[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

MX2008001967A - Formulaciones liquidas. - Google Patents

Formulaciones liquidas.

Info

Publication number
MX2008001967A
MX2008001967A MX2008001967A MX2008001967A MX2008001967A MX 2008001967 A MX2008001967 A MX 2008001967A MX 2008001967 A MX2008001967 A MX 2008001967A MX 2008001967 A MX2008001967 A MX 2008001967A MX 2008001967 A MX2008001967 A MX 2008001967A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
halogen
substituted
formula
Prior art date
Application number
MX2008001967A
Other languages
English (en)
Inventor
Wei-Qin Tong
Vivian Georgousis
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37734410&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008001967(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2008001967A publication Critical patent/MX2008001967A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/141—Esters of phosphorous acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Se describe un concentrado para dilucion, que comprende un agonista del receptor S1P o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, propilenglicol y opcionalmente glicerina. Esta formulacion esta adaptada para pacientes que tienen una condicion de dificultad para tragar.

Description

FORMULACION ES LIQUIDAS La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un modulador o agonista del receptor de fosfato de esfingosina-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El fosfato de esfingosina-1 (de aquí en adelante "S 1 P") es un lípido de suero natural. En la actualidad, existen ocho receptores de S 1 P conocidos, particularmente S 1 P1 a S1 P8. Los moduladores o agonistas del receptor S 1 P típicamente son análogos de esfingosina, tales como 2-amino-propano-1 , 3-diol 2-sustituido o derivados de 2-amino-propanol, por ejemplo, un compuesto que comprende un grupo de la fórmula X en donde Z es H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido por OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo y fenilo sustituido por OH, o CH2-R4z, en donde R4z es OH, aciloxi o un residuo de la fórmula (a) en donde Z es un enlace directo u O, de preferencia O; cada uno de R5z y R6z, independientemente, es H, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 átomos de halógeno; R1 z es OH, aciloxi o un residuo de la fórmula (a); y cada uno de R2z y R3z independientemente, es H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o acilo.
El grupo de la fórmula X es un grupo funcional unido como un grupo terminal a una porción que puede ser hidrofílica o lipofílica y comprende uno o más residuos alifáticos, alicíclicos, aromáticos y/o heterocíclicos, al grado que la molécula resultante, en donde por lo menos uno de Z y R1 z es o comprende un residuo de la fórmula (a), señales como un agonista en uno de más del receptor fosfato de esfingosina-1 . Los moduladores o agonistas del receptor S1 P son compuestos que dan señalización como agonistas en uno o más receptores de fosfato de esfingosina-1 , por ejemplo, S 1 P 1 a S1 P8. La unión agonista a un receptor S 1 P puede por ejemplo, da como resultado la disociación de proteínas G heterotriméricas intracelulares a Ga-GTP y Gß?-GTP, y/o fosforilación incrementada del receptor ocupado por el agonista y activación de trayectorias/cinasas de señalización corriente abajo. La afinidad de unión de los agonistas o moduladores del receptor S1 P a receptores S 1 P humanos individuales se puede determinar en el siguiente ensayo: Se probaron las actividades de agonista o modulador del receptor S1 P de compuestos en los receptores S 1 P humanos S 1 P L S1 P2, S 1 P3, S1 P y S 1 P5. Se analizó la activación del receptor funcional cuantificando la unión de GTP [?-35S] inducida por el compuesto a proteína de membrana preparada a partir de células CHO o RH7777 transfectadas, establemente expresando el receptor S 1 P humano apropiado. La tecnolog ía de ensayo utilizada es SPA (ensayo a base de proximidad de cintilación). En resumen, los compuestos disueltos en DMSO se diluyeron en serie y se agregaron a una proteína de membrana de expresión del receptor S 1 P inmovilizada de SPA-perla (Amersham-Pharmacia) (1 0-20µg/cavidad) en presencia de 50 mM Hepes, 100 mM NaCI, 10 mM MgCI2, 10 µM GDP, BSA libre de grasa al 0.1 % y 0.2 nM GTP [y-35S] (1200 Ci/mmol). Después de una incubación en microplacas de titulación de 96 cavidades a temperatura ambiente durante 120 min, se separó el GTP [?-35S] no unido a través de un paso de centrifugación. Se cuantificó la luminiscencia de perlas SPA activadas por GTP [?-35S] unido a la membrana, con un lector de placa TOPcount (Packard). Se calcularon las EC50s utilizando un software de ajuste de curva estándar. En este ensayo, los moduladores o agonistas del receptor S 1 P preferiblemente presentaron una afinidad de unión al receptor S 1 P de <50 nM. Los agonistas o moduladores del receptor S 1 P preferidos son, por ejemplo, compuestos que además de sus propiedades de unión de S 1 P, también tienen propiedades de alojamiento de linfocito en aceleración, por ejemplo, compuestos que producen una linfopenia que resulta de una redistribución, preferiblemente reversible, de linfocitos de la circulación hacia el tejido linfático secundario, sin evocar una inmunosupresión generalizada. Se secuestraron las células naturales; células CD4 y CD8 T y células B de la sangre y se estimularon para emigrar hacia nodos linfáticos (LN) y parches de Peyer (PP).
