MX2007015534A - Metodos para tratar el cancer y otras condiciones o estados de enfermedad utilizando la 2'-fluoro-5-metil-beta-l-arabinofuranosiluridina y la beta -l-2'-d soxirribofuranosiltimidina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con el uso de compuestos de acuerdo con la formula (I) siguiente, para el tratamiento de tumores, cancer y enfermedades hiperproliferativas, entre otras condiciones o estados de enfermedad: en donde X es H o F; R1 y R2 son de manera independiente H, un grupo acilo, un grupo alquilo de C1-C20 o un eter, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiester, un grupo (A) o (B); en donde Nu es un radical de un compuesto biologicamente activo, tal como un compuesto anticancerigeno, antiviral o antihiperproliferativo, de manera que un grupo amino o un grupo hidroxilo del agente biologicamente activo, forma un grupo fosfato, fosforamidato, carbonato o uretano con la porcion adyacente; cada R8 es de manera independiente H, o un grupo alquilo de C1-C20 o un eter, de manera preferida, un grupo alquilo de C1-C12; k es 0-12, de manera preferida, 0-2; y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR EL CÁNCER Y OTRAS CONDICIONES O EST DOS DE ENFERMEDAD UTILIZANDO LA 2' -FLUORO-5-METIL-ß-L- ARABINOFURANOSILURIDINA Y LA ß-L-2'- DESOXIRRIBOFURANOSILTIMIDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con el uso de la 2' -fluoro-5-metil-ß-L-arabinofuranosiluridina (LFMAU o clevudina) o su análogo relacionado ß-L-2'-desoxirribofuranosiltimidina (L-desoxitimidina, LDT, L-dT o telbivudina) o conjugados que comprenden estos agentes solos o junto con otro agente activo o profármacos en el tratamiento de tumores, incluyendo el cáncer, y enfermedades hiperproliferativas, enfermedades inflamatorias crónicas y ciertas infecciones virales y otras microbianas, solos o en combinación con otro agente.

SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. US60/688, 159, presentada el 7 de junio de 2005 y la solicitud provisional de los Estados Unidos No. US60/741,728, presentada en el 2 de diciembre de 2005, ambas solicitudes se incorporan como referencia en su totalidad en la presente. 52- 73 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un tumor es una proliferación no regulada, desorganizada del crecimiento celular. Un tumor es maligno, o canceroso, si tiene las propiedades de invasividad y metástasis. La invasividad se refiere a la tendencia de un tumor de entrar en el tejido circundante, rompiendo las láminas básales que definen los límites de los tejidos, entrando con frecuencia, por lo tanto, al sistema circulatorio del cuerpo. La metástasis se refiere a la tendencia de un tumor de migrar a otras áreas del cuerpo y establecer áreas de proliferación lejos del sitio de aparición inicial. El cáncer es ahora la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos. Más de 8,000,000 de personas en los Estados Unidos se han diagnosticado con cáncer, con 1,208,000 nuevos diagnósticos esperados en 1994. Más de 500,000 personan mueren anualmente de la enfermedad en este país. El cáncer no está completamente entendido a nivel molecular. Se sabe que la exposición de una célula a un carcinógeno, tal como ciertos virus, ciertos productos químicos o radiación, conduce a la alteración del ADN que inactiva un gen "supresor" o activa un "oncogen'J Los genes supresores son genes que regulan el crecimiento, los cuales, tras la mutación, no pueden controlar más el crecimiento celular. Los oncogenes son inicialmente genes normales (llamados prooncogenes) que mediante mutación o un contexto alterado de la expresión, se vuelven genes transformantes. Los productos de los genes transformantes causan un crecimiento celular inapropiado. Más de veinte diferentes genes celulares normales pueden volverse oncogenes mediante alteración genética. Las células transformadas difieren de las células normales de muchas maneras, incluyendo la morfología celular, las interacciones célula a célula, el contenido de la membrana, la estructura citoesquelética, la secreción de la proteína, la expresión del gen y la mortalidad (las células transformadas pueden crecer indefinidamente) . Todos los diferentes tipos celulares del cuerpo pueden transformarse en células de un tumor benigno o maligno. El sitio del tumor más frecuente es el pulmón, seguido por el colorrectal, mama, próstata, vejiga, páncreas y a continuación ovario. Otros tipos predominantes de cáncer incluyen leucemia, cánceres del sistema nervioso central, incluyendo cáncer de cerebro, melanoma, linfoma, eritroleucemia, cáncer uterino y cáncer de cabeza y cuello. El cáncer se trata ahora principalmente con una o una combinación de tres tipos de terapia: cirugía, radiación y quimioterapia. La cirugía involucra la eliminación del volumen del tejido enfermo. Aunque la cirugía es alguna veces efectiva para eliminar tumores localizados en ciertos sitios, por ejemplo, en mama, colon y piel, no puede utilizarse en el tratamiento de tumores localizados en otras áreas, tales como la columna vertebral, ni en el tratamiento de condiciones neoplásicas diseminadas, tales como leucemia. La quimioterapia involucra la interrupción de la replicación celular o el metabolismo celular. Se utiliza con más frecuencia en el tratamiento de la leucemia, así como en el cáncer de mama, de pulmón y testicular. Existen cinco clases principales de agentes quimioterapéuticos en uso para el tratamiento del cáncer: productos naturales y sus derivados; antraciclinas; agentes alquilantes; agentes antiproliferativos (también llamados antimetabolitos) y agentes hormonales. Los agentes quimioterapéuticos son referidos con frecuencia como agentes antineoplásicos. Se cree que los agentes alquilantes actúan alquilando y reticulando la guanina y posiblemente otras bases en el ADN, deteniendo la división celular. Los agentes alquilantes típicos incluyen mostazas nitrogenadas, compuestos de etilenimina, sulfatos de alquilo, cisplatino y varias nitrosoureas . Una desventaja de estos compuestos es que no sólo atacan las células malignas, sino también otras células que se están dividiendo de manera natural, tales como aquéllas en la médula ósea, piel, mucosa gastrointestinal y tejido fetal. Los antimetabolitos son típicamente inhibidores enzimáticos reversibles o irreversibles o compuestos que de otra manera interfieren con la replicación o transcripción de los ácidos nucleicos. Se han identificado varios nucleósidos sintéticos que exhiben actividad anticancerígena. Un derivado nucleosídico bien conocido con una fuerte actividad anticancerígena es el 5-fluorouracilo. El 5-fluorouracilo se ha utilizado clínicamente en el tratamiento de tumores malignos, incluyendo, por ejemplo, carcinomas, sarcomas, cáncer de piel, cáncer de los órganos digestivos y cáncer de mama. El 5-fluorouracilo, sin embargo, causa serias reacciones adversas tales como náuseas, alopecia, diarrea, estomatitis, trombocitopenia leucocítica, anorexia, pigmentación y edema. Los derivados del 5-fluorouracilo con actividad anticancerígena se han descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 4,336,381, y en las publicaciones de patente Japonesas Nos. 50-50383, 50-50384, 50-64281, 51-146482 y 53-84981. La Patente de los Estados Unidos No. 4,000,137 describe que el producto de la oxidación con peroxidato de la inosina, adenosina o citidina con metanol o etanol tiene actividad contra la leucemia linfocítica. El arabinósido de citosina (también referido como Citarabina, araC y Cytosar) es un análogo nucleosídico de desoxicitidina que fue sintetizado primero en 1950 y se introdujo en la medicina clínica en 1963. Es actualmente un fármaco importante en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. También es activo contra la leucemia linfocítica aguda y en un menor grado, es útil en la leucemia mielocítica crónica y en el linfoma no de Hodgkin. La acción primaria de araC es la inhibición de la síntesis del ADN nuclear. Handschumacher, R. y Cheng, Y., "Purine and Pyrimidine Antimetabolites", Cáncer Medicine, Capítulo XV-I, 3a Edición, Editado por J. Holland, et al., Lea y Febigol, editores. La 5-azacitidina es un análogo de citidina que se utiliza principalmente en el tratamiento de la leucemia mielocítica aguda y el síndrome mielodisplásico. El 2-fluoroadenosin-5' -fosfato (Fludara, también conocido como FaraA) ) es uno de los agentes más activos en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. El compuesto actúa inhibiendo la síntesis del ADN. El tratamiento de las células con F-araA está asociado con la acumulación de las células en el límite de la fase Gl/S y en la fase S; así, es un fármaco específico de la fase S del ciclo celular. La incorporación del metabolismo activo, F-araATP, retarda el alargamiento de la cadena de ADN. F-araA también es un potente inhibidor de la ribonucleótido reductasa, la enzima clave para la formación del dATP. La 2-clorodesoxiadenosina es útil en el tratamiento de los neoplasmas de las células B de bajo grado, tales como la leucemia linfocítica crónica, linfoma no de Hodgkins y la leucemia de las células pilosas. El espectro de actividad es similar a aquél de Fludara. El compuesto inhibe la síntesis del ADN en las células que crecen e inhibe la reparación del ADN en las células en reposo . Aunque varios agentes quimioterapéuticos se han identificado y se utilizan actualmente para el tratamiento del cáncer, se buscan nuevos agentes que sean eficaces y que exhiban baja toxicidad hacia las células sanas. Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,817,667 y 6,063,787 describen el uso de ß-LOddC para el tratamiento de tumores, incluyendo el cáncer o para el tratamiento de la soriasis y enfermedades/condiciones hiperproliferativas relacionadas . Las Patentes de los Estados Unidos Nos . 5,558,736; 5,565,438; 5,587,362 y 5,567,688; se relacionan con el uso de LFMAU y ciertos derivados relacionados de la misma como agentes antivirales en el tratamiento del virus de la Hepatitis B y el virus de Epstein Barr. La Patente de los Estados Unidos No. 6,894,159 se relaciona con una síntesis alterna de la LFMAU.

