MX2007014768A - Composiciones concentradas de alta carga utiles para el control de ecto y endo parasitos. - Google Patents

Abstract

Se preparan composiciones concentradas de alta carga que comprenden metaflumizona, un compuesto macrolido antiparasitico sustancialmente insoluble en agua, tal como moxidectina, un agente puente opcional, un tensoactivo y un disolvente portador adecuado. Estas composiciones pueden ser topicamente administradas a animales, y son utiles para evitar o tratar infestaciones ectoparasiticas en animales de de sangre caliente durante periodos prolongados de tiempo. Adicionalmente, ellas pueden ser adicionalmente diluidas para suministrar otros tipos de formulaciones utilizables tanto para administracion topica como oral.

Description

COMPOSICIONES CONCENTRADAS DE ALTA CARGA ÚTILES PARA EL CONTROL DE ECTO Y ENDO PARÁSITOS.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los ectoparásitos artrópodos que infectan comúnmente animales de sangre caliente incluyen garrapatas, ácaros, piojos, pulgas, moscardones, el ectoparásito Lucilia sp, de la oveja, insectos picadores que incluyen piojos de ovejas, (Melophanos ovinus) y larvas de dípteros migratorios tales como Hipoderma sp, y Dermataobia en ganado, Gastrophilus en caballos y Cuterebra sp. en roedores.

La Helmintiasis es una enfermedad ampliamente difundida encontrada en muchos animales y es responsable por pérdidas económicas significativas en todo el mundo. Entre los helmintos más frecuentemente encontrados están los grupos de gusanos denominados como nemátodos. Los nemátodos se encuentran en el tracto gastrointestinal, corazón, pulmones, vasos sanguíneos y otros tejidos corporales de animales y son la causa principal de anemia, pérdida de peso y malnutrición en animales infectados. Ellos dañan seriamente las paredes y el tejido de los órganos en los cuales ellos residen y, si se dejan sin tratar, pueden dar como resultado la muerte de los animales infectados.

Los nemátodos más comúnmente encontrados por ser agentes infecciosos de rumiantes incluyen el Haemonchus y Ostertagia encontrados generalmente en el abomaso; Cooperia, Trichostrongilus y Nematodirus encontrados generalmente en el tracto gastrointestinal, y Dictiocaulus encontrado en pulmones. En animales no rumiantes, los nemátodos importantes incluyen Toxocara y Ancilostoma en el intestino y Dirofilaria en el corazón de perros y gatos; Ascaridae, en el intestino de cerdos; y estróngilos grandes y pequeños en equinos.

Los ectoparásitos artrópodos que infectan comúnmente animales de sangre caliente incluyen garrapatas, ácaros, piojos, pulgas, moscardones, ectoparásitos Lucilia sp. de la oveja, insectos picadores y larvas de dípteros migratorios tales como Hipoferma sp. en ganado, Gastrofilus en caballos y Cuterebra sp. en roedores.

Los compuestos macrólidos antiparasíticos tales como los compuestos LL-F28249 a-?, los derivados 23-oxo o 23-imino de los compuestos LL-F28249a-?, incluyen, pero no están limitados a, moxidectina, los compuestos milbemicina, que incluyen pero no están limitados a milbemicin oxima, los compuestos de avermectin, que incluyen, pero no están limitados a abamectina, ivermectina, y mezclas de estos, son útiles para la prevención y control de helmintiasis e infección por acáridos y artrópodos endo y ectoparásitos en animales de sangre caliente.

La metaflumizona es útil para la prevención y control de infestación por ectoparásitos en animales de sangre caliente. La administración tópica de este activo es el método preferido para administrar este compuesto.

Para suministrar protección útil contra infecciones endoparasíticas e infecciones ectoparasíticas o infestación en animales de sangre caliente es deseable utilizar formulaciones que tengan una carga relativamente alta del agente activo, pero tales formulaciones deben ser estables, con respecto a la formulación física, y también, con respecto a la estabilidad química de los activos. La metaflumizona es uno de varios agentes insecticidas útiles que han encontrado aplicación particular para el control de pulgas y garrapatas en animales, particularmente animales de compañía tales como perros, gatos y caballos. Es particularmente ventajoso por que este puede suministrar 4-6 semanas de protección contra pulgas y garrapatas en animales de compañía, pero sería potencialmente útil para muchas otras especies si se pudieran desarrollar formulaciones adecuadas. Sin embargo, la formulación de metaflumizona se hace difícil por su insolubilidad en muchos disolventes, y su inestabilidad en la presencia de alcoholes primarios.

