MX2008011791A - Azaciclilaminas-n-sustituidas como antagonistas de histamina-3. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I y el uso de este para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor de histamina-3. (ver fórmula (I)).

Description

AZACICLILAMINAS-N-SUSTITUIDAS COMO ANTAGONISTAS DE HISTAMINA-3 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor de histamina-3 (H3) es uno de los cuatro subtipos del receptor de histamina (H1 -H4), cada uno de los cuales son miembros de la mayor superfamilia de receptores del receptor acoplado a la proteína G (GPCR). El receptor H3 se expresa predominantemente en el sistema nervioso central. En el cerebro, éste se ubica en regiones asociadas con el aprendizaje y la memoria, tal como la corteza cerebral, el hipocampo y el cuerpo estriado. El receptor H3 actúa como auto y hetero-receptor para regular la liberación de histamina y otros neurotrasmisores. Dentro de la corteza, el receptor H3 parece modificar directamente la liberación GABA de interneuronas corticales. El antagonismo del receptor H3 produce una reducción en la liberación GABA y la desinhibición del sistema colinérgico cortical, que resulta en niveles incrementados de acetilcolina (Bacciottini, L. et al, Behavioral Brain Research, 124, 2001. 183-194). Adicionalmente para dirigir la regulación de la neurotransmisión colinérgica, el receptor H3 se ha mostrado por modular la liberación de dopamina, serotonina y norepinefrina (Leurs, R., et al, Trends in Pharmacological Sciences, 19, 1998, 177-183). Un estudio postmortem en humanos sugiere que una reducción en los niveles de histamina del cerebro puede contribuir a la disminución cognitiva que ocurre en la enfermedad de Alzheimer, directamente o a través del sistema colinérgico (Panula, P., et al, Neuroscience, 82, 1998, 993-997). Se han reportado agonistas H3 por deteriorar la memoria en varias tareas, tal como el reconocimiento de objetos, evasión pasiva (Blandina, P., et al, British Journal of Pharmacology, 1 19(8), 1996, 1656-1664) y memoria olfativa social (Prast, H., et al, 734, 1996, 316-318), mientras que se han reportado los antagonistas H3 por recuperar las deficiencias producidas farmacológicamente o genéticamente. Miyazaki, S., et al, Life Sciences, 61 , 1997, 355-361 ; Meguro, K., et al, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 50, 1995, 321-325; Fox, G. B., et. al, Beharioral Brain Research, 131 , 2002, 151 -161 ; and Komater, V. A., et al, Psychopharmacology, 167, 2003, 363-372.

La acumulación de los datos neuroanatómicos, neuroquímicos, farmacológicos y de comportamiento soportan el concepto de que los antagonistas del receptor H3 pueden mejorar el desempeño cognitivo en estados de la enfermedad tales como deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer y pueden tener valor terapéutico en el tratamiento del trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD), esquizofrenia, obesidad y trastornos del sueño.

Por lo tanto, es un objeto de esta invención proporcionar compuestos que sean inhibidores del receptor H3 y sean útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor H3.

Es otro objeto de esta invención suministrar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor H3.

Es una característica de esta invención que los compuestos suministrados también puedan ser útiles para estudiar y explicar adicionalmente el receptor H3.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de azaciclilamina-N-sustituida de fórmula I O en donde X es CO, CH2 o SOm; p y n son cada uno individualmente un entero de 1 , 2 o 3; m es O o un entero de 1 o 2; Ri y R2 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o Ri y R2 se pueden tomar junto con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un anillo de 4- a 7-miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S R3 es NR4R5 o un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; R4 y R5 se toman junto con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un sistema de anillo de 9- a 15-miembros fusionado bicíclico, tricíclico o tetracíclico opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; R6 y R? son cada uno independientemente H, halógeno, OR 0 o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R8 y R9 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo, cicloalquilo o arilo cada uno opcionalmente sustituido; y R10 es H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; o un estereoisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

La presente invención también proporciona métodos y composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor de Histamina-3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD) se caracteriza por una pérdida progresiva de memoria y función cognitiva, y es la causa más común de demencia en los ancianos. Se considera que el AD afecta aproximadamente 15-20 millones de personas a nivel mundial. La meta del tratamiento en AD, en adición a reversar el proceso de la enfermedad, es mejorar o por lo menos retardar la pérdida de memoria y cognición, y mantener la función independiente en pacientes con enfermedad moderada a leve. El AD se caracteriza por numerosos déficits en la función neurotransmisora (Móller, H-J., European Neuropsychopharmacology, 9, 1999, S53-S59) adicionalmente un estudio postmortem en humanos sugiere que una reducción en los niveles de histamina del cerebro puede contribuir a la disminución cognitiva asociada con el AD, directamente o a través del sistema colinérgico (Panula, P., eí al, Neuroscience, 82, 1998, 993-997). Se han reportado antagonistas del receptor Histamina-3 (H3) por recuperar las deficiencias producidas farmacológicamente o genéticamente (Miyazaki, S., eí al, Life Sciences, 61 , 1997, 355-361 ; Meguro, K., et al, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 50, 1995, 321 -325; Fox, G. B., et. al, Beharioral Brain Research, 131 , 2002, 151 -161 ; and Komater, V. A., et al, Psychopharmacology, 167, 2003, 363-372). Los datos neuroanatómicos, neuroquimicos, farmacológicos y de comportamiento, soportan la creencia de que los antagonistas del receptor H3 pueden mejorar el desempeño cognitivo en estados de enfermedad tal como el deterioro cognitivo leve, y la enfermedad de Alzheimer y pueden tener valor terapéutico en el tratamiento del trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD), esquizofrenia, obesidad y trastornos del sueño. Con este fin, son seriamente buscados los compuestos que inhiben el receptor H3 y que actúan como antagonistas H3.

Se ha encontrado de forma sorprendente que los compuestos de azaciclilamina-N-sustituida de fórmula I demuestran afinidad H-3 junto con la selectividad de subtipo significativa y la función como antagonistas H-3. Ventajosamente dichos compuestos de fórmula I son agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) asociados con o afectados por el receptor H-3. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un compuesto de azaciclilamina-N-sustituida de fórmula I: (I) en donde X es CO, CH2 o SOm; p y n son cada uno individualmente un entero de 1 , 2 o 3; m es 0 o un entero de 1 o 2; Ri y R2 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o R y R2 se pueden tomar junto con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un anillo de 4- a 7-miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S R3 es NR4R5 o un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; R y R5 se toman junto con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un sistema de anillo de 9- a 15-miembros fusionado bicíclico, tricíclico o tetracíclico opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; R7 son cada uno independientemente H, halógeno, OR10 o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R8 y R9 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo, cicloalquilo o arilo cada uno opcionalmente sustituido; y R10 es H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; o un estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

Se entiende que las reivindicaciones abarcan todos los estereoisómeros y profármacos posibles. Más aún a menos que se establezca otra cosa, cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo se contempla por estar opcionalmente sustituido.

Un grupo funcional opcionalmente sustituido se puede sustituir con uno o más sustituyentes. Los grupos sustituyentes, que están presentes opcionalmente, pueden ser uno o más de aquellos empleados habitualmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o la modificación de tales compuestos para influenciar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otras propiedades benéficas. Ejemplos específicos de tales sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, oxo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo tal como alquilcarbonilo C C6, alquiltio, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, arilo tal como fenilo, ariloxi tal como fenoxi, arilalquilo tal como bencilo, arilalquiloxi tal como benciloxi, heterociclilo (por ejemplo heteroarilo, cicloheteroalquilo) o cicloalquilo, preferiblemente átomos de halógeno o grupos alquilo inferior o alcoxi inferior. A menos que se especifique de otra forma, típicamente pueden estar presentes 0-4 sustituyentes. Cuando cualquiera de los anteriores sustituyentes representa o contiene un grupo sustituyente alquilo, éste puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono.

Como se utiliza aquí, el término alquilo es un grupo o parte de un grupo que contiene un grupo funcional alquilo tal como alcoxi, alquilsulfinilo, haloalcoxi, alquilamino, etc., incluye un grupo funcional hidrocarburo saturado monovalente de cadena recta (C C10) y de cadena ramificada (C3-C12) (a menos que se defina de otra forma). Ejemplos de grupos funcionales de hidrocarburo alquilo saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos mayores tal como n-pentilo, n-hexilo, y similares. Específicamente incluidos dentro de la definición de alquilo están aquellos grupos alquilo que son opcionalmente sustituidos. Las sustituciones alquilo adecuadas incluyen, pero no se limitan a CN, OH, NR10Rn , halógeno, fenilo, carbamoilo, carbonilo, alcoxi o ariloxi.

Como se utiliza aquí, el término haloalquilo designa un grupo CnH2n+i que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, CH2CI, C2H3BrCI, C3H5F2, o similares.

El término halógeno, como se utiliza aquí, designa flúor, cloro, bromo, y yodo.

El término alquenilo, como se utiliza aquí, se refiere a un grupo funcional de hidrocarburo monovalente de cadena recta (C2-C10) o cadena ramificada (C3-C10) que contiene por lo menos un enlace doble. Tales grupos funcionales hidrocarburo alquenilo pueden ser mono o poliinsaturados, y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de esta invención significa que incluyen todas las posibles configuraciones E y Z. Ejemplos de grupos funcionales hidrocarburo alquenilo mono o poliinsaturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como vinilo, 2-propenilo, isopropenilo, crotilo, 2-isopentenilo, butadienilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadienilo), y homólogos mayores, isómeros, o similares.

El término alquinilo, como se utiliza en la especificación y reivindicaciones, designa un grupo funcional de hidrocarburo monovalente de cadena recta (C2-Ci0) o cadena ramificada (C3-C10) que tiene por lo menos un enlace triple. Tales grupos funcionales hidrocarburo alquinilo pueden ser mono o poliinsaturados. Ejemplos de grupos funcionales hidrocarburo alquinilo mono o poliinsaturadaos, incluyen, pero no se limitan a, propinilo, butinilo, 1 ,3-butadiinílo, pentinilo, hexinilo, o similares.

El término cicloalquilo, como se utiliza aquí, se refiere a un grupo funcional de hidrocarburo saturado monovalente monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, puenteado, o espiro de 3-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos funcionales cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro[4.5]decanilo, o similares.

El término cicloheteroalquilo, como se utiliza aquí, designa un sistema de anillo cicloalquilo de 5-7 miembros, que contienen 1 , 2, o 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S y que contienen opcionalmente un enlace doble. Ejemplos de los sistemas de anillo cicloheteroalquilo incluidos en el término como se designa aquí son los siguientes anillos en donde X es NR', O o S y R' es H o un sustituyente opcional como se definió aquí anteriormente.

El término arilo, como se utiliza aquí, se refiere a un grupo funcional carbocíclico aromático de hasta 20 átomos de carbono, por ejemplo, 6-20 átomos de carbono que puede ser un anillo único (monocíclico) o anillos múltiples (hasta tres anillos) fusionados juntos o ligados covalentemente. Ejemplos de grupos funcionales arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, acenaftenilo, o similares.

El término heteroarilo como se utiliza aquí designa un sistema de anillo heterocíclico aromático, que puede ser un anillo único (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados juntos o ligados covalentemente, por ejemplo, de 5 a 1 1 miembros en el anillo. Preferiblemente, heteroarilo es un anillo de 5- a 6-miembros o un sistema de anillo bicíclico fusionado de 9- a 1 1 -miembros. Los anillos pueden contener de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde los átomos de nitrógeno o azufre se oxidan opcionalmente, o el átomo de nitrógeno se cuaterniza opcionalmente. Ejemplos de grupos funcionales heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, heterociclos tales como furano, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, bencimidazol, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzofurano, dibenzotiofeno, indol, indazol, azaindol, azaindazol, imidazopiridina, indolina, piridoindol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, tetrahidrocarbazol, hexahidroindolizinoindolona, tetrahidropiranoindol, tetrahidroquinolina, dihidrodibenzoazepina, o similares, preferiblemente bencimidazol, indol, indazol, azaindol o azaindazol.

Ejemplos de sistemas de anillo de 9- a 15-miembros fusionado bicíclico, tricíclico 0 tetracíclico formado cuando R y R5 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que ellos se adhieren incluyen indol, indazol, bencimidazol, 1 H-carbazol, 2,3,4,9-tetrahidro- 1 H-carbazol, 5,6, 1 1 ,1 1 b-tetrahidro-1 H-indolizino[8,7-b]indol, 1 ,2,5,6,1 1 ,1 1 b-hexahidro-3H-indolizino[8,7-b]indol, imidazo[4,5-b]piridina, indolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, imidazol o dibenzo[b,f]azepina o similares.

A menos que se establezca otra cosa, las estructuras representadas aquí significan que también incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos únicos asi como también mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca otra cosa, las estructuras representadas aquí también significan que incluyen compuestos que solo difieren en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C- o 1 C están dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de la presente invención se pueden convertir a sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables utilizando procedimientos reconocidos en la técnica. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metal, tales como sales de metal álcali o sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri- alquilamina inferior, por ejemplo etil-terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina, o una mono-, di-, o trihidroxialquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Se pueden formar adicionalmente sales internas. El término 'inferior' como se utiliza aquí denota 1 -6 átomos de carbono. Las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que se pueden emplear, por ejemplo, también se pueden incluir, para el aislamiento o purificación de compuestos libres o sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, se refiere a sales derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, por ejemplo, acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, itálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, canforsulfónico, y en forma similar ácidos aceptables conocidos cuando un compuesto de esta invención contiene un grupo funcional básico. Las sales también se pueden formar de bases orgánicas e inorgánicas, preferiblemente sales de metal álcali, por ejemplo, sodio, litio, o potasio, cuando un compuesto de esta invención contiene un grupo funcional carboxilato o fenólico, o grupo funcional similar capaz de formar sales de adición básica.

Los compuestos de la invención incluyen ésteres, carbamatos u otras formas de profármacos convencionales, que en general, son derivados funcionales de los compuestos de la invención y que se convierten fácilmente al grupo funcional activo inventivo in vivo. De forma correspondiente, el método de la invención abarca el tratamiento de las varias afecciones descritas aquí anteriormente con un compuesto de fórmula I o con un compuesto que no se describe específicamente pero que, luego de administración, se convierte a un compuesto de fórmula I in vivo. También se incluyen metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas luego de la introducción de estos compuestos en un sistema biológico.

El grupo R3-(CR8R9)n- puede ser orto, meta o para a el grupo -X-.

Ejemplos de p son 1 y 2.

Un ejemplo de n es 1.

Ejemplos de y/o R2 son H, metilo, etilo, propilo, hidroxetilo.

Ejemplos de anillos formados de Ri y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que ellos se adhieren son: pirrolidona opcionalmente sustituida, morfolina, piperidina, piperazina, azepan, 1 ,4-diazepan, azetidina, tal como 2-metilpirrolidina, 2-bencilpirrolidina, 2-, 3- o 4- -metilpiperidina, 3,5-dimetilpiperidina, cis 2,6-dimetilmorfolina, 3- o 4- metilpiperazine.

Ejemplos de R3 son fenilo opcionalmente sustituido, bencimidazol (por ejemplo, bencimidazol-2-il) indol (por ejemplo, indol-2-il), y cuando R3 es NR R5 en donde R y R5 tomados juntos son un anillo fusionado biciclico, triciclico o tetracíclico ejemplos incluyen anillos indol opcionalmente sustituido, indazol, bencimidazol, 1 H-carbazol, 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol, 5,6, 1 1 , 1 1 b-tetrahidro-1 H-indolizino[8,7-b]indol, 1 ,2,5,6,1 1 , 1 1 b-hexahidro-3H-indolizino[8,7-b]indol, imidazo[4,5-b]piridina, indolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, imidazol o dibenzo[b,f]azepina.

