MX2007013142A

MX2007013142A - Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio.

Info

Publication number: MX2007013142A
Application number: MX2007013142A
Authority: MX
Inventors: Mihaela Maria Pop; Stephanie Mulder Houdayer; Mimoun Lamkadmi
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2005-05-02
Filing date: 2006-12-07
Publication date: 2008-03-18
Also published as: JP2008540366A; TWI392674B; EP2085396A3; RU2007144521A; CN101166738A; JP5227790B2; EP1881980A2; IL187055A0; ZA200708048B; TW200708513A; HK1114856A1; NZ563596A; EP2085396A2; RU2417224C2; CA2606549A1; US20070092453A1; PT1881980E; UY29506A1; EP1881980B1; ES2393794T3

Abstract

La invencion se refiere a novedosas formas cristalinas de bromuro de tiotropio, a procedimientos para prepararlas y a su uso para preparar una composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades respiratorias, particularmente para el tratamiento de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica) y el asma.

Description

NUEVAS FORMAS CRISTALINAS DE BROMURO DE TIOTROPIO La invención se refiere a nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio, a procedimientos para prepararlas y a su uso para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades respiratorias, particularmente para el tratamiento de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y el asma. Antecedentes de la invención El bromuro de tiotropio es conocido por la solicitud de patente europea EP 418 716 Al y tiene la siguiente estructura química: El bromuro de tiotropio es un anticolinérgico altamente eficaz con un efecto duradero, que se puede utilizar para tratar enfermedades respiratorias, particularmente la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y el asma. Por tiotropio se entiende el catión de amonio libre. El bromuro de tiotropio preferentemente se administra por inhalación. Se pueden emplear polvos de inhalación adecuados envasados en cápsulas apropiadas (cápsulas para inhalación). Alternativamente, se puede administrar por el uso de aerosoles inhalables adecuados. Éstos también incluyen aerosoles inhalables en polvo que contienen, por ejemplo, HFA134a, HFA227 o sus mezclas como gas propulsor. La elaboración correcta de las composiciones anteriormente mencionadas que son adecuadas para uso en la administración de una sustancia farmacéuticamente activa por inhalación se basa en diversos parámetros que están relacionados con la naturaleza de la sustancia activa propiamente dicha. En las composiciones farmacéuticas que se utilizan como bromuro de tiotropio en forma de polvos inhalables o aerosoles inhalables, la sustancia activa cristalina se utiliza en forma molida (micronizada) para preparar la formulación. Ya que la calidad farmacéutica de una formulación farmacéutica requiere que la sustancia activa tenga siempre la misma modificación cristalina, la estabilidad y las propiedades de la sustancia activa cristalina están sujetas a requerimientos rigurosos también desde este punto de vista. El objeto de la invención es, por lo tanto, proveer nuevas formas cristalinas del compuesto bromuro de tiotropio que cumplan con las grandes exigencias ya mencionadas, elaboradas a partir de cualquier sustancia farmacéuticamente activa. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto ahora que, dependiendo de la elección de las condiciones que se pueden utilizar durante la purificación del producto bruto obtenido después de la producción industrial, se puede obtener bromuro de tiotropio en diferentes modificaciones cristalinas. Se ha descubierto que estas modificaciones diferentes se pueden obtener en forma decisiva mediante la elección de los disolventes utilizados para la cristalización y mediante la elección de las condiciones de operación seleccionadas durante el procedimiento de cristalización. Sorprendentemente, se ha descubierto que, comenzando por el monohidrato de bromuro de tiotropio, que se puede obtener en forma cristalina eligiendo condiciones de reacción específicas y que se describió en la técnica anterior por primera vez en el documento WO 02/30928, se puede obtener una modificación cristalina anhidra de bromuro de tiotropio que cumpla con los grandes requerimientos anteriormente expuestos y que de este modo resuelva el problema subyacente de la presente invención. Por consiguiente, en una realización la presente invención se refiere a este bromuro de tiotropio anhidro, cristalino. Cualquier referencia dentro del alcance de la presente invención a la expresión anhidrato de bromuro de tiotropio se considerará una referencia al bromuro de tiotropio anhidro cristalino de acuerdo con la invención. La invención se refiere a este anhidrato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por una célula elemental ortorrómbica con los parámetros a = 11,7420(4)Á, b = 17,7960(7)Á, c = 19,6280(11) Á y volumen celular=4101,5(3) Á3 determinados por análisis estructural de rayos X. En otra realización, la presente invención se refiere a nuevos solvatos cristalinos de bromuro de tiotropio. Un aspecto de la invención se refiere a 1,4-dioxano solvato cristalino de bromuro de tiotropio. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo 1 ,4-dioxano solvato de bromuro de tiotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo en la sección experimental a continuación. La invención se refiere a este 1,4-dioxano solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por una célula elemental monoclínica con los parámetros a = 13,6650(3) Á, b = 12,0420(3) A, c - 13,7090(3) Á, ß = 103,8150(13) ° y volumen celular=2190,61(9) Á3 determinados por análisis estructural de rayos X. En otra realización, la presente invención se refiere a un etanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo etanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo a continuación en la sección experimental. La invención se refiere a este etanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por una célula elemental monoclínica con los parámetros a = 13,5380(2) Á, b = 11,9830(2) A, c = 26,9410(5) A, ß = 105,1990(6) ° y volumen celular=4217,65(12) A3 determinados por el análisis estructural de rayos X. En otra realización, la presente invención se refiere a un metanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo metanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo a continuación en la sección experimental. La invención se refiere a este metanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por una célula elemental monoclínica con los parámetros a = 13,4420(2) A, b - 37,0890(5) A, c - 13,6290(2) A, ß = 104,7050(10) ° y volumen celular=6572, 18(16) A3 determinados por análisis estructural de rayos X. En otra realización, la presente invención se refiere a un anisol solvato de bromuro de tiotropio cristalino. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo anisol solvato de bromuro de tiotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo a continuación en la sección experimental. La invención se refiere a este nuevo anisol solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 12,99 A; 8,84 A; 7,96 A; 6,84 A; 6,55 A; 5,76 A; 5,40 A; 4,88 A; 4,43 A; 4,21 A; 4,14 A; 3,73 A; 3,58 A; 3,41 A; 3,27 A; 3,18 A; 3,00 A; y 2,95 A; entre otros. En otra realización, la presente invención se refiere a un n-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino. En otro aspecto la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo n-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino, que se explica a modo de ejemplo a continuación en la sección experimental. La invención se refiere a este nuevo n-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 9,83 A; 10,93 A; 13,38 A; 13,54 A; 15,34 A; 17,95 A; 19,77 A; 20,83 A; 21,41 A; 24,15 A; 24,56 A; 25,03 A; 25,66 A; 26,03 A; 26,95 A; y 29,87Á; entre otros. En otra realización, la presente invención se refiere a un N, N-dimetilacetamida (= DMA) solvato cristalino de bromuro de tiotropio. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo DMA solvato de bromuro de tiotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo a continuación en la sección experimental. La invención se refiere a este nuevo DMA solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 8,86 A; 7,89 A; 6,50 A; 5,73 A; 5,37 A; 4,89 A; 4,42 A; 4,18 A; 4,10 A; 3,83 A; 3,72 A; 3,55 A; 3,39 A; 3,25 A; 3,16 A; y 2,95 A; entre otros. En otra realización, la presente invención se refiere a un N, N-dimetilformamida (= DMF) solvato cristalino de bromuro de tiotropio. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo DMF solvato de bromuro de tiotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo a continuación en la sección experimental. La invención se refiere a este nuevo DMF solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 8,86 A; 7,95 A; 6,51 A; 5,73 A; 5,36 A; 4,89 A; 4,43 A; 4,19 A; 4,12 A; 3,82 A; 3.68 A; 3,57 A; 3,40 A; 3,25 A; 3,16 A; y 2,96Á; entre otros. En otra realización, la presente invención se refiere a un isopropanol solvato de bromuro de tiotropio. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo isopropanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo a continuación en la sección experimental. La invención se refiere a este nuevo isopropanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 9,87 A; 11,00 A; 13,31 A; 13,47 A; 15,15 A; 15,35 A; 16,30 A; 18,06 A; 19,80 A; 19,93 A; 20,26 A; 20,77 A; 21,33 A; 23,54 A; 24,02 A; 24,64 A; 25,08 A; 25,85 A; 27,02 A; 27,68 A ; 27,93 A; 29,50 A; y 29,86Á; entre otros. En otra realización, la presente invención se refiere a un 1 ,2-propanodiol solvato de bromuro de tiotropio. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo 1 ,2-propanodiol solvato de bromuro de tiotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo en la sección experimental a continuación. La invención se refiere a este 1 ,2-propanodiol solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 8,89 A; 7,97 A; 6,59 A; 5,77 A; 5,43 A; 4,90 A; 4,44 A; 4,17 A; 3,85 A; 3,73 A; 3,60 A; 3,55 A; 3,42 A; 3,30 A; 3,20 A; y 2,96Á; entre otros. En otra realización, la presente invención se refiere a una piridina solvato de bromuro de tiotropio. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar la nueva piridina solvato de bromuro de tiotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo a continuación en la sección experimental. La invención se refiere a este nuevo piridina solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 13,06 A; 8,89 A; 7,88 A; 6,57 A; 5,76 A; 5,40 A; 4,89 A; 4,45 A; 4,16 A; 3,72 A; 3,55 A; 3,43 A; 3,29 A; 3,19 A; y 2,95 A; entre otros. En otra realización, la presente invención se refiere a un terc-butanol solvato de bromuro de tiotropio. En otro aspecto la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo terc-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino, que se explica a modo de ejemplo a continuación en la sección experimental. La invención se refiere a este terc-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 13,13 A; 8,81 A; 7,98 A; 6,57 A; 5,76 A; 5,41 A; 4,89 A; 4,44 A; 4,23 A; 4,14 A; 3,73 A; 3,56 A; 3,42 A; 3,29 A; 3,19 A; y 2,95 A; entre otros. En otra realización, la presente invención se refiere a un tetrahidrofurano (=THF) solvato de bromuro de tiotropio. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo THF solvato de bromuro de tiotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo a continuación en la sección experimental. La invención se refiere a este nuevo THF solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 8,69 A; 7,84 A; 6,47 A; 5,92 A; 5,70 A; 5,37 A; 4,85 A; 4,41 A; 4,34 A; 4,19 A; 4,09 A; 3,81 A; 3,69 A; 3,58 A; 3,52 A; 3,40 A; 3,27 A; 3,18 A; y 2,94Á; entre otros. En otra realización, la presente invención se refiere a un tetrahidropirano (=THP) solvato de bromuro de tiotropio. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo THP solvato de bromuro de tiotropio cristalino que se explica a modo de ejemplo a continuación en la sección experimental. La invención se refiere a este THP solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 8,94 A; 7,97 A; 6,54 A; 5,75 A; 5,35 A; 4,89 A; 4,44 A; 4,23 A; 4,13 A; 3,89 A; 3,79 A; 3,65 A; 3,60 A; 3,53 A; 3,43 A; 3,24 A; 3,17 A; y 2,98Á; entre otros. La presente invención también se refiere al uso de las formas cristalinas de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades respiratorias, particularmente para el tratamiento de la EPOC y/o el asma. La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de las formas cristalinas de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar la nueva forma cristalina de bromuro de tiotropio anhidro caracterizada porque se disuelve bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (como se conoce a partir del documento WO 02/30928) en un disolvente adecuado, preferentemente una mezcla de disolvente que comprende N,N-dimetilacetamida, más preferentemente una mezcla de disolvente que comprende dimetilacetamida y agua, calentada durante 10 - 60 minutos hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30-70°C, preferentemente 40-60°C, que, después de enfriarse hasta una temperatura inferior a 15°C, preferentemente inferior a 10°C, conduce al anhidrato cristalino, precipitando de la mezcla. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación del anhidrato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo metanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado porque se seca bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (como se conoce a partir del documento WO 02/30928) a una temperatura de 60-90°C, preferentemente 70-85°C durante un período de aproximadamente 10 a 60 min., preferentemente 20 - 40 min., luego se disuelve en disolvente que contiene metanol, preferentemente en una mezcla de disolvente qué comprende metanol y acetona, y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 0 °C, preferentemente hasta una temperatura en el intervalo de -30 a - 10 °C durante por lo menos 10 h, preferentemente durante 12 - 20 h, aislando y secando los cristales del metanol solvato así obtenidos. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación del metanol solvato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo etanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado porque se seca bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (como se conoce a partir del documento WO 02/30928) a una temperatura de 60-90 °C, preferentemente 70-85 °C durante un período de aproximadamente 10 a 60 min., preferentemente 20 - 40 min., luego se disuelve en disolvente que contiene etanol, preferentemente en una mezcla de disolvente que comprende etanol y acetona y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 0 °C, preferentemente hasta una temperatura en el intervalo de -30 a - 10 °C durante por lo menos 10 h, preferentemente durante 12 - 20 h, aislando y secando los cristales así obtenidos. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación del etanol solvato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo isopropanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado porque se seca bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (como se conoce a partir del documento WO 02/30928) a una temperatura de 60-90 °C, preferentemente 70-85 °C durante un período de aproximadamente 10 a 60 min., preferentemente 20 - 40 min., luego se disuelve en disolvente que contiene metanol, preferentemente metanol puro, y la disolución así obtenida se añade a un disolvente que contiene isopropanol, preferentemente a isopropanol puro, y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15 °C, preferentemente hasta una temperatura en el intervalo de 0 a - 5 °C durante por lo menos 8 h, preferentemente durante 10 - 16 h, aislando y secando los cristales así obtenidos. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación del isopropanol solvato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo n-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado porque se seca bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (como se conoce a partir del documento WO 02/30928) a una temperatura de 60-90 °C, preferentemente 70-85 °C durante un período de aproximadamente 10 a 60 min., preferentemente 20 - 40 min., luego se disuelve en disolvente que contiene metanol, preferentemente en metanol puro, y la disolución así obtenida se añade a un disolvente que contiene n-butanol, preferentemente a n-butanol puro, y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15 °C, preferentemente hasta una temperatura en el intervalo de 0 a - 5 °C durante por lo menos 8 h, preferentemente durante 10 - 16 h, aislando y secando los cristales así obtenidos. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación del n-butanol solvato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo THF solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado porque se seca bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (como se conoce a partir del documento WO 02/30928) a una temperatura de 60-90 °C, preferentemente 70-85 °C durante un período de aproximadamente 10 a 60 min., preferentemente 20 - 40 min., luego se disuelve en disolvente que contiene metanol, preferentemente en metanol puro, y la disolución así obtenida se añade a un disolvente que contiene THF, preferentemente a THF puro, y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15 °C, preferentemente hasta una temperatura en el intervalo de 0 a - 5 °C durante por lo menos 8 h, preferentemente durante 10 - 16 h, aislando y secando los cristales así obtenidos. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación del THF solvato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo dioxano solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado porque se seca bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (como se conoce a partir del documento WO 02/30928) a una temperatura de 60-90 °C, preferentemente 70-85 °C durante un período de aproximadamente 10 a 60 min., preferentemente 20 - 40 min., luego se disuelve en disolvente que contiene metanol, preferentemente en metanol puro, y la disolución así obtenida se añade a un disolvente que contiene dioxano, preferentemente a dioxano puro, y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15 °C, preferentemente hasta una temperatura en el intervalo de 0 a - 5 °C durante por lo menos 8 h, preferentemente durante 10 - 16 h, aislando y secando los cristales así obtenidos. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación del dioxano solvato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo 1 ,2 propandiol solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado porque se seca bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (como se conoce a partir del documento WO 02/30928) a una temperatura de 60-90 °C, preferentemente 70-85 °C durante un período de aproximadamente 10 a 60 min., preferentemente 20 - 40 min., luego se disuelve en disolvente que contiene 1 ,2 propandiol, preferentemente en 1 ,2 propandiol puro, y la disolución así obtenida se mantiene a una temperatura en el intervalo de 30-70 °C, preferentemente 40-60 °C durante un período de 20-90 min., preferentemente 30-70 min., opcionalmente se filtra y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15 °C, preferentemente hasta una temperatura en el intervalo de 0 a - 10 °C durante por lo menos 12 h, preferentemente durante 18 - 30 h, aislando y secando los cristales así obtenidos. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación del 1 ,2 propandiol solvato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo anisol solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado porque se seca bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (como se conoce a partir del documento WO 02/30928) a una temperatura de 60-90 °C, preferentemente 70-85 °C durante un período de aproximadamente 10 a 60 min., preferentemente 20 - 40 min., luego se disuelve eh disolvente que contiene anisol, preferentemente en anisol puro, y la disolución así obtenida se mantiene a una temperatura en el intervalo de 30-70 °C, preferentemente 40-60 °C durante un período de 20-90 min., preferentemente 30-70 min., opcionalmente se filtra y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15 °C, preferentemente hasta una temperatura en el intervalo de 0 a - 10 °C durante por lo menos 12 h, preferentemente durante 18 - 30 h, aislando y secando los cristales así obtenidos. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación del anisol solvato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo THP solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado porque se seca bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (como se conoce a partir del documento WO 02/30928) a una temperatura de 60-90 °C, preferentemente 70-85 °C durante un período de aproximadamente 10 a 60 min., preferentemente 20 - 40 min., luego se disuelve en disolvente que contiene THP, preferentemente en THP puro, y la disolución así obtenida se mantiene a una temperatura en el intervalo de 30-70°C, preferentemente 40-60°C durante un período de 20-90 min., preferentemente 30-70 min., opcionalmente se filtra y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15°C, preferentemente hasta una temperatura en el intervalo de 0 a - 10°C durante por lo menos 12 h, preferentemente durante 18 - 30 h, aislando y secando los cristales así obtenidos. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación del THP solvato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo DMF solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado porque se seca bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (como se conoce a partir del documento WO 02/30928) a una temperatura de 60-90°C, preferentemente 70-85°C durante un período de aproximadamente 10 a 60 min., preferentemente 20 - 40 min., luego se suspende en un disolvente que contiene DMF, preferentemente en DMF pura, a la disolución así obtenida se le añade un antidisolvente, preferentemente cloruro de metileno, aislando y secando los cristales así obtenidos. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación del DMF solvato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo DMA solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado porque se seca bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (como se conoce a partir del documento WO 02/30928) a una temperatura de 60-90°C, preferentemente 70-85°C durante un período de aproximadamente 10 a 60 min., preferentemente 20 - 40 min., luego se suspende en un disolvente que contiene DMA, preferentemente en DMA puro, a la disolución así obtenida se le añade un antidisolvente, preferentemente cloruro de metileno, aislando y secando los cristales así obtenidos. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación del DMA solvato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo THF solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (conocido a partir del documento WO 02/30928) se disuelve en un disolvente que contiene acetona, preferentemente en una mezcla de disolvente que comprende acetona y agua, evaporando lentamente el disolvente y tratando el resto del sólido con un disolvente que contiene THF, preferentemente con un disolvente que comprende THF y agua, manteniendo la disolución entonces obtenida a una temperatura en el intervalo de 30-70°C, preferentemente 40-60°C durante un período de aproximadamente 10 - 60 min., preferentemente 20 - 40 min. y posteriormente enfriando hasta una temperatura inferior a 15°C, preferentemente hasta una temperatura en el intervalo de 0 a 10°C durante por lo menos 12 h, preferentemente durante 18 - 30 h, aislando y secando los cristales así obtenidos. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación del THF solvato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo terc-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (conocido a partir del documento WO 02/30928) se disuelve en un disolvente que contiene acetona, preferentemente en una mezcla de disolvente que comprende acetona y agua, evaporando lentamente el disolvente y tratando el resto del sólido con un disolvente que contiene terc-butanol, preferentemente con un disolvente que comprende terc-butanol y agua, manteniendo la disolución entonces obtenida a una temperatura en el intervalo de 30-70°C, preferentemente 40-60°C durante un período de aproximadamente 10 - 60 min., preferentemente 20 - 40 min. y posteriormente enfriando hasta una temperatura inferior a 15°C, preferentemente hasta una temperatura en el intervalo de 0 a 10°C durante por lo menos 12 h, preferentemente durante 18 - 30 h, aislando y secando los cristales así obtenidos. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación del terc-butanol solvato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el nuevo piridina solvato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (conocido a partir del documento WO 02/30928) se disuelve en un disolvente que contiene acetona, preferentemente en una mezcla de disolvente que comprende acetona y agua, evaporando lentamente el disolvente y tratando el resto del sólido con un disolvente que contiene piridina, preferentemente con un disolvente que comprende piridina y agua, manteniendo la disolución entonces obtenida a una temperatura en el intervalo de 30-70°C, preferentemente 40-60°C durante un período de aproximadamente 10 - 60 min., preferentemente 20 - 40 min. y posteriormente enfriando hasta una temperatura inferior a 15°C, preferentemente hasta una temperatura en el intervalo de 0 a 10°C durante por lo menos 12 h, preferentemente durante 18 - 30 h, aislando y secando los cristales así obtenidos. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de bromuro de tiotropio monohidratado como un material de partida para la preparación de la piridina solvato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención. Los Ejemplos que siguen sirven para ilustrar la presente invención con más detalle sin restringir el alcance de la invención a las realizaciones siguientes a modo de ejemplo. Eiemplos de síntesis de acuerdo con la invención Eiemplo 1; Anhidrato de bromuro de tiotropio cristalino Se disuelven 600 mg de bromuro de tiotropio monohidratado cristalino (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 10 ml de una mezcla de N, N-dimetilacetamida: agua = 1 :1. La disolución se agita a 50 °C durante 30 minutos. Luego el disolvente se evapora lentamente a temperatura ambiente al vacío (aproximadamente 1 kPa). Después de aprox. 24 h, se forman los primeros cristales de bromuro de tiotropio anhidro cristalino, que se obtienen por filtración y se secan a condiciones ambiente. Eiemplo 2: metanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino Se seca 1.0 g de bromuro de tiotropio monohidratado (de acuerdo con el documento WO 02/30928) a 80 °C durante 30 minutos al vacío. La forma anhidra obtenida mediante este procedimiento se disuelve luego agitando en 10 ml de una mezcla de metanol/acetona = 2:1. La disolución se conserva en un refrigerador a - 20 °C durante 16 h. Tras calentar lentamente la disolución hasta temperatura ambiente agitando, se cristaliza el metanol solvato de bromuro de tiotropio. Los cristales se filtran y se secan a condiciones ambiente. Eiemplo 3: etanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino Se seca 1.0 g de bromuro de tiotropio monohidratado (de acuerdo con el documento WO 02/30928) a 80 °C durante 30 minutos al vacío. La forma anhidra obtenida mediante este procedimiento se disuelve luego agitando en 10 ml de una mezcla de etanol/acetona = 2: 1. La disolución se conserva en un refrigerador a - 20 °C durante 16 h. Tras calentar lentamente la disolución hasta temperatura ambiente agitando, se cristaliza el etanol solvato de bromuro de tiotropio. Los cristales se filtran y se secan a condiciones ambiente.