Es el objeto de de la presente invención suministrar un método para evitar, controlar o tratar helmintos, acáridos artrópodos o infección endo o ectoparasítica artrópodos o infestación en animales de sangre caliente cuyo método comprende administrar tópicamente a los animales de sangre caliente una cantidad ¡ antihelmínticamente, acaricidamente o endo- o ectoparasiticídamente efectiva para artrópodos de una composición no acuosa que comprende aproximadamente 0.1 a 10% p/v de un compuesto macrólido antiparasítico sustancialmente disoluble en agua, aproximadamente 5% a aproximadamente 40% de metaflumizona; a aproximadamente 0% a aproximadamente 15% de un agente puente o penetrante; aproximadamente 2 a 8% de un tensoactivo, y aproximadamente 50 a 80% p/v de un disolvente o sistema disolvente miscible en agua o no miscible en agua farmacéuticamente aceptable como un portador.

También es un objeto de la presente invención suministrar una composición versátil para la administración tópica que comprende una carga relativamente alta de metaflumizona en combinación con un compuesto macrólido antiparasítico, y que suministrará protección de infestación ecto y endoparasítica. Más ventajosamente, la formulación puede funcionar como un concentrado, con el cual simples modificaciones, pueden extender el uso a una amplia variedad de otros animales. Así, la formulación concentrada se puede utilizar como una formulación "spot on" de volumen pequeño, por ejemplo, para la protección de animales de compañía, aunque disoluciones adicionales se pueden utilizar como productos "pour on" convencionales para animales de granja, con aún disoluciones utilizables para pulverizados y aplicaciones al alimento.

También es un objeto de la presente invención suministrar un método para evitar o tratar infestación ectoparasítica de ácaros o artrópodos en animales de sangre caliente, utilizando las composiciones de la invención.

Es otro objeto de esta invención reducir o controlar la proliferación de tales insectos en animales de sangre caliente durante periodos prolongados de tiempo mediante un activo tópicamente aplicado, siendo la formulación suficientemente suave y moderada para evitar las reacciones adversas de la piel luego de la administración, aunque con la capacidad de ser retenida en la piel y/o pelo de animales durante el tiempo necesario para la protección.

Estos y otros objetos de la presente invención serán más evidentes de la descripción de esta establecida adelante y en las reivindicaciones adjuntas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra composiciones concentradas de alta carga para la administración tópica que comprende una base de peso o volumen: Aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% de un compuesto macrólido antiparasítico sustancialmente insoluble en agua, especialmente, moxidectina: Aproximadamente 5% a aproximadamente 40% de metaflumizona; Aproximadamente 0% a aproximadamente 15% de un agente puente o penetrante; Aproximadamente 2 a aproximadamente 8% de un tensoactivo y Aproximadamente 50% a aproximadamente 80% de un disolvente portador.

La presente invención suministra además un método para evitar o tratar la infección e infestación ectoparasítica y endoparasítica en animales de sangre caliente cuyo método comprende administrar tópicamente al animal una cantidad acaricida o ectoparasíticamente efectiva para artrópodos de la composición de esta invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN i De acuerdo con la presente invención, las composiciones concentradas de alta carga comprenden un compuesto macrólido antiparasítico sustancialmente insoluble en agua, especialmente, moxidectina, metaflumizona; un agente puente opcional o un mejorador de penetración, un tensoactivo, y un disolvente portador. La invención también suministra un método para tratar o evitar la infección o infestación ectoparasítica de ácaros o de artrópodos en animales de sangre caliente mediante la aplicación tópica de las formulaciones anteriormente mencionadas.

Las composiciones concentradas preferidas de alta carga de esta invención comprenden una base de peso volumen: Aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% de un compuesto macrólido antiparasítico sustancialmente insoluble en agua, especialmente, moxidectina Aproximadamente 5% a aproximadamente 40% de metaflumizona; Aproximadamente 0% a aproximadamente 15% de un agente puente o penetrante; Aproximadamente 2% a aproximadamente 8% de un tensoactivo y Aproximadamente 50% a aproximadamente 80% de un disolvente portador.

