MX2008000963A - Formulaciones con carga alta de fármaco y formas de dosificacion - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a formulaciones con carga alta de fármaco que contienenácido (R)-2-(2-fluoro-4-befenil) propiónico como un ingrediente farmacéutico activo.

Description

FORMULACIONES CON CARGA ALTA DE FÁRMACO Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad conforme a 35 U.S.C. § 119(e) a las solicitudes provisionales de Estados Unidos números 60/701 ,710, presentada el 22 de julio de 2005 y 60/706,344 presentada el 8 de agosto de 2005, ambas se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación, particularmente formulaciones farmacéuticas que tienen una carga alta de fármaco.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un problema particularmente difícil que enfrentan las comunidades farmacéutica y médica es el cumplimiento del paciente con los regímenes de dosificación. La falta de apego a un régimen de dosificación puede resultar desastrosa. Hablando en términos generales, dependiendo del comportamiento farmacocinético y farmacodinámico de una terapéutica específica, y la naturaleza de la enfermedad, se debe obtener un perfil de concentración de fármaco en un tejido objetivo para producir un efecto terapéutico. Los perfiles de concentración de fármaco eficaces se obtienen a través del cumplimiento del paciente con regímenes de dosificación que se demostró producen un efecto clínicamente relevante durante pruebas clínicas controladas. El no cumplimiento (no apego) con un régimen de dosificación prescrito tiene consecuencias clínicas negativas. La falta de cumplimiento puede dar por resultado niveles más bajos de fármaco en el tejido objetivo y la enfermedad puede "escapar de" los efectos del fármaco ya que no está presente a concentraciones inhibitorias. Por ejemplo, el no cumplimiento con el régimen de tratamiento prescrito para medicación antirretroviral ha producido cepas de VIH resistentes a fármacos que han sido transmitidas en toda la población (Boden et al. JAMA 282:1135-1141 (1999)). De hecho, existe un descenso excesivo al sostener la carga viral a medida que el cumplimiento va de 95% a 70% (Paterson et al. Ann. Int. Med. 133:21-30 (2000)), dando por resultado más problemas para el paciente. La comunidad farmacéutica/médica ha concentrado las pruebas clínicas de desarrollo de fármacos en simples regímenes de dosificación para promover el cumplimiento. Fármacos que requieren regímenes de dosificación complejos son ahora abandonados en forma rutinaria porque los pacientes no cumplirán o no pueden cumplir con el régimen de dosificación requerido. Un ejemplo interesante de cómo el cumplimiento y el tamaño de la tableta afectan el desarrollo de fármacos es la historia de los inhibidores de proteasa amprenavir y fosamprenavir. El amprenavir fue aprobado por la FDA en 1999 como un inhibidor de proteasa del VIH pero nunca ganó un uso extendido porque se encontró que era significativamente menos efectivo que el indinavir. De hecho, los lineamientos actuales recomiendan contra el uso de amprenavir debido a una carga alta de tableta y su efecto potencial en el cumplimiento (Debate sobre Prácticas Clínicas para el Tratamiento de la infección por VIH, convocado por el Departamento de Salud y Servicios Humanos. Lineamientos para el uso de agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes infectados con VIH. Ver www.Aidsinfo.nih.gov). Recientemente el fosamprenavir fue aprobado por la FDA para el tratamiento del VIH-1. El fosamprenavir es un profármaco de amprenavir que ha mejorado la solubilidad y biodisponibilidad oral, permitiendo una dosificación una o dos veces al día con tabletas más pequeñas y menos tabletas que el amprenavir, produciendo una aceptación incrementada del paciente del régimen de dosificación de fosamprenavir y el cumplimiento mayor y eficacia clínica esperados. Un problema particular para crear regímenes de dosificación aceptables es cuando grandes cantidades de un fármaco necesitan ser entregadas a un paciente: existe un límite para el tamaño de una tableta que un paciente es capaz de tragar y mientras más tabletas tenga que tomar un paciente más probable será que cometa un error, dando por resultado el no cumplimiento. Existe la necesidad de formulaciones útiles para la entrega de grandes cantidades de fármaco, con una carga de tableta (pildora) manejable y un tamaño de tableta aceptable. La formulación de tabletas farmacéuticas típicamente involucra mezclar el ingrediente farmacéutico activo (API; el fármaco) con uno o más ingredientes inactivos (es decir, excipientes). Las tabletas que contienen dosis bajas (por ejemplo, menos de 50 mg de fármaco por dosis) con frecuencia serán formuladas con más excipiente sobre una base en peso que el API para facilitar el procedimiento de fabricación (por ejemplo, compactación), pero aún dan por resultado tabletas pequeñas que son fáciles de tragar para el paciente. Debido a que el excipiente comprende una porción sustancial del peso de tableta total, el procesamiento y factíbilidad de fabricación de las tabletas son fácilmente ajustados sin importar las propiedades del agente de fármaco. A la inversa, con fármacos de dosis altas, las características de la tableta son profundamente influenciadas por las propiedades del API. Si estas propiedades no son compatibles con requerimientos de fabricación comerciales, el formulador se enfrenta a producir tabletas que tienen un tamaño más grande (agregando excipientes para resolver los problemas de fabricación), o que requieren la administración de múltiples tabletas, conteniendo cada una un porcentaje reducido de API, ambas situaciones tienen un impacto negativo en el cumplimiento del paciente. Existe la necesidad de formas de dosificación que contienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que contengan una carga alta de fármaco donde el fármaco comprende un porcentaje alto del peso de la forma de dosificación total para proveer formas de dosificación de un tamaño que facilite el cumplimiento del paciente con regímenes de dosificación comunes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a formulaciones con carga alta de fármaco que tienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico como el ingrediente farmacéutico activo. Los inventores han descubierto formulaciones de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que permiten la producción de tabletas que contienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico teniendo cada una 200 mg o más de API, propiedades mecánicas y perfiles de disolución excelentes, y perfiles farmacocinéticos terapéuticamente deseables. Las formulaciones con carga alta de fármaco inventivas permiten la producción de tabletas que tienen 55% o más (en peso) de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico. Las composiciones inventivas también tienen características de fabricación deseables. Las formulaciones con carga alta de fármaco son adecuadas para usar en condiciones que requieren la dosificación de niveles altos de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, como la enfermedad de Alzheimer. En una primera modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, donde el peso del ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico es 55% o más del peso total de la forma de dosificación unitaria. En algunos aspectos de esta modalidad, el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico puede ser 57% o más, 60% o más, o 63% o más del peso total de la forma de dosificación unitaria. En algunos aspectos de esta modalidad, la forma de dosificación unitaria tiene aproximadamente 200 mg, 200 o más mg, 300 mg, 300 o más mg, 400 mg, 400 o más mg, 500 mg, 500 o más mg, 600 mg, 600 o más mg, 700 mg, 700 o más mg, 800 mg, u 800 o más mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico. En un aspecto de esta modalidad, la formulación de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico tiene un desintegrante como un ingrediente (por ejemplo, celulosa microcristalina y/o croscarmelosa sódica). En otro aspecto de esta modalidad, la formulación de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico tiene un aglutinante como un ingrediente (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa). En otro aspecto de esta modalidad, la formulación de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico tiene un diluyente como un ingrediente (por ejemplo, lactosa). En otro aspecto de esta modalidad, la formulación de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico tiene un agente resbalador como un ingrediente (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal). En otro aspecto de esta modalidad, la formulación de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico tiene un lubricante como un ingrediente (por ejemplo, estearato de magnesio). Las formulaciones y formas de dosificación unitaria de esta modalidad de la invención, de manera opcional, pueden tener revestimientos, agentes colorantes, estabilizadores, conservadores, y/o agentes saborizantes. La formulación de esta modalidad se puede proveer como una forma de dosificación unitaria adecuada para administración oral (por ejemplo, una tableta). La primera modalidad de la invención provee además una formulación de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que tiene de 55% a 90% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y de 10% a 45% en peso de ingredientes farmacéuticos inactivos. En un aspecto, la formulación tiene de 55% a 85% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y 15%-45% en peso de ingredientes farmacéuticos inactivos. En un aspecto, la formulación tiene de 55% a 75% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y de 25% a 45% en peso de ingredientes inactivos. En un aspecto, la formulación tiene de 60% a 70% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y de 30% a 40% en peso de ingredientes farmacéuticos inactivos. En una segunda modalidad, la invención provee una forma de dosificación de tableta que tiene entre 320 y 480 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el eje largo de la tableta es de aproximadamente 1.52 cm a 2.03 cm, y el ancho de tableta es de aproximadamente 0.76 cm a 1.01 cm. En un aspecto de esta modalidad, la forma de dosificación unitaria tiene una longitud no mayor a 2.08 cm, no mayor a 2.03 cm, no mayor a 1.95 cm, no mayor a 1.82 cm, o no mayor a 1.77 cm. En un aspecto de la esta modalidad, la forma de dosificación unitaria tiene un ancho no mayor a 1.04 cm, no mayor a 1.01 cm, no mayor a 0.96 cm, o no mayor a 0.88 cm. En algunos aspectos de la invención, el volumen total de la forma de dosificación unitarias es menor a 0.70 cm3, menor a 0.65 cm3, menor a 0.60 cm3, menor a 0.55 cm3, menor a 0.50 cm3, o menor a 0.45 cm3. En algunos aspectos de esta modalidad, cada tableta tiene uno o más excipientes elegidos de desintegrantes, aglutinantes, diluyentes, agentes resbaladores, lubricantes, agentes colorantes, estabilizadores, conservadores, y/o agentes saborizantes. En algunos aspectos de esta modalidad, cada tableta tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y uno o más aglutinantes, uno o más diluyentes, uno o más desintegrantes, uno o más agentes resbaladores, uno o más lubricantes, y si se desea, uno o más ingredientes opcionales. En un aspecto de esta modalidad, la forma de dosificación unitaria de tableta es revestida. En una tercera modalidad, la invención provee una forma de dosificación unitaria de tableta que tiene 55% o más en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que produce un perfil de disolución sustancialmente similar a uno o más de aquellos mostrados en las figuras 1 y 2. La forma de dosificación unitaria de esta modalidad es adecuada para administración oral. En una modalidad relacionada, la forma de dosificación unitaria es una forma de dosificación de cápsula. En un aspecto de esta tercera modalidad, la forma de dosificación unitaria tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Con una forma de dosificación de tableta, el o los excipientes se pueden elegir de desintegrantes, aglutinantes, diluyentes, agentes resbaladores, lubricantes, agentes colorantes, estabilizadores, conservadores, y/o agentes saborizantes. En un aspecto de esta modalidad, la forma de dosificación unitaria es una tableta revestida. En otros aspectos de esta modalidad, la forma de dosificación unitaria tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en cantidades suficientes para producir un perfil de disolución sustancialmente similar a uno o más de aquellos mostrados en las figuras 1 y 2. En un aspecto de esta modalidad, se provee una forma de dosificación que tiene entre 320 a 480 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que produce un perfil de disolución sustancialmente similar a uno o más de aquellos mostrados en las figuras 1 y 2. En una cuarta modalidad, la invención provee una forma de dosificación unitaria de tableta que contiene aproximadamente 400 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que tiene 55% o más en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico en la tableta. De acuerdo con esta modalidad, la forma de dosificación unitaria de 400 mg produce un perfil farmacocinético que es sustancialmente similar (bioequivalente) a aquel mostrado en la figura 3A-3C y cuadro A después de la administración oral de la dosis indicada a un individuo en estado de ayuno (por ejemplo, dos tabletas, conteniendo cada una 400 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico para 800 mg totales de API). La forma de dosificación unitaria de esta modalidad es adecuada para administración oral. En una modalidad relacionada, la forma de dosificación unitaria es una forma de dosificación de cápsula. En un aspecto de esta cuarta modalidad, la forma de dosificación unitaria tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como componentes. Con una forma de dosificación de tableta el o los excipientes se pueden elegir de desintegrantes, aglutinantes, diluyentes, agentes resbaladores, lubricantes, agentes colorantes, estabilizadores, conservadores, y/o agentes saborizantes. En un aspecto de esta cuarta modalidad, la forma de dosificación unitaria es una tableta revestida. En otro aspecto de esta modalidad, la forma de dosificación unitaria tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en cantidades suficientes para producir un perfil farmacocinético sustancialmente similar (bioequivalente) a aquel mostrado en la figura 3A-3C y cuadro A cuando se administra oralmente a un individuo en estado de ayuno. En un aspecto de esta modalidad, se provee una forma de dosificación que tiene entre 320 y 480 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que produce un perfil farmacocinético sustancialmente similar (bioequivalente) a aquel mostrado en la figura 3A-3C y cuadro A para el grupo de dosis BID de 800 mg (por ejemplo, 2 tabletas teniendo cada una aproximadamente 400 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico).