Eiemplo 4: isopropanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino Se secan 2.0 g de bromuro de tiotropio monohidratado (de acuerdo con el documento WO 02/30928) a 80 °C durante 30 minutos al vacío. La forma anhidra obtenida mediante este procedimiento se disuelve luego agitando en 50 ml de metanol. Esta disolución metanólica de bromuro de tiotropio se añade agitando lentamente a temperatura ambiente a 50 ml de isopropanol. La mezcla se agita durante otros 30 minutos a temperatura ambiente y luego se conserva durante toda la noche en el refrigerador a 4 °C. Los cristales se filtran y se secan a condiciones ambiente. Eiemplo 5: n-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino Se secan 2.0 g de bromuro de tiotropio monohidratado (de acuerdo con el documento WO 02/30928) a 80 °C durante 30 minutos al vacío. La forma anhidra obtenida mediante este procedimiento se disuelve luego agitando en 50 ml de metanol. Esta disolución metanólica de bromuro de tiotropio se añade agitando lentamente a temperatura ambiente a 50 ml de n-butanol. La mezcla se agita durante otros 30 minutos a temperatura ambiente y luego se conserva durante toda la noche en el refrigerador a 4 °C.

Los cristales se filtran y se secan a condiciones ambiente. Eiemplo 6: THF solvato de bromuro de tiotropio cristalino Se secan 2.0 g de bromuro de tiotropio monohidratado (de acuerdo con el documento WO 02/30928) a 80 °C durante 30 minutos al vacío. La forma anhidra obtenida mediante este procedimiento se disuelve luego agitando en 50 ml de metanol.

Esta disolución metanólica de bromuro de tiotropio se añade agitando lentamente a temperatura ambiente a 50 ml de tetrahidrofürano. La mezcla se agita durante otros 30 minutos a temperatura ambiente y luego se conserva durante toda la noche en el refrigerador a 4 °C. Los cristales se filtran y se secan a condiciones ambiente. Eiemplo 7: 1,4-dioxano solvato de bromuro de tiotropio cristalino Se secan 2.0 g de bromuro de tiotropio monohidratado (de acuerdo con el documento WO 02/30928) a 80 °C durante 30 minutos al vacío. La forma anhidra obtenida mediante este procedimiento se disuelve luego agitando en 50 ml de metanol. Esta disolución metanólica de bromuro de tiotropio se añade agitando lentamente a temperatura ambiente a 50 ml de dioxano. La mezcla se agita durante otros 30 minutos a temperatura ambiente y luego se conserva durante toda la noche en el refrigerador a 4 °C. Los cristales se filtran y se secan a condiciones ambiente. Ejemplo 8: 1.2-propanodiol solvato de bromuro de tiotropio cristalino Se secan 2.0 g de bromuro de tiotropio monohidratado (de acuerdo con el documento WO 02/30928) a 80 °C durante 30 minutos al vacío. La forma anhidra obtenida mediante este procedimiento se suspende en 10 ml de 1.2-propanodiol a 50 °C durante 20 minutos y luego se filtra para obtener una disolución saturada de bromuro de tiotropio en 1.2-propanodiol. La concentración se midió por HPLC y se determinó en aprox. 100 mg/ml de bromuro de tiotropio en 1.2 -propandiol. Después de la filtración de las suspensiones a 50°C, se transfirió una pequeña porción a un vial de vidrio de 1 ,8 ml y se dispuso en un aparato para controlar la temperatura. La disolución se mantuvo durante otros 30 minutos a 50 °C y luego se enfrió con un índice de enfriamiento de 30°C/h hasta una temperatura final de 5 °C. A esta temperatura, el sólido permaneció en la disolución durante un tiempo de espera de 24 h. Después de la etapa de cristalización con enfriamiento, se obtuvieron los sólidos secos por filtración y se secaron bajo condiciones ambiente. Eiemplo 9: anisol solvato de bromuro de tiotropio cristalino Se suspende 1.0 g de bromuro de tiotropio monohidratado (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 5 ml de una mezcla de anisol (= metoxi benceno)/agua con una relación de 60:40 a 50 °C durante 20 minutos y luego se filtra para obtener una disolución saturada de bromuro de tiotropio en esta mezcla disolvente. La concentración se midió por HPLC y se determinó en aprox. 90 mg/ml de bromuro de tiotropio en anisol/agua = 60:40 Después de la filtración de las suspensiones a 50°C, se transfirió una pequeña porción a un vial de vidrio de 1,8 ml y se dispuso en un aparato para controlar la temperatura. La disolución se mantuvo durante otros 30 minutos a 50 °C y luego se enfrió con un índice de enfriamiento de 30°C/h hasta una temperatura final de 5 °C. A esta temperatura, el sólido permaneció en la disolución durante un tiempo de espera de 24 h. Después de la etapa de cristalización con enfriamiento, se obtuvieron los sólidos secos por filtración y se secaron bajo condiciones ambiente. Eiemplo 10: THP solvato de bromuro de tiotropio cristalino Se suspende 1.0 g de bromuro de tiotropio monohidratado (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 5 ml de una mezcla de THP/agua con una relación de 60:40 a 50 °C durante 20 minutos y luego se filtra para obtener una disolución saturada de bromuro de tiotropio en esta mezcla disolvente. La concentración se midió por HPLC y se determinó en aprox. 35 mg/ml de bromuro de tiotropio en THP/agua = 60:40 Después de la filtración de las suspensiones a 50°C, se transfirió una pequeña porción a un vial de vidrio de 1.8 ml y se dispuso en un aparato para controlar la temperatura. La disolución se ñiantuvo durante otros 30 minutos a 50 °C y luego se enfrió con un índice de enfriamiento de 30°C/h hasta una temperatura final de 5 °C. A esta temperatura, el sólido permaneció eri la disolución durante un tiempo de espera de 24 h. Después de la etapa de cristalización con enfriamiento, se obtuvieron los sólidos secos por filtración y se secaron bajo condiciones ambiente. Eiemplo 11: DMF solvato de bromuro de tiotropio cristalino Se seca 1.0 g de bromuro de tiotropio monohidratado (de acuerdo con el documento WO 02/30928) a 80 °C durante 30 minutos al vacío. La forma anhidra obtenida mediante este procedimiento se suspende en 10 ml de DMF a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se filtra para obtener una disolución saturada de bromuro de tiotropio en DMA. La concentración se midió por HPLC y se determinó en aprox. 75 mg/ml de bromuro de tiotropio en DMF. Después de la filtración de las suspensiones a temperatura ambiente, se transfirió una pequeña porción a un vial de vidrio de 1.8 ml. Se añadió diclorometano como antidisolvente en una relación de disolvente: antidisolvente = 1 :2. El sólido precipitado se obtuvo por filtración y se secó bajo condiciones ambiente. Eiemplo 12: DMA solvato de bromuro de tiotropio cristalino Se seca 1.0 g de bromuro de tiotropio monohidratado (de acuerdo con el documento WO 02/30928) a 80 °C durante 30 minutos al vacío. La forma anhidra obtenida mediante este procedimiento se suspende en 10 ml de DMA a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se filtra para obtener una disolución saturada de bromuro de tiotropio en DMA. La concentración se midió por HPLC y se determinó en aprox. 40 mg/ml de bromuro de tiotropio en DMA. Después de la filtración de las suspensiones a temperatura ambiente, se transfirió una pequeña porción a un vial de vidrio de 1.8 ml. Se añadió diclorometano como antidisolvente en una relación de disolvente: antidisolvente = 1 :2. El sólido precipitado se obtuvo por filtración y se secó bajo condiciones ambiente. Eiemplo 13: THF solvato de bromuro de tiotropio cristalino Se disuelven 600 mg de bromuro de tiotropio cristalino (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 10 ml de una mezcla de acetona: agua = 80:20. Se transfieren 40 µl de esta disolución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contiene la disolución madre se dispone en una cámara de vacío (1.3 kPa) a temperatura ambiente durante 40 h. Después de que se evapora el disolvente madre, se añaden 40 µl de una mezcla de THF/agua = 60:40 a este vial. Se sella toda la placa de 96 pocilios y se calienta con un índice de calentamiento de 5 °C/min. hasta 50 °C, y se mantiene la placa a esa temperatura durante otros 30 minutos. Luego se enfría la placa con un índice de enfriamiento de 5°C/h hasta una temperatura final de 5 °C. Se deja la placa a esta temperatura durante 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a temperatura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). Eiemplo 14: terc-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino Se disuelven 600 mg de bromuro de tiotropio cristalino (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 10 ml de una mezcla de tere-acetona: agua = 80:20. Se transfieren 40 µl de esta disolución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contiene la disolución madre se dispone en una cámara de vacío (1.3 kPa) a temperatura ambiente durante 40 h. Después de que se evapora el disolvente madre, se añaden 40 µl de una mezcla de terc-butanol/agua = 20:80 a este vial. Se sella toda la placa de 96 pocilios y se calienta con un índice de calentamiento de 5 °C/min hasta 50 °C, y se mantiene la placa a esa temperatura durante otros 30 minutos.