Aunque no se quiere estar ligado por ninguna teoría particular, que cree que las composiciones de la presente invención tienen la estabilidad requisito en virtud de las interacciones físicas y/o químicas entre el tensoactivo y la metaflumizona. La naturaleza exacta de las interacciones es desconocida, pero aparentemente el tensoactivo estabiliza la metaflumizona en solución con el fin de asegurar que la formulación resultante retenga las características físicas deseadas durante el tiempo, sin la pérdida de potencia del activo. Además, las formulaciones suficientemente viscosas para ser retenidas sobre la piel, pelo, del animal y ser liberada durante el periodo deseado de tiempo aparte. Únicamente, se ha encontrado que estas composiciones concentradas de alta carga se pueden además utilizar para preparar composiciones no diluidas para aplicaciones de otras varias maneras, es decir, para el uso como un "pour on" para animales grandes, como un pulverizado para animales grandes o para uso exterior, y una formulación diluible en agua para la adición al alimento y/o suministro de agua a animales bajo tratamiento. Esta tiene la ventaja doble de suministrar una formulación concentrada que se puede embarcar al usuario final para la disolución y uso, o a un formulador intermedio para preparar las composiciones. La alta carga de la metaflumizona en la formulación suministra así un pequeño volumen de formulación para uso como una formulación "spot on", por ejemplo, para animales de compañía, especialmente felinos. El concentrado se puede diluir mediante un disolvente orgánico apropiado para uso como un "pour on" o con en un pulverizado, o con agua, para suministrar un aditivo para el alimento/agua.

La metaflumizona se describe en la Patente U.S. No. 5,543,573, y la Solicitud Publicada U.S. 2004-0122075A1 , incorporadas ambas aquí como referencia.

Químicamente, la metaflumizona es conocida como (E Z)-2[2-(4-cianofenil)-1-[3-(trifluorometil)fen¡l]etilideno]-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]hidrazinocarboxamida.

El compuesto macrólido antiparasítico sustancialmente disoluble en agua útil para las composiciones de la presente invención es bien conocido en la técnica, y se describe en detalle, por ejemplo, "Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy", editado por J. Vercruysse and R. s. Rew, CABI Publishing, Londres, 2002. Tales compuestos de macrólido son subclases dentro de las avermectinas y milbemicinas, siendo las avermectinas milbemicinas glicosiladas. Altamente preferidas, debido a su persistencia de actividad, y su amigabilidad ambiental, es la milbemicina moxidectina, vendida en varias formas para administración bajo el nombre comercial Cidectin®.

Los agentes puente o agentes penetrantes o mejoradores adecuados para el uso en las composiciones de esta invención incluyen, pero no están limitados a, alquil metil sulfóxidos (tales como dimetil sulfóxido, decilmetil sulfóxido, y tetradecilmetil sulfóxido); pirrolidonas (tales como 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona y N-(2-hidroxietil)pirrolidona; laurocapram; y disolventes misceláneos tales como acetona, dimetil acetamida, dimetil formamida, tetrahidrofurfuril alcohol, cineol, N,N-dietil-3-metilbenzamida (DEET), isopropil miristato, (IPM) y dimetil isosorburo. Otros agente puente incluyen amfifilas tales como L-amino ácidos, y ácidos grasos. Los agentes puente adicionales se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 edición (1995) en la página 1583. Típicamente, el agente penetrante se utiliza a un nivel de aproximadamente 10% p/v de la formulación donde el uso final es para la aplicación tópica, pero este puede variar, especialmente cuando el uso final de la composición es para administración oral.

El tensoactivo utilizado en la presente invención puede ser un tensoactivo simple, o una mezcla de dos o más tensoactivos, contra, en parte dependiendo de si el uso final de la composición es tópica u oral. El tensoactivo no debe ser irritante, y no tóxico. Se prefieren los tensoactivos no iónicos, bajos en espuma, tales como, los tensoactivos de alcohol alcoxilado, con aquellos tales como el nonil fenol etoxilado (vendido bajo el nombre comercial Surfonic N-95), y el alcohol alcoxilatos (vendidos bajo el nombre comercial Sinperonic® NCA de Uniquema), y los tensoactivos de aceite de ricino polietoxilados (también conocidos como macrogoglicerol ricinolato, y vendidos bajo el nombre comercial Cremafore® EL de BASF) siendo especialmente adecuado. También útiles son los tensoactivos iónicos tales como laurel sulfato de sodio y el dioctil sulfosuccinato de sodio.

