvale, CA) en FLEXstation. Un modulador del receptor de AMPA positivo, en presencia de glutamato, dará lugar a una afluencia de Ca2+ a través del canal de ion que puede medirse indirectamente a través de un incremento en los niveles de Ca + intracelulares usando el Fluo-3 del tinte sensible a calcio en FLEXstation.

Las células de HEK.GIuR1(¡) se mantuvieron en DMEM complementadas con 10% de fetaclona II, 1% de aminoácidos no esenciales y 150 pg/ml de higromicina, a 37°C/5% de C02. Veinticuatro h antes del ensayo, las células se cosecharton con tripsina y sembraron sobre placas negras de fondo claro de 96 pozos Costar en una densidad de 3.5x104 por pozo. Las células se cargaron con 5 µ? de fluo3-AM en medio de DMEM en ausencia de higromicina e incubadas a 37°C/5% de C02 durante una h. Después del cargado de tinte, las células se lavaron una vez con 200 µ? de solución de calcio baja (10 mM de Hepes, pH 7.4, 160 mM de NaCI, 4.5 mM de KCI, 2 mM de CaCI2, 1 Mm DE MgCI2, 10 mM de glucosa) que contiene 0.625 mM de probenecido (inhibidor para la proteína de intercambio aniónico) para eliminar el tinte. Entonces 200 µ? de la solución baja en calcio se agregó a cada pozo. El Flexstation agregó 50 µ? de glutamato +/- compuesto de prueba en solución alta en calcio (10 mM de Hepes, pH 7.4, 160 mM de NaCI, 4.5 mM de KCI, 20 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2 y 10 mM de glucosa) a cada uno pozo y la respuesta de seguimiento se supervisó en FLEXstation. Los compuestos de esta invención exhiben modulación positiva del receptor de AMPA que tiene valores de CE so en el intervalo de 0.001 µ? a 30 µ?. Por ejemplo, el Ejemplo 67 dio un CE50 de 2.2 µ? 2.2.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. En un primer aspecto la presente invención se relaciona a un derivado heterocíclico de acuerdo a la fórmula I Fórmula I en donde R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o NC, el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, o acilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, y NR7R8 o R2 junto con R3 forman un anillo carbocíclico no saturado de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente un N. R3 es H o metilo sustituido opcionalmente con hidroxi o 1-3 halógenos o R3 junto con R2 forma un anillo carbocíclico no saturado de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente un N. R4 es hidroximetilo, C02H o CONR9R10; R5 y R6 son independiente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o R5 junto con R6 forman un anillo carbocíclico no saturado de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente una porción heteroatómica seleccionada de O y NR11; R7 y R8 son independiente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que fue sustituido opcionalmente con hidroxi, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono o 1-3 halógenos; o R7 y R8 junto con N al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado de 3-6miembros; R9 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de hidroxi, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono , NR12R13, de CONR1 R15 e Y, en donde Y es un heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o en donde Y es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que opcionalmente comprende 1-2 porciones heteroatómicas seleccionadas de O, S, S02 y NR16, Y es sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2OH y CH2NR17R18; o R9 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que comprende una porción heteroatómica seleccionada de O, S y NR16; o R9 y R 0 junto con N al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que comprende opcionalmente una porción heteroatómica seleccionada de O y NR16; R10 es H o metilo con la condición que cuando R9 es metilo R10 debe ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o R10 y R9 junto con N al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que comprende opcionalmente una porción heteroatómica seleccionada de O y NR16; R es H o metilo; R12 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o R12 y R 3 junto con N al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que comprende opcionalmente una porción heteroatómica seleccionada de O, S y NR19; R13 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02R20 o S02R2° o R 3 y R12 junto con N al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que comprende opcionalmente una porción heteroatómica seleccionada de O, S y NR19; R14-R19 son independiente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R20 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y m es 1-4 con la condición que cuando R es CF3, R2 junto con R3 forman un anillo carbocíclico no saturado de 6 miembros y R5 junto con R6 forman un anillo carbocíclico no saturado de 6 miembros, R4 no puede ser CONH2 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El derivado heterocíclico de conformidad con la reivindicación 1, en donde R es CF3.

3. El derivado heterocíclico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde R2 es metilo opcionalmente sustituido con hidroxi o NR7R8.

4. El derivado heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 junto con R3 forma un anillo carbocíclico insaturado de 5 a 7 miembros.

5. El derivado heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R4 es CONR9R10 y en donde R9 y R10 tienen los significados previamente definidos.

6. El derivado heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R5 junto con R6 forma un anillo carbocíclico insaturado de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente un O.

7. El derivado heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde m es 1.

8. Un derivado heterocíclico seleccionado de (3-hidroxi-propil)-amida del ácido 2-[2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1 -il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico; (2-metansulfonilamino-etil)-amida del ácido 2-[2-(3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico; azetidin-3-ilamida del ácido 2-[2-(3-trifluorometil-4,5,6,7- tetra h id ro-¡ndazo 1-1 -il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico; 2-(2-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1 H-indazol-1 -il)acetamido-4,5,6,7-tetrahidrotieno[213-c]piran-3-carboxamida; 2-[2-(4-etilaminometil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxamida; 2-(2-(4-hidroximetil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)acetamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxamida¡ 2-{2-[4-(1 -hidroxi-etil)-3-trifiuorometil-pirazol-1 -il]-acetilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxamida; 2-[2-(3-terc-butil-4-dimetilaminometil-pirazol-1 -il)-acetilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxamida y -N-(2-hidroxietil)-2-(2-(4-((metilamino)metil)-3-(trifluorometil)--1 H-pirazol-1 -i I) aceta mido)-4, 5,6, 7-tetrah id roben zo[b]tiofen 0-3-carboxamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un derivado heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para uso en terapia.

10. Una composición farmacéutica que comprende un derivado heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, además con un auxiliar farmacéuticamente aceptable.

11. Uso de un derivado heterocíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades psiquiátricas donde una mejora de las respuestas sinápticas mediadas por receptores de AMPA se requiere.