En un aspecto, la forma de dosificación unitaria de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la invención, cuando es sometida a prueba en regulador de pH de fosfato de potasio pH 7.2 a 37°C usando un aparato USP 2 (paletas), a una velocidad de rotación de 75 rpm, tiene un perfil de disolución de manera que menos de 85, 80, 75, 70, 65, o 60 por ciento en peso del ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico sea liberado a 15 minutos. En un aspecto, la forma de dosificación unitaria de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la invención, cuando es sometida a prueba en regulador de pH de fosfato de potasio pH 7.2 a 37°C usando un aparato USP 2 (paletas) a una velocidad de rotación de 75 rpm, tiene un perfil de disolución de manera que no menos de 3, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, u 80 por ciento en peso del ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilíl) propiónico sea liberado a 15 minutos. En otro aspecto, la forma de dosificación unitaria de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la invención, cuando es sometida a prueba en regulador de pH de fosfato de potasio pH 7.2 a 37°C usando un aparato USP 2 (paletas) a una velocidad de rotación de 75 rpm, tiene un perfil de disolución de manera que más de 80, 85, 90, o 95 por ciento en peso del ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico sea liberado a 45 minutos. En otro aspecto, la forma de dosificación unitaria de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la invención, cuando es sometida a prueba en regulador de pH de fosfato de potasio pH 7.2 a 37°C usando un aparato USP 2 (paletas) a una velocidad de rotación de 75 rpm, tiene un perfil de disolución de manera que más de 70, 80, 90, 92, 94, o 96 por ciento en peso del ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilíl) propiónico sea liberado a 60 minutos. En otra modalidad, la invención provee composiciones y métodos útiles para preparar formas de dosificación unitaria que tienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el ingrediente farmacéutico activo. De acuerdo con un aspecto de esta modalidad de la invención, la composición es una composición de mezcla previa que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, uno o más diluyentes, y uno o más agentes resbaladores como ingredientes. En algunos aspectos de esta modalidad, el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico está presente en la composición de mezcla previa en cantidades de 50-95%, 60-95%, o 70-95% del peso total de la composición de mezcla previa. El diluyente está presente en una cantidad suficiente para permitir el mezclado adecuado con los otros ingredientes de la formulación y/o permitir una capacidad de flujo adecuada durante la fabricación. En algunos aspectos de esta modalidad, la composición de mezcla previa tiene uno o más diluyentes presentes en cantidades de 1-30%, 3-25%, o 5-20% del peso total de la composición de mezcla previa. El agente resbalador está presente en una cantidad suficiente para asegurar las cualidades de flujo adecuadas de la mezcla en polvo (composición de mezcla previa). En algunos aspectos de esta modalidad, la composición de mezcla previa tiene uno o más agentes resbaladores presentes en cantidades de 0.01-5%, 0.1-5%, o 0.1-3% del peso total de la composición de mezcla previa. En algunos aspectos de esta modalidad, ingredientes opcionales están presentes en cantidades de 0-20%, 1-20%, o 1-10% del peso total de la composición de mezcla previa. En un aspecto, el método incluye cargar ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, el o los diluyentes, el o los agentes resbaladores y cualesquier ingredientes opcionales en un mezclador seguido de mezclar durante tiempo suficiente para proveer una composición de mezcla previa sustancialmente uniforme. La composición de mezcla previa se puede usar luego en el siguiente paso del procedimiento, molienda. De acuerdo con un aspecto de la invención, la composición de mezcla previa es después molida a través de un tamiz que tiene un tamaño suficiente para reducir el tamaño de partícula de las partículas más grandes de la composición de mezcla previa para dar una composición molida. La composición molida se puede usar después para formar una granulación húmeda. En un aspecto alternativo, los materiales pueden ser cargados directamente en la granuladora de alto esfuerzo cortante y mezclados en la granuladora de alto esfuerzo cortante antes del paso de granulación húmeda. En otra modalidad, la invención provee una composición de granulación húmeda que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, uno o más diluyentes, uno o más aglutinantes, uno o más agentes resbaladores, uno o más agentes humectantes y de manera opcional, uno o más ingredientes adicionales. Además, esta modalidad provee un método para granulación húmeda de la composición de granulación húmeda. En un aspecto de esta modalidad, el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico está presente en la composición de granulación húmeda en cantidades de 40-95%, 45-95%, o 50-90% del peso total de la composición de granulación húmeda. En un aspecto de esta modalidad, el o los diluyentes están presentes en la composición de granulación húmeda en cantidades de 1-30%, 1-20%, o 5-15% del peso total de la composición de granulación húmeda. En un aspecto de esta modalidad, el o los agentes resbaladores están presentes en la composición de granulación húmeda en cantidades de 0.01-10%, 0.01-5%, o 0.1-5% del peso total de la composición de granulación húmeda. El aglutinante está presente en una cantidad suficiente para impartir un perfil de disolución de liberación inmediata para la forma de dosificación unitaria de tableta revestida. En un aspecto de esta modalidad, el o los aglutinantes están presentes en la composición de granulación húmeda en cantidades de 1-30%, 1-20%, o 1-15% del peso total de la composición de granulación húmeda. El agente humectante está presente en una cantidad suficiente para evitar la formación de granulos que son lo suficientemente duros para requerir una presión excesiva para tabletear (y/o prevenir la formación de tabletas que tienen una apariencia moteada) y/o dar por resultado granulos que son excesivamente suaves ocasionando dificultades durante la compresión (y/o desintegración durante la lubricación). En un aspecto de esta modalidad, el o los agentes humectantes están presentes en la composición de granulación húmeda en cantidades de 1-40%, 1-25%, o 5-25% del peso total de la composición de granulación húmeda. En algunos aspectos de esta modalidad, ingredientes opcionales están presentes en cantidades de 0-20%, 1-20%, o 1- % del peso total de la composición de granulación húmeda. De acuerdo con un aspecto de esta modalidad, el aglutinante y la composición molida son cargados en una granuladora y son mezclados en seco durante tiempo suficiente para mezclar/unir de manera adecuada la composición molida y el aglutinante (por ejemplo, proveer una mezcla sustancialmente uniforme, seguido de granulación de alto esfuerzo cortante con el agente humectante durante un tiempo suficiente para dar por resultado la formación de granulos distintos. La granulación húmeda es luego molida a través de un tamaño de tamiz suficiente para reducir el tamaño promedio de las partículas. La granulación húmeda es después secada por medio de una forma apropiada de método retirando el agente humectante. La granulación húmeda "secada" puede ser entonces molida a través de un tamaño de tamiz suficiente para producir una composición de granulación (componente) que tenga un tamaño de partícula adecuado. En otra modalidad, la invención provee una composición de tableta previa que tiene un componente de granulación y uno o más desintegrantes. La composición de tableta previa tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, uno o más diluyentes, uno o más aglutinantes, uno o más agentes resbaladores, uno o más desintegrantes, y de manera opcional, uno o más ingredientes opcionales. En un aspecto de esta modalidad, el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico está presente en la composición de tableta previa en cantidades de 50-95%, 55-90%, o 55-85% del peso total de la composición de tableta previa. En un aspecto de esta modalidad, el o los diluyentes están presentes en la composición de tableta previa en cantidades de 1-30%, 1-20%, o 5-15% del peso total de la composición de tableta previa. En un aspecto de esta modalidad, el o los aglutinantes están presentes en la composición de tableta previa en cantidades de 1-30%, 1-20%, o 1-15% del peso total de la composición de tableta previa. En un aspecto de esta modalidad, el o los agentes resbaladores están presentes en la composición de tableta previa en cantidades de 0.01-10%, 0.01-5%, o 0.1-5% del peso total de la composición de tableta previa. El desintegrante está presente en una cantidad suficiente para producir un perfil de disolución de liberación inmediata de la forma de dosificación unitaria. En un aspecto de esta modalidad, el o los desintegrantes están presentes en la composición de tableta previa en cantidades de 1-40%, 5-25%, o 5-20% del peso total de la composición de tableta previa. En un aspecto de esta modalidad, uno o más ingredientes opcionales están presentes en la composición de tableta previa en cantidades de 1-20%, 1-25%, o 5-25% del peso total de la composición de tableta previa. De acuerdo con un aspecto de esta modalidad, la granulación secada es cargada en un mezclador junto con el o los desintegrantes y cualesquier ingredientes opcionales/adicionales seguido de mezclado durante un tiempo para proveer una mezcla sustancialmente uniforme. En una modalidad, la invención provee una composición de tableteado que tiene la composición de tableteado previo y uno o más lubricantes. Por consiguiente, esta modalidad se refiere a formulaciones que tienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico como un API, uno o más diluyentes, uno o más aglutinantes, uno o más agentes resbaladores, uno o más desintegrantes, y uno o más lubricantes, y métodos para preparar tales composiciones. La composición de esta modalidad es adecuada para tableteado por compresión. En un aspecto de esta modalidad, el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico está presente en la composición de tableteado previo en cantidades de 50-95%, 55-90%, o 55-85% del peso total de la composición de tableteado. En un aspecto de esta modalidad, el o los diluyentes están presentes en la composición de tableteado en cantidades de 1-30%, 1-20%, o 5-15% del peso total de la composición de tableteado. En un aspecto de esta modalidad, el o los aglutinantes están presentes en la composición de tableteado en cantidades de 1-30%, 1-20% o 1-15% del peso total de la composición de tableteado. En un aspecto de esta modalidad, el o los agentes resbaladores están presentes en la composición de tableteado en cantidades de 0.01-10%, 0.01-5%, o 0.1- 5% del peso total de la composición de tableteado. En un aspecto de esta modalidad, el o los desintegrantes están presentes en la composición de tableteado en cantidades de 1-40%, 5-25%, o 5-20% del peso total de la composición de tableteado. El lubricante está presente en una cantidad suficiente para permitir la expulsión de la tableta en forma limpia del dado con un esfuerzo mínimo a la tableta. En un aspecto de esta modalidad, el o los lubricantes están presentes en cantidades de 0.01-10%, 0.1-10%, o 0.1-5% del peso total de la composición de esta modalidad. En algunos aspectos de esta modalidad, la composición es preparada cargando el o los lubricantes en el mezclador de difusión con los otros componentes (por ejemplo, aquellos en la modalidad tres) y mezclando durante tiempo suficiente para producir una mezcla sustancialmente uniforme. La composición preparada de acuerdo con esta modalidad puede ser luego comprimida en tabletas con una prensa apropiada. La composición es comprimida en forma suficiente para producir una tableta que, cuando es revestida, produce un perfil de disolución de liberación inmediata que es sustancialmente similar a uno o más de aquellos mostrados en la figura 1 y figura 2. En otra modalidad, la invención se refiere a preparar una tableta revestida que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico como un API. La tableta (es decir, aquellas preparadas de acuerdo con la modalidad anterior) es revestida con un revestimiento suficiente para producir un perfil de disolución de liberación inmediata de la forma de dosificación unitaria de tableta revestida y/o impartir suficiente estabilidad a la forma de dosificación unitaria (por ejemplo, cumple con los estándares de la Farmacopea de Estados Unidos (USP)). De acuerdo con un aspecto de esta modalidad, una suspensión de revestimiento de película es preparada con un agente de revestimiento adecuado y agua. La suspensión de revestimiento de película se puede usar luego para revestir las tabletas en, por ejemplo, una charola de revestimiento perforada para producir una tableta revestida. En algunos aspectos de esta modalidad, el revestimiento representa de 0.1-15%, 0.1-10%, o 1-7% del peso total de la tableta.

En otra modalidad, la invención provee una forma de dosificación unitaria de tableta de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico producida de acuerdo con los métodos de la invención que produce un perfil de disolución sustancialmente similar a uno o más de aquellos mostrados en las figuras 1 y 2. En otro aspecto de esta modalidad, la invención provee una forma de dosificación unitaria de tableta de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico producida de acuerdo con los métodos de la invención que produce un perfil farmacocinétíco sustancialmente similar a aquel mostrado en la figura 3A-3C y cuadro A para la dosis indicada. En algunos aspectos de la invención, el método para hacer las formas de dosificación unitaria de tableta de la invención implica un procedimiento de granulación húmeda de alto esfuerzo cortante. En un aspecto específico de la invención, el esquema general para el procedimiento para hacer la forma de dosificación unitaria de la invención implica una composición de mezcla previa que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, uno o más diluyentes, y uno o más agentes resbaladores, que es mezclada durante tiempo suficiente para dar una composición de molienda previa uniforme. La composición de molienda previa es luego usada en el siguiente paso del procedimiento, molienda. La composición molida es usada a continuación para formar una granulación húmeda. Uno o más aglutinantes y la composición molida son después cargados en una granuladora y son mezclados en seco, seguido de granulación con el agente humectante para dar la granulación húmeda. La granulación húmeda es después molida, secada, luego molida otra vez para dar la porción intragranular de la forma de dosificación unitaria. A continuación, se agregan uno o más desintegrantes al componente intragranular y se mezclan en un mezclador de difusión. A continuación, la composición es preparada cargando uno o más lubricantes en el mezclador de difusión con los otros componentes. Esta composición está luego lista para tableteado con una tableteadora por compresión. Después de la formación de las tabletas, pueden después ser revestidas para dar la forma de dosificación unitaria. Un método de ejemplo de este aspecto de la invención se explica en forma resumida en la figura 4. En algunos aspectos de las modalidades antes descritas, la forma de dosificación unitaria de la invención puede ser fabricada usando un procedimiento de granulación de alto esfuerzo cortante en el cual ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico es mezclado previamente y molido previamente con uno o más aglutinantes tales como lactosa (por ejemplo, anhidra) y uno o más agentes resbaladores tales como dióxido de silicio coloidal. La mezcla previa puede ser procesada en un mezclador de tambor seguido de molienda para reducir el tamaño de partícula promedio de las partículas grandes de la mezcla previa de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico antes de la granulación de alto esfuerzo cortante. Una vez granulada, la mezcla previa puede ser secada, molida, mezclada, comprimida en una prensa giratoria de alta velocidad y revestida en una charola perforada. Las formulaciones y formas de dosificación unitaria de la invención son útiles para tratar enfermedades y condiciones donde niveles altos de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico necesitan ser entregados al paciente. En algunos aspectos, la invención provee un método para usar la forma de dosificación unitaria como en cualquiera de las modalidades de la invención que comprende identificar a un individuo que necesita tratamiento y administrar a dicho individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de la forma de dosificación unitaria. En algunos aspectos de la invención, el individuo que necesita tratamiento tiene un trastorno neurodegenerativo. En algunos aspectos de la invención, el trastorno neurodegenerativo se elige de enfermedad de Alzheimer, demencia, daño cognitivo leve, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y síntomas de los mismos. En algunos aspectos de la invención el individuo que necesita tratamiento tiene una forma de enfermedad de Alzheimer que se elige de enfermedad de Alzheimer prodrómica, enfermedad de Alzheimer leve, enfermedad de Alzheimer leve a moderada, enfermedad de Alzheimer moderada, enfermedad de Alzheimer moderada a severa, enfermedad de Alzheimer severa, demencia y/o demencia vascular. En algunos aspectos de la invención, el individuo que necesita tratamiento tiene una forma de enfermedad de Alzheimer que es enfermedad de Alzheimer leve. En algunos aspectos de esta modalidad, el individuo que necesita tratamiento se encuentra en riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer o desea profilaxis contra el inicio de la enfermedad de Alzheimer. En algún aspecto de la invención, la forma de dosificación unitaria es administrada dos veces al día (por ejemplo, dos tabletas de 400 mg en la mañana y dos tabletas de 400 mg en la noche). En algunos aspectos de la invención, la forma de dosificación unitaria comprende de aproximadamente 320 a 480 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico o equivalente molar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se administran al individuo dos formas de dosificación unitaria dos veces al día (por ejemplo, dos formas de dosificación unitaria en la mañana y dos formas de dosificación unitaria en la noche). En algunos aspectos de la invención, el individuo que necesita tratamiento tiene enfermedad de Alzheimer o desea profilaxis contra el desarrollo de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. En algunos aspectos de la invención, el individuo que necesita tratamiento tiene cáncer. En algunos aspectos de la invención, el individuo que necesita tratamiento tiene un cáncer (o está buscando prevención de un cáncer) que se elige de cáncer de cerebro, pulmón, hígado, bazo, riñon, nodulos linfáticos, intestino delgado, páncreas, células sanguíneas, colon, estómago, mama, endometrial, próstata, testículo, ovario, piel, y cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago y cáncer de médula ósea. En un aspecto, el individuo que necesita tratamiento tiene cáncer de próstata. Los expertos en la técnica son capaces de identificar individuos que necesitan tratamiento. A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como es entendido comúnmente por un experto en la técnica a la cual se refiere esta invención. Aunque métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente se pueden usar en la práctica o prueba de la presente invención, ejemplos de métodos y materiales adecuados se describen a continuación. En caso de conflicto controlará la presente especificación, incluyendo definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solamente ilustrativos y no pretenden ser limitantes. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, y a partir de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra los perfiles de disolución de diversas tabletas que contienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que tienen un aglutinante PVP. Ver el ejemplo 3 para detalles experimentales. La figura 2 ilustra los perfiles de disolución de diversas tabletas que contienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que tienen un aglutinante HPMC. Ver el ejemplo 3 para detalles experimentales. La figura 3A-3C y cuadro A representan un perfil PK favorable para el tratamiento de trastornos donde la concentración de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico debe ser mantenida a un nivel terapéutico durante periodos sostenidos. Estos perfiles fueron obtenidos bajo condiciones donde los individuos habían estado en un régimen de dosificación BID (por ejemplo, 800_BID se refiere a 800 mg de API dos veces al dia) durante un periodo de tiempo suficiente para obtener concentraciones de fármaco de estado estable antes de tomar la dosis indicada (200 mg de API, 400 mg de API, u 800 mg de API) después del estado de ayuno.