Típicamente, el tensoactivo se utiliza a un nivel de aproximadamente 2 a aproximadamente 8% de p/v de la composición, pero este puede variar un poco dependiendo del uso final de la composición. En el caso donde el uso final del concentrado es una formulación no pulverizada, o como un aditivo de alimento/agua dispersable en agua, puede ser deseable agregar un tensoactivo adicional para asegurar que la formulación diluida será una fase unitaria. Este asegura que el pulverizado no bloqueará la boquilla del pulverizador, y que el activo se dispersará igualmente a través del producto diluido. En tales casos, el tensoactivo adicional se puede agregar a la formulación de concentrado, o agregar a la formulación de uso final con el disolvente diluyente. Los tensoactivos particularmente útiles para uso con un disolvente orgánico diluyentes son tensoactivos no iónicos tales como aceite de ricino polietoxilado, vendido bajo el nombre comercial Cremofor® por BASF Corporation.

El disolvente portador para las composiciones de la presente invención puede ser un disolvente simple, o una mezcla de disolventes. Debido a la inestabilidad de la metaflumizona en la presencia de alcoholes primarios, los disolventes preferidos son disolventes que no contienen grupos hidroxilo, especialmente aquellos tales como ?-hexalactona (gama-hexalactona). Opcionalmente, otros de tales disolventes tales como N,N-dietil-m-toluamid, eucaliptol, dimetil isosorburo, diisopropil adipato y/o metoxipropil acetato (1 -metoxi -2-propil acetato) se pueden utilizar en combinación con la ?-hexalactona para comprender el disolvente portador.

Para elaborar la composición concentrada de alta carga de la presente invención, se disuelve metaflumizona en el disolvente de solventes portadores, y el tensoactivo y el agente puente, si se desea se agregan a la mezcla. Esta composición se puede entonces utilizar como una "spot on" de alta carga, o diluir adicionalmente para usos adicionales.

Una composición especialmente preferida para la administración tópica de animales de sangre caliente comprende, sobre una base peso a volumen aproximadamente 20% a aproximadamente 30% de metaflumizona; 0.5% de moxidectina, aproximadamente 10% de un agente de puente o penetrante, especialmente dimetil sulfóxido, aproximadamente 2 a aproximadamente 8%, y especialmente aproximadamente 5%, de un tensoactivo no iónico, bajo en espuma, y aproximadamente 50-60% de un disolvente portador especialmente y-hexalactona.

Las composiciones concentradas de alta carga de esta invención pueden comprender además otros agentes conocidos en la técnica, tales como preservativos (por ejemplo metil parabeno y propil parabeno), colorantes, antioxidantes, y similares. En general, estos agentes estarían presentes en las composiciones en una cantidad hasta de aproximadamente 2% sobre una base peso, volumen.

Cuando se administran tópicamente, las composiciones de esta invención son altamente efectivas para evitar o tratar infección e infestación ectoparasítica durante periodos prolongados de tiempo en animales de sangre caliente tales como vacas, ovejas, caballos, camellos, venados, cerdos, cabras, perros, gatos, pájaros, y similares. Adicionalmente, la composición es altamente efectiva contra infecciones endoparasíticas.

Con el fin de facilitar el entendimiento adicional de la invención, se presentan los siguientes ejemplos principalmente con el propósito de ilustrar las modalidades específicas de estos. La invención no se debe considerar limitada de esta manera, excepto como se define en las reivindicaciones. y Ejemplo 1 Preparación de Concentrado de Alta Carga de metaflumizona/moxidectina, adecuado para uso como un "Spot-on".

Se agrega 100 gramos en peso de dimetil sulfóxido (DMSO) A 400 gramos de ?-hexalactona. A este sistema de solvente se agregan 200 gramos de metaflumizona. Se disuelve la metaflumizona en el sistema disolvente. Pesar 10 gramos de moxidectina y agregarlos a la disolución normal que contiene metaflumizona. Permitirle a la metaflumizona disolverse. A la disolución resultante, agregar 60 gramos de tensoactivo de alcohol alcoxilato (vendido bajo el nombre comercial Sinperonic® NCA) y permitirle al tensoactivo disolverse. Finalmente, llevar la disolución a 1000 ml con ?-hexalactona.

Ejemplo 2 Preparación de "Pour-On" de metaflumizona/moxidectina de Concentrado de Alta Carga del Ejemplo 1.