OBJETOS DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas que exhiban actividad antitumoral y en particular, actividad anticancerígena y/o antienfermedades hiperproliferativas del crecimiento. Es otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer y las enfermedades hiperproliferativas del crecimiento celular. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para el tratamiento del cáncer y las enfermedades hiperproliferativas del crecimiento celular. Cualquiera de uno o más de estos y/u otros objetos de la invención pueden ser obtenidos de un revisión de la descripción de la invención que sigue.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, siguiente, para el tratamiento de tumores, cáncer y enfermedades hiperproliferativas, entre otras Fórmula I en donde X es H o F; R1 y R2 son de manera independiente H, un grupo acilo, un grupo alquilo de C1-C20 o un éter, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, un grupo en donde Nu es un radical de un compuesto biológicamente activo, tal como un compuesto anticancerígeno, antiviral o antihiperproliferativo, de manera que un grupo amino o un grupo hidroxilo del agente biológicamente activo forma un grupo fosfato, fosforamidato, carbonato o uretano con la porción adyacente; Cada R8 es de manera independiente H, o un grupo alquilo de C?-C2o o un éter, de manera preferida, un grupo alquilo de C?-C?2; k es 0-12, de manera preferida, 0-2; y sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo. En los aspectos preferidos de la presente invención, R1 es H, un grupo acilo de C2-CIT o un grupo fosfato y R2 es H. Las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad anticancerígena efectiva de uno o más de los compuestos de fórmula 1, opcionalmente (y de manera preferida) en combinación con una cantidad efectiva de al menos un agente anticancerígeno adicional como se describe de otra manera en la presente y al menos un portador, aditivo o excipiente, son aspectos adicionales de la presente invención. Los aspectos adicionales de la presente invención se relacionan con métodos para tratar las enfermedades hiperproliferativas, incluyendo tumores, especialmente tumores malignos y cáncer. Este aspecto de la presente invención está dirigido a métodos para tratar tumores, cáncer, enfermedades hiperproliferativas, incluyendo soriasis, verrugas genitales (papiloma) , crecimiento celular hiperproliferativo tal como proliferación o crecimiento celular anormal de células no transformadas, incluyendo células precancerosas, y cualquier célula que exprese una proteína superficial celular o antígeno anormal o extraño. Los métodos para tratar enfermedades 52-473 inflamatorias crónicas e infecciones virales y otras microbianas, solos o en combinación con otro agente, son aspectos adicionales de la invención. El aspecto del método incluye tratar enfermedades hiperproliferativas incluyendo soriasis, verrugas genitales y enfermedades hiperproliferativas del crecimiento celular, incluyendo enfermedades queratinocíticas hiperproliferativas, tales como hiperqueratosis, ictiosis, queratoderma o liquen acuminado y enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis, incluyendo artritis reumatoide y osteoartritis, así como infecciones por el virus de la hepatitis C (HCV) , los métodos comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención, opcionalmente en combinación con al menos un agente anticancerígeno adicional, un agente antihiperproliferativo o un agente antiviral, opcionalmente en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Virtualmente cualquier cáncer puede tratarse utilizando las composiciones y métodos de acuerdo con la presente invención. Los cánceres ejemplares que pueden tratarse incluyen, por ejemplo, cáncer de estómago, colon, rectal, hígado, pancreático, pulmón, mama, cuello uterino, cuerpo del útero, ovario, próstata, testículos, vejiga, 52-473 renal, cerebro/CNS, cabeza y cuello, garganta, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, melanoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón de las células pequeñas, coriocarcinoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, neuroblastoma, leucemia de las células pilosas, boca/faringe, esófago, laringe, riñon y linfoma, entre otros muchos. Se nota que el uso de LFMAU o su derivado en el tratamiento del cáncer exhibe poca, si la hay, toxicidad al hospedero, y cuando se coadministra con otro agente anticancerígeno en el tratamiento del cáncer en un sujeto, no es sustancialmente más tóxica y en ciertos casos, puede exhibir realmente menos toxicidad que otro agente anticancerígeno solo, lo que es un resultado inesperado. Además, una combinación de una cantidad efectiva de uno de los compuestos nucleosídicos de acuerdo con la presente invención con otro agente anticancerígeno ("el otro agente anticancerígeno") , en muchos casos, proporcionará una mejora sinergística (es decir, más que aditiva) de la actividad anticancerígena del otro agente anticancerígeno.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1-6 muestran los efectos de la LFMAU, ya sea sola o en combinación con otros agentes 52-473 anticancerígenos en tumores, como se indica en las Figuras y en la sección experimental. Las Figuras 7-9 muestran los efectos de la L-dT y la LFMAU o L-dT ya sea sola o en combinación con otros agentes anticancerígenos, como se indica en las figuras y en la sección experimental. Las Figuras 10-12 muestran los efectos de la LFMAU sola y en combinación con gemcitabina en el crecimiento de un tumor de colon en ratones Rag 1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "compuesto", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere a cualquier compuesto químico específico descrito en la presente. Dentro de su uso en el contexto, el término se refiere generalmente a un solo compuesto, de manera preferida, anómeros L-ß de FMAU o sus varias formas racémicas, enriquecidas enantioméricamente (a al menos 75%, 85%, 95%, 98%, 99% o 99+% de enriquecimiento enantiomérico o varios profármacos o formas derivadas, como se describe de otra manera en la presente. Los compuestos nucleosídicos B-L de acuerdo con la fórmula 1 que se utilizan en la presente invención son referidos generalmente como L-FMAU, L-dT (también, "LdT" o "LDT") o sus derivados. Los compuestos de acuerdo con la presente 52-473 invención exhiben poca, si la hay, toxicidad, a las células hospederas en el tratamiento del cáncer, un resultado inesperado. El término "efectiva", se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, para describir una cantidad de un compuesto que, en el contexto, se utiliza para producir o efectuar un resultado pretendido, ya sea que el resultado se relacione con el tratamiento de un estado de enfermedad hiperproliferativa, enfermedad inflamatoria crónica, una infección viral tal como una infección por HCV, un tumor que incluye un tumor carcinogénico u otro cáncer o el tratamiento de una lesión precancerosa u otras células que expresan proteínas o inmunógenos anormales o extraños en la superficie celular. En ciertos aspectos relacionados con la coadministración de un compuesto de acuerdo con la presente invención con otro agente anticancerígeno, la presente invención se relaciona con la mejora del efecto anticancerígeno de otro compuesto anticancerígeno. Este término subsuma todos los otros términos de cantidad efectiva o concentración efectiva, que de otra manera se describen en la presente solicitud. Con respecto a un efecto anticancerígeno, ese efecto puede ser uno o más de inhibir el crecimiento adicional de un tumor o de células cancerígenas, reduciendo la probabilidad o eliminando la metástasis o produciendo la muerte celular en 52-473 el tumor o las células cancerígenas, resultando en un encogimiento del tumor o una reducción en el número de células cancerígenas o evitando el recrecimiento de un tumor o un cáncer después de que el tumor o el cáncer del paciente está en remisión. Como se indicó, LFMAU, LDT o sus derivados pueden exhibir un efecto anticancerígeno solas y/o pueden mejorar la capacidad de otro agente anticancerígeno de exhibir un efecto anticancerígeno de una manera aditiva o sinergística (es decir, más que aditiva) . En el caso de cantidades anticancerígenas efectivas, las cantidades del agente activo utilizado pueden ser tantas como dos, tres veces, cinco veces o incluso diez veces o más la cantidad utilizada para tratar infecciones/ indicaciones antivirales. Esto es debido al hecho de que al tratar el cáncer, el paciente debe ser capaz de tolerar cantidades mucho mayores del fármaco, que no son recomendadas para utilizarse para tratar indicaciones antivirales, debido a que la toxicidad puede volverse más un problema a concentraciones más altas (aunque los compuestos sean de toxicidad relativamente baja) . El término "paciente" o "sujeto" se utiliza a través de la especificación para describir un animal, generalmente un mamífero y de manera preferida un humano, a quien se proporciona el tratamiento, incluyendo el tratamiento profiláctico, con las composiciones de acuerdo 52-473 con la presente invención. Para el tratamiento de esas infecciones, condiciones o estados de enfermedad que son específicos para un animal específico tal como un paciente humano, el término paciente se refiere a ese animal específico. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se utiliza a través de la especificación para describir una forma de sal de una o más de las composiciones (y en los aspectos particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención, sales de fosfato) , en la presente, que se presentan para incrementar la solubilidad del compuesto en suero fisiológico para el suministro parenteral o en los jugos gástricos del tracto gastrointestinal del paciente, con el fin de fomentar la disolución y la biodisponibilidad de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquéllas derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen aquéllas derivadas de metales alcalinos, tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos, tales como calcio, magnesio y sales de amonio, entre numerosos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las sales de sodio y potasio son particularmente preferidas como sales de neutralización de los ácidos carboxílicos y el fosfato ácido libre que contiene las composiciones de acuerdo con la presente invención. El término "sal" 52-473 significará cualquier sal consistente con el uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención. En el caso en donde los compuestos se utilizan en indicaciones farmacéuticas, incluyendo el tratamiento de neoplasia, incluyendo cáncer, el término "sal" significará una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable, consistente con el uso de los compuestos como agentes farmacéuticos . El término "derivado farmacéuticamente aceptable" o "derivado", se utiliza a través de la especificación para describir cualquier forma de profármaco farmacéuticamente aceptable (tal como un éster o éter u otro grupo del profármaco) que, tras la administración a un paciente, proporciona de manera directa o indirecta, el presente compuesto o un metabolito activo del presente compuesto. El término "alquilo" significará dentro de su contexto, un radical hidrocarbono de C?-C20, de manera preferida, de Ci-Cio, de cadena lineal, ramificada o cíclica o completamente saturada, que puede estar sustituido opcionalmente, tal como con un grupo fenilo, por ejemplo. El término "éter" significará un grupo éter de Ci a C2o, formado de un oxígeno y un grupo alquilo en una posición en la porción del azúcar de los compuestos de acuerdo con la presente invención, y contiene de manera preferida al menos un grupo de oxígeno dentro de la cadena de alquilo. El 52-473 término alquilo también abarcará grupos aralquilo, tales como grupos bencilo, grupo fenilo el cual puede estar sustituido opcionalmente. El término "acilo" se utiliza a través de la especificación par describir un grupo en la posición 5' o 3' del análogo nucleosídico (es decir, en la posición del hidroxilo libre en el sintón del azúcar) , que contiene una cadena de alquilo de Ci a C2o, lineal, ramificada o cíclica, o un grupo relacionado como se describe de otra manera en la presente. El grupo acilo en la posición 5' o 3' (R1 o R2) , en combinación con el grupo hidroxilo correspondiente, resulta en un éster, el cual, después de la administración, puede escindirse para producir la forma del nucleósido libre en la presente invención. Los grupos acilo de acuerdo con la presente invención pueden representarse mediante la estructura: en donde R4 es un grupo alquilo de Cx a C20 lineal, ramificado o cíclico, alcoxialquilo, ariloxialquilo, tal como fenoximetilo, arilo, alcoxi, todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente, entre otros. Los grupos acilo preferidos son aquéllos en donde R4 es un grupo alquilo de Ci a C?0. Los grupos acilo de 52-473 acuerdo con la presente invención también incluyen, por ejemplo, aquellos grupos acilo derivados del ácido benzoico y ácidos relacionados, ácido 3-clorobenzoico, grupos succínico, cáprico y caproico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico y oleico, aminoácidos, entre numerosos otros, incluyendo ciertos grupos sulfonato farmacéuticamente aceptables, que también son considerados grupos acilo para los propósitos de la presente. Alguien de experiencia ordinaria en la técnica reconocerá los grupos acilo que tendrán utilidad en la presente invención, ya sea para sintetizar los compuestos farmacéuticos objetivo o como formas del profármacos de los nucleósidos de acuerdo con la presente invención. El término "éster de fosfato" o "fosfodiéster" se utiliza a través de la especificación para describir grupos monofosfato en la posición 5' o 3' de la porción de ribosa o el sintón de azúcar (de manera preferida, en la posición 5' ) , que están diesterificados, de manera que el grupo fosfato se vuelve neutro, es decir, tiene una carga neutra. Los esteres