La figura 4 es un diagrama de flujo de ejemplo que ilustra un procedimiento de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una formulación farmacéutica con carga alta de fármaco que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico como el ingrediente farmacéutico activo. La invención incluye composiciones orales que proveen características farmacéuticas, farmacocinéticas y terapéuticas particularmente útiles en el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer, cáncer de próstata, así como otros trastornos. La composición de la invención es formulada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (ingredientes farmacéuticos inactivos). La composición farmacéutica de la invención es formulada para administración oral (por ejemplo, una forma de dosificación de tableta). La composición que contiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico de la invención se pueden usar en métodos para tratar, prevenir (retardar el inicio de uno o más síntomas de una enfermedad), y profilaxis contra trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, o enfermedades neoplásicas tales como cáncer de próstata. Los inventores han descubierto formulaciones de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que permiten la producción de tabletas de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenílil) propiónico que tienen 200 mg o más de API, propiedades de fabricación, propiedades mecánicas, perfiles de disolución excelentes, y perfiles farmacocinéticos terapéuticamente deseables. Las formulaciones inventivas permiten la producción de tabletas que tienen 55% o más en peso del ingrediente farmacéutico activo. Asimismo, la invención se refiere a una composición y procedimientos para hacer composiciones farmacéuticas que presentan una o más propiedades superiores relativas a otras composiciones que comprenden ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico. Estas propiedades superiores incluyen, mas no se limitan a, uno o más de los siguientes: biodisponibilidad mejorada, solubilidad mejorada de la composición farmacéutica, tiempos de desintegración mejorados para formas de dosificación oral de liberación inmediata, tiempos de disolución mejorados para formas de dosificación oral de liberación inmediata, friabilidad de tableta reducida, dureza de tableta incrementada, seguridad mejorada para formas de dosificación oral, contenido de humedad reducido y/o higroscopicidad para formas de dosificación oral, humectabilidad de la composición mejorada, distribución de tamaño de partícula mejorada de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, compresibilidad de la composición mejorada, propiedades de flujo de la composición mejoradas, estabilidad química mejorada de la forma de dosificación oral final, estabilidad física mejorada de la forma de dosificación oral final, tamaño de tableta reducido, o uniformidad de la mezcla mejorada, uniformidad de la dosis mejorada, densidad de granulo incrementada para composiciones granuladas en húmedo, requerimientos de agua reducidos para granulación húmeda, tiempo de granulación húmeda reducido, y/o tiempo de secado reducido para mezclas granuladas en húmedo. Las formulaciones y formas de dosificación unitaria de la invención contienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico como un ingrediente farmacéutico activo. Ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico es el enantiómero "R" de flurbiprofeno (ácido (fí,S)-2-(2-fluoro-4-bifenilíl) propiónico). El ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico se puede obtener a partir de resolver flurbiprofeno racémico o a través de síntesis enantioselectiva y enantioespecífica. El enantiómero R de flurbiprofeno (ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico), o un exceso enantiomérico deseado de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, se puede obtener resolviendo el flurbiprofeno racémico de acuerdo con métodos bien conocidos, y también se encuentra disponible comercialmente (por ejemplo, Caymen Chemical, Ann Arbor, Ml). Métodos para resolver ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propíónico a partir del racemato se describen en la patente de US 5,599,969 a Hardy et al. la cual describe hacer reaccionar flurbiprofeno racémico con a-metilbencilamina para formar una sal aislable de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico. La patente de US 4,209,638 a Boots Co. describe un procedimiento para resolver ácidos 2-arilpropiónicos, que incluyen flurbiprofeno, mezclando el racemato con una base nitrogenada orgánica quiral bajo ciertas condiciones seguido de recuperación y separación de las sales diastereoméricas. Otras patentes que describen procedimientos para resolver ácidos arilpropiónicos racémicos incluyen las patentes de US números 4,983,765 a PAZ; 5,015,764 a Ethyl Corp.; 5,235,100 a Ethyl Corp.; 5,574,183 a Albemarle Corp.; y 5,510,519 a Sumitomo Chemical Company. Las formas de dosificación unitaria orales de la presente invención pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes inactivos, o compuestos de una naturaleza similar: un diluyente tal como lactosa; un aglutinante tal como hidroxipropilmetilcelulosa; un agente desintegrante (desintegrante) tal como croscarmelosa sódica, o celulosa microcristalina; un lubricante tal como estearato de magnesio o ácido esteárico; un agente resbalador tal como dióxido de silicio coloidal; e ingredientes opcionales tales como agentes colorantes, estabilizadores, conservadores y/o agentes saborízantes. Además, las formas de dosificación de la invención pueden contener otros materiales diversos los cuales modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, revestimientos poliméricos (por ejemplo, compuestos celulósicos, metacrilatos o acrilatos), revestimientos de azúcar, revestimientos de laca, revestimientos de color, revestimientos de cera, u otros tipos de revestimientos. La invención provee composiciones farmacéuticas que tienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, donde el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico comprende 55% o más del peso total de la forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria de esta modalidad es adecuada para administración oral (por ejemplo, una tableta). En algunos aspectos de esta modalidad, el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico es 57% o más, 60% o más, o 63% o más del peso total de la forma de dosificación unitaria. En algunos aspectos de esta modalidad, la forma de dosificación unitaria tiene aproximadamente 200 mg, 200 o más mg, 300 mg, 300 o más mg, 400 mg, 400 o más mg, 800 mg, y 800 o más mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico en la forma de ácido libre. El ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico puede estar presente en la formulación como la forma de ácido libre, o como una forma de sal del ácido libre (porcentajes y pesos dados en referencia al ácido libre a menos que se mencione otra cosa; los pesos y porcentajes de la forma de sal son calculados con base en tener el mismo equivalente molar que el ácido libre). En un aspecto específico de esta modalidad, aproximadamente 400 mg de ácido libre del ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico está presente en una formulación de tableta y comprende de 65% a 68% del peso total de la tableta. La invención provee una formulación farmacéutica de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que tiene de 55% a 90% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y de 10% a 45% en peso de ingredientes farmacéuticos inactivos. La formulación puede ser una forma de dosificación unitaria adecuada para administración oral (por ejemplo, una tableta). En un aspecto de la invención, la formulación de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico tiene de 55% a 85% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y de 15% a 45% en peso de ingredientes farmacéuticos inactivos. En otro aspecto de la invención, la formulación de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico tiene de 55% a 75% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4- bifenilil) propiónico y de 25% a 45% de ingredientes inactivos. En otro aspecto, la formulación de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico tiene de 60% a 70% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y de 30% a 40% de ingredientes farmacéuticos inactivos. De acuerdo con un aspecto especifico de esta modalidad, la formulación tiene de 55% a 90% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, 1 % a 20% en peso de lactosa (calculado con base en lactosa anhidra), 1% a 20% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 5% a 45% en peso de celulosa microcristalina, y, si se desea, ingredientes opcionales. Las formulaciones farmacéuticas que contienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico de la presente invención generalmente tienen 55% o más del peso total de la forma de dosificación unitaria como ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, donde el peso restante se compone de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes para usar en las formulaciones y formas de dosificación unitaria de la invención incluyen uno o más excipientes que se eligen de desintegrantes, aglutinantes, diluyentes, agentes resbaladores, y lubricantes, así como cualquier ingrediente opcional deseado. Por consiguiente, en un aspecto de la invención, la forma de dosificación unitaria tiene un excipiente que es un desintegrante (por ejemplo, celulosa microcristalina y/o croscarmelosa). La cantidad de desintegrante en la formulación farmacéutica puede ser 45% o menos, 40% o menos, 35% o menos, 30% o menos, o menos de 25% del peso total de la forma de dosificación unitaria. En otro aspecto de la invención, la forma de dosificación unitaria tiene un excipiente que es un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa). La cantidad de aglutinante en la formulación farmacéutica puede ser 20% o menos, 15% o menos, 10% o menos, o menos de 8% del peso total de la forma de dosificación unitaria. En otro aspecto de la invención, la forma de dosificación unitaria tiene un excipiente que es un diluyente tal como lactosa. La cantidad de diluyente en la formulación farmacéutica puede ser 20% o menos, 17% o menos, 15% o menos, o menos de 12% del peso total de la forma de dosificación unitaria. En otro aspecto de la invención, la forma de dosificación unitaria tiene un excipiente que es un agente resbalador tal como dióxido de silicio coloidal. La cantidad de agente resbalador en la formulación farmacéutica puede ser 7% o menos, 5% o menos, 3% o menos, o menos de 2% del peso total de la forma de dosificación unitaria. En otro aspecto de la invención, la forma de dosificación unitaria tiene un excipiente que es un lubricante tal como estearato de magnesio. La cantidad de lubricante en la formulación farmacéutica puede ser 10% o menos, 5% o menos, 3% o menos, o menos de 2% del peso total de la forma de dosificación unitaria. En otro aspecto de la invención, la forma de dosificación unitaria, que contiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y uno o más excipientes, es revestida. En un aspecto de la invención, el peso del revestimiento (por ejemplo, Rosa Opadry) es de 0.1% a 10% del peso total de la forma de dosificación unitaria. En un aspecto, el peso del revestimiento es de 0.1 % a 8% del peso total de la forma de dosificación unitaria. En otro aspecto de esta modalidad, el peso del revestimiento es de 0.1% a 5% del peso total de la forma de dosificación unitaria. Asimismo, la invención provee una forma de dosificación que tiene entre 320 y 480 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico donde la forma de dosificación unitaria tiene una longitud no mayor a 2.08 cm, no mayor a 2.03 cm, no mayor a 1.95 cm, no mayor a 1.82 cm, o no mayor a 1.77 cm. La formulación de esta modalidad puede ser una forma de dosificación unitaria adecuada para administración oral (por ejemplo, una tableta). En un aspecto de esta modalidad, la forma de dosificación unitaria tiene un ancho no mayor a 1.04 cm, no mayor a 1.01 cm, no mayor a 0.96 cm, o no mayor a 0.88 cm. En algunos aspectos de la invención, el volumen total de la forma de dosificación unitaria es menor a 0.70 cm3, menor a 0.65 cm3, menor a 0.60 cm3, menor a 0.55 cm3, menor a 0.50 cm3, o menor a 0.45 cm3. Además, la invención provee una forma de dosificación unitaria que tiene 55% o más en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que produce un perfil de disolución que es sustancialmente similar a uno o más de aquellos mostrados en las figuras 1 y 2. La forma de dosificación unitaria de esta modalidad es adecuada para administración oral. Para el propósito de comparar perfiles de disolución, se puede usar el método que se describe en el ejemplo 3. En un aspecto de esta modalidad, la forma de dosificación unitaria tiene aproximadamente 400 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y tiene un perfil de disolución sustancialmente similar a aquel mostrado para la formulación 1 en la figura 2.