Luego se enfría la placa con un índice de enfriamiento de 5°C/h hasta una temperatura final de 5 °C. Se deja la placa a esta temperatura durante 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a temperatura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). Eiemplo 15: piridina solvato de bromuro de tiotropio cristalino Se disuelven 600 mg de bromuro de tiotropio cristalino (de acuerdo con el documento WO 02/30928) en 10 ml de una mezcla de acetona: agua = 80:20. Se transfieren 40 µl de esta disolución madre a uno de los viales pequeños de una placa de 96 pocilios. La placa que contiene la disolución madre se dispone en una cámara de vacío (1.3 kPa) a temperatura ambiente durante 40 h. Después de que se evapora el disolvente madre, se añaden 40 µl de una mezcla de piridina/agua = 50:50 a este vial. Se sella toda la placa de 96 pocilios y se calienta con un índice de calentamiento de 5 °C/min. hasta 50 °C, y se mantiene Ja placa a esa temperatura durante otros 30 minutos. Luego se enfría la placa con un índice de enfriamiento de 5°C/h hasta una temperatura final de 5 °C. Se deja la placa a esta temperatura durante 24 h. Se abren las placas, luego se obtiene el sólido por evaporación del disolvente a temperatura ambiente en una cámara de vacío (13 kPa). Caracterización de las formas de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención Métodos: Difracción de1 rayos X de cristales simples Cristales simples adecuados, seleccionados después de los experimentos de cristalización, se pegaron a una fibra de vidrio, que se montó en un goniómetro de difracción de rayos X. Los datos de la difracción de rayos X para estos cristales se obtuvieron a una temperatura de 233 K, usando un sistema KappaCCD y radiación MoKZa generada por un generador de rayos X FR590 (Bruker Nonius, Delfi, Países Bajos). Se determinaron parámetros de células unitarias y estructuras cristalinas y se refinaron usando el programa maXus (Mackay et al., 1997). A partir de la estructura cristalina, se calculó el patrón de difracción de rayos X en polvo usando PowderCell para Windows versión 2.3 (Kraus et ai, 1999). Difracción de rayos X en polvo Los patrones de difracción de rayos X en polvo se obtuvieron misando XRPD de alto rendimiento T2 de Avantium. Las placas se montaron a un difractómetro a Bruker GADDS equipado con un detector de área Hñ-Síar. La plataforma de XRPD se calibra usando Behenato de Plata para los espacios d largos y Corindón para los espacios d cortos.

La obtención de datos se llevó a cabo a temperatura ambiente nasando radiación CuK<? monocromática en la región 20 entre 1.5 y 41.5 °. El patrón de difracción de cada placa se recogió en dos intervalos 2theta (1.5 < 20 < 19.5 ° para el primer marco, y 21.5 < 20 < 41.5 °para el segundo marco) con un tiempo de exposición entre 90 y 180 s para cada marco. No se aplicó substracción de fornido ni nivelación de curvas a los patrones XRPD.

Caracterización de anhidrato de bromuro de tiotropio cristalino El anhidrato de bromuro de tiotropio cristalino se cristaliza en un sistema cristalográfico ortorrómbico (véase Tabla 1). Tabla 1. Datos, de refinamiento de estructura y cristal para la forma C.

Fórmula empírica C19H22NO4S2 D B Fw 472.41 T [K] 293(2) D[Á] 0.71073 Sistema cristalino Ortorrómbico grupo de espacio P bca Dimensiones de la célula unitaria a [Á] a = 11.7420(4) b [Á] b = 17.7960(7) c [Á] c = 19.6280(11) Dß [°] V [A3] 4101.5(3) z 8 Dm [g/cm3] 1.530 F(000) 1936 Tamaño del cristal [mm^ ] 0.4 x 0.4 x 0.1 Q intevalo[°] 2D27.5. Reflexiones obtenidas 20542 Reflexiones independientes 4648 [R¡nt = 0.0442] Datos / limitaciones / 4648 / 0 / 350 parámetros S 1.038 R [I>2D(I)] Rl = 0.0445, wR2 = 0.0814 índices R (todos los datos) Rl = 0.0732, wR2 = 0.0918 Coeficiente de extinción 0.0006(2) El anhidrato de bromuro de tiotropio obtenido a través del método anteriormente expuesto es altamente cristalino. Se investigó adicionalmente por difracción de rayos X en polvo. El diagrama de rayos X en polvo obtenido para el anhidrato de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención se muestra en la Figura 1. La siguiente Tabla 2 enumera los picos característicos y las intensidades estandarizadas. Tabla 2: Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) y las intensidades (normalizadas) de una forma anhidra de bromuro de tiotropio En la Tabla de arriba, el valor "2 T [°]" representa el ángulo de difracción en grados y el valor " dhki [A]" representa los intervalos planos del retículo especificado en A.

Caracterización de 1.4-dioxano solvato de bromuro de tiotropio cristalino El 1.4-dioxano solvato de bromuro de tiotropio cristalino se cristaliza en un sistema cristalográfico monoclínico (véase Tabla 3). Tabla 3. 2 (Ci9H22NO4S2+D Br ) D C4 Fórmula empírica H8 O2 Fw 516.47 T [K] 293(2) D[Á] 0.71073 Sistema cristalino Monoclínico grupo de espacio P 2,/c Dimensiones de la célula unitaria a [A] 13.6650(3) b [Á] 12.0420(3) c [Á] 13.7090(3) Dß [°] 103.8150(13) V [A3] 2190.61(9) Z 4 Dm [g/cm3] 1.566 F(000) 1064 D intevalo[°] 1.5 ü 29 Total de reflexiones 15269 5034 Reflexiones independientes [R?nt = 0.043] Datos / limitaciones / 5034 / 0 / 285 parámetros S 1,039 Rl = 0.071, R [I>2D(I)] wR2 = 0.193 Rl = 0.095, índices R (todos los datos) wR2 = 0.220 El diagrama de rayos X en polvo obtenido para el 1 ,4 dioxano solvato de bromuro de tiotropio cristalino se muestra en la Figura 2. La siguiente Tabla 4 enumera los picos característicos y las intensidades estandarizadas. Tabla 4: Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de la forma solvatada de bromuro de tiotropio que contiene dioxano con una estequiometría de bromuro de tiotropio: dioxano próxima a 2: 1 Caracterización de etanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino El etanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino es un sistema cristalográfico monoclínico (Véase Tabla 5). Tabla 5. 2(C,9 H22 NO4 S2+ D Br ") D Fórmula empírica C2H6O Fw 990.90 T [K] 120(2) D[Á] 0.71073 Sistema cristalino Monoclínico grupo de espacio P 2?/c Dimensiones de la célula unitaria a [A] 13.5380(2) b [Á] 11.9830(2) c [Á] 26.9410(5) Pß [°] 105.1990(6) V [A3] 4217.65(12) z 8 Dm [g/cm3] 1.561 F(000) 2040 P intevalo[°] 2.3 D 30.5 18368 Total de reflexiones 12282 Reflexiones independientes [Ri„, =0.048] Datos / limitaciones / 12282 / 0 / 714 parámetros S 1.04 Rl = 0.0556 R [I>2D(I)] wR2 = 0.1239 Rl =0.0812 índices R (todos los datos) wR2=0.1395 El diagrama de rayos X en polvo obtenido para el etanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino se muestra en la Figura 3. La siguiente Tabla 6 enumera los picos característicos y las intensidades estandarizadas. Tabla 6: Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de bromuro de tiotropio que contiene etanol con una estequiometría de bromuro de tiotropio: etanol próxima a 2: 1 Caracterización de metanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino El metanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino se cristaliza en un sistema cristalográfico monoclínico (véase Tabla 7). Tabla 7 Fórmula empírica (C?9 H22 NO4 S2+ D Br ') D CH O Fw 500.43 T [K] 293(2) D[Á] 0.71073 Sistema cristalino Monoclínico grupo de espacio P 2?/c Dimensiones de la célula a [A] 13.4420(2) b [Á] 37.0890(5) c [Á] 13.6290(2) Dß [°] 104.7050(10) V [Á3] 6572.18(16) Z 12 Dm [g/cm3] 1.529 F(000) 3120 D intevalo[°] 1.6 D 30.0 Total de reflexiones 41043 17392 Reflexiones i ndependientes [Rint =0.065] Datos / limitaciones / 17392 / 12 /851 parámetros S 1.06 Rl =0.0924 R [I>2D(I)] wR2 =0.2766 Rl = 0.1441 índices R (todos los datos) wR2=0.2364 El diagrama de rayos X en polvo obtenido para el metanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino se muestra en la Figura 4. La siguiente Tabla 8 enumera los picos característicos y las intensidades estandarizadas. Tabla 8: Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de una forma solvatada de bromuro de tiotropio que contiene metanol con una estequiometría de bromuro de tiotropio: metanol próxima a 1 : 1 Caracterización de anisol solvato de bromuro de tiotropio crístalino El diagrama de rayos X en polvo obtenido para el anisol solvato de bromuro de tiotropio cristalino se muestra en la Figura 5. La siguiente Tabla 9 enumera los picos característicos y las intensidades estandarizadas. Tabla 9: Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de forma solvatada de bromuro de tiotropio que contiene anisol Caracterización de n-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino El diagrama de rayos X en polvo obtenido para la n-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino se muestra en la Figura 6. La siguiente Tabla 10 enumera los picos característicos y las intensidades estandarizadas. Tabla 10: Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de una forma solvatada de bromuro de tiotropio que contiene n-butanol con una estequiometría de bromuro de tiotropio: n-butanol próxima a 2: 1 Caracterización de DMA solvato de bromuro de tiotropio cristalino El diagrama de difracción de rayos X en polvo obtenido para el DMA solvato de bromuro de tiotropio cristalino se muestra en la Figura 7. La siguiente Tabla 11 enumera los picos característicos y las intensidades estandarizadas.