de fosfato para utilizarse en la presente invención incluyen aquellos representados mediante las estructuras : 52-473 Nucleósido - en donde R5, Rß y R" se seleccionan de un grupo alquilo de Ci a C2o lineal, ramificado o cíclico, alcoxialquilo, ariloxialquilo, tal como fenoximetilo, arilo y alcoxi, entre otros, y R7 es un grupo alquilo o acilo de Ci a C2o lineal, ramificado o cíclico, alcoxialquilo, ariloxialquilo, tal como fenoximetilo, arilo y alcoxi, entre otros. Los esteres de monofosfato preferidos para utilizarse en las formas de profármaco de acuerdo con la presente invención, son aquéllos en donde R5 es un grupo alquilo de Ci a C20 de cadena lineal o ramificada, de manera más preferida, un grupo alquilo de Ci a C3. El término "neoplasia" o "cáncer" se utiliza a través de la especificación para referirse al proceso patológico que resulta en la formación y crecimiento de un neoplasma canceroso o maligno, es decir, tejido normal que crece por proliferación celular, con frecuencia más rápidamente que lo normal, y continúa creciendo después de que el estímulo que inició el nuevo crecimiento cesa. Los neoplasmas malignos muestran una falta parcial o completa de organización estructural y coordinación funcional con el tejido normal y la mayoría invade los tejidos circundantes, 52-473 se metastatizan a varios sitios, y probablemente reaparecen después de que se intenta eliminarlo y causan la muerte del paciente a menos que se traten de manera adecuada. Como se utiliza en la presente, el término neoplasia se utiliza para describir todos los estados de enfermedad cancerosa y abarca o comprende el proceso patológico asociado con los tumores heterogéneos malignos, ascíticos y sólidos. Los cánceres representativos incluyen, por ejemplo, cáncer de estómago, colon, rectal, hígado, pancreático, pulmonar, mama, cuello uterino, cuerpo del útero, ovario, próstata, testículos, vejiga, renal, cerebro/CNS, cabeza y cuello, garganta, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, melanoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón de las células pequeñas, coriocarcinoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, neuroblastoma, leucemia de las células pilosas, boca/faringe, esófago, laringe, riñon y linfoma, entre otros, que pueden tratarse mediante uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención. El término "tumor" se utiliza para describir un crecimiento o tumefacción maligna o benigna. El término "estado de enfermedad hiperproliferativa", se refiere a un estado de enfermedad en el cual las células están creciendo de una manera no controlada, ya sea que el crecimiento sea canceroso o no. 52-473 Tal estado de enfermedad puede reflejarse en soriasis, verrugas genitales u otras enfermedades hiperproliferativas del crecimiento celular, incluyendo enfermedades queratinocíticas hiperproliferativas incluyendo hiperqueratosis, ictiosis, queratoderma o liquen acuminado, todos los estados de enfermedad los cuales pueden tratarse utilizando los compuestos de acuerdo con la presente invención. "Antihiproliferativo" se refiere al hecho de que un compuesto actúa para tratar los estados o condiciones de enfermedad hiperproliferativas siguientes. Los compuestos anticancerígenos con toxicidad muy baja o sin toxicidad también son considerados compuestos antihiproliferativos a continuación. El término "compuesto anticancerígeno" o "agente anticancerígeno", se utiliza para describir cualquier compuesto (incluyendo sus derivados), que puede utilizarse para tratar el cáncer. Los compuestos anticancerígenos para utilizarse en la presente invención pueden administrarse con uno o más de L-FMAU o sus derivados por el efecto que la L-FMAU o sus compuestos derivados tienen en mejorar el efecto de un compuesto anticancerígeno para tratar el cáncer en un paciente de acuerdo con la invención. En muchos casos, la coadministración de L-FMAU o sus derivados y otro compuesto anticancerígeno, resulta en un efecto anticancerígeno sinergístico. Los compuestos 52-473 anticancerígenos ejemplares para utilizarse en la presente invención, para la coadministración con L-FMAU o sus derivados, incluyen agentes antimetabolitos que están caracterizados ampliamente como antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I y II, agentes alquilantes e inhibidores de microtúbulo (por ejemplo, taxol), así como inhibidores de la tirosina cinasa (por ejemplo, surafenib) , inhibidores de la cinasa EGF (por ejemplo, tarceva o erlotinib) e inhibidores de la cinasa ABL (por ejemplo, gleevec o imatinib) . Los compuestos anticancerígenos para utilizarse en la presente invención incluyen, por ejemplo, Aldesleucina; Alemtuzumab; alitretinoína; alopurinol; altretamina; amifostina; anastrozol; trióxido de arsénico; Asparaginasa; BCG Vivo; cápsulas de bexaroteno; gel de bexaroteno; bleomicina; busulfan intravenoso; busulfan oral; calusterona; capecitabina; carboplatino; carmustina; carmustina con un Implante de Polifeprosan 20; celecoxib; clorambucilo; cisplatino; cladribina; ciclofosfamida; citarabina; citarabina liposomal; dacarbazina; dactinomicina; actinomicina D; Darbepoyetina alfa; daunorrubicina liposomal; daunorrubicina, daunomicina; Denileucina diftitox, dexrazoxano; docetaxel; doxorrubicina; doxorrubicina liposomal; Propionato de dromostanolona; Solución B de Elliott; epirrubicina; estramustina de epoyetina alfa; fosfato de etopósido; 52-473 etopósido (VP-16) ; exemestano; Filgrastim; floxuridina (intraarterial) ; fludarabina; fluorouracilo (5-FU) ; fulvestrant; gemtuzumab ozogamicina; gleevec (imatinib) ; acetato de goserelina; hidroxiurea; Ibritumomab Tiuxetan; idarrubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; Interferón alfa-2a; Inferieron alfa-2b; irinotecano; letrozol; leucovorina; levamisol; lomustina (CCNU) ; mecloretamina (mostaza nitrogenada); acetato de megestrol; melfalano (L-PAM) ; mercaptopurina (6-MP); mesna; metotrexato; metoxsaleno; mitomicina C; mitotano; mitoxantrona; fenpropionato de nandrolona; Nofetumomab; LOddC; Oprelvequina; oxaliplatino; paclitaxel; pamidronato; pegademasa; Pegaspargasa; Pegfilgrastim; pentostatina; pipobroman; plicamicina; mitramicina; porfímero de sodio; procarbazina; quinacrina; Rasburicasa; Rituximab; Sargramostim; estreptozocina; surafenib; talbuvidina (LDT) ; talco; tamoxifeno; tarceva (erlotinib) ; temozolomida; tenipósido (VM-26) ; testolactona; tioguanina (6-TG); tiotepa; topotecano; toremifeno; Tositumomab; Trastuzumab; tretinoína (ATRA) ; Mostaza de Uracilo; valrrubicina; valtorcitabina (LDC monoval); vinblastina; vinorelbina; zoledronato y mezclas de los mismos, entre otros. El término "bioagente activo" incluye cualquier agente biológicamente activo, incluyendo una forma del profármaco del agente activo, que puede administrarse en combinación con LFMAU o LDT o un derivado (tal como una forma del profármaco) de acuerdo con la presente invención, y puede incluir agentes activos o sus derivados, que forman agentes de acción doble, en donde el agente bioactivo o su derivado y los compuestos nucleosídicos o sus derivados (referidos colectivamente como conjugados), están enlazados químicamente como se describe de otra manera en la presente. Además de los agentes anticancerígenos como se describió de otra manera en lo anterior, los agentes bioactivos pueden incluir varios agentes antivirales incluyendo, por ejemplo, los siguientes agentes, que son útiles para el tratamiento del VIH, HBV y otras infecciones virales, así como agentes que tratan las enfermedades hiperproliferativas y las enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis, incluyendo artritis reumatoide y osteoartritis, entre muchos otros. Además de los agentes anticancerígenos descritos anteriormente, los agentes bioactivos ejemplares que pueden enlazarse químicamente a LFMAU o LDT o a un derivado como se describe en la presente, incluyen, por ejemplo, Atazanavir (BMS-232632 ) , utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; Bis (POM) -PMEA (dipivoxilo de Adefovir) utilizando el grupo amina libre; Bis (POC) -PMPA (disoproxilo de Tenofovir) utilizando el grupo amina libre; Etecavir utilizando el grupo hidroxilo primario en el sintón de azúcar carbocíclico; Indinavir (Crixivan, MK-639 L-735,524 de Merck), utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; KHI-227 (Quinostatina de Nikko Kyodo Co . ) , utilizando el grupo hidroxilo secundario libre: 2- [3- [3- (S) - [ [ (Tetrahidrofuraniloxi) carbonil] amino] -4-fenil-2 (R) -hidroxibutil] ] -N- (1, 1-dimetiletil) decahidro-3-isoquinolincarboxamida (análogo de IsoquinCON furanil uretano, de Merck) utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; Éster de tetrahidrofuranilo del ácido [3-{[(4-metoxifenil) sulfonil] (ciclofenilmetil) amino] -2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil] -carbámico (VB-11,328 de Vértex), utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; KNI-174 de Nikko Kyodo Co., utilizando el grupo hidroxilo secundario libre (o amina libre) ; Val-Val-Sta de Sandoz (Austria) , utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; CPG53820 de Ciba-Geigy, utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; Isóstero de bis-Val HOEt-N2 aza-péptido, utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; Derivado de amida fosfínico C2-Sym de Hoechst AG, utilizando el grupo amina libre; 2, 5, -Diamino-N,N' -bis (N-benciloxicarboniluelil) -1, 6-difenil-3 (S) , 4 (S) -hexandiol BzOCValPhe[diCHOH(SS] PheValBzOC de Abbott, utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; 2,5, -Diamino-N, N' -bis (N-benciloxicarboniluelil) -1, 6-difenil-3 (R) , 4 (R) -hexandiol BzOCValPhe[diCHOH(RR] PheValBzOC de Abbott, utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; bis (S-acetil-2-tioetil) fosfotriéster de ddA o [bis (SATE)ddAMP] , utilizando la amina libre; BILA 2186 BS (Bio-Mega/Boehringer Ingelheim), utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; Agenerasa (Amprenavir; VX-478; 141W94) de Vertex/Kissei/Glaxo Wellcome, en el grupo hidroxilo secundario o amina libre; A-98881 (derivado de urea Azacíclico) de Abbott, utilizando el grupo hidroxilo secundario libre o el grupo hidroxilo fenólico; A-83962 (derivado de Rifonavir) de Abbott, utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; A-80987 (derivado de Rifonavir) de Abbott, utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; (2-Naftalcarbonil) Asn [decarbonilPhe-hidroxietil] ProOterButilo o 2NaphCOAsnPhe [CHOHCH2] Pro-OtBu de Roche, 52-473 utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; Derivado de 2-aminobencilestatin Valil Cbz de Sandoz, utilizando el grupo hidroxilo secundario o la amina libre; Derivado de 2-aminobencilestatin Valil Cbz de Sandoz, utilizando el hidroxilo libre; Derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH) 3PhPr [14 ] paraciclofano de Sandoz, utilizando el hidroxilo secundario libre; Derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH) 3PhPr [13] paraciclofano de Sandoz, utilizando el hidroxilo secundario libre; Derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH) 3PhPr [13] metaciclofano de Sandoz, utilizando el hidroxilo secundario libre; Derivado de 10H-2 (Cbz-Tle) 3PhPr [14] paraciclofano de Sandoz, utilizando el hidroxilo secundario libre; 1- (20HPr) -piperacina sustituida en la posición 4 (ciclopropilo) , derivado de carbamato de tieneilo (de Merck) , utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; 1- (20HPr) -piperacina sustituida en la posición 4 (ciclobutilo) , derivado de carbamato de tienilo, (de Merck) , utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; 1- (20HPr) -piperacina sustituida en la posición 4 (3-pentilo) , derivado de carbamato de tienilo (de Merck) , 52-473 utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; Derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH) 3PhPr [17] paraciclofano (de Sandoz) , utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; A-81525 (de Abbott), utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; XM323 (DMP-323 de DuPont Merck), utilizando los grupos hidroxilo primario o secundario libres; Tipranavir (U-140690 o PHU-140690 de Pharmacia & Upjohn) , utilizando el grupo hidroxilo fenólico; Derivados de TienopiridCON tienil uretano (isóstero de HOCH2CH2 de Lilly) (el derivado sustituido de bencilo o los derivados sustituidos de metil mercaptofenilo) , utilizando los grupos hidroxilo secundarios libres; SDZ PRI 053 (Sandoz), utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; SD 146 (DuPont Merck), utilizando cualquiera de los grupos hidroxilo secundarios libres; Telinavir (SC-52151 de Searle/Monsanto) , utilizando el grupo hidroxilo secundario o amina libre; (R)2QuinCOAsnPhe[CHOHCH2]PipCONHtBu (de Roche), utilizando el grupo hidroxilo secundario o amina libre; Saquinavir (Invirase o RO 31-8959 de Roche), utilizando el grupo hidroxilo secundario o amina libre; 52-473 Derivado de Saquinavir/Melfinavir (de Lilly) , utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; Análogo de IsoquinCON Thf-Thf Uretano (de Merck) , utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; Análogo de IsoquinCON tienil uretano (de Merck) , utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; R-87366 (análogo de AHPBA de Sankyo) , utilizando el grupo amina libre; DMP 460 (Dupont Merck/Avid) , utilizando los grupos hidroxilo secundarios libres o cualquiera de los grupos de anilinamina; L685,434 (Merck), utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; Derivado de L685, 34-6-Hidroxilo (Merck), utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; L685, 434-OEtNMe2 (Merck), utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; Derivado de L685, 434-OPrMorph (Merck), utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; L689,502 (Merck), utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; Lasinavir (CGP 61755 de CIB A/Novartis) , utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; Aluviran (Lopinavir, ABT-378, RS-346 A157378 de Abbott) , utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; 52-473 Análogo de Nelfinavir-octahidro-tienopiridina (de Lilly) , utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; P9941 (de DuPot Merck) , utilizando cualquiera de los grupos hidroxilo secundarios libres; Palinavir (BILA 2011 BS de BIO-MEGA/Boehringer Ihgelheim) , utilizando el grupo hidroxilo secundario libre; Análogo de penicilina, 2lsoquin-OHPrNH2 (de Glaxo Wellcome) , utilizando el grupo hidroxilo secundario libre, entre muchos otros. Los compuestos activos anteriores y otros agentes bioactivos relevantes para utilizarse en el aspecto antagonista doble de la presente invención pueden encontrarse en el sitio de la red de NIH en http://www.niaid.nih.gov/daids/dtpdb/, las porciones relevantes del cual se incorporan como referencia en la presente . El término "coadministración" o "terapia de combinación", se utiliza para describir una terapia en la cual al menos dos compuestos activos en cantidades efectivas se utilizan para tratar el cáncer u otro estado o condición de enfermedad como se describe de otra manera en la presente al mismo tiempo. Aunque el término coadministración incluye de manera preferida la administración de dos compuestos activos al paciente al mismo tiempo, no es necesario que los compuestos se 52-473 administren al paciente al mismo tiempo, aunque las cantidades efectivas de los compuestos individuales estarán presentes en el paciente al mismo tiempo. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse con uno o más agentes anticancerígenos, incluyendo antimetabolitos, agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa I y la topoisomerasa II, así como inhibidores del microtúbulo, entre otros. Los compuestos anticancerígenos para utilizarse en la presente invención incluyen, por ejemplo, Aldesleucina; Alemtuzumab; alitretinoína; alopurinol; altretamina; amifostina; anastrozol; trióxido de arsénico; Asparaginasa; BCG Vive-cápsulas de bexaroteno; gel de bexaroteno; bleomicina; busulfan intravenoso; busulfan oral; calusterona; capecitabina; carboplatino; carmustina; carmustina con un Implante de Polifeprosan 20; celecoxib; clorambucilo; cisplatino; cladribina; ciclofosfamida; citarabina; citarabina liposomal; dacarbazina; dactinomicina; actinomicina D; Darbepoyetina alfa; daunorrubicina liposomal; daunorrubicina, daunomicina; Denileucina diftitox, dexrazoxano; docetaxel; doxorrubicina; doxorrubicina liposomal; Propionato de dromostanolona; Solución B de Elliott; epirrubicina; estramustina de epoyetina alfa; fosfato de etopósido; etopósido (VP-16) ; exemestano; Filgrastim; floxuridina (intraarterial) ; 52-473 fludarabina; fluorouracilo (5-FU) ; fulvestrant; gemtuzumab ozogamicina; gleevec (imatinib); acetato de goserelina; hidroxiurea; Ibritumomab Tiuxetan; idarrubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; Inferieron alfa-2a; Inferieron alfa-2b; irinotecano; letrozol; leucovorina; levamisol; lomustina (CCNU) ; mecloretamina (mostaza nitrogenada) ; acetato de megestrol; melfalano (L-PAM) ; mercaptopurina (6-MP); mesna; metotrexato; metoxsaleno; mitomicina C; mitotano; mitoxantrona; fenpropionato de nandrolona; Nofetumomab; LOddC; Oprelvequina; oxaliplatino; paclitaxel; pamidronato; pegademasa; Pegaspargasa; Pegfilgrastim; pentostatina; pipobroman; plicamicina; mitramicina; porfímero de sodio; procarbazina; quinacrina; Rasburicasa; Rituximab; Sargramostim; estreptozocina; surafenib; talbuvidina (LDT) ; talco; tamoxifeno; tarceva (erlotinib) ; temozolomida; tenipósido (VM-26) testolactona; tioguanina (6-TG); tiotepa; topotecano toremifeno; Tositumomab; Trastuzumab; tretinoína (ATRA) Mostaza de Uracilo; valrrubicina; valtorcitabina (LDC monoval); vinblastina; vinorelbina; zoledronato y mezclas de los mismos, entre otros. La coadministración de uno de los compuestos nucleosídicos presentes con otro agente anticancerígeno, con frecuencia resultará en una mejora sinergística de la actividad anticancerígena del otro agente anticancerígeno, un resultado inesperado. Uno o más 52-473 de los compuestos nucleosídicos presentes pueden coadministrarse con otro agente bioactivo (por ejemplo, agente antiviral, agente de enfermedad antihiperproliferativa, agentes que tratan la enfermedad inflamatoria crónica, entre otros, como se describe de otra manera en la presente) . La presente invención incluye las composiciones que comprenden las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente, útiles en esta invención, son aquéllos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [es decir, 1, 1' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ] , entre otras. La invención también incluye composiciones que comprenden sales de adición de base de los presentes compuestos. Las bases químicas que pueden utilizarse como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente 52-473 aceptables de los presentes compuestos que son de naturaleza acida son aquéllas que forman sales de base no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de base no tóxicas incluyen de manera no exclusiva, aquéllas derivadas de los cationes farmacológicamente aceptables, tales como los cationes de metal alcalino (por ejemplo, potasio y sodio) , y los cationes de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio y magnesio) , amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina) , y las sales de base de alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, entre otras. Los compuestos de esta invención se relacionan principalmente con los compuestos nucleosídicos que están caracterizados como nucleósidos ß-L, pero que pueden incluir otros estereoisómeros en donde sea relevante, incluyendo isómeros ópticos de los presentes compuestos, así como mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de tales isómeros, así como todos los polimorfos de los compuestos. Las composiciones de la presente invención pueden formularse de una manera convencional utilizando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y también pueden administrarse en formulaciones de liberación controlada. Los portadores farmacéuticamente aceptables que pueden 52-473 utilizarse en estas composiciones farmacéuticas incluyen, de manera no exclusiva, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como seroalbúmina humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de prolamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Las composiciones de la presente invención pueden dministrarse de manera oral, parenteral, mediante inhalación de rocío, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o vía un depósito implantado. El término "parenteral" como se utiliza en la presente, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. De manera preferida, las composiciones se administran de manera oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser acuosas o en 52-473 suspensión oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en el campo, utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de triglicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como también los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como Ph. Helv o un alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, de manera no 52-473 exclusiva, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se agregan típicamente. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se requieren para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, también pueden agregarse ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. De manera alterna, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en la forma de supositorios para la administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse de manera tópica, especialmente para tratar cánceres de la piel, soriasis u otras enfermedades que aparecen en o sobre la piel. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para 52-473 cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase en lo anterior) , o en una formulación de enema adecuada. Los parches transdérmicos aceptables tópicamente también pueden utilizarse. Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, de manera no exclusiva, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. De manera alterna, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada, que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, de manera no exclusiva, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en suero fisiológico estéril isotónico, 52-473 ajustado al pH, o, de manera preferida, como soluciones en suero fisiológico estéril isotónico, ajustado al pH, ya sea con o sin un conservados, tal como cloruro de benzalconio. De manera alterna, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento tal como petrolato. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse mediante aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica, y pueden prepararse como soluciones en suero fisiológico, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales. La cantidad del compuesto en una composición farmacéutica en la presente invención que puede combinarse con los materiales portadores para producir una sola forma de dosificación, variará dependiendo del hospedero y la enfermedad a ser tratada, el modo particular de administración. De manera preferida, las composiciones deben formularse para contener entre aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 750 miligramos, de manera más preferida de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 600 miligramos, y aún de manera más preferida, de 52-473 aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 500 miligramos del ingrediente activo. Deberá entenderse que una dosificación específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y el juicio del médico tratante y la severidad de la enfermedad o condición particular siendo tratada . Otros aspectos de la presente invención están dirigidos a métodos para tratar tumores, cáncer, células y lesiones precancerosas, células que expresan proteínas o antígenos superficiales anormales o extraños, soriasis, verrugas genitales (papiloma) , enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis, artritis reumatoide y osteoartritis, enfermedades hiperproliferativas del crecimiento celular, incluyendo enfermedades queratinocíticas hiperproliferativas, tales como hiperqueratosis, ictiosis, queratoderma o liquen acuminado y HCV, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del tratamiento del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula: 52-473 en donde X es H o F; R1 y R2 son de manera independiente H, un grupo acilo, un grupo alquilo de C?~C2o o un éter, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, un grupo en donde Nu es un radical de un compuesto biológicamente activo tal como un compuesto anticancerígeno, antiviral o antihiperproliferativo, de manera que un grupo amino o un grupo hidroxilo del agente biológicamente activo forma un grupo fosfato, fosforamidato, carbonato o uretano con la porción adyacente; cada R8 es de manera independiente H, o un grupo alquilo de C?-C2o o un éter, de manera preferida, un grupo 52-473 alquilo de C?-C?2; k es 0-12, de manera preferida 0-2; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En los aspectos preferidos de la presente invención, el compuesto anterior se coadministra con al menos un agente anticancerígeno adicional o un agente que es efectivo contra la enfermedades hiperproliferativas del crecimiento celular. En otros aspectos preferidos de la presente invención, R1 es H, un grupo acilo de C2-C?8 o un grupo fosfato y R2 es H. Los ejemplos específicos de los derivados farmacéuticamente aceptables de LFMAU o LDT incluyen, de manera no exclusiva: compuestos en donde R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de alquilo y acilo, incluyendo de manera específica pero no exclusiva metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, isopentilo, amilo, t-pentilo, 3-metilbutirilo, succinato ácido, 3-clorobenzoato, ciclopentilo, ciciohexilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, mesilato, propionilo, butirilo, valerilo, ácido caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, oleico y aminoácidos incluyendo, de manera no exclusiva, alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofañilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutammilo, 52-473 aspartoilo, glutaoilo, lisinilo, argininilo e histidinilo, y en donde uno de R1 y R2 puede ser H. La LFMAU, LDT o sus derivados pueden proporcionarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente, el término sales o complejos farmacéuticamente aceptables se refieren a sales o complejos de la LFMAU y/o LDT que mantienen la actividad biológica deseada del compuesto original y exhiben efectos toxicológicos indeseados mínimos, si los hay. Los ejemplos no limitantes de tales sales son (a) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y lo similar) , y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácidos naftalensulfónicos, ácidos naftalendisulfónicos y ácido poligalacturónico; (b) sales de adición de base formadas con cationes metálicos polivalentes, tales como zinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio, sodio, potasio y lo similar, o con un catión orgánico formado de N, N-dibenciletilendiamina, amonio o etilendiamina; o (c) combinaciones de (a) y (b) ; por ejemplo, una sal de tanato de zinc o lo similar. 52-473 Las modificaciones del compuesto activo, específicamente en las posiciones 5'-0 y 3'-0, pueden afectar la solubilidad, biodisponibilidad y velocidad del metabolismo de las especies activas, proporcionando así control sobre el suministro de las especies activas. Además, las modificaciones pueden afectar la actividad anticancerígena del compuesto, en algunos casos incrementando la actividad con respecto al compuesto original. Esto puede valorarse fácilmente preparando el derivado y probando su actividad anticancerígeno de acuerdo con los métodos descritos en la presente, u otro método conocido por aquellos con experiencia en la técnica.