Igualmente la invención provee una formulación que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, uno o más desintegrantes, uno o más aglutinantes, uno o más diluyentes, y si se desea, ingredientes opcionales. En un aspecto de esta modalidad, el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico está presente en una cantidad de 55% a 90% en peso, desintegrante de 5% a 45% en peso, aglutinante de 1 % a 20% en peso, diluyente de 1 % a 20% en peso, y cualesquier ingredientes opcionales. La forma de dosificación unitaria de esta modalidad es adecuada para administración oral. De acuerdo con un aspecto de la invención, la formulación tiene de 55% a 90% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, 1 % a 20% en peso de lactosa, 1% a 20% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 5% a 45% en peso de celulosa microcristalina, y si se desea, ingredientes opcionales. De acuerdo con otro aspecto de esta modalidad, la formulación tiene de 55% a 85% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, 3% a 17% en peso de lactosa, 1 % a 15% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 5% a 25% en peso de celulosa microcristalina, y si se desea, ingredientes opcionales. De acuerdo con otro aspecto de esta modalidad, la formulación tiene de 55% a 80% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, 5% a 15% en peso de lactosa, 2% a 10% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 10% a 20% en peso de celulosa microcristalina, y si se desea, ingredientes opcionales. De acuerdo con otro aspecto de esta modalidad, la formulación tiene de 60% a 70% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, 8% a 12% en peso de lactosa, 5% a 8% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 12% a 16% en peso de celulosa microcristalina, y si se desea, ingredientes opcionales. La invención provee además una composición disponible oralmente que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, lactosa, dióxido de silicio coloidal, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. De acuerdo con un aspecto específico de esta modalidad, la formulación tiene de 55% a 90% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, 1 % a 20% en peso de lactosa, 0.1% a 7% en peso de dióxido de silicio coloidal, 1 % a 20% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 5% a 45% en peso de celulosa microcristalina, 0.1% a 10% en peso de croscarmelosa sódica, 0.1 % a 10% en peso de estearato de magnesio, e ingredientes opcionales como se desee. De acuerdo con un aspecto más específico de esta modalidad, la formulación tiene de 55% a 85% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, 3% a 17% en peso de lactosa, 0.1% a 5% en peso de dióxido de silicio coloidal, 1 % a 15% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 5% a 25% en peso de celulosa microcristalina, 0.1% a 5% en peso de croscarmelosa sódica, 0.1% a 5% en peso de estearato de magnesio, e ingredientes opcionales como se desee. En un aspecto aún más específico de esta modalidad, la formulación tiene de 55% a 80% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, 5% a 15% en peso de lactosa, 0.1% a 3% en peso de dióxido de silicio coloidal, 2% a 10% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 10% a 20% en peso de celulosa microcristalina, 0.1% a 3% en peso de croscarmelosa sódica, 0.1% a 3% en peso de estearato de magnesio, e ingredientes opcionales como se desee. De acuerdo con otro aspecto específico de esta modalidad, la formulación tiene de 60% a 70% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, 8% a 12% en peso de lactosa, 0.5% a 2% en peso de dióxido de silicio coloidal, 5% a 8% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 12% a 16% en peso de celulosa microcristalina, 0.2% a 2% en peso de croscarmelosa sódica, 0.2% a 2% en peso de estearato de magnesio, e ingredientes opcionales como se desee. En una modalidad, la invención provee una forma de dosificación unitaria que tiene 55% o más en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico donde el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico se obtiene de flurbiprofeno. En un aspecto de esta modalidad, el flurbiprofeno se prepara a partir de 4-bromo-2-fluorobifenilo. En otro aspecto de esta modalidad, el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico en la forma de dosificación unitaria se tiene mediante recristalización quiral a partir del racemato. La invención se refiere también a formas de dosificación unitaria de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que tienen 55% o más en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que producen un perfil farmacocinético que es sustancialmente bioequivalente a aquel mostrado en la figura 3A-3C y cuadro A. Como se usa en la presente, sustancialmente bioequivalente se refiere a los parámetros Cmax (concentración máxima en plasma) y AUC (área bajo la curva; exposición de fármaco) dentro de 80% a 125% del parámetro de referencia. La forma de dosificación unitaria de esta modalidad es adecuada para administración oral (por ejemplo, una tableta).

En algunos aspectos de esta modalidad, la forma de dosificación unitaria es una tableta revestida.

CUADRO A Análisis PK de un compartimiento de valor promedio En una modalidad, la administración oral de una sola dosis (por ejemplo, dos tabletas cada una teniendo 400 mg de API) de la formulación de la invención a un sujeto en estado de ayuno, provee una Cmax de aproximadamente 25-200 µg por mL por dosis, de preferencia 25 - 150 µg por mL por dosis, y con mayor preferencia, entre 30-95 µg por mL por dosis. En algunos aspectos de la invención, la administración oral de una sola dosis de la formulación de la invención a un sujeto en estado de ayuno, provee una Cmax, por dosis, mayor a 25 µg por mL, 30 µg por mL, 35 µg por mL, 40 µg por mL, 45 µg por mL, 50 µg por mL, 55 µg por mL, o 60 µg por mL. La administración de una sola dosis de las composiciones de la invención a un sujeto en estado de ayuno provee un AUC (área bajo la curva de concentración contra tiempo; exposición de fármaco total) de aproximadamente 200 hr«µg/mL a aproximadamente 600 hr»µg/mL. El experto en la técnica entiende que los parámetros farmacocinéticos pueden variar sustancialmente dependiendo del sujeto (paciente que toma el fármaco) y estos valores son representativos de parámetros obtenidos de un grupo de sujetos, más que de un individuo. Ver la publicación de patente de US No. 20050042284 (USSN 10/889971 a Zavitz et al, presentada el 12 de julio de 2004) la cual se incorpora en la presente como referencia para una descripción de métodos para obtener estos parámetros farmacocinéticos. De manera deseable, las formulaciones de la invención están sustancialmente libres de ácido (S)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico. En un aspecto, al menos 90% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico a 10% en peso o menos de ácido (S)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico del ácido 2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico (S+R) total se encuentra en la composición farmacéutica. En otro aspecto, al menos 95% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilíl) propiónico a 5% en peso o menos de ácido (S)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico del ácido 2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico (S+R) total se encuentra en la composición farmacéutica. En otro aspecto, al menos 99% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico a 1% en peso o menos de ácido (S)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico del ácido 2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico (S+R) total se encuentra en la composición farmacéutica. En otro aspecto, al menos 99.9% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico a 0.1 % en peso o menos de ácido (S)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico del ácido 2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico (S+R) total se encuentra en la composición farmacéutica. En un aspecto, la forma de dosificación unitaria es una tableta. En otro aspecto, la forma de dosificación unitaria es una cápsula. En una modalidad específica de la invención, se provee una forma de dosificación unitaria de tableta que tiene de aproximadamente 380 mg a 420 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, de aproximadamente 50 mg a 70 mg de lactosa, de aproximadamente 3 mg a 7 mg de dióxido de silicio coloidal, de aproximadamente 30 mg a 50 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, de aproximadamente 70 mg a 105 mg de celulosa microcristalina, de aproximadamente 1 mg a 5 mg de croscarmelosa sódica, de aproximadamente 4 mg a 8 mg de estearato de magnesio, e ingredientes opcionales como se desee. De acuerdo con un aspecto más específico de esta modalidad, la formulación tiene de aproximadamente 385 mg a 415 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, de aproximadamente 55 mg a 65 mg de lactosa, de aproximadamente 3.5 mg a 6.5 mg de dióxido de silicio coloidal, de aproximadamente 32 mg a 48 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, de aproximadamente 75 mg a 100 mg de celulosa microcristalina, de aproximadamente 1.5 mg a 4.5 mg de croscarmelosa sódica, de aproximadamente 4.5 mg a 7.5 mg de estearato de magnesio, e ingredientes opcionales como se desee. De acuerdo con un aspecto aún más específico de esta modalidad, la formulación tiene de aproximadamente 390 mg a 410 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, de aproximadamente 56 mg a 64 mg de lactosa, de aproximadamente 4.0 mg a 6.5 mg de dióxido de silicio coloidal, de aproximadamente 34 mg a 46 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, de aproximadamente 80 mg a 95 mg de celulosa microcristalina, de aproximadamente 2.0 mg a 4.0 mg de croscarmelosa sódica, de aproximadamente 5.0 mg a 7.0 mg de estearato de magnesio, e ingredientes opcionales como se desee. En un aspecto aún más específico de esta modalidad, la formulación tiene de aproximadamente 395 mg a 405 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, de aproximadamente 56 mg a 64 mg de lactosa, de aproximadamente 4.0 mg a 6.0 mg de dióxido de silicio coloidal, de aproximadamente 34 mg a 46 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, de aproximadamente 82 mg a 93 mg de celulosa microcristalina, de aproximadamente 2.0 mg a 4.0 mg de croscarmelosa sódica, de aproximadamente 5.0 mg a 7.0 mg de estearato de magnesio, e ingredientes opcionales como se desee.

Definiciones Como se usa en la presente, el término "ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico" se refiere a la forma de ácido libre del ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y equivalentes molares de diversas formas de sal, sustancialmente libres de ácido (S)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico. Cuando el término "ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico" se usa en la presente, se debe interpretar también que incluye las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En el contexto de cantidades y rangos específicos de sales farmacéuticamente aceptables, se debe interpretar como una cantidad molar equivalente del ácido libre. Es decir que si una sal farmacéuticamente aceptable se usa en la formulación, debe proveer la misma cantidad molar de la forma de ácido libre como se especifica en la modalidad particular. Como se usa en la presente, el término "dosis" o "dosificación" se refiere a la cantidad de ingrediente farmacéutico activo que un individuo toma o se administra de una vez. Por ejemplo, una dosis de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bífenilil) propiónico de 800 mg se refiere a, en el caso de un régimen de dosificación de dos veces al día, una situación donde, por ejemplo, el individuo toma 800 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico en la mañana y 800 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico en la noche. La dosis de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico de 800 mg se puede dividir en dos o más unidades de dosificación, por ejemplo, dos tabletas de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico de 400 mg o dos cápsulas de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico de 400 mg. Como se usa en la presente, el término "forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta, tal como una cápsula o una tableta adecuada como una dosificación unitaria para un paciente humano. Cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que se descubrió como resultado de esta invención que produce el perfil farmacocinético deseado que produce el efecto terapéutico deseado. Como se usa en la presente "un perfil de disolución sustancial similar" se refiere a uno que da dentro de ± 50, 40, 30, 20, 10, o 5% de liberación indicada del API cuando se somete a prueba de acuerdo con el procedimiento expuesto en el ejemplo 3 en puntos de tiempo específicos.