Tabla 7: Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de una forma solvatada de bromuro de tiotropio que contiene N, N-dimetilacetamida (= DMA) Caracterización de DMF solvato de bromuro de tiotropio cristalino El diagrama de rayos X en polvo obtenido para el DMF solvato de bromuro de tiotropio cristalino se muestra en la Figura 8. La siguiente Tabla 12 enumera los picos característicos y las intensidades estandarizadas. Tabla 12: Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de una forma solvatada de bromuro de tiotropio que contiene N, N-dimetilformamida (= DMF) Caracterización de isopropanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino El diagrama de rayos X en polvo obtenido para el isopropanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino se muestra en la Figura 9. La siguiente Tabla 13 enumera los picos característicos y las intensidades estandarizadas. Tabla 13: Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2D) e intensidades (normalizadas) de una forma solvatada de bromuro de tiotropio que contiene isopropanol con una estequiometría de bromuro de tiotropio: isopropanol próxima a 2: Caracterización de 1.2 -propanodiol solvato de bromuro de tiotropio cristalino El diagrama de rayos X en polvo obtenido para el 1 ,2-propanodiol solvato de bromuro de tiotropio cristalino se muestra en la Figura 10. La siguiente Tabla 14 enumera los picos característicos y las intensidades estandarizadas. Tabla 14: Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de forma solvatada de bromuro de tiotropio que contiene 1,2-propanodiol.

Caracterización de piridina solvato de bromuro de tiotropio cristalino El diagrama de rayos X en polvo obtenido para la piridina solvato de bromuro de tiotropio cristalino se muestra en la Figura 11. La siguiente Tabla 15 enumera los picos característicos y las intensidades estandarizadas. Tabla 15: Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de una forma solvatada de bromuro de tiotropio que contiene piridina Caracterización de terc-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino 1 diagrama de polvo rayos X obtenido para el terc-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino se muestra en la Figura 12. La siguiente Tabla 16 enumera los picos característicos y las intensidades estandarizadas.

Tabla 16: Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de una forma solvatada de bromuro de tiotropio que contiene terc-butanol Caracterización de THF solvato de bromuro de tiotropio cristalino El diagrama de rayos X en polvo obtenido para el THF solvato de bromuro de tiptropio cristalino se muestra en la Figura 13. La siguiente Tabla 17 enumera los picos característicos y las intensidades estandarizadas. Tabla 17: Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de una forma solvatada de bromuro de tiotropio que contiene tetrahidrofurano (= THF) Caracterización de THP solvato de bromuro de tiotropio cristalino El diagrama de rayos X en polvo obtenido para el THP solvato de bromuro de tiotropio cristalino se muestra en la Figura 14. La siguiente Tabla 18 enumera los picos característicos y las intensidades estandarizadas.

Tabla 18: Reflexiones de rayos X en polvo (hasta 30 ° 2T) e intensidades (normalizadas) de una forma solvatada de bromuro de tiotropio que contiene tetrahidropirano (= THP) Formulaciones que contienen las formas de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención Las formas de bromuro de tiotropio cristalinas de acuerdo con la invención son particularmente muy adecuadas para la preparación, por ejemplo, de formulaciones farmacéuticas para administración por inhalación, como polvos inhalables o por ejemplo formulaciones en aerosol que contienen propulsores, particularmente polvos inhalables y suspensiones en aerosol que contienen propulsores. Estas formulaciones o composiciones farmacéuticas pueden contener, además de la forma de tiotropio cristalina de acuerdo con la invención, uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados entre betamiméticos, inhibidores de EGFR, inhibidores de PDEIV, esteroides y antagonistas de LTD4, opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Polvos inhalables La presente invención también se refiere a un polvo inhalable que contiene 0.001 a 3 % de tiotropio en la forma de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la invención combinada con un excipiente fisiológicamente aceptable. Por tiotropio se entiende el catión de amonio. De acuerdo con la invención, se prefieren los polvos inhalables que contienen 0.01 a 2 % de tiotropio. Los polvos inhalables particularmente preferidos contienen tiotropio en una cantidad entre aproximadamente 0.03 y 1%, preferentemente 0.05 y 0.6%, particularmente preferentemente 0.06 y 0.3%. Son de particular importancia de acuerdo con la invención, finalmente, los polvos inhalables que contienen aproximadamente 0.08 a 0.22% de tiotropio. Las cantidades de titropio ya especificadas se basan en la cantidad de catión de tiotropio contenida. Los excipientes que se utilizan para los fines de la presente invención se preparan moliendo o tamizando, usando métodos actuales conocidos en la técnica. Los excipientes utilizados de acuerdo con la invención pueden ser también mezclas de excipientes que se obtienen mezclando fracciones de excipientes de diferentes tamaños de partícula medios. Los ejemplos de excipientes fisiológicamente aceptables que se pueden utilizar para preparar los polvos inhalables para uso en las cápsulas para inhalación de acuerdo con la invención incluyen monosacáridos (p. ej., glucosa, fructosa o arabinosa), disacáridos (p. ej., lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa), oligo- y polisacáridos (p. ej., dextranos, dextrinas, maltodextrina, almidón, celulosa), polialcoholes (p. ej., sorbitol, manitol, xilitol), ciclodextrinas (p. ej., a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, metil-ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina), aminoácidos (p. ej., hidrocloruro de arginina) o sales (p. ej., cloruro de sodio, carbonato de calcio), o sus mezclas. Preferiblemente, se utilizan mono- o di-sacáridos, mientras que se prefiere el uso de lactosa o glucosa, de manera particular, pero no exclusiva, en forma de sus hidratos. Para los fines de la invención, la lactosa es el excipiente particularmente preferido. Dentro del alcance de los polvos inhalables de acuerdo con la invención los excipientes tienen un tamaño de partícula promedio máximo de hasta 250 µm, preferiblemente entre 10 y 150 µm, lo más preferiblemente entre 15 y 80 µm. Algunas veces puede ser apropiado añadir al excipiente mencionado más arriba fracciones más finas de excipiente con un tamaño de partícula promedio de 1 a 9µm. Estos excipientes más finos también se seleccionan del grupo de excipientes posibles listado anteriormente en la presente memoria. El tamaño de partícula promedio se puede determinar usando métodos conocidos en la técnica (como por ejemplo en el documento WO 02/30389, pápafos A y C). Finalmente, con el fin de preparar los polvos inhalables de acuerdo con la invención, el anhidrato de bromuro de tiotropio cristalino micronizado, preferentemente caracterizado por un tamaño de partícula promedio de 0.5 a lOµm, en particular preferentemente entre 1 y 5µm, se añade a la mezcla de excipientes (como por ejemplo en el documento WO 02/30389, párrafo B). Los procedimientos para moler y micronizar sustancias activas se conocen a partir de la técnica anterior. Si no se utiliza ninguna mezcla de excipientes específicamente preparada como el excipiente, se prefiere particularmente utilizar excipientes que tengan un tamaño de partícula promedio de 10 - 50 µm y 10 % contenido fino de 0.5 a 6 µm. Por tamaño de partícula promedio se entiende aquí el valor de 50 % de la distribución de volumen medido con un difractómetro láser usando el método de dispersión seca. El tamaño de partícula promedio se puede determinar usando métodos conocidos en la técnica (como por ejemplo en el documento WO 02/30389, párrafos A y C). Análogamente, el 10% de contenido fino en este caso se refiere al valor del 10% de la distribución de volumen medido usando un difractómetro láser. En otros términos, para los fines de la presente invención, el 10% de contenido fino denota el tamaño de partícula debajo del cual se observa el 10% de la cantidad de partículas (en base a la distribución de volumen). Los porcentajes expresados dentro del alcance de la presente invención son siempre porcentajes en peso, a menos que se especifique lo contrario. En polvos inhalables particularmente preferidos, el excipiente se caracteriza por un tamaño de partícula promedio de 12 a 35 µm, particularmente preferentemente entre 13 y 30 µm.