Ejemplos de sustituyentes opcionales, por ejemplo en -NRiR2 o en R3, son arilo (por ejemplo fenilo), halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo), alquilo (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo), alcoxi (por ejemplo metoxi), alcoxialquilo (por ejemplo metoxietilo), oxo (por ejemplo un átomo en el anillo es C=0), ciano, carboxamida, COOalquil (por ejemplo etoxicarbonilo), trifluorometilo, hidroxialquilo, fenilalquilo (por ejemplo bencilo, fenetilo), arilsulfonilo (por ejemplo fenilsulfonilo), benciloxi y cicloalquilmetilo (por ejemplo ciclopropilmetilo).

Ejemplos de R6 y/o R7 are H, halo (por ejemplo fluoro, cloro) alquil (por ejemplo metil), alcoxi (por ejemplo metoxi).

Ejemplos de R8 son H y alquilo (por ejemplo metilo).

Los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde X es CO o CH2. Otro grupo de los compuestos preferidos es aquellos compuestos de fórmula I en donde en donde n es 1 y p es 1 o 2. También preferidos son aquellos compuestos de fórmula I en donde R8 y Rg son cada uno independientemente H o metilo.

Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde X es CO o CH2 y Ri y R2 se toman junto con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un anillo de 5-miembros. Otro grupo de compuestos más preferidos es aquellos compuestos de fórmula I en donde X es CO o CH2 y R3 es NR4R5 o un anillo indol opcionalmente sustituido, indazol, fenilo o bencimidazol. Un grupo adicional de compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula I en donde X es CO; n es 1 ; p es 1 o 2; R1 y R2 se toman junto con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un anillo de 5-miembros; y R3 es NR4R5 o un anillo bencimidazol o indol opcionalmente sustituido. Los compuestos más preferidos de fórmula I son también aquellos compuestos de fórmula I en donde R3 es un anillo bencimidazol opcionalmente sustituido adherido en la posición 2 de dicho anillo bencimidazol o R3 es NR4R5; y R4 y R5 se toman junto con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un anillo indol opcionalmente sustituido, indazol o bencimidazol.

Entre los compuestos preferidos de la invención están: N,N-Dimetil-1-{4-[(2-fenil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; (3-S)-N,N-Dimetil-1-{4-[(2-fenil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; (3-R)-N,N-Dimetil-1-{4-[(2-fenil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N- Dimeti -1 -{4-[(6-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N- Dimeti -1 -{4-[(6-metil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N- Dimeti -1 -{4-[(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N- Dimeti -1 -{4-[(4-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N- Dimeti -1 -[3-(1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-¡lamina; N,N- •Dimeti 11- -(1 H-indol-1 -ilmetil)benzoil]pirrolid¡n-3-¡lamina; N,N- Dimeti 1- [[4-(2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N- •Dimeti 1- [[4-(2-metil-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N- ¦Dimeti 11- [[4-(2-fenil-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N- Dimeti 11- ¡[4-(5-metoxi-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N- •Dimeti 1- [[4-(5-metoxi-2-fenil-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N- ¦Dimeti 11- [[4-(7-aza-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N- -Dimeti 11- [[4-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N- ¦Dimeti 11- [[4-(2-metil-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-{[4-(5-hidroxi-1 H-indol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-{[4-(1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilam N,N-Dimetil1 -{[4-(5-fluoro-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1 -{[4-(3-ciano-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1 -{[4-(2-fenil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilarriina; 1 '-{4-[(2-Fenil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 '-{4-[(5-Cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 '-{4-[(6-Cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 '-{4-[(6-Metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3 -bipirrolidina; 1 '-{4-[(5-Fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (2-R)-1 '-[4-(1 H-Bencimidazol-1-ilmetil)benzoil]-2-metil-1 ,3'-bipirrolidina; (3'-R)-1 '-{4-[(2-Metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'-S)-1 '-{4-[(2-Metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-[4-(1 H-lndol-1-ilmetil)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-[4-(1 H-lndazol-1-ilmetil)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(5-Cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(6-Cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(6-Fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(6-Fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]bencil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(5-Fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]bencil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(5-Fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(7-Cloro-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 9-{4-[(3'S)-1 ,3'-Bipirrolidin-1-ilcarbonil]bencil}-9H-carbazol; (3'-S)-r-{4-[(1 S)-1-(2-Metil-1 H-bencimidazol-1-il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'-S)-1 '-{4-[(1 R)-1-(2-Metil-1 H-bencimidazol-1-il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'-S)-1 '-[4-(1 H-Bencimidazol-1 -ilmetil)bencil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'-S)-1 '-[4-(1 H-Bencimidazol-1 -ilmetil)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; N,N-Dimetil-1-{4-[(2-fenil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]-bencil}pirrolidin-3-ilamina; (3-S)-N,N-Dimetil-1 -{4-[(2-fenil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]-bencil}pirrolidin-3-ilamina; (3-R)-N,N-Dimetil-1-{4-[(2-fenil-1 H-bencimidazoM N,N-Dimetil-1 -{4-[(6-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]-bencil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil-1 -{4-[(6-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]-bencil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil-1 -{4-[(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]-bencil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil-1 -{4-[(4-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -¡l)metil]-benc¡l}pirrolid¡n-3-i!am¡na; N,N-Dimet¡l-1-[3-(1 H-bencim¡dazol-1-¡l)metil]-benc¡l}pirrol¡d¡n-3-¡lanriina; N,N-Dimetil1-[4-(1 H-indol-1-¡lmetil)bencil]pirrolidin-3-ilam¡na; N,N-D¡metil1-{[4-(2,3^,9-tetrahidro-1 H-carbazol)metil]bencil}p¡rrolid¡n-3-ilam¡na; (3'S)-1 '-[4-(1 H-indol-3-ilmetil)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-r-{4-[(1-metil-1 H-indol-3-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3S)-N,N-dimetil-1-{4-[(1-met¡l-1 H-¡ndol-3-il)metil]benzo¡l}pirrolidin-3-amina; 2-{4-[(3-piperidin-1-ilpirrolidin-1-il)carbonil]bencil}-1 H-bencimidazol; 1 '-{4-[(1 -etil-1 H-benc¡midazol-2-il)metil]benzo¡l}-1 ,3'-bipirrolid¡na; 1 '-{4-[(1 -metil-1 H-benc¡midazol-2-il)metil]benzo¡l}-1 ,3'-bipirrolidina; 1-metil-2-{4-[(3-p¡per¡din-1-¡lp¡rrolid¡n-1-il)carbonil]bencil}-1 H-bencimidazol; 1 '-[4-(1 H-benc¡midazol-2-¡lmetil)benzo¡l]-1 ,3'-b¡pirrolid¡na; (3'S)-1 '-(4-bencilbenzoil)-1 ,3'-b¡pirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1-propil-1 H-bencimidazol-2-¡l)metil]benzoil}-1 ,3'-bip¡rrolidina; (3'S)-1'-{4-[(1-isoprop¡l-1H-bencim¡dazol-2-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1'-{4-[(1-isobutil-1 H-bencimidazol-2-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-(4-{[1 -(ciclopropílmetil)-l H-bencimidazol-2-il]metil}benzoil)-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-(4-{[1-(fenilsulfonil)-1 H-bencimidazol-2-il]met¡l}benzoil)-1 ,3'-bip¡rrolidin (3'S)-1'-(4-{[1-(2-metoxietil)-1 H-bencim¡dazol-2-¡l]metil}benzoil)-1 ,3'-bipirrolid¡na 2-(2-{4-[(3'S)-1 ,3'-bip¡rrolid¡n-1 '-¡lcarbonil]benc¡l}-1 H-bencimidazol-1 -il)etanol; (3'S)-1 '-{4-[(1 -etil-1 H-bencimidazol-2-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3^)-1'-(4-{[1-(2-feniletil)-1 H-bencimidazol-2-il]metil}benzoil)-1 ,3'-bipir^^^ (3'S)-1'-{4-[(1 -etil-1 H-bencimidazol-2-il)metil]bencil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1 -fenil-1 H-bencimidazol-2-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 '-{4-[(5-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 5-metil-1 -{4-[(3-piperidin-1 -ilpirrolidin-1 -il)carbonil]bencil}-1 H-bencimidazol; 4- fluoro-1 -{4-[(3-piperidin-1 -ilpirrolidin-1 -il)metil]bencil}-1 H-bencimidazol; 1 '-[4-(1 H-bencimidazol-1 -ilmetil)-3-clorobencil]-1 ,3 -bipirrolidina; 1-{4-[(4-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]bencil}-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina; 5-metil-1-(4-{[3-(2-metilpiperidin-1-il)pirrolidin-1-il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidaz 5- metil-1-{4-[(3-morfolin-4-ilpirrolidin-1-il)carbonil]bencil}-1 H-bencimidazol; 5-metil-1-(4-{[3-(4-metilpiperidin-1-il)pirrolidin-1-il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidazol; 5-metil-1-(4-{[3-(4-metilpiperazin-l-il)pirrolidin-1-il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidazol; 5-metil-1-(4-{[3-(3-metilpiperidin-1-il)pirrolidin-1 -il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidazol; ((2s)-1 '-{4-[5-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidin-2-il)metanol; N,N-dimetil-1-{4-[(5-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-amina; N-etil-N-metil-1-{4-[(5-metil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-amina; 1 -{2-cloro-4-[(3-piperidin-1 -ilpirrolidin-1 -il)metil]bencil}-1 H-bencimidazol; 1 -[4-(1 H-bencimidazol-1 -ilmetil)-2-metozibenzoil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina; 1 - [4-(1 H-bencimidazol-1 -ilmetil)-3-clorobencil]-N-etil-Nmetilpirrolidin-3-amina; (2R)-1 '-[4-(1 H-bencimidazol-1 -ilmetil)-2-metozibenzoil]-2-metil-1 ,3'-bipirrolidina; 2- bencil-1 '-{4-[(5-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 '-{4-[(7-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (2R)-1 (5-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]benzoil}-2-metil-1 ,3'-bipirrolidina; (2R)-2-metil-1 '-{4-[(5-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 -[4-(1 H-bencimidazol-1 -ilmetil)-3-clorobencil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina; (2S)-1 '-{4-[(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]benzoil}-2-metil-1 ,3'-bipirrolidina; 1-{4-[(3-azepan-1 -ilpirrolidin-1-il)carbonil]bencil}-5-metil-1 H-bencimidazol; 5-metil-1 -(4-{[3-(4-met¡l-1 ,4-d¡azepan-1 -il)pirrolidin-1 -il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidazol; (3'S)-1 '-{4-[(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]bencil}-1 ,3'-bipirrolidina; 7-metil-1 -{4-[(3-piperidin-1 -ilpirrolidin-1 -il)carbonil]bencil}-1 H-bencimidazol; (2R)-1 '-{4-[(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]bencil}-2-metil-1 ,3'-bipirrolidina; 1 -{4-[(3-azetidin-1 -ilpirrolidin-1-il)carbonil]bencil}-5-metil-1 H-bencimidazol; 1 '-[4-(1 H-bencimidazol-1 -ilmetil)-2-fluorobenzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(7-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 -(4-{[(3S)-3-azepan-1 -ilpirrolidin-1 -il]carbonil}bencil)-7-fluoro-1 H-bencimidazol; 7-fluoro-1 -(4-{[(3S)-3-piperidin-1 -ilpirrolidin-1 -il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidazol; (3S)-N-etil-1 -{4-[(7-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-N-metilpirrolidin-3-amina; 7-fluoro-1-(4-{[(3S)-3-(3-metilpiperidin-1-^ 1 -(4-{[(3S)-3-azetidin-1 -ilpirrolidin-1 -il]carbonil}bencil)-7-fluoro-1 H-bencimidazol; (3'S)-1 '-(4-{[2-(trifluorometil)-1 H-bencimidazol-1 -il]metil}benzoil)-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[1-(7-cloro-1 H-indol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[1-(5-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1 S)-1-(1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1 R)-1-(1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(5-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(6-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1 S)-1-(5-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidin (3'S)-1 '-{4-[(1 S)-1 -(6-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1 R)-1 -(5-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1 R)-1 -(6-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3S)-1-{4-[(1 R)-1 -(6-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1-il)etil]benoil}pirrolidin-3-amin (3S)-1-{4-[(1 R)-1 -(5-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}pirrolidin-3-amina; (3'S)-1 '-{4-[(5-cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(6-cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3S)-1-{4-[(5-cloro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-amina; (3S)-1 -{4-[(1 S)-1 -(6-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1-il)etil]benzoil}pirrolidin-3-amina; (3S)-1-{4-[(1 S)-1-(5-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}pirrolidin-3-amina; (3'S)-1 '-{4-[1 -(5-cloro-1 H-indol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1.(1 -{4_[(3'S)- ,3'-bipirrolidin-1 '-ilcarbonil]fenil}etil)-1 H-indole-5-carbonitrile; 2-metil-1 -[1 -(4-{[1 R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}fenil]-1 H-bencimidazol; 1 -{4-[(3-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil]bencil}-1 H-bencimidazol; 1 '-[4-(1 H-bencimidazol-1 -ilmetil)benzoil]-1 ,3'-bipiperidina; 1 -(4-{[3-(2-metilpirrolidin-1 -il)piperidin-1-il]carbonil}bencil)-1 H-bencimi^ 4-(1 H-bencimidazol-1-ilmetil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida; 4-[(2-metil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida; 1 -(4-{[3-(4-metitpiperidin-1-il)pirrolidin-1 -il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidazol; (2R,3?)-1 -(1 H-benc¡midazol-1 -ilmet¡l)benzo¡l]-2-met¡l-1 ,3,-bipirrol¡dina; (2S,3?)-1'-[4-(1 H-bencim¡dazol-1-¡lmet¡l)benzo¡l]-2-met¡l-1 ,3'-b¡pirrol¡dina; un estereoisómero de estos; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando métodos sintéticos convencionales y, si se requiere, técnicas de separación y aislamiento estándar. Por ejemplo compuestos de fórmula I en donde X es CO y p es 1 (la) se pueden preparar al hacer reaccionar un ácido benzoico de fórmula II con 3-hidroxipirrolidina utilizando condiciones de formación de péptido estándar, tal como activación del ácido carboxílico con una carbodiimida adecuada tal como 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en un disolvente tal como diclorometano en la presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), para dar la amida de fórmula III; hacer reaccionar la amida de fórmula III con cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una base tal como diisopropiletil amina en un disolvente tal como diclorometano para dar el éster de mesilato correspondiente; y desplazar dicho éster con una amina, hlNR^, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF) bajo condiciones de microonda para dar el compuesto deseado de fórmula la. Ventajosamente, el uso de una 3-hidroxipirrolidina quiral en la etapa de acoplamiento inicial se permite para la síntesis esteroespecífica del compuesto de fórmula III. Como la reacción de reemplazo ocurre en una forma estereoespecífica con inversión de configuración, el uso de un compuesto de fórmula III quiral proporciona el compuesto deseado de fórmula la estereoespecíficamente. Por supuesto se entiende que el uso de 3-hidroxipirrolidina racémica producirá últimamente el producto de fórmula la racémico. La reacción se muestra en el Esquema I.

ESQUEMA I Los compuestos de fórmula II en donde R3 es un grupo bencimidazol-2-ilo opcionalmente sustituido (lia) se pueden preparar al hacer reaccionar un benzoato de bromoetilo de fórmula IV con cianuro de sodio en un disolvente tal como dimetilsulfóxido (DMSO) para dar el compuesto nitrilo correspondiente; hidrolizar dicho nitrilo con HCI metabólico para dar el diéster correspondiente; selectivamente sapoificar dicho diéster para dar el ácido carboxílico de fórmula V; acoplar el ácido de fórmula V con un fenileno diamina de fórmula VI utilizando condiciones de formación de péptido estándar, por ejemplo activación del ácido carboxílico con una carbodiimida adecuada tal como 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en un disolvente tal como diclorometano en la presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), para proporcionar la amida correspondiente; dicha amida se cicliza por vía de tratamiento con ácido acético a 140° C, seguido por hidrólisis básica para proporcionar el compuesto bencimidazol-2-ilo deseado de fórmula lia. La reacción se muestra en el Esquema II en donde R' es alquilo C C4; R es un sustituyente opcional como se describió anteriormente; y p es 0, 1 o 2.