Métodos para preparar formas de dosificación unitaria En general, existen tres métodos generales de preparación de tabletas: (1) el método de granulación húmeda; (2) el método de granulación en seco; y (3) compresión directa. Estos métodos son bien conocidos para los expertos en la técnica. Ver, Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 16 y 18 Eds., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1980 y 1990). Ver, también, U.S. Pharmacopeia XXI, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. (1985). En una modalidad, las tabletas de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico se pueden fabricar usando un método de granulación húmeda de alto esfuerzo cortante que incorpora mezclado previo y molienda previa para reducir el tamaño de las partículas grandes en la sustancia de fármaco. Una vez granulado, el material puede ser secado, molido y mezclado de nuevo. La mezcla en polvo final puede ser comprimida en tabletas en una prensa giratoria de alta velocidad y las tabletas resultantes revestidas en una charola perforada. Se pueden preparar cápsulas de gelatina blanda que contienen una mezcla del ingrediente farmacéutico activo y aceite vegetal o materiales miscibles en agua, no acuosos tales como, por ejemplo, polietilenglicol y similares. Cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos del ingrediente farmacéutico activo en combinación con un sólido, portador pulverulento, tal como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa, o gelatina. Las tabletas típicamente se hacen mediante moldeo, mediante compresión o mediante métodos de formación de tabletas generalmente aceptados. Por consiguiente, las tabletas comprimidas usualmente se preparan mediante métodos de producción a gran escala mientras que las tabletas moldeadas con frecuencia implican operaciones a pequeña escala. Las tabletas para uso oral típicamente se preparan de la siguiente manera, aunque se pueden emplear otras técnicas. Las sustancias sólidas son molidas o tamizadas a un tamaño de partícula deseado, y el agente aglutinante es homogenizado y suspendido en un solvente adecuado. El ingrediente farmacéutico activo y agentes auxiliares son mezclados con la solución de agente aglutinante. La mezcla resultante es humedecida para formar una suspensión uniforme. El humedecimiento tipicamente ocasiona que las partículas se agreguen ligeramente, y la masa resultante es prensada con suavidad a través de un tamiz de acero inoxidable que tiene un tamaño deseado. Las capas de la mezcla son luego secadas en unidades de secado controlado durante un periodo de tiempo determinado para obtener un tamaño de partícula y consistencia deseados. Los granulos de la mezcla secada son tamizados suavemente para retirar cualquier polvo. A esta mezcla se añaden agentes desintegrantes, antifricción y antiadhesivos. Por último, la mezcla es prensada en tabletas usando una máquina con los troqueles y dados apropiados para obtener el tamaño de tableta deseado. Los parámetros de operación de la máquina pueden ser seleccionados por el experto en la técnica. Se pueden hacer diversas formulaciones de tableta de acuerdo con la presente invención. Estas incluyen formas de dosificación de tableta tales como tabletas revestidas con azúcar, tabletas revestidas con película, tabletas con revestimiento entérico, tabletas de compresión múltiple, tabletas de acción prolongada y similares. Las tabletas con revestimiento de azúcar (SCT) son tabletas comprimidas que contienen un revestimiento de azúcar. Tal revestimiento puede ser coloreado y son útiles para cubrir sustancias de fármaco que tienen sabores u olores desagradables y para proteger materiales sensibles a la oxidación. Las tabletas con revestimiento de película (FCT) son tabletas comprimidas que están cubiertas con una capa delgada o película de un material soluble en agua. Se pueden usar muchas sustancias poliméricas con propiedades formadoras de película. El revestimiento de película imparte las mismas características generales que el revestimiento de azúcar con la ventaja añadida de un periodo de tiempo considerablemente reducido requerido para la operación de revestimiento. Las tabletas con revestimiento entérico son adecuadas también para usar en la presente invención. Las tabletas con revestimiento entérico (ECT) son tabletas comprimidas revestidas con sustancias que resisten la disolución en el fluido gástrico pero se desintegran en el intestino. El revestimiento entérico se puede usar para tabletas que contienen sustancias de fármaco que son inactivadas o destruidas en el estómago, para aquellas que irritan la mucosa o como medio de liberación retardada del medicamento. Las tabletas de compresión múltiple (MCT) son tabletas comprimidas hechas mediante más de un ciclo de compresión, tales como tabletas en capas o tabletas revestidas por prensado. Las tabletas en capas se preparan comprimiendo granulación de tableta adicional en una granulación comprimida previamente. La operación se puede repetir para producir tabletas de capas múltiples de dos, tres o más capas. Típicamente, se requieren prensas de tableta especiales para hacer tabletas en capas. Ver, por ejemplo, la patente de U.S. No. 5,213,738, incorporada en la presente en su totalidad como referencia. Las tabletas revestidas por prensado son otra forma de tabletas de compresión múltiple. Tales tabletas, llamadas también tabletas revestidas en seco, se preparan alimentando tabletas comprimidas previamente en una máquina de tableteado y comprimiendo otra capa de granulación alrededor de las tabletas preformadas. Estas tabletas tienen todas las ventajas de las tabletas comprimidas, es decir, ranurado, monogramado, velocidad de desintegración, etc., mientras retienen los atributos de las tabletas con revestimiento de azúcar al ocultar el sabor de la sustancia de fármaco en la tableta central. Las tabletas revestidas por prensado se pueden usar también para separar sustancias de fármaco incompatibles. Además, se pueden usar para proveer un revestimiento entérico a las tabletas centrales. Ambos tipos de tabletas (es decir, tabletas en capas y tabletas revestidas por prensado) se pueden usar, por ejemplo, en el diseño de formas de dosificación de acción prolongada de la presente invención. En el uso práctico, el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico se puede combinar como el ingrediente farmacéutico activo en mezcla intima con un vehiculo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con técnicas de mezclado farmacéutico convencionales. Al preparar las composiciones para forma de dosificación oral, se pueden emplear cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos usuales. Estos incluyen, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones; o aerosoles; o excipientes tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas, comprimidos y tabletas. Las preparaciones orales sólidas generalmente son preferidas con respecto a las líquidas. Debido su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más favorables, en cuyo caso se emplean obviamente excipientes farmacéuticamente aceptables sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Preparaciones orales sólidas preferidas son tabletas y cápsulas. Se pueden usar estabilizadores farmacéuticos para estabilizar composiciones que comprenden ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, o sales, solvatos o clatratos farmacéuticamente aceptables del mismo. Estabilizadores aceptables incluyen, mas no se limitan a, clorhidrato de L-cisteína, clorhidrato de glicina, ácido málico, metabisulfito sódico, ácido cítrico, ácido tartárico y diclorhidrato de L-cisteína. Ver, por ejemplo, las patentes de U.S. números 5,731 ,000; 5,763,493; 5,541 ,231 ; y 5,358,970, todas las cuales se incorporan en la presente como referencia. En general, las composiciones se preparan mezclando de manera uniforme e íntima el ingrediente farmacéutico activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable líquido o un vehículo farmacéuticamente aceptable sólido finamente dividido, o ambos, y luego, si el necesario, dando forma al producto en la presentación deseada. Por ejemplo, una tableta se puede preparar mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente farmacéutico activo en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente desintegrante, y/o agente de activo en la superficie o agente de dispersión. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. La invención se refiere a la preparación de formulaciones con carga alta de fármaco que tienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico como el ingrediente activo. Los inventores han descubierto formulaciones de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que permite la producción de formas de dosificación unitaria de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico que tienen 200 mg o más de API, propiedades mecánicas excelentes, y un perfil farmacocinético terapéuticamente deseable (y perfil de disolución). Las formulaciones inventivas permiten también la producción de tabletas que tienen 55% o más de ingrediente activo (en peso). En particular, la invención se refiere a procedimientos y composiciones útiles en la preparación de formas de dosificación unitaria que contienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico. La invención provee composiciones y métodos útiles para preparar formas de dosificación unitaria que tienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico como el ingrediente farmacéutico activo. De acuerdo con una modalidad de la invención, la composición es una composición de mezcla previa que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bífenilil) propiónico, uno o más diluyentes, y uno o más agentes resbaladores como ingredientes. En algunos aspectos de esta modalidad, el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico está presente en la composición de mezcla previa en cantidades de 50-95%, 60-95%, o 70-95% del peso total de la composición de mezcla previa. En algunos aspectos de esta modalidad, la composición de mezcla previa tiene uno o más diluyentes presentes en cantidades de 1-30%, 3-25%, o 5-20% del peso total de la composición de mezcla previa. En algunos aspectos de esta modalidad, la composición de mezcla previa tiene uno o más agentes resbaladores presentes en cantidades de 0.01-5%, 0.1-5%, o 0.1-3% del peso total de la composición de mezcla previa. En algunos aspectos de esta modalidad ingredientes opcionales están presentes en cantidades de 0-20%, 1-20%, o 1-10% del peso total de la composición de mezcla previa. Los métodos de esta modalidad incluyen cargar ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, el o los diluyentes, el o los agentes resbaladores y cualesquier ingredientes opcionales en un mezclador seguida de mezcla durante tiempo suficiente para proveer una mezcla sustancialmente uniforme. La composición de molienda previa mezclada se puede usar en el siguiente paso del procedimiento, molienda. Por consiguiente, la composición de molienda previa es luego molida a través de un tamiz suficiente para reducir el tamaño de partícula de la composición de molienda previa. La composición molida se puede usar luego para formar una granulación húmeda. La invención provee una composición de granulación húmeda que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, uno o más diluyentes, uno o más agentes resbaladores, uno o más aglutinantes, uno o más agentes humectantes y de manera opcional, uno o más ingredientes adicionales. Además, en una modalidad, la invención provee un método para granulación húmeda de la composición de granulación húmeda. En un aspecto de esta modalidad, el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico está presente en la composición de granulación húmeda en cantidades de 40-95%, 45-95%, o 50-90% del peso total de la composición de granulación húmeda. En un aspecto de esta modalidad, el o los diluyentes están presentes en la composición de granulación húmeda en cantidades de 1-30%, 1-20%, o 5-15% del peso total de la composición de granulación húmeda. En un aspecto de esta modalidad, el o los agentes resbaladores están presentes en la composición de granulación húmeda en cantidades de 0.01-10, 0.01-5%, o 0.1-5% del peso total de la composición de granulación húmeda. En un aspecto de esta modalidad, el o los aglutinantes están presentes en la composición de granulación húmeda en cantidades de 1-30%, 1-20%, o 1-15% del peso total de la composición de granulación húmeda. En un aspecto de esta modalidad, el o los agentes humectantes están presentes en la composición de granulación húmeda en cantidades de 1-40%, 1-25%, o 5-25% del peso total de la composición de granulación húmeda. En algunos aspectos de esta modalidad, ingredientes opcionales están presentes en cantidades de 0-20%, 1-20%, o 1-10% del peso total de la composición de granulación húmeda. De acuerdo con esta modalidad, el o los aglutinantes, composición molida, y cualesquier ingredientes opcionales son cargados en la granuladora y mezclados en seco durante tiempo suficiente seguido de granulación con el agente humectante durante tiempo suficiente. La granulación húmeda es luego molida a través de un tamiz. La granulación húmeda es luego secada por medio de un método apropiado para retirar el agente humectante para producir una granulación secada. En otra modalidad, la invención provee una composición de tableteado previo que tiene un componente de granulación secada y uno o más desintegrantes. Por lo tanto, esta modalidad provee una composición de tableteado previo que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, uno o más diluyentes, uno o más aglutinantes, uno o más agentes resbaladores, uno o más desintegrantes, y de manera opcional, uno o más ingredientes opcionales, y métodos para preparar la composición de tableteado previo. En un aspecto de esta modalidad, el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico está presente en la composición de tableteado previo en cantidades de 50-95%, 55-90%, o 55-85% del peso total de la composición intragranular. En un aspecto de esta modalidad, el o los diluyentes están presentes en la composición de tableteado previo en cantidades de 1-30%, 1-20%, o 5-15% del peso total de la composición de tableteado previo. En un aspecto de esta modalidad, el o los agentes resbaladores están presentes en la composición de tableteado previo en cantidades de 0.01-10%, 0.01-5%, o 0.1-5% del peso total de la composición de tableteado previo. En un aspecto de esta modalidad, el o los aglutinantes están presentes en la composición de tableteado previo en cantidades de 1-30%, 1-20%, o 1-15% del peso total de la composición de tableteado previo. En un aspecto de la modalidad, el o los desintegrantes están presentes en cantidades de 1-40%, 5-25%, o 5-20% del peso total de la composición de tableteado previo. En un aspecto de esta modalidad, el o los ingredientes opcionales están presentes en la composición de tableteado previo en cantidades de 1-20%, 1-25%, o 5-25% del peso total de la composición de tableteado previo. De acuerdo con el método de esta modalidad, la composición de tableteado previo se hace mezclando ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, uno o más aglutinantes, uno o más agentes resbaladores, y cualesquier ingredientes opcionales en un mezclador durante tiempo suficiente seguido de molienda de la mezcla resultante a través de un tamiz de tamaño de malla suficiente para reducir el tamaño de las partículas contienen API. La composición molida es después colocada o descargada en una granuladora de alto esfuerzo cortante con uno o más desintegrantes, y cualesquier ingredientes seccionales donde estos componentes son mezclados en seco durante tiempo suficiente para proveer una mezcla uniforme. A continuación el material mezclado en seco es granulado con agua purificada (5-30% del peso en seco del material, o 5-25% del peso en seco del material, o 10-22% del peso en seco del material), durante tiempo suficiente para producir una granulación húmeda. A continuación, la granulación húmeda es molida a través de un tamiz de tamaño apropiado seguido de secado de la granulación húmeda molida. Por último la granulación húmeda molida secada es molida a través de un tamiz de tamaño apropiado para producir una granulación seca (composición de tableteado previo). En otra modalidad, la invención provee un método para preparar una composición de tableteado que tiene la composición de tableteado previo y uno o más lubricantes. Por lo tanto, esta modalidad se refiere a formulaciones que tienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico como un API, uno o más diluyentes, uno o más aglutinantes, uno o más agentes resbaladores, uno o más desintegrantes, y uno o más lubricantes, y métodos para preparar tales composiciones. La composición de esta modalidad es adecuada para tableteado por compresión. En un aspecto de esta modalidad, el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico está presente en la composición de tableteado previo en cantidades de 50-95%, 55-90%, o 55-85% del peso total de la composición de tableteado. En un aspecto de esta modalidad, el o los diluyentes están presentes en la composición de tableteado en cantidades de 1-30%, 1-20%, o 5-15% del peso total de la composición de tableteado. En un aspecto de esta modalidad, el o los aglutinantes están presentes en la composición de tableteado en cantidades de 1-30%, 1-20%, o 1-15% del peso total de la composición de tableteado. En un aspecto de esta modalidad, el o los agentes resbaladores están presentes en la composición de tableteado en cantidades de 0.01-10, 0.01-5%, o 0.1-5% del peso total de la composición de tableteado. En un aspecto de esta modalidad, el o los desintegrantes están presentes en la composición de tableteado en cantidades de 1-40%, 5-25%, o 5-20% del peso total de la composición de tableteado. El lubricante está presente en una cantidad suficiente para permitir la expulsión de la tableta en forma limpia del dado con esfuerzo mínimo a la tableta. En un aspecto de esta modalidad, el o los lubricantes están presentes en cantidades de 0.01-10%, 0.1-10%, o 0.1-5% del peso total de la composición de esta modalidad. De acuerdo con el método de esta modalidad, la composición es preparada cargando el o los lubricantes en el mezclador de difusión con los otros componentes (por ejemplo, aquellos en la modalidad cuatro) y mezclando durante tiempo suficiente para proveer una mezcla uniforme. La composición preparada de acuerdo con esta modalidad puede ser luego comprimida en tabletas con una prensa apropiada. La composición es comprimida en forma suficiente para producir una tableta que, cuando es revestida, produce un perfil de disolución de liberación inmediata similar a uno o más de aquellos mostrados en las figuras 1 y 2. En otra modalidad, la invención se refiere a preparar una tableta revestida que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico como un API. La tableta (es decir, aquellas preparada de acuerdo con la cuarta modalidad) es revestida con un revestimiento suficiente para producir un perfil de disolución de liberación inmediata de la forma de dosificación unitaria de tableta revestida y/o impartir una estabilidad suficiente a la forma de dosificación unitaria. De acuerdo con esta modalidad, se prepara una suspensión de revestimiento de película con un agente de revestimiento adecuado y agua. La suspensión de revestimiento de película se puede usar luego para revestir las tabletas en, por ejemplo, una charola de revestimiento perforada para producir una tableta revestida. En algunos aspectos de esta modalidad, el revestimiento representa de 0.1-15%, 0.1-10%, o 1-7% del peso total de la tableta. En otra modalidad, la invención provee una forma de dosificación unitaria de tableta de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico producida de acuerdo con los métodos de la invención que produce un perfil de disolución similar a uno o más de aquellos mostrados en las figuras 1 y 2 y/o un perfil farmacocinético bioequivalente a uno o más de aquellos mostrados en la figura 3A-3C y cuadro A.