A 25 ml del concentrado de de alta carga preparado en el Ejemplo 1 se agregan q.s. a 100 ml de ?-hexalactona. Esto suministra una formulación "pour on" que tiene metaflumizona y moxidectina suficientes y volumen para tratar 5 cabezas de ganado que pesan 200 kg cada una a 5 mg/kg de tasa de dosis de metaflumizona y 0.25 mg/kg de tasa de dosis de moxidectina.

Ejemplo 3 Preparación de Concentrado de Alta Carga para uso como Concentrado para preparar Pulverizado de metaflumizona o Suplemento de Alimento/Agua 12.59 gramos de metaflumizona se agregan a acetato de metoxipropilo utilizando calentamiento moderado (aproximadamente 40°C). A esta disolución se agregan 109.92 gramos de aceite de ricino polietoxilado (vendido bajo el nombre comercial Cremofor® EL) con agitación, seguido por 1.0 gramos de moxidectina y luego llevados a volumen con metoxipropil acetato. La disolución resultante se almacena hasta que está lista para uso, luego de lo cual se puede diluir con agua para uso como un pulverizado (17 ml de concentrado diluido a 3500 ml con agua), o con agua para uso como un aditivo de alimento/agua (en aproximadamente la misma proporción) o adicionalmente, aplicado directamente "Pour-On" como una línea sobre el lomo.

Ejemplo 4 Preparación de varias formulaciones de Concentrado de Alta Carga de metaflumizona/moxidectina, adecuado para uso como un tratamiento "Spot-on".

Las formulaciones precedentes se preparan utilizando esencialmente los mismos procedimientos que se listan en el Ejemplo 1.

Ejemplo 5 Preparación de varias formulaciones de Concentrado de Alta Carga de metaflumizona/macrólido, adecuado como uso "Spot-on".

Las formulaciones precedentes se preparan utilizando esencialmente los mismos procedimientos que se listaron en el Ejemplo 1. Ejemplo 6 Preparación de varias formulaciones de Concentrado de Alta Carga de metaflumizona/moxidectina, adecuado para uso como un "Spot-on" Las formulaciones precedentes se preparan utilizando esencialmente los mismos procedimientos que se listaron en el Ejemplo 1.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES Una composición para la administración tópica que comprende en una base peso a volumen de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% de un compuesto macrólido antiparasítico sustancialmente insoluble en agua, aproximadamente 5% a aproximadamente 40% de metaflumizona; aproximadamente 0% a aproximadamente 15% de un agente penetrante; aproximadamente 2 a aproximadamente 8% de un tensoactivo; y aproximadamente 50% a aproximadamente 80% de un disolvente portador. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende desde aproximadamente 20% a aproximadamente 30% de la metaflumizona. La composición en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde el compuesto macrólido de moxidectina, abemectina, o ivermectina. La composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el tensoactivo es un tensoactivo bajo en espuma no iónico. La composición de acuerdo a una cualquiera de las composiciones 1 a 4 en donde el compuesto macrólido es moxidectina. . La composición de cuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el agente penetrante es dimetil sulfóxido. 7. La composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde el disolvente portador comprende gama-hexalatona. 8. La composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde el disolvente portador comprende dimetil isosorburo. 9. La composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que adicionalmente contienen hasta aproximadamente 2% de uno o más preservativos, colorantes, antioxidantes, o estabilizadores. 10. Un método para prevenir o tratar infección e infestación endoparasítica y ectoparasítica en animales de sangre caliente cuyo método comprende administrar tópicamente al animal una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 10 en donde el animal es seleccionado del grupo que consiste de una vaca, una oveja, un caballo, un camello, un venado, un cerdo, una cabra, un perro, un gato, y un pájaro. 12. El método de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 en donde la composición comprende aproximadamente 20% a 30% de la metaflumizona; aproximadamente 10% de un agente puente, aproximadamente 2% a aproximadamente 8% de un tensoactivo bajo en espuma no iónico y aproximadamente 50-60% de un disolvente portador. 13. El método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 en donde la composición comprende una gama-hexalatona como el disolvente portador. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 13 en donde la composición se diluye adicionalmente para uso como una composición "pour-on". 15. El método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 en donde la composición comprende dimetil isosorburo como el disolvente portador. El método de acuerdo con la reivindicación 15 en donde la composición se diluye además para uso como un pulverizado o como un aditivo del alimento/agua.