ESQUEMA II Los compuestos de fórmula I en donde X es CO; p es 1 ; y R3 es NR4R5 (Ib) se pueden preparar al hacer reaccionar el bromometilbenzoato de fórmula IV con una amina cíclica de fórmula VII en la presencia de una base tal como hidruro de sodio o t-butóxido de potasio para dar el compuesto de fórmula VIII; hidrolizar el éster de fórmula VIII mediante hidrólisis ácida o básica, por ejemplo ácido sulfúrico o hidróxido de litio en un disolvente adecuado tal como metanol/agua, para dar el ácido correspondiente de fórmula IX; y acoplar el ácido de fórmula IX con un compuesto 3-aminopirrolidina de fórmula X en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como diisopropilcarbodiimida para dar el compuesto deseado de fórmula Ib. La reacción se muestra en el Esquema III en donde R' es alquilo Ci-C4.

ESQUEMA (IV) (VIII) (IX) (Ib) Opcionalmente, el ácido de fórmula IX se puede convertir a un grupo funcional activado tal como el cloruro de ácido correspondiente mediante tratamiento con oxalilcloruro, o un anhídrido mezclado mediante tratamiento con cloruro de pivaloilo y trietilamina; y el ácido activado se puede acoplar con la 3-aminopirrolidina de fórmula X para dar el compuesto de fórmula Ib deseado.

Alternativamente, los compuestos de fórmula Ib se pueden preparar al hacer reaccionar el ácido benzoico de fórmula IX con cloruro de oxalilo para formar el cloruro ácido correspondiente; acoplar dicho cloruro ácido con 3-pirrolidinol para dar el compuesto de fórmula XI; hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI con cloruro de metano sulfonilo para dar el mesilato correspondiente de fórmula XII; y hacer reaccionar dicho mesilato con una amina, HNR^, para dar el compuesto deseado de fórmula Ib. La reacción se muestra en el Esquema IV en donde Ms representa CH3S02.

ESQUEMA IV Los compuestos de fórmula Ib también se pueden preparar al reversar la secuencia de reacciones, por ejemplo un clorometilbenzolicloruro de fórmula XIII se puede acoplar con la 3-aminopirrolidina de fórmula X en la presencia de una base adecuada tal como diisopropiletil amina para dar la clorometilbenzamida de fórmula XIV y dicho compuesto clorometilo de fórmula XIV se puede acoplar con una amina cíclica de fórmula VII como se describió anteriormente en el esquema de reacción III para dar el compuesto deseado de fórmula Ib. La reacción se muestra en el Esquema V.

(XIII) (XIV) Los compuestos de fórmula I en donde X es S02 (le) se pueden preparar al hacer reaccionar un cloruro de fenilsulfonilo de fórmula XV con una 3-aminopirrolidina o - piperidina de fórmula X para dar el compuesto deseado de fórmula le. La reacción se muestra en el Esquema VI.

ESQUEMA VI (XV) ic Los compuestos de fórmula I en donde X es CH2 y p es 1 (Id) se pueden preparar fácilmente al reducir el compuesto de fórmula la con un agente de reducción adecuado tal como LiAIH4 o borano para dar el compuesto deseado de fórmula Ib. La reacción se muestra en el Esquema VII.

ESQUEMA VII Los compuestos de fórmula la, Ib y Id en donde p es 2 o 3 se pueden preparar como se muestra en los Esquemas I, III, IV, V y VII y reemplazar la 3-hidroxipirrolidina o pirrolidin-3-ilamina con los compuestos de 3-hidroxipiperidina o -homopiperidina o piperidin-3-ilamina o homopiperidin-3-ilamina correspondientes.

Ventajosamente, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula I que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVI con una amina, HNRT R^, en la presencia de irradiación de microondas, opcionalmente en la presencia de un disolvente. El proceso se muestra en el Esquema VIII.

ESQUEMA VIII (XVI) (i) Los disolventes adecuados en el método de la invención incluyen dimetil formamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, o similares.

Benéficamente, los compuestos de la fórmula I de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos del SNC relacionados con o afectados por el receptor de Histamina-3 que incluye trastornos cognitivos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, daño cognitivo suave, trastorno de hiperactividad y déficit de atención, esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos del sueño, obesidad o similares. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor de histamina-3 en un paciente en necesidad de éste, que comprende proporcionar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, como se describió aquí anteriormente. Los compuestos se pueden proporcionar por administración parenteral u oral, o en cualquier forma común conocida por ser una administración afectiva de un agente terapéutico a un paciente en necesidad de éste.

El término "proporcionar" como se utiliza aquí con respecto al suministro de un compuesto o sustancia abarcada por la invención, designa ya sea directamente administrar tal un compuesto o sustancia o administrar un profármaco, derivado o análogo que forma una cantidad equivalente del compuesto o sustancia dentro del cuerpo.

El método de la invención incluye: un método para el tratamiento de esquizofrenia; un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con un déficit de memoria, cognición o aprendizaje o un trastorno cognitivo tal como enfermedad de Alzheimer, o trastorno de hiperactividad y déficit de atención; un método para el tratamiento de un trastorno cognitivo suave, un método para el tratamiento de un trastorno del desarrollo tal como esquizofrenia; un método para el tratamiento de trastorno del sueño o cualquier otra enfermedad del SNC o trastorno asociado con el receptor H3.

En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos de hiperactividad y déficit de atención (ADHD, también conocido como Trastorno del Déficit de Atención o ADD) en niños y adultos. De acuerdo con lo anterior, en esta modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos de déficit de atención en un paciente pediátrico.

La presente invención proporciona por lo tanto un método para el tratamiento de cada una de las afecciones listadas anteriormente en un paciente, preferiblemente en un humano, dicho método comprende proporcionar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I como se describió aquí anteriormente. Los compuestos se pueden proporcionar por administración oral o parenteral o en cualquier forma común conocida por ser una administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente en necesidad de éste.

La cantidad terapéuticamente efectiva proporcionada en el tratamiento de un trastorno del SNC puede variar de acuerdo con las afecciones específicas a ser tratadas, el tamaño y la edad y patrón de respuesta del paciente, la severidad del trastorno, el juicio del médico que atiende, y similares. En general las cantidades efectivas para la administración oral diaria puede ser de aproximadamente de 0.01 a 1 ,000 mg/kg, preferiblemente aproximadamente de 0.5 a 500 mg/kg y cantidades efectivas para administración parenteral pueden ser de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg, preferiblemente aproximadamente de 0.5 a 50 mg/kg.

En la práctica actual, los compuestos de la invención se proporcionan al administrar el compuesto o un precursor de éste en una forma sólida o líquida, ya sea puro o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente convencionales o excipientes. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió aquí anteriormente.

En una modalidad, la invención se relaciona con composiciones que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y uno o más portadores, excipientes, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones incluyen composiciones farmacéuticas, para tratar o controlar estados de la enfermedad o afecciones del sistema nervioso central. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden mezclas de uno o más compuestos de fórmula I.

En ciertas modalidades, la invención se relaciona con composiciones que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables. Portadores farmacéuticamente aceptables, con aquellos portadores que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y son biológicamente aceptables.

Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar oralmente o parenteralmente puros o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores sólidos aplicables, pueden incluir una o más sustancias que pueden también actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, llenadores, glidantes, ayudantes de compresión, ligadores, agentes desintegrantes de comprimidos, o materiales encapsulantes. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta el 99% del ingrediente activo. Portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de fusión baja, y resinas de intercambio de ión.

En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula I se proporciona en una formulación de comprimido desintegrante adecuado para administración pediátrica.

Los portadores líquidos se pueden utilizar en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente adecuados tal como, por ejemplo, solubilizantes, emulsificadores, amortiguadores, conservantes, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene particularmente aditivos como se describió anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes(que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite araquis). Para administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable.

En ciertas modalidades, una composición farmacéutica líquida se proporciona en donde dicha composición es adecuada para administración pediátrica. En otras modalidades, la composición líquida es un jarabe o suspensión.

Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden administrar mediante, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Las composiciones para administración oral pueden estar en forma líquida o sólida.

Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar rectal o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Para administración por inhalación intranasal o intrabronquial o insuflación, los compuestos de la fórmula I se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que luego se puede utilizar en forma de un aerosol. Los compuestos de fórmula I, también se pueden administrar transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, no es tóxico a la piel, y permite el suministro del agente para la absorción sistémica en el torrente sanguíneo por vía de la piel, El portador puede tomar cualquier número de formas, tal como cremas y ungüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones semisólidas o líquidas viscosas de cualquiera del tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprendidas de polvos absortivos dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo que contienen el ingrediente activo también pueden ser adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos se pueden utilizar para liberar el ingrediente activo dentro del torrente sanguíneo tal como una membrana semipermeable que cubre un reservorio que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos se conocen en la literatura.

Preferiblemente la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En tal forma, la composición se subdivide en unidades de dosis que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, frascos, ampollas, jeringas prellenas, o boisitas que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido en sí mismo, o éste puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de paquete.

La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I proporcionada a un paciente variará dependiendo de lo que se está administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración, o similares. Las aplicaciones terapéuticas, compuestos de fórmula I se proporcionan a un paciente que sufre de una afección en una cantidad suficiente para tratar o por lo menos tratar parcialmente los síntomas de la afección y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto es una "cantidad terapéuticamente efectiva" como se describió previamente aquí. La dosificación a ser utilizada en el tratamiento de un caso específico se debe determinar subjetivamente por el médico que atiende. Las variables involucradas incluyen la afección y el tamaño específico, edad, y patrón de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis inicial es de aproximadamente 5 mg por día con incremento gradual en la dosis diaria de aproximadamente 150 mg por día, para proporcionar el nivel de dosificación deseado en el paciente.

En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a profármacos de los compuestos de fórmula I. El término "profármaco" como se utiliza aquí, significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo por hidrólisis) a un compuesto de la fórmula I. Varias formas de profármacos se conocen en la técnica tal como aquellas discutidas en, por ejemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 1 13-191 (1991 ), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8: 1 -38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).

Para un entendimiento más claro, y con el fin de ilustrar la invención más claramente, se establecen ejemplos específicos de éstos aquí adelante. Los siguientes ejemplos son solamente ilustrativos y no se entienden como limitantes del alcance y principios subyacentes de la invención en ninguna forma. Los términos HPLC y 1H RMN designada cromatografía líquida de al desempeño y resonancia magnética nuclear de protón, respectivamente. El término MS designa espectroscopia de masa con (+) que se refiere al modo positivo que da generalmente da una absorción M+1 (o M+H) en donde M= la masa molecular. Todos los compuestos se analizan por lo menos por MS y 1H RMN. Los términos DMF y THF designan dimetil formamida y tetrahidrofurano, respectivamente. En las fórmulas químicas, el término pH representa fenilo. A menos que se anote otra cosa, todas las partes son partes en peso.

EJEMPLO 1 Preparación de N.N-Dimetil-1 -(4-r(2-fenil-1 H-bencimidazol-1 -iljmetill-benzoil>pirrolidin-3-ilamina Etapa 1. Se disuelve 2-Fenilbencimidazol (5 mmol, 0.97g) en THF/DMF (5:1 , 20 mL) y se agrega hidruro de sodio (0.5 g). Después de agitar durante 10 minutos a t.a. se agrega 4-(bromometil)benzoato de metilo (1 .4 g, 6 mmol). La reacción se agita a t.a. durante la noche, luego se diluye con EtOAc (100 mL) y se lava con NaHC03 sat, se seca sobre MgS04 y se concentra. El residuo resultante se identifica mediante HPLC* y MS [343.2 m/e (M+H)] y se utiliza en la siguiente etapa.

Etapa 2. El éster de metilo de ácido 4-(2-fenil-benzoimidazol-1 -ilmetil)-benzoico obtenido en la etapa 1 se disuelve en MeOH/agua (2: 1 , 30 mL), se trata con hidróxido de litio (0.42 g, 10 mmol), se agita a temperatura ambiente durante la noche, se evapora para remover el MeOH, se diluye con 1 N de hidróxido de sodio (50 mL), se lava con EtOAc, se acidifica con HCI concentrado y se extrae con EtOAc. Los extractos se combinan, se secan sobre MgS04 y se concentran. El residuo resultante se identifica mediante HPLC* y MS [329.2 m/e (M+H)] y se utiliza en la siguiente etapa.

Etapa 3. El ácido 4-(2-fenil-benzoimidazol-1 -ilmetil)-benzoico (0.2 mmol) obtenido en etapa 2 se disuelve en DCM (5 mL) y cloruro de oxalilo (0.2 mL, 0.4 mmol, se agregan 2 M de solución en DCM) y DMF (2 gotas). La solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente luego se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en THF, se trata con diisopropiletilamina (DIEA) (0.09 mL, 0.5 mmol) y 3-(dimetilamino)pirrolidina (0.22 mmol, 22 uL), se agita a temperatura ambiente durante la noche luego se concentra. Este residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL) y se purifica mediante HPLC1 preparativo de fase inversa el producto del título como un polvo blanco (13 mg), se identifica mediante HPLC2 y MS [425.2 m/e (M+H)].

EJEMPLO 2 Preparación de (3-S)-N,N-Dimetil-1-(4-r(2-fenil-1 H-bencimidazol-1-il)metin-benzoil)pirrolidin-3-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empleando (3-S)-dimetilaminopirrolidina en la etapa 3, el compuesto del título se obtiene y se identifica mediante HPLC y análisis de espectro de masa. MS [425.2] m/e (M+H), Tiempo de retención 2.94 min. 5 EJEMPLO 3 Preparación de (3-R)- N.N-Dimetil-1-(4-r(2-fenil-1 H-bencimidazol-1-il)metin- benzoil)pirrolidin-3-ilamina 5 Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empleando (3-R)-dimetilaminopirrolidina en la etapa 3, el compuesto del título se obtiene y se identifica mediante HPLC y análisis de espectro de masa. MS [425.2] m/e (M+H), Tiempo de retención 2.92 min.

EJEMPLOS 4-7 Preparación de N,N-Dimetil-1-(4-f(sustituido-1 H-bencimidazol-1-il)metin- benzoil)pirrolidin-3-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empleando el bencimidazol apropiado en la etapa 1 , los compuestos mostrados en la Tabla I se obtienen y se identifican mediante HPLC y análisis de espectro de masa. Condiciones HPLC: A = 0.02% TFA en agua, B = 0.02% TFA en acetonitrilo, 10-95% B en 5 min., 1.0 mL/min, 50° C, 215 nm de detección, columna Waters Xterra™ 2 x 50 mm.

TABLA I Ej. Tiempo No. R [M+H] (Min.) 4 6-F 367.3 3.84 5 6-metilo 363.3 4.02 6 5-F 367.4 4.14 7 4-F 367.3 4.62 EJEMPLOS 8-11 Preparación de N-Sustituido-1 -G3-(1 H-bencimidazol-1 -il)metil1-benzoil)azacic-3-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empleando 3-bromometil)benzoato de metilo en la etapa 1 y la pirrolidin-3-il- o piperidin-3-il- amina apropiada en la etapa 3, los compuestos mostrados en la Tabla II se obtienen y se identifican mediante HPLC y análisis de espectro de masa o por H RMN y análisis de espectro de masa. TABLA II NR1 R2 [M+H] (Min.) dimetilamina 349.3 pirrolidina 389.2 2-metilpirrolidina 403.3 piperidina 403.3 EJEMPLO 12 Preparación de 1 -r4-(1 H-lndol-1-ilmetil)benzo¡n-N,N-dimetilpirrolidin-3-ilam¡na Etapa 1. Una solución de 3-(dimetilamino)pirrolidina (2.5 g, 22 mmol) en acetonitrilo se agrega a una solución enfriada en hielo de cloruro de 4-(clorometil)benzoilo (5.0 g, 26 mmol) en acetonitrilo, se agita mientras se calienta a temperatura ambiente durante 2 horas luego se concentra in vacuo. El residuo resultante se suspende y se filtra para dar clorhidrato de 1-(4-clorometilbenzoil)-3-(N,N-dimetilamino)pirrolidina como un sólido blanco se identifica mediante RMN y MS [267 m/e (M+H)]. Etapa 2. Una solución de indol (29 mg, 0.25 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se trata con hidruro de sodio (30 mg), se agita durante 10 minutos, se trata con clorhidrato de 1 -(4-clorometilbenzoil)-3-(N,N-dimetilamino)pirrolidina (1 13 mg, 0.37 mmol) se agita a temperatura ambiente durante la noche y se concentra in vacuo. El residuo resultante se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL) y se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa para dar el producto del título como un polvo blanco (63 mg), se identifica mediante HPLC y análisis de espectro de masa. MS [348.2 m/e (M+H)], tiempo de retención 2.58 min.