En una modalidad específica, tabletas de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico se pueden fabricar usando un método de granulación de alto esfuerzo cortante, que incorpora mezclado previo y molienda previa para reducir el tamaño de las partículas grandes en la sustancia de fármaco. Una vez granulado, el material fue secado, molido y mezclado otra vez. La mezcla en polvo final fue comprimida en tabletas en una prensa giratoria de alta velocidad y las tabletas resultantes fueron revestidas en una charola perforada. Las tabletas revestidas a granel fueron empacadas a granel para embarque antes del empaque clínico. En algunos aspectos de las modalidades antes descritas, la forma de dosificación unitaria de la invención se puede fabricar usando un procedimiento de granulación de alto esfuerzo cortante en el cual el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenílil) propiónico es mezclado previamente y molido previamente con uno o más aglutinantes tales como lactosa anhidra y uno o más agentes resbaladbres tales como dióxido de silicio coloidal. La mezcla previa puede ser procesada en un mezclador de tambor seguido de molienda para reducir el tamaño de partícula promedio de las partículas grandes de la mezcla previa de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico antes de la granulación de alto esfuerzo cortante. Una vez granulada, la mezcla previa puede ser secada, molida, mezclada, comprimida en una prensa giratoria de alta velocidad y revestida en una charola perforada.

En un aspecto, la invención provee un método para fabricar una forma de dosificación unitaria de tableta que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico como un ingrediente farmacéutico activo que comprende: (a) cargar la lactosa, sustancia de fármaco de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, dióxido de silicio coloidal, e hidroxipropilmetilcelulosa en la granuladora de alto esfuerzo cortante; (b) mezclar (por ejemplo, mezclar en seco) la lactosa, sustancia de fármaco de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, dióxido de silicio coloidal, e hidroxipropilmetilcelulosa en la granuladora de alto esfuerzo cortante; (c) granular el material usando agua purificada; (d) moler la granulación húmeda a través de un tamiz de tamaño apropiado; (e) secar la granulación molida; (f) moler la granulación secada a través de un tamiz de tamaño apropiado; (g) cargar la granulación secada junto con celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, y dióxido de silicio coloidal en un mezclador de difusión y mezclar el material durante un tiempo apropiado; (h) cargar el estearato de magnesio en el mezclador de difusión y mezclar durante un tiempo apropiado; (i) comprimir los polvos mezclados en una prensa giratoria de alta velocidad; y (j) revestir con película las tabletas.

Ingredientes farmacéuticos inactivos Las formulaciones y formas de dosificación unitaria de la invención pueden tener muchos ingredientes diferentes. Dependiendo de la concentración de la dosificación, una forma de dosificación unitaria tiene una cantidad de ingrediente farmacéutico activo (API) suficiente para obtener un efecto terapéutico en una población objetivo. De manera adicional, "ingredientes farmacéuticos inactivos" necesitan estar presentes para lograr una liberación terapéuticamente efectiva del API. Por lo tanto, la cantidad y tipo de ingredientes inactivos ayudan a obtener una liberación terapéuticamente efectiva del agente terapéutico. En un aspecto de la invención, se provee una forma de dosificación unitaria de tableta que tiene los siguientes ingredientes inactivos: uno o más desintegrantes en una cantidad suficiente para facilitar la descomposición (desintegración) de la tableta después de la administración (por ejemplo, proveer un perfil de disolución de liberación inmediata), uno o más aglutinantes en una cantidad suficiente para impartir una cohesividad suficiente a la tableta y/o proveer suficientes cualidades de flujo libre mediante la formulación de granulos del tamaño/dureza deseados, uno o más diluyentes en una cantidad suficiente para impartir características de compresión satisfactorias, uno o más lubricantes en una cantidad suficiente para proveer una velocidad de flujo adecuada de la granulación y/o prevenir la adhesión del material al dado/troquel, reducir la fricción entre partículas, y/o facilitar la expulsión del dado, y si se desea, ingredientes opcionales. La velocidad de desintegración, y con frecuencia la velocidad de disolución de una formulación farmacéutica sólida compactada en un ambiente acuoso (por ejemplo, el estómago del paciente) pueden ser incrementadas mediante la adición de un desintegrante a la formulación. Los desintegrantes incluyen, mas no se limitan a, ácido algínico, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol® Primellose®), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de magnesio aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicocolato de almidón sódico (por ejemplo, Explotab®) y almidón. Formulaciones farmacéuticas sólidas que son compactadas en una forma de dosificación, tal como una tableta, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente farmacéutico activo y otros excipientes después de la compresión. Aglutinantes para formulaciones farmacéuticas sólidas incluyen, mas no se limitan a, acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), hidroxípropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), lactosa, glucosa líquida, silicato de magnesio aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón. Se pueden agregar agentes resbaladores para mejorar la capacidad de flujo de una formulación sólida no compactada y mejorar la exactitud de la dosificación. Excipientes que pueden funcionar como agentes resbaladores incluyen, mas no se limitan a, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico. Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se hace mediante la compactación de una formulación en polvo, la formulación es sometida a presión de un troquel y dado. Algunos excipientes e ingredientes farmacéuticos activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del troquel y dado, lo cual puede causar que el producto tenga picado y otras irregularidades en la superficie. Se puede agregar un lubricante a la formulación para reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto del dado. Lubricantes incluyen, mas no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, fumarato de estearilo sódico, ácido esteárico, talco y estearato de zinc. Ejemplos de diluyentes incluyen, mas no se limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, celulosa, acetato de celulosa, azúcar compresible, azúcar pulverizada, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, fructosa, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, caolín, lactitol, lactosa, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, maltosa, manitol, glicérido de cadena media, celulosa microcristalina, polidextrosa, polimetilacrilatos, simeticona, alginato de sodio, cloruro de sodio, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, maíz esterilizable, sacarosa, esferas de azúcar, talco, tragacanto, trehalosa y xilitol. Ejemplos de desintegrantes incluyen, mas no se limitan a, ácido algínico, fosfato de calcio, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sódica, celulosa en polvo, quitosán, crospovidona, docusato sódico, goma guar, hidroxipropilcelulosa, silicato de magnesio aluminio, metilcelulosa, povidona, alginato de sodio, glicolato de almidón sódico, almidón y almidón pregelatinizado. Ejemplos de aglutinantes (agentes aglutinantes) incluyen, mas no se limitan a, acacia, ácido algínico, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, carragenina, ftalato de acetato de celulosa, ceratonia, quitosán, azúcar pulverizada, aceite de semilla de algodón, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, glucosa, behenato de glicerilo, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromellosa, silicato de magnesio aluminio, maltodextrina, maltodextrina, maltosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, poloxámero, polidextrosa, óxido de polietileno, polimetilacrilatos, povidona, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, ácido esteárico, sacarosa, aceite de girasol y zeína. Ejemplos de lubricantes incluyen, mas no se limitan a, estearato de calcio, monoestearato de glicerina, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de resina hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, laurilsulfato de magnesio, estearato de magnesio, triglicéridos de cadena media, aceite mineral, poloxámero, polietilenglicol, benzoato de sodio, cloruro de sodio, laurilsulfato de sodio, fumarato de estearilo sódico, ácido esteárico, talco y estearato de zinc. Ejemplos de agentes resbaladores incluyen, mas no se limitan a, fosfato de calcio, silicato de calcio, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio, almidón y talco. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del API incluyen, mas no se limitan a, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Además, se pueden usar también sales orgánicas incluyendo, mas no limitadas a sales de lisina, N,N'-dibenciletílendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), procaína y tris. Ingredientes opcionales en las formulaciones de la invención incluyen, mas no se limitan a, sabores, agentes colorantes y estabilizadores. Los agentes saborizantes y mejoradores de sabor hacen la forma de dosificación más apetecible al paciente. Agentes saborizantes y mejoradores de sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la formulación de la presente invención incluyen, mas no se limitan a, maltol, vainillina, etilvainillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etilmaltol y ácido tartárico.

Las formulaciones sólidas y líquidas se pueden también teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del paciente del producto y nivel de dosificación unitaria. En una modalidad, la forma de dosificación unitaria de tableta tiene una dureza de aproximadamente 5 kp (kilopondio) o más, aproximadamente 7 kp o más, aproximadamente 9 kp o más, aproximadamente 11 kp o más, y aproximadamente 13 kp o más para evitar friabilidad excesiva, y una dureza de aproximadamente 20 kp o menos, aproximadamente 19 kp o menos, aproximadamente 18 kp o menos, aproximadamente 17 kp o menos, y aproximadamente 16 kp o menos, es aconsejable evitar la dificultad posterior al hidratar la tableta cuando se exponga a fluido gástrico. En algunos aspectos de esta modalidad, la dureza de la forma de dosificación unitaria de tableta es de 9 kp a 18 kp, 11 kp a 17 kp, y 13 kp a 17 kp. Cuando la dureza se encuentra en un rango aceptable, la friabilidad de tableta es típicamente menor a aproximadamente 1.0%, de preferencia menor a aproximadamente 0.8% y con mayor preferencia menor a aproximadamente 0.5% en una prueba estándar. Aunque el experto en la técnica reconoce que existen muchas técnicas disponibles para determinar la dureza, para propósitos de comparación, se debe usar el método usado para determinar la dureza de tableta de las formas de dosificación unitaria de la invención (como se describe en el ejemplo 6). Algunos problemas que pueden causar variaciones en la dureza de tableta son peso de tableta inconsistente, variaciones de tamaño de partícula, compresibilidad de polvo deficiente y nivel de aglutinante insuficiente. Un problema encontrado con las formas de dosificación unitaria de tableta es que con frecuencia pueden presentar una friabilidad alta. La friabilidad es un parámetro físico de una forma de dosificación sólida que se refiere a la capacidad de las tabletas de resistir perturbaciones físicas. La friabilidad es la tendencia de una tableta a desmoronarse, quebrarse o romperse. Las formas de dosificación que tienen una friabilidad alta se disolverán o desintegrarán rápidamente. Una forma de dosificación unitaria óptima se disolverá o desintegrará rápidamente y tendrá un nivel de friabilidad bajo. La presente invención provee esta combinación de cualidades características deseables en una formulación de carga alta de fármaco. Específicamente, las formas de dosificación de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico de la invención tienen perfiles de disolución excelentes y friabilidades deseables. Las tabletas de la invención tienen una friabilidad de menos de aproximadamente 1%, lo que significa que las tabletas cumplen el estándar de la Farmacopea de Estados Unidos para friabilidad de tabletas (que requiere una friabilidad de menos de 1 %). Aunque el experto en la técnica reconoce que existen muchas técnicas disponibles para determinar la friabilidad de tableta, para propósitos de comparación, se debe usar el método usado para determinar la friabilidad de las formas de dosificación unitaria de la invención (como se describe en el ejemplo 7). Tabletas friables pueden ser causadas por bajo contenido de humedad, aglutinante insuficiente, configuración de tableta (por ejemplo, bordes agudos contra bordes biselados). En algunos aspectos, las formas de dosificación unitaria de tableta de la invención tienen una friabilidad de menos de aproximadamente 1 %, menos de aproximadamente 0.9%, menos de aproximadamente 0.8%, menos de aproximadamente 0.7%, menos de aproximadamente 0.6%, menos de aproximadamente 0.5%, y menos de aproximadamente 0.4% (todo a 100 rev). Una desintegración deficiente se puede derivar de tabletas que son comprimidas demasiado duro, niveles de desintegrante insuficientes, o demasiado aglutinante. En algunos aspectos de la invención, el volumen total de la forma de dosificación unitaria es menor a 0.7 cm3, menor a 0.65 cm3, menor a 0.60 cm3, menor a 0.55 cm3, menor a 0.50 cm3, o menor a 0.45 cm3. La presente invención es ilustrada a continuación mediante referencia a los siguientes ejemplos los cuales exponen particularmente modalidades preferidas. No obstante, cabe mencionar que estas modalidades son ilustrativas y no se deben interpretar como limitantes de la invención en modo alguno.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Componentes de una formulación de tableta que contiene ácido (R)-2-(2- fluoro-4-bifenilil) propiónico Los componentes de esta formulación de tableta se dan en el cuadro 1 a continuación. La composición cuantitativa tanto en la preparación por lotes como en las tabletas individuales se da en el cuadro 2 mientras que un método de ejemplo para preparar las tabletas se da en el ejemplo 2.

CUADRO 1 Componentes de tabletas de 400 mg Componente Especificación/grado Sustancia de fármaco - ácido (R)-2-(2-fluoro-4- Especificación del bifenilil) propiónico fabricante Lactosa, anhidra1 EP, USP Dióxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M5P) EP, USP Hidroxipropilmetilcelulosa E-5 EP, USP Celulosa microcristalina (Avicel PH 302) EP, USP Croscarmelosa sódica Tipo A (Ac-Di-Sol) EP, USP Estearato de magnesio, no bovino1 EP, USP Agua, purificada EP, USP Rosa Opadry 03K94003 Especificación interna2 CUADRO 2 Composición cuantitativa de tabletas de 400 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro- 4-bifenilil) propiónico Componente Peso Lote (mg/tableta) representativo (gramos/lote) Sustancia de fármaco - ácido (R)-2-(2- 400.00 300,000 fluoro-4-bifenilil) propiónico Lactosa, anhidra 59.60 44,700 Dióxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M5P) 2.70 2,025 Hidroxipropilmetilcelulosa E-5 39.00 29,250 Agua, purificada Esencial70.2001 mente retirada durante el secado Granulación de ácido (R)-2-(2-fluoro-4- 375,975 bifenilil) propiónico total: Granulación de ácido (R)-2-(2-fluoro-4- 375,975 bifenilil) propiónico Celulosa microcristalina (Avicel PH 302) 87.00 65,250 Croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) 3.00 2,250 Componente Peso Lote (mg/tableta) representativo (gramos/lote) Dióxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M5P) 2 70 2,025 Estearato de magnesio, no bovino 6 00 4,500 Mezcla de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifen¡lil) propiónico 450,000 total para compresión: Núcleo de tableta de acido (R)-2-(2-fluoro-4-b?fen?l?l) 450,000 propionico Rosa Opadry 03K94003 18 56 13,920 Agua, purificada Esencial102,075 mente retirada durante el secado Total: 618 6 463,920 Propiedades de mezcla de la formulación 1 Densidad 0.51 g/ml Densidad vibrado 0.62 g/ml volumétrica índice de 4.664 kg/seg velocidad de flujo: Análisis de tamiz Tamaño de Tamaño de malla/% retenido malla/% retenido Malla 40: 22% Malla 80: 45% Malla 100: 6% Malla 140: 8% Malla 2 00: 6% Malla 325: 7% Charola: 6% Propiedades físicas de la tableta de la formulación 1 Variación de peso 0.598 g promedio (1.11 % RSD) Dureza 15.2 kp promedio (3.8% RSD) Grosor 5.30 promedio (0.54% RSD) Desintegración (mimseg) 22:55, 24:15, 26:30 Friabilidad: 100 rev 0.28% 400 rev. 0.82% Disolución de la tableta revestida de la formulación 1 Revestimiento de película real 2.2% 15 min: 51.9% (8.0) 30 min.: 96.1% (1.2) 45 min.: 98.5% (1.5) 60 min.: 99.0% (1.4) 90 min.: 99.4% (1.2) La forma de dosificación unitaria del ejemplo 1 es una forma de dosificación unitaria preferida de la invención. Por consiguiente, la forma de dosificación unitaria puede, por ejemplo, tener a 15 minutos más del 50% de liberación del API, a 30 minutos más del 60% de liberación del API, a 45 minutos más de o igual a 80% de liberación del API, a 60 minutos más de o igual a 80% de la liberación del API, y a 90 minutos más de o igual a 80% de la liberación del API.

