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MX2007012642A - Composiciones farmaceuticas que tienen perfiles mejorados de disolucion para farmacos poco solubles. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que tienen perfiles mejorados de disolucion para farmacos poco solubles.

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Publication number
MX2007012642A
MX2007012642A MX2007012642A MX2007012642A MX2007012642A MX 2007012642 A MX2007012642 A MX 2007012642A MX 2007012642 A MX2007012642 A MX 2007012642A MX 2007012642 A MX2007012642 A MX 2007012642A MX 2007012642 A MX2007012642 A MX 2007012642A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
composition
drug
dissolution
modifier
salt
Prior art date
Application number
MX2007012642A
Other languages
English (en)
Inventor
Huailiang Wu
Geoff Zhang
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MX2007012642A publication Critical patent/MX2007012642A/es

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Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas que tienen perfiles de disolucion mejorados para farmacos en las mismas.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE TIENEN PERFILES MEJORADOS DE DISOLUCIÓN PARA FÁRMACOS POCO SOLUBLES Campo de la Invención Esta invención pertenece a composiciones farmacéuticas que tienen perfiles mejorados de disolución para fármacos en las mismas. Antecedentes de la Invención La absorción de fármacos poco solubles es un obstáculo mayor en el desarrollo farmacéutico. Para compuestos ionizables, la formación de sales se usa con frecuencia para mejorar la solubilidad.
Sin embargo, este enfoque puede no funcionar para compuestos que precipitan a un pH inferior, tal como el pH gástrico. Existe, por lo tanto, una necesidad en las técnicas de desarrollo farmacéutico de composiciones que proporcionen perfiles mejorados de disolución de fármacos. Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra perfiles de disolución de formulaciones que contienen varias cantidades de inhibidor de cristalización para el Ejemplo 1. La Figura 2 muestra perfiles de disolución de formulaciones que contienen un modificador de pH y un inhibidor de cristalización para el Ejemplo 1. La Figura 3 muestra perfiles de disolución de formulaciones que contienen un modificador de pH y un inhibidor de cristalización para la sal de sodio de 5,5-difenilhidantoína.
La Figura 4 muestra perfiles de disolución de formulaciones que contienen un modificador de pH y un inhibidor de cristalización para mefenamato de potasio. Breve Descripción de la Invención En consecuencia, una modalidad de esta invención comprende composiciones de un fármaco ionizable o una sal del mismo, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco ionizable. Otra modalidad de esta invención comprende composiciones que comprenden un fármaco ionizable o una sal del mismo, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una variabilidad reducida en la disolución. Otra modalidad comprende composiciones que comprenden una sal de un fármaco ionizable, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco ionizable. Todavía otra modalidad comprende composiciones que comprenden ácido 1 -(6-amino-3, 5-dif luoro pí ridin -2-il) -8-cloro-6-flu oro-7-(3-hidroxiazetidín-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carbox¡lico o una sal del mismo, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable del fármaco ¡onizable. Aún otra modalidad comprende composiciones que comprenden la sal de megluamína del ácido 1 -(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro- 6-fluoro-7-(3-hidroxiazetid¡n-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3- carboxílico, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco ionizable. Otra modalidad comprende un método para tratar una enfermedad en un paciente, que comprende administrar al mismo una composición que comprende un fármaco ¡onízable o una sal del mismo, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco ionizable. Otra modalidad comprende un método para tratar una enfermedad en un paciente, que comprende administrar al mismo una composición que comprende un fármaco ionizable o una sal del mismo, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que comprende una variabilidad reducida en la disolución. Otra modalidad comprende un método para tratar una enfermedad en un paciente, que comprende administrar al mismo una composición que comprende un fármaco ionizable, un inhibidor de cristalización y un , modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco ionizable. Otra modalidad comprende un método para tratar una enfermedad en un paciente, que comprende administrar al mismo una composición que comprende ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6- fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-díhidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco lonizable Otra modalidad comprende un método para tratar una enfermedad en un paciente, que comprende administrar al mismo una composición que comprende la sal de megluamina del ácido 1-(6-am?no-3,5-d?fluorop?r?d?n-2-?l)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-h?drox?azet?d?n-1-?l)-4-oxo-1 ,4-d?h?droqu?nol?n-3-carbox?l?co, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco lonizable Descripción Detallada de la Invención El término "inhibidor de cristalización", como se usa en la presente, significa un agente que facilita la prevención de la precipitación de un fármaco en una composición que comprende el agente, un modificador de pH y el fármaco Los ejemplos de inhibidores de cristalización incluyen, pero no están limitados a, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrohdona, hidroxipropilcelulosa y los similares El término "fármaco lonizable", como se usa en la presente, significa un compuesto que tiene una porción acida o básica que es útil para tratar un estado de enfermedad o un evento fisiológico adverso El término "mejoría mensurable en régimen de disolución", como se usa en la presente, significa por lo menos un aumento del 5% en el régimen de disolución a una temperatura y pH en particular El término "modificador de pH", como se usa en la presente, significa un compuesto que es capaz de cambiar el pH de una solución Los ejemplos de modificadores de pH ¡ncluyen, pero no están limitados a, NaOH, LÍOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaH2PO4, Na2HPO4, Na3PO4, KH2PO4, K2HPO4, K3PO4, megluamina, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Zn(OH)2, AI(OH)3, piridoxina, trietanolamina, hídróxido de amonio, citocina, díetílamina, meglumina, hornitina, glicina, lisina, arginina, valina, prolina, ácido aspártico, alanina, asparagina, isoleucina, leucina, metionina, treonina, hídróxido de colina, procaína, dietiletanolamina, glucosamina, guanina, nicotinamida, piperazina, guanídina, olamina, piperidina, trietilamina, trometamina, benzatina, adenina, mezclas de los mismos y los similares. El término "composiciones farmacéuticas", como se usa en la presente, significa una combinación de substancias, por lo menos una de las cuales es un fármaco, o una sal del mismo terapéuticamente aceptable. El término "c.b.", como se usa en la presente, significa tanto como sea suficiente. Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden existir como sales de adición de ácido, sales de adición básica, o zwiteriones. Las sales de compuestos que tienen la fórmula (I) se preparan durante su aislamiento o después de su purificación. Las sales de adición de ácido son aquellas derivadas de la reacción de un compuesto que tiene la fórmula (I) con ácido. En consecuencia, las sales que incluyen las sales de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, formato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidro hidrobromuro, hidroyoduro, lactobionato, lactato, maleato, sulfo mesitileno, metansulfonato, megluamína, sulfonato de na nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroa trífluoroacético, paratoluensulfonato, y undecanoato de los com que tienen la fórmula (I) se pretende que estén abarcadas p invención. Las sales de adición básica de compuestos son a derivadas de la reacción de los compuestos que tienen la fór con bicarbonato, carbonato, hidróxido o fosfato de cationes tale litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Los compuestos que tienen la fórmula (I) puede administrados, por ejemplo, bucalmente, oftálmicamente, oral osmóticamente, parenteralmente (en forma intramu intraperitoneal, intravenosa, subcutánea), rectalmente, tópica transdérmicamente, vaginalmente e intraarterialmente, así también mediante inyección intraarticular, infusión, y colocació cuerpo, tal como, por ejemplo, la vasculatura. Las cantidades terapéuticamente efectivas de los fárma esta invención dependen del recipiente del tratamiento, la enfe tratada y la severidad de la misma, la composición que la conti tiempo de administración, la ruta de administración, la duraci tratamiento, la potencia, el régimen de despeje y si el fármaco administra o no. La cantidad de un compuesto que tiene la fór usado para hacer una composición para ser administrada diaria un paciente en una sola dosis o en dosis divididas es desde aproximadamente 0.03 hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de una dosis contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas. Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden ser administrados con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, pero no están limitados a, encapsuladores y aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxídantes, aglutinantes, buffers, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes desintegradores, emulsificantes, extendedores, cargas, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizadores, agentes de humectación, mezclas de los mismos y los similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para administrarse oralmente incluyen, pero no están limitados a, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3-butilén glicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etil celulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, esteres de ácidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuate, isopropanol, salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manítol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuate, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona, propilén glicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, carboxímetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, lauriisulfato de sodio, sorbitol de sodio, aceite de soya, ácido esteárico, fumarato de estearilo, sacarosa, tensoactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfúrílico, triglicéridos, agua, mezclas de los mismos y los similares. Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para ser administrados oftálmica u oralmente incluyen, pero no están limitados a, 1 3-butilén glicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, esteres de ácidos grasos de sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuate, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilén glicol, aceite de ajonjolí, agua, mezclas de los mismos y los similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para ser administrado de manera osmótica incluyen, pero no están limitados a, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua, mezclas de los mismos y los similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para ser administrada de manera parenteral incluyen, pero no están limitados a, 1 ,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuate, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuate, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, solución de cloruro de sodio U. S. P. o isotónica, agua, mezclas de los mismos y los similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para ser administrados rectal o vaginalmente incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao, polietilenglicol, cera, mezclas de los mismos y los similares. Ejemplo 1 Acido 1 -(6-amino-3,5-difluoropirid¡n-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3- hidroxiazetid¡n-1-il)-4-oxo-1 , 4-d ih id roquín o lin -3-carboxí lico Este compuesto se preparó como se describe en US 6,133,284, cuya especificación se incorpora por la presente por referencia en esta especificación. Ejemplo 2 Carboxilato de 1-deoxi-1-(metilamonio)-D-glucitol 1-(6-amino-3,5- difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-1 ,4- dihidroquinolin-3. Una muestra del Ejemplo 1 (29.6 kg) y 1-deoxi-1-(metilamino)-D-glucitol (18.4 kg) se diluyó con agua (133 kg), se agitó a 60° C hasta que todos los sólidos se disolvieron, se enfrió a 38° C y se mantuvo alli hasta que se formó un sólido, se enfrió a 0o C y se filtró. El filtrado se lavó con isopropanol y se secó a 50° C. Los ingredientes se pesaron de acuerdo con las fórmulas descritas en las tablas de componentes y composiciones de formulaciones de control en tableta o cápsula mostradas en las Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3. Polivinilpirrolidina (PVP) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en 1505 mL (25% del tamaño total del lote: 50 g) de agua. Mezclas del Ejemplo 1 y Na2CO3 se mezclaron en seco en un granulador durante 5 minutos, se trataron con solución de PVP o HPMC durante 1 minuto con adición de agua para asegurar una granulación óptima, se secaron a 50° C hasta que la pérdida por secado (LOD) fue menor que 1% (típicamente 18 horas) y se pasaron a través de una criba malla 20. El polvo cribado se mezcló con el extragranular durante 3 minutos. Las tabletas se comprimieron hasta una dureza de 18-20 SCU usando una prensa Carver vía fuerzas de compresión con herramental #A2201 Record o se llenaron manualmente en cápsulas de tamaño apropiado para proporcionar una carga de 500 mg/unidad. Para el experimento de medio de disolución de pH único, se usaron HCl 0.1 N (pH 1.0) o HCl 0.1 N (900 mL) con varias concentraciones de HPMC (0.001% - 1%) a 37° C ± 0.5° C con un Aparato de Disolución USP 2 a una velocidad de 50 o 100 ± 4% rpm. Se agregó al medio una tableta o cápsula de prueba, y se removieron 10 mL de muestras a los 15, 30, 45, 60, 120 y 240 minutos y se ensayaron mediante absorción de UV a 282 nm. Para el experimento de medio de disolución de pH dual, agregó una tableta o cápsula de prueba a HCl 0.1 N (500 mL) a 37° C ± 0.5° C. Se removieron muestras de disolución a los 15, 30, 45, 60, 120 y 240 minutos y se ensayaron mediante absorción de UV a 282 nm, y el medio de disolución se trató o con búfer de fosfato de sodio 0.118M (precalentado a 37° C + 0.5° C).
Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 * megluamina Se liberó poco o nada de fármaco el medio de pH bajo (1.2) en una hora para todas las formulaciones probadas. Después del ajuste del pH 7.5 durante 2 horas, la liberación del fármaco de las tabletas de control fue de aproximadamente 20% y casi la misma que aquella de la formulación que contiene polivinilpirrolidinona (PVP K30) 0.1%. La disolución del fármaco se mejoró con un incremento en la cantidad de PVP K30 Se obtuvo un alto grado de disolución (>80%) para la formulación que contiene PVP K30 1-3% La inclusión de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E5) mostró un impacto similar en la disolución del fármaco Para las tabletas hechas mediante la adición de solución de PVP como líquido de granulación sin Na2CO3, la disolución aumenta con variabilidad moderada a pesar del medio de liberación de pH 1 0 que es bajo El porcentaje promedio liberado aumenta hasta 85% en medio de pH mayor en el momento de 2 horas La compresión directa de fármaco con un porcentaje mayor de HPMC (E5 LV) resultó en una reducción en la variabilidad de disolución aunque se esperaría que una cantidad grande de HPMC reduciría el régimen de disolución Estos resultados se resumen en la Figura 1 La disolución de tabletas granuladas con solución de PVP y Na2CO3 es rápida en el medio de pH dual De manera más interesante, en medio de pH 1 0, hubo aproximadamente 12% de fármaco liberado en un punto de tiempo de 1 hora una concentración del Ejemplo 1 aproximadamente mayor que 20 veces que su solubilidad intrínseca El pH de la solución en este punto de tiempo fue de 1 0. Las diferencias en régimen de disolución/existente y variabilidad entre las formulaciones probadas se resumen en la Tabla 3 con datos del último punto de jalón a pH de 75 usado como el ejemplo Estos resultados se resumen en la Figura 2 Tabla 4 * desviación estándar relativa Estos datos muestran la disolución incrementada de un fármaco en la presencia de un modificador de pH y un polímero Como se ve en la Figura 2, hay poco fármaco liberado al medio de pH bajo aun después de aumentar la duración de las cápsulas en pH 1 0 Sin embargo, el tiempo de duración en medio de pH bajo no afecta el perfil de disolución del Ejemplo 1 en el medio de pH dual después de que el pH ha sido ajustado a 75 En general, el tiempo más corto de exposición en pH bajo resultó en un mayor grado de disolución. Se condujeron experimentos similares con la sal de sodio 5,5-difenilhidantoína (NaPh) La solubilidad de 5,5-d?fen?lh?dantoína en pH's vanados se reporta en J Pharm Sci Vol 82(3), Marzo 1993 El estudio de la disolución para el propósito de esta invención se condujo en búfer con pH 7 (900 mL) a 37° C ± 05° C con una velocidad de rotación de paletas de 50 rpm Se tomaron muestras en momentos de tiempo predeterminados y se analizaron para concentración o fármacos Las formulaciones de NaPh se muestran en la Tabla 3 Tabla 5 Los resultados del estudio, mostrados en la Figura 3, ilustran el mayor grado de disolución. Estos datos son en contraste a la observación de que la sal de sodio de 5,5-difenilhidantoína forma un tapón insoluble durante la disolución a pH más bajo. Tabla 6 Se condujeron experimentos similares con mefenamato de potasio (MEF-K). La solubilidad intrínseca (medio acuoso/pH más bajo) del ácido mefanámico es de 0.0423 µg/mL. El estudio de disolución para el propósito de esta invención se condujo en búfer con pH 6.8 (900 mL) a 37° C ± 0.5° C con una velocidad de rotación de paletas de 50 rpm. Se tomaron muestras en puntos de tiempo predeterminados y se analizaron para concentración o fármaco. Los resultados de este experimento se muestran en la Figura 4 e ilustran la disolución mejorada de la formulación que comprende mefenamato de potasio. En este caso, la concentración en el medio de disolución excedió la solubilidad del fármaco. Lo precedente es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende que limite la misma a los compuestos y procesos descritos. Se pretende que las variaciones y cambios que son obvios para alguien experto en la técnica, como se definen en las reivindicaciones, estén dentro del alcance y naturaleza de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende un fármaco ionizable o una sal del mismo, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco ionizable.
2. Una composición que comprende un fármaco ¡onizable o una sal del mismo, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una variabilidad reducida en la disolución.
3. Una composición que comprende una sal de un fármaco ionizable, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco ¡onizable.
4. Una composición que comprende ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-íl)-oxo-1 ,4-dihidroquínolín-3-carboxílico o una sal del mismo, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco ¡onizable.
5. Una composición que comprende la sal de megluamina del ácido 1-(6-am¡no-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxi-azetidín-1-il)-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco ¡onizable.
6. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, que comprende administrar al mismo una composición que comprende un fármaco ionizable o una sal del mismo, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco ionízable.
7. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, que comprende administrar al mismo una composición que comprende un fármaco ¡onizable o una sal del mismo, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una variabilidad reducida en la disolución.
8. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, que comprende administrar al mismo una composición que comprende un fármaco ionizable, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco ionizable.
9. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, que comprende administrar al mismo una composición que comprende composición ácido 1 -(6-amino-3, 5-dif luoro pir idin -2-il) -8-c lo ro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-oxo-1 ,4-díhidroquinolin-3-carboxílíco o una sal del mismo, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco ¡onizable.
10. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, que comprende administrar al mismo una composición que comprende la sal de megluamina del ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidrox¡-azetidin-1-¡l)-oxo-1 ,4-dihidroquinol¡n-3-carboxílico, un inhibidor de cristalización y un modificador de pH, dicha composición que proporciona una mejoría mensurable en el régimen de disolución del fármaco ionízable.
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