La propiedad de alojamiento de linfocito puede ser medida en el siguiente ensayo de Carencia de Linfocito en Sangre: Se administró oralmente, a través de cebadura a ratas, un agonista o modulador del receptor S1 P o el vehículo. Se obtuvo sangre de la cola para verificación hematológica en el día 1 para dar los valores individuales de línea de base, y a las 2, 6, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación. En este ensayo, el agonista o modulador del receptor S 1 P carece de linfocitos en sangre periférica, por ejemplo, en un 50%, cuando se administró a una dosis de, por ejemplo, < 20 mg/kg. Ejemplos de moduladores o agonistas del receptor S 1 P son, por ejemplo: - Compuestos como los descritos en EP627406A1 , por ejemplo, un compuesto de la fórmula I : en donde Ri es una cadena recta o ramificada (C12.22), el cual puede tener en la cadena un enlace o un átomo heterogéneo seleccionado de un doble enlace, un triple enlace, O, S, NR6, en donde R6 es H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo o (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo, y carbonilo, y/o - el cual puede tener como un sustituyente alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, arilalquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, acilamino, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilamino, aciloxi, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)carbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o carboxi; o RT es - un fenilalquilo, en donde el alquilo es una cadena de carbono recta o ramificada (C6.2o); o - un fenilalquilo, en donde alquilo es una cadena de carbono recta- o ramificada (C^o) en donde dicho fenilalquilo está sustituido por - una cadena de carbono recta o ramificada (C6.2o) opcionalmente sustituida por halógeno, - una cadena alcoxi recta o ramificada (C6.2o) opcionalmente sustituida por halógeno, - un alqueniloxi recto o ramificado (C6.2o), - fenil-alcoxi de 1 a 14 átomos de carbono, halofenil-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 14 átomos de carbono, fenoxi-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, - cicloalquilalquilo sustituido por alquilo de 6 a 20 átomos de carbono, - heteroarilalquilo sustituido por alquilo de 6 a 20 átomos de carbono, - alquilo de 6 a 20 átomos de carbono heterocíclico, o - alquilo heterocíclico sustituido por alquilo de 2 a 20 átomos de carbono, y en donde la porción de alquilo puede tener - en la cadena de carbono, un enlace o un átomo heterogéneo seleccionado de un doble enlace, un triple enlace, O, S, sulfinilo, sulfonilo, o NR6, en donde R6 es como se define anteriormente, y - como un sustituyente, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, arilalquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, acilamino, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)carbonilamino, aciloxi, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)carbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y cada uno de R2, R3, R y R5, independientemente, es H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o acilo o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos; - Compuestos como los descritos en EP 1002792A1 , por ejemplo, un compuesto de la fórmula I I en donde m es 1 a 9 y cada uno de R'2, R'3 l RJ y R'5, independientemente, es H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos; - Compuestos como los descritos en EP0778263 A1 , por ejemplo, un compuesto de la fórmula l l l en donde W es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; fenilo no sustituido o sustituido por OH ; R"4O(CH2)n; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo y fenilo sustituido por OH ; X es H o alquilo de recta cadena no sustituido o sustituido, teniendo un número p de átomos de carbono o alcoxi de recta cadena no sustituido o sustituido teniendo un número (p-1 ) de átomos de carbono, por ejemplo, sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilamino, oxo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, fenilo no sustituido y fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, aciloxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilamino, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno; Y es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, aciloxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilamino, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno, Z2 es un enlace individual o un alquileno de recta cadena teniendo un número o átomos de carbono de q, cada uno de p y q , independientemente, es un entero de 1 a 20, siempre que 6<p+q<23, m' es I, 2 ó 3, n es 2 ó 3, cada uno de RJ , R"2, R"3 y R'J, independientemente, es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o acilo, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, - Compuestos como los descritos en WO02/18395, por ejemplo, un compuesto de la fórmula IVa o IVb en donde Xa es O, S, NR1 s o un grupo -(CH2)na-, dicho grupo está no sustituido o sustituido por 1 a 4 halógenos; na es 1 ó 2, R1 s es H o (d- )alquilo, dicho alquilo está no sustituido o sustituido por halógeno; R?a es H , OH, (C1-4)alquilo u O(C?-4)alquilo en donde el alquilo está no sustituido o sustituido por 1 a 3 halógenos; R1 es H , OH o (C1- )alquilo, en donde el alquilo está no sustituido o sustituido por halógeno; cada uno de R2a independientemente se selecciona de H o (d^alquilo, dicho alquilo está no sustituido o sustituido por halógeno; R3a es H, OH , halógeno u O(d- )alquilo, en donde el alquilo está no sustituido o sustituido por halógeno; y R3b es H , OH, halógeno, (C1- )alquilo en donde el alquilo está no sustituido o sustituido por hidroxi, u O(C1-4)alquilo, en donde alquilo está no sustituido o sustituido por halógeno; Ya es -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O u S, y R4a es (C4-?4)alquilo o (C .1 )alquenilo; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos; - Compuestos como los descritos en WOO2/06268AI, por ejemplo, un compuesto de la fórmula V en donde cada uno de R1 d y R2d, independientemente, es H o un grupo amino-protector; R3d es hidrógeno, un grupo hidroxi-protector o un residuo de la fórmula R4d es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; nd es un entero de 1 a 6; Xd es etileno, vinileno, etinileno, un grupo que tiene una fórmula -D- CH2- (en donde D es carbonilo, -CH(OH)-, O, S o N), arilo o arilo sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo a como se define a continuación; Yd es un enlace individual, alquileno de 1 a 1 0 átomos de carbono, alquileno de 1 a 10 átomos de carbono que está sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b, alquileno de 1 a 10 átomos de carbono teniendo O o S en la mitad o en el extremo de la cadena de carbono, o alquileno de 1 a 1 0 átomos de carbono teniendo O, o S en la mitad o al final de la cadena de carbono, que está sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b; R5d es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, grupo heterocíclico, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b, arilo sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b, o un grupo heterocíclico sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b; cada uno de R6d y R d, independientemente, es H o un sustituyente seleccionado del grupo a; cada uno de R8d y R9d, independientemente, es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; <grupo a> es halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi, acilo alifático inferior, amino, mono-alquilamino inferior, di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, acilamino, ciano o nitro; y <grupo b> es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o un grupo heterocíclico, cada uno estando opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo a; siempre que cuando R5d sea hidrógeno, Yd es ya sea un enlace individual o alquileno de 1 a 1 0 átomos de carbono lineal, o una sal, éster o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos; - Compuestos como los descritos en JP-14316985 (J P2002316985), por ejemplo, un compuesto de la fórmula VI en donde R1 e, R2e, R3e, R e, Rse, Ree, R7e> ne, Xe y Ye son como se describen en JP-14316985; o una sal, éster o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos; - Compuestos como los descritos en WO 03/29184 y WO 03/29205, por ejemplo, compuestos de la fórmula IX en donde Xf es O, S, SO o SO2 Rif es halógeno, trihalometilo, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi, fenoxi, ciclohexilmetiloxi, piridilmetoxi, cinamiloxi, naftilmetoxi, fenoximetilo, CH2-OH , CH2-CH-OH, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, benciltio, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenil-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono cada grupo fenilo del mismo estando opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R2f es H, halógeno, trihalometilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenetilo o benciloxi; R3f es H, halógeno, CF3, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi o alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de R f y R5f, independientemente es H o un residuo de la fórmula - P < 8f || OR9f O en donde cada uno de Rßf y R9., independientemente, es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; y n es un entero de 1 a 4; o una sal, solvato o hidrato farmacológico de los mismos; - Compuestos como los descritos en WO03/062252A1 , por ejemplo, un compuesto de la fórmula Vl l l en donde Ar es fenilo o naftilo; cada uno de mg y ng independientemente es 0 ó 1 ; A se selecciona de COOH , PO3H2, PO2H, SO3H , PO(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)OH y 1 H-tetrazol-5-ilo; cada uno de R?g y R2g independientemente es H, halógeno, OH, COOH o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; R3g es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno u OH; cada uno de R g independientemente es halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; y cada uno de Rg y M tiene uno de los significados como se indica para B y C, respectivamente, en WO03/062252A1 ; o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos; - Compuestos como los descritos en WO 03/062248A2, por ejemplo, un compuesto de la fórmula IX en donde Ar es fenilo o naftilo; n es 2, 3 ó 4; A es COOH , 1 H-tetrazol-5-ilo, PO3H2, PO2H2, -SO3H o PO(R5h)OH en donde R5h se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, -CO-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y -CH(OH)-fenilo en donde dicho fenilo o porción fenilo está opcionalmente sustituido; cada uno de R1 h y R2 independientemente es H, halógeno, OH, COOH, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; R3h es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno y/o OH ; cada uno de R h independientemente es halógeno, OH , COOH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(O)0,? 0 2-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralcoxi, en donde las porciones alquilo opcionalmente pueden estar sustituidas por 1 -3 halógenos; y cada uno de Rh y M tiene uno de los significados como se indica para B y C, respectivamente, en WO03/062248A2 o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos . - Compuestos como los descritos en WO 04/02681 7A, por ejemplo, compuestos de la fórmula X en donde Rij es halógeno, trihalometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo, fenoxi o aralquiloxi opcionalmente sustituido, R2j es H , halógeno, trihalometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo o aralquiloxi, R3j es H, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono o benciloxi, R J es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o benzoilo opcionalmente sustituido, o acilo de 1 a 5 átomos de carbono alifático inferior, R5j es H , monohalometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltiometilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxietilo, hidroxipropilo, fenilo, aralquilo, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o alquinilo, cada uno de R6j y R7j, independientemente, es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, X, es O, S, SO o SO2 y n¡ es un entero de 1 a 4, o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos. - Compuestos como los descritos en WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 o WO 05/1 13330, por ejemplo, compuestos de la fórmula Xla o Xlb X la Xlb en donde Ak es COOR5k, OPO(OR5k)2, PO(OR5k)2, SO2OR5k, POR5kOR5k o 1 H-tetrazol-5-ilo, R5k siendo H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Wk es un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono; Yk es arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados de halógeno, OH, NO2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halógeno-sustituido y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halógeno-sustituido; Zk