EJEMPLO 2 Procedimiento para preparar formulaciones de tableta que contienen ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico La forma de dosificación unitaria de tableta en el ejemplo 1 puede ser fabricada de acuerdo con el siguiente protocolo. El procedimiento de fabricación fue un procedimiento de granulación de alto esfuerzo cortante que incorporó mezclado previo y molienda previa para reducir el tamaño de las partículas grandes en la sustancia de fármaco. Una vez granulado, el material fue secado, molido y mezclado otra vez. La mezcla de polvo final fue comprimida en tabletas en una prensa giratoria de alta velocidad y las tabletas resultantes fueron revestidas en una charola perforada. La explicación resumida de la fabricación se proporciona a continuación: 1. Cargar la lactosa anhidra, sustancia de fármaco de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, y dióxido de silicio coloidal en un mezclador tipo tambor. 2. Mezclar los componentes juntos durante tiempo suficiente (por ejemplo, 5 minutos) y descargar en un molino (por ejemplo, Cornil U20 o equivalente). 3. Moler a través de un tamiz de tamaño suficiente (por ejemplo, 0.045 cm) para reducir el tamaño de partícula de las partículas grandes en la sustancia de fármaco. Descargar en una granuladora de alto esfuerzo cortante (por ejemplo, Fielder PMA300 (Eastleigh, Hampshire, Reino Unido) o equivalente). 4. Cargar la hidroxipropilmetilcelulosa en la granuladora de alto esfuerzo cortante y mezclar en seco (aproximadamente 3 minutos). 5. Granular el material usando agua purificada (por ejemplo, 14.5% a 18.9% de los materiales en peso en seco; granulado en el Ajuste 1 durante aproximadamente 10 minutos). 6. Moler la granulación húmeda a través de un tamiz de tamaño apropiado (por ejemplo, Comil U20 o equivalente; tamiz de 0.635 cm). 7. Secar la granulación molida (por ejemplo, lecho fluido Aeromatic T5 (Eastleigh, Hampshire, Reino Unido) o equivalente; aproximadamente 70°C entrada, aproximadamente 30°C salida; secar a LOD <2.0%; aproximadamente 20-25 minutos). 8. Moler la granulación secada a través de un tamiz de tamaño apropiado (por ejemplo, Comil U20 (disponible de Quadro, Waterloo, Ontario, Canadá) o equivalente; tamiz de 0.13 cm). Nota: Los pasos 1-8 se pueden llevar a cabo como granulaciones de subióte para permitir el ajuste de tamaño de lote. 9. Cargar la granulación secada junto con celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, y dióxido de silicio coloidal en un mezclador de difusión (por ejemplo, Bohle PM1000 o equivalente). Mezclar el material durante un tiempo apropiado (por ejemplo, 25 minutos a 6 rpm).

. Cargar el estearato de magnesio en el mezclador de difusión. Mezclar durante tiempo apropiado (por ejemplo, 5 minutos a 6 rpm), 11. Comprimir los polvos mezclados en una prensa giratoria de alta velocidad en tabletas ovales modificadas de 600 mg (peso de tableta total) alisadas con MY4. 12. Preparar la suspensión de revestimiento con película mezclando Rosa Opadry en agua purificada para una concentración de sólidos de 12% en peso. 13. Aplicar revestimiento de película a las tabletas con Rosa Opadry en una charola de revestimiento perforada (por ejemplo, Lodige LHC130 Hi-Coater) a una ganancia de peso teórica de aproximadamente 3%. Nota: Los pasos 12-13 se pueden llevar a cabo como revestimientos por subióte, en cuyo caso se requiere el paso 14 (consolidación de sublotes). 14. Consolidar los sublotes como sea necesario.

EJEMPLO 3 Disolución La prueba de disolución de tabletas de 400 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico se realiza en 900 mL de regulador de pH de fosfato de potasio pH 7.2 a 37°C usando un aparato USP 2 (paletas) a una velocidad de rotación de 75 rpm. A intervalos de tiempo apropiados, una alícuota es retirada y la cantidad de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico disuelto es determinada por medio de análisis CLAR ¡socrático. El sistema CLAR consiste de una columna Zorbax 5 µm, SB C18, 250 mm x 4.6 mm i.d. con fase móvil de regulador de pH de fostafo de potasio pH 3.0: acetonitrilo (30:70). La velocidad de flujo se ajusta a 1.0 mL/min y la detección es mediante absorción UV a 247 nm. Ver la publicación de patente de US No. 2005042284 para una descripción de las tabletas de referencia usadas en la obtención de los perfiles de disolución en la figura 1 y figura 2.

EJEMPLO 4 Uniformidad del contenido La uniformidad del contenido de las tabletas de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico es determinada por medio de CLAR de fase inversa. El ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico es extraído de diez tabletas individuales agitando en metanol durante treinta minutos. Alícuotas de las soluciones resultantes son luego diluidas con agua: acetonitrilo (55:45) y filtradas a través de filtros de jeringa Acrodisc de nylon de 0.45 µm. Las soluciones son luego inyectadas a un sistema CLAR utilizando una columna Waters Nova-Pak C18, 150 x 3.9 mm, 4 µm mantenida a 30°C. El volumen de inyección es 10 µL y la fase móvil consiste de agua: acetonitrilo: ácido acético glacial (55:40:5). La velocidad de flujo es 1.5 µL/min y la detección es mediante absorción UV a 254 nm.

EJEMPLO 5 Velocidades de desintegración Los tiempos de desintegración de las formas de dosificación unitaria de la invención fueron medidas usando un aparato de desintegración USP XXIV (Ver página 1941 de la Farmacopea de Estados Unidos XXIV, comisión de la Farmacopea de Estados Unidos, Rockville, MD, USA).

EJEMPLO 6 Dureza de la tableta Se usó un probador de dureza Key International (Cottage Grove, OR) para medir la dureza de la tableta.

EJEMPLO 7 Friabilidad de la tableta Se usó un Probador de Tabletas Friabilizador Vanderkamp (Vankel Industries, Inc., Cary, NC) para medir la friabilidad de las formas de dosificación unitaria de la invención (Publicación de la Asociación Farmacéutica Americana vol. XLV, No. 2 (febrero de 1956).

EJEMPLO 8 Velocidad de flujo El índice de velocidad de flujo se obtuvo usando un medidor de las propiedades de flujo J.R. Johanson (J.R. Johanson, Inc. San Luis Obispo, CA) el cual estima la velocidad de flujo, alimentación y densidad del contenedor, y el índice de recuperación con base en los parámetros del contenedor.

EJEMPLO 9 Formulaciones Las siguientes formulaciones ejemplifican las formulaciones y formas de dosificación unitaria usadas para determinar los perfiles de disolución mostrados en las figuras 1 y 2. Un procedimiento que se puede usar para preparar tales tabletas se describe en el ejemplo 2.

