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MX2008002731A - Diaminopirimidinas como moduladores de p2x3 y p3x2/3. - Google Patents

Diaminopirimidinas como moduladores de p2x3 y p3x2/3.

Info

Publication number
MX2008002731A
MX2008002731A MX2008002731A MX2008002731A MX2008002731A MX 2008002731 A MX2008002731 A MX 2008002731A MX 2008002731 A MX2008002731 A MX 2008002731A MX 2008002731 A MX2008002731 A MX 2008002731A MX 2008002731 A MX2008002731 A MX 2008002731A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
pain
hydroxyalkyl
Prior art date
Application number
MX2008002731A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Patrick Dillon
Alfred Sui-Ting Lui
Alam Jahangir
Robert Stephen Wilhelm
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2008002731A publication Critical patent/MX2008002731A/es

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Abstract

Compuestos de la formula I (ver formula (I)) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que A, D, E, G, J, X, Y, Z R6, R7 y R8 son como se define aqui. Tambien se proporcionan metodos para utilizar los compuestos para tratar enfermedades mediadas por antagonistas del receptor P2X3 o P2X2/3 y metodos para producir los compuestos.

Description

DIAMINOPIRIMIDINAS COMO MODULADORES DE P2X3 Y P3X2/3 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a receptores purinérgicos P2X, y más particularmente a antagonistas P2X3 o P2X2/3 útiles en el tratamiento de enfermedades, estados y alteraciones genitourinarias, de dolor, gastrointestinales y respiratorias . La vejiga urinaria es responsable de dos funciones fisiológicas importantes: almacenamiento de orina y vaciado de orina. Este proceso consiste en dos pasos principales: (1) la vejiga se llena progresivamente hasta que la tensión en sus paredes aumenta hasta superar un nivel umbral; y (2) tiene lugar un reflejo nervioso, llamado reflejo miccional, que vacía la vejiga o, en caso de fallo, al menos causa un deseo consciente de orinar. Aunque el reflejo miccional es un reflejo autónomo de la médula espinal, también puede inhibirse o regularse por centros situados en la corteza cerebral o en el cerebro. Se ha demostrado que las purinas, que actúan a través de purinoreceptores extracelulares, presentan diversas funciones fisiológicas y patológicas (Véase, Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206). El ATP, y en menor medida la adenosina, pueden estimular las terminaciones nerviosas sensibles conduciendo a un dolor Ref.190332 intenso y un aumento pronunciado en la descarga nerviosa sensorial. Los receptores de ATP se han clasificado en dos familias principales, los purinoreceptores P2E Y P2X, en base a su estructura molecular, mecanismos de transducción, y características farmacológicas. Los purinoreceptores P2Y son receptores acoplados a proteínas G, mientras que los purinoreceptores P2X son una familia de canales catiónicos regulados por ATP. Se sabe que los receptores purinérgicos, en particular los receptores P2X, forman homomultímeros o heteromultímeros. Hasta la fecha se ha clonado ADNc para diversos subtipos de receptores P2X, incluyendo seis receptores homoméricos, P2X?, P2X2, P2X3, P2X , P2X5, y P2X , y tres receptores heteroméricos P2X2/3, P2X4/6, P2X?/5 (Véase, por ejemplo, Chen y otros (1995) Nature 377:428-431; Lewis y otros (1995) Nature 377:432-435; y Burnstock (1997) Neurophamacol . 36:1127-1139). También se ha descrito la estructura y el mapa cromosómico de la subunidad receptora P2X3 del genoma de (Souslova y otros (1997) Gene 195:101-111) . In vi tro, la co-expresión de las subunidades receptoras P2X2 y P2X3 es necesaria para producir corrientes reguladas por ATP con las propiedades vistas en algunas neuronas sensitivas (Lewis y otros (1995) Nature 377:432-435) . Se encuentran subunidades de receptores P2X en aferentes en urotelio de vejiga de humanos y roedores.
Existen datos que sugieren que el ATP puede liberarse de las células epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria u otros órganos huecos como resultado de la distensión (Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342; y Ferguson y otros (1997) J. Physiol. 505:503-511). El ATP liberado de esta forma puede jugar un papel en el transporte de información a neuronas sensitivas localizadas en componentes epiteliales, por ejemplo, lamina propria suburotelial (Namasivayam y otros (1999) BJU Intl. 84:854-860). Los receptores P2X se han estudiado en varios tipos de neuronas, incluyendo sensitivas, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas, y centrales (Zhong y otros (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781). Estos estudios indican que los receptores purinérgicos desempeñan un papel en la neurotransmisión aferente de la vejiga, y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles en el tratamiento de alteraciones de vejiga y otras alteraciones o trastornos genitourinarios. Pruebas recientes sugieren que el ATP endógeno y los receptores purinérgicos desempeñan un papel en las respuestas nociceptoras en ratones (Tsuda y otros (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504). Se ha demostrado que la activación inducida por ATP de los receptores P2X en las terminaciones nerviosas de las raíces ganglionares dorsales de la médula espinal estimula la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave implicado en la señalización nociceptiva (Gu y MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)). Los receptores P2X3 se han identificado en neuronas nociceptivas en pulpa dental (Cook y otros, Nature 387:505-508 (1997)). De esta manera, el ATP liberado por las células dañadas puede producir dolor por activación de receptores que contienen P2X3 o P2X2/3 sobre terminaciones nerviosas sensoriales nociceptivas. Esto concuerda con la inducción de dolor mediante ATP aplicado de forma intradérmico en el caso de la base de ampollas humanas. (Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)). Los antagonistas de P2X han mostrado ser analgésicos en modelos animales (Driessen y Starque, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)). Este hecho sugiere que P2X2 y P2X3 están implicados en la nocicepción, y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles como analgésicos. Otros investigadores han demostrado que los receptores P2X3 se expresan en el colon humano, y se expresan a niveles más elevados en el colon inflamado que en el normal (Yiangou y otros, Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69). Otros investigadores han relacionado el receptor P2X3 con la detección de la distensión o la presión intraluminal en el intestino, y el inicio de las contracciones reflejas (Bian y otros, J Phisiol (2003) 551.1:309-22), y han relacionado esto con la colitis (Wynn y otros, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57) . Inge Brouns y otros (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61) descubrieron que los receptores P2X3 se expresan en cuerpos neuroepiteliales (NEB) pulmonares, implicando el receptor en la transmisión del dolor en el pulmón. Más recientemente, otros han relacionado los receptores P2X2 y P2X3 en la detección del p02 en NEB pulmonares (Rong y otros, J Neurosci (2003) 23 (36) : 11315-21). De acuerdo con esto existe una necesidad de métodos para tratar enfermedades, trastornos y alteraciones mediadas por receptores P2X3 o P2X2/3, así como una necesidad de compuestos que actúen como moduladores de los receptores P2X, incluyendo antagonistas de los receptores P2X3 y P2X2/3. La presente invención satisface estas necesidades así como otras . La invención proporciona compuestos de fórmula I (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que X es -CH2-; -0-; -S(0)n-; o -NRC-; en el que n va de 0 a 2 y Rc es hidrógeno o alquilo; D es un oxígeno opcional; uno o dos de A, E, G, J, Y Y Z son N mientras que los otros son CRa; o A, E, G, J, Y Y Z son CRa; R1 es alquilo; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquenilo; halo; haloalquilo; o hidroxialquilo; cada Ra es independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; amino; aminosulfonilo; halo; amido; haloalquilo; alcoxi; hidroxi; haloalcoxi; nitro; amino; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxialcoxi; alquinilalcoxi; alquilsulfonilo; ariisulfonilo; ciano; arilo; heteroarilo; heterociclilo; heterociclilalcoxi; ariloxi; heteroariloxi; aralquiloxi; heteroaralquiloxi; fenoxi opcionalmente sustituido; -C=C-Rb-; - (CH2) m- (Z) n- (CO) -Rc; - (CH2 ) m- (Z) n-S02-(NRd)n-Rc; en el que m y n cada uno independientemente es 0 o 1, Z es O o NRd, Rb es hidrógeno; alquilo; arilo; aralquilo; heteroarilo; heteroaralquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; alquilsulfonilalquilo; aminoalquilo; cianoalquilo; alquilsililo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo; heterociclo; y heterociclilalquilo; Rc es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno; alquilo; halo; haloalquilo; amino; o alcoxi; R7 y R8 cada uno independientemente es hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; haloalquilo; haloalcoxi; hidroxialquilo alcoxialquilo; alquilsulfonilo; alquilsulfonilalquilo; aminocarboniloxialquilo; hidroxicarbonilalquilo; hidroxialquiloxicarbonilalquilo; arilo; aralquilo; ariisulfonilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilsulfonilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; o -(C=0)-Re; en el que Re es alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, - (CH2) P-C (=0) -Rf, -(CH=CH)-C(=0)-Rf, o -CH(NH2)-Rg, en el que Rf es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, o amino; p es 2 o 3; Rg es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, opcionalmente sustituido con fenilo, bencilo, guanidinilalquilo, carboxialquilo, amidoalquilo, tioalquilo o imidazolalquilo. En un aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X es -CH2-; -O-; -S(0)n- o -NRc-, en el que n va de 0 a 2 y Rc es hidrógeno o alquilo; D es un oxígeno opcional; R1 es alquilo; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquenilo; halo; haloalquilo; o hidroxialquilo; uno o dos de A, E, G, J, Y Y Z son N mientras que los otros son CRa; o A, E, G, J, Y Y Z es CRa; donde cada Ra es independientemente hidrógeno; alquílealquenilo; amino; halo; amido; haloalquilo; alcoxi; hidroxi; haloalcoxi; nitro; amino; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxialcoxi; alquinilalcoxi; alquilsulfonilo; ariisulfonilo; ciano; arilo; heteroarilo; heterociclilo; heterociclilalcoxi; ariloxi; heteroariloxi; aralquiloxi; heteroaralquiloxi; opcionalmente sustituido con fenoxi; -C=C-Rb-; -(CH2)m-(Z)n-(C0)-Rc; - (CH2 ) m- (Z) n-S02- (NRd) n-Rc, en el que m y n cada uno independientemente es 0 o 1, Z es 0 o NRd, Rb es hidrógeno; alquilo; arilo; aralquilo; heteroarilo; heteroaralquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; alquilsulfonilalquilo; aminoalquilo; cianoalquilo; alquilsililo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo; heterociclo; y heterociclilalquilo; Rc es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno; alquilo; halo; haloalquilo; amino; o alcoxi; R7 y R8 cada uno independientemente es hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; haloalquilo; haloalcoxi; hidroxialquilo alcoxialquilo; alquilsulfonilo; alquilsulfonilalquilo; aminocarboniloxialquilo; hidroxicarbonilalquilo; hidroxialquiloxicarbonilalquilo; arilo; aralquilo; ariisulfonilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilsulfonilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; o -(C=0)-Re; en el que Re es alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, - (CH2) P-C (=0) -Rf, -(CH=CH)-C(=0)-Rf, o -CH(NH2)-Rg, en el que Rf es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, o amino; p es 2 o 3; Rg es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, opcionalmente sustituidos con fenilo, bencilo, guanidinilalquilo, carboxialquilo, amidoalquilo, tioalquilo o imidazolalquilo. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen los métodos para utilizar los compuestos, y métodos para preparar los compuestos.
Excepto en caso de que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo las especificaciones y las reivindicaciones, tienen las definiciones que se proporcionan a continuación. Cabe destacar que, tal como se utilizan en las especificaciones y las reivindicaciones, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen las referencias plurales exceptuando el caso de que el contexto indique claramente lo contrario. "Agonista" se refiere a un compuesto que potencia la actividad de otro compuesto o sitio receptor. "Alquilo" se refiere a la porción de hidrocarburo monovalente lineal o saturado, que consiste únicamente en átomos de carbono y de hidrógeno, con de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir un alquilo Ci-Cß. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, secbutilo, ter-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y similares. "Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o a un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contenga como mínimo un doble enlace, por ejemplo, etenilo, propenilo, y similares.
"Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o a un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contenga como mínimo un triple enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo, y similares. "Alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o a un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2, 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares. "Alcoxi" se refiere a una porción de la fórmula -OR, en el que R es un grupo alquilo como se define aquí. Los ejemplos de subunidades alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi, y similares. "Alcoxialquilo" se refiere a una porción de la fórmula Ra-0-Rb-, en el que Ra es alquilo y Rb es alquileno como se define aquí. Son ejemplos de grupos alcoxialquilo, a modo de ejemplo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, l-metil-2-metoxietilo, 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo, y l-(2-metoxietil) -3-metoxipropilo. "Alquilcarbonilo" se refiere una porción de la fórmula R'-R", en el que R' es oxo y R" es alquilo como se define aquí. "Alquilsulfonilo" se refiere una porción de la fórmula -R'-R", en el que R' es -S02- y R" es alquilo como se define aquí. "Alquilsulfonilalquilo" se refiere una porción de la fórmula -R'-R'^R''1 en el que R' es alquileno, R'1 es -S02- y R1 ' ' es alquilo como se define aquí. "Alquilamino" se refiere una porción de la fórmula -NR-R1 en el que R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo como se define aquí. "Alcoxiamino" se refiere una porción de la fórmula -NR-OR' en el que R es hidrógeno o alquilo y R1 es alquilo como se define aquí. "Alquilsulfanilo" se refiere una porción de la fórmula -SR en el que R es alquilo como se define aquí. "Aminoalquilo" se refiere a un grupo -R-R1 en el que R' es amino y R es alquileno como se define aquí.
"Aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, y similares. El grupo amino del "aminoalquilo" puede estar sustituido con uno o dos alquilos para proporcionar "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" respectivamente. "Alquilaminoalquilo" incluye metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares.
"Dialquilaminoalquilo" incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo, y similares.
"Aminoalcoxi" se refiere a un grupo -OR-R' en el que R' es amino y R es alquileno como se define aquí. "Aminosulfonilo" se refiere a un grupo -S02-NR'R" en el que R y R" son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo. "Alquilsulfonilamido" se refiere una porción de la fórmula -NR'S02-R en el que R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo. "Aminocarboniloxialquilo" o "carbamilalquilo" se refiere una porción de la fórmula -R-O-C (O) -NR' R" en el que R es alquileno y R1, R" cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo como se define aquí. "Alquinilalcoxi" se refiere una porción de la fórmula -O-R-R' en el que R es alquileno y R' es alquinilo como se define aquí. "Antagonista" se refiere a un compuesto que disminuye o evita la acción de otro compuesto o sitio. "Arilo" se refiere a una porción del hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consiste en un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar sustituido como se define aquí. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, y similares, todos opcionalmente sustituidos, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. "Arilalquilo" y "Aralquilo", que se pueden utilizar de forma intercambiable, se refieren a un radical- RaRb en el que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo como se define aquí; por ejemplo, fenilalquilos como bencilo, feniletilo, 3- (3-clorofenilo) -2-metilpentilo, y similares son ejemplos de arilalquilos . "Ariisulfonilo" se refiere una porción de la fórmula -S02-R en el que R es arilo como se define aquí. "Ariloxi" se refiere una porción de la fórmula -0- R en el que R es arilo como se define aquí. "Aralquiloxi" se refiere una porción de la fórmula -O-R-R" en el que R es alquileno y R1 es arilo como se define aquí. "Cianoalquilo" se refiere una porción de la fórmula -R'-R", en el que R' es alquileno como se define aquí y R" es ciano o nitrilo. "Cicloalquilo" se refiere a un grupo carbocíclico saturado monovalente que consiste en anillos mono- o bicíclicos. Los cicloalquilos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, o dialquilamino, excepto en caso de que se indique lo contrario específicamente. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y similares, incluyendo derivados parcialmente insaturados de los mismos. "Cicloalquilalquilo" se refiere una porción de la fórmula -R'-R", en el que R' es alquileno y R" es cicloalquilo como se define aquí. "Heteroalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define aquí en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRbRc, y -S(0)nRd (donde n es un entero de 0 a 2), entendiendo que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en el que Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente de cada uno hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 o 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetile-tilo, 3-hidroxibutilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfo-niletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y similares. "Heteroarilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos de anillo con al menos un anillo que contiene uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O, o S, siendo los demás átomos de anillo C, entendiendo que el punto de unión del radical heteroarilo es en el anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido como se define aquí. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. "Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" se refiere una porción de la fórmula -R-R' en el que R es alquileno y R1 es heteroarilo como se define aquí. "Heteroarilsulfonilo" se refiere una porción de la fórmula -S02-R en el que R es heteroarilo como se define aquí . "Heteroariloxi" se refiere una porción de la fórmula -O-R en el que R es heteroarilo como se define aquí. "Heteroaralquiloxi" se refiere una porción de la fórmula -O-R-R" en el que R es alquileno y R' es heteroarilo como se define aquí. Los términos "halo", "halógeno" y "haluro", que pueden utilizarse de forma intercambiable, se refieren a un sustituyente fluoro, cloro, bromo, o yodo. "Haloalquilo" se refiere a un alquilo como se define aquí en el que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por el mismo o diferentes halógenos. Son ejemplos de haloalquilos -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CC13, perfluoroalquilos (por ejemplo, -CF3), y similares. "Haloalcoxi" se refiere una porción de la fórmula -OR, en el que R es a un grupo haloalquilo como se define aquí. Un ejemplo de haloalcoxi es difluorometoxi . "Heterocicloamino" se refiere a un anillo saturado en el que al menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y te el resto de átomos del anillo forman un grupo alquileno . "Heterociclilo" se refiere a un grupo saturado monovalente, que consiste en de uno a tres anillos, que incorpora uno, dos o tres o cuatro heteroátomos (escogidos de nitrógeno, oxígeno o azufre) . El anillo heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente como se define aquí. Son ejemplos de grupos heterociclilo, pero no están limitados a, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, di-hidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo, opcionalmente sustituidos, y similares . "Heterociclilalquilo" se refiere una porción de la fórmula -R-R' en el que R es alquileno y R' es heterociclilo como se define aquí. "Heterocicliloxi" se refiere una porción de la fórmula -OR en el que R es heterociclilo como se define aquí . "Heterociclilalcoxi" se refiere una porción de la fórmula -OR-R' en el que R es alquileno y R' es heterociclilo como se define aquí. "Hidroxialcoxi" se refiere una porción de la fórmula -OR en el que R es hidroxialquilo como se define aquí . "Hidroxialquilamino" se refiere una porción de la fórmula -NR-R1 en el que R es hidrógeno o alquilo y R' es hidroxialquilo como se define aquí. "Hidroxialquilaminoalquilo" se refiere una porción de la fórmula -R-NR'-R" en el que R es alquileno, R1 es hidrógeno o alquilo, y R" es hidroxialquilo como se define aquí . "Hidroxicarbonilalquilo" o "carboxialquilo" se refiere una porción de la fórmula -R-(CO)-OH en el que R es alquileno como se define aquí. "Hidroxialquiloxicarbonilalquilo" o "hidroxialcoxicarbonilalquilo" se refiere una porción de la fórmula -R-C (O) -O-R-OH en el que cada R es alquileno y puede ser el mismo o diferente. "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define aquí, sustituido por uno o más, preferiblemente uno, dos o tres grupos hidroxilo, teniendo en cuenta que el mismo átomo de carbono no esté unido a más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidro-xipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metil-pro-pilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3, 4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo . "Hidroxicicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo como se define aquí en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno del radical cicloalquilo han sido reemplazados por un sustituyente hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-, 3-, o 4-hidroxiciclohexilo, y similares. "Urea" o "ureido" se refiere una porción de la fórmula -NR' -C (0) -NR' ' R' ' ' en el que R', R' ' y R' ' ' cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo. "Carbamato" se refiere una porción de la fórmula -O-C (0) -NR' R' ' en el que R' y R' ' cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo. "Carboxi" se refiere una porción de la fórmula -0-C(0)-0H. "Sulfonamido" se refiere una porción de la fórmula -S02-NR'R" en el que R', R'' y R' ' ' cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo. "Opcionalmente sustituido", cuando se utiliza asociado con "arilo", "fenilo", "heteroarilo" "cicloalquilo" o "heterociclilo", se refiere a un arilo, fenilo, heteroarilo, ciciohexilo o heterociclilo que está sustituido opcionalmente independientemente por de uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), - (CR' R") n-C00R (en el que n es un entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o - (CR' R") n-C0NRaRb (en el que n es un entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) .
"Grupo saliente" se refiere al grupo con el significado asociado convencionalmente en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, halógenos, alcano- o arilensulfoniloxi, como metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, tiometilo, bencensulfoniloxi, tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi, y similares. "Modulador" se refiere a una molécula que interactúa con un objetivo. Las interacciones incluyen, pero no están limitadas a, agonistas, antagonistas, y similares, como se define aquí. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el siguiente evento o circunstancia puede pero no necesita tener lugar, y que la descripción incluye casos en el que el evento o circunstancia tiene lugar o casos en los que no. "Patología" y "estado patológico" se refieren a una enfermedad, estado, síntoma, trastorno o indicación. "Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte bajo las condiciones de reacción descritas en conjunción con ello, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, dioxano, piridina, y similares. Excepto en caso de que se indique lo contrario, los disolventes utilizados en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes. "Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, y en ningún caso indeseable biológicamente o de cualquier otro modo, e incluye que es aceptable para uso veterinario así como uso farmacéutico en humanos . "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto se refiere a sales que son farmacéuticamente aceptables, como se define aquí, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto de la patente. Dichas sales incluyen: sales de adición acida formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2- hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico , ácido málico, ácido malónico , ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético y similares; o sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de la patente es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc, y magnesio. Todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición a solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfas) como se define aquí, de la misma sal de adición.