También se prefieren particularmente aquellos polvos inhalables en los que el 10% de contenido fino es aproximadamente 1 a 4 µm, preferentemente aproximadamente 1.5 a 3 µm. Los polvos inhalables de acuerdo con la invención se caracterizan, de acuerdo con el problema en el cual se basa la invención, por un alto grado de homogeneidad en el sentido de la precisión de las dosis individuales. Ésta es la región de < 8 %, preferentemente < 6 %, más preferentemente < 4%. Después de pesar los materiales de partida, se preparan los polvos inhalables a partir del excipiente y de la sustancia activa, usando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede hacer referencia a la descripción del documento WO 02/30390. Los polvos inhalables de acuerdo con la invención pueden, por consiguiente, obtenerse por el método descrito a continuación, por ejemplo. En los métodos de preparación descritos a continuación, los componentes se utilizan en las proporciones en peso descritas en las composiciones anteriormente mencionadas de los polvos inhalables. Primero, el excipiente y la sustancia activa se disponen en un envase de mezclado adecuado. La sustancia activa utilizada tiene un tamaño de partícula promedio de 0.5 a 10 µm, preferentemente 1 a 6 µm, más preferentemente 2 a 5 µm. El excipiente y la sustancia activa preferentemente se añaden usando un tamiz o un tamiz de granulación con un tamaño de malla de 0.1 a 2 mm, preferentemente 0.3 a 1 mm, más preferentemente 0,3 a 0.6 mm. Preferentemente, el excipiente se añade primero y luego se agrega la sustancia activa al recipiente de mezclado. Durante el procedimiento de mezclado, los dos componentes se añaden preferentemente en lotes. Se prefiere particularmente tamizar los dos componehtes en capas alternadas. El mezclado del excipiente con la sustancia activa puede tener lugar mientras los dos componentes aún están siendo añadidos. Preferentemente, no obstante, el mezclado únicamente se lleva a cabo una vez que los dos componentes se han tamizado capa por capa. La presente invención también se refiere al uso de los polvos inhalables de acuerdo con la invención para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades respiratorias, particularmente para el tratamiento de la EPOC y/o el asma. Los polvos inhalables de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo administrarse usando inhaladores que dosifican una dosis individual desde un depósito mediante una cámara medidora (p. ej., de acuerdo con el documento US 4570630A) o por otros medios (p. ej., de acuerdo con el documento DE 36 25 685 A). Preferentemente, no obstante, los polvos inhalables de acuerdo con la invención se envasan en cápsulas (para elaborar las llamadas cápsulas para inhalación), que se utilizan en inhaladores tales como aquellos descritos, por ejemplo, en la publicación WO 94/28958. Más preferentemente, las cápsulas que contienen el polvo inhalable de acuerdo con la invención se administran usando un inhalador, tal como se muestra en la Figura 15. Este inhalador se caracteriza por una carcasa 1 que contiene dos ventanas 2, una plataforma 3 en la que hay orificios de entrada de aire y que está provista de un filtro 5 fijado mediante una carcasa del filtro 4, una cámara de inhalación 6 conectada a la plataforma 3 en la que hay un pulsador 9 provisto de dos pasadores afilados 7 y movible en sentido opuesto a un muelle 8, y una boquilla 12 que está conectada a la carcasa 1, la plataforma 3 y a una cubierta 1 1 mediante un husillo 10 para permitir que se abra o cierre de golpe, así como tomas de aire 13 para ajustar la resistencia del flujo. La presente invención también se refiere al uso de los polvos inhalables que contienen una o varias, preferentemente una de las formas de bromuro de tiotropio cristalinas de acuerdo con la invención, para preparar una composición farmacéutica para tratar enfermedades respiratorias, particularmente para el tratamiento de la EPOC y/o el asma, caracterizada porque se emplea el inhalador anteriormente descrito y expuesto en la Figura 15. Para administrar los polvos inhalables que contienen las formas de bromuro de tiotropio cristalinas de acuerdo con la invención que utilizan cápsulas rellenas de polvo, se prefiere particularmente utilizar cápsulas cuyo material se seleccione entre plásticos sintéticos, más preferentemente entre polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno y polietilentereftalato. Los materiales plásticos sintéticos particularmente preferidos son polietileno, policarbonato o polietilentereftalato. Si se utiliza polietileno como uno de los materiales de la cápsula particularmente preferidos de acuerdo con la invención, es preferible usar polietileno con una densidad entre 900 y 1000 Kg. /m3, preferentemente 940 - 980 Kg. /m3, más preferentemente aproximadamente 960 - 970 Kg. /m (polietileno de alta densidad). Los plásticos sintéticos de acuerdo con la invención se pueden procesar en varios modos, usando métodos de fabricación conocidos en la técnica. El moldeo por inyección de los plásticos se prefiere de acuerdo con la invención. El moldeo por inyección sin el uso de agentes de liberación para moldeado se prefiere particularmente. Este método de producción está bien definido y se caracteriza por ser particularmente reproducible. En otro aspecto, la presente invención se refiere a las cápsulas anteriormente mencionadas que contienen el polvo inhalable anteriormente mencionado de acuerdo con la invención. Estas cápsulas pueden contener aproximadamente 1 a 20 mg, preferentemente aproximadamente 3 a 15 mg, más preferentemente aproximadamente 4 a 12 mg de polvo inhalable. De acuerdo con la invención, se prefieren las formulaciones que contienen 4 a, 6 mg de polvo inhalable. De igual importancia de acuerdo con la invención son las cápsulas para inhalación que contienen las formulaciones de acuerdo con la invención en una cantidad comprendida entre 8 y 12 mg. La presente invención también se refiere a un kit de inhalación que consiste en una o más de las cápsulas caracterizadas por un contenido de polvo inhalable de acuerdo coh la invención junto con el inhalador de acuerdo con la Figura 15. La presente invención también se refiere al uso de las cápsulas anteriormente mencionadas caracterizadas por un contenido de polvo inhalable de acuerdo con la invención para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades respiratorias, particularmente para el tratamiento de la EPOC y/o el asma. Las cápsulas rellenas que contienen los polvos inhalables de acuerdo con la invención se producen por métodos conocidos en la técnica, rellenando las cápsulas vacías con los polvos inhalables de acuerdo con la invención. Eiemplos de polvos inhalables de acuerdo con la invención Los Ejemplos que siguen sirven para ilustrar la presente invención con más detalle sin restringir el alcance de la invención a las realizaciones siguientes a modo de ejemplo. Sustancia activa Las formas de bromuro de tiotropio cristalinas de acuerdo con la invención se utilizan para producir los polvos inhalables de acuerdo con la invención. La micronización de estas formas se puede llevar a cabo análogamente a los métodos conocidos eri la técnica (por ejemplo, documento WO 03/078429 Al). Cuando dentro del alcance de la; presente invención se haga referencia al tamaño de partícula promedio de las formas de bromuro de tiotropio cristalinas de acuerdo con la invención, esto se determina usando métodos de medición conocidos en la técnica (como por ejemplo en el documento WO 03/078429 Al, párrafo D.2). Excipiente: En los Ejemplos a continuación se utiliza lactosa monohidratada como el excipiente. Se puede obtener, por ejemplo, de Borculo Domo Ingredients, Borculo/NL con el nombre de producto Lactochem Extra Fine Powder. Las especificaciones de acuerdo con la invención para el tamaño de partícula y área de superficie específica se cumplen con este grado de lactosa. Por ejemplo, en los siguientes Ejemplos, se utilizaron lotes de lactosa que tienen las siguientes especificaciones: Preparación de formulaciones en polvo; Aparato Las siguientes máquinas y equipos, por ejemplo, se pueden utilizar para preparar los polvos inhalables: Recipiente de mezclado o mezcladora de polvo: Turbulamischer 2 L, Tipo 2C; fabricado por Willy A. Bachofen AG, CH-4500 Basel Cedazo manual: tamaño de malla 0.135 mm Las cápsulas de inhalación vacías se pueden rellenar con polvos inhalables que contienen tiotropio manualmente o en forma mecánica. Se puede utilizar el siguiente equipo. Máquina para rellenar cápsulas: MG2, Tipo G100, fabricante: MG2 S.r.l, 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italia Eiemplos de ¡formulación: Eiemplo de formulación 1 - Mezcla de polvo : Para preparar la mezcla de polvo se utilizan 299.39 g de excipiente y 0.61 g de anhidrato de bromuro de tiotropio cristalino micronizado. Aproximadamente 40-45 g de excipiente se disponen en un recipiente de mezclado adecuado a través de un cedazo manual con un tamaño de malla de 0.315 mm. Luego el anhidrato de bromuro de tiotropio cristalino en lotes de aproximadamente 90-110 mg y el excipiente en lotes de aproximadamente 40-45 g se tamizan en capas alternadas. El excipiente y la sustancia activa se añaden en 7 y 6 capas, respectivamente. Habiendo tamizado, los ingredientes luego se mezclan (velocidad de mezclado 900 rpm). La mezcla final se pasa dos veces más por un cedazo manual y luego se mezcla nuevamente a 900 rpm. Usando el método descrito en la formulación del Ejemplo 1, es posible obtener polvos inhalables que al envasarse en cápsulas de plástico adecuadas se puedan utilizar para producir las siguientes cápsulas para inhalación, por ejemplo: Ejemplo de formulación 2: anhidrato de bromuro de tiotropio: 0.0113 mg lactosa monohidratada: 5.4887 mg cápsula: 100.0 mg Total: 105.5 mg Eiemplo de formulación 3: anhidrato de bromuro de tiotropio: 0.0225 mg lactosa monohidratada: 5.4775 mg cápsulas de polietileno: 100.0 mg Total: 105.5 mg Eiemplo de formulación 4: anhidrato de bromuro de tiotropio: 0.056 mg lactosa monohidratada: 5.944 mg cápsulas de polietileno: 100.0 mg Total: 105.5 mg Ejemplo de formulación 5: anhidrato de bromuro de tiotropio: 0.113 mg lactosa monohidratada:* 5.4887 mg cápsula: 100.0 mg Total: 105.5 mg *) La lactosa contiene 5% contenido fino específicamente añadido de lactosa monohidratada micronizada con un tamaño de partícula medio de aproximadamente 4µm.