Formulación 2 La formulación 2 tiene una granulación de alto esfuerzo cortante con 1.5% en peso PVP intragranular y 0.5% en peso AcDiSol extragranular. La formulación tiene los siguientes componentes: Componentes intragranulares Componentes extragranulares Propiedades de mezcla de la formulación 2 Densidad volumétrica: 0.56 g/ml Densidad vibrado: 0.73 g/ml Índice de velocidad de flujo: 0.913 kg/seg Análisis de tamiz Tamaño de malla/% retenido Tamaño de malla/% retenido Malla 40: 23.5% Malla 80: 35.7% Malla 100: 6.1% Malla 140: 8.6% Malla 200: 6.8% Malla 325: 8.7 % Charola: 10.6% Propiedades de la tableta de la formulación 2 Variación de peso 0.600 g promedio (0.67% RSD) Dureza 15.2 kp promedio (7.0% RSD) Grosor 5.38 promedio (0.53% RSD) Desintegración (mi seg) 23:07, 24:40, 25:19 Friabilidad: 100 rev 0.26% 400 rev. 0.87% Disolución de la tableta revestida de la formulación 2 Revestimiento de película real 2.3% 15 min: 41.0% (4.3) 30 min.: 93.8% (1.5) 45 min.: 98.3% (0.7) 60 min.: 99.2% (0.6) 90 min.: 99.5% (0.6) Formulación 3 La formulación 3 tiene una granulación de alto esfuerzo cortante con 1.5% en peso PVP, y 1.5% en peso AcDiSol, ambos intragranulares, con 5% en peso de StaRx 1500 extragranular. La formulación 3 tiene los siguientes componentes: Componentes intraqranulares Componentes extraqranulares Propiedades de mezcla de la formulación 3 Densidad volumétrica: 0.50 g/ml Densidad vibrado: 0.65 g/ml índice de velocidad de flujo: 2.619 kg/seg Análisis de tamiz Tamaño de malla/% retenido Tamaño de malla/% retenido Malla 40: 5.4% Malla 80: 42.5% Malla 100: 8.0% Malla 140: 14.4% Malla 200: 11.9% Malla 325: 13.0 % Charola: 10.6% Propiedades de la tableta de la formulación 3 Variación de peso 0.604 g promedio (0.68% RSD) Dureza 14.4 kp promedio (5.2% RSD) Grosor 5.41 promedio (0.34% RSD) Desintegración (mi seg) 11 :45, 12:00, 12:29 Friabilidad: 100 rev 0.27% 400 rev. 0.95% Disolución de la tableta revestida de la formulación 3 Revestimiento de película real 2.4% 15 min: 70.0% (3.2) 30 min.: 99.5% (0.7) 45 min.: 99.7% (0.5) 60 min.: 99.7% (0.7) 90 min.: 99.9% (0.5) Formulación 4 La formulación 4 tiene una granulación de alto esfuerzo cortante con 1.5% en peso aglutinante PVP y 1.5% en peso desintegrante AcDiSol intragranular. La formulación 4 tiene los siguientes componentes: Componentes intraqranulares Componentes extraqranulares Propiedades de mezcla de la formulación 4 Densidad volumétrica: 0.52 g/cc Densidad vibrado: 0.66 g/cc índice de velocidad de flujo: 2.86 kg/seg Análisis de tamiz Tamaño de malla/% retenido Tamaño de malla/% retenido 40 23.6% 80 33.2% 100 6.8% 140 10.5% 200 7.6% 325 8.6 % Charola: 9.7% Propiedades de la tableta de la formulación 4 Variación de peso 0.604 g (0.75% RSD) Dureza 14.4 kp (5.3% RSD) Grosor 5.42 mm (0.69% RSD) Desintegración (min:seg) 10:42, 11 :00, 11 :15 Friabilidad: 100 revs. 0.3509% de pérdida 400 revs. 1.0461% de pérdida Disolución de la tableta revestida de la formulación 4 Revestimiento de película real 1.6% en peso min 30 min 45 min 60 min 90 min 63.8 (2.4%) 96.8 (2.1%) 98.2 (1.1 %) 98.4 (1.0%) 98.6 (0.9%) Formulación 5 La formulación 5 tiene una granulación de alto esfuerzo cortante con 1.5% en peso aglutinante PVP y 0% en peso desintegrante intragranular, y 1.5% en peso almidón pregelatinizado extragranular. Los componentes de la formulación 5 son los siguientes: Componentes intragranulares Componentes extragranulares Propiedades de mezcla de la formulación 5 Densidad volumétrica: 0.56 g/cc Densidad vibrado: 0.74 g/cc índice de velocidad de flujo: 0.844 kg/seg Análisis de tamiz Tamaño de malla/% retenido Tamaño de malla/% retenido 40 10.5% 80 33.4% 100 6.0% 140 9.6% 200 10.0% 325 13.7% Charola: 16.8% Propiedades de la tableta de la formulación 5 Variación de peso 0.5992 g (0.4% RSD) Dureza 15.8 kp (5.4% RSD) Grosor 5.31 mm (0.4% RSD) Desintegración (mi seg) 37:15, 38:22, 38:29 Friabilidad: 100 rev. 0.33% 400 rev. 1.6% Disolución de la tableta revestida de la formulación 5 Revestimiento de película real 1.8% min 30 min 45 min 60 min 90 min 7.7 (27.4%) 23.6 (19.9%) 41.4 (24.3%) 66.8 (28.3%) 96.9 (2.0%) Formulación 6 La formulación 6 tiene una granulación de alto esfuerzo cortante con 6.5% en peso HPMC, 1.5% en peso desintegrante intragranular, y 5% en peso almidón pregelatinizado extragranular. Los componentes de la formulación 6 son los siguientes: Componentes intragranulares Componentes extraqranulares Densidad volumétrica: 0.47 g/cc Densidad vibrado: 0.59 g/cc índice de velocidad de flujo: 4.4 kg/seg Análisis de tamiz Tamaño de malla/% retenido Tamaño de malla/% retenido 40 4.1 % 80 27.7% 100 10.5% 140 24.5% 200 16.6% 325 11.9% Charola: 4.9% Propiedades de la tableta de la formulación 6 Variación de peso 0.601 g (0.48% RSD) Dureza 14.8 kp (5.0% RSD) Grosor 5.35 mm (0.45% RSD) Desintegración (min:seg) 11 :28, 11 :40, 12:45 Friabilidad: 100 rev. 0.33% 400 rev. 1.6% Disolución de la tableta revestida de la formulación 6 Revestimiento de película real 2.0% en peso min 30 min 45 min 60 min 90 min 5.8 (22.7%) 17.5 (21.0%) 33.1.4 (22.4%) 64.2 (26.7%) 94.6 (5.6%) Formulación 7 La formulación 7 tiene una granulación de alto esfuerzo cortante con 5% en peso aglutinante HPMC y 0% en peso desintegrante. Los componentes de la formulación 7 son los siguientes: Componentes intraqranulares Componentes extragranulares Propiedades de mezcla de la formulación 7 Densidad volumétrica: 0.54 g/cc Densidad vibrado: 0.68 g/cc índice de velocidad de flujo: 3.14 kg/seg Análisis de tamiz Tamaño de malla/% retenido Tamaño de malla/% retenido 40 22.8% 80 37.2% 100 6.8% 140 9.9% 200 6.9% 325 8.9% Charola: 7.4% Propiedades de la tableta de la formulación 7 Variación de peso 0.604 g (0.793% RSD) Dureza 14.9 kp (6.3% RSD) Grosor 5.27 mm (0.81% RSD) Desintegración (min:seg) 46:21 , 51 :22, 54:20 Friabilidad: 100 rev. 0.2988% 400 rev. 0.8675% Disolución de la tableta revestida de la formulación 7 Revestimiento de película real 2.2% en peso min 30 min 45 min 60 min 90 min 3.1 (21.7%) 9.8 (40.8%) 32.9 (50.9%) 82.7 (12.4%) 96.7 (3.1 %) Formulación 8 La formulación 8 tiene una granulación de alto esfuerzo cortante con 8% en peso aglutinante HPMC y 0% en peso desintegrante. Los componentes de la formulación 8 son los siguientes: Componentes intraqranulares Componentes extragranulares Propiedades de mezcla de la formulación 8 Densidad volumétrica: 0.56 g/cc Densidad vibrado: 0.71 g/cc índice de velocidad de flujo: 1.78 kg/seg Análisis de tamiz Tamaño de malla/% retenido T Taarmraño de malla/% retenido 40 30.0% 80 26.8% 100 6.6% 140 9.5% 200 7.4% 325 9.2% Charola: 19.4% Propiedades de la tableta de la formulación 8 Variación de peso 0.602 g (0.398% RSD) Dureza 14.6 kp (4.1 % RSD) Grosor 5.33 mm (0.1% RSD) Desintegración (min:seg) 52:31 , 54:50, 56:33 Friabilidad: 100 rev. 0.3099% 400 rev. 0.8804% Disolución de la tableta revestida de la formulación 8 Revestimiento de película real 2.3% min 30 min 45 min 60 min 90 min .8 (22.7%) 17.5 (21.0%) 33.1 (22.4%) 64.2 (26.7%) 94.6 (5.6%) Tableta de referencia de la formulación 9 Componentes de la tableta de núcleo Tableta revestida Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la especificación indican el nivel de los expertos en la técnica al cual se refiere esta invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente se incorporan en la presente como referencia al mismo grado que si se indicara específica e individualmente que cada publicación o solicitud de patente individual se incorpora como referencia. El solo mencionar las publicaciones y solicitudes de patente no necesariamente constituye admitir que son la técnica anterior a la presente solicitud. Aunque la invención anterior ha sido descrita en algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de comprensión, será obvio que se pueden realizar ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (48)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una forma de dosificación unitaria que comprende de 55- 90% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, de 10-45% en peso de excipiente, en donde la forma de dosificación unitaria tiene 200 mg o más de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico. 2.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene de 200-800 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico. 3.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene de 300-500 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico. 4.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el peso total de la forma de dosificación es no más de 800 mg. 5.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el peso total de la forma de dosificación es no más de 700 mg. 6.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el excipiente comprende celulosa microcristalina. 7 '.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico es la forma de ácido libre del ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico. 8.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosificación es una tableta o una cápsula. 9.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosificación es una tableta. 10.- Una forma de dosificación unitaria que comprende de 380-420 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y de 200-260 mg de excipiente. 11.- Una forma de dosificación unitaria que comprende de 200-600 mg de ácido (R)-2-(2-fIuoro-4-bifenílil) propiónico que es más de 55% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico. 12.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque tiene de 350-450 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y menos de 300 mg de excipiente. 13.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque cuando es administrada oralmente a un sujeto en estado de ayuno provee una Cmax de aproximadamente 30 a aproximadamente 95 µg/ml. 14.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque es adecuada para administración oral. 15.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque es una tableta o una cápsula. 16.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque es una tableta. 17.- Una forma de dosificación unitaria que comprende de 55-80% en peso de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y de aproximadamente 20-45% en peso de excipiente que tiene un peso total de menos de 800 mg. 18.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque tiene de 380-420 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico. 19.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el excipiente comprende celulosa microcristalina. 20.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque también comprende hidroxipropilmetilcelulosa. 21.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque también comprende lactosa, dióxido de silicio coloidal, hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. 22 - La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque es una tableta revestida. 23.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque tiene de aproximadamente 380 mg a 420 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, de aproximadamente 50 mg a 70 mg de lactosa, de aproximadamente 3 mg a 7 mg de dióxido de silicio coloidal, de aproximadamente 30 mg a 50 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, de aproximadamente 70 mg a 105 mg de celulosa microcristalina, de aproximadamente 1 mg a 5 mg de croscarmelosa sódica, de aproximadamente 4 mg a 8 mg de estearato de magnesio, e ingredientes opcionales como se desee. 24.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada además porque tiene de aproximadamente 385 mg a 415 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, de aproximadamente 55 mg a 65 mg de lactosa, de aproximadamente 3.5 mg a 6.5 mg de dióxido de silicio coloidal, de aproximadamente 32 mg a 48 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, de aproximadamente 75 mg a 100 mg de celulosa microcristalina, de aproximadamente 1.5 mg a 4.5 mg de croscarmelosa sódica, de aproximadamente 4.5 mg a 7.5 mg de estearato de magnesio, e ingredientes opcionales como se desee. 25.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque tiene de aproximadamente 390 mg a 410 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, de aproximadamente 56 mg a 64 mg de lactosa, de aproximadamente 4.0 mg a 6.5 mg de dióxido de silicio coloidal, de aproximadamente 34 mg a 46 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, de aproximadamente 80 mg a 95 mg de celulosa microcristalina, de aproximadamente 2.0 mg a 4.0 mg de croscarmelosa sódica, de aproximadamente 5.0 mg a 7.0 mg de estearato de magnesio, e ingredientes opcionales como se desee. 26.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque tiene de aproximadamente 395 mg a 405 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, de aproximadamente 56 mg a 64 mg de lactosa, de aproximadamente 4.0 mg a 6.0 mg de dióxido de silicio coloidal, de aproximadamente 34 mg a 46 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, de aproximadamente 82 mg a 93 mg de celulosa microcristalina, de aproximadamente 2.0 mg a 4.0 mg de croscarmelosa sódica, de aproximadamente 5.0 mg a 7.0 mg de estearato de magnesio, e ingredientes opcionales como se desee. 27.- Un método para fabricar una forma de dosificación unitaria de tableta que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico como un ingrediente farmacéutico activo que comprende: (a) cargar la lactosa, sustancia de fármaco de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico y dióxido de silicio coloidal en un mezclador tipo tambor; (b) mezclar los componentes juntos durante tiempo suficiente y descargar en un molino; (c) moler a través de un tamiz de tamaño suficiente para reducir el tamaño de partícula de las partículas grandes en la sustancia de fármaco y descargar en una granuladora de alto esfuerzo cortante; (d) cargar la hidroxipropilmetilcelulosa en la granuladora de alto esfuerzo cortante y mezclar en seco; (e) granular el material usando agua purificada; (f) moler la granulación húmeda a través de un tamiz de tamaño apropiado; (g) secar la granulación molida; (h) moler la granulación secada a través de un tamiz de tamaño apropiado; (i) cargar la granulación secada junto con celulosa microcristalína, croscarmelosa sódica, y dióxido de silicio coloidal en un mezclador de difusión y mezclar el material durante un tiempo apropiado; (j) cargar el estearato de magnesio en el mezclador de difusión y mezclar durante un tiempo apropiado; (k) comprimir los polvos mezclados en una prensa giratoria de alta velocidad; y (I) revestir con película las tabletas. 28.- Una composición que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, uno o más diluyentes, y uno o más agentes resbaladores como ingredientes. 29.- La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque tiene 50-95% del peso total como ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico; 1-30% del peso total como uno o más diluyentes presentes; y 0.01-5% del peso total como uno o más agentes resbaladores. 30.- La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque tiene 60-95% del peso total como ácido (R)-2- (2-fluoro-4-bifenilil) propiónico; 3-25% del peso total como uno o más diluyentes presentes; y 0.1-5% del peso total como uno o más agentes resbaladores. 31.- La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque tiene 70-95% del peso total como ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico; 5-20% del peso total como 1 o más diluyentes presentes; y 0.1-3% del peso total como 1 o más agentes resbaladores. 32.- Una composición que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, uno o más diluyentes, uno o más agentes resbaladores, uno o más aglutinantes, uno o más agentes humectantes y de manera opcional, uno o más ingredientes adicionales. 33.- Una composición que tiene de 40-95% de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, de 1-30% de uno o más diluyentes, de 0.01-10% de uno o más agentes resbaladores, de 1-30% de uno o más aglutinantes, de 1-40% de uno o más agentes humectantes y de 0-20% de uno o más ingredientes opcionales. 34.- Una composición que tiene de 45-95% de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, de 1-20% de uno o más diluyentes, de 0.01-5% de uno o más agentes resbaladores, de 1-20% de uno o más aglutinantes, de 1-25% de uno o más agentes humectantes y de 1-20% de uno o más ingredientes opcionales. 35.- Una composición que tiene de 50-90% de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, de 5-15% de uno o más diluyentes, de 0.1-5% de uno o más agentes resbaladores, de 1-15% de uno o más aglutinantes, de 5- 25% de uno o más agentes humectantes y de 1-10% de uno o más ingredientes opcionales. 36.- Una composición que tiene un componente de granulación secada y uno o más desintegrantes en donde la granulación secada tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, uno o más diluyentes, uno o más aglutinantes, y uno o más agentes resbaladores. 37.- La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el o los desintegrantes son 1-40% del peso total de la composición. 38.- La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el o los desintegrantes son 5-25% del peso total de la composición. 39.- La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el o los desintegrantes son 5-20% del peso total de la composición. 40.- El uso de la forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento útil para tratar un trastorno neurodegenerativo en un individuo. 41.- El uso como se reclama en la reivindicación 40, en donde el trastorno neurodegenerativo se elige de enfermedad de Alzheimer, demencia, daño cognitivo leve, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y síntomas de los mismos. 42.- El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde la enfermedad de Alzheimer se elige de enfermedad de Alzheimer prodrómica, enfermedad de Alzheimer leve, enfermedad de Alzheimer leve a moderada, enfermedad de Alzheimer moderada, enfermedad de Alzheimer moderada a severa, y enfermedad de Alzheimer severa. 43.- El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde la enfermedad de Alzheimer es enfermedad de Alzheimer leve. 44.- El uso como se reclama en la reivindicación 40, en donde el medicamento es adaptado para ser administrable dos veces al día. 45.- El uso como se reclama en la reivindicación 40, en donde el medicamento comprende de aproximadamente 320 a 480 mg de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico o equivalente molar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y en donde el medicamento es adaptado para ser administrable en la forma de dos formas de dosificación unitaria dos veces al día 46.- El uso como se reclama en la reivindicación 45, en donde el individuo tiene la enfermedad de Alzheimer o desea profilaxis contra el desarrollo de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. 47.- El uso como se reclama en la reivindicación 40, en donde el medicamento es además útil para tratar cáncer. 48.- El uso como se reclama en la reivindicación 47, en donde el cáncer se elige de cáncer de cerebro, pulmón, hígado, bazo, riñon, nodulos linfáticos, intestino delgado, páncreas, células sanguíneas, colon, estómago, mama, endometrial, próstata, testículo, ovario, piel, y cabeza y cuello, esófago y médula ósea. 49.- El uso como se reclama en la reivindicación 47, en donde el cáncer es cáncer de próstata. 50.- Un método para fabricar una forma de dosificación unitaria de tableta que tiene ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico como un ingrediente farmacéutico activo que comprende: (a) cargar la lactosa, sustancia de fármaco de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bífenilil) propiónico, dióxido de silicio coloidal, e hidroxipropilmetilcelulosa en la granuladora de alto esfuerzo cortante; (b) mezclar la lactosa, sustancia de fármaco de ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil) propiónico, dióxido de silicio coloidal, e hidroxipropílmetilcelulosa en la granuladora de alto esfuerzo cortante; (c) granular el material usando agua purificada; (d) moler la granulación húmeda a través de un tamiz de tamaño apropiado; (e) secar la granulación molida; (f) moler la granulación secada a través de un tamiz de tamaño apropiado; (g) cargar la granulación secada junto con celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, y dióxido de silicio coloidal en un mezclador de difusión y mezclar el material durante un tiempo apropiado; (h) cargar el estearato de magnesio en el mezclador de difusión y mezclar durante un tiempo apropiado; (i) comprimir los polvos mezclados en una prensa giratoria de alta velocidad; y (j) revestir con película las tabletas.