Preparación y administración de los compuestos y composiciones activas La LFMAU o sus derivados pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos con detalle en una o más de las patentes de los Estados Unidos Números. 5,565,438; 5,808,040; 6,894,159; 5,558,736; 5,587,362; y 5,567,688; las porciones relevantes de las cuales se incorporan como referencia en la presente, o mediante cualquier otro método conocido por aquellos con experiencia en la técnica. La LDT o sus derivados pueden hacerse fácilmente utilizando métodos bien conocidos en la técnica. En el caso de compuestos que contienen dos agentes activos, el enlace de 52-473 la LFMAU o LDT o sus derivados a otro agente activo puede lograrse fácilmente siguiendo técnicas estándar. Pueden utilizarse fácilmente grupos de bloqueo y agentes apropiados para formar los grupos enlazantes. Los humanos, equinos, caninos, bovinos y otros animales, y en particular, mamíferos que sufren de cáncer, pueden tratarse administrando al paciente (sujeto), una cantidad efectiva de LFMAU, LDT o sus derivados, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, ya sea sola o en combinación con otros agentes anticancerígenos o farmacéuticos conocidos. Este tratamiento también puede administrarse en conjunto con otras terapias de cáncer convencionales, tales como tratamiento con radiación o cirugía. Estos compuestos pueden administrarse mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo, de manera oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea o tópica, en forma de líquido, crema, gel o sólido, o mediante forma de aerosol. El compuesto activo se incluye en el portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para suministrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva para la indicación deseada, sin causar serios efectos tóxicos en el paciente tratado. Una 52-473 dosis preferida del compuesto activo para todas las condiciones mencionadas en la presente, está en el intervalo de aproximadamente 10 ng/kg a 300 mg/kg, de manera preferida, de 0.1 a 100 mg/kg por día, de manera más general, de 0.5 a aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día. Una dosificación tópica típica variará de 0.01-3% peso/peso en un portador adecuado. El compuesto se administra de manera conveniente en cualquier forma de dosificación unitaria adecuada, incluyendo de manera no exclusiva, una que contiene 1 a 3000 mg, de manera preferida 5 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Una dosificación oral de aproximadamente 25-250 mg es usualmente conveniente. El ingrediente activo se administra de manera preferida para alcanzar concentraciones máximas en plasma del compuesto activo de aproximadamente 0.00001-30 mM, de manera preferida aproximadamente 0.1-30 µM. Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una solución o formulación del ingrediente activo, opcionalmente en suero fisiológico, o un medio acuoso o administrada como un bolo del ingrediente activo. La concentración del compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de las velocidades de absorción, distribución, inactivación y excreción del fármaco, así como otros factores conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Se notará que los valores de dosificación también variarán con la severidad de la condición a ser aliviada. Se entiende además que para algún sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse durante el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en la presente son ejemplares únicamente y no pretenden limitar el alcance o práctica de la composición reclamada. El ingrediente activo puede administrarse una vez, o puede dividirse en varias dosis más pequeñas a ser administradas a intervalos variables de tiempo. Las composiciones orales incluirán generalmente un diluyente inerte o un portador comestible. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina o comprimirse en tabletas. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto activo o su derivado de profármaco puede incorporarse con excipientes y utilizarse en la forma de tabletas, trociscos o cápsulas. Los agentes aglutinantes compatibles farmacéuticamente y/o materiales adyuvantes, pueden incluirse como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y lo similar, pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de dispersión tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o sabor a naranja. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas unitarias de dosificación pueden contener varios otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, laca o agentes entéricos. El compuesto activo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse como un componente de un elíxir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o lo similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservadores, tintes y colorantes y saborizantes. El compuesto activo o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden mezclarse con otros materiales activos que no disminuyen la acción deseada, o con materiales que suplementan la acción deseada, tal como otros agentes anticancerígenos, antibióticos, antimicóticos, antiinflamatorios o compuestos antivirales. En los aspectos preferidos de la invención, la LFMAU, LDT o sus derivados se coadministran con otro agente anticancerígeno, como se describe de otra manera en la presente. Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica, pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales con múltiples dosis hechos de vidrio o plástico. Si se administra de manera intravenosa, los portadores preferidos son suero fisiológico o suero 52-473 fisiológico amortiguado con fosfato (PBS) . En una modalidad, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Pueden utilizarse polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de tales formulaciones serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica. Las suspensiones liposomales también pueden ser portadores farmacéuticamente aceptables. Estas pueden prepararse de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,522,811 (la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) . Por ejemplo, las formulaciones de liposomas pueden prepararse disolviendo lípidos apropiados (tales como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, aracadoil fosfatidil colina y colesterol) en un solvente inorgánico que a continuación se evapora, dejando atrás una película delgada de lípido seco en una superficie del recipiente. 52-473 Una solución acuosa del compuesto activo se introduce a continuación en el recipiente. El recipiente se agita a continuación manualmente para liberar el material lipídico de los lados del recipiente y para dispersar los agregados lipidíeos, formando por lo tanto la suspensión liposomal.