es un grupo heterocíclico como se indica en WO 04/103306A, por ejemplo, azetidina; Rn es arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquiera de arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 k puede estar sustituido por 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -o -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R2k es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; y cada uno de R3k de R k, independientemente, es H, halógeno, OH , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; y los derivados N-óxido de los mismos o profármacos de los mismos, o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos. Los compuestos de las fórmulas I a Xl b pueden existir en forma libre o de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I a VI incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metansulfonato y bencensulfonato, o, cuando es apropiado, sales con metales tales como sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, tales como trietilamina y sales con aminoácidos dibásicos, tales como lisina. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas Vi l y X incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato y bromhidrato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, trifluoroacetato, citrato, tartrato, metansulfonato y bencensulfonato. Los compuestos y las sales de la combinación de la presente invención abarcan formas de hidrato y solvato. Acilo como se indicó anteriormente, puede ser un residuo Ry-CO- en donde Ry es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo puede ser recto o ramificado. Arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. Cuando en los compuestos de la fórmula I la cadena de carbono como Ri está sustituido, preferiblemente está sustituida por halógeno, nitro, amino, hidroxi o carboxi. Cuando la cadena de carbono está interrumpida por un fenileno opcionalmente sustituido, la cadena de carbono de preferencia está no sustituida. Cuando la porción fenileno está sustituida, preferiblemente se sustituye por halógeno, nitro, amino, metoxi, hidroxi o carboxi. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde Ri es alquilo de 13 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y, muy preferiblemente aquellos en donde Ri es fenilalquilo sustituido por una cadena alquilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituida por halógeno y la porción alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi. Muy preferiblemente, R es fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en el fenilo por una cadena alquilo de 6 a 14 átomos de carbono recta o ramificada, de preferencia recta. La cadena alquilo de 6 a 14 átomos de carbono puede estar en la posición orto, meta o para, preferiblemente en para. De preferencia cada uno de R2 a R5 es H. En la fórmula anterior de V "grupo heterocíclico" representa un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros teniendo de 1 a 3 átomos heterogéneos seleccionados de S, O y N. Ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen los grupos heteroarilo indicados anteriormente, y los compuestos heterocíclicos que corresponden a grupos heteroarilo parcial o completamente hidrogenados, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilp, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo o pirazolidinilo. Los grupos heterocíclicos preferidos son grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros y el grupo heterocíclico muy preferido es un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo o piperidinilo. Un compuesto preferido de la fórmula I es 2-amino-2-tetradecil-1 ,3-propanodiol. Un agonista de receptor S 1 P particularmente preferido de la fórmula I es FTY720, es decir, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1 ,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable (denominado de aquí en adelante como el Compuesto A), por ejemplo, el clorhidrato, como se muestra: Un compuesto preferido de la fórmula I I es uno en donde cada uno de R'2 a R'5 es H y m es 4, es decir, 2-amino-2-{2-[4-(1 -oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}propano-1 , 3-diol, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (de aquí en adelante denominado como el Compuesto B), por ejemplo, el clorhidrato. Un compuesto preferido de la fórmula l l l es uno en donde W es CH3, cada uno de RJ a R"3 es H, Z2 es etileno, X es heptiloxi y Y es H, es decir, 2-amino-4-(4-heptiloxifenil)-2-metil-butanol, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (de aquí en adelante denominado como el Compuesto C), por ejemplo, el clorhidrato. Particularmente preferido es el enantiómero R. Un compuesto preferido de la fórmula IVa es el FTY720-fosfato (R2a es H, R3a es OH, Xa es O, R1 a y Ri b son OH). Un compuesto preferido de la fórmula IVb es el Compuesto C-fosfato (R2a es H, R3b es OH, Xa es O, R1 a y Ri b son OH , Ya es O y R4a es heptilo). Un compuesto preferido de la fórmula V es el Compuesto B-fosfato. Un compuesto preferido de la fórmula VI es (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclohexiloxibutil)-benzo[b]tien-6-il]-2-metilbutan-1 -ol. Un compuesto preferido de la fórmula Vi l es por ejemplo, 2-amino-2- [4-(3-benciloxifenoxi)-2-clorofenil]etil-1 ,3-propano-diol, 2-amino-2-[4- (benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1 ,3-propano-diol, 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]propil-1 ,3-propano-diol, o 2-amino-2-[4- (benciloxifeniltio )-2-clorofenil]propil-1 ,3-propano-diol. Un compuesto preferido de la fórmula X es por ejemplo, 2-amino-4- [4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutan-1 -ol o 2-amino-4-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-etilbutan-1 -ol. Un compuesto preferido de la fórmula Xla es por ejemplo, ácido 1 -{4- [1 -(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiamino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, o un profármaco del mismo. Los diversos agonistas del receptor S 1 P conocidos muestran similitudes estructurales, las cuales dan como resultado problemas relacionados para proporcionar una formulación adecuada para administración oral. Existe la necesidad de un modulador o agonista del receptor S 1 P que contenga una formulación oral la cual pueda ser fácilmente tragada, por ejemplo, por niños, pacientes con una condición de dificultad para tragar debido a sus enfermedades o pacientes de edad avanzada.