EJEMPLOS 13-39 Preparación de N,N-Dimetil-r4-(1 H-indol-1-ilmet¡l)benzo¡npirrolid¡n-3-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 12 y empleando la amina bicíclica apropiada, HNR R5, en la etapa 2, los compuestos mostrados en la Tabla III se obtienen y se identifican mediante HPLC y análisis de espectro de masa.

NR4R5 [M+H] (Min.) 13 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol 402.2 2.89 14 N,N-dietil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol- 3-carboxamida 501.3 2.64 15 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-3- carboxilato de etilo 474.3 2.81 16 Ácido 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-3- carboxílico 446.2 2.64 17 2-metilindol 362.2 2.67 18 2-fenilindol 424.2 2.86 19 5-metoxiindol 378.2 2.53 20 2-metil-5-metoxiindol 392.2 2.62 21 5-metoxi-2-fenilindol 454.2 2.83 22 1 1 b-metil-5,6, 1 1 , 1 1 b-tetrahidro-1 H- indolizino[8,7-b]indol-3(2H)-ona 471.3 2.37 23 1 , 1 -dimetil-1 ,3,4,9-tetrahidropirano[3,4- b]indol 432.3 2.65 24 7-azaindol 664 2.20 25 1 H-Benzo[d]imidazol 382 2.10 26 1 H-imidazo[4,5-b]piridina 353 1 .90 27 Indolina 429 2.30 TABLA III, cont.

NR4R5 [M+H] ( in.) 28 2-met¡lbenzo[d]im¡dazol 508 2.50 29 5-hidroxündol 312 1.60 30 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina 328 1.70 31 5-fluoroindol 341 1.70 32 3-cianoindol 341 1.70 33 2-fenil-1 H-im¡dazol 659 2.00 34 6-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina 348 1.60 35 1-metil-9H-p¡r¡do[3,4-b]indol 424 2.10 36 2-(2-p¡r¡d¡l)-benzo[d]¡midazol 503 2.30 37 10,11-dihidro-5H- 426.2 2.08 dibenzo[b,f]azepina 38 5-bromoindolina 428.1 2.00 39 5-bromoindol 426.1 1.96 EJEMPLO 40 Preparación de N-Etil-N-metil-1 -(4-r(2-fenil-1 H-bencimidazol-1 · ¡l)metinbenzoil>pirrolidin- 3-amina Etapa 1. Una solución de ácido 4-(2-fenil-benzoimidazol-1-ilmetil)-benzoico (1 g, 3 mmol) en DCM se trata con 2 gotas de DMF seguido por cloruro de oxalilo (3 ml_, 6 mmol, 2M de solución en DCM), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra in vacuo. El residuo resultante se disuelve en DCM, se trata con 3-pirrolidinol (0.3 ml_, 3.6 mmol), se agita a temperatura ambiente durante 8 horas luego se concentra para dar 1 - {4-[(2-fenil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ol se identifica mediante HPLC y MS [398.4 m/e (M+H)].

Etapa 2. Una solución de 1 -{4-[(2-fenil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ol (0.85 g, 3 mmol) en DCM a 0°C se trata con y trietilamina (0.91 mL, 6.6 mmol) seguido por cloruro de metilsulfonilo (0.25 mL, 3.3 mmol), se agita a temperatura ambiente durante la noche y se concentra para dar éster de 1-[4-(2-fenil-benzoimidazol-1-ilmetil)- benzoil]-pirrolidin-3-ilo de ácido metanosulfónico como un polvo blanco (1.4 g) se identifica mediante HPLC y MS [476.3 m/e (M+H)].

Etapa 3. Una solución de éster 1 -[4-(2-fenil-benzoimidazol-1 -ilmetil)-benzoil]-pirrolidin-3- ilo de ácido metanosulfónico (71 mg, 0.15 mmol) en DMF se trata con N-etilmetilamina (0.038 ml_, 0.45 mmol), se agita a temperatura ambiente durante la noche y se concentra in vacuo. El residuo resultante se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1 .5 ml_) y se purifica mediante HPLC1 preparativo de fase inversa para dar el producto del título como un polvo blanco (6.4 mg), se identifica mediante HPLC2 y MS [439.6 m/e (M+H)], tiempo de retención 1.48 min.

EJEMPLOS 41-85 Preparación de compuestos N-Sust¡tuido-1-r(heteroarilmetil)benzoillpirrolidin-3-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40 y empleando el ácido benzoico deseado en la etapa 1 y la amina apropiada, HNRT F^, en la etapa 3, los compuestos mostrados en la Tabla IV se obtienen y se identifican mediante espectro de masa y HPLC o análisis 1 H RMN.

TABLA IV Ej. Tiempo No. NR1R2 NR4R5 [M+H] (Min.) 41 2-fenil-1H- Pirrolidina 451.6 1.50 bencimidazol 42 2-fenil-1H- N-metiletanolamina 455.6 1.45 bencimidazol 43 N-metil1-(furan-2-il)- 2-fenil-1H- N-metil-metanamina 491.6 1.58 bencimidazol 44 2-fenil-1H- 3,5-dimetilpiperidina 493.7 1.62 bencimidazol 45 cis-2,6- 2-fenil-1H- dimetilmorfolina 495.6 1.55 bencimidazol Tiem . NR1 R2 NR4R5 [M+H] po (Mir 2-fenil-1 H- 2-metilpirrolidina 465.6 1 .5: bencimidazol 6-cloro-1 H- Pirrolidina 423.1 bencimidazol - 2-(trifluorometil)- Pirrolidina 443.1 - 1 H-bencimidazol 49 piperidina 1 H-bencimidazol 389.2 50 3-metilpiperidina 1 H-bencimidazol 403.2 51 2-metilpiperidina 1 H-bencimidazol 403.2 52 N-metilpropilamina 1 H-bencimidazol 377.2 53 2-(trifluorometil)-1 H- (R)-pirrolidina 443.2 bencimidazol 54 6-fluoro-1 H- Pirrolidina 393.3 4.74 bencimidazol 55 Pirrolidina 1 H-bencimidazol 375.1 56 3-metilpiperidina 1 H-bencimidazol 403.2 57 N-metilpropilamina 1 H-bencimidazol 377.2 58 6-fluoro-1 H- piperidina 407.1 4.8 bencimidazol 59 6-metil-1 H- Pirrolidina 389.3 4.4 bencimidazol 60 6-metil-1 H- piperidina 403.3 4.7 bencimidazol 1 N, N-dietilamina 1 H-bencimidazol 377.2 62 6-metil-1 H- N-metiletilamina 377.3 4.38 bencimidazol 63 6-fluoro-1 H- N-metiletilamina 381 .3 3.35 bencimidazol 64 5-fluoro-1 H N-metiletilamina 381 .3 4.39 bencimidazol 65 5-fluoro-1 H- Pirrolidina 393.3 4.46 bencimidazol 5-fluoro-1 H- piperidina 407.3 4.565 bencimidazol 4-fluoro-1 H- N-metiletilamina 381.3 4.75 bencimidazol 4-fluoro-1 H- Pirrolidina 393.3 4.67 bencimidazol TABLA IV, cont.

NR1 R2 NR4R5 4-fluoro-1 H piperidina 407.3 4.84 bencimidazol 6-fluoro-1 H- (S)-pirrolidina 393.3 4.81 bencimidazol (R)-N-metiletilamina 1 H-bencimidazol 363.2 (R)-piperidina 1 H-bencimidazol 389.2 2-metil-1 H- (R)-piperidina 403.2 bencimidazol (S)-piperidina 1 H-bencimidazol 389.2 2-metil-1 H- (S)-piperidina 403.3 bencimidazol (2R,5R)-2,5- 2-metil-1 H- 417.2 dimetilpirrolidina bencimidazol S=metil=1 H= &§R6ifflid§28l 79 (R)-2-metilpirrolidina 1 H-bencimidazol 389.2 80 (R)-pirrolidina 1 H-bencimidazol 375.2 81 2-metil-1 H (R)-pirrolidina 389.2 bencimidazol 82 2-metil-1 H- (S)-2-met¡lp¡rrol¡dina 289.2 bencimidazol 83 2-metil-1 H- (S)-2-metilpirrolidina 403.2 bencimidazol 84 4-metilpiperidina 1 H-bencimidazol 403 85 2-(trifluorometil)- (S)-pirrolidina 479.9 1 H-bencimidazol EJEMPLOS 86-88 Preparación de compuestos N-Sustituido-1-[3-(1 H-bencimidazol-1 -il)metil)benzoil1-pirrolidin-3-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40 y empleando el ácido 3-(bencimidazol-1-ilmetil)benzoico en la etapa 1 y la amina apropiada, hlNR^, en la etapa 3, los compuestos mostrados en la Tabla V se obtienen y se identifican mediante HPLC y análisis de espectro de masa.

TABLA V Ej. Tiempo No. NR1 R2 [M+H] ( in.) 86 N-metiletilamina 363.2 4.71 87 pirrolidina 375.2 4.73 88 piperidina 389.3 4.82 EJEMPLOS 89 Y 90 Preparación de compuestos N-Sustituido-1-[2-(1 H-bencimidazol-1-il)metil)benzoill-pirrolidin- 3-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40 y empleando el ácido 2-(bencimidazol-1-ilmetil)benzoico en la etapa 1 y la amina apropiada, ??? ?^, en la etapa 3, los compuestos mostrados en la Tabla VI se obtienen y se identifican mediante HPLC y análisis de espectro de masa.

TABLA VI Ej. Tiempo No. NR1 R2 [M+H] (Min.) piperidina 389.2 pirrolidina 375.3 EJEMPLO 91 PREPARACIÓN DE CLORHIDRATO 1 '-(4-r(5-metil-1 H-bencimidazol-1- ¡l)metinbenzoil)-1 ,3'-bipirrolidina Etapa 1 ) éster de metilo de ácido 4-{[(4-Metil-2-nitrofenil)-(2,2,2- trifluoroacetil)amino]metil}-benzoico Una porción de 60% de NaH en aceite mineral (2.9 g, 71 .8 mmol, 1 .1 eq) se prelava con hexano y se suspende en DMF seco bajo nitrógeno. La pasta se enfría en un baño de hielo y una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(4-metil-2-nitrofenil)-acetamida (16.2 g, 65.3 mmol, 1.0 eq) en DMF seco se agrega en forma de gotas durante 15 min. El baño frío se remueve y la mezcla se agita durante 30 min. La mezcla de reacción se enfría de nuevo y una solución de éster de metilo de ácido 4-bromometilbenzoico (20 g, 65.3 mmol, 1.0 eq) en DMF seco se agrega en forma de gotas durante 10 min. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h y se evapora bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se particiona entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava secuencialmente con agua y solución salina, se seca (Na2S04) y se concentra para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se purifica mediante cromatografía de columna. (Gel de sílice malla 230- 400: eluyente CHCI3 MeOH :0?5%) para dar éster de metilo de ácido 4-{[(4-metil-2-nitrofenil)-(2,2,2-trifluoroacetil)amino]metil}benzoico, rendimiento: 59%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.97 (m, 3H); 7.27 (m, 3H); 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H); 5.66 & 4.26(2H); 3.92 (s, 3H); 2.46(s, 3H).

Etapa 2) éster de metilo de ácido 4-[(4-Metil-2-nitrofenilamino)metil]benzoico A una solución agitada de éster de metilo de ácido 4-{[(4-metil-2-nitrofenil)(2,2,2-trifluoroacetil)-amino]metil}benzoico (14.0 g, 35 mmol) en CH2CI2, se trata con bromuro de tetrabutilamonio (1.13 g, 3.5 mmol) y 20% ac. KOH (100 mL). La mezcla de reacción se calienta a 38 °C durante 3 h y se enfría a temperatura ambiente. Las fases se separan, la fase acuosa se extrae con CH2CI2. Los extractos combinados y la fase orgánica se lavan con solución salina, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentra in vacuo para proporcionar éster de metilo de ácido 4-[(4-metil-2-nitrofenilamino)metil]-benzoico como un sólido naranja. Rendimiento: 90%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.37 (bs, 1 H); 8.02 (m, 3H); 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.19 (d, J = 8 Hz, 1 H);6.63(d, J = 8 Hz, 1 H); 4.60(d, J = 8 Hz, 2H); 3.91 (s,3H); 2.35 (s, 1 H).

Etapa 3) éster de metilo de ácido 4-[(5-Metilbencimidazol-1 -il)metil]benzoico Una solución agitada de éster de metilo de ácido 4-[(4-metil-2-nitrofenilamino)metil]benzoico (7.0 g, 23 mmol,) en CH3OH se trata con 5% de Pd/C (50% de humedad, 30% p/p) e hidrato de hidrazina (5.8 g, 116 mmol). La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de celita. El filtrado se evapora para dar un residuo. El residuo se disuelve en CH2CI2, se lava con agua, se seca sobre Na2S04 y anhidro se evapora para proporcionar éster de metilo de ácido 4-[(2-amino-4-metilfenilamino)metil]benzoico, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 93%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8.0 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H); 6.60 (m, 2H); 6.49 (d, 1 H); 4.3 (s, 2H); 3.90 (d, 3H); 2.21 (s, 3H). LCMS (ESI+) 271 (MH+). Una solución agitada de éster de metilo de ácido 4-[(2-amino-4-metilfenilamino)metil]benzoico crudo (6g, 22 mmol) en trimetilortoformato se trata con ácido fórmico (1.0g), se pone en reflujo durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía de columna utilizando 1 % de MeOH/CHCI3 para proporcionar éster de metilo de ácido 4-[(5-metilbencimidazol-1 -il)metil]benzoico Rendimiento: 61 %. H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.0 (d, J = 8 Hz, 1 H); 7.93 (s, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 7.26 (s, 1 H); 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.08 (m, 2H); 5.39 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 2.47 (s, 3H). LCMS (ESI+) 281 (MH+).

Etapa 4) éster de 1-{[4-(5-met¡lbencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-pirrolidin-3-ilo de ácido metanosulfónico Se hidroliza éster de metilo de ácido 4-[(5-metilbencimidazol-1 -il)metil]benzoico al ácido benzoico correspondiente y utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 37, etapas 1 y 2, se obtiene éster 1 -{[4-(5-metilbencimidazol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilo de ácido metanosulfónico . H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.93 (s, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 7.46-7.53 (m, 2H); 7.07-7.22 (m, 4H); 5.37 (s, 2H); 5.37 & 5.24 (bs, 1 H); 3.55 - 3.93 (m, 4H); 3.08 & 3.01 (s, 3H); 2.47 (s, 3H); 2.17 - 2.34 (m, 2H). LCMS (ESI+) 414 (MH+).

Etapa 5) Clorhidrato de 1 ,-{4-[(5-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3,-bipirrolidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 37, etapa 3 y empleando éster 1 -{[4-(5-metilbencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-pirrol¡din-3-ilo de ácido metanosulfónico y pirrolidina como los materiales de partida, el producto del título se obtiene y se identifica mediante RMN y análisis de espectro de masa. H RMN (300 MHz, 353K, DMSO-de ): 1 1 .81 (s br, 1 H); 9.64(s, 1 H); 7.72(d, 1 H); 7.68(m, 1 H); 7.57(d, 2H); 7.50(d, 2H); 7.39(dd, 1 H); 5.78(s, 2H); 3.97-3.67(m, 4H); 3.52-2.95(m br, 5H); 2.50(s, 3H); 2.29(m, 2H); 2.05-1.91 (m, 4H). LCMS (ESI+) 389.3 (MH+).