Actividad Biológica Una amplia variedad de ensayos biológicos se ha utilizado y son aceptados por aquellos con experiencia en la técnica para valorar la actividad anticancerígena de los compuestos. Cualquiera de estos métodos puede utilizarse para evaluar la actividad de los compuestos descritos en la presente. Un método común para valorar la actividad es a través del uso de los paneles de prueba del Instituto Nacional del Cáncer ( Na tional Cáncer Insti tute) ("NCI") , de las líneas celulares cancerígenas. Estas pruebas evalúan la actividad anticancerígena ín vi tro de compuestos particulares, y proporcionan datos predictivos con respecto al uso de los compuestos probados in vivo . Otros ensayos incluyen evaluaciones in vivo del efecto del compuesto en células de tumor humano o de ratón implantadas en o injertadas en ratones atímicos.

Ejemplos En estos ejemplos, el objeto de la presente invención, la LFMAU y/o LDT, se utiliza para determinar el efecto en el crecimiento del tumor en varias cepas de ratón. En general, el siguiente protocolo se utilizó para implantar los ratones con líneas celulares de tumor y para probar los fármacos para el efecto anticancerígeno.

Paso del Colon 38: Este tumor se pasa de un tumor sólido que crece en ratones. Varios gramos (suponiendo un gramo por ml) , se prensan a través de un tamiz estéril y se suspenden en un medio de cultivo de tejido sin rojo de fenol o suero bovino fetal (una solución de la sal equilibrada) a 2 ml/gramo de tumor. A continuación 0.1 ml de esta suspensión del tumor se implanta en el flanco del ratón. De diez días a dos semanas después de la implantación (cuando los tumores pueden medirse con un calibrador) , a menos que se indique de otra manera, se inicia la terapia con el fármaco.

Implantación de HepG2 H?zaano : Este es un hepatocarcinoma humano que crece en un cultivo de tejido como una monocapa en MEM con FBS al 10%. Varios matraces de células se cultivan, a continuación se recolectan con pancreatina y se resuspenden en una solución de la sal equilibrada a 108 por ml, 0.1 ml de esta suspensión se implantan en el flanco de un ratón atímico NCR (deficientes en linfocitos T para crecer en tejidos humanos) . A continuación, aproximadamente 10 días más tarde, cuando el tumor es mensurable, se inicia el tratamiento con el fármaco. En general, los fármacos se suministran a una velocidad de 0.1 ml por 10 gramos de peso corporal. Cada día, los ratones se pesan para determinar la cantidad a ser inyectada y como un indicio de la toxicidad. El Volumen del Tumor se calcula de las mediciones mediante la fórmula: longitud (mm) X ancho (mm) X ancho (mm) X p/6 (como un % del Día 1) .

Experimento 1 Este experimento se diseñó para determinar el efecto de la LFMAU en el crecimiento del tumor del ratón (colon 38) en un ratón inmunocompetente. La Figura 1 indica que la LFMAU hace más lento el crecimiento del tumor de ratón colon 38 en ratones inmunocompetentes . El experimento evidencia que 14 de 15 ratones en el grupo de control tenían el tamaño de su tumor al doble en 5 días, mientras que sólo 5 de 15 ratones en el grupo de tratamiento de LFMAU tuvieron el tamaño de su tumor al doble.

Experimento 2 El experimento 2 probó los efectos de la LFMAU en la mejora del efecto del fármaco anticancerígeno (oxiplatino) en el crecimiento del colon 38 en ratones hembra BDF1. La Figura 2 muestra los resultados del experimento, en donde la LFMAU mejoró claramente el efecto antitumoral del Oxaliplatino en el colon 38. El efecto dura bastante después de que el tratamiento con LFMAU se detiene.

Exper i men to 3 El experimento 3 probó los efectos de la LFMAU en la mejora del efecto del fármaco anticancerígeno (oxiplatino) en el crecimiento del colon 38 en ratones Nu/Nu NRC. La Figura 3 muestra los resultados del experimento, en donde la LFMAU mejoró claramente el efecto antitumoral del Oxaliplatino en el colon 38 en ratones atímicos. Este experimento indica que la acción de la LFMAU probablemente no es un fenómeno de los linfocitos T. El efecto dura bastante después de que el tratamiento con LFMAU se detiene. 52-473 Expe imea os 4 y 5 El efecto de la mejora antitumoral de LFMAU con oxaliplatino se probó para otras clases de agentes anticancerígenos. Este experimento probó los efectos de la LFMAU en la mejora de FU (un uracilo halogenado) , Gemcitabina (un análogo del nucleósido D) y LOddC (un análogo del nucleósido L) en el colon 38 en ratones hembra BCF1. Las Figuras 4 y 5 muestran los resultados del experimento, en donde la LFMAU incrementó claramente el efecto anticancerígeno de FU, LOddC y Gemcitabina. En el caso de FU, el efecto de la LFMAU dura bastante después de que el tratamiento con LFMAU se detiene. En el caso de LOddC, la LFMAU mejora el efecto anticancerígeno y con la Gemcitabina, la LFMAU disminuye el volumen del tumor a debajo de su nivel inicial en el día 1.

Experimento 6 Este experimento incluye el melanoma B16, que se inyectó subcutáneamente en ratones C57 BL6 que se pretrataron durante 5 días con LFMAU (B.I.D.) y a continuación, posteriormente durante diez días con LFMAU (B.I.D.) a 50 mg/kg, sin otro compuesto anticancerígeno. Este experimento proporcionó un tamaño del tumor S.D. para los Controles de 831 ± 474.5 y para los ratones tratados con LFMAU de 160 ± 150.3. La LFMAU mostró claramente un 52-473 efecto anticancerígeno en el melanoma B156. Como un experimento separado, el efecto de la LFMAU en tumores humanos se probó, esta vez implantándolos en ratones Nu/Nu NCR (ratones atímicos) para probar los efectos de la LFMAU sola o en combinación con otros agentes anticancerígenos (Figura 6) . El experimento mostró que la LFMAU es efectiva contra el tumor humano y cuando se combina con oros fármacos anticancerígenos, mostró que el efecto se mejoró, en algunos casos, por debajo de los volúmenes del tumor iniciando en el día 1.

Exper i mentó 7 Este experimento se diseñó para determinar el efecto de la LDT y la LFMAU solas y en combinación con 5-Fluorouracilo con el rescate con leucovorina en el crecimiento del tumor de ratón (colon 38) en ratones inmunocompetentes . Los fármacos se administraron a los ratones de acuerdo con el siguiente programa: Control - vehículo únicamente; 5FU/LV - 150 mg/kg cada uno i.p. una vez en el día uno LDT - 100 mg/kg p.o. b.i.d. durante 5 días LFMAU - 50 mg/kg p.o. b.i.d. durante 5 días Los grupos de la combinación recibieron ambos tratamientos como en los programas anteriores. 52-473 La Figura 7 indica que la LDT (L-dT) y la LFMAU hacen más lento el crecimiento del tumor de ratón colon 38 en ratones inmunocompetentes . El efecto duró bastante después de la terapia de 5 días. En cada caso, el efecto de cada uno de estos análogos nucleosídicos en la actividad anticancerígena de 5-FU/LV fue significativo (aditivo o sinergístico) .

Experimento 8 El experimento 8 probó los efectos de la LDT (L-dT) y la LFMAU (15 mg/kg de cada una, mismo programa que el anterior) , en la mejora del efecto del fármaco anticancerígeno (oxaliplatino 10 mg/kg i.p., una vez en el día 1) en el crecimiento del colon 38 en ratones hembra C57BL6. La Figura 8 muestra los resultados del experimento, en donde cada una de la LDT y la LFMAU mejoraron claramente el efecto antitumoral del Oxaliplatino en el colon 38 (aditivo o sinergístico) . El efecto dura bastante después de que el tratamiento nucleosídico se detuvo.

Experimento 9 El experimento 9 probó los efectos de la LDT (15 mg/kg, mismo programa que en lo anterior) en la mejora del efecto del fármaco anticancerígeno (oxaliplatino 10 mg/kg 52-473 i.p., una vez en el día 1) en ratones machos Un/Un NCR inmunodeficientes HepG2in. La Figura 9 muestra los resultados del experimento, en donde la LDT fue efectiva sola o en combinación con oxaliplatino y mejoró claramente el efecto antitumoral del Oxaliplatino en HepG2 (aditivo o sinergístico) . El efecto dura después de que el tratamiento nucleosídico se detiene.