Eiemplo de formulación 6: anhidrato de bromuro de tiotropio: 0.0225 mg lactosa monohidratada:* 5.4775 mg cápsulas de polietileno: 100.0 mg Total: 105.5 mg *) La lactosa contiene 5% contenido fino específicamente añadido de lactosa monohidratada micronizada con un tamaño de partícula medio de aproximadamente 4µm.

Eiemplo de formulación 7: anhidrato de bromuro de tiotropio: 0.0056 mg lactosa monohidratada:* 5.4944 mg cápsulas de polietileno: 100.0 mg Total: 105.5 mg *) La lactosa contiene 5% contenido fino específicamente añadido de lactosa monohidratada micronizada con un tamaño de partícula medio de aproximadamente 4µm. Es evidente para la persona con experiencia ordinaria en la técnica que los ejemplos anteriormente expuestos se pueden aplicar en analogía con una de las otras formas cristalinas de bromuro de tiotropio ya especificadas en la presente. Con el fin de obtener productos que comprenden uno de los otros solvatos de acuerdo con la invención, la mezcla de polvo de acuerdo con el ejemplo de formulación 1 y también con los ejemplos de formulación 2 a 7, se puede obtener fácilmente usando uno de los otros solvatos cristalinos de acuerdo con la invención, en lugar de anhidrato de bromuro de tiotropio. Suspensiones en aerosol que contienen propulsor Las formas cristalinas de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención pueden opcionalmente administrarse también en la forma de aerosoles inhalables que contienen propulsor. Las suspensiones en aerosol son particularmente adecuadas para esto.

La presente invención se refiere además, por lo tanto, a suspensiones de las formas cristalinas de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención en los gases propulsores HFA 227 y/o HFA 134a, opcionalmente combinadas con uno o más de otros gases propulsores, preferentemente seleccionados entre el grupo que consiste en propano, butano, pentáno, éter dimetílico, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3j isobutano, isopentano y neopentano. De acuerdo con la invención, se prefieren aquellas suspensiones que contienen como gas propulsor únicamente HFA 227, una mezcla de HFA 227 y HFA 134a o únicamente HFA 134a. Si se utiliza una mezcla de los gases propulsores HFA 227 y HFA 134a en las formulaciones en suspensión de acuerdo con la invención, las relaciones en peso en que se utilizan estos dos componentes de gas propulsor variarán libremente. Si se utilizan uno o más de otros gases propulsores, seleccionados entre el grupo que consiste en propano, butano, pentano, éter dimetílico, CHCIF2, CH2F2, CF3CH3> isobutano, isopentano y neopentano además de los gases propulsores HFA 227 y/o HFA 134a en las formulaciones en suspensión de acuerdo con la invención, la cantidad de este componente de gas propulsor adicional es preferentemente inferior a 50 %, preferentemente inferior a 40%, particularmente inferior a 30%. Las suspensiones de acuerdo con la invención preferentemente contienen una cantidad de forma de bromuro de tiotropio tal que la cantidad de catión de tiotropio sea entre 0.001 y 0,8%, preferentemente entre 0.08 y 0.5%, y particularmente preferentemente entre 0.2 y 0.4% de acuerdo con la invención. Los porcentajes expresados dentro del alcance de la presente invención son siempre porcentajes en peso, a menos que se especifique lo contrario. En algunos casos, la expresión formulación en suspensión se utiliza dentro del alcance de la presente invención en lugar del término suspensión. Los dos términos se considerarán equivalentes dentro del alcance de la presente invención. Los aerosoles inhalables que contienen propulsor o las formulaciones en suspensión de acuerdo con la invención también pueden contener otros constituyentes tales como agentes activos de superficie (tensioactivos), adyuvantes, antioxidantes o saporíferos. Los agentes activos de superficie (tensioactivos) opcionalmente presentes en las suspensiones de acuerdo con la invención preferentemente se seleccionan entre el grupo que consiste en Polisorbato 20, Polisorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, isopropil miristato, ácido oleico, propileneglicol, polietilenglicol, Brij, etil oleato, gliceril trioleato, gliceril monolaurato, gliceril monooleato, gliceril monoestearato, gliceril monorricinoléato, alcohol cetílico, alcohol estearílico, cloruro de cetilpiridinio, copolímeros en bloque, aceite natural, etanol e isopropanol. De los adyuvantes en suspensión anteriormente mencionados, preferentemente se utilizan Polisorbato 20, Polisorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 o isopropil miristato. Más preferentemente, se utilizan Myvacet 9-45 o isopropil miristato. Si las suspensiones de acuerdo con la invención contienen tensioactivos, éstos preferentemente se utilizan en una cantidad de 0.0005 - 1%, en particular preferentemente 0.005 - 0.5%. Los adyuvantes opcionalmente contenidos en las suspensiones de acuerdo con la invención preferentemente se seleccionan entre el grupo que consiste en alanina, albúmina, ácido ascórbico, aspartamo, betaína, cisteína, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido cítrico. Preferentemente se utilizan ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico o ácido cítrico, mientras que se utilizan más preferentemente ácido clorhídrico o ácido cítrico.

Si están presentes adyuvantes en las suspensiones de acuerdo con la invención, éstos preferentemente se utilizan en una cantidad de 0.0001-1.0 %, preferentemente 0.0005-0.1%, en particular preferentemente 0.001-0.01%, mientras que una cantidad de 0.001-0.005% es particularmente importante de acuerdo con la invención. Los antioxidantes opcionalmente contenidos en las suspensiones de acuerdo con la invención preferentemente se seleccionan entre el grupo que consiste en ácido ascórbico, ácido cítrico, edetato sódico, ácido edítico, tocoferoles, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol y ascorbilpalmitato, mientras que preferentemente se utilizan tocoferoles, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol o ascorbilpalmitato. Los saporíferos opcionalmente contenidos en las suspensiones de acuerdo con la invención preferentemente se seleccionan entre el grupo que consiste en menta piperita, sacarina, Dentomint, aspartamo y aceites etéreos (por ejemplo canela, semilla de anís, mentol, alcanfor) de los cuales se prefiere particularmente menta piperita o Dentomint®. Con respecto a la administración por inhalación es esencial proveer las sustancias activas en forma finamente dividida. Para este motivo, las formas de bromuro de tiotropio cristalinas de acuerdo con la invención se obtienen en forma finamente dividida usando métodos conocidos en la técnica anterior. Los métodos para micronizar sustancias activas se conocen en la técnica. Preferentemente después de micronizar, la sustancia activa tiene un tamaño de partícula medio de 0.5 a lOµm, preferentemente 1 a 6µm, en particular preferentemente 1.5 a 5µm. Preferentemente por lo menos 50%, preferentemente por lo menos 60%, en particular preferentemente por lo menos 70% de las partículas de sustancia activa tienen un tamaño de partícula que está dentro de los intervalos de tamaño anteriormente mencionados. Preferentemente por lo menos 80%, más preferentemente por lo menos 90% de las partículas de sustancia activa tienen un tamaño de partícula que está dentro de los intervalos de tamaño anteriormente mencionados. En otro aspecto, la presente invención se refiere a suspensiones que contienen solamente una de las dos sustancias activas de acuerdo con la invención sin ningún otro aditivo. Las suspensiones de acuerdo con la invención se pueden preparar usando métodos conocidos en la técnica. Para esto, los constituyentes se mezclan con el gas o gases propulsores (opcionalmente a bajas temperaturas) y se rellenan en envases adecuados. Las suspensiones que contienen propulsor anteriormente mencionadas según la invención pueden administrase utilizando inhaladores conocidos en la técnica (MDl = inhaladores presurizados de dosis medida). De acuerdo con esto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en la forma de suspensiones tal como se describió previamente en la presente memoria combinada con uno o más inhaladores adecuados para administrar estas suspensiones. Además, la presente invención se refiere a inhaladores que se caracterizan por contener las suspensiones que contienen el propulsor descrito anteriormente de acuerdo con la invención. La presente invención también se refiere a envases (cartuchos) que cuando se equipan con una válvula adecuada se pueden utilizar en un inhalador adecuado y que pueden contener una de las suspensiones que contienen propulsor anteriormente mencionadas de acuerdo con la invención. Los envases (cartuchos) y procedimientos adecuados para rellenar dichos cartuchos con las suspensiones que contienen propulsor de acuerdo con la invención se conocen en la técnica. En vista de la actividad farmacéutica del tiotropio, la presente invención se refiere además al uso de las suspensiones de acuerdo con la invención para preparar una composición farmacéutica para inhalación o administración nasal, preferentemente para preparar una composición farmacéutica para tratamiento de inhalación o nasal de enfermedades en las que los anticolinérgicos pueden presentar un beneficio terapéutico. Con particular preferencia, la presente invención se refiere también al uso de las suspensiones de acuerdo con la invención para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de inhalación de enfermedades respiratorias, preferentemente asma o EPOC. Los Ejemplos que siguen sirven para ilustrar la presente invención en más detalles, a modo de ejemplo, sin limitarla a sus contenidos. Eiemplos de formulaciones de suspensiones en aerosol Suspensiones que contienen otros ingredientes además de la sustancia activa y el gas propulsor: Ejemplo de formulación 8: Eiemplo de formulación 10: Constituyentes Concentración [% p/p] anhidrato de bromuro de tiotropio 0.02 isopropilmiristato 1.00 HFA -227 98.98 Eiemp lo de formulación 11 : Constituyentes Concentración [% p/p] anhidrato de bromuro de tiotropio 0.02 Myvacet 9-45 0.3 HFA -227 99.68 Eiemp lo de formulación 12 Eiemp lo de formulación 13: Constituyentes Concentración f% p/p] anhidráto de bromuro de tiotropio 0.04 Polisorbato 80 0.04 HFA -227 99.92 Eiemp lo de formulación 14: Constituyentes Concentración f% p/p] anhidrato de bromuro de tiotropio 0.01 Polisorbato 20 0.20 HFA -227 99.78 Ejemplo de formulación 15: Ejemplo de formulación 16: Ejemplo de formulación 17: Ejemplo de formulación 18: Eiemplo de formulación 19: Eiemplo de formulación 20: Eiemplo de formulación 21 : Eiemplo de formulación 22: Eiemplo de formulación 23: Ejemplo de formulación 24: Es evidente para la persona con experiencia ordinaria en la técnica que los ejemplos anteriormente expuestos se pueden aplicar en analogía con una de las otras formas cristalinas de bromuro de tiotropio ya especificadas en la presente. Con el fin de obtener productos que comprenden uno de los otros solvatos de acuerdo con la invención, los ejemplos de formulación 8 a 24 se pueden obtener fácilmente usando uno de los otros solvatos cristalinos de acuerdo con la invención, en lugar de anhidrato de bromuro de tiotropio.