EJEMPLOS 92-117 PREPARACIÓN DE 1'-(4-r(Sust¡tu¡do-1 H-bencimidazol-1-il)metillbenzoil)-pirrolidin- 3-ilaminas Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 91 y empleando el orto sustituido-nitrobenzamida apropiado en la etapa 1 y la amina deseada, HNR^ en la etapa 5, los compuestos mostrados en la Tabla VII se obtienen y se identifican mediante H RMN y análisis de espectro de masa.

Ej. No. NR1 R2 [M+H] 92 5- piperidina 403.4 CH3 93 4-F piperidina 393.4 94 5- 2-metilpiperidina 417.4 CH3 95 5- morfolina 405.3 CH3 96 5- 4-metilpiperidina 417.4 CH3 97 5- 4-metilpiperazina 418.3 CH3 98 5- 3-metilpiperazina 417.3 CH3 99 5- (2S)-2-(hidroximetil)pirro!idinametil 419.3 CH3 100 5- Dimetilamina 363.3 CH3 101 5- etilmetilamina 377.3 CH3 102 5- 2-bencilpirrolidina 479.4 CH3 103 7- Pirrolidina 389.3 CH3 104 5-F (2R)-2-metilpirrolidina 407.4 105 5- (2R)-2-metilpirrolidina 403.4 CH3 106 5-F (2S)-2-metilpirrolidina 407.3 107 5- Azapan 417.3 CH3 108 5- 4-metil-1 ,4-diazapan 432.2 CH3 109 5-F (3'S)-pirrolidina 393.2 1 10 7- Piperidina 403.3 CH3 1 1 1 5- Azetidina 355.3 CH3 1 12 7-F (3'S)-pirrolidina 393.2 1 13 7-F Azapan 421.2 1 14 7-F (3S)-piperidina 407.2 Ej. No. NR1 R2 [M+H] 1 15 7-F (3S)-etilmetilamina 381 .2 1 16 7-F (3S)3-metil-piperidina 421.2 1 17 7-F (3S)-azetidina 379.2 EJEMPLO 118 Preparación de 11 -(4-([3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il1carbonyl}bencil)-9-metoxi- 11 b-metil-1.2.5.6.11.11 b-hexahidro-3H-indolizinor8.7-b1indol-3-ona Etapa 1. Una mezcla de 6-metoxitriptamina (0.95 g, 5 mmol) y ácido levulínico (0.7 g, 6 mmol) en etoxietanol se calienta a temperatura de reflujo durante 16 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo para dar 9-metoxi-1 1 b-metil- 1 ,2,5,6, 1 1 ,1 1 b-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol-3-ona (0.97 g) se identifica mediante NMR, HPLC y MS [271.2 m/e (M+H)].

Etapa 2. Una solución de 9-metoxi-1 1 b-metil-1 ,2,5,6, 1 1 ,1 1 b-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol-3-ona (54 mg, 0.2 mmol) en DMF se trata con hidruro de sodio (50 mg), se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, se trata con clorhidrato de (4-clorometil-benzoil)-N,N-dimetilaminopirrolidin-3-amina (72 mg, 0.24 mmol), se agita a temperatura ambiente durante la noche y se concentra in vacuo. El residuo resultante se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 ml_) y se purifica mediante HPLC1 preparativo de fase inversa para dar el producto del título como un polvo blanco (49 mg), se identifica mediante HPLC y MS [501.7 m/e (M+H)].

EJEMPLOS 119-126 Preparación de compuestos 11 -(4-(f3-(Dimet¡lamino)pirrol¡din-1 -¡ncarbonil)bencil)-9,11 b-disustituido-1 ,2,5,6,11 ,11 b-hexahidro-3H-indolizinof8J-b1¡ndol-3-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 18 y empleando la triptimina sustituida apropiadamente y ácido levulínico en la etapa 1 , los compuestos mostrados en la Tabla VIII se obtienen y se identifican mediante espectro de masa y Análisis HPLC.

TABLA VIII — Ej. Tiempo No. R' Ra Rb R" [M+H] (Min 1 19 H H H Metilo 501 .3 1 .80 120 5,5- H H Metilo 485.3 1 .86 dimetilo 121 H CH3 CH3 Metilo 499.3 1 .98 122 5-metilo H H Etilo 485.3 1 .85 123 H H 8-benciloxi Metilo 485.7 1.88 124 9-metoxi H H Metilo 577.8 2.06 125 9-fluoro H H Metilo 489.6 1.86 126 10-metilo H H Metilo 485.7 1 .73 EJEMPLO 127 Preparación de (3'S)-1 '-[4-(1 H-indol-1 -ilmetil)benzoM1-1 ,3'-bipirrolidina Etapa 1. Una solución de (S)-3-aminopirrolidina (1 mL, 1 1.6 mmol) en MeOH a 0°C se trata con bicarbonato de di-terc-butilo [(Boc)20] (2.5 g, 1 eq), se agita a temperatura ambiente durante la noche y se concentra in vacuo para dar un residuo.

Etapa 2. Una solución del residuo de la Etapa 1 se trata tolueno con 1 ,4-dibromobutano (13.9 mmol, 1.7 mL) y K2C03 (3.2 g, 23.2 mmol), se agita a 1 10°C durante la noche, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, se lava con agua, se seca sobre MgS04, y se concentra in vacuo para dar Boc-pirrolidino-pirrolidina.

Etapa 3. Una mezcla de Boc-pirrolidino-pirrolidina (1 g, crudo, 4.2 mmol) de la etapa 2 y 2 N de HCI en dioxano se agita a temperatura ambiente durante 3 h y se concentra en un aceite espeso. El aceite se disuelve en DCM, se enfría a 0°C, se trata con diisopropiletilamina (5 eq) y cloruro de 4-(clorometil)benzoilo (0.8 g, 4.2 mmol), se agita mientras se calienta a temperatura ambiente durante 2 h, se diluye con EtOAc, se lava con NaHC03 saturado, se seca sobre MgS04 y se concentra in vacuo para dar [1 ,3']bipirrolidinil-1 '-il-(4-clorometil-fenil)-metanona como un aceite café (1 .3 g), se identifica mediante HPLC y MS [293 m/e (M+H)].

Etapa 4. Una solución de indol (0.15 mmol, 19 mg) en una mezcla de DMF/THF (1 :4, 2 mL) se trata con hidruro de sodio (50 mg) seguido por [1 ,3']bipirrolidinil-1 '-il-(4-clorometil-feníl)-metanona (0.15 mmol, 43 mg), se agita a temperatura ambiente durante la noche y se concentra in vacuo. El residuo resultante se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1 .5 mL) y se purifica mediante HPLC1 preparativo de fase inversa para dar el producto del título como un polvo blanco (8 mg), se identifica mediante HPLC y análisis de espectro de masa. Tiempo de retención 1.86 min., MS [374.2 m/e (M+H)].

EJEMPLOS 128-144 Preparación de (3'S)-1'-f4-(Heteroarilalquil)benzoil1-1 ,3'-bipirrolidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 127 y empleando el cloruro 4-clorometilbenzoilo apropiadamente sustituido en la etapa 3 y la amina cíclica deseada, HNR R5, en la etapa 4, los compuestos mostrados en la Tabla IX se obtienen y se identifican mediante espectro de masa y 1H RMN o Análisis HPLC. Aquellos compuestos en la Tabla IX en donde RB es un enantiómero (R) o (S) se obtienen mediante separación quiral del compuesto racémico correspondiente utilizando técnicas HPLC estándar quirales.

Ej. Tiempo No. NR4R5 R8 [M+H] (Min. 128 Indazol H 375.2 1 .74 129 1 H-bencimidazol H 375.2 1 .29 130 4-aza-1 H-bencimidazol H 376.2 1 .88 131 Indolina H 376.2 1 .86 132 7-azaindol H 375.2 1.68 133 2-metil-1 H-bencimidazol H 389.2 1.28 134 6-cloroindol H 408.2 1.98 135 5-cloroindol H 408.2 1.99 136 7-cloroindol H 408.2 1 .97 137 9H-carbazol H 424.2 2.06 138 2,3,4,9-tetrahidro-1 H- H 428.3 2.12 carbazol 139 2-fenilindol H 450.2 2.15 140 2-metil-1 H-bencimidazol CH3 403.2 - 141 2-metil-1 H-bencimidazol (S)-CH3 403.3 142 2-metil-1 H-bencimidazol (R)-CH3 403.2 143 1 H-bencimidazol CH3 389.2 144 1 H-bencimidazol (S)-CH3 389.2 145 1 H-bencimidazol (R)-CH3 389.2 146 7-cloro-1 H-bencimidazol CH3 422.2 147 5-cloro-2-metil-1 H- H 460.4 bencimidazol 148 6-cloro-2-metil-1 H- H 460.4 bencimidazol 149 5-cloro-1 H-bencimidazol H 446.4 150 6-cloro-1 H-bencimidazol H 446.4 151 1:1 mezcla de 5-cloro-2- CH3 474.4 metil-1H-bencimidazol y 6- cloro-2-metil-1H- bencimidazol 152 5-cloro-2-metil-1H- (S)-CH3 474.4 bencimidazol 153 5-cloro-2-metil-1H- (R)-CH3 474.4 bencimidazol 154 6-cloro-2-metil-1H- (S)-CH3 474.4 bencimidazol 155 6-cloro-2-metil-1H- (R)-CH3 474.4 bencimidazol 156 7-cloro-1H-indol CH3 459.4 157 5-cloro-1H-indol CH3 459.4 158 5-ciano-1H-indol CH3 450.0 EJEMPLOS 159-163 Preparación de (3S)-1-f4-(Heteroarilalquil)benzoill-pirrolidin-3-amina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 127 y empleando (S)-3-aminopirrolidina como el material de partida y el cloruro de 4- clorometilbenzoilo apropiadamente sustituido en la etapa 3 y la amina bicíclica deseada, HNR4R5, en la etapa 4, los compuestos mostrados en la Tabla X se obtienen y se identifican mediante espectro de masa y análisis H RMN. Aquellos compuestos en la Tabla X en donde R8 es un enantiomero (R) o (S) se obtienen mediante separación quiral del compuesto racémico correspondiente utilizando técnicas HPLC estándar quirales.

Ej. No. NR4R5 R8 [M+H] 159 5-cloro-2-metil-1 H- (S)-CH3 420.4 bencimidazol 160 5- cloro-2-metil-1 H- (R)-CH3 420.4 bencimidazol 161 6- cloro-2-metil-1 H- (S)-CH3 420.4 bencimidazol 162 6-cloro-2-metil-1 H- (R)-CH3 420.4 bencimidazol 163 5-cloro-1 H-bencimidazol CH3 392.3 EJEMPLO 164 Preparación de clorhidrato de 1'-f4-(1H-Bencimidazol-1-ilmetil)bencill-1,3'-bipirrolidina Una solución de 1 '-[4-(1 H-bencimidazol-1 -¡lmetil)benzo¡l]-1 ,3'-b¡pirrolidina (0.16 mmol) en tetrahidrofurano anhidro, bajo nitrógeno, se trata con borano (1.0 M en tetrahidrofurano, 0.8 mL), se calienta a temperatura de reflujo durante 1 .5 h, se trata con borano adicional (1.0 M en tetrahidrofurano, 0.8 mL, 0.8 mmol), se calienta a temperatura de reflujo durante 6 h, se enfría a temperatura ambiente, se trata con metanol (5 mL) y se concentra in vacuo. El residuo resultante se trata con hidrogen cloruro metanólico (5 ml_), se calienta a temperatura de reflujo durante 1 h y se concentra in vacuo. Este residuo se dispersa en hidróxido de sodio acuoso (2.5 M, 5 ml_) y se extrae con diclorometano. Los extractos se combinan, se secan (sulfato de sodio) y se evaporan. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía de columna flash (sílice, diclorometano:metanol 9: 1 ) seguido por la formación de la sal de clorhidrato proporciona el producto del título como un sólido lanoso, se identifica mediante RMN y análisis de espectro de masa, [M+H] 361.2.

EJEMPLOS 165-172 Preparación de compuestos clorhidrato de 1-r4-(Heteroarilmetil)benc¡npirrolidin-3-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 164 y empleando el material de partida 1 -[4-(heteroarilmetil)benzoil]pirrolidin-3-ilamina apropiado, los compuestos mostrados en la Tabla XI se obtienen y se identifican mediante espectro de masa y 1H RMN o Análisis HPLC.

TABLA XI HCI Ej. No. Tiempo NR1 R2 NR4R5 [M+H] (Min.) 165 6-metil-1 H- pirrolidina 375.3 5.06 bencimidazol 166 5-fluoro-1 H- pirrolidina 379.4 5.42 bencimidazol 167 piperidina 5-fluoro-1 H-bencimidazol 393.4 5.69 168 (S)-pirrolidina 1 H-bencimidazol 361.2 169 (S)-pirrolidina 2-metil-1 H-bencimidazol 375.2 — 170 pirrolidina 4-fluoro-1 H-bencimidazol 379.3 5.85 171 N-metiletilamina 4-fluoro-1 H-bencimidazol 367.4 5.71 172 (S)-pirrolidina 6-fluoro-1 H-bencimidazol 379.3 5.89 EJEMPLOS 173-179 Preparación de compuestos clorhidrato 1 -r3-(Heteroarilmetil)bencil1pirrolidin-3-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 164 y empleando el material de partida 1-[3-(heteroarilmetil)benzoil]pirrolidin-3-ilamina apropiado, los compuestos mostrados en la Tabla XII se obtienen y se identifican mediante 1H NMR, HPLC y análisis de espectro de masa.

TABLA XII Ej. Tiem No. NR1R2 NR4R5 [M+H po 1 (Min. ) 17 pirrolidina 1H-bencimidazol 361.3 4.9 3 17 metiletilamina 1H-bencimidazol 349.3 4.64 4 17 dimetilamina 1H-bencimidazol 335.3 4.39 5 17 piperidina 1H-bencimidazol 375.3 4.86 6 17 4-fluoro-1H- 7 dimetilamina bencimidazol 17 4- fluoro-1H- 8 (3'S)-pirrolidina bencimidazol 17 (2R)-2- 5- fluoro-1H- 9 metilpirrolidina bencimidazol EJEMPLO 180 Preparación de clorhidrato de 1-r2-(1H-Bencimidazol-1-ilmetil)bencillpirrolidin-3-ilpiperidina CI Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 113 y empleando 1 -[2-(1 H-bencimidazol-1 -ilmetil)benzoil]pirrolidin-3-ilpiperidina como el material de partida, el compuesto del título se obtiene y se identifica mediante 1H NMR, HPLC y análisis de espectro de masa, [M+H] 375.3.

EJEMPLOS 181-201 Preparación de compuestos Sustituido-1-[2-(1 H-bencimidazol-1-il)met¡l)benzoil1- pirrolidin- 3-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 127 y empleando la pirrolidina Boc-protegida apropiada y el cloruro de 4-clorometil-benzoilo deseado en la etapa 3, los compuestos mostrados en la Tabla XIII se obtienen y se identifican mediante 1H NMR, HPLC y análisis de espectro de masa.