"Grupo protector" se refiere al grupo que bloquea de forma selectiva un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de forma que se puede llevar a cabo una reacción química en otro sitio reactivo desprotegido en el sentido asociado con la química sintética. Ciertos procesos de esta invención utilizan los grupos protectores para bloquear átomos de nitrógeno u oxígeno reactivos presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" aquí se utilizan de forma intercambiable y se refieren a aquellos grupos orgánicos que pretenden proteger el átomo de nitrógeno frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no están limitados a, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo (BOC), y similares. El experto en la técnica sabrá escoger un grupo en función de su facilidad de eliminación y la capacidad para resistir las siguientes reacciones. "Solvatos" se refiere a formas de adición a disolvente que contienen cantidades de disolvente estequiométricas o no estequiométricas . Algunos compuestos tienen tendencia a capturar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua el solvato formado es un hidrato, si el disolvente es un alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular como H20, siendo esta combinación capaz de formar uno o más hidratos . "Sujeto" se refiere a mamíferos y a no mamíferos. Mamíferos se refiere a cualquier miembro de la clase Mammalia incluyendo, pero sin limitarse a, humanos; primates no humanos como chimpancés y otras especies de simio y de mono; animales de granja como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, como ratas, ratones y cobayas; y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no están limitados a, aves y similares. El término "sujeto" no denota una edad o sexo en particular. "Trastornos del tracto urinario" o "uropatías", utilizados de forma intercambiable con "síntomas del tracto urinario", se refieren a los cambios patológicos en el tracto urinario. Los ejemplos de alteraciones del tracto urinario incluyen, pero no están limitados a, incontinencia, hipertrofia prostática benigna (BPH) , prostatitis, hiperreflexía del detrusor, obstrucción de vías, alteración de la frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, incontinencia aguda, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad de vejiga idiopática, y similares. "Estados patológicos asociados con el tracto urinario" o "estados patológicos del tracto urinario" o "uropatías", utilizados de forma intercambiable con "síntomas del tracto urinario" se refieren a los cambios patológicos en el tracto urinario, o la disfunción de músculo liso de la vejiga urinaria o de su inervación que conducen a alteraciones en el almacenamiento o en la evacuación de orina. Los síntomas del tracto urinario incluyen, pero no están limitados a, vejiga hiperactiva (también conocida como hiperactividad del detrusor) , obstrucción de las vías, insuficiencia de las vías, e hipersensibilidad pélvica. "Vejiga hiperactiva" o "hiperactividad del detrusor" incluye, pero no se limita a, los cambios que se manifiestan sintomatológicamente como urgencia, frecuencia, capacidad de vejiga alterada, incontinencia, umbral de micción, contracciones inestables de vejiga, espasticidad del esfínter, hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica), inestabilidad del detrusor, y similares. "Obstrucción de las vías" incluye, pero no se limita a, hipertrofia prostática benigna (BPH) , enfermedad de estenosis uretral, tumores, tasas de flujo disminuidas, dificultad para iniciar la micción, urgencia, dolor suprapúbico, y similares. "Insuficiencia de las vías" incluye, pero no se limita a, hipermotilidad uretral, deficiencia esfintérica intrínseca, incontinencia mixta, incontinencia de estrés, y similares . "Hipersensibilidad pélvica" incluye, pero no se limita a, dolor pélvico, cistitis intersticial (celular) , prostatodinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, vejiga hiperactiva, y similares. "Trastorno respiratorio" se refiere a, sin limitación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , asma, broncoespasmo, y similares. "Trastorno gastrointestinal" ("trastorno Gl") se refiere a, sin limitación, Síndrome del Intestino Irritable (IBS), Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBD), cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico nefrítico, IBS con predominio de diarrea, dolor asociado a distensión Gl, y similares. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que, al administrarse a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para dicho estado patológico. La cantidad terapéuticamente efectiva variará en función del compuesto, el estado patológico tratado, la gravedad de la patología tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el juicio del especialista médico o del veterinario y otros factores. Los términos "aquellos definidos anteriormente" y "aquellos definidos aquí" cuando se refieren a una variable incorporan la definición amplia de la variable así como definiciones preferidas, más preferidas y las más preferidas, si las hay. "Tratar" o "tratamiento" de un estado patológico incluye : (i) evitar el estado patológico, es decir, conseguir que la sintomatología clínica del estado patológico no se desarrolle en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto al estado patológico, pero que aún no padece ni muestra síntomas del estado patológico. (ii) inhibir el estado patológico, es decir, detener el desarrollo del estado patológico o de su sintomatología clínica, o (iii) aliviar el estado patológico, es decir, causar regresión temporal o permanente del estado patológico y de su sintomatología clínica. Los términos "tratar", "poner en contacto" y "hacer reaccionar" cuando se refieren a una reacción química se refieren a añadir o mezclar dos o más reactivos bajo las condiciones adecuadas para producir el efecto indicado o deseado. Cabe destacar que la reacción que produce el producto indicado o deseado no tiene por qué ser resultado directo de la combinación de los dos reactivos que se añaden al inicio, es decir, puede existir uno o más intermediarios que se producen en la mezcla que finalmente conduce a la formación del producto indicado o deseado. En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud se basa en AUTONOMTM v.4.0, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de nomenclatura sistemática IUPAC. Las estructuras químicas mostradas aquí se prepararon utilizando ISIS® versión 2.2. Cualquier valencia abierta sobre un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno en las estructuras de aquí indica la presencia de un átomo de hidrógeno. Cuando en la estructura hay un centro quiral pero no se muestra una estereoquímica específica para el centro quiral, la estructura abarca los dos enantiómeros asociados al centro quiral. Todas las patentes y publicaciones identificadas aquí se incorporan por completo a modo de referencia. En muchas modalidades de fórmula I, X es -O- o CH2-. En muchas modalidades de fórmula I, D está ausente . En algunas modalidades de fórmula I, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo. En ciertas modalidades R1 puede ser isopropilo, yodo o etinilo. En algunas modalidades de fórmula I, R5 y R6 son hidrógeno, En algunas modalidades de fórmula I, R2 es hidrógeno . En algunas modalidades de fórmula I, cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, heteroarilo, ciano, o -C=C-Ra. En algunas modalidades de fórmula I, cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, heteroarilo, alquilsulfonilo o -C=C-Rb. En algunas modalidades de fórmula I, cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo o alcoxi. En algunas modalidades de fórmula I, R7 y R8 son hidrógeno . En algunas modalidades de fórmula I, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo. En algunas modalidades de fórmula I, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo; o alcoxialquilo.
En algunas modalidades de fórmula I, X es 0 o CH2-, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo y R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, metilo o metoxi. En algunas modalidades de fórmula I, X es 0 o CH2-, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, metilo o metoxi, y R7 y R8 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula I, X es 0 o CH2-, R1 es isopropilo, o yodo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, metilo o metoxi, y R7 y R8 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula I, X es O o -CH2-, R1 es isopropilo, o yodo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, metilo o metoxi, R7 es hidrógeno, y R8 es hidroxialquilo. En algunas modalidades de fórmula I, A, E, G, J, Y Y Z son CRa. En algunas modalidades de fórmula I, A, E, G, J, Y Y Z son CRa y Ra es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo o haloalcoxi. En algunas modalidades de fórmula I, A, E, G, J, e Y son CRa y Z es N. En algunas modalidades de fórmula I, A, E, G, J e Y son CRa, Z es N y Ra es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo o haloalcoxi. En algunas modalidades de fórmula I, Y es N y A, E, G, J y Z son CRa.
En algunas modalidades de fórmula I, Y es N, A, E, G, J y Z son CRa, y Ra es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo o haloalcoxi. En algunas modalidades de fórmula I, Y Y Z son N y A, E, G y J son CRa. En algunas modalidades de fórmula I, A es N y E, G, J, Y Y Z son CRa. En algunas modalidades de fórmula I, E es N y A, Z, G, J e Y son CRa. En algunas modalidades de fórmula I, G es N y A, Z, E, J e Y son CR . En algunas modalidades de fórmula I, A y E son N y Z, G, J e Y son CRa. En algunas modalidades de fórmula I, Z y G son N y A, E, J e Y son CRa. En algunas modalidades de fórmula I, A y G son N y E, Z, J e Y son CRa. En algunas modalidades de fórmula I, uno de Y Y Z es N y A, E, G, J y el otro de Y Y Z es CRa. En algunas modalidades de fórmula I, E Y A son N y Z, E, J y G son CRa. En algunas modalidades de fórmula I, E Y E son N y Z, A, J y G son CRa. En algunas modalidades de fórmula I, E Y G son N y A, E, J y Z son CRa.
En algunas modalidades de fórmula I, A, E, G, J, Y Y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula I, A, E, G, J, Y Y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, uno de R7 y R8 es hidrógeno, y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo . En algunas modalidades de fórmula I, A, E, G, J, Y Y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, R7 es hidrógeno, y R8 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo. En algunas modalidades de fórmula I, A, E, G, J, Y Y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, R8 es hidrógeno, y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo . En algunas modalidades de fórmula I, Y es N, A, E, G, J, y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula I, Y es N, A, E, G, J, y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, uno de R7 y R8 es hidrógeno, y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo . En algunas modalidades de fórmula I, Y es N, A, E, G, J, y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, R7 es hidrógeno, y R8 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo. En algunas modalidades de fórmula I, Y es N, A, E, G, J, y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, R8 es hidrógeno, y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo . En algunas modalidades de fórmula I, A es N, E, G, J, Y Y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula I, A es N, E, G, J, Y Y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, uno de R7 y R8 es hidrógeno, y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo . En algunas modalidades de fórmula I, A es N, E, G, J, Y Y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, R7 es hidrógeno, y R8 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo. En algunas modalidades de fórmula I, A es N, E, G, J, Y Y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, R8 es hidrógeno, y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo. En algunas modalidades de fórmula I, A, E, G, J, Y Y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3 y R4 son hidrógeno, Ra es hidrógeno o metilo, y R7 y R8 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula I, A, E, G, J, Y Y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3 y R4 son hidrógeno, Ra es hidrógeno o metilo, uno de R7 y R8 es hidrógeno, y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo. En algunas modalidades de fórmula I, A, E, G, J, Y Y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3 y R4 son hidrógeno, Ra es hidrógeno o metilo, R7 es hidrógeno, y R8 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo. En algunas modalidades de fórmula I, A, E, G, J, Y Y Z son CRa, X es 0, R1 es isopropilo o yodo, R2, R3 y R4 son hidrógeno, Ra es hidrógeno o metilo, R8 es hidrógeno, y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo . En las modalidades de la invención en las que R7 o R8 es alquilo, los alquilos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, y 1- (etil) -propilo .
En las modalidades de la invención en las que R7 o R8 es haloalquilo, los haloalquilos preferidos son trifluorometilo y 2, 2, 2-trifluoroetilo . En las modalidades de la invención en las que R7 o R8 es hidroxialquilo, los hidroxialquilos preferidos incluyen hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-metil-etilo, 2-hidroxi-l- (hidroximetil) -etilo y 3-hidroxipropilo. En algunas modalidades de la invención, los compuestos sujetos son más específicamente de fórmula II: (II) en la que: R2, R3 y R4 cada uno independientemente son hidrógeno; alquilo; alquenilo; amino; halo; amido; haloalquilo; alcoxi; hidroxi; haloalcoxi; nitro; amino; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxialcoxi; alquinilalcoxi; alquilsulfonilo; ariisulfonilo; ciano; arilo; heteroarilo; heterociclilo; heterociclilalcoxi; ariloxi; heteroariloxi; aralquiloxi; heteroaralquiloxi; fenoxi opcionalmente sustituido; -C=C-Rb-; - (CH2 ) m- (Z) n- (C0)-Rc; -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRd)n-Rc; en la que m y n cada una independientemente son 0 o 1, Z es O o NRd, Rb es hidrógeno; alquilo; arilo; aralquilo; heteroarilo; heteroaralquilo; hidroxialquilo; alcoxialqui hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo; cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo; y X, Y, Z, R1, R7 y R8 son como se define aquí. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de formula III: (III) en el que A, E, G, Y, Z, R7 y R8 son como se define aquí . En algunas modalidades de fórmula III, A, E, G, Y Y Z son CRa, Ra es hidrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula III, A, E, G, Y Y Z son CRa, Ra es hidrógeno, uno de R7 y R8 es hidrógeno, y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo. En algunas modalidades de fórmula III, A, E, G, Y Y Z son CRa, Ra es hidrógeno, R7 es hidrógeno, y R8 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo. En algunas modalidades de fórmula III, A, E, G, Y Y Z son CRa, Ra es hidrógeno, R8 es hidrógeno, y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo. En algunas modalidades de fórmula III, Y es N, A, E, G, Z son CRa, Ra es hidrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula III, Y es N, A, E, G, Z son CRa, Ra es hidrógeno, uno de R7 y R8 es hidrógeno, y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo. En algunas modalidades de fórmula III, Y es N, A, E, G, Z son CRa, Ra es hidrógeno, R7 es hidrógeno, y R8 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo. En algunas modalidades de fórmula III, Y es N, A, E, G, Z son CRa, Ra es hidrógeno, R8 es hidrógeno, y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo . En algunas modalidades de fórmula III, A es N, E, G, Y Y Z son CRa, Ra es hidrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula III, A es N, E, G, Y Y Z son CRa, Ra es hidrógeno, uno de R7 y R8 es hidrógeno, y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo.