Exper i men to 10 El experimento 10 probó los efectos de la LFMAU en la mejora del efecto del fármaco anticancerígeno (gemcitabina 400 mg/kg i.p. una vez en el día 1), como se indica en las figuras 10-12 en ratones Rag 1 (inmunodeficiencia combinada, sin producción severa de linfocitos T o linfocitos B maduros) . En este experimento, el tumor murino del colon 38 se implantó en ratones Rag 1 y en ratones C57B1 inmunodeficientes (pero con producción de linfocitos T maduros) . La gemcitibina se proporcionó una vez en el día uno (400 mg/kg) i.p., y la LFMAU se proporcionó en los días 1-5 a dos diferentes concentraciones (15 + 50 mg/kg). Los resultados, que se exponen en las figuras anexas 10-12, evidencian que la LFMAU exhibe un efecto antitumoral en ambos grupos. La LFMAU trabajó mejor con la gemcitibina en ambos grupos. La LFMAU a 15 mg/kg con 52-473 gemcitabina fue ligeramente mejor en el grupo C57B1 inmunocompetente, sugiriendo la implicación de los linfocitos T como probó en los experimentos anteriores. Un efecto principal significativo de la interacción no se efectúo por la falta de linfocitos T y linfocitos B disminuidos . 52-473

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES : 1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la estructura: en donde X es H o F; R1 y R2 son de manera independiente H, un grupo acilo, un grupo alquilo de C?~C2o o un éter, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, un grupo en donde Nu es un radical de un compuesto biológicamente activo, tal como un compuesto anticancerígeno o antiviral, de manera que un grupo amino o un grupo hidroxilo del agente biológicamente activo forma un grupo fosfato, fosforamidato, carbonato o uretano con la 52-473 porción adyacente; cada R es de manera independiente H, o un grupo alquilo de C?-C20 o un éter, de manera preferida, un grupo alquilo de C?-C?2; k es 0-12, de manera preferida, 0-2; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, opcionalmente en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 2. La composición según la reivindicación 1, en donde el compuesto anticancerígeno es un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I y II, un agente alquilante o un inhibidor del microtúbulo. 3. La composición según la reivindicación 1, en donde el compuesto anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste de Aldesleucina; Alemtuzumab; alitretinoína; alopurinol; altretamina; amifostina; anastrozol; trióxido de arsénico; Asparaginasa; BCG Vivo; cápsulas de bexaroteno; gel de bexaroteno; bleomicina; busulfan intravenoso; busulfan oral; calusterona; capecitabina; carboplatino; carmustina; carmustina con un Implante de Polifeprosan 20; celecoxib; clorambucilo; cisplatino; cladribina; ciclofosfamida; citarabina; citarabina liposomal; dacarbazina; dactinomicina; actinomicina D; Darbepoyetina alfa; daunorrubicina liposomal; daunorrubicina, daunomicina; Denileucina diftitox, dexrazoxano; docetaxel; doxorrubicina; doxorrubicina liposomal; Propionato de dromostanolona; Solución B de 52-473 Elliott; epirrubicina; estramustina de epoyetina alfa; fosfato de etopósido; etopósido (VP-16) ; exemestano; Filgrastim; floxuridina (intraarterial) ; fludarabina; fluorouracilo (5-FU) ; fulvestrant; gemtuzumab ozogamicina; gleevec (imatinib); acetato de goserelina; hidroxiurea; Ibritumomab Tiuxetan; idarrubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; Inferieron alfa-2a; Inferieron alía-2b; irinotecano; letrozol; leucovorina; levamisol; lomustina (CCNU) ; mecloretamina (mostaza nitrogenada) ; acetato de megestrol; melíalano (L-PAM); mercaptopurina (6-MP); mesna; metotrexato; metoxsaleno; mitomicina C; mitotano; mitoxantrona; íenpropionato de nandrolona; Noíetumomab; LOddC; Oprelvequina; oxaliplatino; paclitaxel; pamidronato; pegademasa; Pegaspargasa; Pegíilgrastim; pentostatina; pipobroman; plicamicina; mitramicina; porfímero de sodio; procarbazina; quinacrina; Rasburicasa; Rituximab; Sargramostim; estreptozocina; surafenib; talbuvidina (LDT) ; talco; tamoxifeno; tarceva (erlotinib) ; temozolomida; tenipósido (VM-26) ; testolactona; tioguanina (6-TG); tiotepa; topotecano; toremifeno; Tositumomab; Trastuzumab; tretinoína (ATRA) ; Mostaza de Uracilo; valrrubicina; valtorcitabina (LDC monoval) ; vinblastina; vinorelbina; zoledronato y mezclas de los mismos. 4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es H, un grupo acilo de 52-473 C2-Ci8 o un grupo fosfato y R es H. 5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es H y R2 es H. 6. Un método para tratar un tumor o cáncer en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la estructura: en donde X es H o F; R1 y R2 son de manera independiente H, un grupo acilo, un grupo alquilo de C?-C2o o un éter, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, un grupo en donde Nu es un radical de un compuesto biológicamente activo, de manera que un grupo amino o un 52-473 grupo hidroxilo del agente biológicamente activo forma un grupo fosfato, fosforamidato, carbonato o uretano con la porción adyacente; cada R8 es de manera independiente H, o un grupo alquilo de C1-C20 un éter, de manera preferida, un grupo alquilo de C?-C?2; k es 0-12, de manera preferida 0-2; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 7. El método según la reivindicación 6, en donde el tumor es benigno. 8. El método según la reivindicación 7, en donde el tumor es canceroso. 9. El método según la reivindicación 6, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de estómago, colon, rectal, hígado, pancreático, pulmón, mama, cérvix del útero, cuerpo del útero, ovario, próstata, testículos, vejiga, renal, cerebro/CNS, cabeza y cuello, garganta, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, melanoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón de las células pequeñas, coriocarcinoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, neuroblastoma, leucemia de las células pilosas, boca/faringe, esófago, laringe, riñon y linfoma. 10. El método según la reivindicación 6, en donde el cáncer es leucemia. 52-473 11. El método según la reivindicación 6, en donde el cáncer es cáncer de colon. 12. El método según la reivindicación 6, en donde el cáncer es de vejiga. 13. El método según la reivindicación 6, en donde el cáncer es de próstata. 14. El método según la reivindicación 6, en donde el cáncer es de mama. 15. El método según la reivindicación 6, en donde el cáncer es cáncer de pulmón. 16. El método según la reivindicación 6, en donde el cáncer es cáncer nasofaríngeo. 17. El método según la reivindicación 6, en donde el cáncer es cáncer de ovario. 18. El método según la reivindicación 6, en donde el cáncer es linfoma. 19. El método según la reivindicación 6, en donde el cáncer es hepatocelular. 20. El método según la reivindicación 6, en donde el cáncer es melanoma. 21. El método según cualquiera de las reivindicaciones 6-20, en donde el compuesto se coadministra con al menos un compuesto anticancerígeno adicional . 22. El método según la reivindicación 21, en 52-473 donde el compuesto anticancerígeno es un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I y II, un agente alquilante o un inhibidor del microtúbulo. 23. El método según la reivindicación 21, en donde el compuesto anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste de Aldesleucina; Alemtuzumab; alitretinoína; alopurinol; altretamina; amifostina; anastrozol; trióxido de arsénico; Asparaginasa; BCG Vivo; cápsulas de bexaroteno; gel de bexaroteno; bleomicina; busulfan intravenoso; busulfan oral; calusterona; capecitabina; carboplatino; carmustina; carmustina con un Implante de Polifeprosan 20; celecoxib; clorambucilo; cisplatino; cladribina; ciclofosfamida; citarabina; citarabina liposomal; dacarbazina; dactinomicina; actinomicina D; Darbepoyetina alfa; daunorrubicina liposomal; daunorrubicina, daunomicina; Denileucina diftitox, dexrazoxano; docetaxel; doxorrubicina; doxorrubicina liposomal; Propionato de dromostanolona; Solución B de Elliott; epirrubicina; estramustina de epoyetina alfa; fosfato de etopósido; etopósido (VP-16) ; exemestano; Filgrastim; floxuridina (intraarterial) ; fludarabina; fluorouracilo (5-FU); fulvestrant; gemtuzumab ozogamicina; gleevec (imatinib); acetato de goserelina; hidroxiurea; Ibritumomab Tiuxetan; idarrubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; Inferieron alfa-2a; Inferieron alía-2b; 52-473 irinotecano; letrozol; leucovorina; levamisol; lomustina (CCNU) ; mecloretamina (mostaza nitrogenada) ; acetato de megestrol; melíalano (L-PAM); mercaptopurina (6-MP); mesna; metotrexato; metoxsaleno; mitomicina C; mitotano; mitoxantrona; íenpropionato de nandrolona; Noíetumomab; LOddC; Oprelvequina; oxaliplatino; paclitaxel; pamidronato; pegademasa; Pegaspargasa; Pegíilgrastim; pentostatina; pipobroman; plicamicina; mitramicina; poríímero de sodio; procarbazina; quinacrina; Rasburicasa; Rituximab; Sargramostim; estreptozocina; suraíenib; talbuvidina (LDT) ; talco; tamoxifeno; tarceva (erlotinib) ; temozolomida; tenipósido (VM-26) ; testolactona; tioguanina (6-TG) ; tiotepa; topotecano; toremifeno; Tositumomab; Trastuzumab; tretinoína (ATRA) ; Mostaza de Uracilo; valrrubicina; valtorcitabina (LDC monoval) ; vinblastina; vinorelbina; zoledronato y mezclas de los mismos. 24. El método según cualquiera de las reivindicaciones 6-23, en donde R1 es H, un grupo acilo de C2-C?s o un grupo fosfato y R2 es H. 25. El método según cualquiera de las reivindicaciones 6-24, en donde R1 es H y R2 es H. 26. Un método para tratar la soriasis, verrugas genitales o una enfermedad hiperproliferativa en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de 52-473 acuerdo con la estructura: en donde X es H o F; R1 y R2 son de manera independiente H, un grupo acilo, un grupo alquilo de C1-C20 o un éter, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, un grupo en donde Nu es un radical de un compuesto biológicamente activo, tal como un compuesto anticancerígeno o antiviral, de manera que un grupo amino o un grupo hidroxilo del agente biológicamente activo forma un grupo fosfato, fosforamidato, carbonato o uretano con la porción adyacente; cada R8 es de manera independiente H, o un grupo alquilo de C?