TABLA XIII Ej. Tiem No. NR1 R2 R6 R7 [M+H] po (Min.) 181 OCH pirrolidina H 405.3 4.72 3 182 OCH piperidina H 419.3 4.92 3 183 OCH dimetilamina H 379.3 4.46 3 184 pirrolidina H F 393.4 4.69 185 OCH Metiletilamina H 393.3 4.88 3 186 dimetilamina H Cl 383.3 4.94 187 pirrolidina H Cl 409.3 5.02 188 piperidina H Cl 423.3 5.74 189 OCH pirrolidina H 405.3 5.26 3 190 OCH piperidina H 419.4 5.39 3 191 (2R)-2- H F 407.3 5.72 metilpirrolidina 192 piperidina H F 393.4 5.87 193 Metiletilamina H F 381.3 5.23 194 dimetilamina H F 367.3 5.03 195 Metiletilamina H Cl 397.2 5.40 196 pirrolidina H F 379.3 5.87 197 OCH H Metiletilamina 393.3 5.07 3 198 OCH H dimetilamina 3 199 (2R)-2- OCH H metilpirrolidina 3 200 pirrolidina F H 201 piperidina H F 407.4 4.88 EJEMPLOS 202-205 Preparación de compuestos clorhidrato de 1 -f4-(1 H-Bencimidazol-1 -ilmetil)benc¡npirrolidin-3-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 164 y empleando el 1 -[4-(1 H-bencimidazol-1 -ilmetil)benzoil]- pirrolidin-3-ilamina sustituido apropiadamente como el material de partida, los compuestos mostrados en la Tabla XIV se obtienen y se identifican mediante 1H RMN y análisis de espectro de masa.

TABLA XIV Ej. No. NR1 R2 R6 R7 [M+H] 202 pirrolidina H Cl 203 piperidina H Cl 204 etilmetilamina H Cl 205 dimetilamina H Cl EJEMPLOS 206 Y 207 Preparación de compuestos N-Sustituido-1 -r(heteroarilmetil)benzoinpirrolidin-3-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40 y empleando el ácido benzoico deseado en la etapa 1 y la amina apropiada, HNR^, en la etapa 3, los compuestos mostrados en la Tabla XV se obtienen y se identifican mediante 1H RMN y análisis de espectro de masa.

TABLA XV R1 Ej. No. NR1 R2 NR4R5 206 5-cloro-2-metil-1 H- pirrolidina 424.9 benzo[d]imidazol 207 6-cloro-2-metil-1 H- pirrolidina 424.9 benzo[d]imidazol EJEMPLO 208 Preparación de 4-((1H-Benzofd1imidazol-2-il)metil)benzoato de Metilo Etapa 1 : 4-(Cianometil)benzoato de metilo Una solución de cianuro de sodio (20 g, 0.41 mol) en dimetilsulfóxido a 40 °C se trata en forma de gotas con una solución de 4-(bromometil)benzoato de metilo (52 g, 0.227 mol) en dimetilsulfóxido, se agita durante 90 min., se enfría a temperatura ambiente, se apaga con cloruro de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación del concentrado vía cromatografía de columna (sílice, hexano:acetato de etilo 0?5%) proporciona 4-(cianometil)benzoato de metilo (55%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.05 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.81 (s, 2H). [M+H] 176 Etapa 2: ácido 2-(4-(Metoxicarbonil)fenil)acético Una solución agitada de 4-(cianometil)benzoato de metilo (22.0 g, 0.125 mol) en metanol (550 mL) se burbujea con gas de hidrogen cloruro durante 8 h bajo condiciones de reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20 °C, se agita durante 24 h adicionales y se filtra. El filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en éter de dietilo, se lava secuencialmente con agua e hidrogen carbonato de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para proporcionar el éster de metilo como un residuo sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.00 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 3.91 (s 3H); 3.70 (s, 3H); 3.68 (s, 2H). GCMS: 209 (M+H). El éster de metilo (8.21 g, 0.039 mmol) se disuelve en metanol, se trata con hidróxido de sodio (1 .58 g, 0.039 mol), se calienta a 50 °C, se agita durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente, se agita durante 24 h adicionales y se concentra in vacuo. . El residuo resultante se particiona entre éter de dietilo y agua. La capa acuosa se acidifica con HCI concentrado. El precipitado resultante se remueve mediante filtración y se seca durante la noche, bajo vacío, para proporcionar ácido 2-(4-(metoxicarbonil)fenil)- acético (80%) como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DSMO-cf6): 7.90 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.422 (d, J = 8 Hz, 2H); 3.85 (s 3H) 3.68 (s, 2H). [M+H] 195 Etapas 3 y 4: 4-((1 H-Benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato de Metilo Una suspensión de ácido 2-(4-(metoxicarbonil)fenil)acético (0.2 g, 1 .03 mmol) en diclorometano a 0 °C se trata con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida (0.236 g, 1 .237 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) (0.153 g, 1.13 mmol), se agita durante 30 min, se trata con fenilenediamina (0.12 g, 1.12 mmol), se agita a temperatura ambiente durante 24 h y se apaga con agua. La fase orgánica se separa, se lava secuencialmente con hidrogen carbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta secado bajo presión reducida para obtener la amida deseada (68%) como un sólido blancuzco. [M+H] 285. Una solución de la amida (12.0 g, 0.04 mol) en ácido acético se calienta a 140 °C durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se neutraliza con hidróxido de sodio acuoso (1.0 N, 100 mL) y se extrae con acetato de etilo. Los extractos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida. La purificación del concentrado mediante cromatografía de columna (sílice, cloroformo: metanol 0?5%) proporciona el producto del título (47%) como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.52 (s, 2H); 7.325 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.23 (m, 2H); 4.30 (s, 2H); 3.89 (s, 3H). [M+H] 267 EJEMPLO 209 Preparación de metanosulfonato de 1 -(4-((1 H-Benzord1¡midazol-2-il)metil)benzoil)pirrolid¡n-3-ilo Etapa 1 : [4-(1 H-Benzoimidazol-2-ilmetil)-fenil]-(3-hidroxi-pirrolid¡n-1 -il)-metanona Una solución de 4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato de metilo (5 g, 0.019 mol) en metanol se trata con hidróxido de sodio (1.50 g, 0.037 mol) y agua, se calienta a 65 °C, se agita durante 3 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en agua y se acidifica con HCI concentrado. El precipitado resultante se remueve mediante filtración y se seca bajo vacío durante la noche para proporcionar ácido 4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoico (82.0%). 1H RMN (400 MHz, DSMO-d6): 7.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.91 (m, J = 9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.52 (m, J = 6Hz, 2H), 4.65 (s, 2H). LCMS (ESI+) 253 (M+H). Una porción de ácido 4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoico (5.0 g, 0.020 mol) se disuelve en diclorometano, se enfría a 0 °C, se trata con clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (4.50 g, 0.023 mol), 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) (3.21 g, 0.024 mol), y diisopropiletilamina (6.41 g, 0.049 mol), se agita a temperatura ambiente durante 30 min, se enfría a 0 °C, se trata con una solución de 3-pirrolídinol (1.89 g, 0.021 mol) en diclorometano, se agita a temperatura ambiente durante 24 h y se diluye con agua. Las fases se separan y la fase orgánica se lava secuencialmente con NaHC03 acuoso saturado, NaCI acuoso saturado, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta secado bajo presión reducida para proporcionar [4-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-fenil]-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-metanona (34%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.47 (s, 4H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.87 (s, J = 4. 2 Hz, 1 H) ,4.21 (d, 2H), 3.48 (m, 4 H), 1.85 (m ,2H). LCMS (ESI+) 322 (M+H).

Etapa 2: metanosulfonato 1 -(4-((1 H-Benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-ilo Una porción de [4-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-fenil]-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-metanona (1.00 g, 3.1 mmol) se disuelve en diclorometano, se trata con diisopropiletilamina (0.60 g, 4.6 mmol), se enfría a 0 °C, se trata en forma de gotas con una solución de cloruro metanosulfonilo (0.49 g, 4.3 mmol) en diclorometano, se agita a 0 °C durante 10 min. y se concentra bajo vacío para proporcionar un residuo sólido. La purificación de este residuo mediante cromatografía de columna (sílice, cloroformo:metanol 0?5%) da el producto del título como un sólido amarillo (62%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.58 (m, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 5.27 (d, J = 5.4 Hz 1 H), 4.35 (s, 2H), 3.93 (s, 1 H), 3.80 (s, 1 H), 3.63 (m, 4H), 3.09 (m, 3H), 2.31 (m, 2H). [M+H] 400.

EJEMPLO 210 Preparación de 4-((1-Metil-1 H-benzord1imidazol-2-il)metil)benzoato de metilo Una solución de 4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato de metilo (0.2 g, 0.75 mmol) en acetona se trata con carbonato de potasio (0.31 g, 2.2 mmol), se enfría a 0 °C, se trata en forma de gotas con y yoduro de metilo (0.070 mL, 1.1 mmol), se calienta a 40 °C durante 12 h, se enfría a temperatura ambiente, y se filtra. El filtrado se evapora bajo presión reducida. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía de columna (sílice, cloroformo) proporciona el producto del título (28%). H RMN (400MHz, CDCI3): 7.98 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.7 (m, 1 H), 7.37 (m,5H), 4.38 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.5 (s, 3H). [M+H] 281 .

EJEMPLO 211 Preparación de metanosulfonato de 1-(4-((1-Metil-1 H-benzofd1imidazol-2-il)metil)benzoil)pirroli-din-3-ilo Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 209 y empleando 4-((1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato de metilo en la etapa 1 , el producto del título se obtiene como un sólido amarillo, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7.77 (m , 1 H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 5H), 5.23 & 5.37 (bs, 1 H), 4.37 (s, 2H), 3.93 (s, 1 H), 3.75-3.82 (bs, 1 H) 3.70-3.80 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 1 H), 3.61 (s, 3H), 3.08 & 2.98 (s, 3H), 2.33-2.35 (m, 1 H). [M+H] 414.

EJEMPLO 212 Preparación de fumarato de 1,3'-Bipirrolidin-1'-il(4-f(1 H-benzordlimidazol-2-il)metin-fenillmetanona Una mezcla de metanosulfonato 1-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-ilo (0.8 g, 2.0 mmol) y pirrolidina (1.14 g, 16 mmol) se coloca en un tubo sellado y se calienta a 110 °C durante 3 h. El tubo se enfría, se abre cuidadosamente y el exceso de pirrolidina se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía de columna (alúmina neutra, cloroformo: metanol 0?5%). El material purificado se trata con ácido fumárico en metanol/diclorometano para dar el producto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.48 (m, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.39 (d, 2H); 7.12 (m, 2H); 6.64 (s, 2H); 4.23 (s, 2H); 3.75-3.22 (m, 6H); 2.89 (m, 1 H); 2.59-2.49 (m, 2H); 2.08-1 .79 (m, 2H); 1.70 (m, 4H). [M+H] 375.2.

EJEMPLOS 213-215 Preparación de (4-f(1 H-benzofd1imidazol-2-il)metinfenil)r(3-azaciclil)pirrolidin-1- illmetanona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 212 y empleando el metanosulfonato 1-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoil)pirrolidin-3- ilo apropiado y la amina deseada, los compuestos mostrados en la Tabla XVI se obtienen y se identifican mediante 1H RMN y análisis de espectro de masa.

TABLA XVI NR1 R2 Sal [M+H] piperidin-1 -ilo HCI 389.3 pirrolidin-1 -ilo C4H40 389.2 piperidin-1 -ilo C4H404 403.2 EJEMPLO 216 Preparación de clorhidrato de (1 ,3'-Bipirrolidin-1'-il(4-f(1 -etil-1 H-benzord1imidazol-2-il)met¡nfenil})metanona Etapa 1 : metanosulfonato 1 -{4-[(1-Etil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilo una solución agitada de metanosulfonato 1 -{4-[(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]benzoil}-pirrolidin-3-ilo (0.250 g, 0.6 mmol) en DMF se trata con carbonato de potasio (0.260 g, 1.9 mmol), se enfría a -5 °C, se trata en forma de gotas con yoduro de etilo (0.24 g, 1.5 mmol) a 0 °C durante 20 min, se calienta a temperatura ambiente, se calienta a 50 °C durante 3 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se concentra in vacuo. El residuo resultante se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo. La purificación de este residuo mediante cromatografía de columna (alúmina neutra, cloroformo: metanol 100:0->98:2) proporciona metanosulfonato 1 -{4-[(1-etil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]benzoil}pirroli- din-3-ilo (19%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.79-7.77 (m, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 5.37 & 5.23 (bs, 1 H), 4.36 (s, 2H), 4.05- 4.10 (q, J = 8 Hz, 2 H), 3.93 (bs, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.57-3.71 (bs, 2H), 3.08 & 3.00 (s, 3H), 2.33 -2.36 (m, 1 H), 2.17 - 2.21 (m, 1 H), 1.18 - 1.22 (t, J = 8 Hz, 3H). [M+H] 428.

Etapa 2: clorhidrato de {1 ,3'-Bipirrolidin-1'-il{4-[(1-etil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]fenil}}metanona Una mezcla de metanosulfonato 1 -{4-[(1 -etil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilo (0.06 g, 0.14 mmol) y pirrolidina (0.08 g, 1.12 mmol) se coloca en un tubo de ensayo de microondas y se calienta con irradiación por microondas a 1 10 °C durante 15 min. El exceso de pirrolidina se evapora bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de columna (alúmina neutra, cloroformo:metanol 100:0?95:5). El material purificado se trata con HCI etérico para dar el producto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.83-7.73 (m, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.48 (d, 2H); 7.48-7.43 (m, 2H); 4.63 (s, 2H); 4.44 (q, 2H); 4.03-3.25 (m, 7H); 3.07 (m, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.14-1.84 (m, 4H); 1.27 (t, 3H). [M+H] 403.2.

EJEMPLOS 217-222 Preparación de fumarato de (3'S)-1'-(4-r(1 -alquil-1 H-bencimidazol-2-il)metillbenzoil}-1 ,3'-bipirrol¡dina Etapa 1 : 4-[(1 -Alquil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]benzoato de metilo Se lava Hidruro de sodio (60% disp. en aceite mineral, 48 mg, 1.24 mmol) con éter petróleo, se suspende en /V,/V-dimetilformamida, se enfría a 0 °C, se trata con una solución de 4-[(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]benzoato de metilo (300 mg, 1.13 mmol) en DMF, se agita a O °C durante 10 min, se agita a temperatura ambiente durante 15 min, se enfría a O °C, se trata en forma de gotas con una solución del bromuro o yoduro alquilo seleccionado (1.24 mmol) en DMF durante 10 min, se agita a temperatura ambiente durante 5 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se particiona entre agua y diclorometano. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta secado bajo presión reducida. Este residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash (sílice, éter petróleo:acetato de etilo 8:2 a 1 : 1 ) para dar 4-[(1 -alquil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]benzoato de metilo.

Etapa 2: fumarato de (3'S)-1 '-{4-[(1 -Alquil-1 H-bencimidazol-2-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina El benzoato (0.8 mmol) se disuelve en metanol, se trata con hidróxido de sodio acuoso (2.5 M, 2.0 mmol), se calienta a temperatura de reflujo durante 4 h y se concentra in vacuo. El residuo se dispersa en agua y se acidifica con exceso de ácido fórmico. El precipitado resultante se remueve mediante filtración, se lava con agua y se seca bajo vacío durante la noche para dar el ácido benzoico correspondiente. El ácido benzoico (0.381 mmol) se disuelve en DMF, se trata con clorhidrato de 1 -(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbod¡imida (87.7 mg, 0.457 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (56.6 mg, 0.419 mmol), se agita a temperatura ambiente durante 30 mín, se trata con una solución de (3'S)-1 ,3'-bípirrolidina (79.8 mg, 0.57 mmol) in DMF, se agita a temperatura ambiente durante 6 h y se concentra in vacuo. Este residuo se particiona entre carbonato de potasio acuoso (1.0 M) y diclorometano. El orgánico se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación de este concentrado mediante cromatografía de columna flash (sílice, diclorometano:metanol 20: 1 a 10:1 ) seguido por tratamiento con ácido fumárico en diclorometano/metanol proporciona los compuestos mostrados en la Tabla XVII. Los compuestos mostrados en la Tabla XVII se identifican mediante 1H RMN y análisis de espectro de masa.