Especialmente se prefiere una dosis líquida para tales pacientes, debido a la facilidad con la cual puede ser tragada y de esta manera los pacientes pueden verse más inclinados para estar de acuerdo con su instrucción de medicación. Además, una formulación líquida proporciona flexibilidad en dosificación en mg/kg. Sin embargo, las composiciones en forma de soluciones acuosas que comprenden un modulador o agonista del receptor S1 P o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se ha observado que conducen a depósitos cristalinos del fármaco ya sea muy poco después de su preparación o durante almacenamiento. Además, cuando se fórmula un fármaco para administración oral a pacientes pediátricos, se limita a un número más pequeño de de excipientes adecuados, por ejemplo, dicha composición preferiblemente de estar libre de etanol. Ahora se ha encontrado que las composiciones en forma de un concentrado para dilución que comprenden glicerina y propilenglicol son físicamente estables durante períodos extendidos, por ejemplo, durante más de seis meses a temperatura ambiente. Por consiguiente, la presente solicitud proporciona un concentrado para dilución, que comprende un modulador o agonista del receptor S1 P o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, glicerina y propilenglicol. El concentrado para dilución de la invención preferiblemente contiene alrededor de 5 a 20% en peso de agonistas del receptor S 1 P, muy preferiblemente alrededor de 7 a 1 5%, por ejemplo aproximadamente 10% en peso, basándose en el peso total de la composición. La cantidad de glicerina en el concentrado para dilución de la invención típicamente varía de 0 a 35%, por ejemplo de 1 a 35%, por ejemplo, alrededor de 5 a 25% en peso, basándose en el peso total de la composición. La cantidad de propilenglicol en el concentrado para dilución de la invención típicamente varía de aproximadamente 65 a 1 00%, por ejemplo, de aproximadamente 65 a 99%, por ejemplo de 75 a 95% en peso, basándose en el peso total de la composición. La relación de glicerina (cuando está presente) a propilenglicol en el concentrado para dilución de la invención típicamente es de entre aproximadamente 5: 95 a aproximadamente 25:75, por ejemplo, alrededor de 5:95, 1 0:90, 1 5:85, 20:80, 25:75, preferiblemente alrededor de 25:75. De preferencia, el concentrado para dilución de la invención muestra un comportamiento de flujo que permite la dosificación con una jeringa. El concentrado para dilución de la invención puede comprender uno o más excipientes adicionales, por ejemplo, otro solvente más, un saborizante y/o un conservador. Preferiblemente, los concentrados de la presente invención están libres de etanol. Los saborizantes adecuados incluyen sabores cítricos incluyendo cereza, fresa, uva, frutas, tutti-frutti, por ejemplo, como está disponible de Firmenich Inc.. La cantidad de saborizante en el concentrado para dilución de la invención varía de 0 a 0.5% en peso, basándose en el peso total de la composición. Un conservador adecuado incluye un derivado de ácido hidroxibenzoico, por ejemplo, metil-, propil- o butil-parabeno. La cantidad de conservador en el concentrado para dilución de la invención varía de 0.05 a 0.1 3% en peso, basándose en el peso total de la composición. El concentrado para dilución de la invención puede ser producido a través de procedimientos estándares, por ejemplo, a través de mezclado convencional. Los procedimientos que pueden ser utilizados son conocidos en la técnica, por ejemplo, aquellos descritos por L. Lachman et al. The Theory and Practice of I ndustrial Pharmacy, 3a Ed, 1 986, H . Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1 991 , Hagers Handbuch der pharmazeutlschen Praxis, 4a Ed. (Springer Verlag, 1971 ) y Remington 's Pharmaceutical Sciences, 1 3a Ed. , (Mack Publ. , Co. , 1970) o ediciones posteriores. En un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir un concentrado de la invención, que comprende la disolución de un modulador o agonista del receptor S 1 P o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, otro solvente, un saborizante y/o un conservador, en un propilenglicol y la adición de glicerina. Antes de la administración, la cantidad requerida de concentrado de la invención se dosifica, por ejemplo, con una jeringa y se diluye con un vehículo. Los vehículos de dilución adecuados incluyen agua, agua rociada, jugos de fruta, por ejemplo, jugo de naranja o de manzana, soda tales como colas, limonada y limonada de limoncillo. La relación de concentrado a vehículo de dilución puede ser de 1 : 1 a más de 1 : 10; preferiblemente es más que 1 : 10. En otro aspecto, la presente invención también proporciona un equipo farmacéutico que comprende el concentrado y el vehículo de dilución. La solución farmacéutica así formada de preferencia puede ser utilizada inmediatamente o dentro de un corto periodo de tiempo después de haber sido formada, por ejemplo, en cuatro