-C20 o un éter, de manera preferida, un grupo alquilo de C1-C12; k es 0-12, de manera preferida, 52-473 0-2; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 27. El método según la reivindicación 26, en donde R1 es H, un grupo acilo de C-C?ß o un grupo fosfato y R¿ es H. 28 El método según la reivindicación 26 ó 27, en donde R1 es H y R2 es H. 29. El método según cualquiera de las reivindicaciones 26-28, en donde la enfermedad hiperproliferativa es hiperqueratosis, ictiosis, queratoderma o liquen acuminado. 30. Un método para tratar HCV o una enfermedad inflamatoria crónica, que comprende administrar a un paciente en necesidad del tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la estructura: en donde X es H o F; R1 y R2 son de manera independiente H, un grupo acilo, un grupo alquilo de C?-C2o o un éter, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, un grupo 52-473 en donde Nu es un radical de un compuesto biológicamente activo, tal como un compuesto anticancerígeno o antiviral, de manera que un grupo amino o un grupo hidroxilo del agente biológicamente activo forma un grupo fosfato, fosforamidato, carbonato o uretano con la porción adyacente; cada R8 es de manera independiente H, o un grupo alquilo de C?-C20 o un éter, de manera preferida, un grupo alquilo de C?-C?2; k es 0-12, de manera preferida, 0-2; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, opcionalmente en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 31. El método según la reivindicación 30, en donde la enfermedad inflamatoria crónica es artritis reumatoide u osteoartritis. 32. Un compuesto de acuerdo con la estructura: 52-473 en donde X es H o F; R1 y R2 son de manera independiente un grupo en donde Nu es un radical de un compuesto biológicamente activo, tal como un compuesto anticancerígeno, antiviral o antihiperproliferativo, de manera que un grupo amino o un grupo hidroxilo del agente biológicamente activo forma un grupo fosfato, fosforamidato, carbonato o uretano con la porción adyacente; cada R8 es de manera independiente H, o un grupo alquilo de C?-C2o o un éter, de manera preferida, un grupo alquilo de C?-C?2; k es 0-12, de manera preferida, 0-2; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 52-473 33. El compuesto según la reivindicación 32, en donde Nu es un agente anticancerígeno seleccionado del grupo que consiste de Aldesleucina; Alemtuzumab; alitretinoína; alopurinol; altretamina; amifostina; anastrozol; trióxido de arsénico; Asparaginasa; BCG Vivo; cápsulas de bexaroteno; gel de bexaroteno; bleomicina; busulfan intravenoso; busulfan oral; calusterona; capecitabina; carboplatino; carmustina; carmustina con un Implante de Polifeprosan 20; celecoxib; clorambucilo; cisplatino; cladribina; ciclofosfamida; citarabina; citarabina liposomal; dacarbazina; dactinomicina; actinomicina D; Darbepoyetina alfa; daunorrubicina liposomal; daunorrubicina, daunomicina; Denileucina diftitox, dexrazoxano; docetaxel; doxorrubicina; doxorrubicina liposomal; Propionato de dromostanolona; Solución B de Elliott; epirrubicina; estramustina de epoyetina alfa; fosfato de etopósido; etopósido (VP-16) ; exemestano; Filgrastim; floxuridina (intraarterial) ; fludarabina; fluorouracilo (5-FU) ; fulvestrant; gemtuzumab ozogamicina; gleevec (imatinib) ; acetato de goserelina; hidroxiurea; Ibritumomab Tiuxetan; idarrubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; Inferieron alfa-2a; Inferieron alía-2b; irinotecano; letrozol; leucovorina; levamisol; lomustina (CCNU) ; mecloretamina (mostaza nitrogenada) ; acetato de megestrol; melíalano (L-PAM) ; mercaptopurina (6-MP); mesna; metotrexato; metoxsaleno; mitomicina C; mitotano; mitoxantrona; fenpropionato de nandrolona; Nofetumomab; LOddC; Oprelvequina; oxaliplatino; paclitaxel; pamidronato; pegademasa; Pegaspargasa; Pegfilgrastim; pentostatina; pipobroman; plicamicina; mitramicina; porfímero de sodio; procarbazina; quinacrina; Rasburicasa; Rituximab; Sargramostim; estreptozocina; surafenib; talbuvidina (LDT) ; talco; tamoxifeno; tarceva (erlotinib) ; temozolomida; tenipósido (VM-26) testolactona; tioguanina (6-TG); tiotepa; topotecano toremifeno; Tositumomab; Trastuzumab; tretinoína (ATRA) Mostaza de Uracilo; valrrubicina; valtorcitabina (LDC monoval) ; vinblastina; vinorelbina; zoledronato y mezclas de los mismos. 34. El compuesto según la reivindicación 32, en donde Nu es un agente antiviral. 35. El uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula: en donde X es H o F; R1 y R2 son de manera independiente H, un grupo acilo, un grupo alquilo de C1-C20 o un éter, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, un grupo en donde Nu es un radical de un compuesto biológicamente activo, de manera que un grupo amino o un grupo hidroxilo del agente biológicamente activo forma un grupo fosfato, fosforamidato, carbonato o uretano con la porción adyacente; cada R8 es de manera independiente H, o un grupo alquilo de C1-C20 o un éter; k es 0-12; y sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores, cáncer, células y lesiones precancerosas, células que expresan proteínas o antígenos superficiales anormales o extraños, soriasis, verrugas genitales, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades hiperproliferativas del crecimiento celular y HCV. 36. El uso según la reivindicación 35, en donde el compuesto biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de un compuesto anticancerígeno, un compuesto antiviral y un compuesto antihiperproliferativo. 37. El uso según la reivindicación 35, en donde la enfermedad hiperproliferativa del crecimiento celular es hiperqueratosis, ictiosis, queratoderma o liquen acuminado. 38. El uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula: en donde X es H o F; R1 y R2 son de manera independiente H, un grupo acilo, un grupo alquilo de C?-C2o o un éter, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, un grupo en donde Nu es un radical de un compuesto anticancerígeno, de manera que un grupo amino o un grupo 52-473 hidroxilo del agente biológicamente activo forma un grupo fosfato, fosforamidato, carbonato o uretano con la porción adyacente; cada R8 es de manera independiente H, o un grupo alquilo de C1-C20 o un éter; k es 0-12; y sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores, cáncer y células y lesiones precancerosas . 39. El uso según la reivindicación 38, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de estómago, colon, rectal, hígado, pancreático, pulmón, mama, cérvix del útero, cuerpo del útero, ovario, próstata, testículos, vejiga, renal, cerebro/CNS, cabeza y cuello, garganta, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, melanoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón de las células pequeñas, coriocarcinoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, neuroblastoma, leucemia de las células pilosas, boca/faringe, esófago, laringe, riñon y linfoma. 40. El uso según la reivindicación 38 ó 39, en donde R1 es H, un grupo acilo de C2-C?s o un grupo fosfato y R2 es H. 41. El uso del compuesto anterior según cualquiera de las reivindicaciones 38-40 coadministrado con 52-473 al menos un agente adicional que es efectivo para tratar el cáncer. 42. El uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula : en donde X es H o F; R1 y R2 son de manera independiente H, un grupo acilo, un grupo alquilo de C?-C2o o un éter, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, un grupo en donde Nu es un radical de un compuesto anticancerígeno, de manera que un grupo amino o un grupo hidroxilo del agente biológicamente activo forma un grupo fosfato, fosforamidato, carbonato o uretano con la porción adyacente; 52-473 cada R es de manera independiente H, o un grupo alquilo de C1-C20 o un éter; k es 0-12; y sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de virus. 43. El uso según la reivindicación 38, en donde el virus es HCV. 44. El uso según la reivindicación 42 ó 43, en donde R1 es H, un grupo acilo de C2-C?s o un grupo fosfato y R2 es H. 45. El uso de un compuesto anterior según cualquiera de las reivindicaciones 38-40 coadministrado con al menos un agente adicional que es efectivo para tratar una infección viral. 46. En otros aspectos preferidos de la presente invención, R1 es H, un grupo acilo de C2-C?s o un grupo fosfato y R2 es H. 47. El uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula : 52-473 en donde X es H o F; R1 y R2 son de manera independiente H, un grupo acilo, un grupo alquilo de C?-C2o o un éter, un grupo fosfato, difosfato, trifosfato o fosfodiéster, un grupo en donde Nu es un radical de un compuesto antihiperproliferativo, de manera que un grupo amino o un grupo hidroxilo del agente biológicamente activo forma un grupo fosfato, fosforamidato, carbonato o uretano con la porción adyacente; cada R8 es de manera independiente H, o un grupo alquilo de C?-C2o o un éter; k es 0-12; y sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de soriasis, verrugas genitales, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis o una enfermedad hiperproliferativa del crecimiento celular. 48. El uso según la reivindicación 47, en donde la enfermedad hiperproliferativa es hiperqueratosis, ictiosis, queratoderma o liquen acuminado. 49. El uso según la reivindicación 42 ó 43, en 52-473 donde R1 es H, un grupo acilo de C2-C?8 o un grupo fosfato y R2 es H. 50. El uso del compuesto anterior según cualquiera de las reivindicaciones 47-49, coadministrado con al menos un agente adicional, que es efectivo para tratar una enfermedad hiperproliferativa. 51. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 35-50, en donde X es H. 52. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 35-50, en donde X es F. 53. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 35-50, en donde X, R1 y R2 son H. 54. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 35-50, en donde X es F, y R1 y R2 son H. 52-473