En algunas modalidades de fórmula III, A es N, E, G, Y Y Z son CRa, Ra es hidrógeno, R7 es hidrógeno, y R8 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo . En algunas modalidades de fórmula III, A, E, G, Y Y Z son CRa, Ra es hidrógeno o metilo, y R7 y R8 son hidrógeno . En algunas modalidades de fórmula III, A, E, G, Y Y Z son CRa, Ra es hidrógeno o metilo, uno de R7 y R8 es hidrógeno, y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo. En algunas modalidades de fórmula III, A, E, G, Y Y Z son CRa, Ra es hidrógeno o metilo, R7 es hidrógeno, y R8 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo. En algunas modalidades de fórmula III, A, E, G, Y Y Z son CRa, Ra es hidrógeno o metilo, R8 es hidrógeno, y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo. En algunas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de fórmula IV: (IV) en la que Y, Z, R2, R3, R4, R7 y R8 son como se define aquí. En algunas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de fórmula V: en la que R2, R3, R4, R7, R8 y Ra son como se define aquí . En algunas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de fórmula VI: (VI) en la que R2, R3, R4, R7, R8 y Ra son como se define aquí . En algunas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de fórmula VII: (VII) en la que R2, R3, R4, R7, R8 y Ra son como se define aquí . En algunas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de fórmula VIII: en la que R >3, pR4, pR7, R y R son como se define aquí En algunas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de fórmula IX: (IX) en la que R2, R4, R7, R8 y Ra son como se define aquí . En algunas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de fórmula X: ;n la que R2, R3, R7, R8 y Ra son como se define aquí . En algunas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de fórmula XI: en la que R4, R7, R8 y Ra son como se define aquí.
En algunas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de fórmula en la que R2, R3, R7, R8 y Ra son como se define aquí En algunas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de fórmula XIII: (XIII) en la que R3, R7, R8 y Ra son como se define aquí. En algunas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de fórmula (XIV) en la que R3, R4, R7, R8 y Ra son como se define aquí . En algunas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de fórmula XV: (XV) en la que R2, R3, R4, R7 y R8 son como se define aquí , En algunas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de fórmula XVI: (XVI) en la que R2, R4, R7, R8 y Ra son como se define aquí En algunas modalidades de la invención, los compuestos en cuestión son más específicamente de fórmula XVII: (XVII) en la que R2, R3, R7, R8 y Ra son como se define aquí , En algunas modalidades de cualquiera de las fórmulas IV a XVII, R2, R3 y R4 son hidrógeno. En algunas modalidades de cualquiera de las fórmulas IV a XVII, R2 es metilo y R3 y R4 son hidrógeno. En algunas modalidades de cualquiera de las fórmulas IV a XVII, R7 y R8 son hidrógeno. En algunas modalidades de cualquiera de las fórmulas IV a XVII, uno de R7 y R8 es hidrógeno, y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxi-alquilo. En algunas modalidades de cualquiera de las fórmulas IV a XVII, R7 es hidrógeno, y R8 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo . En algunas modalidades de cualquiera de las fórmulas IV a XVII, R8 es hidrógeno, y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferiblemente hidroxialquilo . Cuando cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R , Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, o Rh es alquilo o contiene una subunidad alquilo, este alquilo es preferiblemente un alquilo inferior, es decir alquilo de C?-C6, y más preferiblemente alquilo de C?~C . La invención también proporciona métodos para tratar enfermedades mediadas por un agonista de los receptores P2X3, un antagonista de los receptores P2X2/3, o ambos, consistiendo el método en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (VIII). La enfermedad puede ser una enfermedad genitorurinaria o una enfermedad del tracto urinario. En otros casos la enfermedad puede ser un dolor asociado a una enfermedad. La enfermedad del tracto urinario puede ser: reducción de capacidad de vejiga; micción frecuente; incontinencia aguda; incontinencia de estrés; hiperreactividad de vejiga; hipertrofia prostática benigna; prostatitis; hiperreflexia del detrusor; frecuencia urinaria; nocturia; urgencia urinaria; vejiga hiperactiva; hipersensibilidad pélvica; uretritis; prostatitis,; síndrome de dolor pélvico; prostatodinia; cistitis; o hipersensibilidad idiopática de vejiga. El dolor asociado con una enfermedad puede ser: dolor inflamatorio; dolor quirúrgico; dolor visceral; dolor dental; dolor premenstrual; dolor central; dolor debido a quemaduras; migraña o cefalea en racimos; lesiones nerviosas; neuritis; neuralgias; intoxicaciones; lesiones isquémicas; cistitis intersticial; dolor de cáncer; infecciones virales, parasitarias o bacterianas; lesiones post-traumáticas; o dolor asociado con el síndrome del intestino irritable. La enfermedad puede ser un trastorno respiratorio, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , asma o broncoespasmo, o un trastorno gastrointestinal (Gl) como el Síndrome del Intestino Irritable (IBS), Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBD), cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico nefrítico, IBS con predominio de diarrea, dolor asociado a distensión Gl. En la Tabla 1 se muestran compuestos representativos de acuerdo con los métodos de la invención.
TABLA 1 Los compuestos de la presente invención pueden producirse mediante varios métodos descritos en los esquemas de reacciones sintéticas mostrados y comentados a continuación. Los materiales y reactivos iniciales utilizados para preparar estos compuestos generalmente están disponibles comercialmente, en empresas como Aldrich Chemical Co., o se preparan por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos descritos en referencias como Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Syn thesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Complementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintéticos son meramente ilustrativos de algunos de los métodos mediante los que se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención, y que los expertos en la técnica que hayan consultado el desarrollo de esta Solicitud pueden y sabrán realizar varias modificaciones a estos esquemas de reacciones sintéticas. Los materiales iniciales y los intermedios de los esquemas de reacciones sintéticas pueden aislarse y purificarse si se desea, utilizando técnicas convencionales, que incluyen pero no se limitan a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Estos materiales se pueden identificar utilizando métodos convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. Excepto en caso de que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí preferiblemente se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un rango de temperatura de reacción de unos -78°C hasta unos 150°C, más preferiblemente de unos 0°C hasta unos 125°C, y más preferiblemente y convenientemente a temperatura cercana a la ambiente, por ejemplo, a unos 20°C. El Esquema de Reacción A a continuación ilustra un procedimiento sintético útil para preparar compuestos específicos de fórmula (I) en la que L es un grupo saliente y Rl, R2, R3 y R4 son como se define aquí.
ESQUEMA DE REACCIÓN A En el paso 1 del esquema A, el fenol se somete a una O-alquilación por reacción con un agente de acetonitrilo para formar el compuesto ciano éter b. Después el compuesto b se trata con reactivo de Bredricks (t-butoxibis (dimetilamino) metano) en el paso 2 para formar el compuesto bisdimetilamino c. En el paso 3 se hace reaccionar el compuesto c con clorhidrato de anilina para proporcionar el compuesto anilina d. Después se trata el compuesto d con clorhidrato de guanidina en el paso 4 para proporcionar fenoxidiaminopirimidina e, que es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención. El Esquema de Reacción B a continuación ilustra otro procedimiento sintético útil para preparar compuestos específicos de fórmula (I) en el que Rl, R2, R3 y R4 son como se define aquí.
ESQUEMA DE REACCIÓN B En el paso 1 de Esquema de Reacción B, compuesto de aldehido f se alquila con el reactivo de Grignard derivado de 4-cloro-5-yodo-2-metilsulfanil-pirimidina g_ o yodopirimidina para proporcionar una hidroxipirimidina h. La yodopirimidina utilizada en este paso puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito por Sakamoto y otros, Chem. Pharm. Bull., 34 1986, p. 2719. En el paso 2, el compuesto hidroxi h se oxida al compuesto cetona i_. Después el compuesto i se somete a aminación en el paso 3 para proporcionar el compuesto aminopiridina j_. El compuesto j_ se somete a una reducción en el 4 para transformar el grupo carbonilo en un grupo metileno en el compuesto k. En el paso 5 se lleva a cabo una oxidación del azufre para formar el compuesto sulfonilo _1. En el paso 6 se lleva a cabo una segunda reacción de aminación para transformar el compuesto sulfonilo 1_ en el compuesto diaminopiridina m. La diamino pirimidina m es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención. En la sección de Ejemplos a continuación se describen detalles específicos para producir compuestos de la invención. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de una amplia gama de trastornos, alteraciones y enfermedades genitourinarias, incluyendo estados patológicos del tracto urinario asociados con obstrucción de las vías, de la vejiga y estados de incontinencia urinaria como capacidad de la vejiga reducida, alteración en la frecuencia de micción, incontinencia aguda, incontinencia de estrés, hiperreactividad de vejiga, hipertrofia prostática benigna, (BPH) , prostatitis, hiperreflexia del detrusor, alteraciones de la frecuencia urinaria, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatitis, síndrome del dolor pélvico, prostatodinia, cistitis, e hipersensibilidad idiomática de vejiga, y otros síntomas relacionados con la vejiga hiperactiva. Se espera que los compuestos de la invención sean útiles como analgésicos en el tratamiento de enfermedades y dolor asociado a enfermedades y de una amplia gama de causas, incluyendo, pero sin limitarse a, dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor por quemaduras, migraña o cefalea en racimo, lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesiones isquémicas, cistitis intersticial, dolor en el cáncer, infecciones virales, parasitarias o bacterianas, lesiones post-traumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), y dolor asociado a trastornos intestinales funcionales, como el síndrome del intestino irritable. Además, los compuestos de la invención son útiles para tratar trastornos respiratorios, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , asma, broncoespasmo, y similares . Además, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de alteraciones gastrointestinales, incluyendo Síndrome del Intestino Irritable (IBS), Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBD) , cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico nefrítico, IBS con predominio de diarrea, dolor asociado con distensión Gl, y similares . La invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y profilácticos. Generalmente, los compuestos de la invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante cualquiera de las vías de administración adecuadas para los agentes con indicaciones similares. Son rangos de dosis adecuadas generalmente 1-500 mg diarios, preferiblemente 1-100 mg diarios, y más preferiblemente 1-30 mg diarios, dependiendo de diversos factores como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado de salud relativo del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y forma de administración, la indicación de la administración, y las preferencias y experiencia del médico o veterinario implicado. Los expertos en la técnica de tratar este tipo de patologías serán capaces de fijar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada, sin realizar experimentación y de acuerdo con el conocimiento personal y el discurso de esta Solicitud. Los compuestos de la invención pueden administrarse como formas farmacéuticas incluyendo aquellas adecuadas para administración oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para inhalación o insuflación. La forma de administración preferida generalmente es oral utilizando un régimen de dosificación diaria que puede ajustarse de acuerdo con el grado de severidad. Un compuesto o compuestos de la invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes, o diluyentes, puede ponerse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes convencionales, con o sin principios activos adicionales, y las formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva del principio activo en consonancia con la dosis diaria que se pretenda emplear. Las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar como sólidos, como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen aproximadamente (1) miligramo de principio activo o, más en general, aproximadamente de 0.01 a aproximadamente (100) miligramos, por comprimido, son de acuerdo con esto representantes adecuadas de las formas de dosis unitaria. Los compuestos de la invención pueden formularse en una amplia gama de formas de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como principios activos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, capsulas, sellos, supositorios y granulos dispersables. Un excipiente sólido pueden ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, aglutinantes, conservantes, disgregantes, o material encapsulante. En los polvos, el excipiente generalmente es un sólido troceado que se mezcla con el principio activo troceado. En los comprimidos, el principio activo generalmente se mezcla con el excipiente que presente suficiente capacidad aglutinante en las proporciones adecuadas y se compacta a la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de un uno (1) a un setenta (70) por ciento del principio activo. Los excipientes adecuados incluyen, pero no están limitados a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco glucosa, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del principio activo con material encapsulante como excipiente, proporcionando una cápsula en la que el principio activo, con o sin excipientes, está rodeado por excipiente, al que está asociado. De forma similar se incluyen los sellos y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas pueden ser formas sólidas para administración oral. Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones de forma sólida listas para pasar a forma líquida poco antes de ser utilizadas. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsificantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el principio activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes, y espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el principio activo troceado en agua con un material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes suspensores conocidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas pre-llenadas, recipientes de infusión de volumen reducido o multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener forma de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o monoacuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva), y esteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) , y pueden contener agentes formulantes como conservantes, humectantes, emulsificantes, suspensores, estabilizantes y dispersantes. De forma alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico del sólido estéril o mediante liofilización de la solución para constitución antes de utilizarse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua esterilizada, libre de pirógenos. Los compuestos de la invención pueden formularse para administración tópica por la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como parches transdérmicos. Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de los agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general contendrán uno o más agentes emulsificantes, estabilizantes, dispersantes, suspensores, espesantes, o colorantes. Las formulaciones adecuadas para administración tópica bucal incluyen pastillas que contienen principios activos en una base aromatizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que contienen el principio activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y colutorios que contienen el principio activo en un excipiente líquido adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración como supositorios. Primero se funde una cera de bajo punto de fusión, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa el principio activo de forma homogénea, por ejemplo, mediante agitación. Después se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del tamaño adecuado y se permite que se enfríe y se solidifique. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración vaginal. Se pueden utilizar pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aspersiones que contengan, además del principio activo, aquellos excipientes apropiados conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal mediante métodos convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o aspersión. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis única o multidosis. En el último caso del cuentagotas o la pipeta, esto puede conseguirse cuando el paciente administra un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de una aspersión, esto puede conseguirse por ejemplo, mediante una bomba medidora de aspersión atomizadora. Los compuestos de la invención pueden formularse para administración en aerosol, particularmente en el tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto generalmente presentará un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de cinco (5) mieras o inferior. Este tamaño de partícula puede obtenerse con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización. El principio activo se proporciona en un recipiente presurizado con un propulsor adecuado como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener de forma conveniente un tensioactivo tal como la lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante una válvula regulada. De forma alternativa los principios activos pueden proporcionarse en forma de polvo seco, por ejemplo, como una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada como lactosa, almidón, derivados del almidón como la hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP). El excipiente en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o en ampollas de las que los polvos se pueden administrar mediante un inhalador. Cuando se desea, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de liberación sostenida o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención puede formularse en dispositivos de liberación transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de liberación representan una ventaja cuando se necesita una liberación sostenida de los compuestos y cuando el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente es crucial. Los compuestos de los sistemas de liberación transdérmica frecuentemente se encuentran asociados a un soporte sólido de adhesión a la piel. El compuesto de interés también puede combinarse con un potenciador de la penetración, por ejemplo, Azona (l-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de liberación sostenida se insertan de forma subcutánea en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana liposoluble, por ejemplo goma de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico. Preferiblemente las preparaciones farmacéuticas se encuentran en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades adecuadas del principio activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades determinadas de la preparación, como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosis unitaria puede ser una sola cápsula, comprimido, sello o pastilla o puede ser un número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada. Otros excipientes farmacéuticos y sus formulaciones se describen en Remington : The Science and Practice of Pharma cy 1995, editado por Martin, Mack Publishing Company, 19 edición, Easton, Pennsylvania. En los Ejemplos a continuación se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de la presente invención. EJEMPLOS Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para proporcionar que los expertos en la técnica comprendan de forma más clara y practiquen la presente invención. No deben considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino meramente ilustrativos y representativos de la misma. Si no se indica lo contrario, todas las temperaturas incluyendo los puntos de fusión (es decir, PF) están en grados centígrados (°C). Cabe destacar que la reacción que produce el producto indicado o deseado no tiene por qué resultar directamente de la combinación de dos reactivos que se añadieron inicialmente, es decir, puede haber uno o más intermediarios que se producen en la mezcla, lo que conduce finalmente a la formación de los productos indicados o deseados. Las siguientes abreviaciones pueden usarse en los Ejemplos: DCM: diclorometano/ cloruro de metileno; DMF: N,N-dimetilformamida; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol; ge: cromatografía de gases; HMPA: hexametilfosforamida; hplc: cromatografía líquida de alto rendimiento; mCPBA: ácido m-cloroperbenzoico; MeCN: acetonitrilo; NMP: N-metilpirrolidinona; TEA: trietilamina; THF: tetrahidrofurano; LDA: diisopropilamina de litio; TLC: cromatografía de capa fina; TA: temperatura ambiente; min: minutos Preparación 1 :N- (2-Hidroxi-l-hidroximetil-etil) -guanidina Paso 1 N, N' -Bis (benciloxicarbonil) -N"- (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil) -guanidina Una solución de 2-amino-propano-l , 3-diol (4.68 g, 50.4 mmoles) y N,N' -bis (benciloxicarbonil) -lH-pirra zol- 1-carboxa-midina (20.0 g, 52.9 mmoles) en THF se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se lavó con éter dietílico para proporcionar N,N' -bis (benciloxicarbonil) -N"- (2-hidroxi-1-hidroximetil-et il ) -guanidina (20.9 g, 100%) como un sólido blanco: MS (M+H) = 402.
Paso 2 N,N' -Bis (benciloxicarbonil) -N"- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -etil] -guanidina Se añadió lentamente ter-butil-dimetilsilaniloxi triflato (18.8 ml, 81.4 mmoles) a una solución a 0°C de N, N' -bis (benciloxicarbonil) -N"- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -guanidina (10.82 g, 25.6 mmoles) y 2,6-lutidina (10.4 ml, 89.6 mmoles) en 100 ml DCM. Tras 1.5 horas se vertió la mezcla a cloruro de amonio acuoso saturado frío, extraído con DCM, secado con Na2S04, y concentrado para obtener 23.42 g de un aceite que solidifica en reposo. El residuo se lavó con MeOH para proporcionar N, N' -bis (benciloxicarbonil) -N"-[2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -etil] -guanidina (12.48 g, 74%) como un sólido blanco: MS (M+H) = 630. Paso 3 N- [2- (ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -1- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -etil] -guanidina Se añadió Pd/C al 5% (0.5 g) a una solución de N, ' -bis (benciloxicarbonil) -N"- [2- (ter-butil-dimetil-silanilo-xi) -1- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -etil] -guanidina (12.48 g, 19.8 mmoles) en 100 ml EtOH. La mezcla se agitó bajo H2 a 50 psi (3.515 Kg/cm2). Tras 2 horas la mezcla fue filtrada a través de un filtro de celite y se concentró al vacío para proporcionar N- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) - etil] -guanidina (7.6 g, 106%) como una espuma blanca: MS (M+H) = 362. Ejemplo 1 : 5- (5-Buta-l , 3-dienil-2-yodo-4-metilfenoxi) -pirimidina-2 , -diamina El procedimiento sintético utilizado en este ejemplo se ilustra abajo en el Esquema de Reacción C. ESQUEMA DE REACCIÓN C Paso 1 3-Yodo-naftalen-2-ol A una solución en agitación de 3-aminonaftol (5.41 g, 34 mmoles) en 25 g de hielo picado, 30 ml de agua y 10 ml de HCl concentrado a 10 °C se añadió lentamente una solución de nitrato de sodio (2.46 g, 36 mmoles) en 10 ml de agua. Se añadió lentamente una solución de yoduro de potasio (6.21 g, 37 mmoles) en 20 ml de agua en agitación a 10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a TA, luego se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua y de solución acuosa de sulfito de sodio al 10%. La capa orgánica se filtró a través de un filtro de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo fue cromatografiado en sílice (15% EtOAc/hexanos) para obtener 2.0 g de 3-yodo-naftalen-2-ol . Paso 2 (3-Yodo-naftalen-2-iloxi) -acetonitrilo Una mezcla de 3-yodo-naftalen-2-ol (2.0 g, 7.4 mmoles), bromoacetonitrilo (1.066 g, 8.88 mmoles) y carbonato de potasio (2.04 g, 14.81 mmoles) en tres ml de acetonitrilo fue agitada a TA durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se lavó con solución NaOH acuosa al 2%, agua, y salmuera saturada, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de EtOAc/hexanos para proporcionar 2.07 g de (3-yodo-naftalen-2-iloxi) -acetonitrilo, PF = 105-107 °C, MS (M+H) = 309. Paso 3 2- (5-Buta-l, 3-dienil-2-yodo-4-metil-fenoxi) -3-dimeti1amino-acri1onitrilo Una mezcla de (3-yodo-naftalen-2-iloxi) -acetonitrilo (2.02 g, 6.53 mmoles) y reactivo de Bredrick ((t-butoxi (dimetilamino) metano, 4.55 g, 26.14 mmoles) se calentó a 100°C en nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2- (5-buta-l, 3-dienil-2-yodo-4-metil-fenoxi) -3-dime-tilamino-acrilonitrilo bruto, que fue utilizado directamente en el mismo recipiente en el siguiente paso.
Paso 4 2- (5-Buta-l, 3-dienil-2-yodo-4-metil-fenoxi) -3-feniloamino-acrilonitrilo Al 2- (5-buta-l, 3-dienil-2-yodo-4-metil-fenoxi) -3-dime-tilamino-acrilonitrilo bruto del paso 3 se añadió clorhidrato de anilina (2.54 g, 19.59 mmoles) y etanol (25 ml) . La mezcla fue calentada a reflujo durante 16 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2-(5-buta-1, 3-dienil-2-yodo-4-metil-fenoxi) -3-fenilamino-acrilonitrilo bruto, que fue utilizado directamente en el mismo recipiente en el siguiente paso. Paso 5 5- (5-Buta-l, 3-dienil-2-yodo-4-metil-fenoxi) -pi-rimidina-2, 4-diamina Se añadió una solución de NaOMe al 25 % en metanol (7.0 ml, 32.5 mmoles) a una suspensión de clorhidrato de guanidina (3.10 g, 32.5 mmoles) en 10 ml de etanol. La solución resultante se añadió al 2- (5-buta-l, 3-dienil-2-yodo-4-metil-fenoxi) -3-feniloamino-acrilonitrilo bruto del paso 4, y la mezcla fue calentada a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en sílice (10% MeOH/metileno cloruro + 0.1% NH40H) , y se recristalizó a partir de EtOAc para proporcionar 2.1 g de 5- (5-buta-l, 3-dienil-2-yodo-4-metil-fenoxi) -pirimidina-2 , 4-diamina, PF = 195-197°C. Ejemplo 2 : 5- [2-Isopropil-4-metil-5- (1-metil-buta-1 , 3-dienil) -fenoxi] -pirimidina-2 , 4-diamina El procedimiento sintético utilizado en este ejemplo se ilustra debajo en el Esquema de Reacción D. ESQUEMA DE REACCIÓN D Paso 1- (3-Metoxi-5-metil-5.6,7.8-tetrahidro-nafta-leno-2-il) -etanona A una solución de 7-metoxi-l-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno (6.3 g, 35.74 mmoles) en 60 ml 1,2-dicloroetano a 0°C bajo nitrógeno de se le añadió tricloruro de aluminio (5.24 g, 39.32 mmoles), seguido de cloruro de acetilo (2.8 ml, 39.32 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a TA, a continuación se vertió en una solución acuosa de HCl al 5% fría y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener 5.1 g de 1- (3-metoxi-5-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -etanona, PF = 48-50°C. Paso 2 2- (3-Metoxi-5-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -propan-2-ol 1- (3-Metoxi-5-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -etanona ( 5.1 g, 23.37 mmoles) fue disuelta en 50 ml de THF seco bajo atmósfera de nitrógeno, y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadió bromuro de metilmagnesio (11.69 ml, 35.1 mmoles en éter dietílico) gota a gota, y la solución se agitó durante una hora a 0°C, luego durante cuatro horas a TA. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 5.38 g de 2- (3-metoxi-5-metil-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-naftalen-2-il) -propan-2-ol como aceite. Paso 3 6-Isopropil-7-metoxi-l-metil-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-naftaleno A una solución en agitación de 2- (3-metoxi-5-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -propan-2-ol (5.38 g, 22.96 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) a TA bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió trietil silano (36.6 ml, 229.6 mmoles) seguido de ácido trifluoroacético (17.7 ml, 229.6 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante cinco horas a TA, luego fue concentrada bajo presión reducida. El residuo se repartió entre el cloruro de metileno y la solución acuosa de carbonato potásico saturada. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash en sílice (10:0.1 hexanos/DCM) para obtener 3.06 g de 6-isopropil-7-metoxi-l-metil-1, 2,3, 4-tetrahidro-naftaleno. Paso 4 6-Isopropil-7-metoxi-l-metil-naftaleno Una mezcla de 6-isopropil-7-metoxi-l-metil- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno (3.06 g, 14 mmoles) y sulfuro (1.12 g, 35 mmoles) se calentó a 180°C durante una hora, seguido de tres horas a 210-220°C. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a reflujo con cobre (1.16 g, 18.2 mmoles) en benceno seco libre de tiofenos durante una hora, luego se enfrió y se filtró a través de Celite. El filtrado concentrado bajo presión reducida y el residuo se purificaron mediante cromatografía flash (10:0.1 hexanos/DCM) en sílice para obtener 2.1 g de 6-Iisopropil-7-metoxi-l-metil-naftaleno como aceite. Paso 5 3-Isopropil-8-metil-naftalen-2-ol Se disolvió 6-Isopropil-7-metoxi-l-metil-naftaleno (2.1 g, 9.79 mmoles) fue disuelto en 30 ml cloruro de metileno y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadió tribromuro de Boro (3.3 ml, 2.2 mmoles en cloruro de metileno) gota a gota, y la solución se agitó durante una hora a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno, luego durante 18 horas a TA. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash (8:1 hexanos/-DCM) en sílice para obtener 1.79 g de 3-isopropil-8-metil-naftalen-2-ol como un aceite. Paso 6 5- [2-Isopropil-4-metil-5- (1-metil-buta-l, 3-die-nil) -fenoxi] -pirimidina-2, 4-diamina Utilizando el procedimiento de los Pasos 2-5 del ejemplo 1, 3-isopropil-8-metil-naftalen-2-ol se convirtió en 5- [2-isopropil-4-metil-5- (1-metil-buta-l, 3-dienil) -fenoxi] -pirimidina-2,4-diamina, PF = 180-182°C, MS (M+H) = 309. De forma similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2 pero empezando con 4-metoxi-l-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno en vez de 7-metoxi-l-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno, se preparó la 5- (2-isopropil-4-metil-5-penta-l, 3-dienil-fenoxi) -pirimidina-2, 4-diamina, PF = 148°C, MS (M+H) = 309.