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio seleccionadas entre el grupo que consiste enanhidrato de bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por una célula elemental ortorrómbica con los parámetros a = 11.7420 (4) A, b = 17.7960 (7) A, c = 19.6280 (11) A y volumen celular = 4101.5 (3) A3 determinados por análisis estructural de rayos X; 1.4-dioxano solvato de bromuro de tiotropio cristalino, etanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino, metanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino; anisol solvato de bromuro de tiotropio cristalino,n-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino, N,N-dimetilacetamida solvato de bromuro de tiotropio cristalino; N,N-dimetilformamida solvato de bromuro de tiotropio cristalino; isopropanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino, 1.2-propanodiol solvato de bromuro de tiotropio cristalino; piridina solvato de bromuro de tiotropio cristalino;terc-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino, tetrahidrofurano solvato de bromuro de tiotropio cristalino, tetrahidropirano solvato de bromuro de tiotropio cristalino.
2.- 1.4-dioxano solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado por una célula elemental monoclínica con los parámetros a = 13.6650 (3) A, b = 12.0420 (3) A, c = 13.7090 (3) A, D = 103.8150 (13) ° y volumen celular=2190161 (9) A3 determinados por análisis estructural de rayos X.
3.- Etanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado por una célula elemental monoclínica con los parámetros a = 13.5380 (2) A, b = 11.9830 (2) A, c = 269410 (5) A, ß = 105.1990 (6) ° y volumen celular=4217.65 (12) A3 determinados por análisis estructural de rayos X.
4.- Metanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado por una célula elemental monoclínica con los parámetros a = 13.4420 A, b = 37.0890 A, c = 13.6290 (2) A, ß = 104.7050 (10) ° y volumen celular =6572.18 (16) A3 determinados por análisis estructural de rayos X.
5.- Anisol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con el valor característico d= 4.14 A.
6.- Anisol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 4.88 A y 4.14 A.
7.- Anisol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 6.55 A, 4.88 A y 4.14 A.
8.- n-Butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con el valor característico d= 21.41 A.
9.- n-Butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 17.95 A y 21.41 A.
10.- n-Butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicacióft 8, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con os valores característicos d= 13.38 A, 17.95 A y 21.41 A.
11.- N, N-dimetilacetamida solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con el valor característico d= 4.10 A.
12.- N, N-dimetilacetamida solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 11 , caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 4.42 A y 4.10 A.
13.- N, N-dimetilacetamida solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 11 , caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 4.89 A, 4.42 A y 4.10 A.
14.- N, N-dimetilformamida solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con el valor característico d= 4.12 A.
15.- N, N-dimetilformamida solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 4.43 A y 4.12 A.
16.- N, N-dimetilformamida solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 4.89 A, 4.43 A y 4.12 A.
17.- Isopropanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con el valor característico d= 18.06 A. 18.- Isopropanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 18.06 Á y 21.33 A. 19.- Isopropanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d=
18.06 A,
19.80 A y 21.33 A.
20.- 1.2-Propanodiol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con el valor característico d= 4.17 A.
21.- 1.2-Propanodiol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 4.90 A, A y 4.17 A.
22.- 1.2 -Propanodiol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 4.90 A, 4.44 A y 4.17 A.
23.- Piridina solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con el valor característico d= 4.89 A.
24.- Piridina solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 4.89 A y 4.16 A.
25.- Piridina solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 5.76 A, 4.89 A y 4.16 A.
26.- terc-Butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con el valor característico d= 4.14 A.
27.- terc-Butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 4.89 A y 4.14 A.
28.- terc-Butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 5.76 A, 4.89 A y 4.14 A.
29.- Tetrahidrofurano solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con el valor característico d= 4.09 A.
30.- Tetrahidrofurano solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 4.85 A y 4.09 A.
31.- Tetrahidrofurano solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 4.85 A, 4.09 A y 3.69 A.
32.- Tetrahidropirano solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con el valor característico d= 4.13 A.
33.- Tetrahidropirano solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 4.44 A y 4.13 A.
34.- Tetrahidropirano solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado por un diagrama de rayos X en polvo con los valores característicos d= 4.89 4.44 A y 4.13 A.
35.- Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una forma de tiotropio de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-34.
36.- Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 35, caracterizada porque contiene una forma de tiotropio de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-34 en combinación con uno o más ingredientes activos seleccionados entre betamiméticos, inhibidores de EGFR, inhibidores de PDEIV, esteroides y antagonistas de LTD4, opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
37.- Uso de una forma de tiotropio de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-34 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades respiratorias, preferentemente el asma o la EPOC.
38.- Método para preparar bromuro de tiotropio anhidro cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino se disuelve en un disolvente adecuado, preferentemente una mezcla disolvente que comprende N,N-dimetilacetamida, calentada hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30-70°C, que, después de enfpar hasta una temperatura inferior a 15°C, conduce al anhidrato cristalino, aislando y secando los cristales así obtenidos.
39.- Método para preparar el nuevo metanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino se seca a una temperatura de 60-90°C, luego se disuelve en un disolvente que contiene metanol y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 0°C, aislando y secando los cristales así obtenidos.
40.- Método para preparar el nuevo etanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino se seca a una temperatura de 60-90°C, luego se disuelve en un disolvente que contiene etanol y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 0°C, aislando y secando los cristales así obtenidos.
41.- Método para preparar el nuevo isopropanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino se seca a una temperatura de 60-90°C, luego se disuelve en un disolvente que contiene metanol, la disolución así obtenida se añade a un disolvente que contiene isopropanol y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15°C, aislando y secando los cristales así obtenidos.
42.- Método para preparar el nuevo n-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el bromuro de tiotropio mon?hidratado cristalino se seca a una temperatura de 60-90°C, luego se disuelve en un disolvente que contiene metanol, la disolución así obtenida se añade a un disolvente que contiene n-butanol y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15°C, aislando y secando los cristales así obtenidos.
43.- Método para preparar el nuevo THF solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino se seca a una temperatura de 60-90°C, luego se disuelve en un disolvente que contiene metanol, la disolución así obtenida se añade a un disolvente que contiene THF y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15°C, aislando y secando los cristales así obtenidos.
44.- Método para preparar el nuevo dioxano solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino se seca a una temperatura de 60-90°C, luego se disuelve en un disolvente que contiene metanol, la disolución así obtenida se añade a un disolvente que contiene dioxano y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15°C, aislando y secando los cristales así obtenidos.
45.- Método para preparar el nuevo 1.2-propandiol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino se seca a una temperatura de 60-90°C, luego se disuelve en un disolvente que contiene 1.2-propandiol, la disolución así obtenida se mantiene a una temperatura en el intervalo de 30-70°C y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15°C, aislando y secando los cristales así obtenidos.
46.- Método para preparar el nuevo anisol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino se seca a una temperatura de 60-90°C, luego se disuelve en un disolvente que contiene anisol, la disolución así obtenida se mantiene a una temperatura en el intervalo de 30-70°C y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15°C, aislando y secando los cristales así obtenidos.
47.- Método para preparar el nuevo THP solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino se seca a una temperatura de 60-90°C, luego se disuelve en un disolvente que contiene THP, la disolución así obtenida se mantiene a una temperatura en el intervalo de 30-70°C y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15°C, aislando y secando los cristales así obtenidos.
48.- Método para preparar el nuevo DMF solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino se seca a una temperatura de 60-90°C, luego se disuelve en un disolvente que contiene DMF, a la disolución así obtenida se le añade un antidisolvente, aislando y secando los cristales así obtenidos.
49.- Método para preparar el nuevo DMA solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino se seca a una temperatura de 60-90°C, luego se disuelve en un disolvente que contiene DMA, a la disolución así obtenida se le añade un antidisolvente, aislando y secando los cristales así obtenidos.
50.- Método para preparar el nuevo THF solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino se disuelve en un disolvente que contiene acetona, evaporando lentamente el disolvente y tratando el sólido restante con un disolvente que contiene THF, la disolución así obtenida se mantiene a una temperatura en el intervalo de 30-70°C y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15°C, aislando y secando los cristales así obtenidos.
51.- Método para preparar el nuevo terc-butanol solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino se disuelve en un disolvente que contiene acetona, evaporando lentamente el disolvente y tratando el sólido restante con un disolvente que contiene terc-butanol, la disolución así obtenida se mantiene a una temperatura en el intervalo de 30-70°C y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15°C, aislando y secando los cristales así obtenidos.
52.- Método para preparar el nuevo piridina solvato de bromuro de tiotropio cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el bromuro de tiotropio monohidratado cristalino se disuelve en un disolvente que contiene acetona, evaporando lentamente el disolvente y tratando el sólido restante con un disolvente que contiene piridina, la disolución así obtenida se mantiene a una temperatura en el intervalo de 30-70°C y posteriormente se enfría hasta una temperatura inferior a 15°C, aislando y secando los cristales así obtenidos.
53.- Uso de bromuro de tiotropio monohidratado cristalino como el material de partida para la elaboración de una forma de tiotropio cristalina de acuerdo con la reivindicación 1.