horas. Los concentrados de la presente invención o las soluciones farmacéuticas que resultan de la dilución son útiles, ya sea solos o en combinación con otros agentes activos, para el tratamiento y prevención de condiciones, por ejemplo, como se describe en US 5,604,229, WO 97/241 12, WO 01 /01978, US 6,004,565, US 6,274,629 y JP- 14316985 para los compuestos de la fórmula I , por ejemplo, en WO 03/291 84 y WO 03/29205 para los compuestos de fórmula Vi l , en WO 04/02681 7A para los compuestos de fórmula X o en WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 o WO 05/1 1 3330 para los compuestos de las fórmulas Xla y Xlb, los contenidos de las cuales se incorporan aquí por referencia. En particular, un concentrado de la invención o la solución farmacéutica que resulta de la dilución es útil para: a) el tratamiento y prevención de rechazo de trasplante de órgano o tejido, por ejemplo, para el tratamiento de los receptores de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, hígado, riñon, transplantes pancreáticos, de piel o de córnea, y la prevención de enfermedad de injerto contra huésped, tal como a veces ocurre después de trasplante de médula ósea; particularmente en el tratamiento de rechazo de alo- y xenoinjerto agudo o crónico o en el trasplante de células de producción de insulina, por ejemplo, células de isletas pancreáticas; b) el tratamiento y prevención de enfermedades autoinmunes o de condiciones inflamatorias, por ejemplo, esclerosis múltiple, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedades inflamatorias del intestino, hepatitis, etc. ; c) el tratamiento y prevención de miocarditis viral y enfermedades virales causadas por miocarditis viral, incluyendo hepatitis y SI DA. El concentrado para dilución o la solución farmacéutica hecha a partir del mismo, se puede administrar a un paciente con la necesidad de inmunosupresión, en una cantidad que sea terapéuticamente efectiva, por ejemplo, contra una enfermedad o condición que pueda ser tratada a través de la administración del modulador o agonista del receptor S 1 P. La cantidad exacta del modulador o agonista del receptor S 1 P o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para administrarse puede variar ampliamente. La dosis puede depender del compuesto particular, el régimen de administración, la resistencia del concentrado particular o solución farmacéutica empleada, la naturaleza de la enfermedad o condición que va a ser tratada, y el sexo, edad y peso del cuerpo del paciente. La dosis también puede depender de la existencia, naturaleza y grado de cualquiera de los efectos laterales adversos que puedan acompañar a la administración del concentrado o formulación farmacéutica. Típicamente, una dosis de 0.5 a 5 mg del modulador o agonista del receptor S1 P, por ejemplo, Compuesto A, se puede administrar a un niño o a un paciente adulto que tenga dificultades para tragar.
El concentrado para dilución o la solución farmacéutica respectiva se puede utilizar en combinación con otros inmunosupresores, esteroides tales como prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, hidrocortisona, y similares, o un agente anti-inflamatorio no esteroidal. La administración de una combinación de agentes activos puede ser simultánea o consecutiva, con cualquiera de los agentes activos siendo administrado primero. La dosificación de los agentes activos de un tratamiento de combinación puede depender de la efectividad y el sitio de acción de cada agente activo, así como de los efectos sinérgicos entre los agentes utilizados para la terapia de combinación. Un concentrado preferido o solución farmacéutica para administración oral, es aquella que comprende clorhidrato del Compuesto A, como modulador del receptor S 1 P, por ejemplo, para utilizarse en el tratamiento de esclerosis múltiple. La invención ahora será descrita con referencia a las siguientes modalidades específicas, sin ninguna limitación.
EJEMPLOS Ejemplos 1 a 3 El Compuesto A, el sabor y el conservador, si están presentes, se disuelven en propilenglicol en las cantidades dadas en el cuadro. Después se agregó a dicha solución la glicerina (en una cantidad como la dada en el cuadro). La composición es estable durante al menos seis meses a temperatura ambiente. Antes de la administración, se diluyeron aproximadamente 0.05 ml a 1 ml del concentrado con aproximadamente 10 ml o más de agua, jugo de fruta o soda. A través del siguiente procedimiento como se describe antes, se prepararon las siguientes composiciones.
Ejemplos 4 a 6 Las mismas formulaciones como las descritas anteriormente pueden ser preparadas sin sabor o con otro sabor. Las mismas formulaciones como las descritas anteriormente pueden ser preparadas sin glicerina.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1 . Un concentrado para dilución que comprende un modulador o agonista del receptor S 1 P o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y propilenglicol.