Ejemplo 3 : 5- (3-Isopropil-6-metoxi-naftalen-2-iloxi) -pirimidina-2 , 4-diamina El procedimiento sintético utilizado en este ejemplo se ilustra abajo en el Esquema de Reacción E. ESQUEMA DE REACCIÓN E Paso 1 éster metílico de ácido 3-Hidroxi-7-metoxi-naftalen-2-carboxílico Se añadieron 0.3 ml de ácido sulfúrico concentrado a una solución de ácido 3-hidroxi-7-metoxi-naftalen-2-carboxílico (2.5 g, 11.45 mmoles) en 50 ml de metanol. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas, luego se enfrió y se diluyó con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener 2.51 g de 3-hidroxi-7-metoxi-naftalen-2-metilato, PF = 129-131°C.
Paso 2 3- (1-Hidroxi-l-metil-etil) -6-metoxi-naftalen-2-ol El éster metílico de ácido 3-Hidroxi-7-metoxi-naftalen-2-carboxílico (2.51 g, 10.8 mmoles) se disolvió en 50 ml de THF seco, y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de metilmagnesio (10.8 ml, 32.4 mmoles en THF) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó durante seis horas a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, se secaron (Na2S04) , se filtró y se concentraron bajo presión reducida para obtener 2.4 g de 3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -6-metoxi-naftalen-2-ol como un sólido amarillo claro, PF = 148-150°C. Paso 3 3-Isopropil-6-metoxi-naftalen-2-ol A una solución en agitación de 3- ( 1-hidroxi-l-metil-etil) -6-metoxi-naftalen-2-ol (2.4 g, 10.33 mmoles) en 50 ml DCM a TA bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió trietil silano (16.5 ml, 103.3 mmoles) seguido de ácido trifluoroacético (7.96 ml, 103.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 40 min, tras los cuales el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se separó entre DCM y solución acuosa saturada de carbonato potásico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener 1.2 g de 3-isopropil-6-metoxi-naftalen-2-ol como un aceite. Paso 4 5- (3-Isopropil-6-metoxi-naftalen-2-iloxi) -pirimidina-2, 4-diamina Utilizando el procedimiento de los Pasos 2-5 del ejemplo 1, 3-isopropil-6-metoxi-naftalen-2-ol se convirtió a 5- (3-isopropil-6-metoxi-naftalen-2-iloxi) -pirimidina-2, 4-diamina, PF = 170-172°C, MS (M+H) = 325. Ejemplo 4 : 5- (2-Isopropil-quinolin-3-iloxi) -pirimidina-2 , 4-diamina El procedimiento sintético utilizado en este ejemplo se ilustra abajo en el Esquema de Reacción F. ESQUEMA DE REACCIÓN F Paso 1 3- (2-Nitro-benzoil) -pentano-2, 4-diona Se generó etóxido de magnesio sometiendo etanol a reflujo (50 ml) con 1.2 g (50 mmoles) de trazas de magnesio durante 3 días. El etanol se eliminó bajo presión reducida, y se añadieron 50 ml de tolueno, seguido de la adición gota a gota de 5 g (50 mmoles) de 2, 5-pentanodiona . La mezcla de reacción se agitó a TA durante dos horas y luego a 70°C durante una hora, y luego se enfrió a -10°C. Una solución de 9.27 g (50 mmoles) de cloruro de 2-nitrobenzoilo en 20 ml de tolueno se añadió gota a gota, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió a una mezcla de hielo y ÍN HCl, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y concentró hasta secarse bajo presión reducida para producir 12.23 g de 3- (2-nitro-benzoilo) -pentano-2, 4-diona Paso 2 1- (3-Hidroxi-quinolin-2-il) -etanona Se calentó 3- (2-Nitro-benzoilo) -pentano-2, 4-diona (12.23 g, 49.7 mmoles) con 150 ml de KOH acuoso al 20% (p/v) a 120°C durante 30 min. La mezcla se enfrió a 5°C y fue neutralizada con 6N HCl. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (500 ml) , se secó al aire, y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice, eluyendo con 20% acetato de etilo en hexano para obtener 5.4 g de l-(3-Hidroxi-quinolin-2-il) -etanona como un sólido amarillo.
Paso 3 Éster 2-acetil-quinolin-3-ilo de ácido toluen-4-sulfónico Se añadió trietilamina (1.59 g, 2.19 ml . 15.75 mmoles) a una solución enfriada (5°C) de 1- (3-Hidroxi-quinolin-2-il) -etanona (1.96 g, 10.5 mmoles) en 100 ml DCM. Tras 10 min se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (2.191 g, 11.5 inmoles) y la mezcla se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla se lavó con ÍN HCl, agua, y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para obtener 3.58 g de éster 2-acetil-quinolin-3-il de ácido toluen-4-sulfónico. Paso 4 Éster 2- ( 1-hidroxi-l-metil-etil) -quinolin-3-ilo de ácido toluen-4-sulfónico Se enfrió éster 2-acetil-quinolin-3-ilo de ácido toluen-4-sulfónico (3.58 g, 10.5 mmoles) en 40 ml de THF hasta alrededor de -20 a -25°C. Se añadió cloruro de metilmagnesio (5.25 ml de 3M solución en THF) gota a gota por un periodo de 10 min. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 horas a temperatura ambiente, y luego se vertió a NH4C1 acuoso saturado y se acidificó con ÍN HCl hasta pH 5. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) , se filtraron y concentraron hasta secarse bajo presión reducida para obtener 3.75 g de éster 2- (1-hidroxi-l-metil-etil) -quinolin-3-ilo de ácido toluen-4-sulfónico como un aceite que solidifica en reposo.
Paso 5 éster de 2-isopropil-quinolin-3-ilo de ácido toluen-4-sulfónico Se agitó Éster 2- (1-hidroxi-l-metil-etil) -quinolin-3-ilo de ácido toluen-4-sulfónico (3.75 g, 10.5 mmoles) en 50 ml de ácido fórmico durante 10 min, y se añadió polvo de zinc (3.43 g, 5.25 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas y luego se añadió cuidadosamente a una mezcla de 100 ml de NaHC03 acuoso saturado y 100 g de hielo. La mezcla acuosa resultante se neutralizó a pH7 mediante adición de NaHC03 acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice, eluyendo con 10% acetato de etilo en hexanos para obtener 1.35 g de tolueno-4-ácido sulfónico 2-isopropil-quinolin-3-il éster. Paso 62-Isopropil-quinolin-3-ol Una mezcla de o éster 2-isopropil-quinolin-3-ilo de ácido toluen-4-sulfónico (1.31 g, 3.8 mmoles), 0.64 g (11.4 mmoles) de KOH en 10 ml de agua, y 50 ml de p-dioxano se calentaron a reflujo durante 1.5 horas hasta finalizar. El p-dioxano se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con HCl ÍN a pH = 6. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para conseguir cuantitativamente 0.71 g de 2-isopropil-quinolin-3-ol .
Paso 7 5- ( 2-Isopropil-quinolin-3-iloxi ) -pirimidina-2 , 4 -diamina Se transformó 2-Isopropil-quinolin-3-ol en 5- (2-isopropil-quinolin-3-iloxi) -pirimidina-2, 4-diamina siguiendo el procedimiento de los pasos 2-5 del Ejemplo 1 : PF = 285.0-285.6°C. 5- (2-Isopropil-6-metil-quinolin-3-iloxi) -pirimidina-2, 4-dia ina (PF = 239.4-242.1°C) y 5- (2-Isopropil-8-metil-quinolin-3-iloxi) -pirimidina-2, 4-diamina (PF = 248.3-249.4°C) se prepararon de forma similar. Ejemplo 5 : 5- (7-Isopropil-quinolin-6-iloxi) -pirimidina-2 , 4 -diamina El procedimiento sintético utilizado en este ej emplo se ilustra abaj o en el Esquema de Reacción G .
Paso 1: nitromalonaldehído sódico Se preparó nitromalonaldehido sódico monohidrato en este paso a partir de ácido mucobrómico como se describe en Org. Syn. Collective Volumen 4 (1963), página 844. Se calentó nitrito sódico (51.6 g, 748 mmoles) en 50 ml de agua a 54°C, y se añadieron gota a gota 51.6 g (200 mmoles) de ácido mucobrómico en 50 ml de etanol a lo largo de un periodo de dos horas, durante el cual la temperatura de la mezcla se mantuvo a 54°C. Se continuó la agitación durante 10 min a 54°C tras la adición, luego se retiró el calor y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. El precipitado resultante se filtró y el sólido se lavó con 150 ml de una mezcla (1:1) etanol-agua. El sólido se calentó a reflujo con 80 ml de etanol y 20 ml de agua durante una hora, luego se filtró mientras estaba caliente y el filtrado se enfrió (5°C). Se formó un precipitado mientras se enfriaba y se filtró y secó al aire, proporcionando 9.17 g de nitromalonaldehído sódico monohidrato. Paso 2 2-Isopropil-4-nitrofenol Se añadió 4-Metil-2-pentanona (4.85 g, 48 mmoles) en 40 ml de etanol gota a gota a una solución de nitromalonaldehido sódico monohidrato (7.61 g, 48 mmoles) en 40 ml de agua. Luego se añadió NaOH (48 ml de ÍN de solución acuosa) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a TA toda la noche, y se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se neutralizó, luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía por columnas con sílice eluyendo con 15% acetato de etilo en hexanos para obtener 4.7 g de 2-isopropil-4-nitrofenol . Paso 3 2-Isopropil-l-metoxi-4-nitro-benzeno Se disolvió 2-Isopropil-4-nitrofenol (4.7 g, 26 mmoles) en 100 ml de acetona, y se añadieron 5.4 g (39 mmoles) de K2C03, seguido de 14.8 g (6.5 ml, 104 mmoles) de yodometano. Se tapó el recipiente de reacción y la mezcla se agitó a TA durante 17 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Te Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 4.53 g de 3-isopropil-4-metoxinitrobenzeno. Paso 4: 3-Isopropil-4-metoxi-fenilamina 2-Isopropil-l-metoxi-4-nitro-benzeno (4.53 g, 23.6 mmoles) se disolvieron en 100 ml de metanol en presencia de 0.4 g de 10% Pd/C en un recipiente Parr, y luego se sometió a 40 psi (2.812 kg/cm2) de H2 toda la noche a TA. La mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 min y se filtró con Celite. El filtrado se concentró para obtener 4.22 g de 3- isopropil-4-metoxianilina . Paso 5 7-Isopropil-6-metoxi-quinolina Una mezcla de 3-isopropil-4-metoxianilina (4.22 g, 23.6 mmoles), 5.87 g (63.7 mmoles) de glicerol y 3.25 g (14 mmoles) de As205 se calentó a 100°C en agitación A 100°C, se añadieron 4.0 ml de H2S04 concentrado gota a gota. La mezcla se calentó a 150-160°C durante seis horas, luego se enfrió a 80 °C, y se añadieron 20 ml de agua, seguido de NaHC03 acuoso saturado hasta que la mezcla alcanzó pH de 7-8. La mezcla se diluyó con 100 ml de agua y 300 ml de acetato de etilo y la solución se decantaron los insolubles de la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos para obtener 2.58 g de 7-isopropil-6-metoxiquinolina, junto con 0.65 g de 6-hidroxi-7-isopropilquinolina como producto minoritario . Paso 6 5- (7-Isopropil-quinolin-6-iloxi) -pirimidina-2, 4-diamina 7-Isopropil-6-metoxiquinolina se convirtió a 5- (7-isopropil-quinolin-6-iloxi) -pirimidina-2, 4-diamina utilizando el procedimiento de los pasos 2-5 del Ejemplo 1: PF = 206.9-208.2°C, MS (M+H) = 296.