Ej. No. R [M+H] 217 Propilo 417.4 218 Isopropilo 417.3 219 isobutilo 431.2 220 Ciclopropilmetilo 429.3 221 2-metoxietilo 433.17 222 Etilo 403.13 EJEMPLO 223 Preparación de fumarato de 2-(2-{4-r(3'S)-1 ,3'-Bipirrol¡din-1'-ilcarbon¡nbencil)-1 / - bencimidazol-1 -iPetanol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito para los Ejemplos 217-222 y empleando 4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato de metilo y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-piran como los materiales de partida, se obtiene (3'S)-1 '-{4-[(1 -(2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil)-1 H-bencimidazol-2-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina, [M+H] 503.2. Una porción de (3'S)-1 '-{4-[(1 -(2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil)-1 H-bencimidazol-2-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina se trata con hidrogen cloruro en éter de dietilo/etanol, se agita a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo resultante se particiona entre carbonato de potasio acuoso (1.0 M) y diclorometano. La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Este residuo se trata con ácido fumárico en diclorometano/metanol para dar el producto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA): 7.94 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 6.65 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 4.58 (t, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.80 (t, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.44 - 3.06 (br. s, 3 H), 2.33 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 1.99 (m, 4 H). [M+H] 419.17.

EJEMPLO 224 Preparación de fumarato de (3'S)-1 '-{4-r(1 -Fenetil-1 H-bencimidazol-2-il)met¡Hbenzoil}-1 ,3'-bipirrolidina Etapa 1 : 4-(1 -Fenetil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)benzoato de metilo Una solución de 4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato de metilo (200 mg, 0.75 mmol) en acetonitrilo se trata con (2-bromoetil)benceno (209 mg, 1 .13 mmol) y carbonato de potasio (143 mg, 0.90 mmol). La mezcla de reacción se calienta con irradiación por microondas a 100 °C durante 2 h. El disolvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se particiona entre agua y diclorometano. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía de columna flash (sílice, éter petróleo: acetato de etilo 8:2 A 1 : 1 ) proporciona éster de metilo de ácido 4-(1-fenetil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-benzoico (30%). [M+H] 371 .2.

Etapa 2: Fumarato de (3'S)-1,-{4-[(1 -Fenetil-1 H-bencimidazol-2-¡l)met¡l]benzo¡l}-1 ,3'-bipirrolidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en los Ejemplos 217- 222, etapa 2, y empleando 4-(1-fenetil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-benzoato de metilo como el material de partida, el producto del título se obtiene. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.54 - 7.61 (m, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 7.16 - 7.32 (m, 7 H), 7.08 (dd, 2 H), 6.64 (s, 2 H), 4.34 - 4.43 (m, 2 H), 4.06 - 4.20 (m, 2 H), 3.38 - 3.62 (m, 5 H), 3.32 (dd, 1 H), 2.80 -2.94 (m, 3 H), 2.42 - 2.58 (m, 2 H), 1.93 - 2.08 (m, 1 H), 1.76 - 1.90 (m, 1 H), 1.63 - 1.74 (m, 4 H), [M+H] 379.22.

EJEMPLO 225 Preparación de (3'S)-1 '-G4-(1 H-Bencimidazol-2-ilmetil)benzoill-1 ,3'-bipirrolidina Una solución de 4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato de metilo (400 mg, 1.5 mmol) en metanol se trata con hidróxido de sodio acuoso (2.5 M, 3.75 mmol), se calienta a temperatura de reflujo durante 3 h y se concentra in vacuo. El residuo resultante se dispersa en agua y se acidifica con exceso de ácido fórmico. El precipitado resultante se remueve mediante filtración, se lava con agua y se seca bajo vacío durante la noche para proporcionar ácido 4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoico (92%) como un sólido blanco, [M+H] 253.2. Una solución de ácido 4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoico (200 mg, 0.79 mmol) en DMF se trata con clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (183 mg, 0.952 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (134 mg, 0.873 mmol), se agita a temperatura ambiente durante 3 h, se trata con una solución de (3'S)-1 ,3'-bipirrolidina (166.6 mg, 1.19 mmol) en DMF, se agita a temperatura ambiente durante 6 h y se concentra in vacuo. Este residuo se particiona entre carbonato de potasio acuoso (1.0 M) y diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación del concentrado mediante cromatografía de columna flash (sílice, diclorometano:metanol 20: 1 a 10:1 ) proporciona el compuesto del título (73%), se identifica mediante análisis espectral de masa . [M+H] 253.2.

EJEMPLO 226 Preparación de fumarato de (3'S)-1'-{4-r(1 -Fenil-1 H-bencimidazol-2-il)met¡nbenzo¡l}- 1 ,3'-bipirrolidina Una solución de (3'S)-1 '-[4-(1 H-benc¡midazol-2-ilmetil)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina (78 mg, 0.21 mmol) en diclorometano se trata con piridina (34 µ?, 0.42 mmol) seguido por ácido fenilborónico (50.7 mg, 0.42 mmol), acetato de cobre (II) (56 mg, 0.31 mmol) y tamices moleculares 4 A, se agita a temperatura ambiente durante 24 h y se filtra. El filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo resultante se particiona entre carbonato de potasio acuoso (1.0 M) y diclorometano. La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía de columna flash (sílice, diclorometano:metanol 98:2 a 90: 10). El material purificado se trata con ácido fumárico en diclorometano/metanol para dar el producto del título, 1H RMN (300 MHz, D SO-de): 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7.49 - 7.62 (m, 3 H), 7.39 - 7.48 (m, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 7.16 - 7.29 (m, 2 H), 7.05 - 7.15 (m, 3 H), 6.61 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.00 - 3.78 (m, 7 H), 2.54 - 2.66 (m, 2 H), 1.97 - 2.1 1 (m, 1 H), 1.63 - 1.89 (m, 5 H).

[M+H] 451.33 EJEMPLO 227 Preparación de fumarato de (3'S)-1 '-(4-{[1-(Fenilsulfonil)-1 H-bencimidazol-2-il]metil}-benzoil)-1 ,3'-bipirrolidina Una solución de (3'S)-1 '-[4-(1 /-/-bencimidazol-2-ilmetil)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina (100 mg, 0.267 mmol) en diclorometano anhidro se enfría a 0 °C bajo una atmósfera inerte, se trata con trietilamina (TEA) (32 mg, 0.32 mmol) seguido por la adición de una solución de cloruro de bencenosulfonilo en forma de gotas (51.7 mg, 0.293 mmol) en diclorometano anhidro, se agita a 0°C durante 1 h, se calienta a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se particiona entre diclorometano y 5% de NaHC03 acuoso. La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para dar un residuo. Este residuo se trata con ácido fumárico en diclorometano/metanol para proporcionar el compuesto del título, ?? RMN (300 MHz, DMSO-d6, + TFA ): 7.96 (d, 1 H), 7.90 (d, 2 H), 7.78 - 7.66 (m, 2 H), 7.59 (m, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 7.45 - 7.29 (m, 4 H), 6.63 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 3.58 - 3.41 (m, 4 H), 3.10 - 2.76 (m, 5 H), 2.19 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.91 - 1.73 (m, 4 H). [M+H] 515.1 EJEMPLO 228 Preparación de (3'S)-1'-f4-(1 H-indol-1-ilmetil)benzo¡n-1.3'-bipirrolidina Una solución de 4-((1 H-indol-3-il)metil)benzoato de metilo (Tet. Lett. 44 (2003) 4589-4591 ) (0.50g, 1.88 mmol) en metanol se trata con una solución acuosa de NaOH (4.15 mL, 1 N, 4.15 mmol), se calienta a temperatura de reflujo durante 3h y se concentra in vacuo. El residuo sólido resultante se disuelve en H20 y se acidifica con HCI. El precipitado resultante se remueve mediante filtración y se seca para producir el ácido 4-((1 H-indol-3-il)metil)benzoico como un sólido blanco, 0.468g (99%). Un frasco de microondas se carga con PS-Carbodiimida (0.275g, 1.2 mmol/g, 0.33mmol). A un frasco se agrega una solución de ácido 4-((1 H-indol-3-il)metil)- benzoico (0.070g, 0.28 mmol) en CH3CN, una solución de HOBT (0.045g, 0.33mmol) en CH3CN, una solución de (S)-1 ,3'-bipirrolidina (0.065g, 0.31 mmol) en CH3CN y 0.1 1 mL de trietilamina. La mezcla de reacción se irradia en el optimizador Emry a 1 10° C durante 6 minutos y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash para producir el producto del título como un sólido blanco, 0.064g, (68%), pf 141 -153 °C, se identifica mediante H1 RMN y análisis de espectro de masa. MS (ES) m/z 372.2.

EJEMPLO 229 Preparación de (3'S)-1'-{4-r(1 -metil-1H-indol-3-il)metil1benzoil)-1 ,3'-bipirrolidina Etapa 1 : 4-((1-Metil-1 H-indol-3-il)metil)benzoate de metilo Una solución de 4-((1 H-indol-3-il)metil)benzoato de metilo (0.250g, 0.94 mmol) en THF se agrega en forma de gotas a una suspensión de NaH (0.048g, 1.19 mmol) en THF. La mezcla se agita durante 15 minutos, se trata con yoduro de metilo (0.154g, 1.08 mmol), se agita durante 30 minutos y se concentra in vacuo. El residuo sólido resultante se particiona entre CH2CI2 y H20. La fase orgánica se separa, se seca sobre Na2S04 y se concentra hasta secado para producir 4-((1 -metil-1 H-indol-3-il)metil)benzoato de metilo.

Etapa 2: (3'S)-1 '-{4-[(1 -metil-1 H-indol-3-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 167 y empleando 4-((1 -metil-1 H-indol-3-il)metil)benzoato de metilo como el material de partida, el producto del título se obtiene como un sólido blanco, pf 73-78 °C, se identifica mediante H1 RMN y análisis de espectro de masa. MS (ES) m/z 388.2; MS (ES) m/z 410.2.

EJEMPLO 230 Preparación de (3S)-A/1A/-dimetil-1-(4-r(1 -metil-1 H-indol-3-il)met¡nbenzo-il>pirrolidin- 3-amina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 228 y empleando 4-((1-metil-1 H-indol-3-il)metil)benzoato de metilo y (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3- amina como los materiales de partida, el compuesto del titulo se obtiene como un sólido blanco, pf 101 -105 °C, se identifica mediante H RMN y análisis de espectro de masa. MS (ES) m/z 362.2; MS (ES) m/z 723.4.

EJEMPLO 231 Preparación de clorhidrato de (3'S)-1'-(4-bencilbenzoil)-113'-bipirrolidina Una mezcla de la sal HCI de 3-(pirrol¡dino)pirrol¡dina (0.44 g, 2.1 mmmol) y ácido 4-bencil benzoico (0.34 g, 1 .6 mmmol) CH2CI2 se trata secuencialmente a temperatura ambiente con 0.85 mL de trietilamina y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidin-ofosfonio sólido (1.2 g, 2.4 mmol), se agita durante 16 h bajo nitrógeno, se diluye con CH2CI2, se lava secuencialmente con agua y solución salina, se seca sobre MgS04 y se concentra in vacuo. El concentrado se purifica cromatográficamente. El material purificado se trata con HCI etérico para proporcionar el compuesto del titulo, se identifica mediante H1 RMN y análisis de espectro de masa.

EJEMPLO 232 Preparación de (3'S)-1'-(4-r(1 -Etil-1 H-bencimidazol-2-¡l)met¡nbencil>-1.3'-bipirrolidina A una solución de 1 ,3'-bipirrolidin-1 '-il(4-((1 -etil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)fenil)metanona (69 mg, 0.172 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano anhidro (3 mL) se agrega complejo de borano-tetrahidrofurano (860 pL, 0.860 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) y la mezcla de reacción has se calienta refluyen reflujo y se le permite agitar durante 3 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se apaga mediante la adición de metanol en forma de gotas, y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se trata con hidrogen cloruro en metanol (5 mL) y se calienta en reflujo durante 1 h. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se particiona entre diclorometano y 1.0 N de hidróxido de sodio acuoso. La capa orgánica se separa y se seca (sulfato de sodio) y el disolvente se remueve in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash para proporcionar el producto del título (65%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.74 - 7.86 (m, 2 H), 7.43 - 7.56 (m, 6 H), 6.64 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.46 (q, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 4.00 - 4.10 (m, 1 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 3.24 - 3.40 (m, 6 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 2.35 - 2.45 (m, 1 H), 2.12 - 2.24 (m, 1 H), 1.91 -2.02 (m, 4 H), 1.27 (t, 3 H). 389.22 (M+H).

EJEMPLO 233 Preparación de clorhidrato de (2R.3'R)-1'-r4-(1 H-Bencimidazol-1-ilmetil)benzoin-2-metil-1 ,3'-bipirrolidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40 y empleando ácido 4-(1 H-bencimidazol-1-ilmetil)benzoico en la etapa 1 y (2R)-2-metilpirrolidina en la etapa 3, el producto del título se obtiene como un sólido amarillo y se identifica mediante espectro de masa y análisis 1H RMN. MS [389.2 m/e (M+H] EJEMPLO 234 Preparación de clorhidrato de (2S,3'R)-1'-r4-(1 H-Bencimidazol-1-ilmetil)benzo¡n-2-metil-1 ,3'-bipirrolidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40 y empleando ácido 4-(1 H-bencimidazol-1 -ilmetil)benzoico en la etapa 1 y (2S)-2-metilpirrolidina en la etapa 3, el producto del título se obtiene como un sólido amarillo y se identifica mediante espectro de masa y análisis H RMN. MS [389.2 m/e (M+H] EJEMPLOS 235 Evaluación de unión histamina metilo en linea celular del receptor H3 de histamina La afinidad de los compuestos de prueba para el receptor de histamina 3 (H3) se evalúa de la siguiente forma. Las células HEK293T transfectadas se hacen crecer en DMEM que contiene 10% de FBS inactivado con calor y G-418 (500ug/ml). Las células se raspan de la placa, se transfieren a tubos para centrífuga, se lavan una vez en PBS por centrifugación en una centrífuga Sorvall RT7 Plus (2000rpm 10 minutes, 4o C). Los gránulos resultantes se almacenan a 80° C hasta que están listos para uso. Las células se resuspenden en amortiguador (50mM Tris pH=7.5) y se colocan en un homogenizador Dounce, se hace el proceso Dounce 10 veces para homogenizar las células. El homogenato se gira por centrifugación (Sorvall RT7 Plus, 1800rpm 10 minutos, 4o C). El supernadante se coloca en el tubo Corex se hace girar por centrifugación (Sorvall RC 5c Plus, 17,000 rpm 20 minutos, 4 °C). El gránulo se resuspende en amortiguador (50 mM Tris, pH 7.5). Se determina la concentración de proteína (ug/ul) utilizando la Determinación de Proteína Micro-BCA. El ensayo de unión se establece en una placa de microtítulo de 96 pozos en un volumen total de 250 uL. Se determina la unión no específica en la presencia de 10 uM de clobenpropit. La concentración final de radioligando es 1 nM. El compuesto de prueba se diluye serialmente utilizando el Beckman Biomek2000 a un rango final aproximado de 100 uM a 100 pM. Las membranas se suspenden en amortiguador, se homogenizan en 2 ráfagas de diez segundos utilizando un homogenizador mecánico Vitris establecido en configuración de energía 5. Diez pg de las membranas se agregan a cada pozo. Luego de una hora de incubación a 30° C, la reacción se termina por la adición de amortiguador enfriado con hielo y filtración rápida con un Cosechador Packard Filtermate a través de un filtro GF/B pre-enjuagado con 1 % de PEI durante una hora. La placa se seca durante una hora a 37° C y se agrega 60 pL de Centelleo Microscint a cada pozo. El CPM se mide en un Contador Packard Top NXT. Los valores Ki se determinan en nM. El Ki se calcula del IC50 (es decir la concentración de ligando competente que desplaza el 50% de la unión específica del radioligando). Los valores CPM se expresan como % de unión específico y se grafican versus la concentración de compuesto. Se ajusta una curva utilizando un ajuste logístico de cuatro parámetros y se determinan los valores IC50 El Ki se calcula a partir de esto utilizando la ecuación Cheng-Prusoff: pKi = IC5o/1 +(L/Kd) en donde L = concentración del radioligando libre utilizado en el ensayo, y kd es la constante de disociación del radioligando para el receptor. L se determina para cada experimento al contar una alícuota del radioligando diluido (que corresponde a aquella agregada a cada pozo) y el Kd se ha determinado previamente bajo condiciones idénticas para esta línea celular/radioligando.