2. Un concentrado de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende además glicerina.
3. Un concentrado de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el modulador o agonista del receptor S 1 P es un compuesto que comprende un grupo de la fórmula X en donde Z es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido por OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo y fenilo sustituido por OH , o CH2-R z en donde R z es OH, aciloxi o un residuo de la fórmula (a) en donde Z es un enlace directo u O, preferiblemente O; cada uno de R5z y Rßz, independientemente, es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 átomos de halógeno; R1 z es OH, aciloxi o un residuo de la fórmula (a); y cada uno de R2z y R3z independientemente, es H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un concentrado de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que comprende un modulador o agonista del receptor S 1 P seleccionado de 2-amino-2-[2-(4-octilfeniletil)]propano-1 , 3-diol, 2-amino-2-[4- (benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1 ,3-propano-diol o un fosfato correspondiente del mismo, y ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un concentrado de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende glicerina y propilenglicol en una relación de aproximadamente
5:95 a aproximadamente 25:75.
6. Un concentrado de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, el cual se diluye con un vehículo en una relación de 1 : 1 a más de 1 : 1 0 antes de administración.
7. Una solución farmacéutica que comprende un concentrado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, diluido con un vehículo en una relación de más de 1 : 1 0.
8. Una solución farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, para administración oral.
9. El uso de un concentrado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto con la necesidad de inmunosupresión.
10. Un método para el tratamiento de un sujeto con la necesidad de inmunosupresión, que comprende administrar al sujeto un concentrado de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, el cual se diluye con un vehículo en una relación de 1 : 1 a más de 1 : 10 antes de administración.
MX2008001967A 2005-08-09 2006-08-08 Formulaciones liquidas. MX2008001967A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70682005P 2005-08-09 2005-08-09
PCT/US2006/030836 WO2007021666A2 (en) 2005-08-09 2006-08-08 Liquid formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008001967A true MX2008001967A (es) 2008-03-26

Family

ID=37734410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008001967A MX2008001967A (es) 2005-08-09 2006-08-08 Formulaciones liquidas.

Country Status (24)

Country Link
US (4) US20080194526A1 (es)
EP (1) EP1915130B1 (es)
JP (1) JP5068755B2 (es)
KR (1) KR101473494B1 (es)
CN (1) CN101237852B (es)
AR (1) AR056020A1 (es)
AU (1) AU2006280138B2 (es)
BR (1) BRPI0615009A2 (es)
CA (1) CA2618018C (es)
EC (1) ECSP088165A (es)
GT (1) GT200600350A (es)
HK (1) HK1123188A1 (es)
IL (1) IL188915A0 (es)
MA (1) MA29736B1 (es)
MX (1) MX2008001967A (es)
MY (1) MY145111A (es)
NO (1) NO20081218L (es)
NZ (2) NZ593121A (es)
PE (2) PE20070337A1 (es)
RU (2) RU2470631C2 (es)
TN (1) TNSN08061A1 (es)
TW (1) TWI317289B (es)
WO (1) WO2007021666A2 (es)
ZA (1) ZA200800640B (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2359821A1 (en) * 2004-11-29 2011-08-24 Novartis AG Dosage regimen of an s1p receptor agonist
KR101434522B1 (ko) 2005-11-09 2014-08-26 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 효소 저해를 위한 화합물
CA2657213C (en) 2006-06-19 2017-01-03 Proteolix, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
EP2207791B2 (en) 2007-10-04 2019-08-07 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
DK2952177T3 (da) * 2007-10-12 2021-04-26 Novartis Ag Sammensætninger, der omfatter sphingosin-1-phosphat (s1p)-receptormodulatorer
WO2009155475A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Novartis Ag Paediatric compositions for treating1 multiple sclerosis
US20110236428A1 (en) 2008-10-21 2011-09-29 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
MX2011004924A (es) 2008-11-11 2011-05-30 Novartis Ag Sales de fingolimod.
CN104803902A (zh) * 2008-12-18 2015-07-29 诺华股份有限公司 1-(4-{1-[(e)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐
BRPI0922457A2 (pt) * 2008-12-18 2015-12-15 Novartis Ag forma polimórfica de ácido 1-(4-{1-[(e)-4-ciclo-hexil-3-trifluormetil-benziloxi-imino]-etil)-2-etil-benzil)-azetidino-3-carboxílico"
RU2011129229A (ru) 2008-12-18 2013-01-27 Новартис Аг Новые соли
AU2010217605B2 (en) * 2009-02-24 2012-07-26 Novartis Ag Ceramide-analogous metabolites
US20100243087A1 (en) * 2009-03-03 2010-09-30 Millipore Corporation System and pump apparatus for processing fluid samples
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
EP2498793B1 (en) 2009-11-13 2019-07-10 Onyx Therapeutics, Inc. Oprozomib for use in metastasis suppression