Ejemplo 6: 2- [4-.Amino-5- (7-isopropil-quinolin-6-iloxi) -pirimidin-2-ilamino] -propano-1 , 3-diol El procedimiento sintético utilizado en este ejemplo se ilustra abajo en el Esquema de Reacción H. ESQUEMA DE REACCIÓN H Paso N2- [2- (ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -1- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -etil] -5- (7-isopropil-qui-nolin-6-iloxi) -pirimidina-2, 4-diamina Se transformó 7-Isopropil-6-metoxi-quinolina (Ejemplo 5) en 7-isopropil-quinolin-6-ol siguiendo el procedimiento del paso 5 del Ejemplo 2. Se transformó 7-Isopropil-quinolin-6-ol en 2- (7-isopropil-quinolin-6-iloxi) -3-feniloamino-acrilonitrilo siguiendo el procedimiento de los pasos 2-4 del Ejemplo 1.
Paso 2 N2-[2- (ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -1-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -etil] -5- (7-isopropil-qui-nolin-6-iloxi) -pirimidina-2, 4-diamina Una mezcla de 2- (7-isopropil-quinolin-6-iloxi) -3-feniloamino-acrilonitrilo (100 mg, 0.3 mmoles) y N-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (ter-butil-dimetil-silaniloxi-metil) -etil] -guanidina (220 mg, 0.6 mmoles) en 3 ml de EtOH se calentaron en un microondas a 165°C durante 15 min. La solución resultante se concentró y el residuo se separó entre agua y DCM y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, y se concentraron para obtener 270 mg de un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía flash (acetato de etilo/hexanos) dio N2- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -1-(ter-butil-dimetil-silanil-oxi-metil) -etil] -5- (7-isopropil-quinolin-6-iloxi) -pirimidina-2, 4-diamina (120 mg, 67%): MS (M+H) = 598. Paso 3 2- [4-Amino-5- (7-isopropil-quinolin-6-iloxi) -pirimidin-2-ilamino] -propan-1, 3-diol Una solución de N2- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -etil] -5- (7-iso-propil-quinolin-6-iloxi) -pirimidina-2, 4-diamina (120 mg, 0.2 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (ÍM en THF, 0.6 ml, 0.6 mmoles) en 5 ml THF se agitó durante 2 h y se separó entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 , y se concentró para obtener 110 mg de un aceite. La purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa (113:19:1 CH2C12: MeOH: hidróxido de amonio concentrado) seguido de cristalización utilizando éter dietílico frío, acetato de etilo, cloruro de metileno, y metanol proporcionaron 2- [4-amino-5- (7-isopropil-quinolin-6-iloxi) -pirimidin-2-ilamino] -propano-l,3-diol (50 mg, 67%): PF = 171.9-174.4 °C, MS (M+H) = 370. S Ejemplo 7: Formulaciones Se formulan preparaciones farmacéuticas para administrar por varias vías como se muestra en las siguientes Tablas. "Ingrediente activo" o "Compuesto activo" como se utiliza en las Tablas significa uno o más de los Compuestos de la Formula I. Composición para Administración Oral Los ingredientes están mezclados y suministrados en cápsulas que contienen unos 100 mg cada una; una cápsula se aproximaría a la dosis diaria total.
Composición para Administración Oral Los ingredientes están combinados y granulados utilizando un solvente tal como el metanol. La formulación luego se seca y se transforma en comprimidos (que contienen unos 20 mg de compuesto activo) con una máquina de comprimidos apropiada. Composición para Administración Oral Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para Administración oral. Formulación Parenteral El ingrediente activo se disuelve en una porción del agua para inyectables. Entonces se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico en agitación para hacer la solución isotónica. La solución se ajusta al peso con el remanente de agua para inyectables, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se envasa bajo condiciones estériles. Formulación en Supositorios Los ingredientes se funden juntos y se mezclan en un baño de vapor, y se vierten en moldes que contienen 2.5 g de peso total. Formulación Tópica Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinan y calientan alrededor de 60°C en agitación. Una cantidad suficiente de agua alrededor de 60°C se añade entonces con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y luego se añade agua c.s.p. alrededor de 100 g- Formulación en Aspersión Nasal Varias suspensiones acuosas que contienen alrededor de 0.025-0.5 por ciento de compuesto activo se preparan como formulaciones en aspersión nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivo tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y similares. Se puede añadir ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones en aspersión nasal pueden administrarse por vía nasal mediante bomba reguladora administrando de forma típica unos 50-100 microlitros de formulación por aplicación. Un patrón típico de dosificación es de 2-4 aspersiones cada 4-12 horas. Ejemplo 8: Estudio FLIPR P2X3/P2X2 3 (Lector de Placa de Imágenes Fluorornétrico) Se transfectaron células CHO-Kl con subunidades de receptor P2X3 clonadas en rata o P2X2/3 clonadas en humanos y se situaron en recipientes. 18-24 horas antes del experimento FLIPR, las células se liberaron de sus recipientes, se centrifugaron, y se volvieron a suspender en medio de nutrientes a 2.5 x 105 células/ml. Las células se formaron en alícuotas en placas de 96 cavidades de pared opaca con una densidad de 50,000 células/cavidad y se incubaron toda la noche en 5% C02 a 37°C. El día del experimento, las células se lavaron en regulador de pH FLIPR (sin calcio ni magnesio, solución salina Hank regulada, HEPES 10 mM, CaCl2 2 mM, probenecid 2.5 mM; FB) . Cada cavidad recibió 100 µl de FB y 100 -µl del colorante fluorescente Fluo-3 AM [2 µM conc. final] . Tras 1 hora de incubación con el colorante de carga a 37°C, las células se lavaron 4 veces con FB, y se dejaron 75 µl de FB en cada cavidad. Los compuestos de la prueba (disueltos en DMSO 10 mM y diluidos en serie con FB) o vehículos fueron añadidos a cada cavidad (25 µl de una solución 4X) y se permitió su estabilización durante 20 min a TA. Las placas se colocaron luego en el FLIPR y se obtuvo una medición de fluorescencia de base (excitación a 488 nm y emisión a 510-570 nm) durante 10 segundos antes de la adición a 100 µl/cavidad del agonista o vehículo. El agonista era una solución 2X de , ß-meATP que producía una concentración final de 1 µM (P2X3) o 5 µM (P2X2/3) . La Fluorescencia se midió durante intervalos adicionales de 2 min a 1 segundo tras la adición del agonista. Se realizó una adición final de ionomicina (5 µM, concentración final) a cada cavidad de la placa de prueba FLIPR para establecer la viabilidad celular y la fluorescencia máxima de calcio citosólico unido a colorante. Se midió el pico de fluorescencia en respuesta a la adición de , ß-meATP (en ausencia y presencia de compuestos de la prueba) y se generaron curvas de inhibición utilizando la regresión no lineal PPADS, un antagonista estándar de P2X, fue utilizado como control positivo. Utilizando el procedimiento anterior, los compuestos de la invención mostraron actividad para el receptor P2X3. El compuesto 5- (7-Isopropil-quinolin-6-iloxi) -pirimidina-2, 4-diamina, por ejemplo, mostró una pCI5o de aproximadamente 7.42 para el receptor P2X3, y de aproximadamente 7.30 para el receptor P2X2/3, utilizando el estudio anterior. Ejemplo 9:Estudio In vivo para Asma y Función Pulmonar Se inmunizaron ratones BALb/cJ con un protocolo de inmunización estándar. Brevemente, los ratones (N=8/grupo) se inmunizaron i.p. con ovoalbúmina (OVA; 10 µg) en alúmina en los días 0 y 14. Luego los ratones se someten a OVA (5%) aerosolizada en los días 21 y 22. Los animales reciben vehículos (p.o.) o un compuesto de la invención (100 mg/kg p.o.) empezando todos el día 20. La función pulmonar se evalúa el día 23 utilizando el sistema Buxco para medir PenH en respuesta a una exposición al aerosol de metacolina. Luego se sacrifica a los ratones y se recogen las muestras de plasma al final del estudio. Ejemplo 10: Estudio de Contracción de la vejiga Inducido por Volumen Ratas Sprague-Dawley hembra (200-300g) fueron anestesiadas con uretano (1.5 g/kg, sc) . Se practicó la traqueotomía a los animales, y se canuló la arteria carótida y la vena femoral para medir la presión sanguínea y administrar fármacos, respectivamente. Se realizó laparotomía y se ligaron los uréteres y se seccionó la sección próxima a la ligación. El meato uretral externo se ligó con sutura de seda y la vejiga urinaria se canuló por la parte superior para infusión salina y medición de la presión de la vejiga. Tras un periodo de estabilización de 15-30 min la vejiga se sometió a infusión con TA salina a 100 µl/min hasta observarse contracciones continuas de la vejiga inducidas por volumen (VIBC) . Posteriormente, se redujo la tasa de infusión a 3-5 µl/min durante 30 min antes de drenar la vejiga y dejarla en reposo durante 30 min. Todas las infusiones siguientes se realizaron como se ha indicado a excepción de la tasa de infusión inferior, que se mantuvo durante sólo 15 min en vez de 30 min. Los ciclos de llenado y drenaje de la vejiga se repitieron hasta que los umbrales de volumen (TV; volumen necesario para desencadenar la primera contracción miccional de la vejiga) variaron menos del 10% para dos líneas de base consecutivas y la frecuencia de contracción permanecía en 2 contracciones durante un periodo de 10 minutos siguiendo la tasa de infusión más lenta. Una vez se establecieron los TV y VIBC reproducibles, la vejiga se drenó y el animal se dosificó con fármaco o vehículo (0.5 ml/kg, i.v.) 3 min antes del inicio del siguiente patrón de infusión. Ejemplo 11: Estudio de Dolor con Formalina Se colocan ratas Sprague-Dawley macho (180-220 g) en cilindros individuales de Plexiglás y se dejaron aclimatar al ambiente de la prueba durante 30 min. El vehículo, fármaco o control positivo (morfina 2 mg/kg) se administró de forma subcutánea a 5 ml/kg. 15 min después de aplicar la dosis, se inyecta formalina (5% en 50 µl) en la superficie plantar de la pata trasera derecha utilizando una aguja de medida 26. Las ratas se colocaron de nuevo inmediatamente en la cámara de observación. Los espejos colocados alrededor de la cámara permiten la observación ininterrumpida de la pata inyectada con formalina. La duración del comportamiento alterado de cada animal es registrado por un observador ciego que utiliza un cronómetro automático de comportamiento. El lamido, agitación o elevación de la pata trasera se registra de forma separada en un recipiente de 5, durante un total de 60 min. La cantidad del tiempo empleado en lamerse o agitarse en segundos del tiempo 0 a 5 min se considera te fase temprana, mientras que la fase tardía se considera como la cantidad de segundos empleados en lamerse o agitarse de 15 a 40 min. Se recoge una muestra de plasma. Ejemplo 12 : Estudio de Dolor de Colon Se alojan 1-2 Ratas Sprague-Dawley macho adultas (350-425 g; Harían, Indianapolis, IN) por jaula en una instalación de tratamiento de animales. Las Ratas se anestesian profundamente con pentobarbital sódico (45 mg/kg) administrado intraperitonealmente. Se colocan y fijan electrodos en la músculos oblicuos externos para registros electromiográficos (EMG) . Los cabezas de electrodos se implantan de forma subcutánea y se exteriorizan en el pliegue del cuello para futuros accesos. Tras la cirugía, las ratas se colocan en la jaula de forma separada y se dejan recuperarse durante 4-5 días antes de la prueba. Se distiende el colon descendente y el recto inflando un balón flexible de látex de 7-8 cm de largo atado alrededor de un tubo flexible, con control de presión. El balón está lubricado, se inserta en el colon a través del ano, y se ancla pegando el catéter del balón a la base de la cola. La distensión colorectal (CRD) se consigue abriendo una ventana solenoide a un reservorio de presión de aire constante. La presión intracolónica se controla y monitoriza continuamente mediante un dispositivo de control de presión. La respuesta se cuantifica como la respuesta visceromotora (VMR) , una contracción de la musculatura abdominal y de la pata trasera. La actividad EMG producida por la contracción de los músculos oblicuos externos se cuantifica utilizando software Spique2 (Cambridge Electronic Design) . Cada ensayo de distensión dura 60 seg, y la actividad EMG se cuantifica durante 20 seg antes de la distensión (línea de base) , durante 20 seg de distensión, y 20 seg tras la distensión. El incremento en el número total de cuentas registradas durante la distensión por encima de la línea de base se define como la respuesta. Respuestas estables de la línea de base a CRD (10, 20, 40 y 80 mmHg, 20 segundos, 4 min aparte) se obtienen en ratas conscientes no sedadas antes de cualquier tratamiento. Los compuestos se evalúan según los efectos en respuesta a la distensión del colon, inicialmente en un modelo de nocicepción visceral aguda y un modelo de hipersensibilidad de colon producida por el tratamiento con zymosan (1 ml, 25 mg/ml) intracolónico implantado en el colon mediante una aguja de perfusión insertada a una profundidad de unos 6 cm. Los grupos experimentales consistirán en unas 8 ratas cada uno. Nocicepción visceral aguda: para ensayar los efectos del fármaco en la nocicepción visceral aguda, se administran 1 de 3 dosis de fármaco, vehículo o control positivo (morfina, 2.5 mg/kg) después de que se establezcan las respuestas de línea de base; las respuestas a la distensión se someten a seguimiento durante los siguientes 60-90 min. Hipersensibilidad visceral: Para ensayar los efectos del fármaco o vehículo tras el tratamiento con zymosan intracolónico, se da tratamiento intracolónico después de que se hayan establecido las respuestas de línea de base. Antes de ensayar el fármaco a las 4 horas, se determinan las respuestas a la distensión para establecer la presencia de hipersensibilidad. En las ratas tratadas con zymosan, se administra 1 de 3 dosis de fármaco, vehículo o control positivo (morfina, 2.5 mg/kg) tras 4 horas del tratamiento con zymosan y se observan las respuestas a la distensión durante los siguientes 60-90 min. Ejemplo 13: Alodinia fria en Ratas con Daño Crónico por Compresión del Nervio Ciático Los efectos de compuestos de esta invención sobre la alodinia fría se determinan utilizando el modelo de daño por compresión crónica (CCI, por sus siglas en inglés) de dolor neuropático en ratas, dónde la alodinia fría se mide en un baño de agua fría con un suelo de placa metálica y agua a una profundidad de 1.5-2.0 cm y una temperatura de 3-4°C (Gogas y otros, Analgesia, 1997, 3, 1-8) . De forma específica, las ratas CCI, se anestesian; se localiza la trifurcación del nervio ciático y se colocan 4 ligaduras (4-0, o 5-0 hilo cromado) de forma circundando al nervio ciático proximal a la trifurcación. Posteriormente, las ratas se recuperan de la cirugía. En los días 4-7 tras la cirugía, se establecen inicialmente las ratas para alodinia inducida por frío colocando a los animales en el baño de agua fría y registrando el total de elevaciones de la pata dañada durante periodos de 1-min de tiempo: La pata dañada se eleva fuera del agua. No se registran las elevaciones de patas que se asocian a locomoción y reposicionamiento corporal. Se considera que muestran alodinia fría las ratas que realizan 5 elevaciones por min o más en los días 4-7 que siguen a la cirugía y se utilizan en los estudios siguientes. En los estudios agudos, los vehículo, compuestos de referencia o compuestos de esta invención se administran subcutáneamente (s . c . ) 30 min antes de la prueba. Los efectos de la administración repetida de compuestos de esta invención en la alodinia se determinan a las 14, 20 o 38 h siguientes a la última dosis oral del siguiente régimen: oral (p.o.) administración del vehículo, referencia o un compuesto de esta invención a intervalos de -12 h (BID) durante 7 días. Ejemplo 14: Dolor de Cáncer Óseo en Ratones C3H/HeJ Los efectos sobre el dolor óseo de los compuestos de esta invención se determinan entre el día 7 y el día 18 siguientes a la inyección intramedular de células 2472 de sarcoma al fémur distal de ratones C3H/HeJ. De forma específica, las células NCTC 2472 de tumor (Colección de Cultivo de Tipo Americano, ATCC) , que mostraron previamente que formaban lesiones líticas en el hueso tras la inyección intramedular, crecen y se mantienen según las recomendaciones ATCC. Se inyectan aproximadamente 105 células directamente a la cavidad medular del fémur distal en ratones C3H/HeJ anestesiados. Empezando sobre el día 7, se estudian los ratones en lo referente a comportamientos nociceptivos espontáneos (estiramientos y flexiones) , comportamientos nociceptivos producidos por palpitaciones (estiramientos y flexiones), flexiones forzadas ambulatorias y uso de las patas. Los efectos de los compuestos de esta invención se determinan siguiendo una única administración aguda (s.c.) el Día 7 - Día 15. Además, los efectos de la administración repetida (BID) de compuestos de esta invención del Día 7 - Día 15 se determinan dentro de 1 hora de la primera dosis en los Días 7, 9, 11, 13 y 15. Mientras la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de ellas, debe entenderse por los expertos en la técnica que podrían hacerse varios cambios y podrían sustituirse equivalentes sin alejarse del espíritu real y objetivo de la invención. Además, podría hacerse varias modificaciones para adaptar una situación particular, material, composición de materia, proceso, paso de proceso o pasos, al espíritu objetivo y finalidad de la presente invención. Todas estas modificaciones tienen la intención de estar entre los objetivos de las reivindicaciones adjuntas a continuación.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Un compuesto de la fórmula I: ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X es -CH2-; -0-; -S(0)n-; o -NRC-; en el que n es de 0 a 2 y Rc es hidrógeno o alquilo; D es un oxígeno opcional; uno o dos de A, E, G, J, Y Y Z son N mientras los otros son CRa; o A, E, G, J, Y Y Z son CRa; R1 es alquilo; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquenilo; halo; haloalquilo; o hidroxialquilo; cada Ra es independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; amino; aminosulfonilo; halo; amido; haloalquilo; alcoxi; hidroxi; haloalcoxi; nitro; amino; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxialcoxi; alquinilalcoxi; alquilsulfonilo; ariisulfonilo; ciano; arilo; heteroarilo; heterociclilo; heterociclilalcoxi; ariloxi; heteroariloxi; aralquiloxi; heteroaralquiloxi; fenoxi sustituido opcionalmente; -C=C-Rb-; - (CH2) m- (Z) n- (CO) -Rc; - (CH2) m- (Z) n- S02-(NRd)n-Rc; en el que m y n cada uno independientemente es 0 o 1, Z es O o NRd, Rb es hidrógeno; alquilo; arilo; aralquilo; heteroarilo; heteroaralquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; alquilsulfonilalquilo; aminoalquilo; cianoalquilo; alquilsililo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo; heterociclo; y heterociclilalquilo; Rc es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno; alquilo; halo; haloalquilo; amino; o alcoxi; R7 y R8 cada uno independientemente es hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; haloalquilo; haloalcoxi; hidroxialquilo alcoxialquilo; alquilsulfonilo; alquilsulfonilalquilo; aminocarboniloxialquilo; hidroxicarbonilalquilo; hidroxialquiloxicarbonilalquilo; arilo; aralquilo; ariisulfonilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilsulfonilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; o -(C=0)-Re; en el que Re es alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, - (CH2) P-C (=0) -Rf, (CH=CH)-C(=0)-Rf, o -CH (NH2) -Rg, en el que Rf es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, o amino; p es 2 o 3; Rg es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo, guanidinilalquilo, carboxialquilo, amidoalquilo, tioalquilo o imidazolalquilo . 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0- o -CH2-. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque el compuesto es de la fórmula II en donde R1, R2, R3, R4, R7, R8, X, Y Y Z son como se define en la reivindicación 1; o es de la fórmula III (III) en donde A, E, G, Y, Z, R7 y R8 son como se define en la reivindicación 1; o son de la fórmula IV: en donde Y, Z, R2, R3, R4, R7 y R8 son como se define en la reivindicación 1; o es de la fórmula V (V) en donde R .2¿, RJ, R4, R', R8 y Ra son como se define en la reivindicación 1; o es de la fórmula VI : (VI) en donde R2, R3, R4, R7, R8 y Ra son como se define en la reivindicación 1; o es de la fórmula VII: (VII) en donde R2, R3, R4, R7, R8 y Ra son como se define en la reivindicación 1; o son de la fórmula VIII (VIII) en donde R3, R4, R7, R8 y Ra son como se define en la reivindicación 1; o es de la fórmula IX: en donde R2, R4, R7, R8 y Ra son como se define en la reivindicación 1; o es de la fórmula X: en donde R2, R3, R4, R7, R8 y Ra son como se define en la reivindicación 1; o es de la fórmula XI (xi) en donde R4, R7, R8 y Ra son como se define en la reivindicación 1; o es de la fórmula XII: (XII) en donde R2, R3, R7, R8 y Ra son como se define en la reivindicación 1; es de la fórmula XIII: (xiii) en donde R3, R7, R8 y Ra son como se define aquí, en ciertas modalidades de la invención, los compuestos sujetos son más específicos de la fórmula XIV: ) en donde R3, R4, R7, R8 y Ra son como se define en la reivindicación 1; o es de la fórmula XV: en donde R2, R3, R4, R7 y R8 son como se define en la reivindicación 1; o es de la fórmula XVI: ) en donde R2, R4, R7, R8 y Ra son como se define en la reivindicación 1. 5.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende (a) un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (b) un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 6. - Un método para tratar una enfermedad del tracto urinario mediada por antagonistas del receptor P2X3 o P2X2/3 caracterizado porque se selecciona de entre capacidad de vejiga reducida, micción frecuente, incontinencia aguda, incontinencia de estrés, hiperreactividad de vejiga, hipertrofia prostática benigna, prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria , vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatitis, síndrome del dolor pélvico, prostatodinia, cistitis, o hipersensibilidad de vejiga idiopática, situación de dolor, dicha situación de dolor seleccionada de dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor causado por quemaduras, migraña o cefalea en racimo, daño neural, neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor de cáncer, infección vírica, por parásitos o bacteriana, lesión postraumática, o dolor asociado a síndrome del colon irritable, o enfermedad respiratoria seleccionada de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma y broncoespasmo, o enfermedad gastrointestinal seleccionada de síndrome del colon irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, cólico biliar, cólico renal, IBS con predominio de diarrea, y dolor asociado a distensión gastrointestinal, comprendiendo el método la administración a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
1 . - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario mediada por antagonistas del receptor P2X3 o P2X2/3
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