Ensayo AMP cíclico para actividad de antagonismo de la histamina del receptor H3 Se mantienen células H3 estables en un frasco de cultivo de tejido en DMEM con alta glucosa, 10 % de FBS, 1X pen/strep, 500 ug/ml GY18, hasta el experimento. Se remueve el medio de cultivo y las células se lavan dos veces con PBS w/Ca++ y Mg++ más 500 µ? IBMX. Las células luego se descartan al golpear ligeramente el costado del frasco y se resuspenden en el mismo amortiguador. Doscientas células/pozo se incuban con 1 µ? de histamina más 10 µ? de forskolin más varias concentraciones de compuestos en un volumen total de 30 pL en placas de 96 pozos durante 30 min a 30° C. Las concentraciones de compuesto de ensayo final varían de 10-4M a 10-9.5M en diluciones de log completas. Se miden los niveles cíclicos AMP utilizando el kit cAMP HitHunter de Discoverx, cat# 900041 de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se detectan señales de quimioluminiscencia utilizando Top Count (Packard). Los niveles AMP cíclicos en células de control que reciben 10 µ? de forskolin más 100 nM de histamina se consideran 0%, y en células que reciben 10 uM de forskolin más 100 nM de histamina más 1 µ? de clobenpropit se consideran 100%. Los datos se expresan como % de control y se analizan utilizando software Prizm. Los valores Kb se calculan utilizando la siguiente ecuación, KB = EC50 o IC50/[1 + (ligando/Kd)]. Los datos se muestran en la Tabla IV, adelante.

Para la Tabla XVIII A = < 10 nM B= 10.1 nM - 25.0 nM C = 25.1 nM-50.0nM D = 50.1 nM-100 nM E = > 100 nM TABLA XVIII 5 10 20 25 30 5 10 20 25 10 15 20 25 5 10 25 5 10 20 25 30 10 15 20 25 30 10 15 25 30

Claims (4)

REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula I (I) en donde X es CO, CH2 o SOm; p y n son cada uno individualmente un entero de 1 , 2 o 3; m es 0 o un entero de 1 o 2; Ri y R2 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o Ri y R2 se pueden tomar junto con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un anillo de 4- a 7-miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S R3 es NR4R5 o un grupo arílo o heteroanlo cada grupo opcionalmente sustituido; R4 y R5 se toman junto con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un sistema de anillo de 9- a 15-miembros fusionado bicíclico, triciclico o tetracíclico opconalmente sustituido que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; R6 y R7 son cada uno independientemente H, halógeno, OR10 o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R8 y R9 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo, cicloalquilo o arilo cada uno opcionalmente sustituido; y R 0 es H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; or un estereoisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde X es CO o CH2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en donde n es 1 y p es 1 o 2. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R8 y Rg son cada uno independientemente H o metilo. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde RT y R2 se toman junto con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un anillo de 5-miembros. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R3 es NR4R5 o un anillo indol opcionalmente sustituido, indazol, fenilo o bencimidazol. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R3 es NR4R5 o un anillo bencimidazol opcionalmente sustituido adherido en la posición 2 de dicho anillo bencimidazol; y R4 y R5 se toman junto con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un anillo indol opcionalmente sustituido, indazol o bencimidazol. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es uno de los siguientes: N,N-Dimetil-1-{4-[(2-fenil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; (3-S)-N,N-Dimetil-1-{4-[(2-fenil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; (3-R)-N,N-Dimetil-1-{4-[(2-fenil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil-1-{4-[(6-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil-1-{4-[(6-metil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil-1-{4-[(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil-1-{4-[(4-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil-1-[3-(1 H-bencimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-[4-(1 H-indol-1-ilmetil)benzoil]pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-{[4-(2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-{[4-(2-metil-1 H-indol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-{[4-(2-fenil-1 H-indol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-¡lamina; N,N-Dimetil1-{[4-(5-metoxi-1 H-indol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-{[4-(5-metoxi-2-fenil-1 H-indol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamin N,N-Dimetil1-{[4-(7-aza-1 H-indol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-{[4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-{[4-(2-metil-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-{[4-(5-hidroxi-1 H-indol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-{[4-(1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-{[4-(5-fluoro-1 H-indol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-{[4-(3-ciano-1 H-indol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-{[4-(2-fenil-1 H-imidazol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina; 1 '-{4-[(2-Fenil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 '-{4-[(5-Cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 '-{4-[(6-Cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 '-{4-[(6-Metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 '-{4-[(5-Fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (2-R)-1 '-[4-(1 H-Bencimidazol-1 -ilmetil)benzoil]-2-metil-1 ,3'-bipirrolidina; (3'-R)-1 '-{4-[(2-Metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'-S)-1 '-{4-[(2-Metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-[4-(1 H-lndol-1 -ilmetil)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-[4-(1 H-lndazol-1 -ilmetil)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(5-Cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(6-Cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(6-Fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(6-Fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]bencil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(5-Fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]bencil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(5-Fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(7-Cloro-1 H-indol-1-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 9-{4-[(3'S)-1 ,3'-Bipirrolidin-1-ilcarbonil]bencil}-9H-carbazol; (3'-S)-r-{4-[(1 S)-1-(2-Metil-1 H-bencimidazol-1-il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'-S)-r-{4-[(1 )-1-(2-Metil-1 H-bencimidazol-1-il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'-S)-1'-[4-(1 H-Bencimidazol-1-ilmetil)bencil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'-S)-1 '-[4-(1 H-Bencimidazol-1-ilmetil)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; N,N-Dimetil-1-{4-[(2-fenil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-bencil}pirrolidin-3-ilamina; (3-S)-N,N-Dimetil-1-{4-[(2-fenil-1 H-b^ ¡lamina; (3-R)-N,N-Dimetil-1-{4-[(2-fenil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-bencil}pirrolidin-3-¡lamina; N,N-Dimetil-1-{4-[(6-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-bencil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil-1-{4-[(6-metil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-bencil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil-1-{4-[(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-bencil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil-1-{4-[(4-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]-bencil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil-1-[3-(1 H-bencimidazol-1-il)metil]-bencil}pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-[4-(1 H-indol-1-ilmetil)bencil]pirrolidin-3-ilamina; N,N-Dimetil1-{[4-(2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol)metil]bencil}pirrolidin-3-ilamina; (3'S)-1'-[4-(1 H-indol-3-ilmetil)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1 -met¡l-1 H-indol-3-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3S)-N,N-dimet¡l-1-{4-[(1-metil-1 H-¡ndol-3-il)metil]benzoil}pirrolid¡n-3-am¡na; 2-{4-[(3-piperidin-1 -ilpirrolidin-1 -il)carbonil]bencil}-1 H-bencimidazol; 1 '-{4-[(1-etil-1 H-benc¡midazol-2-il)met¡l]benzoil}-1 ,3'-bip¡rrolid¡na; 1'-{4-[(1-metil-1 H-bencim¡dazol-2-il)metil]benzo¡l}-1 ,3'-bip¡rrolid¡na; 1 -metil-2-{4-[(3-piperidin-1 -ilpirrolidin-1 -il)carbonil]bencil}-1 H-bencimidazol; 1 '-[4-(1 H-bencimidazol-2-ilmetil)benzoil]-1 ,3 -bipirrolidina; (3'S)-1 '-(4-bencilbenzoil)-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1-propil-1 H-bencimidazol-2-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1-isopropil-1 H-bencimidazol-2-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1 -isobutil-1 H-bencimidazol-2-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-(4-{[1 -(ciclopropilmetil)-l H-bencimidazol-2-il]metil}benzoil)-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-(4-{[1-(fenilsulfonil)-1 H-bencimidazol-2-il]metil}benzoil)-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-(4-{[1 -(2-metoxietil)-1 H-bencimidazol-2-il]metil}benzoil)-1 ,3'-bipirrolidina; 2-(2-{4-[(3'S)-1 ,3'-bipirrolidin-1 '-ilcarbonil]bencil}-1 H-bencimidazol-1 -il)etanol; (3'S)-1'-{4-[(1-etil-1 H-bencimidazol-2-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-(4-{[1-(2-feniletil)-1 H-bencimidazol (3'S)-1 '-{4-[(1-etil-1 H-bencimidazol-2-il)metil]bencil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-r-{4-[(1-fenil-1 H-bencimidazol-2-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 '-{4-[(5-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 5-metil-1-{4-[(3-piperidin-1 -ilpirrolidin-1 -il)carbonil]bencil}-1 H-bencimidazol; 4- fluoro-1 -{4-[(3-piperidin-1 -ilpirrolidin-1 -il)metil]bencil}-1 H-bencimidazol; 1'-[4-(1 H-bencimidazol-1-ilmetil)-3-clorobencil]-1 ,3'-bipirrolidina; 1-{4-[(4-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]bencil}-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina; 5- metil-1 -(4-{[3-(2-metilpiperidin-1 -il)pirrolidin-1 -il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidazol; 5-metil-1-{4-[(3-morfolin-4-ilpirrolidin-1-il)carbonil]bencil}-1 H-bencimidazol; 5-metil-1-(4-{[3-(4-metilpiperidin-1-il)pirrolidin-1-il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidazol; 5-metil-1 -(4-{[3-(4-metilpiperazin-1 -il)pirrolidin-1 -il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidazol; 5-metil-1 -(4-{[3-(3-metilpiperidin-1 -il)pirrolidin-1 -il]carbonil}bencil)-1 H- bencimidazol; ((2s)-1 '-{4-[5-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidin-2-il)metanol; N,N-dimetil-1-{4-[(5-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-amina; N-et¡l-N-met¡l-1 -{4-[(5-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-amina; 1 -{2-cloro-4-[(3-piperidin-1 -ilpirrolidin-1 -il)metil]bencil}-1 H-bencimidazol; 1 -[4-(1 H-bencimidazol-1-ilmetil)-2-metozibenzoil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina;

1 - [4-(1 H-bencimidazol-1-ilmetil)-3-clorobencil]-N-etil-Nmetilpirrolidin-3-amina; (2R)-1 '-[4-(1 H-bencimidazol-1 -ilmetil)-2-metozibenzoil]-2-metil-1 ,3'-bipirrolidina; 2- bencil-1 '-{4-[(5-metil-1 H-bencimidazol-1-il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 '-{4-[(7-met¡l-1 H-benc¡midazol-1 -¡l)met¡l]benzo¡l}-1 ,3'-bipirrolidina; (2R)-1 '-{4-[(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-2-metil-1 ,3'-bipirrolidina; (2R)-2-metil-1 '-{4-[(5-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 -[4-(1 H-bencimidazol-1-ilmetil)-3-clorobencil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina; (2S)-1 '-{4-[(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-2-metil-1 ,3'-bipirrolidina; 1 -{4-[(3-azepan-1 -ilpirrolidin-1 -il)carbonil]bencil}-5-metil-1 H-bencimidazol; 5-met¡l-1 -(4-{[3-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirrol¡d¡n-1 -il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidazol; (3'S)-1 '-{4-[(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1H (5-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)metil]bencil}-1 ,3'-bipirrolidina; 7-met¡l-1 -{4-[(3-p¡peridin-1 -ilpirrolidin-1 -il)carbonil]bencil}-1 H-bencimidazol; (2R)-1 '-{4-[(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]bencil}-2-metil-1 ,3'-bipirrolidina; 1 4-[(3-azetidin-1-ilpirrolidin-1-il)carbonil]bencil}-5-metil-1 H-bencirnidazol; 1 '-[4-(1 H-bencimidazol-1 -ilmetil)-2-fluorobenzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(7-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 -(4-{[(3S)-3-azepan-1 -ilpirrolidin-1 -il]carbonil}bencil)-7-fluoro-1 H-bencimidazol; 7-fluoro-1-(4-{[(3S)-3-piperidin-1 -ilpirrolidin-1 -il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidazol; (3S)-N-etil-1 -{4-[(7-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-N-metilpirrolidin-3-amina; 7-fluoro-1 -(4-{[(3S)-3-(3-metilpiperidin-1 -il)pirrolidin-1 -il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidazol; 1-(4-{[(3S)-3-azetidin-1 -ilpirrolidin-1 -il]carbonil}bencil)-7-fluoro-1 H-bencimidazol; (3'S)-1 '-(4-{[2-(trifluorometil)-1 H-bencimidazol-1 -il]metil}benzoil)-1 ,3'-bipirrolidina; (3,S)-1 '-{4-[1-(7-cloro-1 H-indol-1-il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[1-(5-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina (3'S)-1 '-{4-[(1 S)-1 -(1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1 R)-1 -(1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(5-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(6-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1 S)-1 -(5-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1 S)-1 -(6-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1 R)-1 -(5-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(1 R)-1 -(6-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3S)-1-{4-[(1 R)-1-(6-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benoil}pirrolidin-3-amina; (3S)-1-{4-[(1 R)-1-(5-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1-il)etil]benzoil}pirrolidin-3-amina; (3'S)-1 '-{4-[(5-cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-{4-[(6-cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3S)-1-{4-[(5-cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]benzoil}pirrolidin-3-amina; (3S)-1-{4-[(1 S)-1-(6-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}pirrolidin-3-amina; (3S)-1-{4-[(1 S)-1-(5-cloro-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)etil]benzoil}pirrolidin-3-amina; (3'S)-1 '-{4-[1 -(5-cloro-1 H-indol-1 -il)etil]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 1 -(1 -{4-[(3'S)-1 ,3'-bipirrolidin-1 '-ilcarbonil]fenil}etil)-1 H-indole-5-carbonitrile;

2-metil-1-[1-(4-{[1 R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}fenil]-1 H-bencimidazol; 1-{4-[(

3-pirrolidin-1 -ilpipehdin-1 -il)carbonil]bencil}-1 H-bencimidazol; 1 '-[

4-(1 H-bencimidazol-1-ilmetil)benzoil]-1 ,3'-bipiperidina; 1-(4-{[3-(2-metilpirrolidin-1 -il)piperidin-1-il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidazol; 4-(1 H-bencimidazol-1-ilmetil)-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida; 4-[(2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)metil]-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida; 1 -(4-{[3-(4-metilpiperidin-1 -il)pirrolidin-1 -il]carbonil}bencil)-1 H-bencimidazol; (2R,3'R)-1 '-[4-(1 H-bencimidazol-1-ilmetil)benzoil]-2-metil-1 ,3'-bipirrolidina; (2S,3'R)-1 '-[4-(1 H-bencimidazol-1 -ilmetil)benzoil]-2-metil-1 ,3'-bipirrolidina; un estereoisómero de estos; o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor de Histamina-3 en un paciente en necesidad de éste que comprende proporcionar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 El método de acuerdo con la reivindicación 9 en donde dicho trastorno es un trastorno cognitivo, un trastorno del desarrollo o un trastorno del sueño. El método de acuerdo con la reivindicación 9 en donde dicho trastorno es un trastorno cognitivo. El método de acuerdo con la reivindicación 9 en donde dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad de Alzheimer; un trastorno de aprendizaje; trastorno de déficit de atención y esquizofrenia. Un método para la inhibición del receptor H3 que comprende poner en contacto dicho receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se definió en la reivindicación 1 cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVI (XVI) en donde X, n, p, R3, R6, R7, R8 y R9 son como se definió aquí anteriormente con una amina, HNR1 R2, en donde RT y R2 son como se definió aquí anteriormente en la presencia de irradiación de microondas, opcionalmente en la presencia de un disolvente; y si se desea convertir a una sal farmacéuticamente aceptable de estos; y/o aislar un estereoisómero específico de éste.