WO2011109355A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
EA026144B9 (ru) 2011-01-07 2021-10-26 Новартис Аг Твердофазная фармацевтическая композиция, содержащая гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, и таблетка, ее содержащая
WO2012095853A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Novartis Pharma Ag Modified release formulations comprising sip receptor modulators
AR085749A1 (es) 2011-04-01 2013-10-23 Novartis Ag Formulaciones
TW201414751A (zh) 2012-07-09 2014-04-16 歐尼克斯治療公司 肽環氧酮蛋白酶抑制劑之前驅藥物
RU2496486C1 (ru) 2012-07-11 2013-10-27 Александр Васильевич Иващенко Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение
JP6316422B2 (ja) 2013-07-29 2018-04-25 アイザント ドラッグ リサーチ ソリューションズ プライベート リミテッドＡｉｚａｎｔ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｐｖｔ Ｌｔｄ フィンゴリモドの医薬組成物
WO2016042493A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Aizant Drug Research Pvt. Ltd Pharmaceutical compositions of fingolimod
US20180042895A1 (en) 2015-02-26 2018-02-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
US11629124B2 (en) 2017-03-09 2023-04-18 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof
US11434200B2 (en) 2017-03-09 2022-09-06 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound and a coformer, compositions and methods of use thereof
CA3074043A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Novartis Ag Parenteral formulation comprising siponimod
US20200306222A1 (en) 2017-09-29 2020-10-01 Novartis Ag Dosing Regimen of Siponimod
EP3687530A1 (en) 2017-09-29 2020-08-05 Novartis AG Dosing regimen of siponimod
WO2021214717A1 (en) 2020-04-23 2021-10-28 Novartis Ag Dosing regimen for the use of siponimod for the treatment of acute respiratory distress syndrome

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2579602B2 (ja) * 1992-10-21 1997-02-05 吉富製薬株式会社 ２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物および免疫抑制剤
DE19645549A1 (de) * 1996-11-05 1998-05-07 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2,4-diaminopentan
EP1002792B1 (en) * 1997-04-04 2004-07-14 Mitsubishi Pharma Corporation 2-aminopropane-1,3-diol compounds, medicinal use thereof, and intermediates in synthesizing the same
US6727283B2 (en) * 1998-10-13 2004-04-27 Pfizer Inc. Sertraline oral concentrate
JP4627356B2 (ja) * 1999-06-30 2011-02-09 松森　　昭 ウイルス性心筋炎の予防または治療薬剤
JPWO2003020313A1 (ja) * 2001-09-04 2004-12-16 小野薬品工業株式会社 スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節剤からなる呼吸器疾患治療剤
PT1431284E (pt) * 2001-09-27 2008-01-21 Kyorin Seiyaku Kk Derivado de sulfureto de diarilo, um seu sal de adição e imunossupressor
US20040058894A1 (en) * 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
ATE412408T1 (de) * 2002-05-16 2008-11-15 Novartis Pharma Gmbh Verwendung von edg rezeptor bindenden wirkstoffen für die krebstherapie
CA2539438A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck And Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006280138B2 (en) 2010-03-04
KR101473494B1 (ko) 2014-12-16
HK1123188A1 (en) 2009-06-12
RU2470631C2 (ru) 2012-12-27
KR20080035608A (ko) 2008-04-23
JP2009504653A (ja) 2009-02-05
US20120328664A1 (en) 2012-12-27
AU2006280138A1 (en) 2007-02-22
TWI317289B (en) 2009-11-21
PE20070337A1 (es) 2007-04-18
CN101237852A (zh) 2008-08-06
NO20081218L (no) 2008-04-29
PE20100149A1 (es) 2010-03-24
TNSN08061A1 (en) 2009-07-14
BRPI0615009A2 (pt) 2011-05-03
GT200600350A (es) 2007-03-28
JP5068755B2 (ja) 2012-11-07
TW200738277A (en) 2007-10-16
RU2008108887A (ru) 2009-09-20
CA2618018A1 (en) 2007-02-22
ECSP088165A (es) 2008-03-26
IL188915A0 (en) 2008-04-13
MA29736B1 (fr) 2008-09-01
US20160030572A1 (en) 2016-02-04
US20150080347A9 (en) 2015-03-19
WO2007021666A3 (en) 2007-05-31
EP1915130B1 (en) 2016-07-13
WO2007021666A2 (en) 2007-02-22
ZA200800640B (en) 2008-12-31
NZ593121A (en) 2012-09-28
RU2428180C2 (ru) 2011-09-10
CN101237852B (zh) 2011-01-26
US20080194526A1 (en) 2008-08-14
EP1915130A2 (en) 2008-04-30
MY145111A (en) 2011-12-30
NZ565696A (en) 2011-06-30
CA2618018C (en) 2016-05-31
RU2011106364A (ru) 2012-08-27
US20140179636A1 (en) 2014-06-26
AR056020A1 (es) 2007-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008001967A (es) Formulaciones liquidas.
CA2699788C (en) Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
RU2478384C2 (ru) Курс лечения с использованием агониста рецептора s1p
US8324283B2 (en) Solid pharmaceutical compositions comprising a SIP receptor agonist and a sugar alcohol
AU2021202395A1 (en) S1P receptor modulators for treating multiple sclerosis
AU2010202185B2 (en) Ophthalmic uses of S1P receptor modulators
AU2012216630B2 (en) Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators
AU2008200368B2 (en) Solid pharmaceutical compositions comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol
AU2013100558A4 (en) Compositions Comprising Sphingosine 1 Phosphate (S1P) Receptor Modulators
AU2012202709A1 (en) Ophthalmic uses of SIP receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration