MX2007011883A

MX2007011883A - Compuestos novedosos.

Info

Publication number: MX2007011883A
Application number: MX2007011883A
Authority: MX
Inventors: Zehong Wan; James Francis Callahan; Yan Hongxing
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2005-03-25
Filing date: 2006-03-24
Publication date: 2007-11-13
Also published as: US20100093766A1; US20100093765A1; WO2006104889A2; US7674789B2; EP1866311A4; EA200702074A1; MA29340B1; WO2006104889A3; KR20080005223A; JP2008535820A; IL185915A0; PE20100741A1; CA2602546A1; AR053450A1; NO20075273L; ZA200707798B; NZ561438A; AP2281A; EP1866311A2; SG166100A1

Abstract

Compuestos y composiciones de 3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin -2-[2H]-ona 1,5,7-trisustituidos novedosos y su uso en terapia como inhibidores de CSBP/RK/p38 cinasa.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de 3,4-dihidro-pirimido[4,5-Gv]pirimidin-2-[1 H]-ona 1 ,5,7-trisustituidos y su uso como sustancias farmacéuticas, particularmente como inhibidores de p38 cinasa, para el tratamiento de ciertas enfermedades y condiciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La transducción de señal intracelular es el medio por el cual las células responden a estímulos extracelulares. Independientemente de la naturaleza del receptor de superficie celular (v.gr., acoplado a proteína tirosina cinasa o G-proteína de siete-transmembrana), proteína cinasas y fosfatasas junto con fosfolípasas son la maquinaria esencial por la cual la señal es posteriormente transmitida dentro de la célula [Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las proteína cinasas se pueden categorízar en cinco clases con las dos clases importantes siendo tirosina cinasas y serina/treonina cinasas, dependiendo de si la enzima fosforila su sustrato(s) sobre residuos de tirosina(s) o serina/treonina(s) específicos [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991 ].

Tres vías intracelulares relacionadas importantes, las cinasas activadas por mitógeno, o MAPKs, ahora se entiende que transducen señales de muchos estímulos extracelulares tales como estrés ambiental, agentes infecciosos, citocinas y factores de crecimiento Las MAPKs modulan la actividad de numerosas funciones celulares tales como translocación y activación de factores de transcripción que controlan la transcripción de moléculas efectoras tales como atocinas, COX-2, iNOS, la actividad de cinasas hacia el extremo 3' que efectúan traducción de ARNm, y vías del ciclo celular a través de transcripción o modificación de enzimas Una de estas tres vías importantes es la vía de p38 MAPK, que se refiere en la mayoría de los tipos de células a la isoforma p38a que es ubicuamente expresada El papel de p38 en una multitud de funciones, particularmente relacionadas con la respuesta inflamatoria ha sido dilucidado usando inhibidores de p38 selectivos en numerosos estudios in vitro e in vivo Estas funciones han sido revisadas extensivamente y un resumen se pueden encontrar en Nature Reviews [Kumar, S Nature Rev Drug Discovery, 2 717 (2003)] Estímulos extracelulares tales como aquellos descritos antes se generan en un número de enfermedades crónicas que ahora se entiende que tienen una patofisiología fundamental común llamada inflamación Un agravio ambiental o daño celular local activa las vías e respuesta celular, incluyendo pero sin limitarse a p38, las células locales generan atocinas y quimioanas, a su vez reclutan lipfoatos tales como neutrófilos y otros granuloatos En una respuesta secundaria, las consecuencias incluyen reclutamiento de hnfocitos adicionales tales como células fagociticas adicionales o células T citotoxicas, y finalmente la respuesta inmune adaptativa se inicia a través de activación de células T En la actualidad no se entiende completamente como esta respuesta inflamatoria aguda se convierte en una respuesta crónica que conduce a enfermedades tales como artritis reumatoide (RA), aterosclerosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), etc Sin embargo, se reconoce que las características de la inflamación contribuyen a un gran numero de enfermedades crónicas y vías tales como la vía de p38 se acepta que contribuyen al inicio de enfermedades inflamatorias Por ejemplo, la aterosclerosis se considera como una enfermedad inflamatoria crónica, que se desarrolla en respuesta a lesión de la pared de los vasos y se caracteriza por el desarrollo complejo de un ateroma oclusivo y protrombótico La patogénesis de esta lesión generalmente implica disfunaon endote al (NO biodisponible reducido), expresión de moléculas de adhesión, adhesión e infiltración de leucocitos, atocina y generación de factor de crecimiento, acumulación de células de espuma, expansión de pido y matriz extracelular, activación de metaloproteasas de matriz (MMPs) y proliferación de células de músculo liso vascular El descubrimiento de p38 (inicialmente denominada CSBP, ahora p38, las isoformas p38a y p38ß son los objetivos de los compuestos descritos) proveyó un mecanismo de acción de una clase de compuestos antnnflamatorios para los cuales SK&F 86002 fue el ejemplo prototípico Estos compuestos inhibieron la síntesis de IL-1 y FNT en monolitos humanos a concentraciones en el intervalo de uM bajo [Lee, et al , Int J Immunopharmac 10(7), 835(1988)] y mostraron actividad en modelos animales que son refractarios a inhibidores de aclooxigenasa [Lee, et al , Annals N Y Acad Sa 696, 149(1993)] El mecanismo por el cual las señales de estrés (incluyendo infección bacteriana y viral, atocinas pro-inflamatorias, oxidantes, luz UV y estrés osmótico) activan p38 es a través de la activación de anasas hacia el extremo 5' de p38 que a su vez fosfonla a p38 en la treonina 180 y tirosina 182 dando por resultado la activación de p38 MAPKAP anasa-2 y MAPKAP c?nasa-3 se han identificado como sustratos hacia el extremo 3' de CSBP/p38 que a su vez fosfonlan la protepina de choque térmico Hsp27 y otros sustratos Sustratos hacia el extremo 3' adicionales que se sabe que son fosfonlados por p38 incluyen anasas (Mnkl/2, MSK1/2 y PRAK) y factores de transcripción (CHOP5 MEF2, ATF2 y CREB) Aunque muchas de las vías de señalización requeridas para transduc on de estímulos de estrés siguen siendo desconocidas, parece claro que muchos de los sustratos para p38 listados anteriormente están implicados [Cohén, P Trends Cell Biol 353-361 (1997) y Lee, J C et al, Pharmacol Ther vol 82, nos 2-3, pp 389-397, 1999] También existe evidencia emergente de que p38 está implicado en la modulación de la actividad de la vía de señalización de NF-kB a través de una función en la fosforilación o acetilaaon de histonas, o a través de la reducción de competencia por transcripción del complejo NF-kB [Saccini, S Nature Immunol 3 69-75, (2002), Cárter, AB et al , J Biol Chem 274 30858-63 (1999)] Finalmente, se ha descrito una función para p38 en la generación de respuesta a IFNs a través de activación por el receptor de IFN de tipo I [Platanias, Pharmacol Therap 98 129-142 (2003)] La activación de p38 está implicada en la regulación transcnpaonal de genes sensibles a IFN a través de modificación de factores de transcripción específicos que se unen a elementos promotores en estos genes La fosforilación directa de STATs por p38 no ha sido demostrada de manera conclusiva Además de inhibir la regulación ascendente de IL-1 y FNT en respuesta a estímulos inflamatorios, los inhibidores de p38 anasa (e g , SK&F 86002 y SB-203580) son efectivos en un numero de diferentes tipos de células en la disminución de la síntesis de una amplia variedad de proteínas pro-inflamatorias incluyendo, IL-6, IL-8, GM-CSF, RANTES y COX-2 Se ha mostrado que los inhibidores de p38 anasa también suprimen la expresión inducida por FNT de VCAM-1 sobre células endote ales, la fosforilación y activación de de PLA-2 atosólico inducidas por FNT y la síntesis de síntesis de colagenasa y estromehsina estimulada por IL-1 Estos datos y datos adicionales demuestran que p38 esta implicada no sólo en la síntesis de atocina en respuesta al estrés, sino también en la propagación consecuente de señalización de atocina [CSBP/P38 anasa revisado en Cohén, P Trends Cell Biol , 353-361 (1997)] lnterleuc?na-1 (IL-1 ) y factor de necrosis tumoral (FNT) son atocinas inflamatorias importantes producidas por una variedad de células, tales como monoatos, macrofagos, y células de músculo liso IL-1 se ha demostrado que media una variedad de actividades biológicas que se piensa que son importantes en la inmunoregulación y otras condiciones fisiológicas tales como inflamación [Véase, e g , Dinarello et al , Rev Infect Disease, 6, 51 (1984)] La minada de actividades biológicas conocidas de IL-1 incluyen la activación de células auxiliares T, inducción de fiebre, estimulación de producción de prostaglandina o colagenasa, quimiotaxis de neutrófilos, inducción de proteínas de fase aguda y la supresión de niveles hierro en el plasma Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción de IL-1 excesiva o no regulada está implicada en la exacerbación y/o causa de la enfermedad Estas incluyen artritis reumatoide, osteoartntis, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad enfermedad inflamatoria agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración de músculo, caquexia, artritis psonática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, y sinovitis aguda La evidencia también enlaza a la actividad de IL-1 con diabetes y células ß pancreáticas [revisión de las actividades biológicas que han sido atribuidas a IL-1 , Dinarello, J Chnical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)] La producción de FNT excesiva o no regulada ha sido implicada en la mediación o exacerbación de un número de enfermedades incluyendo artritis reumatoide espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis choque séptico, choque endotoxico, sepsis por Gram-negativos, síndrome de choque toxico, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, malaria cerebral, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de reabsorción de hueso, lesión por reperfusion, reacción de injerto vs hospedero, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, tales como influenza, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia, secundaria a síndrome de inmunodefiaenaa adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), formación de queloide, formación de tejido cicatrizante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o piresis Las enfermedades inflamatorias también son marcadas por incrementos en IL-6 y protema C-reactiva (CRP), ambas de las cuales son sensibles a la inhibición por inhibidores de p38 La estimulación de la producción de CRP por IL-6 es directamente inhibida por inhibidores de p38 en células endote ales vasculares humanas, y CRP es producida por hepatoatos en respuesta a IL-6 CRP se considera un factor de nesgo mayor para enfermedad cardiovascular [Circulation 2003 107 363- 369] y puede ser un factor de nesgo independiente significativo para enfermedad pulmonar obstructiva crónica [Circulation 2003 107 1514-1519] IL-6 también es reguladas ascendentemente en endometnosis [Bedaiwy et al , 2002, Human Reproducción 17 426-431 , Witz, 2000, Fertility and Stenlity 73 212-214] La ?nterleuana-8 (IL-8) y RANTES son factores quimiotácticos producidos por vanos tipos de células incluyendo células mononucleares, fibroblastos, células endotehales, células epiteliales, neutrófilos y células T La producción de quimiocina es inducida por pro-estímulos inflamatorios tales como IL-1 , FNT, o popolisacarido (LPS), o infección viral IL-8 estimula un número de funcaones in vitro Se ha mostrado que tiene propiedades quimioatrayentes para neutrofilos, T-linfoatos, y basófilos Además, induce la liberación de histamina de basofilos de individuos normales y atopicos asi como liberación de enzima lisozomal y explosión respiratoria de neutrófilos IL-8 también se ha mostrado que incrementa la expresión de superficie de Mac-1 (CD11 b/CD18) sobre neutrófilos sin la síntesis de proteína de novo, que puede contribuir a adhesión incrementada de los neutrófilos a células endote ales vasculares Muchas enfermedades se caracterizan por infiltración de neutrofilos masiva Condiciones tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica asociada con un incremento en la producción de IL-8 se beneficiaría por los compuestos que son supresores de la producción de IL-8 RANTES es producida por células tales como células epiteliales y músculo liso de vías aereas en respuesta a infección o estimulación de atocina Su principal quimioatraccion es para subtipos de células T y monolitos de la sangre IL-1 , FNT y otras atocinas afectan a una amplia variedad de células y tejidos y estas atocinas asi como otras atocinas derivadas de leucocitos son importantes como mediadores inflamatorios críticos de una amplia variedad de estados y condiciones de enfermedad La inhibición de estas atocinas es benéfico para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad Ademas de la mejora de la señalización de p38 en la producción de IL-1 , FNT, IL-8, IL-6, GM-CSF, COX-2, la colagenasa y estromelisina, se requiere transducaon de señal mediante CSBP/p38 para las funciones del efector de varias de estas mismas proteínas proinflamatopas mas muchas otras Por ejemplo, factores de crecimiento tales como VEGF, PDGF, NGF señalizan a través de receptores de superficie que a su vez activan las vías de señalización celular incluyendo p38 MAPK [Ono, K y Han, J , Cellular Signalling, 12 1 -13 (2000), Ky akis, JM y Avruch, J Physiol Rev 81 807-869 (2001 )] TGFx, una molécula clave en el control de respuesta inflamatoria, también activa p38 como una consecuencia de enganche del receptor de TGFß La implicación de CSBP/p38 en múltiples vías de transducción de señal inducidas por estrés provee un motivo principal adicional para la utilidad potencial de CSBP/p38 en el tratamiento de enfermedades que resultan de la activación excesiva y destructiva del sistema inmune, o inflamación crónica Esta expectativa es soportada por las actividades potentes y diversas descritas para CSBP/inhibidores de p38 anasa [Badger, et al , J Pharm Exp Thera 279 (3) 1453-1461 (1996), Gnswold, et al, Pharmacol Comm 7, 323-229 (1996), Jackson, et al, J Pharmacol Exp Ther 284, 687- 692 (1998), Underwood, et al, J Pharmacol Exp Ther 293, 281 - 288 (2000), Badger, et al , Arthntis Rheum 43, 175 -183 (2000)] La inflamación crónica también se caracteriza por la remodelaaon y reparación en curso de tejido afectado, conduciendo en algunos casos a exceso de tejido fibrótico Una función para p38 MAPK en fibrosis es soportada por hallazgos de que esta enzima media la señalización de factor de crecimiento transformante beta (TGF-ß) sobre marcadores y proteínas de fibrosis Por ejemplo, se ha mostrado que TGF-ß incrementa la actividad de anasa de p38 MAPK a través de la anasa TAK-1 activada por TGF-ß (Hanafusa et al , 1999, J Biol Chem 274 27161 -27167) Además, el inhibidor de p38, SB-242235 inhibió los incrementos inducidos por TGF-ß en fibronectina y trombospondin (Laping et al , 2002, Molec Pharmacol 62 58-64) Estos resultados muestran que p38 MAPK es un intermediario de señalización clave para el efecto de la atocina TGF-ß pro-fibrotica sobre componentes de la matriz extracelular y marcadores de fibrosis P38 también desempeña una función en dirigir la supervivencia y apoptosis de las células en respuesta a vanos estímulos Tanto la supervivencia como la apoptosis pueden ser regulados por p38 dependiendo del estímulo y el tipo de célula [Monn y Huot, Cáncer Research 64 1893-1898 (2004)] Por ejemplo, TGF-beta puede estimular la apoptosis en hepatoatos de murino a través de la activación de gadd45b, una proteína implicada en el control del ciclo celular, en un proceso mediado por p38 [Yoo et al, J Biol. Chem 278 43001 -43007, (2003)] En una vía de respuesta diferente, UV-estrés puede activar p38 y disparar la apoptosis de una célula dañada Se ha mostrado también que P38 promueve la supervivencia de hnfoatos en respuesta al estrés, incluyendo neutrófilos y CD8+ células T Persiste la necesidad de un tratamiento, en este campo, de compuestos que sean fármacos antíinflamatorios supresores de citocina, es decir, compuestos que sean capaces de inhibir la CSBP/p38/RK. La presente invención está dirigida a dichos compuestos novedosos que son inhibidores de p38 cinasa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los compuestos novedosos de la fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vi), (Vlll) y (Villa), (IX) y (IXa), (A), (Al), (B), y (Bl), y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo; y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll) y (Villa), (IX) y (IXa), (A), (Al), (B), y (Bl), y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en mezcla con un vehículo o díluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por cinasa CSBP/RK p38 en un mamífero que necesita el mismo, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll) y (Villa), (IX) y (IXa), (A), (Al), (B), y (Bl), y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Esta invención también se refiere a un método para inhibir citocinas y el tratamiento de una enfermedad mediada por citocina, en un mamífero que necesita el mismo, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y (la), (II) y (Ha), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll) y (Villa), (IX) y (IXa), (A), (Al), (B), y (Bl), y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Esta invención also se refiere a un método para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que necesita el mismo que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll) y (Villa), (IX) y (IXa), (A), (Al), (B), y (Bl), y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Esta invención también se refiere a un método para inhibir la producción de IL-6 en un mamífero que necesita el mismo que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll) y (Villa), (IX) y (IXa), (A), (Al), (B)3 y (Bl), y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Esta invención también se refiere a un método para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que necesita el mismo que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y (la), (II) y (Ha), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll) y (Villa), (IX) y (IXa), (A), (Al), (B), y (Bl), y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Esta invención también se refiere a un método para inhibir the producción of FNT en un mamífero que necesita el mismo que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y (la), (II) y (lia), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll) y (Villa), (IX) y (IXa), (A), (Al), (B), y (Bl), y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Por consiguiente, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) y (la) que tiene la estructura: en donde Gi, y G2 son independientemente nitrógeno; G3 es NH; G4 es nitrógeno; RT es C(Z)N(R10')(CR10R2o)vRb, C(Z)O(CR)10R2o)vRb, N(R10')C(Z)(CRl oR2o)vRb; N(R?s)C(Z)N(R?s)(CR10R2o)vRb; o N(R?s)OC(Z)(CR10R2?)vRb; R se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de Ci 4, halogeno-alquilo de d sustituido, aano nitro, (CR10R2o)v NRdRd , (CRl 0R20)vC(O)R12, SR5, S(0)R5, S(O)2R5, o (CR?oR2o)v OR?3, Rb es hidrogeno, alquilo de d 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 7-alqu?lo de Ci 10, arilo, anlo-alquilo de Ci 10, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de Ci 10, heterocichco o una porción heteroachlo-alquilo de Ci K), dichas porciones, excluyendo el hidrógeno pueden ser todas ellas opcionalmente sustituidas, X es R2, OR2 , S(O)mR2 , (CH2)n N(R10 )S(O)mR2 , (CH2)n N(R10 )C(O)R2 , (CH2)n NR4R14, (CH2)n N(R2 )(R2 ), o N(R10 )-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq , XT es N(Rn ), O, S(0)m, o CR10R2o, Rh se selecciona de un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, -CH2-C(0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10 )CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-0-C(0) CH2-, Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 7-alqu?lo de C1 10, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de C1 10, anlo, aplo-alquilo de C1 10, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de C1 10, heterociclico, o una porción heteroac lo-alquilo de C1 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrogeno, son opaonalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opaonalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno, nitrógeno o azufre, R2 es hidrogeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3 7, anlo, anlo-alquilo de Ci 10, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de Ci 10, heterocic co, o una porción heteroaclilo-alquilo de C<\ 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opaonalmente sustituida, o R2 es la porción (CR10R2o)q X?(CR10R2o)qC(A1)(A2)(A3), o (CR10R2?)q'C(A1)(A2)(A3), R2 es hidrogeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de Ci 10, heterocic co, o una porción heteroachlo-alquilo de Ci 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida, R2 es hidrogeno, alquilo de d ?0, acloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3 7, anlo, anlo-alquilo de Ci ?0, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de Ci 10, heterociclico, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrogeno, pueden ser op onalmente sustituidas, o en donde R2" es la porción (CRloR2o)tX?(CR10R2o)qC(A1)(A2)(A3), Ai es un alquilo de C^ 10 opaonalmente sustituido, heteroaclico, heterociclico-alquilo de Ci 10, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de Ci 10, arilo, o aplo-alquilo de Ci 10, A es un alquilo de CMO opcionalmente sustituido, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de C^o, heteroarilo, heteroarilo. alquilo de C^o, arilo, o arilo-alquilo de C1-10; A3 es hidrógeno o es un alquilo de C?.10 opcionalmente sustituido; R3 es alquilo de C?.10, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de CM0, arilo, arilo-alquilo de CMO, heteroañlo-alquilo de CMO, O una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida; R y R 4 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1.10. cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3. 7-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquílo de C1 -4, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de C1 -4, heteroarilo o una porción heteroarilo-alquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opcionalmente sustituida; o el R4 y R1 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4' y R?4' se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- , o R4' y R14> junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de NR^; R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 4, alquenilo de C2 , alquinilo de C2 4 o NR4 R1 , excluyendo las porciones SR5 que son SNR R14 , S(O)2R5 que es SO2H y S(O)R5 que es SOH, Rg se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 4, R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de d 4, R10 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 , Rn se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 4, R12 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d , alquilo de C?.4 halogeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alqumilo de C2 4, cicloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3.7-alqu?lo de Ci 10, cicloaquenilo de C5 7, cicloaquenilo de C5 7-alqu?lo de C1.4, arilo, arilo-alquilo de C1 4, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de C1 4, heteroac lo, o una porción heteroac lo-alquilo de C1 , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d 4, alquilo de d 4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 4 l alquinilo de C2 4, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3-7-alqu?lo de Cmo, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 7-alqu?lo de C1 4, arilo, arilo-alquilo de C-i 4, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de C1 4, heteroaclilo, o una porción heteroac lo-alquilo de d 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, Rd y Rd se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 4, acloalquilo de C3-6, o una porción acloalquilo de C3 6-alqu?lo de d 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, o Rd y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9 , g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4, n' se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, m se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6, t es un entero que tiene un valor de 2 a 6, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, v' se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2, Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxigeno o azufre, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto novedoso de la fórmula (I) se describe con mayor detalle más adelante La presente invención está dirigida a compuestos novedosos de la formula (I) y (la), (II) y (lia), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) y (Vla-Vli), (A), (A1 ), (B), (B1 ), (VI), (Via), (Vlll) y (Villa), (IX) y (IXa), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo Como se reconocerá fácilmente, la diferencia entre compuestos de la fórmula (I) y (la) radica en la insaturaaón del sistema de anillo La diferencia entre el compuesto de la formula (I) y (la) y los compuestos de la fórmula (II) y (lia), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) y (Vla-Vl?)5 (A), (A1 ), (B), (B1 ), (VI), (Via), (Vlll) y (Villa) radica en substitución de anillo del sustituyente Ri sobre el anlo (o porción heteroaplo cuando G5 y/o G6, etc , son nitrógeno), y la posición en el anillo del n?trogeno(s) para el farmacóforo de pindilo o pmmidina en donde es aplicable Se reconoce que la numeración de la posición en el anillo puede cambiar debido al la del nitrógeno en el anillo del farmacóforo y/o en el anillo al que el sustituyente R-\ está unido Los términos Ri, R^ , R2, R3, Rx, X y R3, etc , respectivos son los mismos para ambos grupos dentro de las fórmulas mismas, por ejemplo, en la fórmula (I) y (la), y excepto por los términos G5/G6/G7/G8 adicionales, aplicable a través de todas las formulas aquí Para los propósitos de la presente, todo lo aplicable a la formula (I) también es aplicable a la fórmula (la) a menos que se indique otra cosa, y para los compuestos restantes de la fórmula (II) y (lia), etc , a menos que se especifique otra cosa Se reconoce que para los compuestos de la formula (I) y (la) en donde G3 y G4 son ambos nitrógeno y Gi y G son ambos nitrógeno, el sistema de anillo se considera que es una 3,4-d?h?dro-p?r?m?do[4,5-cf]p?pm?d?n-2-[1 H]-ona 1 ,5,7-tr?sust?tu?da Los compuestos de la formula (I) y (la) están además representados por la estructura en donde Gi, y G2 son independientemente nitrógeno, G3 es NH, G4 es nitrógeno, R es C(Z)N(R10 )(CR10R2?)vRb, C(Z)0(CR)10R2o)vRb, N(R10 )C(Z)(CR10R2o)vRb, N(R10 )C(Z)N(R10 )(CR10R2o)vRb, o N(R10 )OC(Z)(CR10R2o)vRb, Ri se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno halógeno, alquilo de d 4, halogeno-alquilo de C1 4 sustituido, aano, nitro, (CR10R2o)v NRdRd , (CR?oR2o)v C(O)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, o (CRl?R2?)v OR-|3, X es R2, OR2 , S(O)mR2 , (CH2)n.N(R10 )S(O)mR2 , (CH2)n'N(R10 )C(0)R2 , (CH2)n NR4R14, (CH2)n'N(R2 )(R2 ), o N(R10 )Rh NH-C(=N-CN)NRqRq , XT es NÍRn ), O, S(0)m, o CR10R20, Rh se selecciona de alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R?o )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-O-C(O) CH2-, Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 7-alqu?lo de C1 10, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 7-alqu?lo de d 10, anlo, aplo-alquilo de C1 10, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de d 10, heterocíclico o una porción heteroac lo-alquilo de C1 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrogeno, son opcionalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opaonalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxigeno, nitrógeno o azufre, Ai es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, heterocic co, heteroachco-alquilo de d 10, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de C1 10, arilo, o anlo-alquilo de C1 10, A2 es un alquilo de d 10 opaonalmente sustituido, heterocic co, heteroac co-alquilo de d 10, heteroanlo, heteroa lo alquilo de C1 10, anlo, o arilo-alquilo de C1 10, A3 es hidrogeno o es un alquilo de C1 10 opcionalmente sustituido, R2 es hidrogeno, alquilo de d 10, acloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7, arilo, aplo-alquilo de C1 10, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de C1 10, heterocíclico, o una porción heteroachlo-alquilo de d 10, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opcionalmente sustituida 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición de alquilo de d 10, alquilo de d 10 halogeno-sustituido, alquenilo de C2 10, alquinilo de C2 10, cicloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 7-alqu?lo de C1 10, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de C1 10, halógeno, -C(O), aano, nitro, anlo, arilo-alquilo de d 10, heteroanlo, heteroa lo-alquilo de C1 0, heteroachco, heteroachlo-alquilo de C1 10, (CR10R2o)nOR6, (CR?0 2o)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R2o)nN(Rl oOS(O)2R7, (CR10R2o)nNR6R6\ (CR10R2o)nNReRe alquilo de d 4 NR6R6', (CR10R20)nCN, (CR10R2o)nS(O)2NR6R6 , (CR10R2Q)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR6R6 , (CR10R2?)nN(R10 )C(Z)R6l (CRl oR2o)nN(R?o )C(-N(R10 ))NR6R6 , (CR10R2?)nC(=NOR6)NR6R6 , (CR10R2o)nOC(Z)NReRe , (CRl oR2o)nN(R10 )C(Z)NReRe , o (CR10R2o)nN(R?o )C(Z)OR7, o en donde R2 es la porción (CR10R2o)q X?(CR1oR20)qC(A1 )(A2)(A3), o (CR1oR2o)q C(A1 )(A2)(A3), R2 es hidrogeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7, anlo, arilo-alquilo de Ci 10, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de C1 10, heterocichco, o una porción hetero chlo-alquilo de d 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición de alquilo de C1 10, alquilo de d 10 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 10, alquinilo de C2 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3.7-alqu?lo de d 10, cicloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 7-alqu?lo de C-i 10, halógeno, -C(O), ciano, nitro, arilo, arilo-alquilo de C1 10, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de C-i 10, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de C1 0, (CR?0R2o)nOR6, (CR10R2o)pSH, (CR10R20)pS(O)mR7, (CRl oR2o)nN(R10OS(O)2R7, (CR10R2Q)pNR6R6', (CR10R2o)nNReRe alquilo de C1 4 NR6R6', (CR10R2o)nCN, (CR10R2o)nS(O)2NR6R6 , (CR10R2Q)pC(Z)R6, (CR10R2?)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)pC(Z)NR6R6 , (CR10R2o)nN(R10 )C(Z)R6, (CR10R2o)nN(R10 )C(=N(R10 ))NR6R6 , (CR10R2o)nC(=NOR6)NR6R6 , (CR10R2o)nOC(Z)NReRe , (CR10R2o)nN(R10 )C(Z)NReRe , o (CR10R20)nN(R10 )C(Z)OR7, R2 es hidrogeno, alquilo de d 10, acloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7l anlo, arilo-alquilo de C1 10, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de C1 10, heterocichco, o una porción heteroaclilo-alquilo de C1 10, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opaonalmente sustituidas 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición de alquilo de Ci 10, alquilo de d 10 halogeno-sustituido, alquenilo de C2 10, alquinilo de C2 10, acloalquilo de C3 7 acloalquilo de C3 7-alqu?lo de C1 10, cicloaquenilo de C5 7, cicloaquenilo de C5 /-alquilo de C1 10, halógeno, -C(O), ciano, nitro, arilo, anlo-alquilo de C1 10, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de d 10, heteroachco, heterocichlo-alquilo de d 10, (CR10R2o)nOR6, (CR10R2o)nSH, (CR10R2o)nS(0)mR7, (CRl oR2o)pN(R10OS(0)2R7, (CR10R2Q)nNR6R6', (CR10R2?)nNReRe alquilo de C1 4 NR6R6', (CR10R2o)nCN, (CR10R2o)nS(O)2NR6R6 , (CR10R2Q)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR10R2o)nC(Z)OR6 (CR10R2o)nC(Z)NR6R6 , (CR10R2o)pN(R10 )C(Z)R6, (CR?oR2o)nN(R?o )C(=N(R10 ))NR6R6 , (CR10R2?)nC(=NOR6)NR6R6 , (CR10R2o)nOC(Z)NReRe , (CR10R2?)nN(Rl o )C(Z)NReRe , o (CR10R2o)nN(R?o )C(Z)OR/, o en donde R2 es la porción (CR10R2o)tX?(CR1oR2o)qC(A1)(A2)(A3), R3 es un alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3 7, anlo, alquilo, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de C1 10, heterociclico o una porción heteroaclilo-alquilo de C1 10 y en donde estas porciones son todas ellas opcionalmente sustituidas una o mas veces, independientemente en cada aparición de hidrogeno, halógeno, nitro, alquilo de d 10, alquilo de d 10 halogeno-sustituido, alquenilo de C2 10, alquinilo de C2 10, acloalquilo de C3 7, cicloalquilo de C3 7-alqu?lo de d 10 acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de C1 10, (CR?oR2?)nOR6, (CR10R2?)nSH, (CR?oR2?)nS(0)mR/, (CRl oR2o)pN(R10 )S(O)2R7 (CRl 0R2Q)nNR16R26, (CR10R2o)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR16R26, (CR10R2Q)pC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CRl oR2o)nC(Z)NR16R26, (CR10R2o)nN(R10 )C(Z)R6, (CR10R2o)pN(R10 )C(=N(R?o ))NR16R26, (CRloR2o)nOC(Z)NR16R26, (CR10R2o)nN(R?0 )C(Z)NR16R26, o (CR10R2?)nN(R10OC(Z)OR7, R4 y R14 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3.7, cloalquilo de C3. /-alquilo de Ci 10, anlo, arilo-alquilo de d 4, heterocíclico, heterocíchco-alquilo de Ci , heteroanlo o una porción heteroanlo-alquilo de C1 -4, o el R4 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico no sustituido o sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y en donde las porciones alquilo de d-?o> cicloalquilo de C3.7, acloalquilo de C3 /-alquilo de d 4, arilo, anlo-alquilo de Ci 4, heteroanlo y heteroanlo-alquilo de d 4, y el por R y R1 de anillo aclizado son opaonalmente sustituidos, 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición, por halógeno, hidroxi, alquilo de Ci 10 hidroxi sustituido, alcoxi de ?o, alcoxi de Ci 10 halógeno sustituido, alquilo de d 10, alcoxi de Ci 10 halógeno sustituido, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, CÍOJR,, C(O)OR,, C(0)NR4 Ri4 , (CR?oR20)nN(R?oOC(Z)OR7, (CR10R2o)nN(Rl oOC(Z)NRdRd ; NR4 (0)alqu?lo de Ci ?o, NR4 C(0)ar?lo, NR4 R? , aano, nitro, cicloalquilo de C3. , cicloalquilo de C3 /-alquilo de Ci w, un aplo no sustituido o sustituido, o anlo-alquilo de Ci 4, un heteroa lo no sustituido o sustituido, o heteroa lo-alquilo de d , un heterociclico no sustituido o sustituido, o heterocíclico-alquilo de C?-4, y en donde estas porciones que contienen anlo, heterociclico y heteroanlo son sustituidas una a dos veces independientemente en cada aparición por halógeno, alquilo de Ci 4, hidroxi, alquilo de d hidroxi sustituido, alcoxi de Ci 4, S(0)m-alqu?lo, amino, alquilo de Ci 4-am?no mono y di-sustituido, o CF3, R4 y R?4 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de d 4, o R y R1 pueden ac zarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opaonalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o NR9 , R4 y R?4 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de d 4, o R4 y R? junto con el nitrógeno al cual están unidos, se achzan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opaonalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRa5, R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 4, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2 o NR4 R1 excluyendo las porciones SR5 que son SNR R1 S(0)2R5 que son S02H y S(0)R5 que son SOH, Re se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 10, cicloalquilo de C3 7, heteroaclilo, heteroac lo-alquilo de d ?o, arilo, arilo-alquilo de d 10, heteroanlo o heteroanlo-alquilo de Ci ?o, en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, son opaonalmente sustituidas, R/ se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo de d-6, arilo, arilo-alquilo de C?_6, heterocíclico, heterociclilo-alquilo de C?-6, heteroarilo, o porción heteroarilo-alquílo de C1-6, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida; Rs se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?_4, alquilo de C1 -4 halógeno-sustítuido, alquenilo de C2. 4 l alquinilo de C2,4, cicloalquilo de C3./, cicloalquilo de d-z-alquilo de d. , cicloaquenilo de C5.7, cicloaquenilo de C5.7-alquilo de C?-4, arilo, arilo-alquilo de C?-4, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C?-4, heterociclilo, o una porción heterociclilo-alquilo de C?-4, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opcionalmente sustituidas; Rg se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, C(Z)R6, alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo de C?-4 opcionalmente sustituido; Rg' se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; Río y R20 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?.4; Río' se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?_4; Rn se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R?2 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquilo de d-4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2. 4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C?-4, cícloaquenilo de C5_7, cicloaquenilo de C5.7-alquilo de C?- , arilo, arilo-alquilo de C?-4, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C1 -4, heterociclilo, o heterociclilo-alquilo de C1-4, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opcionalmente sustituidas; R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquilo de C1.4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2- 4, alquinilo de C2.4, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de C .4, cicloaquenilo de C5-7, cicloaquenilo de C5.7-alquilo de C?-4, arilo, arilo-alquílo de C1-4, heteroarilo, heteroa lo-alquilo de C1-4, heterociclilo, o una porción heterociclilo-alquilo de C -4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; R15 y R25 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1- , cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C-?-4, arilo, o arilo-alquilo de C1 -4, heterocíclico, heterocíclíco-alquilo de C?.4, heteroarilo o una porción heteroarilo-alquilo de C?- , y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opcionalmente sustituidas; o R15 y R25 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg; y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, son opcionalmente sustituidas 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición de halógeno; hidroxi; alquilo de d-10 hidroxi-sustituido; alcoxi de d-10; alcoxi de CMO halógeno-sustituido; alquilo de C?- halógeno-sustituído; SR5, S(0)R5, S(0)2R5; C(0)R,; C(0)OR,; C(0)NR4'R?4>; NR4 (0)alquilo de C?.10; NR4-C(0)ahlo; NR4R-|4>; ciano; nitro; alquilo de C1-10; cicloalquilo de C3.7; cicloalquilo de C3.7-alquilo de d.10; alquilo de Cmo halógeno-sustituído; arilo, arilo-alquilo de C1-4, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de C1.4, heteroarilo, o hetero-alquilo de C1 -4, y en donde estas porciones que contienen arilo, heterocíclico y heteroarilo también pueden ser sustituidas una o dos veces independientemente en cada aparición por halógeno, alquilo de C?-4l hidroxi, alquilo de C1.4 hidroxi-sustituido, alcoxi de d.10, S(O)m alquilo de C1 -4, amino, alquilo de C?- amino mono y di-sustituido, alquilo de d_ , o CF3; R16 y R26 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; o el R16 y R26 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros no sustituido o sustituido, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg ; R2r y R3r se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 - , o R2 y R3v junto con el nitrógeno al cual están unidos se ciclizan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre oNR9 '; Rb es hidrógeno, alquilo de Cno, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de C1 -10, arilo, arilo-alquilo de C?-?o, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CMO, heterocíclico o una porción heterociclilo-alquilo de C?_10; y dichas porciones pueden ser todas ellas opcionalmente sustituidas 1 a 4 veces independientemente en cada aparición de halógeno, hidroxi, alquilo de d.10 hidroxi-sustituido, alquilo de CMO; alcoxi de C1-10. alcoxi de d 10 halógeno-sustituido, OR5, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, C(0)Rj, C(0)ORj, C(0)NR?5R25, ciano, nitro, NR15R25, -Z'-(CR oR2o)s-Z'-, acloalquilo de C3 , acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci ?0, alquilo de C1-10 halógeno-sustituido, un anlo o anlalquilo opaonalmente sustituido, un heteroanlo y heteroanlo-alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, y un heterocíclico y heterocíclico-alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, y en donde estas porciones que contienen anlo, heteroanlo y heterocíc co también pueden ser sustituidas una a dos veces independientemente en cada aparición de halógeno, hidroxi, alquilo hidroxi-sustituido, alcoxi de CMO, S(O)m alquilo de C?_4, amino, alquilo de Ci amino mono y di-sustituido, alquilo de C-?-4, O CF3, R y R se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d , acloalquilo de C3.6 o, acloalquilo de C3 6-alqu?lo de Ci 4, o el Rd y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opaonalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9 , y en donde las porciones Rd y Rd' que son alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3 6, acloalquilo de C3.6-alqu?lo de Ci 4, y el anillo aclizado de d y Rd es sustituido, 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición por halógeno, alquilo de Ci 4 halógeno-sustituido, hidroxi, alquilo de C?-4 hidroxi- sustituido, alcoxi de Ci 4, alcoxi de Ci 4 halogeno-sustituido, S(0)mRf, C(0)R,, C(0)OR,, C(0)NR4 R14 , NR4 C(0)alqu?lo de Ci 4, S(0)2NR2R? alqu?lo de C?-4, NR4 R14 S(O)2alqu?lo de C1-4, o NR4 R14 , Re y Re se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d.4, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3-7-alquilo de C?.4, anlo, arilo-alquilo de Ci , heterocíclico, heterocíclico-alquilo de Ci , heteroa lo o una porción heteroa lo-alquilo de C1 -4, o Re y Re' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíc co opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser sustituida 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición por halógeno, hidroxi, alquilo de Ci 10 hidroxi-sustituido, alcoxi de d 10; alcoxi de d-10 halógeno-sustituido, amino, alcoxi de d 4 amino mono y di-sustituido, S(0)mRf C(0)R„ C(0)OR„ (CR?0R2?)nN(R10 )C(Z)OR/, (CR?0R2o)nN(R?o )C(Z)NRdRd , C(0)NR4 R?4 , NR4-C(0)alqu?lo de d 10, NR4-C(O)ar?lo, aano, nitro, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 /, acloalquilo de C3-/-alquilo de C1 10, alquilo de C1 10 halógeno-sustituido, anlo, anlo-alquilo de C?-4, heterocíclico, heterocíchco-alquilo de C1 4, heteroanlo, o hetero-alquilo de d.4, y en donde estas porciones que contienen anlo, heterocíclico y heteroanlo pueden ser opaonalmente sustituidas una a dos veces independientemente en cada aparición por halógeno, alquilo de C1 4, hidroxi, alquilo de C1 4 hidroxi-sustituido, alcoxi de C1 10l S(O)malqu?lo, amino, alquilo de C1-4 amino mono y di-sustituido, alquilo de Ci o CF3, Rf se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo de Ci 10, arilo, aplo-alquilo de C1 10, heteroa lo, heteroanlo-alquilo de C1 10, heterociclico, o una porción heterociclica-alquilo de C-i 10, y en donde estas porciones pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas, Rf se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de d 10, anlo, anlo-alquilo de C1 10, heteroa lo, heteroanlo-alquilo de C1 10, heterocíc co, heterocíc co-alquilo de C1 10 o NR R14 , y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, y NR R14 , pueden ser opaonalmente sustituidas, R, se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 4, aplo, anlo-alquilo de C1 4, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de C1 , heterocichco, o una porción heterocíclica-alquilo de C1 , y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opcionalmente sustituidas, g es 0, o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, o 4, n se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, n' se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, m se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, q' es O, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; s se selecciona independientemente en cada aparición de un entero que tiene un valor de 1 , 2, ó 3; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno o azufre; Z' se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno, o azufre; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Adecuadamente, para los compuestos de la fórmula (I), y (la), y las fórmulas restantes descritas aquí Ri es C(Z)N(R?0 )(CR?0R2o)vRb, C(Z)0(CR?o)R2o)vRb, N(R?o-)C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10-)C(Z)N(R10-)(CR?oR2o)vRb. o N(R10')OC(Z)(CRloR2o)vRb. En una modalidad de la invención, Ri es C(Z)N(R?0')(CR?0R2o)v R , o N(R?o )C(Z)(CR?oR2o)vRb- En otra modalidad de la invención Ri es C(Z)N(R?o')(CR?oR o)v Rb. Adecuadamente, Rv se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de C?-4, alquilo de C?-4 halógeno-sustituido, ciano, nitro, (CR?0R o)vNRdRd , (CR10R20)vC(O)R12, SR5, S(O)R5, S(0)2R5, o (CR?oR2o)v ORi 3 En una modalidad, R^ se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de Ci , o alquilo de C?- halogeno-sustituido En otra modalidad, Ri se selecciona independientemente en cada aparición de flúor, cloro, metilo, o CF3 Adecuadamente, g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4 En una modalidad de la invención, g es 0, 1 ó 2 Para los compuestos de la fórmula (I) y (la), cuando Ri es sustituido en un anillo de fenilo en la posición orto, y una segunda porción Ri también es sustituida en el anillo, después preferiblemente la segunda sustitución no esta en la otra posición orto Adecuadamente, el anillo de fenilo es sustituido en la posición 2 y si un segundo sustituyente está presente, en la posición 3 con la porción Ri en la posición 5 Alternativamente, la porción Rr puede estar en la otra posición 2 orto y la porción Ri en la posición 3, que cambiará la numeración de la posición en el anillo Adecuadamente, R y Rd> se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 4, cicloalquilo de C3 5, acloalquilo de C3.5-alqu?lo de d.4, o el Rd y R junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíchco opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9 , y en donde las porciones R y Rd que son alquilo de C1 4, acloalquilo de C3-6, acloalquilo de C3 6-alqu?lo de C1 4, y Rd y Rd del anillo aclizado son opaonalmente sustituidas, 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición por halógeno, alquilo de d A halógeno-sustituido, hidroxi, alquilo de Ci hidroxi-sustituido, alcoxi de Ci 4, alcoxi de Ci 4 halógeno-sustituido, S(O)mRf, C(O)R,, C(O)OR,, C(0)NR4 R?4 , NR4-C(O)alqu?lo de d 4, S(O)2NR4 Realquilo de Ci 4, NR4 R14 S(0)2alqu?lo de d.4l o NR4 R14 Adecuadamente Rg se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de Ci Adecuadamente, Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno o azufre Adecuadamente, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 2 Adecuadamente, v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2 Adecuadamente, R-io y R2o se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de Ci 4 Adecuadamente, R10 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4 Adecuadamente, R12 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 -4, alquilo de d 4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2 4, cicloalquilo de C3.7, acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci 4, acloaquenilo de C5-7, acloaquenilo de C5.7-alqu?lo de C1.4, aplo, aplo-alquilo de C1 -4, heteroanlo, heteroanlo-alquilo de C?-4, heterocichlo, o heteroachlo-alquilo de C1 4, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrogeno, pueden ser opaonalmente sustituidas Adecuadamente, R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 4, alquilo de C?-4 halógeno-sustituido, alquenilo de C 4, alqumilo de C2 4, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de d./-alquilo de Ci 4, cloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5.7-alqu?lo de C1- > arilo, aplo-alquilo de Ci , heteroanlo, heteroanlo-alquilo de Ci , heteroac lo, o una porción heteroac lo-alquilo de Ci 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opaonalmente sustituidas 1 a 4 veces por halógeno, alquilo de C?-4 halógeno-sustituido, alquilo de Ci 4, hidroxi, alquilo de Ci hidroxi-sustituido, alcoxi de C?-4, alcoxi de Ci 4 halogeno-sustituido, S(0)malqu?lo de C?-4, -C(O), C(O)alqu?lo de C1- , o NR2? R3? Adecuadamente, R2? y R31 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4, o R21 y R31 junto con el nitrógeno al cual están unidos se aclizan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxigeno, nitrógeno, o azufre Adecuadamente Rb es hidrógeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de C1 10, aplo, anlo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de d 10, heterocíclico, o una porción heteroaclilo-alquilo de C-?-10, dichas porciones, excluyendo el hidrógeno, son todas ellas opaonalmente sustituidas Las porciones Rb, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opaonalmente sustituidas, una o más veces, preferiblemente 1 a 4 veces independientemente en cada aparición por halógeno, tales como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo de Cmo hidroxi-sustituido; alcoxi de CMO, tales como metoxi o etoxi; alcoxi de Cn0 halógeno-sustituido; OR8, tales como metoxi, etoxi o fenoxi; SR5, S(0)R5, S(O)2Rs, tales como metiltio, metilsulfinilo o metiisulfonilo; C(0)R,; C(0)OR,; C(0)NR4-Ri4-; ciano; nitro; NR?5R25; -Z'-(CR?0R2o)s-Z'; alquilo de Cno; cicloalquilo de C3.7 o un grupo cicloalquilo de C3,7-alquilo de CMO, tales como ciclopropilo, o ciclopropilmetilo, o ciclopropiletilo, etc.; halógeno-sustituido alquilo de CM0, tal como CF2CF2H, CH2CF3, o CF3; un arílo opcionalmente sustituido, tal como fenilo, o un arilo-alquilo de CMO opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo; un heterocíclico o heterocíclico-alquilo de CM O opcionalmente sustituido, o un heteroarilo o heteroarilo-alquilo de CMO opcionalmente sustituido, y en donde estas porciones que contienen arilo, heteroarilo, y heterocíclico también pueden ser sustituidas una a dos veces independientemente en cada aparición por halógeno, hidroxi, alquilo de C?-4 hidroxi-sustituido, alcoxi de d-?o, S(0)malquilo, amino, alquilo de C?-4 amino mono y di-sustituido, alquilo de C1 - , o CF3. La porción -Z'-(CR?0R2o)s-Z' forma un anillo cíclico, tales como un anillo de dioxalano. Adecuadamente Z' se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno, o azufre. Adecuadamente, s se selecciona independientemente en cada aparición de un entero que tiene un valor de 1 , 2, ó 3.

Adecuadamente, R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 4, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2-4 o NR4 R14 , excluyendo las porciones SR5 que son SNR4 R? S(O)R5 que es S02H y S(O)R5 que es SOH Adecuadamente, R4 y RH se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 , o R4 y R14 pueden aclizarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opaonalmente sustituido que opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9 Adecuadamente, cuando R y R se aclizan para formar un anillo opcionalmente sustituido, dichos anillos incluyen, pero no se limitan a pirrolidma, pipepdina, piperazina, morfolina, y tiomorfohna (incluyendo oxidación del azufre) Adecuadamente, R4 y R14 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 10, o R4 ' y R?4 pueden aclizarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opaonalmente sustituido que opaonalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg Adecuadamente cuando R y R14- se aclizan para formar un anillo opaonalmente sustituido, dichos anillos incluyen, pero no se limitan a pirrolidma, pipepdina, piperazma, morfohna, y tiomorfolina (incluyendo oxidación del azufre) Adecuadamente, Rf se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de CM0, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo alquilo de Ci 10, heterocíclico, o una porción heterocíchca-alquilo de CMO, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opcionalmente sustituidas Adecuadamente, R, se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo de Ci 10, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterocíclico, o una porción heterocíclica-alquilo de CMO, dichas porciones pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas. Adecuadamente, cuando Rb es un alquilo de C O opaonalmente sustituido, la porción incluye pero no se limita a un metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-butilo, isobutilo, 1 ,2-d?met?lprop?lo, 2,2-d?met?lprop?lo, heptilo, 2-met?lprop?lo, un alquilo halógeno-sustituido, tal como 2,2,2-trifluroetilo, tpflurometilo, 2-fluoroet?lo, un alquilo aano-sustituido, tal como cianometilo, cianoetilo, un alcoxi, alquilo tío- o hidroxi-sustituido, tal como 2-metoxi-etilo, 2-h?drox?prop?lo o sepnol, o un etiltioetilo En una modalidad alternativa, cuando Rb es un alquilo de CM O opaonalmente sustituido, la porción es un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-butilo, o 2,2-d?met?lprop?lo o 2-h?drox?prop?lo Adecuadamente, cuando Rb, es un heteroaplo opaonalmente sustituido, o heteroaplalquilo, la porción que contiene heteroaplo incluye pero no se limita a, fuplo, piranilo, tienilo, pirrolilo, oxazohlo, tiazohlo, isoxazohlo, isotiazolilo, imidazohlo, pirazolilo, oxadiazohlo, oxatiadiazohlo, tpazohlo, tetrazohlo, tiadiazolilo, pipdilo, pipdazinilo, pipmidinilo, pirazmilo, tpazinilo, y uraalo, mdolilo, isoindolilo, indazolilo, mdolizinilo, azaindolilo, benzoxazohlo, benzimidazohlo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolilo, isoquinohlo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftipdinilo, anolinilo, pupnilo, y ftalazinilo En una modalidad, cuando Rb es un heteroaplo opcionalmente sustituido, es un 1 ,3-t?azol-2-?lo o 5-met?l-1 ,3-t?azol-2-?lo, isoquinohnilo, tiofeno, v gr , un 3-t?ofeno, ?ndol-5-?lo, pipdinilo, v gr , un p?pd?n3-?lo, o p?pd?n-4-?lo, mdazolilo, benzotiazohlo, 2-met?l-1 ,3-benzot?azol-5-?lo, 1 H-?m?dazol-4-?lo o M~i-?m?dazol-4-?let?lo Además de esto, el anillo de heteroaplo es un anillo de tiazohlo, pipdilo o tiofeno opaonalmente sustituido Preferiblemente, Rb es un 1 ,3-t?azol-2-?lo opcionalmente sustituido Adecuadamente, cuando Rb es un heterocíclico opaonalmente sustituido, o alquilo heterocíclico, la porción que contiene heterocíc co incluye pero no se limita a tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo versiones oxidadas de la porción azufre), azepma, diazepina, azipdinilo, pirro nilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1 -pirrolidinilo, 3-oxo-1 -pirro dinilo, 1 ,3-benzd?oxol-5-?lo, imidazohnilo, imidazolidinilo, indohnilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pipepdinilo, piperazinilo, morfolina y tiomorfolina (incluyendo versiones oxidadas de la porción azufre) En una modalidad, el heterocíclico, o grupo alquilo heterocíchco es p?razol-3-?lo, 4-morfol?na, 2-furanilo no sustituido y sustituido, o 2-furan?lmet?lo, 2-t?en?lo o 2-t?en?lmet?lo, tetrah?dro-2H-p?ran-4?lo, o tetrah?dro-2H-p?ran-4-?lmet?lo, tetrah?dro-2-furan?lo, o tetrah?dro-2-furan?lmet?lo Adecuadamente, cuando Rb es una porción o aplalquilo opaonalmente sustituida, la porción que contiene aplo es no sustituido o sustituido independientemente en cada aparición una o más veces por halógeno, alquilo, aano, OR8, SR5, S(O)2R5, C(0)R„ C(0)OR,, -Z'-(CR?0R2o)s-Z', alquilo de d 10 halógeno-sustituido, o un aplo opaonalmente sustituido En una modalidad, Rb es un fenilo, o naftilene, 2-fluorofen?lo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofen?lo, 2,3-d?fluorfen?lo, 2,4-d?flurofen?lo, 3,4- difluorofenilo, 3,5-d?fluorofen?lo, 3-clorofen?lo, 4-clorofen?lo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-met?lfen?lo, 4-met?lfen?lo, 6-met?lfen?lo, 2-met?lfen?lo, 3-am?no fenilo, 3,4-d?met?lfen?lo, 4-met?l-3-fluorofen?lo, 4-tpfluorofen?lo, 4-etox?fen?lo, 4-metoxifenilo, 3-c?anofen?lo, 4-aanofen?lo, 4-t?omet?lfen?lo, 4-acet?lfen?lo, 4-dimetilammofenilo, benzilo, fenetilo, fenilpropilo, 2,3-d?fluoro-benalo, 3,5-difluoro-benalo, bifenilo, 4'-fluorob?fen?lo, 4-sulfonam?ndo-2-met?lfen?lo, o 3-feniloxifenilo, 4-fen?lox?fen?lo, 4-(1 -p?pepd?n?lsulfon?l)-fen?lo, o 3-(am?nocarbon?l)fen?lo En otra modalidad, Rb es un fenilo, 2-fluorofen?lo, 3-fluorofen?lo, 4-fluorofen?lo, 2,4-d?flurofen?lo, 3,4-d?fluorofen?lo, 3,5-d?fluorofen?lo, 3-clorofenilo, 4-clorofen?lo, 3-cloro-4-fluorofen?lo, 4-met?l-3-fluorofen?lo, 4-tpfluorofenilo, 2-met?lfen?lo, 3-met?lfen?lo, 4-etox?fen?lo, 4-metox?fen?lo, 3-aanofenilo, 4-aanofen?lo, 4-t?omet?lfen?lo, 4-acet?lfen?lo, 4-d?met?lam?nofen?lo, bifenilo, 4'-fluorob?fen?lo, 4-sulfonam?ndo-2-met?lfen?lo, 3-fen?lox?fen?lo, bencilo, o fenetilo Ademas de esto, Rb es un 4-fluorofen?lo Adecuadamente, cuando Rb es una porción acloalquilo o acloalquilalquilo opcionalmente sustituida, la porción es un aclopropilo, aclobutilo, aclopentilo ciclohexilo, aclopropilmetilo, o un ciclopentilmetilo En otra modalidad, Rb es un grupo aclopropilo o ciclopropilmetilo En otra modalidad, Rb es alquilo de d 10, heteroaplo, o aplo, todos opcionalmente sustituidos En otra modalidad, Rb es hidrógeno, o un alquilo opcionalmente sustituido En una modalidad de la invención Rb es un alquilo, tal como propilo o isopropilo, heteroaplo, tal como a tiazohlo, un aplo, tal como fenilo, o 4-fen?lo, un aplalquilo, o una porción acloalquiloalquilo, todos op onalmente sustituidos En otra modalidad, Rb es alquilo, heteroaplo, o aplo, todas opcionalmente sustituidas Adecuadamente, m se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2 Para cada una de las variables de entero en donde es apropiado, v gr , n, n', m, q', s, t, o v', etc , se escogen independientemente en cada aparición Adecuadamente, R8 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 4, alquilo de Ci halógeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2 , acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 7-alquilo de Ci 4, acloaquenilo de C5 7l acloaquenilo de C5 /-alquilo de Ci 4, aplo, anlo-alquilo de d 4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 4, heteroachlo, o una porción heteroachlo-alquilo de Ci 4, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrogeno, pueden ser opaonalmente sustituidas independientemente en cada aparición, 1 a 4 veces, por halógeno, alquilo de Ci 4 halógeno-sustituido, alquilo de Ci 4, acloalquilo de C3 5, acloalquilo de C3 5-alqu?lo de Ci , alquilo de Ci 4 halogeno-sustituido, hidroxi, alquilo de Ci 4 hidroxi-sustituido, alcoxi de Ci 4, alcoxi de Ci 4 halogeno-sustituido, S(0)malqu?lo de Ci 4, -C(O), C(0)alqu?lo de Ci 4, NR2? R31 , o an aplo o aplo-alquilo de Ci , y en donde estas porciones que contienen aplo también pueden ser sustituidas una a dos veces independientemente en cada aparición, por halógeno, hidroxi, alquilo hidroxi-sustituido, alcoxi de Ci , S(0)malqu?lo de d 4, amino, alquilo de Ci amino mono y di-sustituido, alquilo de Ci , o CF Adecuadamente, R15 y R25 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci , acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci 4, aplo, o aplo-alquilo de Ci 4, heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de Ci , y en donde estas porciones, excluyendo el hidrogeno, pueden ser opaonalmente sustituidas, o 15 y R25 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heteroaclico opaonalmente sustituido de 4 a 7 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o NR9, y en donde estas porciones son opaonalmente sustituidas 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición por halógeno, hidroxi, alquilo de C1 10 hidroxi-sustituido, alcoxi de d 10, alcoxi de C1 10 halógeno-sustituido, SR5, S(O)R5, S(0)2R5, C(0)Rj, C(0)OR„ C(O)NR4 R?4 , NR4-C(0)alqu?lo de d 10, NR4-C(O)ar?lo, NR R14 , aano, nitro, alquilo de CMO, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci 10, alquilo de Ci 10 halógeno-sustituido, aplo, aplo-alquilo de d 4, heteroaplo, o hetero-alquilo de C1 4, heterocíchco y heterocíclico-alquilo de C1 4 y en donde estas porciones que contienen aplo, heteroac co y heteroaplo también pueden ser sustituidas una a dos veces independientemente en cada aparición por halógeno, alquilo de d 4, hidroxi, alquilo de d 4 hidroxi-sustituido, alcoxi de d 10, S(0)malqu?lo, amino, alquilo de C?- amino mono y di-sustituido, alquilo de C1 4, o CF3 Adecuadamente, R y R se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CM O, acloalquilo de C3 , acloalquilo de C3-7-alqu?lo de C?-4, aplo, aplo-alquilo de C1 4, heterocíclico, heterociclico-alquilo de C1 , heteroaplo o heteroaplo-alquilo de C1 4, o el R4 y R?4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíchco no sustituido o sustituido de 4 a 7 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o nitrógeno Las porciones R4 y Rn, excluyendo el hidrógeno, de alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de C1 4, aplo, aplo-alquilo de C1 , heteroaplo y porciones heteroaplo-alquilo de C1 4, heterocíclico, o porciones heterocíc co-alquilo de C1 , y el R4 y R14 aclizados en anillo son opaonalmente sustituidas, una o más veces, preferiblemente 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición, por halógeno, hidroxi, alquilo de CM O hidroxi-sustituido, alcoxi de C1 10, alcoxi de CMO halógeno-sustituido, alquilo de C1 0 halógeno-sustituido, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, C(O)R,, C(O)OR,, C(0)NR4 R14 , (CRl 0R2?)nN(R10OC(Z)OR7, (CR10R2o)nN(R?o )C(Z)NRdRd , NR C(0)alqu?lo de Ci 10, NR4 C(0)aplo, NR R1 , aano, nitro, acloalquilo de C3-7, acloalquilo de C3 /-alquilo de C-i 10, alquilo de C1 10 sustituido una o más veces por un aplo opcionalmente sustituido, un aplo no sustituido o sustituido, o aplo-alquilo de C1 4, un heteroaplo no sustituido o sustituido, o heteroaplo-alquilo de C1 4, un heterocic co no sustituido o sustituido, o heterociclico-alquilo de d 4, y en donde estas porciones que contienen aplo, heteroaclico y heteroaplo son sustituidas una a dos veces independientemente en cada aparición por halógeno, alquilo de C1 4, hidroxi, alquilo de C1 4 hidroxi-sustituido, alcoxi de C1 , S(O)malqu?lo, amino, alquilo de C?-4 amino mono y di-sustituido, o CF3 Adecuadamente, cuando R4 y R?4 junto con el nitrógeno se aclizan para formar un anillo opaonalmente sustituido, tal como se describió antes, dichos anillos incluyen, pero no se limitan a pirro dina, pipepdina, piperazina, diazepina, morfo na y tiomorfolina (incluyendo la oxidación del azufre) Adecuadamente, Re se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de d io, acloalquilo de C3 /, heteroachlo, heteroaclilo-alquilo de d 10, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de C1 10, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opaonalmente sustituidas independientemente en cada aparición, una o mas veces, adecuadamente 1 a 2 veces, por halógeno, hidroxi, alquilo de C1 10 hidroxi-sustituido, alcoxi de C1 10, halógeno-sustituido, S(O)malqu?lo, C(0), NR4 Rn , alquilo de Ci 10, cicloalquilo de C3 7, cicloalquilo de C3 /-alquilo de Ci 4, alquilo de C O halogeno-sustituido, un anlo no sustituido o sustituido o aplo-alquilo de Ci 4, un heteroaplo no sustituido o sustituido o heteroaplo-alquilo de d 4, o un heterocíclico no sustituido o sustituido o alquilo de Ci 4 heteroctclico, y en donde estas porciones que contienen aplo, heterocic co, o heteroaplo pueden ser sustituidas independientemente en cada aparición, una o dos veces por halógeno, hidroxi, alquilo hidroxi-sustituido, alcoxi de Ci 10l S(O)malqu?lo, amino, alquilo de Ci ? amino mono y di-sustituido, alquilo de d , o CF3 Adecuadamente, R9 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, C(Z)R6, alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, aplo opaonalmente sustituido o alquilo de Ci opaonalmente sustituido Estas porciones alquilo, aplo y aplalquilo pueden ser opcionalmente sustituidas 1 o 2 veces, independientemente en cada aparición por halógeno, hidroxi, alquilo de CM O hidroxi-sustituido, alcoxi de CM O alcoxi de d ?0 halógeno-sustituido, S(O)m alquilo, -C(O), NR4 R14 , alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, cicloalquilo de C3 /-alquilo de Ci 4, alquilo de Ci 10 halogeno-sustituido, un aplo o aplo-alquilo de Ci 4, y en donde estas porciones que contienen aplo también pueden ser sustituidas una o dos veces independientemente por halógeno, hidroxi, alquilo hidroxi-sustituido, alcoxi de Ci 10, S(0)malqu?lo de Ci , amino, alquilo de Ci 4 amino mono y di-sustituido, alquilo de Ci 4, o CF3 Adecuadamente, R3 es un alquilo de Ci ?0, acloalquilo de C3 7, cicloalquilo de C3 /-alquilo de CM O, aplo, aplo-alquilo de d io, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterociclico, o porción heteroac lo-alquilo de C1 10, dichas porciones pueden ser opaonalmente sustituidas una o más veces, adecuadamente 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición por hidrógeno halógeno, nitro, alquilo de d 10, alquilo de C1 0 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 10, alquinilo de C2 10, acloalquilo de C3-7, acloalquilo de C3 7-alquilo de C1 10, acloaquenilo de C5-7, acloaquenilo de C5-7-alqu?lo de C1 10, (CR?oR2o)nOR6, (CR10R2o)pSH, (CR10R2o)nS(O)mR7, (CR?oR2o)nN(R?oOS(0)2R/, (CR10R20)nNRI6R26> (CR?0R2O)nCN, (CR?0R2O)nS(O)2NR?6R26, (CR?0R2O)nC(Z)R6, (CR10R2?)nOC(Z)R6, (CR?oR20)nC(Z)OR6, (CR?0R2o)nC(Z)NR?6R26, (CR?oR2o)nN(R?0 )C(Z)R6, (CR10R2o)pN(R?o )C(=N(R10 ))NR?6R26, (CR10R20)nOC(Z)NR?6R26, (CR?0R2o)nN(R?o )C(Z)NR?6R26, o (CR10R2O)nN(R?0OC(Z)OR7 En una modalidad, las porciones R3 son opaonalmente sustituidas 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición por halógeno, nitro, alquilo de C1 4, alquilo de C1 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alqumilo de C2 , acloalquilo de C3 6, 3-6-alqu?lo de C?-4, acloaquenilo de C 6, acloaquenilo de C5 6-alqu?lo de C1 , (CR?0R2?)nOR6, (CR?oR2o)nSH, (CR?oR2?)nS(0)mR7, (CR?0R2?)pNHS(O)2R7, (CR?oR2?)pS(0)2NR?6R26, (CR?0R2o)nNR?6R26, (CR?oR o)nCN, (CR?oR2o)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nN(R?oOC(Z)R6, o (CR?0R2o)nC(Z)NR?6R26 En una modalidad las porciones R3 son opaonalmente sustituidas independientemente, una o más veces, adecuadamente 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición por el sustituyente opcional R3 es independientemente seleccionado de halógeno, alquilo de Ci 10, (CR?0R2o)nOR6, (CR?0R2?)n R?6R26, o alquilo de d 10 halogeno-sustituido En otra modalidad, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de Ci 10, hidroxi, alcoxi de d 10, aano, nitro, ammo, o alquilo de Ci 10 halogeno-sustituido En otra modalidad, los sustituyentes de R3 se seleccionan independientemente de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, o alquilo de Ci 10, tal como metilo En una modalidad, las porciones R3 son un alquilo de Ci 10 opcionalmente sustituido, acloalquilo de C3 / opaonalmente sustituido, cicloalquilo de C3 /-alquilo opaonalmente sustituido, o aplo opaonalmente sustituido En otra modalidad, la porción R3 es un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, o un aplo opaonalmente sustituido En otra modalidad, R3 es u fenilo opaonalmente sustituido Ademas de esta modalidad, R3 es un anillo de fenilo sustituido una o más veces independientemente en cada aparición por flúor, cloro, hidroxi, metoxi, amino, metilo, o tpfluorometilo Preferiblemente, R3 es un 2,6-d?fluorofen?lo Adecuadamente, en una modalidad cuando R3 es una porción aplo, es un anillo de fenilo opaonalmente sustituido El fenilo es opaonalmente sustituido una o mas veces, independientemente en cada aparición, adecuadamente 1 a 4 veces por halógeno, alquilo de Ci 4, o alquilo de Ci 4 halogeno-sustituido El anillo de fenilo puede ser sustituido en la posición 2, 4 o 6, o di-sustituido en la posición 2,4 o la posición 2,6, tales como 2-fluoro, 4-fluoro 2,4-d?fluoro, 2,6-d?fluoro, o 2-met?l-4-fluoro, o tp-sustituido en la posición 2,4,6, tal como 2,4,6-tpfluoro Adecuadamente, R7 se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo de Ci 6, aplo, aplo-alquilo de d-6, heterocíclico, heteroac lo alquilo de Ci 6, heteroaplo, o heteroaplo-alquilo de Ci 6, y en donde cada una de estas porciones puede ser opaonalmente sustituida una o dos veces independientemente en cada aparición, por halógeno, hidroxi, alquilo de d 10 hidroxi-sustituido, alcoxi de Ci ?0, alcoxi de d 10 halogeno-sustituido, S(0)malqu?lo, C(O), NR R, , alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 /, acloalquilo de C3 /-alquilo de d io, alquilo de CM O halogeno-sustituido, una porción aplo o aplo-alquilo de C-i 4, y en donde estas porciones que contienen aplo también pueden ser sustituidas independientemente en cada aparición, una a dos veces por halógeno, hidroxi, alquilo hidroxi-sustituido, alcoxi de Ci ?0, S(0)malqu?lo, amino, alquilo de Ci amino mono y di-sustituido, alquilo de Ci 4, o CF3 Adecuadamente, Ri6 y R26 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 , o el R16 y R26 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico no sustituido o sustituido de 4 a 7 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg Adecuadamente, n es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 10 Adecuadamente, X es R2, OR , S(O)mR2', (CH2)nN(Rp )S(O)mR2 , (CH2)nN(Rn )C(0)R2., (CH2)nNR4R14, (CH2)nN(R2.)(R2-), o N(R10 )RhNH-C(=N- CN)NRqRq'. En una modalidad de la invención X es N(R10ORhNH-C(=N- CN)NRqRq'. Adecuadamente, Xi es N(R ), O, S(0)m, o CR?0R2o- En una modalidad de la invención, X-i es N(Rn ), u O. Adecuadamente, Rh se selecciona de un alquilo de CMO opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(0)N(R?o )CH2-CH2-, -CH2-N(R?0 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?0 )-CH2, -CH2-C(O)0-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-0-C(O)CH2-. Adecuadamente, Rq y Rq> se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C ./, cicloalquilo de C3./-alquilo de CM 0, cicloaquenilo de C5./, cicloaquenilo de C5.7-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroarilo-alquilo de CM O, heterocíclico, o una porción heterociclilo-alquilo de CMO, y en donde todas las porciones, excluyendo el hidrógeno, son opcionalmente sustituidas, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcíonalmente sustituido de 5 a 4 miembros, dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre. Adecuadamente, Rn se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d. . Adecuadamente, R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de CM 0 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3./ opcionalmente sustituido cicloalquilalquilo de C3 7 opcionalmente sustituido, aplo opaonalmente sustituido, aplo-alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, heteroaplo opaonalmente sustituido, heteroaplo-alquilo de Ci 10 opcionalmente sustituido, heterocichco opcionalmente sustituido, porción heteroachlo-alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, o R2 es la porción (CRloR2?)q Xl(CR10R2?)qC(A1 )(A2)(A3), O (CR?0R2?)q C(A? )(A2)(A3) Adecuadamente q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6 Las porciones R2, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opaonalmente sustituidas una o mas veces, preferiblemente 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición por alquilo de Ci 10, alquilo de d 10 halogeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2 4, acloalquilo de C3 7, cicloalquilo de C3 /-alquilo de C1 10, acloaquenilo de C5.7, acloaquenilo de C5 7-alquilo de C1 10, halógeno, -C(O), aano, nitro, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroachco, heterocichco-alquilo de C1 10l heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, (CR?oR2?)nOR6, (CR?oR2?)nSH, (CR?oR2?)nS(O)mR/, (CR?oR20)nN(R?o )S(O)2R7, (CR10R2O)nNReRe , (CR?0R2o)nNReR6 alqu?lo de C, 4 NReRe , (CR?0R2?)nCN, (CR?oR2?)nS(O)2NReRe , (CR10R2?)nC(Z)R6, (CR?0R2o)nOC(Z)R6 (CR?0R20)nC(Z)OR6, (CR?oR2o)nC(Z)NReRe , (CR?0R20)nN(R?o )C(Z)R6, (CR10R2o)nN(R?o )C(=N(R10 ))NReRe , (CR10R2o)nC(=NOR6)NReRe , (CR10R2?)pOC(Z)NReRe , (CR?0R2o)pN(R1o )C(Z)NReRe', o (CR?0R2o)nN(R?o')C(Z)OR7 Adecuadamente, Re y Re se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de C1 , cicloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de d 4, aplo, aplo-alquilo de Ci 4 heteroac co, heterocic co-alquilo de d 4, heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de Ci 4 dichas porciones pueden ser opcionalmente sustituidas, o Re y Re junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocichco opaonalmente sustituido de 4 a 7 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o nitrógeno, y en donde cada una de estas porciones, incluyendo el anillo achzado y excluyendo el hidrogeno, puede ser sustituido 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición por halógeno, hidroxi, alquilo de Ci 10 hidroxi-sustituido, alcoxi de Ci 10, alcoxi de Ci 10 halogeno-sustituido, alquilo de Ci ?o, alquilo de Ci 10 halogeno-sustituido, S(O)mRf, C(O)R,, C(O)OR,, (CR?0R2o)nN(R?o )C(Z)OR/, (CR?0R2o)nN(R?0 )C(Z)NRdRd , C(O)NR4-R?4 NR4-C(O)alqu?lo de d 10, NR C(O)ar?lo, aano, nitro, NR R? , alquilo de Ci 10, cicloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de CMO, alquilo de Ci ?0 halogeno-sustituido, aplo, aplo-alquilo de d , heterociclico, heterociclico-alquilo de Ci 4, heteroaplo, o hetero-alquilo de Ci , y en donde estas porciones que contienen aplo, heterociclico o heteroaplo pueden ser opaonalmente sustituidas una a dos veces independientemente en cada aparición por halógeno, alquilo de Ci 4, hidroxi, alquilo de Ci 4 hidroxi-sustituido, alcoxi de Ci 10, S(O)malqu?lo, amino, alquilo de Ci 4 amino mono y di-sustituido, alquilo de Ci 4, o CF3 Adecuadamente, Rf se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci ?0, aplo, aplo-alquilo de C 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterociclico, heterocichco-alquilo de 10 o NR R? , y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, y NR R? , pueden ser opaonalmente sustituidas Cuando X es R2 y R2 es un heterocíchco o heterocíclico alquilo opaonalmente sustituido, la porción que contiene heterocíclico se selecciona adecuadamente de tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo versiones oxidadas de la porción azufre), azipdinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1 -pirrolidinilo, 3-oxo-1 - pirrohdinilo, 1 ,3-benzd?oxol-5-?lo, imidazohnilo, imidazohdinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pipepdmilo, piperazinilo, morfolina y tiomorfo na (incluyendo versiones oxidadas de la porción azufre) En una modalidad, R2 es un anillo de pipepdinilo o piperazinilo opaonalmente sustituido En otra modalidad, cuando R2 es un anillo heterocíchco o de de alquilo heterocíclico opaonalmente sustituido, el anillo es sustituido una o más veces independientemente por un heterocíchco, alquilo heterociclico, aplo, aplalquilo, alquilo, (CR?0R2o)nNReRe , o (CR?0R2o)nN(R?0')C(Z)OR7 opaonalmente sustituido El segundo anillo heterociclico es adecuadamente seleccionado de un tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno opcionalmente sustituido (incluyendo versiones oxidadas de la porción azufre), azipdmilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1 -p?rrol?d?n?lo, 3-oxo-1 -p?rrol?d?n?lo, 1 ,3-benzd?oxol-5-?lo, imidazolinilo, imidazohdinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazohdmilo, pipepdinilo, piperazinilo, diazepma, morfolma o tiomorfolma (incluyendo versiones oxidadas de la porción azufre) Adecuadamente, el segundo anillo heterocichco se selecciona de morfolina, pipepdina o pirrolidinilo En una modalidad, R2 es un 4-am?no-1 -p?pepd?n?lo, 1 , 1 -d?met?let?l)ox?]-carbon?l}am?no)-1 -p?pepd?n?lo, 4-met?l-1 -p?peraz?n?lo, 4-et?l-1 -piperazinilo, 4-prop?l-1 -piperazinilo, 4-but?l-1 -piperazmilo, 4-(met?lam?no)-1 -pipepdinilo, 1 , 1 -d?metylet?l-4-p?pepd?n?l}met?lcarbamato, 4-fen?l-1 -piperazinilo, 1 ,4'-b?p?pepd?n-1 '-ilo, 4-(1 -p?rrol?d?n?l)-1 -pipepdinilo, 4-met?l-1 ,4'-b?p?pepd?n-1 '-ilo, 4-(4-morfol?n?l)-1 -pipepdinilo, 4-(d?fen?lmet?l)-1 -p?peraz?n?lo, o 4-met?lhexah?dro-1 H-1 ,4-d?azep?n-1 -?lo Adecuadamente, R2 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3.7, acloalquiloalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de CMO, heterocíclico, o una porción heterocic lo-alquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida 1 a 4 veces, independientemente, en cada aparición, por alquilo de C ?o, alquilo de Ci 10 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 10, alqumilo de C2.?o, cicloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci 10, acloaquenilo de C5./, cicloaquenilo de C5 /-alquilo de CMO, halógeno, -C(O), aano, nitro, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíclico, alquilo, (CR?oR2o)pOR6, (CR?0R2o)nSH, (CR?0R2o)nS(O)mR7, (CR10R2o)nN(R?o )S(O)2R/, (CR?0R2O)nNReRe , (CR?oR2o)nNReR6 alquilo de C?.4 NReRe', (CR10R2o)nCN, (CR?oR20)nS(O)2NReRe , (CR?oR20)nC(Z)R6, (CR?oR2o)nOC(Z)R6, (CR?oR2o)pC(Z)OR6, (CR?oR2o)nC(Z)NReRe , (CR?0R2o)nN(R?0 )C(Z)R6, (CR?0R2o)nN(R?o )C(=N(R?0 ))NReRe , (CR?0R20)nC(=NOR6)NReRe , (CR?oR2?)nOC(Z)NReRe , (CR?0R2o)nN(R?o o (CR?0R2o)nN(R?o')C(Z)OR7 En una modalidad, cuando X es (CH )nN(R2 )(R2 ), uno de R2 , o R2 es hidrogeno, o metilo En una modalidad, cuando R2 es un heterocíclico o heterociclilo-alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, la porción que contiene heterocíchco es sustituida una o más veces independientemente por alquilo de Ci 10, aplo, heteocic co, (CR?0R20)pNReRe , (CR?0R2o)nN(R?0 )C(Z)OR7, o (CR10R2o)pC(Z)OR6 De manera mas específica, metilo, etilo, NHC(0)O-CCH3, N(CH3)C(O)O-CCH3, ammo, metilamino, dimetilamino, fenilo, pipepdina, pirrolidina, 1 -et?lprop?lo, 4-met?l-1 ,4'-b?p?pepd?n-1 '-?lo, 1 ,4'-b?p?pepd?n-l1 -?lo, morfohna En una modalidad, cuando X es (CH2)nN(R2 )(R2 ), R2 es un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, acloalquilo, heterociclico, heteroaclilo-alquilo de Ci 10, heteroaplalquilo Adecuadamente, cuando R2 es un acloalquilo opaonalmente es un anillo de aclohexilo En una modalidad el anillo de aclohexilo es opcionalmente sustituido una o más veces por (CR?oR2o)pNR6R6 Adecuadamente, cuando R2 es un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroac lo-alquilo de Ci 10, el anillo se selecciona de tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo versiones oxidadas de la porción azufre), azindinilo, pirrohnilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1 -pirrolidinilo, 3-oxo-1 -p?rrol?d?n?lo, 1 ,3-benzd?oxol-5-?lo, imidazo nilo, imidazolidinilo, mdohnilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pipepdinilo, piperazmilo, diazepina, hexah?dro-1 -H-azep?na, morfolina o tiomorfolina (incluyendo versiones oxidadas de la porción azufre) Preferiblemente, el anillo es un anillo de pipepdina, piperazina, pirrolidinilo, 2-oxo-1 -ptrrolidinilo, morfolina, hexah?dro-1 -H-azep?na En una modalidad, los anillos son sustituidos una o mas veces, adecuadamente 1 a 4 veces, independientemente por alquilo de Ci ?o, aplo, aplalquilo, (CR?oR20)nNReRe , o (CR?0R2o)nN(R?o )C(Z)OR/ En una modalidad, (CH2)nN(R2 )(R2 ) es 1 -(fen?lmet?l)-4-pipepdinamina, 2-[4-(fen?lmet?l)-1 -p?peraz?n?l]et?lam?na, 2-(1 -p?pepd?n?l)et?lam?na, 2-(1 -met?l-2-p?rrol?d?n?l)et?lam?na, 1 -[(fen?lmet?l)-3-p?rrol?d?n?l]am?na, 3-[(1 -p?rrol?d?n?l)prop?l]am?na, 3-[(hexah?dro-1 H-azep?n-1 -?l)prop?l]am?na, (1 -met?l-4-p?pepd?n?l)am?na, 3-[(4-morfol?n?l)prop?l]am?na, 3-[(2-oxo-1 -p?rrol?d?n?l)prop?l]-am?na, 2-[(4-morfol?n?l)et?l]am?na, 2-[(1 -p?rrol?d?n?l)et?l]-amina, o [(1 -et?1 -2-p?rrol?d?n?l)met?l]am?no En una modalidad cuando X es (CH2)nN(R2 )(R2 ), y R2 es un alquilo de d 10 opcionalmente sustituido, el alquilo es sustituido una o más veces independientemente por (CR?0R2o)nNReRe o (CR?oR2o)nNReRe -alquilo de Ci 4-NReR e En una modalidad Re y Re son independientemente un alquilo de d 4 opcionalmente sustituido, tal como metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, o t-butilo Preferiblemente, (CH2)nN(R2 )(R2 ) es 3- (d?met?lam?no)prop?l(met?l)am?na, 3-(d?et?lam?no)prop?lam?na, propilamina, (2,2- d?met?lprop?l)am?na, (2-h?drox?prop?l)am?no, 2-(d?met?lam?no)et?lam?na, 2-(d?met?lam?no)et?l(met?l)am?na, 3-(d?met?lam?no)prop?lam?na, 2- (d?met?lam?no)et?l(met?l)am?na, 3-(d?et?lam?no)prop?lam?na, 2- (met?lam?no)et?lam?na, [(1 -met?let?l)am?no]et?lam?na, 3-(d?et?lam?no)prop?lam?na, 3-(d?but?lam?no)prop?lam?na, 3-[(1 -met?let?l)am?no]prop?lam?na, 3-(1 ,1 -d?met?let?l)am?noprop?lam?na, 3-(d?met?lam?no)-2,2-d?met?lprop?lam?na, 4-(d?et?lam?no)-l -met?lbut?lam?na, o 3-[[3-(d?met?lam?no)prop?l]- (met?l)am?no]prop?l(met?l)am?na Adecuadamente R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de d 10, cicloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CM O, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterociclico, o una porción heteroac lo-alquilo de Ci 10, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrogeno, pueden ser opaonalmente sustituidas 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición, por alquilo de d-10, alquilo de Ci 10 halogeno-sustituido, alquenilo de C2 10, alquinilo de C2 10, acloalquilo de C3 7, cicloalquilo de C3 /-alquilo de C-i ?0, acloaquenilo de C5-7, acloaquenilo de C5 7-alquilo de d 10, halógeno, -C(O), aano, nitro, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de CM0, heterocíchco, heteroac lo-alquilo de Ci 10, (CR?oR2?)nOR6, (CR?oR2?)pSH, (CRloR2?)nS(O)mR/, (CR10R2o)nN(R?o )S(O)2R7, (CR?oR20)nNReRe , (CR?oR2o)nNReR6 alqu?lo de Ci 4 N ReRe , (CR?0R2?)nCN, (CR?0R2?)pS(O)2NReRe , (CR?0R2?)nC(Z)R6, (CR?0R2o)nOC(Z)R6, (CR?oR2o)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NReRe , (CR?oR20)pN(R?o )C(Z)R6, (CR?0R2o)pN(R?o')C(=N(R10 ))NReRe , , (CR?0R2O)nOC(Z)NReRe , (CR10R2o)nN(R?o )C(Z)NReRe', o (CR?0R2o)nN(R?o')C(Z)OR7, o en donde R2 es la porción (CR?0R2o)tX?(CR?oR2o)qC(A1)(A2)(A3), Adecuadamente, t es un entero que tiene un valor de 2 a 6 Adecuadamente, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10 Adecuadamente, A-i es un alquilo de Ci 10 opcionalmente sustituido, heteroaclico, heterocíc co-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, aplo, o aplo-alquilo de Ci 10 Adecuadamente, A2 es un alquilo de Ci 10 opcionalmente sustituido, heterocíchco, heteroachco-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, aplo, o aplo-alquilo de Ci 10 Adecuadamente, A3 es hidrogeno o es un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido Las porciones alquilo de CMO A^ A2, y A3 pueden ser opaonalmente sustituidas una o mas veces independientemente en cada aparición, preferiblemente de 1 a 4 veces, con halógeno, tales como cloro, flúor, bromo, o yodo, alquilo de d 10 halogeno-sustituido, tales como CF3, o CHF2CF3, alquenilo de C2 10, alquinilo de C2 10, cicloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 7-alqu?lo de Ci 10, acloaquenilo de C5 , acloaquenilo de C5 /-alquilo de C O, (CR?oR2o)nOR6, (CR?oR2o)nSH, (CR oR2?)n (O)mR7, (CR?oR2o)nN(R?0 )S(O)2R/, (CR?0R2o)nNR4R?4, (CR?0R20)nCN, (CR?0R2o)nS(O)2NR4R14, (CR?oR2o)nC(Z)R6, (CR?0R2o)nOC(Z)R6, (CR?oR2o)nC(Z)OR6, (CR?0R2o)pC(Z)NR4R?4, (CR?0R2o)nN(RIO,)C(Z)R6, (CR10R20)nN(R?o)C(Z)R6, (CR?0R20)nN(R?o)C(=N(R?o))NR4R?4, (CR?oR20)pOC(Z)NR4R14, (CR?0R20)nN(R?o)C(Z)NR4R?4, o (CR10R2o)nN(R?o')C(Z)OR7 En otra modalidad de la presente invención, X es R2, y R2 es (CR?oR2o)qX?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3), o CÍA ÍAzKAa) En una modalidad adicional, q' es 0 En otra modalidad cuando R2 es la porción (CR?0R20)qX?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3), q' es 0, Xi es nitrógeno, q es O o l. A, es un heterocichco o alquilo heterociclico opaonalmente sustituido, y A2 es un aplo opaonalmente sustituido De manera más especifica, R2 es 2-fen?1-2-(1-p?rrol?d?n?l)et?l] ammo, o 1-fen?1-2-(1-p?rrol?d?n?l)et?l]am?no En una modalidad de la invención, una o más de las porciones A-i A2 y A3 son sustituidas con (CR?0R2o)nOR6 En otra modalidad de la invención, el sustituyente R6 en (CR?0R2o)nOR6 es hidrógeno En otra modalidad más de la presente invención, X es R2 y R2 es (CR?0R20)qC(A1)(A2)(A3), tal como CH(CH2OH)2, o C(CH3)(CH2OH)2, o en donde R2 es (CR10R2o)qX? (CR?0R2o)qC(A1)(A2)(A3) y q' es 0, y la porción es X?(CR10R2o)qCH(CH2OH)2, o X?(CR?oR2o)qC(CH3)(CH2OH)2, en otra modalidad X1 es oxígeno o nitrógeno En una modalidad de la presente invención X es R2, OR2, (CH2)nNR4R?4, o (CH2)nN(R20(R2 ) En otra modalidad X es S(O)mR2, (CH2)nNR4R14, o (CH2)nN(R2)(R2) En otra modalidad mas, X es (CH2)nNR4R?4, o (CH2)nN(R2 )(R2 ) En otra modalidad mas X es (CH2)nNR4R? En otra modalidad mas, X es (CH2)nN(R2')(R2")- En una modalidad de la presente invención X es R2, OR2 , (CH2)nNR R?4, o (CH2)nN(R2 )(R2 ) Adecuadamente, cuando X es (CH2)nNR R? , y R4 y R?4 son alquilo de Ci 10l aplo, aplo-alquilo de Ci 4, heteroachco, heteroachco-alquilo de d 4, heteroaplo o heteroaplo-alquilo de Ci 4, el alquilo de d A es adecuadamente sustituido una o mas veces, independientemente en cada aparición con NR R? , halógeno, hidroxi, alcoxi, C(0)NR R?4 , o NR4 C(0)alqu?lo de d 10 Preferiblemente, el alquilo de d es sustituido con NR4 R En una modalidad por lo menos uno de R4 y R? puede ser hidrogeno cuando R4 y R14 no son aclizados En otra modalidad, ni R ni R1 es hidrogeno En una modalidad cuando X es (CH2)nNR4R? , uno de R4 y R? son hidrogeno y el otro es un heteroaplo-alquilo de Ci 4 opaonalmente sustituido Adecuadamente, el heteroaplo-alquilo opaonalmente sustituido es un imidazo lalquilo, tal como un grupo 1 H-?m?dazol-2-?l-met?lo En otra modalidad cuando X es (CH2)nNR R?4 y uno de R4 y R1 es una porción heteroaplo-alquilo de Ci 4, el anillo de heteroaplo se selecciona de un tienilo, pirrohlo, oxazolilo, tiazohlo, isoxazohlo, isotiazo lo, imidazolilo, pirazohlo, tpazohlo, pipdazinilo, pipmidmilo, pirazinilo, benzoxazo lo, benamidazolilo y benzotiazolilo opcionalmente sustituidos Adecuadamente, el heteroaplo-alquilo de Ci se selecciona de un pirrolilo, oxazohlo, tiazolilo, isoxazolilo, imidazohlo, benzoxazohlo, benamidazohlo y benzotiazolilo opaonalmente sustituidos En otra modalidad cuando X es (CH2)nNR R?4 y uno de R4 y R14 es una porción heterociclico-alquilo de Ci 4, entonces el anillo heterocíclico se selecciona de un tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirro nilo, pirro dinilo, imidazolinilo, imidazolidmilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pipepdinilo, piperazinilo y morfolina opaonalmente sustituidos Adecuadamente, la porción heterocíchca-alquilo de Ci se selecciona de pirrolmilo, pirrohdinilo, pipepdinilo, piperazinilo y morfolma opaonalmente sustituidos En otra modalidad, cuando X es (CH2)nNR R? y R4 y Ru junto con el nitrógeno se aclizan para formar un anillo opaonalmente sustituido, tal como se describió antes, dichos anillos incluyen, pero no se limitan a pirrolidina, pipepdina, piperazina, diazepina y morfolina En una modalidad, cuando X es (CH2)nNR4R?4, los sustituyentes R4 y R14 se aclizan para formar un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros, dicho anillo es opaonalmente sustituido como se define aquí Cuando los sustituyentes R4 y R1 se aclizan para formar un anillo de 4 a 7 miembros, los sustituyentes opcionales se seleccionan adecuadamente de un alquilo opaonalmente sustituido, un aplo opaonalmente sustituido, un heteroaplo opaonalmente sustituido, heterociclico opaonalmente sustituido, (CR?oR2o)nN(R?o )C(Z)OR/, NR4'R14', o un alquilo de CMO sustituido una o más veces por un arilo opcionalmente sustituido. Dichos sustituyentes de manera más específica incluyen fenilo, pirrolidinilo, morfolina, piperazinilo, 4-metil-1 -piperazinilo, piperidinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-1 -ilo, 5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-1 -ilo, difenilmetilo, metilo, etilo, propilo, butilo, amino, metilamino, y dimetilamino. En una modalidad, el sustituyente X es un anillo de 1 ,4'-bipiperin-1 -ilo que puede ser opcionalmente sustituido tales como en 4-metil-1 ,4'-bipiperin-1 -ilo; 4-piperidinilamino, 4-am¡no-1 -piperidinilo, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino, 4-metil-1 -piperazinilo, (4-morfolinil)-1 -piperidinilo, (4-metil-1 -piperazinil)-1 -piperidinilo, 4-etil-1 -piperazinilo, (2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-1 -il}-1 -piperidinilo, 5-cloro-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-1 -il)-1 -piperidinilo, 4-(1 -pirrolidinil)-1 -piperidinilo, 4-(difenilmetil)-1 -piperazinilo, 4-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -ilo, 4-propil-1 -piperazinilo o 4-butil-1 -piperazinilo. En una modalidad adicional, el sustituyente X es un anillo de 1 ,4'-bipiperin-1 -ilo opcionalmente sustituido, un 4-amino-1 -píperidinilo, o un 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino. En otra modalidad, cuando X es (CH2)nN(R2')(R2"), y R2- es una porción alquilo de C O opcionalmente sustituida, y el alquilo es sustituido por (CR?oR2o)nNReBe', y Re y Re' son hidrógeno o un alquilo de d-io opcionalmente sustituido. Adecuadamente, la porción X es 3-(dietilamino)propilamino, 3-(dimetílamino)propil(metil)amino, 3- (dimetilamino)propil(metil)amino, 2-(dimetilamino)etilamino, 1 -(metiletil)amino- propilamino, (1 , 1 -d?met?let?l)am?noprop?lam?no, (l -met?let?l)am?noet?lam?no, 2-(met?lam?no)et?lam?no, 2-am?noet?l(met?l)am?no, o un 2- (d?met?lam?no)et?l(met?l)am?no En otra modalidad, cuando X es (CH2)nN(R2 )(R2' ), y la porción R es un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, la porción heteroaplo es adecuadamente un imidazol opaonalmente sustituido En una modalidad de la invención por lo menos uno de R4 y R? puede ser hidrógeno cuando R4 y R? no son aclizados En una modalidad R3 es un 2,6-d?fluorofen?lo, Rv se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno flúor, o metilo, g es 1 ó 2, y Ri se selecciona de C(Z)N(R10 )(CR?0R2o)vRb, o C(Z)O(CR?0R20)vRb, o N(R?o )C(Z)(CR?0R2o)vRb Además de esta modalidad, Ri se selecciona de C(Z)N(R?0 ) (CR?0R2o)vRb En otra modalidad, la porción Rb se selecciona de tiazolilo, alquilo de CMO O un aplo opaonalmente sustituido En otra modalidad, la porción Rb es propilo o 4-fluorofen?lo En otra modalidad, X es adecuadamente seleccionado de (1 H-?m?dazol-2-?lmet?l)am?no o 4-met?l-1 ,4'-b?p?pepd?n-1 '-?lo, 2,2,6,6-tetramet?l-4-p?per?d?n?l)am?no, 4-am?no-1 -p?pepd?n?lo, 3-(d?et?lam?no)prop?lam?no, 3-(d?met?lam?no)prop?l(met?l)am?no, 3-(d?mem?lam?no)prop?l(met?l)am?no, 2-(d?met?lam?no)et?lam?no, 1 -met?let?l)am?no-prop?lam?no, (1 ,1 -d?met?let?l)am?noprop?lam?no, (l -met?let?l)am?noet?lam?no, 2- (met?lam?no)et?lam?no, 2-am?noet?l(met?l)am?no o 2- (d?met?lam?no)et?l(met?l)am?no En una modalidad, R3 es un 2,6-d?fluorofen?lo, Ri se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno flúor, o metilo, g es 1 ó 2, y Ri se selecciona de C(Z)N(R10 )(CR?0R2o)vRb, la porción Rb es alquilo de Ci 10 o un aplo opaonalmente sustituido, preferiblemente propilo o 4-fluorofen?lo, X es (CH2)nN(R2 )(R2 ), y n es 0 En otra modalidad, X es (CH2)nN(R2 )(R2 ) R es hidrogeno, n es 0, y R2 es un alquilo sustituido por (CR?0R2o)nNReRe En una modalidad adicional, Re y Re' son independientemente seleccionados de un alquilo de d opaonalmente sustituido, tal como metilo, etilo, isopropilo, n-butilo o t-butilo preferiblemente etilo Otra modalidad de la invención es el género de compuestos de la formula (le), un subgénero de compuestos de la formula (I) y (la) en donde R-i es C(Z)N(R10 )(CR10R2o)vRb, y Rb es un heteroaplo opcionalmente sustituido, un heteroaplo-alquilo de Ci 10 opcionalmente sustituido, un heterociclico opaonalmente sustituido o un heterocíchco-alquilo de Ci ?0 opaonalmente sustituido Los grupos restantes son los mismos que se enumeraron anteriormente para la formula (I) y (la) En otra modalidad, para los compuestos de la fórmula (le), Ri es C(Z)N(R10 )(CR10R2o)vRb, y b es un heteroaplo opaonalmente sustituido, o un heteroaplo-alquilo de C ?0 opaonalmente sustituido Adecuadamente, las porciones heteroaplo, heteroaplalquilo, heterociclico y alquilo heteroachco son como se definió antes para la formula (I) y (la) Un anillo de heteroaplo preferido es un anillo de tiazohlo opaonalmente sustituido, pipdilo o anillo de tiofeno En una modalidad de esta invención, para los compuestos de la fórmula (I), (la) y (le), asi como las fórmulas restantes de la presente, Ri es independientemente seleccionado de hidrógeno halógeno, alquilo de C?-4 l o alquilo de Ci 4 halogeno-sustituido En otra modalidad, R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno flúor, cloro, metilo o CF3 En una modalidad cuando R1 es sustituido en el anillo de fenilo en la posición orto, y una segunda porción R1 es también sustituida en el anillo, entonces preferiblemente la segunda sustitución no está en la otra posición orto En una modalidad de la invención, g es 1 ó 2 Adecuadamente, en una modalidad cuando R3 es una porción anlo, es un anillo de fenilo, y el anillo de fenilo es opaonalmente sustituido, independientemente en cada aparición, una o más veces, adecuadamente 1 a 4 veces por halógeno, alquilo de C?-4l o alquilo de d halógeno-sustituido. El anillo de fenilo puede ser adecuadamente sustituido en la posición 2, 4 ó 6, o di-sustituido en la posición 2,4, tal como 2-fluoro, 4-fluoro, 2,4-d?fluoro, 2,6-difluoro, 6-d?fluoro, o 2-met?l-4-fluoro, o tp-sustituido en la posición 2,4,6, tal como 2,4,6-tpfluoro Preferiblemente, R3 es un 2,6-d?fluorofen?lo En una modalidad, R3 es un 2,6-d?fluorofen?lo, R1 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno flúor, o metilo, g es 1 ó 2 En otra modalidad de la presente invención, para el compuesto de la fórmula(s) (I) y (la), (II) y (lia), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) y (Via- Vh), (Vlll) y (Villa), (A), (A1 ), (B) y (B1 ) el termino X también puede ser la porción B-Non-Ar-cyc como se describe en US 6,809, 199 cuya descripción se incorpora aquí por referencia. Como se representa mediante la descripción en US 6,809,199, Non-Ar-Cyc es adecuadamente seleccionado de: en donde d es un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; d' es 0, o un entero que tiene un valor de , 2 ó 3; d" es 0, o un entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; e es 0, o es un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 ó 4; e' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; e" es 0, o un entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; f es 0, o es un entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; d + e es 2, 3, 4, 5 ó 6; d' + e" = d e' + e" = m Adecuadamente, R7', R77 y R77- son cada uno independientemente seiccionados de hidrógeno, grupo alquilo de C?.6, grupo alquenilo de C2. , grupo cicloalquilo de C .6-grupo alquilo de C?.6l grupo N(C alquilo de C0 )(alqu?lo de C04)-alqu?lo de Ci -N(alqu?lo de C0 ), grupo -N(alqu?lo de C0 )(alqu?lo de C04), grupo alquilo de Ci 3-CO-alqu?lo de C04, grupo alquilo de C06-O-C(O)-alqu?lo de C04, grupo alquilo de C04-C(O)-O-alquilo de C0 , grupo N(alqu?lo de C04)(alqu?lo de C04)-(alqu?lo de C0 4)C(0)(alqu?lo de C04), grupo fenilo-alquilo de C0 , grupo pipdilo-alquilo de Co 4, grupo pipmidinilo-alquilo de C0 , grupo pirazinilo-alquilo de C04, tiofenilo-alquilo de C04, grupo pirazo lo-alquilo de C04, grupo imidazohlo-alquilo de C0 , grupo tpazo lo-alquilo de C04, grupo azetidinilo-alquilo de C0.4, grupo pirrohdinilo-alquilo de C0 , grupo isoquino nilo-alquilo de C04, grupo indanilo-alquilo de C04, grupo benzotiazolilo-alquilo de Co4, cualesquiera de los grupos opaonalmente sustituido con 1-6 sustituyentes, cada sustituyente siendo independientemente -OH, -N(alqu?lo de C04)(alqu?lo de C04), alquilo de Ci , alcoxilo de Ci 6, alquilo de Ci 6-CO — alquilo de C04-, pirro dinilo-alquilo de C0 4, o halógeno, o R/- junto con un enlace de un hidrogeno de anillo ausente es =0 Adecuadamente, B es -alquilo de Ci 6-, -alquilo de C03-O- alquilo de C03-, - alquilo de C03-NH- alquilo de C03-, - alquilo de C03-NH-acloalqu?lo de C37-, - alquilo de C03-N(alqu?lo de C03)-C(O)- alquilo de C03-, -alquilo de C03-NH-SO2-alqu?lo de C03-, -alquilo de C03-, -alquilo de C03-S-alqu?lo de C0- 3-, -alquilo de Co 3-SO2-alqu?lo de C03-, -alquilo de C03-PH-alqu?lo de C03-, alquilo de C03-C(O)-alqu?lo de C03, o un enlace directo Adecuadamente, E1 es CH, N, o CR66, o B y E1 juntos forman un doble enlace, es decir, -CH=C Adecuadamente, E2 es CH2, CHR77, C(OH)R77 NH5 NR77, O, S, -S(O)-, o -S(0)2-. Adecuadamente, R^ es independientemente seleccionado en cada aparición de halógeno, alquilo de C0-4, -C(O)-0 (alquilo de C0-4), o -C(O)-N(alquílo de C0.4)-(alquilo de C0-4). En una modalidad alternativa de esta invención, Non-Ar-Cyc es: (P*?)„ n = 1 a 4 m = 0 a 4 -e, n+m = 2 a 6 { + 2).„ E1 = CH, CRß, N o 8 E1 pueden igualar el doble enlace (C^ ; o En otra modalidad de la presente invención, para el compuesto de la fórmula(s) (I) y (la), (II) y (lia), (III) y (llia), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) y (Via- Vli), (Vlll) y (Villa), (A), (Al), (B) y (B1 ) el término X también puede ser la porción X como se describe en WO 2004/073628, publicada en septiembre de 2004, Boehm et al., cuya descripción se incorpora aquí por referencia. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de la fórmula (II) y (lia) están representados por las estructuras en donde Gi , y G2 son independientemente nitrógeno; G3 es NH; G es nitrógeno; RT es C(Z)N(R10 )(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR)?0R20)vRb, N(R?0')C(Z)(CR?oR2o)vRb; N(R?0')C(Z)N(R?o')(CR?oR2o)vRb; o N(R?o )OC(Z)(CR?0R20)vRb; R se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de C?-4, halógeno-alquilo de C?-4 sustituido, ciano, nitro, (CR?oR20)v NRdRd', (CR10R20)vC(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, o Rb es hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3./, cicloalquilo de C3./-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquilo de C O, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CMO, heterocíclico o una porción heterociclilo-alquilo de d.10, dichas porciones, excluyendo el hidrógeno pueden ser todas ellas opcionalmente sustituidas; X es R2, OR2 , S(O)mR2 , (CH2)n N(R?0 )S(O)mR2 (CH2)n N(R?0 )C(O)R2 , (CH2)n NR4R?4, (CH2)n N(R2 )(R2 ), o N(R?0 )-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq , Xi es N(Rn ), O, S(O)m, o CR10R20, Rh se selecciona de un alquilo de d 10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?0 )-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-O-C(O) CH2-, Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3-7, acloalquilo de C3 /-alquilo de CM O, cicloaquenilo de d /, cicloaquenilo de C5 /-alquilo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíc co, o una porción heteroac lo-alquilo de C1 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrogeno, son opcionalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opaonalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxigeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrogeno, alquilo de C1 10, cicloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CM0, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocichco, o una porción heteroac lo-alquilo de C 0, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opaonalmente sustituida, o R2 es la porción (CR?0R o)q X?(CR?0R2o)qC(A? )(A2)(A3), o (CR?oR2o)q'C(A? XA2)(A3); R2' es hidrógeno, alquilo de CM0, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3./, arilo, arilo-alquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CM 0, heterocíclico, o una porción heterociclilo-alquilo de CM0, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; R2- es hidrógeno, alquilo de CM0, cicloalquilo de C3./, cicloalquilalquilo de C3.7, arilo, arilo-alquilo de CM0, heteroarilo, heteroaplo-alquilo de CM0, heterocíclico, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opcionalmente sustituidas; o en donde R2" es la porción (CR?oR2o)tX?(CR?oR2o)qC(A1)(A2)(A3); Ai es un alquilo de CMO opcionalmente sustituido, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CMO, arilo, o arilo-alquilo de CM0; A2 es un alquilo de CM0 opcionalmente sustituido, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilo. alquilo de CM0, arilo, o arilo-alquilo de d.10; A3 es hidrógeno o es un alquilo de d.-io opcionalmente sustituido; R3 es alquilo de C O, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3./-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquilo de CMO, heteroarilo-alquilo de CMO, O una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida; R4 y R? se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 10 acloalquilo de 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci 10, aplo, aplo-alquilo de C1 4, heterocíchco, heterocíclico-alquilo de C1 , heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de C1 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opaonalmente sustituida, o el R4 y RH junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o nitrógeno, R4 y R1 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de C1 4 o R4 y R?4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíchco de 5 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de NR9 , R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de C1 4, alquenilo de C2 , alquinilo de C2-4 o NR4 R?4 , excluyendo las porciones SR5 que son SNR R 4 , S(0)2R5 que es SO2H y S(0)R5 que es SOH, R9 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de C1 4, R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de C1 , R10 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de C1 4, Rn se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de Ci 4, R12 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 4, alquilo de Ci 4 halogeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alqumilo de C2 , cicloalquilo de C3 7, cicloalquilo de C3.7-alqu?lo de CM0, cicloaquenilo de C5-7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de C?-4, aplo, aplo-alquilo de C?_4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 4, heteroaclilo, o una porción heteroaclilo-alquilo de Ci , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida; R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci , alquilo de Ci 4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2.4, acloalquilo de C3 7, cicloalquilo de C3-7-alqu?lo de C O, acloaquenilo de C5-7, cicloaquenilo de C5 /-alquilo de C?_4, aplo, arilo-alquilo de C?_ , heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 4, heteroachlo, o una porción heteroaclilo-alquilo de C1 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida; Rd y Rd se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 4, cicloalquilo de C3-6, o una porción acloalquilo de C3 6-alqu?lo de C1 , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida; o Rd y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opaonalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg', g es O o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, o 4, n' es O o un entero que tiene un valor de 1 a 10, m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6, t es un entero que tiene un valor de 2 a 6, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2, Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxigeno o azufre, y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo Ejemplos representativos de compuestos de la fórmula (I I) y (lia) son 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l)-N-1 ,3-t?azol-2-?lbenzam?da acido 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l)benzo?co 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c ]p?pm?d?n-4-?l)-A/-(1 -met?let?l)benzam?da 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo- 5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l)-?/-prop?lbenzam?da 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o p?pm?d?n-4-?l)-?/-fen?lbenzam?da 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cy]p?pm?d?n-4-?l)-?/-(4-fluorofen?l)benzam?da 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?r?m?d?n-4-?l)-?/,?/-d?met?lbenzam?da 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo- 5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l)-?/-met?lbenzam?da 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lammo)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l)benzam?da 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?dm-4-?l)-3-met?l-A/-(1 -met?let?l)benzam?da ácido 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?la?n?no)etl??l]a?n?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l)-3-?net?lbenzo?co 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- /]p?pm?d?n-4-?l)-3-met?l-?/-prop?lbenzam?da 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo- 5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- /]p?pm?d?n-4-?l)-3-met?l-?/-fen?lbenzam?da 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-tf]p?pm?d?n-4-?l)-/V-(4-fluorofen?l)-3-metilbenzamida 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lan??no)et?l]am?no}-7-oxo- 5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o p?pm?d?n-4-?l)-?/,?/,3-tpmet?lbenzam?da 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5- ?]p?pm?d?n-4-?l)-N,3-d?met?lbenzam?da 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilaniino)etil]ammo}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-cí]pirimidin-4-il)-3-metilbenzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Otro aspecto de la invención son compuestos de las fórmulas (lll) y (llia): en donde Gi, y G2 son independientemente nitrógeno; G3 es NH; G es nitrógeno; G5 y G6 se seleccionan independientemente de nitrógeno o CH; R, es C(Z)N(R10-)(CR10R2o)vRb, C(Z)O(CR)?0R2o)vRb, N(Rlo )C(Z)(CR10R2o)vRb; N(R?o )C(Z)N(R?o')(CR?0R2?)vRb; o N(R10-)OC(Z)(CR?0R20)vRb; Rr se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de C?-4, halógeno-alquilo de C?-4 sustituido, ciano, nitro, (CR?oR2o)vNRdRd', (CR?oR o)vC(0)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, o (CR?oR2o)v ORi3, R es hidrogeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de CMO, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10 heterocichco o una porción heteroaclilo-alquilo de C1 10, dichas porciones, excluyendo el hidrogeno pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas, X es R2, OR2 , S(O)mR2 , (CH2)n N(R?0 )S(O)mR2 , (CH2)n N(R?o )C(0)R2 , (CH2)n NR4R?4, (CH2)n N(R2 )(R2 ), o N(R10 )-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq , XT TS NÍRH ), O, S(O)m, ? CR10R2o, Rh se selecciona de un alquilo de C1 0 opaonalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?0 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?o )-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-O-C(O) CH2-, Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de CMO, cicloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de CMO, afilo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocichco, o una porción heteroachlo-alquilo de C1 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrogeno, son opaonalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opaonalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxigeno, nitrógeno o azufre, R2 es hidrogeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3.7, acloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de d 10, heterocíclico, o una porción heteroachlo-alquilo de C O, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opaonalmente sustituida, o R2 es la porción (CR?0R2o)q X?(CR?oR2o)qC(A? )(A2)(A3), o (CR?0R2o)q C(A?)(A2)(A3), R2 es hidrógeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de io, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíc co, o una porción heteroaclilo-alquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, R2 es hidrógeno, alquilo de CMO, acloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíclico, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opaonalmente sustituidas, o en donde R2" es la porción (CR?0R2o)tX?(CR?oR2o) C(A1)(A2)(A3), Ai es un alquilo de C 10 opaonalmente sustituido, heterocíclico, heteroachco-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, aplo, o aplo-alquilo de C1 10, A es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, heterocíclico, heteroachco-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo alquilo de Ci.io, aplo, o aplo-alquilo de C1 0, A3 es hidrógeno o es un alquilo de C1-10 opcíonalmente sustituido; R3 es alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquilo de CM 0, heteroarilo-alquilo de CMO, O una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida; R y R?4 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquílo de C3- , cicloalquilo de C3. /-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquilo de C1 - , heterocíclico, heterocíclico-alquilo de C?-4, heteroarilo o una porción heteroarilo-alquílo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opcionalmente sustituida; o el R4 y R?4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4 y R?4, se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?_4, o R ' y R? ' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de NR^; R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d. , alquenilo de C2- , alquinílo de C2. o NR4,R14', excluyendo las porciones SR5 que son SNR 'R? ', S(O)2Rs que es SO2H y S(O)R5 que es SOH; Rg se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de Ci , Río y R2o se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de Ci 4, Río se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de d 4, Rn se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de Ci 4, R12 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci , alquilo de Ci 4 halogeno-sustituido, alquenilo de C2. 4, alqumilo de C2 4, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de CMO, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de Ci 4, aplo, aplo-alquilo de Ci , heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 4, heteroachlo, o una porción heteroaclilo-alquilo de Ci 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci , alquilo de Ci 4 halogeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2 4, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci ?0, acloaquenilo de C5 /, acloaquenilo de C5 /-alquilo de C?. , aplo, aplo-alquilo de Ci , heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 4, heteroac lo, o una porción heteroac lo-alquilo de Ci 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, Rd y Rd se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 4, acloalquilo de C3 6, o una porción cicloalquilo de C3 6-alqu?lo de Ci , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, o Rd y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opaonalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9,, g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4, n' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6, t es un entero que tiene un valor de 2 a 6, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno o azufre, y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo Cabe reconocer que la diferencia entre los compuestos de las fórmulas (I) y (la), y las formulas (II) y (lia) y los de la fórmulas (III) y (Illa) a las fórmulas (V) y (Va) radican no solo en la substitución de anillo del grupo R1 , sino la posición en el anillo de nitrógeno en el anillo de pipdilo Todas las variables restantes tienen el mismo significado para las fórmulas (III) y (Illa) a las fórmulas (V) y (Va) como aquellas descritas aquí para las fórmulas (I) y (la), etc. Otro aspecto de la invención son los compuestos de las fórmulas (IV) y (IVa): d, y G2 son independientemente nitrógeno; G3 es NH; G4 es nitrógeno; G5 y G6 se seleccionan independientemente de nitrógeno o CH; R, es C(Z)N(R?o )(CR?0R2o)vRb, C(Z)O(CR)?0R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR?oR2o)vRb; N(R10.)C(Z)N(R10-)(CR?oR2o)vRb; o N(R?o OC(Z)(CR?0R2o)vR ; Rr se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de C1-4, halógeno-alquilo de C?-4 sustituido, ciano, nitro, (CR?oR2o)vNRdRd', (CR?oR2o)vC(0)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, o (CR?oR2o)v'ORi3; Rb es hidrógeno, alquilo de C O, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3./-alquilo de CM O, arilo, arilo-alquilo de CM O, heteroarilo, heteroarilo- alquilo de d 10, heterociclico o una porción heteroac lo-alquilo de CMO, dichas porciones, excluyendo el hidrógeno pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas, X es R2, OR2 , S(O)mR2 , (CH2)n N(R?0 )S(O)mR2 , (CH2)n N(R10 )C(O)R2 , (CH2)n NR4R?4, (CH2)n N(R2 )(R2.), o N(R?0 )-Rh-NH- C(=N-CN)NRqRq , XI es N(Rn ), O, S(O)m, o CR10R20, Rh se selecciona de un alquilo de C1 10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(0)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(0)CH2-, -CH2-CH(OR?0 )-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-O-C(O) CH2-, Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de d.7, acloalquilo de C3-7-alqu?lo de C1 10, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5.7-alqu?lo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de CMO, heterocíclico, o una porción heteroachlo-alquilo de C1 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrógeno, son opcionalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opaonalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxigeno, nitrógeno o azufre, R2 es hidrógeno, alquilo de CMO, acloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíchco, o una porción heteroaclilo-alquilo de C1 -10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno puede ser opaonalmente sustituida, o R2 es la porción (CR?0R2o)q X?(CR?0R2o)qC(A? )(A2)(A3), o (CR?0R2o)q C(A?)(A2)(A3), R2 es hidrogeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3 , cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 0, heteroaclico, o una porción heterocic lo-alquilo de Ci 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, R2 es hidrogeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocic co, o una porción alquilo, y en donde estas porciones excluyendo el hidrogeno, pueden ser opaonalmente sustituidas, o en donde R2" es la porción (CR?oR2o)tX?(CR10R2o)qC(A?)(A2)(A3), Ai es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, heterociclico, heteroachco-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, aplo, o aplo-alquilo de C1 10, A2 es un alquilo de C1 10 opctonalmente sustituido, heterocíclico, heteroachco-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo alquilo de C1 10l aplo, o aplo-alquilo de C1 10, A3 es hidrogeno o es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido R3 es alquilo de C1 10, cicloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 - alquilo de Ci 10, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo-alquilo de C1 10, o una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opaonalmente sustituida, R y R?4 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de d 4, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de C1 , heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opcionalmente sustituida, o el R y R? junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opaonalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o nitrógeno R y R?4 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4, o R4 y RH junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de NRg , R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d 4, alquenilo de C2. , alquinilo de C2 o NR4'R?4 , excluyendo las porciones SR5 que son SNR4 R?4 , S(O)2R5 que es SO2H y S(0)R5 que es SOH, Rg se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de C1 , R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de Ci , Río se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de d A, R11 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de Ci 4, R?2 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 4, alquilo de Ci 4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2 4, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de /-alquilo de Ci 10, cicloaquenilo de C5 , acloaquenilo de C5 /-alquilo de C1 4, aplo, aplo-alquilo de C1 , heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 , heteroac lo, o una porción heterociclilo-alquilo de C1 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, R-?3 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 4, alquilo de C1 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2 4, acloalquilo de C3 , acloalquilo de C3 /-alquilo de C1-10, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 7-alqu?lo de C1 4, aplo, aplo-alquilo de C1 , heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 4, heteroaclilo, o una porción heteroac lo-alquilo de C1 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, Rd y Rd se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de C1 , acloalquilo de C3 6, o una porción cicloalquilo de C3 6-alqu?lo de C1 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, o Rd y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg>; g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4; n' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Otro aspecto de la invención son los compuestos de las fórmulas (V) y (Va): en donde Gi, y G2 son independientemente nitrógeno, G3esNH, G es nitrógeno, G y Ge son nitrógeno y CH, siempre que sólo uno de G5 o G6 sea nitrógeno y el otro sea CH, Ri es C(Z)N(R?o)(CR?0R 0)vRb, C(Z)0(CR)?0R2o)vRb, N(R?0)C(Z)(CR?oR2o)vRb, N(R10)C(Z)N(R?0)(CR?oR2?)vRb, o N(R?o)OC(Z)(CR?0R20)vRb, Ri se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de d 4, halogeno-alquilo de d sustituido, aano, nitro, (CR?oR20)vNRdRd, (CR?oR2o)vC(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, o (CR?oR2o)vORi3, Rb es hidrógeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C37, acloalquilo de C3 /-alquilo de d io, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 0, heterocíclico o una porción heterocichlo-alquilo de C1.10, dichas porciones, excluyendo el hidrógeno pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas, X es R2, OR2, S(O)mR2, (CH2)nN(R?0)S(O)mR2, (CH2)nN(R?0)C(O)R2, (CH2)nNR4R14, (CH2)pN(R2)(R2 ), o N(R10)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq, XI es N(Rn), O, S(0)m, o CR10R20, Rh se selecciona de un alquilo de C110 opaonalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0)CH2-CH2-, -CH2- N(R?0 )C(O)CH2- -CH2-CH(OR10 )-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-0-C(0) CH2- Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de CMO, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de d 10 aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterociclico, o una porción heteroachlo-alquilo de C1 0) en donde todas las porciones, excluyendo el hidrogeno, son opaonalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opaonalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno, nitrógeno o azufre, R2 es hidrogeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de 7, aplo aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterociclico, o una porción heteroachlo-alquilo de C1 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opaonalmente sustituida, o R2 es la porción (CR?0R2o)q X?(CR10R2o)qC(A? )(A2)(A3), o (CR?oR20)q C(A? )(A2)(A3), R es hidrogeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 /, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocichco, o una porción heteroac lo-alquilo de C1 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, R2 es hidrogeno alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3.7, acloalquilalquilo de C3 7, arrio, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heteroaclico, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrogeno, pueden ser opaonalmente sustituidas, o en donde R2" es la porción (CR?oR2o)tX?(CR?oR2o)qC(A1)(A2)(A3), Ai es un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, heterocíc co, heteroaclico-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, aplo, o aplo-alquilo de C1 10, A2 es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, heterocíclico, heteroaclico-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo alquilo de C1 10, aplo, o aplo-alquilo de C1 10, A3 es hidrogeno o es un alquilo de d 10 opcionalmente sustituido, R3 es alquilo de d 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 -alquilo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo-alquilo de C1 10, o una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opaonalmente sustituida, R y R?4 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de C1 4, heterocíclico, heterocic co-alquilo de d , heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de C1 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opaonalmente sustituida, o el R4 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4 y R1 ' se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?.4, o R > y Rw junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de NR9 ; R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?_4, alquenilo de C2- , alquinilo de C2.4 o NR4-R?4', excluyendo las porciones SR5 que son SNR 'R14', S(O)2R5 que es S02H y S(O)R5 que es SOH; R9' se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R-io y R20 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R101 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de Cr ; R11 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R12 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquilo de C?. halógeno-sustituido, alquenilo de C2. 4, alquinilo de C2. , cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3- -alquilo de CM O, cicloaquenilo de C5-7, cicloaquenilo de C5.7-alquilo de C?-4, arilo, arilo-alquilo de Ci 4, heteroaplo heteroaplo-alquilo de Ci , heteroac lo, o una porción heteroachlo-alquilo de Ci , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci alquilo de Ci 4 halogeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2 , acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de CMO, acloaquenilo de C5 /, cicloaquenilo de C5 /-alquilo de C1 4, aplo, aplo-alquilo de C1 4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 , hetero clilo, o una porción heteroaclilo-alquilo de d y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, Rd y Rd se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de C1 4, acloalquilo de C3 6, o una porción cicloalquilo de C3 6-alqu?lo de C1 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, o Rd y R junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opaonalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o NRg , g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4, n' es O o un entero que tiene un valor de 1 a 10, m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6, t es un entero que tiene un valor de 2 a 6, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2, v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2, Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxigeno o azufre, y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo Otro aspecto de la invención los son compuestos de las fórmulas (VI) y (Via) en donde Gi, y G2 son independientemente nitrógeno, G3 es NH, G4 es nitrógeno, uno de G5, G6, G7 y G8 es nitrógeno y los otros son CH, RT es C(Z)N(R10 )(CR10R2o)vRb, C(Z)O(CR)10R20)vRb, N(R?0 )C(Z)(CR?oR20)vRb, N(R?0 )C(Z)N(R?0 )(CR?0R20)vRb, o N(R?o )OC(Z)(CR10R2?)vRb, Ri se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de Ci 4, halogeno-alquilo de Ci 4 sustituido, aano, nitro, (CR10R20)v NRdRd , (CR?oR20)v C(O)R?2, SR5, S(0)R5, S(O)2R5, o (CR?oR2o)v OR?3, R es hidrógeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de CM O, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterocic co o una porción heteroachlo-alquilo de C1 10, dichas porciones, excluyendo el hidrógeno pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas, X es R2, OR2 , S(O)mR2 , (CH2)n N(R?0 )S(O)mR2 , (CH2)n N(R?0 )C(O)R2 , (CH2)n NR4R?4, (CH2)n N(R2 )(R2 ), o N(R10 )-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq , X1 es N(Rn), O, S(O)m, o CR?0R20, Rh se selecciona de un alquilo de d 10 opaonalmente sustituido, -CH2-C(0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?0 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?0 )-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-O-C(O) CH2-, Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, cicloalquilo de C3 /-alquilo de CMO, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de CMO, aplo. aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de d 10, heterocíclico, o una porción heterocic lo-alquilo de C1 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrogeno, son opcionalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opaonalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxigeno, nitrógeno o azufre, R2 es hidrógeno, alquilo de C O, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilo-alquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CMO, heterocíclico, o una porción heterociclilo-alquilo de C MO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opcionalmente sustituida; o R2 es la porción (CR?0R o)q'X?(CR?oR2o)qC(A1)(A2)(A3), o (CR?0R2o)q C(A1)(A2)(A3); R2' es hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3./, cicloalquilalquílo de C3.7, arilo, arilo-alquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de d-10, heterocíclico, o una porción heterociclilo-alquilo de CM O, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; R2- es hidrógeno, alquilo de C O, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilo-alquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CMO, heterocíclíco, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opcionalmente sustituidas; o en donde R2" es la porción (CR?oR2o)tX?(CR?0R2o)qC(A? )(A2)(A3); Ai es un alquilo de d-10 opcionalmente sustituido, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CMO, arilo, o arilo-alquilo de CMO; A2 es un alquilo de CMO opcionalmente sustituido, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilo. alquilo de C O, arilo, o arilo-alquilo de CMO; A3 es hidrogeno o es un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, R3 es alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 7-alquilo de Ci 10, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo-alquilo de Ci 10, o una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opaonalmente sustituida, R4 y R? se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de d 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci 10, aplo, aplo-alquilo de Ci 4, heteroac co, heterocíchco-alquilo de Ci 4, heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de d A, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno puede ser opcionalmente sustituida, o el R4 y RH junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heteroachco opaonalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o nitrógeno, R4 y R?4 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de Ci 4, o R4 y R?4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocic co de 5 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de NRg , R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 4, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2 o NR4 R?4 , excluyendo las porciones SR5 que son SNR R? , S(0)2Rs que es S02H y S(O)R5 que es SOH, Rg' se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?. ; Río y R20 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R10' se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R11 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R1 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?_4, alquilo de C1 - halógeno-sustituido, alquenilo de C2- 4, alquinilo de C2.4, cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CM O, cicloaquenilo de C5.7, cicloaquenilo de C5.7-alquilo de C?.4, arilo, arilo-alquilo de C?- , heteroarilo, heteroarilo-alquílo de C?-4, heterociclilo, o una porción heterocíclilo-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; R?3 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquilo de C?-4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2. 4, alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de CMO, cicloaquenilo de C5_7, cicloaquenilo de C5-7-alquilo de C?-4, arilo, arilo-alquilo de C?-4, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C?-4, heterociclilo, o una porción heterociclilo-alquilo de C1 -4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; Rd y Rd' se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci , acloalquilo de C3.6, o una porción acloalquilo de C3 6-alqu?lo de d 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opaonalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg , g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4, n' es O o un entero que tiene un valor de 1 a 10, m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno o azufre, y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo Cabe reconocer que la diferencia entre los compuestos de las fórmulas (I) y (la), y las fórmulas (II) y (lia) y los de la fórmula (Vil) a la fórmula (Vli) no radican sólo en lasubstitucion de anillo del grupo R1 , sino la posición en el anillo de los dos nitrógenos en el anillo de pipmidina Todas las variables restantes tienen el mismo significado para la fórmulas (VI) a la fórmula (Vil) que aquellas descritas aquí para la fórmula (I) y (la), etc Otro aspecto de la invención son los compuestos de las formulas (Vlb) y (Vlc) en donde Gi, y G2 son independientemente nitrógeno, G3 es NH, G4 es nitrógeno, G5 y G6 son nitrógeno, y G7 y G8 son CH, Ri es C(Z)N(R?o )(CR?oR2o)vRb, C(Z)0(CR)?oR2o)vRb, N(R?0 )C(Z)(CR?0R2o)vRb, N(R10 )C(Z)N(R10 )(CR10R20)vRb, o N(R?0 )OC(Z)(CR?oR2o)vRb, Ri se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de Ci 4, halogeno-alquilo de Ci 4 sustituido, aano, nitro, (CR?0R2o)v NRdRd , (CR10R2o)v C(0)R?2, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, o Rb es hidrogeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, cicloalquilo de C3 /-alquilo de CM O, aplo, aplo-alquilo de CM O, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterociclico o una porción heteroac lo-alquilo de C1.10, dichas porciones, excluyendo el hidrogeno pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas, X es R2, OR2 , S(0)mR2 , (CH2)n N(R?0 )S(O)mR2 , (CH2)n N(R?0 )C(O)R2 , (CH2)n NR4R?4, (CH2)n N(R2.)(R2«), o N(R?0')-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq , X? es N(Rn ), O, S(O)m, o CR?0R20, Rh se selecciona de un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, -CH2-C(0)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?0 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2, -CH2-C(0)0-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-0-C(0) CH2-; Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3.7, acloalquílo de C3-7-alqu?lo de CM O, cicloaquenilo de C5-7l acloaquenilo de C5.7-alquilo de C O, aplo, aplo-alquilo de C1 0, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de CMO, heterocíclico, o una porción heteroachlo-alquilo de C O, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrógeno, son opaonalmente sustituidas, o Rq y Rq, junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opaonalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, R2 es hidrógeno, alquilo de CMO, acloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíchco, o una porción heteroaclilo-alquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opaonalmente sustituida, o R2 es la porción (CR?0R2o)q X?(CR?oR2o)qC(A? )(A2)(A3), o (CR10R2o)q C(A? )(A2)(A3), R2 es hidrógeno, alquilo de CMO, acloalquilo de C3.7, acloalquilalquilo de C3-7, aplo, aplo-alquilo de C O, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de CM O, heterociclico, o una porción heteroac lo-alquilo de C O, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, R2 es hidrógeno, alquilo de CMO, acloalquilo de C3.7, acloalquilalquilo de C3 7, arito, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1-10, heterocíclico, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opaonalmente sustituidas; o en donde R2" es la porción (CR10R2o)tX?(CR?oR2o)qC(A? )(A2)(A3); AT es un alquilo de CM0 opaonalmente sustituido, heterocíclico, heterocíc co-alquilo de CM 0, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de d-io, aplo, o aplo-alquilo de CM 0; A2 es un alquilo de CM 0 opaonalmente sustituido, heterocíclico, heterocíc co-alquilo de CMO, heteroanlo, heteroaplo alquilo de CMO, arilo, o aplo-alquilo de CM0; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CMO opcionalmente sustituido, R3 es alquilo de CM O, acloalquilo de C3-7, acloalquilo de C3.7-alquilo de Ci 10, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo-alquilo de C O, O una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opaonalmente sustituida, R y R?4 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3.7, acloalquilo de C3. /-alquilo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de C?- , heterocíclico, heterocíchco-alquilo de C1 , heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opcionalmente sustituida, o el R y R?4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíc co opaonalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o nitrógeno, R4 y R?4' se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 4, o R4 y R1 - junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 5 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de NRg , R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de C?-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C .4 o NR4 R? , excluyendo las porciones SR5 que son SNR4 R? , S(O)2R5 que es SO2H y S(0)R5 que es SOH, Rg se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de C1 , R10 y R2o se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 4, Río se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de Ci 4, R1 1 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de Ci 4, R?2 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d. , alquilo de C1 4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2-4, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3.7-alqu?lo de CMO, acloaquenilo de C5 7, cicloaquenilo de C5-7-alqu?lo de C1 4, aplo, aplo-alquilo de C1 4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C?-4, heteroac lo, o una porción heteroaclilo-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?- , alquilo de C?-4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2. 4, alquinilo de C2-4, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3.7-alquilo de CMO, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de C1 4, aplo, aplo-alquilo de C1 4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C?-4, heterociclilo, o una porción heteroaclilo-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, Rd y Rd se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, acloalquilo de C3-6, o una porción acloalquilo de C3-6-alqu?lo de C1 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida; o Rd y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9>; g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4; n' es O o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Otro aspecto de la invención son compuestos de las fórmulas (Vld) y (Vle): en donde Gi , y G2 son independientemente nitrógeno; G3 es NH; G4 es nitrógeno, G6 y G8 son nitrógeno, G5y G7 son CH, Ri es C(Z)N(R10)(CR?0R o)vRb, C(Z)O(CR)10R20)vRb, N(R?0 )C(Z)(CR?0R2o)vRb, N(R10 )C(Z)N(R10 )(CR?0R2o)vRb, o N(R?o)OC(Z)(CR?0R2o)vRb, RT se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de Ci 4, halógeno-alquilo de Ci 4 sustituido, aano, nitro, (CR10R20)vNRdRd, (CR?0R20)vC(O)R12, SR5, S(0)R5, S(O)2R5, o (CR?oR o)vOR?3, Rb es hidrógeno, alquilo de Ci 10, cicloalquilo de C37, cicloalquilo de C3 /-alquilo de Ci 10, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de d 10, heterocichco o una porción heteroachlo-alquilo de C1 10, dichas porciones, excluyendo el hidrogeno pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas, X es R2, OR2, S(0)mR2, (CH2)nN(R10)S(O)mR2, (CH2)pN(R10)C(O)R2, (CH2)nNR4R?4, (CH2)nN(R2)(R2 ), o N(R10)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq, XI es N(Rn), O, S(O)m, o CR10R20, Rh se selecciona de un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, -CH2-C(0)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0)CH2-CH2-, -CH2-N(R?0)C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?0)-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-O-C(O) CH2-, Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de CMO, cicloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de C O, aplo, aplo-alquilo de Ci 0, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíclico, o una porción heteroac lo-alquilo de d 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrogeno, son opaonalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opaonalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno, nitrógeno o azufre, R2 es hidrogeno, alquilo de CMO, acloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CM O, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterociclico, o una porción heterocichlo-alquilo de C1 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opaonalmente sustituida, o R2 es la porción (CR?0R2o)q X?(CR?oR2o)qC(A1)(A2)(A3), o (CR?oR2o)q C(A? )(A2)(A3), R2 es hidrogeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7 l aplo, aplo-alquilo de CM O, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10 heterociclico, o una porción heteroaclilo-alquilo de d 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, R2 es hidrogeno, alquilo de d 10, cicloalquilo de C3. , acloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CMO. heteroaplo, heteroaplo- alquilo de CMO, heterocíclico, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opcionalmente sustituidas; o en donde R2" es la porción (CR?0R2o)tX?(CR?oR2o)qC(A? )(A2)(A3); Ai es un alquilo de CMO opcionalmente sustituido, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C1-10, arilo, o arilo-alquilo de CM O; A2 es un alquilo de C O opcionalmente sustituido, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilo. alquilo de CMO, arilo, o arilo-alquilo de CMO¡ A3 es hidrógeno o es un alquilo de CM0 opcionalmente sustituido; R3 es alquilo de C O, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquilo de C O, heteroarilo-alquilo de CMO, O una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida; R4 y R1 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CM O, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3- z-alquilo de CM O, arilo, arilo-alquilo de C1 - , heterocíclico, heterocíclico-alquilo de C1 - , heteroarilo o una porción heteroarilo-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opcionalmente sustituida; o el R4 y R?4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, R4 y R?4 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- , o R y R? junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíchco de 5 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de NRg , R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C-i 4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2 o NR4 R?4 , excluyendo las porciones SR5 que son SNR4 R? , S(O) R5 que es S02H y S(0)R5 que es SOH, Rg se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de Ci 4, Río y R20 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 , R10 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 4, R1 1 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 4, R12 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 , alquilo de C?.4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2 4, acloalquilo de C3.7, acloalquilo de C3.7-alqu?lo de C-1.10, acloaquenilo de 7, cicloaquenilo de C5-7-alqu?lo de C?.4 l aplo, aplo-alquilo de C1 , heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C?- , heteroac lo, o una porción heteroachlo-alquilo de C1 , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; R se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?.4, alquilo de C1 -4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2. 4, alquinilo de C2.4, cicloalquilo de C3-7l cicloalquilo de C3-7-alqu¡lo de CMO, cicloaquenilo de C5-7, cicloaquenilo de C5-7-alquilo de C1 - , arilo, arilo-alquilo de d-4, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C?- , heterociclilo, o una porción heterociclilo-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; Rd y Rd' se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1-4l cicloalquilo de C3.6, o una porción cicloalquilo de C3.6-alquilo de d.4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclíco opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'¡ g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4; n' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno o azufre; y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Otro aspecto de la invención son los compuestos de las fórmulas (Vlf) y (Vlg): en donde Gi , y G2 son independientemente nitrógeno; G3 es NH; G es nitrógeno; G5 y G8 son nitrógeno; G6 y G7 son CH; Ri es C(Z)N(R10')(CR10R2o)vRb, C(Z)O(CR)?0R20)vRb, N(R?0.)C(Z)(CR?oR2o)vRb; N(R10.)C(Z)N(R1o (CR10R2o)vRb; o N(R?0')OC(Z)(CR?oR20)vRb; Rr se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de C1-4, halógeno-alquilo de C1-4 sustituido, ciano, nitro, (CR10R2o)vNRdRd-, (CR?oR20)vC(0)R12, SR5, S(O)R5, S(0)2R5, o (CR?oR2o)v'ORi3; Rb es hidrogeno, alquilo de Ci 10, cicloalquilo de C3 7, cicloalquilo de C3 /-alquilo de Ci 10, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíclico o una porción heteroachlo-alquilo de CMO, dichas porciones, excluyendo el hidrógeno pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas, X es R2, OR2., S(0)mR2 , (CH2)n N(R10')S(O)mR2 , (CH2)n N(R?0 )C(O)R2 , (CH2)n NR4R14, (CH2)n-N(R2.)(R2-), o N(R10-)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq , XI es N(Rn), O, S(O)m, o CR10R20, Rh se selecciona de un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?0 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?0 )-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-O-C(O) CH2-, Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d 10, acloalquilo de C3.7, acloalquilo de d-z-alquilo de CMO, cicloaquenilo de C5-7, acloaquenilo de C5.7-alqu?lo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíclico, o una porción heteroaclilo-alquilo de C1 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrógeno, son opcionalmente sustituidas, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, alquilo de CMO, acloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterocichco, o una porción heteroac lo-alquilo de d 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opaonalmente sustituida, o R2 es la porción (CR10R2?)q X?(CR?oR2o)qC(A1 )(A2)(A3), o (CR10R2o)q C(A? )(A2)(A3), R2 es hidrogeno, alquilo de C1 10, cicloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7, arito, aplo-alquilo de CM0, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíclico, o una porción heteroaclilo-alquilo de C1 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida, R2 es hidrogeno, alquilo de C1 10, cicloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7, arito, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de d 10I heterocíclico, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opaonalmente sustituidas, o en donde R2" es la porción (CR?oR2o)tX?(CR?0R2o)qC(A?)(A2)(A3), Ai es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, heterocíclico, heterocíchco-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, aplo, o aplo-alquilo de C1 10, A2 es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, heteroaclico, heterocíclico-alquilo de d 10, heteroaplo, heteroaplo alquilo de C1 10, aplo, o aplo-alquilo de C1 10, A3 es hidrogeno o es un alquilo de d 10 opcionalmente sustituido, R3 es alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3-7, acloalquilo de C3 7-alquilo de Ci 10, aplo, aplo-alquilo de d 10, heteroaplo-alquilo de C1 10, o una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opaonalmente sustituida, R4 y R se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d 10, cicloalquilo de C3- , acloalquilo de C3. /-alquilo de C1.10, aplo, aplo-alquilo de C?-4, heterocíclico, heterocíchco-alquilo de C?-4, heteroaplo o una porción heteroarilo-alquilo de C?.4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opcionalmente sustituida, o el R4 y R?4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíchco opaonalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, R y R1 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d 4, o R4> y R1 , junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de NRg , R se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 4, alquenilo de C2- l alquinilo de C2 4 o NR 'R? , excluyendo las porciones SR5 que son SNR4'R1 ', S(O)2R5 que es S02H y S(O)R5 que es SOH, Rg se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de d 4, Río y R20 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de d 4, R10 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de d 4, Rn se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de d 4, R?2 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de C1 , alquilo de C1 4 halogeno-sustituido, alquenilo de 4, alquinilo de C2 4, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de CMO cicloaquenilo de C5 7, cicloaquenilo de C5 /-alquilo de C1 4, aplo, aplo-alquilo de C1 4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 , heteroachlo, o una porción heteroac lo-alquilo de C y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de C1 4, alquilo de C1 4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 4 alquinilo de C2 4, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de C1 10, acloaquenilo de C5 7, cicloaquenilo de C5 /-alquilo de C1 , aplo, aplo-alquilo de C-i 4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 , heteroaclilo, o una porción heteroaclilo-alquilo de d , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, Rd y Rd se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de C1 4, acloalquilo de C3-6, o una porción cicloalquilo de C3 6-alqu?lo de Ci , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno puede ser opaonalmente sustituida, o R y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíchco opaonalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg , g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4, n' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6, t es un entero que tiene un valor de 2 a 6, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno o azufre, y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo Otro aspecto de la invención son los compuestos de las fórmulas (Vlh) y (Vh) (vih) (VIO en donde d , y G2 son independientemente nitrógeno; G3 es NH; G4 es nitrógeno; G6 y G7 son nitrógeno; G5 y G8 son CH; Ri es C(Z)N(R10 )(CR10R2?)vRb, C(Z)0(CR)?0R2o)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb; N(R?o')C(Z)N(R10')(CR?oR2?)vRb; o N(R?o')OC(Z)(CR?oR2o)vRb; Rr se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de C?.4 l halógeno-alquilo de C?_ sustituido, ciano, nitro, (CR10R2o)vNRdRd-, (CR10R2o)v'C(O)R12, SR5, S(0)R5, S(O)2R5, o (CR?oR2?) 'OR?3; Rb es hidrógeno, alquilo de CM 0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquílo de CMO, arilo, arilo-alquilo de C?-?o, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de d.10, heterocíclico o una porción heterociclilo-alquilo de d-10, dichas porciones, excluyendo el hidrógeno pueden ser todas ellas opcionalmente sustituidas; X es R2, OR2., S(0)mR2', (CH2)n'N(R?0.)S(O)mR2', (CH2)n-N(R10')C(O)R2-, (CH2)n-NR4R14, (CH2)n N(R2 )(R2"), o N(R10-)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq.; X? es N(Rn ), O, S(O)m, o CR?0R20; Rh se selecciona de un alquilo de CMO opcionalmente sustituido, -CH2-C(0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R10 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10 )-CH2, -CH2-C(O)0-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-0-C(O) CH2-, Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de CMC cicloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de CM0, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de CMO, heterocíclico, o una porción heteroachlo-alquilo de Ci 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrógeno, son opaonalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opaonalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, R2 es hidrogeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroarílo-alquilo de Ci 10, heteroaclico, o una porción heteroachlo-alquílo de d-10. y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opaonalmente sustituida, o R2 es la porción (CR?0R2o)q X?(CR?oR2o)qC(A1 )(A2)(A3), o (CR10R20)q C(A? )(A2)(A3), R2 es hidrógeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3 /, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de d 0, heterocíclico, o una porción heteroac lo-alquilo de CM 0, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, R2 es hidrogeno, alquilo de CM 0, acloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterocíc co, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opaonalmente sustituidas, o en donde R2" es la porción (CR?0R2o)tX?(CR?oR2o)qC(A?)(A2KA3), Ai es un alquilo de d 10 opaonalmente sustituido, heterocíclico, heterociclico-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, aplo, o anlo-alquilo de C1 10, A es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, heterocic co, heterocic co-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo alquilo de C O, aplo, o aplo-alquilo de C1 10, A3 es hidrogeno o es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, R3 es alquilo de C1 10, cicloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 7-alquilo de C, 10, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo-alquilo de C1 10, o una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opaonalmente sustituida, R4 y R14 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de d 10, acloalquilo de C3- , acloalquilo de C3. /-alquilo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de C1 4, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de C1 4, heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de C1 , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno puede ser opcionalmente sustituida; o el R4 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4' y R ' se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4, o R , y R ' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de NR >; R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?- , alquenilo de C2-4, alquinílo de C2. o NR R? ', excluyendo las porciones SR5 que son SNR4,R 4,, S(O)2R5 que es SO2H y S(O)R5 que es SOH; Rg' se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; Río y R2o se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R-io- se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; Rn se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R12 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?- , alquilo de C?_4 halógeno-sustituído, alquenilo de C2. 4, alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de CMO, cicloaquenilo de C5-7, cicloaquenilo de C5 /-alquilo de Ci , aplo, aplo-alquilo de Ci 4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 4, heteroaclilo, o una porción heteroaclilo-alquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida; R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1-4, alquilo de d„4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 , alquinilo de C2-4, acloalquilo de C3-7, acloalquilo de C3-7-alqu?lo de C1.10, cicloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de Ci , aplo, aplo-alquilo de C-i 4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C?-4, heteroaclilo, o una porción heteroaclilo-alquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida, Rd y Rd' se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, acloalquilo de C3,6, o una porción acloalquilo de C3 6-alqu?lo de C?.4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, o Rd y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opaonalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg', g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4, n' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno o azufre, y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo Otro aspecto de la invención son los compuestos de las fórmulas (A) y (A1 ) en donde Gi , y G2 son independientemente nitrógeno; G3 es NH; G4 es nitrógeno; Y es C(RX)(R2), C(O), N(RZ), N(Rw)C(Ry)(Rz), oxígeno, OC(Ry)(Rz), S(O)m, o S(O)mC(Ry)(Rz); Rx es hidrógeno, alquilo de C?-2, N(RV)2, hidroxi, tío, alcoxi de Ci. 2, o S(O)malqu?lo de Ci 2; Ry es hidrógeno o alquilo de C?_2, Rz es hidrógeno o alquilo de d.2; Rw es hidrógeno o alquilo de C?.2; Rv se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de C?-2; Ri es C(Z)N(R?o )(CR?oR2o)vRb, C(Z)O(CR)?0R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR?oR2o)vRb; N(R?0')C(Z)N(R10')(CR?oR2o)vRb; o N(R?o )OC(Z)(CR?oR2?)vRb; Rr se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de C1-4, halógeno-alquilo de C?-4 sustituido, ciano, nitro, (CR?oR2o)vNRdRd', (CR?oR2o)vC(O)R?2, SR5, S(0)R5, S(O)2R5, o (CR?oR2o) OR?3; Rb es hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3./, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CMO, heterocíclico o una porción heterociclilo-alquilo de CMO, dichas porciones, excluyendo el hidrógeno pueden ser todas ellas opcionalmente sustituidas; X es R2, OR2., S(0)mR2., (CH2)n N(R?0')S(O)mR2', (CH2)n N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n-N(R2 (R2-). o N(R10.)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq'; X? es N(Rn ), O, S(O)m, o CR10R20; Rh se selecciona de un alquilo de CMO opcionalmente sustituido, -CH2-C(0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?0 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR? s)-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-O- C(0) CH2-; Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C,.10l cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-/-alquilo de CMO, cicloaquenilo de C5-7, cicloaquenilo de C5-7-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C O, heterocíclico, o una porción heterociclilo-alquilo de d-10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrógeno, son opcionalmente sustituidas, o Rq y RP' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno, alquilo de d-10, cicloalquilo de C3./, cicloalquilalquilo de C3.7, arilo, arilo-alquilo de C O, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C O, heterocíclico, o una porción heterociclilo-alquilo de d-io, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opcionalmente sustituida; o R2 es la porción (CR?0R2o)q'X?(CR?oR2o)qC(A? )(A2)(A3), o (CR?0R2o)q C(A? )(A2)(A3); R2' es hidrógeno, alquilo de d-10, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, arilo-alquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CM 0, heterocíclico, o una porción heterociclilo-alquilo de C 0, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; R2- es hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquílo de C3.7, acloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterocíclico, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrogeno, pueden ser opaonalmente sustituidas, o en donde R2" es la porción (CR?0R2o)tX?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3), Ai es un alquilo de C ^ opaonalmente sustituido, heterocíchco, heteroac co-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci ?0, aplo, o aplo-alquilo de Ci 10, A2 es un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo alquilo de Ci 10, aplo, o aplo-alquilo de Ci ?0, A3 es hidrogeno o es un alquilo de d ?0 opaonalmente sustituido, R es alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 7-alquilo de Ci 10, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo-alquilo de Ci ?0, o una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opaonalmente sustituida, R4 y R?4 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci ?0, aplo, aplo-alquilo de Ci 4, heterocíclico, heterocíchco-alquilo de Ci , heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de Ci 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opcionalmente sustituida, o el R4 y RH junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico opaonalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4' y R?4' se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1- , o R4' y R1 ' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de NR9\ R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2.4 o NR4*R?4', excluyendo las porciones SR5 que son SNR 'R1 ', S(O)2R5 que es S02H y S(0)R5 que es SOH; Rg' se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; Río y R20 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R10' se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R1 1 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- ; R12 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquilo de C?-4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2. 4, alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de CM O, cicloaquenilo de C5-7, cicloaquenilo de C5-7-alquilo de C?.4, arilo, arilo-alquílo de C1 - , heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C1 -4, heterociclilo, o una porción heteroac lo-alquilo de C -4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 4, alquilo de C1 - halógeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alqumilo de C2 4, acloalquilo de C3 , acloalquilo de C3.7-alqu?lo de CMO, cicloaquenilo de C5-7, cicloaquenilo de C5.7-alqu?lo de C?-4 l aplo, aplo-alquilo de d 4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C?- , heteroac lo, o una porción heteroaclilo-alquilo de d 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, Rd y Rd se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 -4, cicloalquilo de C3-6, o una porción acloalquilo de C3 6-alqu?lo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, o Rd y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opaonalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg , g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4, n' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxigeno o azufre, y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo La presente invención está dirigida a compuestos novedosos de la fórmula (A) y la fórmula (Al), o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos Como se reconocerá fácilmente, la diferencia entre compuestos de la fórmula (A) y la fórmula (Al), y los de las fórmulas (I) y (la) radica en el enlazador Y Los términos R1 f R2 y R3, etc , respectivos, son los mismos para ambos grupos Para los propósitos de la presente, todo lo aplicable a la fórmula (I) también es aplicable a la fórmula (A) a menos que se indique otra cosa Otro aspecto de la invención son los compuestos de las fórmulas (B) y (B1 ) en donde Gi , y G2 son independientemente nitrógeno, G3 es NH, G4 es nitrógeno Y es C(RX)(RZ), C(O), N(RZ), N(Rw)C(Ry)(Rz), oxigeno, OC(Ry)(Rz), S(O)m, o S(0)mC(Ry)(Rz). Rx es hidrogeno, alquilo de d 2, N(RV)2, hidroxi, tío, alcoxi de Ci 2, o S(0)malqu?lo de Ci 2, Ry es hidrogeno o alquilo de Ci 2, Rz es hidrogeno o alquilo de Ci 2, Rw es hidrogeno o alquilo de Ci 2, Rv se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de Ci 2, RT es C(Z)N(R10 )(CR?0R20)vRb, C(Z)O(CR)?0R2o)vRb, N(R?o )C(Z)(CR?oR20)vRb, N(R?0 )C(Z)N(R10 )(CR?0R2o)vRb, o N(R?o )OC(Z)(CR?oR2o)vRb, Ri se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de Ci 4, halogeno-alquilo de Ci 4 sustituido, aano, nitro, (CR?0R20)v NRdRd , (CR?oR2o)v C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR?oR2o)v OR?3, Rb es hidrogeno, alquilo de Ci 10 acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci 10, aplo aplo-alquilo de CM O, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterociclico o una porción heteroac lo-alquilo de Ci ?0, dichas porciones, excluyendo el hidrogeno pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas X es R2 OR2 , S(O)mR2 , (CH2)n N(R?0)S(O)mR2 , (CH2)n N(R?o )C(0)R2 , (CH2)n NR4R?4, (CH2)n N(R2 )(R2 ), o N(R?0 )-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq , X? es N(Rn ), O, S(0)m, o CR?0R20, Rh se selecciona de un alquilo de Ci 10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?0 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?0 )-CH2, -CH2-C(0)0 CH2-CH2-, o -CH2-CH2-0-C(O) CH2-, Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de CMO, acloaquenilo de C5 /, acloaquenilo de C5 /-alquilo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterociclico, o una porción heteroaclilo-alquilo de C1 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrogeno, son opcionalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opaonalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno nitrógeno o azufre, R2 es hidrogeno, alquilo de d io, acloalquilo de C3 /, acloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíchco, o una porción heteroaclilo-alquilo de C1 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno puede ser opaonalmente sustituida, o R2 es la porción (CR?0R2?)q X?(CR?oR2o)qC(A? )(A2)(A3), o (CR?0R2o)q C(A? )(A2?A3), R2 es hidrogeno alquilo de CMO. acloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3 7 aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterociclico, o una porción heteroaclilo-alquilo de d 10, y en donde cada una de estas porciones excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, R2 es hidrogeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3 /, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de d 10, heteroachco, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrogeno, pueden ser opaonalmente sustituidas, o en donde R2" es la porción (CR?0R2o)tX?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3), Ai es un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, heterociclico, heteroaclico-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, aplo, o aplo-alquilo de Ci 10 A2 es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, heterociclico, heteroaclico-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo alquilo de C1 10, aplo, o aplo-alquilo de C1 10, A3 es hidrogeno o es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, R3 es alquilo de d 10, acloalquilo de C 7, acloalquilo de C3 7-alquilo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo-alquilo de d 10, o una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opaonalmente sustituida, R y R? se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3.7, acloalquilo de C3 /-alquilo de d 10, aplo, aplo-alquilo de Ci 4, heterocíc co, heterocíclico-alquilo de Ci 4, heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de d. l y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opcionalmente sustituida, o el R4 y R? junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocichco opaonalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o nitrógeno, R4 y R1 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de Ci , o R4 y R?4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de NRg , R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d 4, alquenilo de C2 , alquinilo de C2 o NR4 R? , excluyendo las porciones SR5 que son SNR4 R?4 , S(O)2R5 que es S02H y S(0)R5 que es SOH, R9 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de Ci , Río y R20 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d 4, R10 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 4, Rn se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de Ci , R12 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 4, alquilo de C?-4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2. 4, alquinilo de C2-4, acloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alqu?lo de CM0, acloaquenilo de C5 7, cicloaquenilo de C5 7-alqu?lo de C?.4, aplo, aplo-alquilo de C?-4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 -4, heteroac lo, o una porción heterociclilo-alquilo de Ci 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 4, alquilo de C1 -4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2. , alqumilo de C2 , cicloalquilo de C3 7, acloalquilo de d-z-alquilo de Ci.io, cicloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5.7-alqu?lo de C?-4, aplo, aplo-alquilo de C?- , heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 -4 l heterociclilo, o una porción heterocichlo-alquilo de Ci 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida; Rd y Rd se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 4, acloalquilo de C3.6, o una porción cicloalquilo de C3 6-alqu?lo de Ci , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, o Rd y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg-, g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4, n' es O o un entero que tiene un valor de 1 a 10, m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6, t es un entero que tiene un valor de 2 a 6, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxigeno o azufre, y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo Como se reconocerá fácilmente, las diferencias entre los compuestos de la formula (B) y la formula (B1 ), y las de las formulas (II) y (lia) están en el enlazador Y Los teminos R-i , R2, y R3, etc , respectivos, son los mismos para ambos grupos Para los propósitos de la presente, todo lo que es aplicable a la formula (II) es también aplicable a la formula (B) a menos que se indique otra cosa En otro aspecto de la invención, el enlazador Y puede estar presente de una manera similar en la misma posición para todas las formulas restantes, Formulas (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) y (Vla-Vh), de la presente Los téminos Ri , R2, y R3, etc , respectivos, son los mismos para todos los grupos Otro aspecto de la invención son los compuestos de las formulas (Vlll) y (Villa) (VIII) o (Villa) en donde d , y G2 son independientemente nitrógeno o CH, pero Gi y G2 no son ambos nitrógeno; G3 es NH; G4 es nitrógeno; Ri es C(Z)N(R?o )(CR?oR20)vRb, C(Z)O(CR)10R2o)vRb, N(R?0')C(Z)(CR?oR20)vRb; N(R? s)C(Z)N(R1o (CR10R2o)vRb; o N(R?0')OC(Z)(CR10R2o)vRb; Rr se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de d-4, halógeno-alquilo de C1- sustituido, ciano, nitro, (CR10R2o)vNRdRd', (CR?oR2o)vC(0)R12, SR5, S(0)R5, S(O)2R5, o (CR?oR2o)v'ORi3; Rb es hidrógeno, alquilo de CM 0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C .7-alquilo de C O, arilo, arilo-alquilo de d-?o, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CMO, heterocíclico o una porción heterociclilo-alquílo de CM0, dichas porciones, excluyendo el hidrógeno pueden ser todas ellas opcionalmente sustituidas; X es R2, OR2., S(O)mR2', (CH2)n N(R?0')S(O)mR2 , (CH2)n N(R?0 )C(O)R2 , (CH2)n NR4R14, (CH2)n N(R2 )(R2 ), o N(R?0 )-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq , Xi es N(Rn), O, S(0)m, o CR?0R20, Rh se selecciona de un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, -CH2-C(0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?0 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?0 )-CH2, -CH2-C(0)0-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-0-C(O) CH2-, Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de CMO, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de CMO aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterociclico, o una porción heteroachlo-alquilo de C1 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrogeno, son opcionalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opaonalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxigeno, nitrógeno o azufre, R2 es hidrogeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3 -,, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroanlo-alquilo de C1 10, heterocichco, o una porción heteroac lo-alquilo de C1 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opaonalmente sustituida, o R2 es la porción (CR?0R o)q X?(CR?0R2o)qC(A?)(A2)(A3), o (CR?oR2o)q C(A?)(A2)(A3), R2 es hidrogeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de d 10, heterociclico, o una porción heteroachlo-alquilo de Ci 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, R2 es hidrogeno, alquilo de CMO. cicloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterocic co, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrogeno, pueden ser opaonalmente sustituidas, o en donde R2" es la porción (CR?0R2o)tX?(CR?oR2o)qC(A1 )(A2)(A3), Ai es un alquilo de d 10 opaonalmente sustituido, heterocíc co, heterocichco-alquilo de Ci ?0, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, aplo, o aplo-alquilo de Ci 10, A2 es un alquilo de d 10 opaonalmente sustituido, heterocíclico, heterocichco-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo alquilo de Ci 10, aplo, o aplo-alquilo de Ci 10, A3 es hidrogeno o es un alquilo de Ci 10 opcionalmente sustituido, R3 es alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3-7, acloalquilo de C3.7-alquilo de Ci 10, aplo, aplo-alquilo de d 10, heteroaplo-alquilo de Ci 10, o una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opaonalmente sustituida, R4 y R?4 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3. /-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquilo de d-4, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de C1-4, heteroarilo o una porción heteroarilo-alquilo de C?-4l y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opcionalmente sustituida; o el R y R?4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4' y R-?4' se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?- , o R4, y R1 , junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, dicho anillo opcíonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 - , alquenilo de C2.4, alquinilo de C2.4 o NR4 R?4', excluyendo las porciones SR5 que son SNR4'R?4', S(O)2R5 que es S02H y S(0)R5 que es SOH; R9' se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?_4; Río y R20 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?_ ; Ríe se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 -4; R1 1 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de Ci 4, R? se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 4, alquilo de Ci 4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alqumilo de C2 4, acloalquilo de C3 /, acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci 10, cicloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de C -4, aplo, aplo-alquilo de Ci 4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci , heteroachlo, o una porción heteroachlo-alquilo de Ci 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci , alquilo de Ci 4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 , alqumilo de C2 , cicloalquilo de C /, acloalquilo de C3-7-alqu?lo de CM 0, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de C1- , aplo, aplo-alquilo de Ci 4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 4, heterociclilo, o una porción heteroaclilo-alquilo de Ci 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, R y R se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 4, acloalquilo de C3.6, o una porción cicloalquilo de C3 6-alqu?lo de d , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, o Rd y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíc co opaonalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o NRg , g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4, n' es O o un entero que tiene un valor de 1 a 10, m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un entero que tiene un valor de 2 a 6, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno o azufre, y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo En otra modalidad de la presente invención, para los compuestos de las fórmulas (Vlll) y (Villa), y cualquiera de las otras fórmulas restantes, el término X también puede ser la porción B-Non-Ar-cyc como se describió antes En otra modalidad de la presente invención, para el compuesto de las fórmulas (Vlll) y (Villa), y cualquiera de las otras fórmulas restantes, el término X también puede ser la porción X como se describe en WO 2004/073628, publicada en septpembre de 2004, Boehm et al., cuya descripción se incorpora aquí por referencia. Para los propósitos de la presente, la plantilla que contiene las porciones Gi y G2 tendrá un sistema de numeración que permita diferentes sustituyentes (Ri y Ri ) en el anillo de fenilo o pipdilo o pirimidina en la posición C , el término X en la posición C2 y el sustituyente de R3 en la posición N8.

Los términos Ri , R2, Rx, X y R3, etc., respectivos, son los mismos para ambos grupos dentro de las fórmulas mismas, por ejemplo, en las fórmulas (Vlll) y (Villa). Para los propósitos de la presente, todo lo aplicable a la fórmula (Vlll) también es aplicable a la fórmula (Villa) a menos que se indique otra cosa. Cabe reconocer que para los compuestos de la fórmula (I) y (la), etc., y los de las fórmulas (Vlll) y (Villa) la diferencia está en permitir que las porciones Gi y G2 sean carbono o nitrógeno, independientemente. Para propósitos de brevedad aquí, los compuestos restantes de la fórmulas (II) y (lia), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) y (Vla-Vli), también pueden tener la misma plantilla de farmacóforo de: Ilustrativa de esto sería la sustitución de C4 de los compuestos de la fórmula (II) y (lia) en esta plantilla de farmacóforo, representada por la estructura: en donde Gi , y G2 son independientemente nitrógeno o CH, pero Gi y G2 no son ambos nitrógeno; G3 es NH; G4 es nitrógeno; R, es C(Z)N(R?s)(CR?oR2o)vRb, C(Z)O(CR)10R20)vRb, N(R?0')C(Z)(CR?oR20)vRb; N(R?o')C(Z)N(R?o')(CR?0R2o)vRb; o N(R?0')OC(Z)(CR?oR2o)vRb; Rr se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de C?-4, halógeno-alquilo de C?-4 sustituido, ciano, nitro, (CR?oR2o)V'NRdRd', (CR?oR20)vC(O)R12, SR5, S(0)R5l S(O)2R5, o (CR?oR2?)v'OR?3; Rb es hidrógeno, alquilo de d-10, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CM O, heterocíclico o una porción heterociclilo-alquilo de d-io, dichas porciones, excluyendo el hidrógeno pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas, X es R2, OR2 , S(O)mR2 , (CH2)p N(R10 )S(O)mR2 , (CH2)n N(R?o )C(O)R2 , (CH2)n NR4R?4, (CH2)n N(R2 )(R2 ), o N(R?0 )-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq , X? es N(Rn), O, S(O)m, o CR?0R20, Rh se selecciona de un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?0 )C(O)CH2- -CH2-CH(OR?0 )-CH2, -CH2-C(O)0-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-0-C(0) CH2-, Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de CM O, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de d 0, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci ?0, heterocíclico, o una porción heteroac lo-alquilo de Ci 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrogeno, son opaonalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno, nitrógeno o azufre, R2 es hidrógeno, alquilo de CM O, acloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CM 0, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci ?0, heterocíclico, o una porción heteroac lo-alquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno puede ser opaonalmente sustituida, o R2 es la porción (CR?oR2o)q X?(CR?oR2o)qC(A? )(A2)(A3), o (CR10R2o)q C(Al )(A2)(A3), R2 es hidrógeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de d io, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíchco, o una porción heteroaclilo-alquilo de d 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, R2 es hidrógeno, alquilo de Ci 10, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 0, heterocíclico, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opaonalmente sustituidas, o en donde R2" es la porción (CR10R2o)tX?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3), Ai es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, heterocíchco, heterocichco-alquilo de d-10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, aplo, o aplo-alquilo de C1 10, A2 es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, heterocíclico, heteroaclico-alquilo de d.10, heteroaplo, heteroaplo alquilo de C1 10, arilo, o aplo-alquilo de C1 10, A3 es hidrógeno o es un alquilo de C1 10 opcionalmente sustituido, R3 es alquilo de C1 10, cicloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3.7-alquilo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de d 10, heteroaplo-alquilo de C1 10, o una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida, R y R? se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3.7, acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci 10l aplo, aplo-alquilo de Ci 4, heterocic co, heterociclico-alquilo de Ci 4 heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de Ci , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno puede ser opcionalmente sustituida, o el R y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico opaonalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o nitrógeno, R y R se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de Ci , o R4 y R1 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíchco de 5 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de NR9 , R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno alquilo de Ci , alquenilo de C2 , alquinilo de C2 4 o NR R?4 , excluyendo las porciones SR5 que son SNR4 R14 , S(O)2Rs que es S02H y S(0)R5 que es SOH, R9 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de Ci 4, Río y R2o se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de Ci 4, Río se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; Rn se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R?2 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquilo de C?- halógeno-sustituido, alquenilo de C2. , alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alqullo de C O, cícloaquenilo de C5.7, cicloaquenilo de C5.7-alquilo de C1 -4, arilo, arilo-alquilo de C?- , heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C?.4, heterociclilo, o una porción heterociclilo-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d-4, alquilo de C?- halógeno-sustituido, alquenilo de C2. 4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de C O, cicloaquenilo de C5-7, cicloaquenilo de C5.7-alquilo de C1 - , arilo, arilo-alquilo de C1 - , heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C?-4, heterociclilo, o una porción heterociclilo-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; Rd y Rdr se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-6, o una porción cicloalquilo de C3_6-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; o R y Rd- junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclíco opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o NRg , g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, o 4, n' es O o un entero que tiene un valor de 1 a 10, m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6, t es un entero que tiene un valor de 2 a 6, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2, v' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxigeno o azufre, y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o depvado fisiológicamente funcional del mismo Por lo tanto, los compuestos que tiene la sustitución en la posición C4 de las formulas (III) y (Illa) con la plantilla del farmacóforo de G1 /G2 de carbono o nitrógeno, se considerarían compuestos de las fórmulas (X) y (Xa), etc Adecuadamente, la síntesis para hacer los compuestos de las formulas (Vlll), (IX), (X), etc , son conocidas por los expertos en este campo Se proveen procedimientos similares en el documento WO 2004/073628, publicada en septiembre de 2004, Boehm et al , y en el documento US 6,809,199 cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia También se reconoce que para tener la variedad de diferentes grupos Ri, R2, X y R3, etc , puede ser necesario que algunos sustituyentes opcionales sean adecuadamente protegidos para lograr compatibilidad con las reacciones como se delinea en las mismas La desprotección subsecuente en esos casos entonces sería dar los compuestos de la naturaleza generalmente descrita Cabe entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritas anteriormente También cabe entender que la presente invención abarca los compuestos de la fórmula (I) en los cuales un grupo o parámetro particular, por ejemplo, R5, RT, R9, R10, R11 , R12, R13, p, n ó q pueden aparecer más de una vez En esos compuestos se apreciará que cada grupo o parámetro se selecciona independientemente de los valores listados Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en una fórmula (como se describe aquí), su definición cada vez que aparece es independiente de su definición cada vez que aparece Compuestos particulares de conformidad con la invención incluyen aquellos mencionados en los ejemplos y en sus derivados farmacéuticamente aceptables Como se usa aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto que es adecuado para uso farmacéutico y veterinario Las sales y solvatos de los compuestos de la invención que son adecuados para usarse en medicina son aquellos en donde el contraión o solvente asociado es farmacéuticamente aceptable Sin embargo, sales y solvatos que tienen contraiones o solventes asociados no farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para usarse como intermediarios en la preparación de otros compuestos e la invención y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables Como se usa aquí, el termino "derivado farmacéuticamente aceptable", significa cualquier sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, v gr , ester, de un compuesto de la invención, que al administrarse al receptor sea capaz de proveer (directamente o indirectamente) un compuesto de la invención, o un metabolito activo o residuo del mismo Dichos derivados son reconocible por los expertos en la técnica, sin experimentación extraordinaria Sin embargo, se hace referencia a las enseñanzas de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Edición, Vol 1 Principies and Practice, que se incorpora aquí por referencia al grado de enseñar dichos derivados En una modalidad, los derivados farmacéuticamente aceptables son sales, solvatos, esteres, carbamatos y esteres de fosfato En otra modalidad, los derivados farmacéuticamente aceptables son sales, solvatos y esteres En otra modalidad más de la invención, los derivados farmacéuticamente aceptables son sales y esteres, en sales particulares Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de y/o se pueden administrar como una sal farmacéuticamente aceptable Para una revisión sobre sales adecuadas, véase Berge et al, J Pharm Sa, 1 977, 66, 1 -19 Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar fácilmente usando un ácido o base deseado según sea apropiado La sal se puede precipitar a partir de solución y se puede recoger por filtración o se puede recuperar por evaporación del solvente Sales de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, pueden comprender sales de adición acidas que resultan de la reacción de un ácido con un átomo de nitrógeno presente en un compuesto de la fórmula (I) Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención Las sales de adición adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y ejemplos son acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, atrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etansulfonato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, g co larsanilato, hexilresoranato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, fosfato ácido, yodhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metiIglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, sacarato, salialato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, tpetyoduro, tpfluoroacetato y valerato Sales básicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio tales como una sal de tpmetilamonio, sales de metal alcalino tales como las de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y tercianas, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, tpmetilamina, diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina Los expertos en la técnica de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con solventes en los cuales están reaccionando o a partir de los cuales son precipitados o cristalizados Estos complejos se conocen como "solvatos" Como se usa aquí, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo) y un solvente Dichos solventes para el proposito de la invención puede no interferir con la actividad biológica del soluto Ejemplos de solventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético Preferiblemente, el solvente usado es un solvente farmacéuticamente aceptable Ejemplos de solventes farmacéuticamente aceptable adecuados incluyen agua, etanol y acido acético Muy preferiblemente, el solvente usado es agua Un complejo con agua se conoce como un "hidrato" Solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención Como se usa aquí, el término "profármaco" significa un compuesto que es convertpdo dentro del cuerpo, v gr , por hidrólisis en la sangre, a su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se decpben en T Higuchi y V Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol 14 de A C S Symposium Senes, Edward B Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Associación and Pergamon Press, 1987; y en D. Fleisher, S. Ramón y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overeóme by the use of drugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, cada una de las cuales se incorpora aquí por referen cia. Los profármacos son cualesquiera vehículos covalentemente unidos que liberan un compuesto de la fórmula (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos generalmente se preparan modificando grupos funcionales de una manera tal que la modificación es separada, ya sea mediante manipulación de rutina o in vivo, produciendo el compuesto progenitor. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en donde los grupos hidroxi o amina son unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se separa para formar los grupos hídroxi o amina. Por lo tanto, ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero no se limitan a) derivados de acetato, formato y benzoato de grupos funcionales de alcohol y amina de los compuestos de la fórmula (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), se pueden utilizar esteres, tales como esteres metílicos, esteres etílicos y similares. Los esteres pueden ser activos por sí mismos y/o ser hidrolízables bajo condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el ácido progenitor o su sal. Como se usa aquí, "opcionalmente sustituido" a menos que se defina específicamente significará grupos tales como halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo de CM0 hidroxi-sustituido; alcoxi de CM0, tal como metoxi o etoxi; alcoxi de CM 0 halógeno-sustituído; S(0)m alquilo, tales como metiltio, metilsulfinilo o metiisulfonilo; una cetona (-C(O)), o un aldehido (-C(0)R6 ) tal como C(0)alquílo de CMO O C(0)arilo, en donde R6' es hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, heterociclilo, heterociclilo-alquilo de CM O, arilo, arilo-alquilo de CM 0, heteroarilo o heteroarilo-alquilo de C1-10 (y en donde las porciones de R6', excluyendo el hidrógeno, pueden ser opcionalmente sustituidas 1 ó 2 veces, independientemente por halógeno; hidroxi; alquilo hidroxi-sustituido; alcoxi de C?-4; S(O)malquilo de C?. ; amino, alquilo de C1 -4 amino mono y di-sustituido; alquilo de C?- , o CF3); C(O)OR6 ; NR4 R?4', en donde R ' y R?4' son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C?- , tales como alquilo de C?- amino o mono o disustituido o en donde el R4'R14> pueden ciclizarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S; alquilo de C O, cicloalquilo de C3-7, o cicloalquilo de C3-7-alquilo de CM0, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc., o ciclopropilmetilo; alquilo de CMO halógeno-sustituido, tal como CF CF2H, o CF3; un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo, o un arilalquilo opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo, en donde estas porciones que contienen arilo también pueden ser sustituidas una a dos veces por halógeno; hidroxi; alquilo hidroxi-sustituido; alcoxi de C?-4; S(O)m alquilo de C?-4; amino, alquilo de C?- amino o mono o disustituido; alquilo de Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales formadas con ácidos o bases tanto orgánicos como inorgánicos. Las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifiuoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico, oxaloacético, derivados de ácido alquilsulfónico, tales como metansulfonico, o etansulfonico, derivados de ácido arilsulfónico, tales como p-toluensulfonico, m-toluensulfónico, bencensulfónico, alcanforsulfónico, 4-clorobencensulfónico, 4-bromobencensulfónico, 4-fenilbencensulfónico, naftalensulfónico o naftalendisulfónico), fenilacético, mandélico, salicílico, glutárico, glucóníco, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, cinámico fenilo, metilo, ciano, metoxi o halógeno sustituido, incluyendo ácido 4-metílico y 4-metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinapftoico (por ejemplo, 1 -o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenacrílico (por ejemplo, naftalen-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, benzeneacrílico (por ejemplo, 1 ,4-benzenediacrílico) e isetiónico. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como aquellas de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como aquellas de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina Además, las sales farmacéuticamente aceptable de compuestos de la fórmula (I) también se pueden formar con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente comprende una porción carboxi Los cationes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y de amonio cuaternario El término "halo" o "halógeno" se usa aquí para halógenos, cloro, fluoro, bromo y yodo Como se usa aquí, el término "alquilo de CMO" O "alquilo" se usa aquí para cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono, v gr , alquilo de Ci 10 significa una cadena de alquilo recta o ramificada de por lo menos 1 , y cuando mucho 10, átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena sea de otra manera limitada Ejemplos de "alquilo", como se usa aquí incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, sec-butilo, ter-butilo o t-butilo y hexilo y similares Como se usa aquí, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo rectas o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono y que contienen por lo menos un doble enlace Por ejemplo, alquenilo de C2-6 sigbifica un alquenilo de cadena recta o ramificada que contiene por lo menos 2, y cuando mucho 6, átomos de carbono y que contiene por lo menos un doble enlace Ejemplos de "alquenilo", como se usa aquí incluyen, pero no se limitan a etenilo, 2-propen?lo, 3-buten?lo, 2-buten?lo, 2-penten?lo, 3-penten?lo, 3-met?l-2-buten?lo, 3-met?lbut-2-en?lo, 3-hexen?lo, 1 , 1 -d?met?lbut-2-en?lo y similares Como se usa aquí, el término "alcoxi" se refiere a grupos alcoxi de cadena recta o ramificada que contienen el número especificado de átomos de carbono Por ejemplo, alcoxi de Ci 6 significa un alcoxi de cadena recta o ramificada que contiene por lo menos 1 , y cuando mucho 6, átomos de carbono Ejemplos de "alcoxi", como se usa aquí incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-ox?, butoxi, but-2-ox?, 2-met?lprop-1 -ox?, 2-met?lprop-2-ox?, pentoxi y hexiloxi Como se usa aquí, el termino "acloalquilo", se refiere a radicales cíclicos, tales como un anillo de hidrocarburo no aromático que contiene un número especificado de átomos de carbono Por ejemplo, acloalquilo de 7 significa un anillo no aromático que contiene por lo menos tres, y cuando mucho siete, átomos de carbono en el anillo Ejemplos representativos de "cicloalquilo", como se usa aquí incluyen, pero no se limitan a, aclopropilo, aclobutilo, aclopentilo, aclohexilo y acloheptilo y similares El termino "acloalquenilo" se usa aquí para radicales cíclicos, tales como un anillo de hidrocarburo no aromático que contiene un numero especificado de átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 carbonos, que tienen por lo menos un enlace que incluye pero no se limita a aclopentenilo, aclohexenilo, y similares El termino "alquenilo" se usa aquí en todas las apariciones para un radical de cadena recta o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena sea limitada a la misma, incluyendo, pero sin limitarse a etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares. El término "arilo" se usa aquí para fenilo, naftilo e indeno. Los términos "anillo de heteroarilo", "porción heteroarilo", y "heteroarilo" se usan aquí para un anillo de hidrocarburo insaturado monocíclico de cinco a siete miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, piranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y uracilo. Los términos "anillo de heteroarilo", "porción heteroarilo" y "heteroarilo" también se usarán aquí para referirse a anillos aromático fusionados que comprenden por lo menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada uno de los anillos fusionados puede contener cinco o seis átomos de anillo. Ejemplos de anillos aromáticos fusionados incluyen, pero no se limitan a, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizínilo, azaindolilo, benzoxazolílo, bencimidazolilo, benzotiazolílo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinílo, purinilo y ftalazinilo. Los términos "anillos heterocíclicos", "porciones heterocíclicas" y "heterociclilo" se usan aquí para un anillo de hidrocarburo saturado, no aromático, insaturado monociclico de tres a siete miembros que contiene por lo menos un heteroatomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno, azufre o porciones azufre oxidadas, tales como S(0)m, y m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2 Los términos "anillos heterocíclicos", "porciones heterociclicas " y "heteroaclilo" también se referirán a anillos fusionados, saturados o parcialmente msaturados, y en donde uno de los anillos puede ser aromático, o heteroaromatico Cada uno de los anillos fusionados puede tener de cuatro a siete átomos de anillo Ejemplos de grupos heteroachlos incluyen, pero no se limitan a, las versiones saturada o parcialmente saturada de las porciones heteroaplo como se definió antes, tales como tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo versiones oxidadas de la porción azufre), azepina, diazepina, azipdinilo, pirrolinilo, pirrolidmilo, 2-oxo-1 -p?rrol?d?n?lo, 3-oxo-1 -pirrolidinilo, 1 ,3-benzd?oxol-5-?lo, imidazolinilo, imidazo dinilo, indo nilo, pirazohnilo, pirazolidinilo, pipepdinilo, piperazinilo, morfolina y tiomorfohna (incluyendo versiones oxidadas de la porción azufre) El termino "aplalquilo" o "heteroaplalquilo" o "alquilo heterociclico" se usa aquí para un alquilo de Ci 4 (como se definió antes) unido a una porción aplo, heteroaplo o heterocíc ca (como también se definió antes) a menos que se indique otra cosa El termino "sulfinilo" se usa aquí para el oxido S(O) del sulfuro correspondiente, el termino "tío" se refiere al sulfuro, y el término "sulfonilo" se refiere a la porción S(O)2 completamente oxidada El termino "aroilo" se usa aquí para C(0)Ar, en donde Ar es como derivado de fenilo, naftilo o aplalquilo tal como se definió antes, dicho grupo incluye pero no se limita a benalo y fenetilo El termino "alcanoilo" se usa aquí para C(0)alqu?lo de d 10 en donde el alquilo es como se definió antes Como se usa aquí, el término "opcionalmente" significa que el evento(s) subsecuentemente descritos pueden o no aparecer, e incluye tanto un evento(s) que aparece como eventos que no aparecen Como se usa aquí, el término "sustituido" se refiere a la substitución con el sustituyente o sustituyentes nombrados, múltiples grados de sustitución siendo permitidos a menos que se indique otra cosa Cabe entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos antes También cabe entender que la presente invención abarca compuestos de la fórmula (I) en los cuales un grupo o parámetro particular, por ejemplo R5l R6, Rg, R10, R11 , R-?2, R13, n, m ó t, etc , puede aparecer mas de una vez En dichos compuestos se apreciará que cada grupo o parámetro se selecciona independientemente de los valores listados Cuando cualquier variable aparece más de una vez en una fórmula (como se describe aquí), su definición cada vez que aparece es independiente de su definición otra vez que aparece Con respecto a estereoisomeros, los compuestos de las fórmulas de la presente pueden tener uno o mas átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales Todas esas formas isoméricas se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de las mismas El isomepsmo de as (E) y trans (Z) también puede presentarse La presente invención incluye los estereoisómeros individuales del compuesto de la invención y en donde es apropiado, las formas tautoméricas individuales de los mismos, junto con mezclas de los mismos La separación de diastereoisómeros o isómeros as y trans se puede lograr mediante técnicas convencionales, v gr , mediante cristalización fraccionada, cromatografía o CLAR Una mezcla estereoisomépca del agente también se puede preparar a partir de un intermediario óptimamente puro correspondiente o por resolución, tal como CLAR del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisomépcas formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o base óptimamente activo adecuado, según sea apropiado Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de las fórmulas de la presente pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención Compuestos ilustrados de los compuestos de esta invención incluyen los racematos, o formas ópticamente activas de los compuestos de los ejemplos de trabajo en la presente, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Los compuestos de esta invención se pueden hacer mediante una variedad de métodos, incluyendo química estándar. Cualquier variable previamente definida continuará teniendo el significado previamente definido a menos que se indique otra cosa. Métodos de síntesis generales ilustrativos se exponen a continuación y después compuestos específicos de la invención se preparan en los ejemplos de trabajo.

Métodos de fabricación Los compuestos de las fórmulas (I) y (la), (II) y (lia), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll) y (Villa), (A), (Al), (B) y (Bl) se pueden obtener aplicando los procedimientos de síntesis descritos aquí. La síntesis provista es aplicable para producir compuestos de las fórmulas de la presente que tienen una variedad de diferentes grupos Ri, R2, X, y R3 que se hacen reaccionar, utilizando sustituyentes opcionales que son adecuadamente protegidos, para lograr compatibilidad con las reacciones delineadas aquí. La desprotección subsecuente, en tales casos, entonces da compuestos de la naturaleza generalmente descrita. Aunque una fórmula particular con grupos sustituyentes particulares se muestra aquí, la síntesis es aplicable a todas las fórmulas y todos los grupos de sustituyentes en la presente. Una vez que el núcleo ha sido establecido, compuestos adicionales de las fórmulas (I) y (la), (II) y (lia), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) y (Vla-Vli) se pueden preparar aplicando técnicas estándares para interconversión de grupo funcional, bien conocidos en la técnica. Por ejemplo: C(O)NR4R14 de CO2CH3 calentando con HNR4R?4 en CH3OH con o sin cianuro de metal o tpmetilaluminio catalítico o estequiométpco o, v gr , NaCN, OC(O)R6 de OH con v gr , CIC(O)R6 en bases tales como tpetilamma y pipdina, NR?0-C(S)NR R? de NHR10 con un isotioaanato de alquilo, o ácido tioaanico y CIC(S)NR4R1 , NR?0C(O)OR6 de NHR10 con un cloroformiato de alquilo o aplo, NR?0C(O)NR4H de NHR10 por trata, miento con un iso anato, v gr , R4N=C=O, NR?0-C(O)R6 de NHR10 por tratamiento con C1 -C(0)R6 en pipdina, C(=NR10)NR4R?4 de C(NR4R14)S con H3NR?0+OAc calentando en alcohol, C(NR R?4)SR6 de C(S)NR4Ru con R6-l en un solvente inerte, gr , acetona, NR10SO2R/ de NHR10 por tratamiento con CISO2R/ calentando en bases tales como pipdina, NR?0C(S)R6 de NR?0C(O)R6 por tratamiento con reactivo de Lawesson [2,4-d?sulfuro de 2,4-b?s(4-metox?fen?l)-1 ,3,2,4-ditiadifosfetano], NR?0SO2CF3 de NHR10 con anhídrido tríf co y base en donde Re, R10, R4 y R14 son como se define en la fórmula (I) en la presente Precursores de los grupos R1 , R2 y R3, pueden ser otros grupos R1 , R y R3, etc , que puedan ser interconvertidos al aplicar técnicas estándares para mterconversión de grupo funcional Por ejemplo, en donde una porción es un alquilo de C1 10 halógeno sustituido puede ser convertido al derivado de alquilo de C1 10 N3 correspondiente al reaccionar con una sal de azida adecuada, y posteriormente, si se desea, se puede reducir al compuesto de alquilo de C1 10 NH correspondiente, que a su vez se puede hacer reaccionar con R/S(0)2X' en donde X' es halógeno (v gr , cloro) para dar el compuesto alquilo de C1 10 NHS(O)2R7 Alternativamente, en donde la porción es un alquilo de CMO halógeno-sustituido se puede hacer reaccionar con una amina R R? NH para dar el compuesto de alquilo de CMO NR4Rn correspondiente, o se puede hacer reaccionar con una sal de metal alcalino de R7SH para dar el compuesto de alquilo de CM 0 SR7 correspondiente. Como se indicó antes, puede ser deseable durante la síntesis de los compuestos de esta invención, para derivar grupos funcionales reactivos en la molécula que pasa por la reacción para evitar reacciones colaterales no deseadas. Grupos funcionales tales como grupos hidroxi, amino y ácido son típicamente protegidos con grupos adecuados que pueden ser fácilmente removidos cuando se desee. Los grupos protectores comunes adecuados para usarse con grupos hidroxilo y grupos nitrógeno son bien conocidos en la técnica y se describen en muchas referencias, por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene et al., John Wiley & Sons, New York, New York, (2a edición, 1991 o la versión anterior de 1981 ). Ejemplos adecuados de grupos protectores de hidroxilo incluyen grupos formadores de éter tales como bencilo, y grupos arilo tales como tert-butoxicarbonilo (Boc), éteres silílicos, tales como éter t-butildimetílico o t-butildifenílico, y éteres alquílicos, tales como metilo conectado por una cadena de alquilo de enlace variable, (CR?0R2o)n- Los grupos protectores de amino pueden incluir bencilo, arilo tal como grupos acetilo y trialquilsililo. Los grupos ácido carboxílico son típicamente protegidos por conversión a un éster que puede ser fácilmente hidrolizado, por ejemplo, tricloroetilo, ter-bitilo, bencilo y similares.

Sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables de compuestos de las vanas fórmulas descritas aquí se pueden obtener de una manera conocida, por ejemplo, por tratamiento de los mismos con una cantidad apropiada de ácido en presencia de un solvente adecuado Una ilustración de la preparación de compuestos de la presente invención se muestra en el siguiente esquema Para propósitos de la presente, los compuestos en los esquemas se muestran con un grupo S-metilo, o S(0) -met?lo que se considera representativo del grupo S(0)m-Rg, en donde Rg es un alquilo de Ci 10 como se describe en las fórmulas más adelante La preparación de los compuestos con fórmula (I) se puede lograr a través del compuesto 6, que a su vez puede ser construido a partir de ya sea aldehido 1 o nitplo 2 como se muestra en el esquema 1. Grupos residuales (LG, descritos como grupo residual 1 (LG1 ) y LG2) en 1 (ó 2), o en otra parte, se pueden seleccionar independientemente de -Cl, -Br, -I, u -OTf y estos grupos se pueden instalar a través de la transformación de otro grupo funcional (v gr -OH) siguiendo los métodos bien conocidos en la técnica (v gr , tratamiento del compuesto -OH con POCI3) El método A es para conversión de 1 a 2. Ejemplos de los métodos incluyen, pero no se limitan a condensación con NH2OH seguido por tratamiento con cloruro de tionilo (SOCI2) [v gr , Santilh et al , J Heterocycl Chem ( 1971 ), 445-53] u oxidación del grupo -CHO a -COOH seguido por formación de una amida primaria (-CONH2) y tratamiento con POCI3 El método A adecuado también se puede utilizar para dar la conversión de 4 a 3 - esquema I El método B es para desplazamiento selectivo de aldehido 1 o nitplo 2 adecuado con una amina (R3-NH2) Este tipo de desplazamiento se puede lograr usando tpetilamina y la amina R3NH2 deseada en cloroformo a temperatura ambiente durante 10 minutos La reacción fue muy efectiva para un intervalo de alquilaminas (78-95% de rendimiento) Para apl- o heteroaplaminas, temperaturas elevadas (reflujo), tiempo de reacción más largo (24 horas) y presencia de NaH (o Na) puede ser necesario para completar la reacción El uso de la base podría ser omitido cuando se usen 3 o más equivalentes de la amina deseada Otras bases adecuadas incluyen pero no se limitan a pipdina, diisopropiletilamina o pirrolidina, que también se pueden usar en un solvente orgánico apropiado, incluyendo pero sin limitarse a THF, éter dietílico, DCM, DMF, DMSO, tolueno o dioxano El método C es para la reducción de nitplo 3 a amina 5 5 se puede considerar una amina ppmapua (NH2), una amina secundaria (debido a -NH(R3)) o una amina (ya que contiene nitrógeno básico) Este método incluye, pero no se limita a BH3 en un solvente orgánico apropiado, tal como THF, DCM, tolueno, DMSO, éter dietílico o dioxano Otros reactivos de reducción adecuados, incluyen pero no se limitan a NaBH4, LAH o DIBAL El método C puede requerir temperaturas elevadas (v gr , calentamiento, reflujo o irradiación con microondas) otro ejemplo del método es hidrogenacion (H2) en presencia de metales de transición (v gr , Pd/C, Ni de Raney, PdCI2) El método D es para la ciclizaaon de 5 a 6 Este método requiere la presencia de un reactivo de ciclizacion (v gr , CDI, COCI2, tp-fosgeno, o cloroformiato de fenilo, cloroformato metilo) La presencia de una base adecuada puede ayudar a que la reacción se complete y ejemplos de la base incluyen, pero no se limitan a tpetilamina, dusopropiletilamina o pirrolidina El solvente de reacción puede ser DCM, THF, tolueno, DMSO o DMF El método E es para la instalación del grupo -X [v gr , 6 a 7, 10 a (I), 1 1 a (I) o 9 a 12] Esto puede o no requerir primera conversión de sulfuro (-SMe) a sulfoxido (-SOMe) o sulfona (-S02Me) Esta conversión se puede lograr usando acido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) en alto rendimiento y pureza Métodos de oxidación adecuados para usarse aquí incluyen el uso de uno o dos equivalentes de acido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) o Oxone® para dar ya sea los sulfóxidos o sulfonas La oxidación de los sulfuras a sulfoxidos o sulfonas también puede ser afectada por OsO y N-óxido de amina terciana catalítica, peróxido de hidrógeno, peróxido de h?drógeno/NaW0 , y otros perecidos, oxígeno, ozono, peróxidos orgánicos, permanganato de potasio y zinc, persulfato de potasio, e hipoclopto de sodio El desplazamiento subsecuente de grupo sulfona -SO2Me (asimismo, todas las reacciones de desplazamiento mencionadas mas adelante se pueden lograr usando el sulfuro -SMe o sulfoxido - SOMe) requiere un nuclófilo adecuado (v gr , amina, alcohol) que contiene la unidad -X Los desplazamientos con aminas se hicieron usualmente con un exceso de amina en N-metilpirrolidma (Barvian et al , J Med Chem (2000), 4606-4616) Una amplia gama de aminas primarias pasaron por esta reacción con excelentes rendimientos En algunos casos (en desplazamiento O o formación de sulfonamida) un anión del nucleófilo se preparó con base (usualmente hidruro de sodio) en DMF (o DMSO) y después se añadió a la sulfona Los rendimientos para estas reacciones fueron usualmente más bajos La sulfona puede ser desplazada por alquilaminas primarias y secundarias sin catálisis de base adicional, preferiblemente en un solvente aprótico polar, tal como pero sin limitarse a, N-met?lp?rrol?d?n-2-ona (NMP), y a temperaturas variables dependiendo del carácter nucleofíhco de la amina Por ejemplo, el desplazamiento de la sulfona con etanolamina, en NMP, ocurrió en 30 minutos a 65°C, mientras una amina mas impedida tal como tps(h?drox?met?l)-aminometano puede requerir temperaturas elevadas y tiempos de reacción prolongados (80°C durante un tiempo de reacción de 24 horas) La sulfona también puede ser desplazada por una amina primaria o secundaria con una base no nucleofilica adicional (v gr DIPEA) en solventes apróticos como DCM, CH3CN, NMP, y a temperaturas variables dependiendo del carácter nucleofílico de la amina La sulfona también puede ser desplazada con una aplamina o heteroaplamina sustituida a temperaturas elevadas, algunas veces requiriendo la formación del anión de apl o heteroaplamina con hidruro de sodio, u otra base adecuada, en DMSO Ademas, la sulfona puede ser fácilmente desplazada con sales de aluminio de apl o heteroaplaminas como se describió antes en la literatura de patentes (véase, por ejemplo, WO 99/32121 , cuya descripción se incorpora aquí por referencia) Asimismo, la sulfona puede ser desplazada con apl o heteroapl o alquiltioles o alcoholes alquílicos o aríhcos o heteroaplicos Análogos que contienen sulfonas como los sustituyentes X pueden ser desplazados con alcóxido de sodio en el alcohol, o alternativamente los nucleófilos de alóxido o fenoxido reactivos que pueden ser generados a partir del alcohol o fenol con una base adecuada tal como sodio, NaH o bistpmetilsililamida de sodio en un solvente aprotico polar tal como DMSO, u operar como una reacción neta De manera similar, la sulfona puede ser desplacada con nucleófilos de carbono Nucleófilos de carbono adecuados incluyen, pero no se limitan a reactivos de Gpgnard de aplo, reactivos de Gpgnard de alquilo u organometálicos relacionados tales como organo-litio, -zinc, -estaño, -cobre o -boro Estas reacciones, en algunos casos, pueden requerir catálisis de metal de transición tal como con catalizadores de Pd o Ni El método F es para acoplamiento con grupos aplo apropiados para convertir 7 a compuestos de la fórmula (I) (o 6 a 10) Esta transformación se puede lograr usando, pero sin limitarse a ácidos borónicos (v gr , FIA) bajo condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki, utilizando un catalizador de paladio, tal como tetrak?s(tpfen?lfosf?no) palad?o(O) Las condiciones de acoplamiento incluyen el uso de solventes apropiados Estos solventes incluyen, pero no se limitan a dioxano, THF, DMF, DMSO, NMP, acetona, agua, o una combinación o una mezcla de los mismos Preferiblemente, el solvente es THF/H2O, o d?oxano/H20 Las condiciones de acoplamiento también incluyen la presencia de una cantidad catalítica de catalizadores y estos catalizadores incluyen, pero no se limitan a tetrak?s(tpfen?l-fosf?no)-paladio (0), PdCI2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCI2, Pd(dppf)2, o [1 , 1 '-b?s(d?fen?lfosf?no)-ferroceno]-d?cloropalad?o(ll) La reacción de acoplamiento puede o no requerir la presencia de una base Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a NaHC03, KHCO3, Na2CO3, K2C?3, KOAc o combinación o mezcla de los mismos Preferiblemente, la base es K2CO3 y KOAc La reacción de acoplamiento puede o no requerir calentamiento El calentamiento se puede llevar a cabo con un baño de aceite regular o irradiaciones de microondas y la temperatura se puede variar de temperatura ambiente a >100 °C, es decir, temperatura de reflujo del solvente La reacción de acoplamiento puede o no requerir un recipiente de reacción sellado y la presión interna se puede variar de una atmosfera a 100 atmósferas Alternativamente, el acoplamiento cruzado puede realizarse usando apl o heteroapl organozmc [v gr , apol/heteroaplo-ZnBr, apol/heteroaplo-ZnCI, aplo/heteroaplo-Zn-apl/heteroapl], organocobre [v gr , (aplo/heteroaplo)2-CuLi], organoestaño [v gr , ar?ol/heteroaplo-Sn(CH3)3, apol/heteroaplo-Sn(CH2CH2CH2CH3)3], (v gr , FIC), u otros reactivos organometálicos (v gr , FIB) conocidos en la técnica [véase, por ejemplo, Solberg, J ; Undheim, K Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68] Estos tipos de reacciones de acoplamiento requieren el uso de solventes apropiados Dichos solventes incluyen, pero no se limitan a dioxano, THF, cloruro de metileno, cloroformo, benceno, hexano, éter etílico, éter tert-buitilmetílico o una combinación o una mezcla de los mismos La reacción de acoplamiento puede o no requerir la presencia de una cantidad catalítica de un catalizador Dichos catalizadores incluyen, pero no se limitan a tetrak?s(tpfen?lfosf?no)palad?o (0)5 PdCI2, Pd(OAc) , (CH3CN)2PdCI2, Pd(dppf)2 La temperatura de reacción se puede variar de -78°C a >100°C, es decir, temperatura de reflujo del solvente Alternativamente, este paso de procedimiento de reacción se puede realizar bajo condiciones de irradiación de microondas adecuadas, si es necesario Esta reacción puede o no requerir un recipiente de reacción sellado y la presión interna se puede variar de una atmósfera a 100 atmósferas El método G es para el acoplamiento de 7 (ó 6 ó 16) con un grupo aplo cuya estructura tiene un precursor adecuado (v gr , grupo ácido -C02H) al sustituyente R final] en la fórmula (I) Esta transformación se puede lograr usando, pero sin limitarse a ácidos borónicos (v gr , GIA) o ácidos protegidos (v gr , GIC) bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, (THF/H20 y K2C03) utilizando un catalizador de paladio, tal como tetrak?s(tpfen?lfosf?no) palad?o(O) Si se desea, estas reacciones de acoplamiento de Suzuki pueden realizarse bajo condiciones de microondas El acido borónico (DÍA o DIE) o éster se pueden sintetizar ya sea por el acoplamiento catalizado por paladio de hun halogenuro de aplo y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamet?l-2,2'-b?lo,3,2-dioxaborolano o la transmetalaaón de un halogenuro de aplo con un reactivo de Gpgnard, v gr , bromuro de isopropilmagnesio seguido por un borato tpalquilo (v gr , borato de tpetilo) en un solvente adecuado como THF Alternativamente, el entrelazamiento se puede realizar usando aril- o heteroaril-organozinc, organocobre, organoestaño (v.gr., GIB), u otros reactivos organometálicos (v.gr., GID) conocidos en la técnica [véase, por ejemplo, Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68]. La desprotección adecuada es seguida si se usa un precursor protegido (v.gr., G3, G4). El método H es para la transformación del precursor adecuado (v.gr., grupo ácido -COOH en 8, 9, or 12) al sustituyente final R-i. Este tipo de transformaciones se puede lograr utilizando estrategias bien establecidas en la técnica. La transformación se puede hacer en un paso (tal como acoplamiento con aminas HN(R?0')Rb bajo condiciones de acoplamiento estándares, v.gr. EDC/HOBT/ET3N en CH3CN; acoplamiento con alcohol, HORb bajo condiciones de acoplamiento estándares, v.gr., DCC, DMAP en DCM para formar esteres o reducción a alcohol) o en más de un paso (v.gr., reordenamiento de Curtuis para formar isocianatos seguido por formación de urea con aminas o formación de cloruro ácido seguido por la adición de una amina, HN(R?0 )Rb o un alcohol, HORb más una base no nucleofílica, v.gr., DIPEA en un solvente aprótico como DCM. Esta conversión puede requerir un paso de desprotección para instalar el precursor primero (v.gr., hidrólisis de -CO2Me con LiOH/THF/agua para preparar -COOH).

ESQUEMA 1 Ejemplos de reactivos para los métodos F y G G1A G1B G1C G1D La preparación de compuestos con la formula (la) se puede lograr a través del compuesto 14, que a su vez se puede construir a partir del aldehido 1 como se muestra en el esquema 2 Los métodos adecuados de los métodos A-H se pueden utilizar para dar conversiones apropiadas en el esquema 2 El método I es para la formación de urea para convertir 4 a 13 Esto se puede lograr siguiendo estrategias bien establecidas en la técnica Las estrategias incluyen, pero no se limitan a la reacción con CISO2NCO (o Me3S?NCO) seguido por tratamiento con H2O, reacción con COCI2 (CDI, o tpfosgeno) seguido por tratamiento con NH3 (o NH OH), reacción con CICO2Me (o CICO2Et) seguido por tratamiento con NH (o NH4OH) o reacción con NH2C02(f-Bu) El método J es para la formación de imina para convertir 13 a 14 Esto se puede lograr siguiendo vanas estrategias conocidas en la técnicas Las estrategias incluyen, pero no se limitan al tratamiento con un acido incluyendo TFA, HOAc, HCl, H2S0 o un ácido de Lewis (v gr , AICI3) Esta conversión puede requerir temperaturas elevadas (v gr , calor, reflujo de solvente, irradiación de microondas) en solventes orgánicos apropiados (v gr , THF, CH2CI , tolueno, DMSO, CH3CN o dioxano) El método K es una estrategia alternativa para preparar compuestos en el esquema 2 Este método es para la des-saturacion (pérdida de 2H en la formula) de los compuestos en el esquema 1 dando por resultado los compuestos correspondientes en el esquema 2 Esta conversión incluye, pero sin limitarse a la fórmula (la)-esquema 2 de la fórmula (l)-esquema 1 , 14-esquema 2 de 6-esquema 1. Este tipo de transformaciones se pueden lograr siguiendo métodos bien conocidos en la técnica (v.gr., tratamiento con NBS y AIBN en CCI bajo temperaturas elevadas, tratamiento con Mn02 en clorobenceno bajo temperaturas elevadas). El método L es para reducción de compuestos en el esquema 2. Este método provee una estrategia alternativa para sintetizar compuestos en el esquema 1 [v.gr., fórmula (la)-esquema 2 a la fórmula (l)-esquema 1 , 14-esquema 2 a 6-esquema 1 ]. Este tipo de conversión se puede lograr usando métodos de reducción de imina adecuados publicados en la técnica (v.gr., tratamiento con Et3SiH, NaBH4, H2-Pd/C).

ESQUEMA 2 Ejemplos de reactivos para los métodos F y G G1A G1 B G1C Los compuestos de la fórmula (II) y (lia), (III) y (llia), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll) y (Villa) se pueden obtener aplicando los procedimientos de síntesis descritos antes en el esquema 1 y 2 excepto reactivos adecuados en el método método F y G se deben utilizar. Ejemplos de estos reactivos incluyen, pero sin limitarse a aquellos mostrados en el esquema 3. Reactivos adecuados en el método F y G para la preparación de compuestos con la fórmula (Vlb-Vli) requiere la presencia de G5-8 en posición apropiada.

ESQUEMA 3 Ejemplos de reactivos en el método F y G para la preparación de compuestos con la fórmula (II) y (lia) Ejemplos de reactivos en el método F y G para la preparación de compuestos con la fórmula (III) y (Illa) ESQUEMA 3 (continuación) Ejemplos de reactivos en el método F y G para la preparación de compuestos con la fórmula (IV) y (IVa) G B G4C G4D Ejemplos de reactivos en el método F y G para la preparación de compuestos con la fórmula (V) y (Va) F5A F5B FSC G5A G5B G5C G5D ESQUEMA 3 (continuación) Ejem ipli os de reactivos en el método F y G para la preparación de compuestos con la fórmula (VI) y (Via) R1 F6A F6B F6C G6A G6B G6C G6D Preparación de compuestos con la fórmula (A), (Al), (B) o (B1 ) se puede lograr a partir de intermediarios apropiados en el esquema 1 (o esquema 2) usando métodos de síntesis apropiados conocidos por los científicos con entrenamiento apropiado en la literatura. Un ejemplo de estos tipos de preparaciones se demuestra, pero sin limitarse a, en el esquema 4. La preparación se puede lograr haciendo reaccionar el compuesto 7 (para A o B) o 16 (para A1 o B1 ) con otro reactivo con estructuras apropiadas como se muestra en el esquema 4 utilizando el método M. El método M es para sustitución de -LG2 con un compuesto apropiado que contiene la unidad estructural de -Y-H. Esto se puede lograr calentando las mezclas de reacción en solventes apropiados. El método de calentamiento se puede seleccionar a partir ya sea de un baño de aceite regular o irradiaciones de microondas. Los solventes pueden ser CH2CI2, DMSO, DMF, tolueno, benceno, CH3CN o NMP. La reacción puede o no requerir la presencia de bases. Un example de la base se puede seleccionar de, pero sin limitarse a, trietilamina, diisopropiletilamína, NaH, p-BuLi, fer-BuLi, ter-BuOK, Li2C03, Cs2C03 y piridina. Esta transformación también puede requerir la presencia de una cantidad catalítica de catalizadores que contienen metales de transición (v.gr., Pd, Cu, Ni o W). Estos catalizadores incluyen, pero sin limitarse a Pd/C, Pd(PPh3) y PdCI2. Los compuestos que tienen o S(O)mC(Ry)(Rz) también se pueden preparar por la oxidación de sus compuestos correspondientes con Y=S o SC(Ry)(R2). Los métodos de oxidación adecuados para usarse aquí incluyen, pero sin limitarse a mCPBA, Oxona, Os04, H2O2, permanganato de potasio y zinc.

ESQUEMA 4 (B1) Un aspecto de la invención son los compuestos novedosos de la fórmula (C)y(C1): en donde, G1 , G2, G3 y G4 se describen para la fórmula (I) aquí; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Rg es un alquilo de CM0; LG2 es cloro, bromo, yodo, o O-S(0)2CF3; R3 es un alquilo de CM O, cicloalquilo de C3- , cicloalquilo de C3.7-alquilo de CM O, arilo, arilo-alquilo de C?_10, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CM O, heterocíclico o una porción heterociclilo-alquílo de CMO, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida (como se define para la fórmula (I) aquí. En una modalidad, Rg es metilo. En otra modalidad, m es 0 ó 1 . Otro aspecto de la invención son los compuestos de las fórmulas (D) y (D1 ) representadas por la estructura: en donde, G1 , G2, G3, G4 y X se describen para la fórmula (I) aquí; LG2 es cloro, bromo, yodo, o 0-S(0)2CF3; R3 es un alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquilo de C O, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CMO, heterocíclico o una porción heterociclilo-alquilo de C O, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida (y como se define para la fórmula (I)). Otro aspecto de la invención son los compuestos de las fórmulas (E) y (E1 ) representadas por la estructura: en donde, G1 , G2, G3, G4, R4 y (R1 )g se describen para la fórmula (I) aquí; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Rg es un alquilo de C O; LG2 es cloro, bromo, yodo, o 0-S(0)2CF3; R3 es un alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C .7-alquilo de CM O, arilo, arilo-alquilo de CM 0, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CM O, heterocíclico o una porción heterociclilo-alquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida (como se define para la fórmula (I) aquí.

Ejemplos representativos de la formula (E) y (E1 ) son Acido 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do-[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lbenzo?co /V-(C?cloprop?lmet?l)-3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o p?pm?dm-4-?l]-4-met?lbenzam?da ?/-(C?clopro??lmet?l)-3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?lo)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lbenzam?da 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do-[4,5-cr|p?pm?d?n-4-?l]-/V-(4-fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?r?m?do-[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-/V-(4-fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?r?m?do-[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-t?ofenocarboxam?da N-{3-[8-(2, 6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?r?m?do-[4,5-u]p?r?m?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-t?ofenocarboxam?da 3-[8-(2,6-D?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do-[4,5-o]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-N-(fen?lmet?l)benzam?da 3-[8-(2,6-D?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do-[4,5- ]p?pm?dm-4-?l]-4-met?l-? -(fen?lmet?l)benzam?da ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do-[4,5-d]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-fluoro-4-met?lbenzam?da ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?r?m?do-[4,5-c ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-fluoro-4-met?lbenzam?da 3-[8 (2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lth?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropipmido- [4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-prop?lbenzam?da 3-[8- (2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropipmido -[4,5-c/]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-prop?lbenzam?da 3-[8- (2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropipmido •[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-A/-(1 -met?let?l)benzam?da 3-[8- (2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropipmido -[4,5-aí]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-(1 -met?let?l)benzam?da 3-[8- (2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropinmido -[4,5-d]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-1 ,3-t?azol-2-?lbenzam?da 3-[8- (2,6-d?fluorofen?l)-2-(metl??lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropipmido -[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-N-1 ,3-t?azol-2-?lbenzam?da 3-[8- (2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropipmido- [4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-/V,?/,4-tpmet?lbenzam?da 3-[8- (2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropipmido [4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-?/,? ,4-tpmet?lbenzam?da 3-[8- (2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropinmido [4,5-cí]p?pm?d?n-4-?l]-/V,4-d?met?lbenzam?da 3-[8- (2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropipmido [4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-?/,4-d?met?lbenzam?da Acido 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do-[4,5-d]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lbenzo?co También se reconoce que un conjunto similar de fórmulas (F) y (F1 ) se contemplan cuando la porción Ri es sustituida en la posición 3 del anillo de fenilo, como se muestra en los compuestos de las fórmulas (II) y (lia). Intermediarios similares también se contemplan para las fórmulas restantes aquí en donde la posición C4 del farmacóforo es sustituida con los varios anillos de heteroarlo, v.gr., G5/G6, etc., de las fórmulas descritas aquí como fórmulas (III) y (Illa), (IV) y (IVa), etc. Otro aspecto de la invención son los compuestos de la fórmula (G): en donde LG2 es cloro, bromo, yodo, 0-S(0)2CF3; Rg es un alquilo de CMO opcíonalmente sustituido; R3 es un alquilo de CM O, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquilo de C1 -10, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C MO, heterocíclico o una porción heterociclilo-alquilo de CMO, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida. Adecuadamente R3 es sustituido como se define aquí para los compuestos de la fórmula (I). Otro aspecto de la invención son los compuestos de las fórmulas (H): en donde G10 es una porción aplo, aplo-alquilo de C2 0, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C2 10, aplo-alquenilo de C2 10, aplo-alquinilo de C2 10, heteroaplo-alquenilo de C2 10, heteroaplo-alquinilo de C2 10, alquenilo de C2 10, o alquinilo de C2 10, dichas porciones pueden ser opaonalmente sustituidas con R? y (R? )g, R1 es C(Z)N(R?0 )(CR?oR20)vRb, C(Z)O(CR)?0R2o)vRb, N(R?0 )C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10 )C(Z)N(R10 )(CR?0R2o)vRb, o N(R?0 )OC(Z)(CR?oR20)vRb R1 se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de C1 , halogeno-alquilo de C1 4 sustituido, aano, nitro, (CR?0R2o)v NRdRd , (CR?oR2o)v C(O)Ri2, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, o (CR?oR2o)v OR?3, R es hidrogeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 , acloalquilo de C3 7-alqu?lo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterociclico o una porción heteroac lo-alquilo de C-\ 10, dichas porciones, excluyendo el hidrogeno pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas, R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 4 alquenilo de C2 , alquinilo de C 4 o NR4 R?4 , excluyendo las porciones SR5 que son SNR4 R?4 , S(0)2R5 que es S02H y S(0)R5 que es SOH, R y R14 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de Ci 4, o R4 y R? junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heteroac co de 5 a 7 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de NR9 , Rd y Rd se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci acloalquilo de C3 6, o una porción acloalquilo de C3 6-alqu?lo de Ci 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, o Rd y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9', Rg se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de d 4, Río y R20 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de C1 4, R10 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 4, R12 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno alquilo de C1 4, alquilo de C1 4 halogeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2 4, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 7-alqu?lo de CM O, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5.7-alqu?lo de C?-4, aplo, aplo-alquilo de Ci , heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 4, heteroaclilo, o una porción heteroaclilo-alquilo de Ci 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 4, alquilo de C?- halógeno-sustituido, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2 , acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3-7-alqu?lo de CMO, acloaquenilo de C5-7, cicloaquenilo de C5.7-alqu?lo de C1 -4, aplo, aplo-alquilo de C?-4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1.4, heteroaclilo, o una porción heteroachlo-alquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v' se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxigeno o azufre, Rg es un alquilo de d 10 opaonalmente sustituido, R3 es un alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3-7, acloalquilo de C3.7-alquilo de CM O, aplo, anlo-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterocíclico o una porción heteroac lo-alquilo de C O, y en donde cada una de estas porciones puede ser opaonalmente sustituida. Adecuadamente R3 es sustituido como se define aquí para los compuestos de la fórmula (I) Los compuestos de la fórmula (H) se pueden hacer haciendo reaccionar el compuesto descrito como estructura 4 en el esquema I encontrado en WO 02/059083 con un isocianato adecuadamente sustituido, tal como CIS(O)2NCO5 o TMS -NCO en un solvente orgánico aprótico, tal como tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, benceno, THF, hexano, opcionalmente con una base no nucleofílica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, seguido por reacción con amoniaco; o haciendo reaccionar la estructura 4 con fosgeno en un solvente orgánico aprótico, tal como tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, benceno, THF, hexano, opcionalmente con una base nucleofílíca, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, seguido por reacción con amoniaco o haciendo reaccionar la estructura 4 con COCI2 o cloroformiato de metilo u otros cloroformiatos en un solvente orgánico aprótico, tal como tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, benceno, THF, hexano, opcionalmente con una base nucleofílica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, seguido por reacción con amoniaco. Esta reacción puede, o no, requerir calentamiento (v.gr., temperatura entre t.a. y 250°C). El calentamiento se puede llevar a cabo de cualquier manera y puede incluir el uso de un baño de aceite o irradiación de microondas.

Experimentos La invención se referirá ahora por referencia a los siguientes ejemplos que son simplemente ilustrativos y no deben considerarse como una limitación del alcance de la presente invención Todas las temperaturas se dan en grados centígrados, todos los solventes son de la pureza disponible mas alta y todas las reacciones se llevan a cabo bajo condiciones anhidras en una atmosfera de Ar en donde es necesario Lista de abreviaturas Condiciones experimentales de CL-EM Cromatografía de líquidos Sistema: Shimadzu LC con SCL-10A Controlador y detector de UV doble Automuestreador: Leap CTC con un inyector de seis puertos Valco Columna: Aquasil/Aquasil (C18 40x1 mm) Vol. De iny. (ul): 2.0 Solvente A: H2O, 0.02% deTFA Solvente B: MeCN, 0.018% de TFA Gradiente: lineal Canal A: UV 214 nm Canal B: ELS Paso Tiempo Dura. Flujo Sol. A Sol.B (mins) (mins) (µil/min) 0 0.00 0.00 300.00 95.00 5.00 1 0.00 0.01 300.00 95.00 5.00 2 0.01 3.20 300.00 10.00 90.00 3 3.21 1 .00 300.00 10.00 90.00 4 4.21 0.10 300.00 95.00 5.00 5 4.21 0.40 300.00 95.00 5.00 Espectrómetro de masa: PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-1 50 Polaridad: Positiva Modo de adquisición: Perfil Procedimientos generales Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron a 400 MHz usando un espectrómetro Bruker AC 400 CDCI3 es deutepocloroformo, DMSO-d6 es sulfóxido de hexadeutepodimetilo, y CD3OD (o MeOD) es tetradeutepometanol Los desplazamientos químicos se reportan en partes por millón (d) descendentemente desde el tetrametilsilano estándar interno (TMS) o el solvente de RMN Abreviaturas para datos de RMN son como sigue s = smgulete, d = doblete, t = tpplete, q = cuadpplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doublete de tppletes, ap = aparente, br = banda ancha J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en Hertz Los espectros de masa se tomaron en un instrumento, usando técnicas de ionización por electroaspersion (ES) Todas las temperaturas se reportan en grados centígrados Todas las demás abreviaturas son como se describe en la guia ACS Style Guide (American Chemical Soaety, Washington, DC, 1986) Se usaron placas delgadas Analtech Silica Gel GF y E Merck Sihca Gel 60 F-254 para cromatografía de capa delgada Se llevo a cabo cromatografía tanto instantánea como por gravedad sobre gel de sílice de E Merck Kieselgel 60 (malla 230-400) Se llevo a cabo CLAR preparativa usando un sistema preparativo de Gilson usando una columna de fase inversa Luna 5u C18(2) 100A eluyendo con un gradiente de 10-80 (0 1 % de TFA en aceton?tplo/0 1 % de TFA acuoso) o un gradiente de 10-80 (acetonitplo/agua) El sistema CombiFlash usado para purificación en esta solicitud se compró de Isco, Inc La purificación CombiFlash se llevo a cabo usando una columna de S?02 pre-empacada, un detector con longitud de onda de UV a 254 nm y solventes mixtos El calentamiento de mezclas de reacción con irradiaciones de microondas se llevo a cabo en un Smith Creator (comprado de Personal Chemistry, Forboro/MA, ahora propiedad de Biotage), un Emrys Optimizer (comprado de Personal Chemistry) o un Explorer (provisto por CEM Discover, Matthews/NC) de microondas Procedimiento general para desplazamiento de sulfoxido/sulfona El sulfoxido/sulfona de la plantilla se disuelve en THF/CHCI3 (1 1 ) y la amina (5 eq) y dnsopropiletilamina (3 eq) se añaden y se dejan agitar durante 1 hr La mezcla se concentra bajo vacio Procedimiento general para acoplamientos de HATU El ácido se disuelve en DMF y HATU (1 eq) se añade DIEA se añade (2 eq) seguido por la amina (1 1 eq) y se deja agitar durante 18 hr La mezcla de reacción se concentra y se redisuelve en CHCI3 EJEMPLO 1 3-f2-í4-Amino-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirimido[4,5-?1pirimidin-4-in-/V-ciclobutil-4-metilbenzamidla 1 a) 4-cloro-6-[(2,6-d?fuorofen?l)am?no1-2-(met?l?to)-5-pipmidincarbonitrilo A la solución de oxicloruro de fósforo (65 ml, 0.70 moles) en tpcloroetileno (46 5 ml) se añadió DMF (25 ml, 0.32 moles) lentamente para mantener la temperatura entre 5°C a 10°C La solución después se calentó hasta temperatura ambiente, antes 6-hidrox?-2-(met?ltio)-4(1 /-/)-p?r?m?dinona (25 g, 0 16 moles) se añadió en porciones. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante la noche seguido por concentración bajo vacío. La suspensión resultante como residuo se vació en hielo, se agitó durante aproximadamente 2 horas, después se filtró para dar el producto crudo. El producto crudo además se purificó por recristalización con hexano para dar 4,6-d?cloro-2-(met?lt?o)-5-p?pmid?ncarbaldehído (21.3 g, 61 %). 1H-RMN (CDCI3) d 2 66 (s, 3 H), 10 4 (s, 1 H). A la mezcla de clorhidrato de hidroxilamina (139 mg, 2 0 mmoles), HOAc (0 1 13 ml, 2 0 mmoles) y EtOH (5 ml) se añadió 4,6-dicloro-2-(met?lt?o)-5-p?pm?d?necarbaldehído (223 mg, 1 0 moles) a temperatura ambiente. La solución después se calentó a 50°C durante aproximadamente 1 hora, 60°C durante aproximadamente 30 minutos y 70°C durante aproximadamente 30 minutos, antes se concentró bajo vacío y se lavó con H20 (10-20 ml) para dar oxima de 4,6-dicloro-2-(metiltio)-5-pirimidinecarbaldehído (190 mg, 80%). CL-EM m/z 238 (M + H)+ 1.57 minutos, 1.65 minutos; 'H-RMN (CDCI3) d 2.62, 2.65 (3 H), 7.53, 8.30 (1 H). A la oxima de 4,6-dicloro-2-(metiltio)-5-pirimidinecarbaldehído (2.38 g, 10 mmoles) se añadió SOCI2 (21.8 ml, 0.30 moles) lentamente a temperatura ambiente. La solución después se calentó a 75°C durante aproximadamente 3 horas, antes se concentró bajo vacío. El residuo de SOCI2 se removió por evaporación con tolueno (5 ml) bajo vacío. El sólido resultante se lavó con EtOH/H2O (10 ml, 1 :1 ) para dar 4,6-dicloro-2-(metiltio)-5-pirímidincarbonitrilo (2.04 g, 93%). CL-EM m/z 220 (M + H)+ 1.99 minutos; 1H-RMN (CDCI3) d 2.64 (3 H). A la solución de 4,6-dicloro-2-(metiltío)-5-pirimidincarbonitrilo (2.20 g, 10.0 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió 2,6-dífluoroanilina (2.17 ml, 20.0 mmoles). La solución se agitó a 50°C durante aproximadamente 60 minutos. La mezcla se añadió lentamente en una solución de MeOH (20 ml) y agua (30 ml). El sólido resultante se filtró y se lavó con MeOH / H20 (20 ml, 1 : 1 ) para dar 4-cloro-6-[(2,6-dífluorofenil)amino]-2-(metiltio)-5-pírimidin-carbonitrilo como un sólido blanco (2.82 g, 90%).

CL-EM m/z 313 (M + H)+; 1H-RMN (CDCI3) d 2.33 (s, 3 H), 6.94 (s, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H). 1 b) 5-(Aminometil)-6-cloro-?/-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-4-pirimidinamina A la solución de 4-cloro-6-[(2,6-difluorofenil)amino]-2-(metiltio)-5-pirimídincarbonitrilo (0.938 g) se añadió complejo de borano. THF (1.0 M, 15 ml). La mezcla de reacción después se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 hr hasta que desapareció todo el material de partida. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se mezcló con solución de HCl (6 M, 5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La solución después se mezcló con solución de NaOH (3 M) a pH 9.0-10.0. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se recogieron, se secaron sobre Na2SO y se concentraron para dar el compuesto del título 0.97 g (cualitativo). CL-EM m/z 317 (M+H)+, 1.5 min (tiempo de retención). 1 c) 5-Cloro-1 -(2,6-d¡fluorofen¡l)-7-(metilt¡o)-3,4-dihidropirimido [4,5-d1pirimidin-2(1 /-/)-ona A la solución de 5-(aminometil)-6-cloro-?/-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltío)-4-pirimidinamina (0.317 g) en CH2CI2 (5 ml) se añadió la mezcla de carbonildiimidazol (0.178 g) en CH2CI2 (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente, se mezcló con CH2CI2 (10 ml) y se lavó con HCl (1 N, 2 x 1.0 ml) y H20 (20 ml). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proveer el compuesto del título (0.279 g, 81 %). CL- EM m/z 343 (M+H)+, 1.75 min (tiempo de retención); 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.07-7.03 (m, 2H), 5.84 (br, 1 H), 4.62 (s, 2H), 2.19 (s, 3H). 1 d) Acido 3-í8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidrop¡r¡m¡do[4,5-o1pirimidin-4-il1-4-metilbenzoico A una solución agitada de ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (60 g, 0.22 moles, 1 eq) en DMF desgasificado (1400 ml, 23.3 vol.) se cargó 4,4,4,,4',5,5,5',5'-octametil- 2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaborolano (81.4 g, 0.32 moles, 1.4 eq) seguido por acetato de potasio (112 g, 1.14 moles, 5 eq) y [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(ll) (18.7 g, 0.02 moles, 0.1 eq). La mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 80°C con la exclusión de luz durante la noche. La mezcla después se concentró bajo alto vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y HCl 2M. La mezcla después se filtró y las capas se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados después se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para dar un sólido café que se aplicó a un tapón de sílice después se eluyó con 2:1 de ciclohexano:acetato de etilo. Las fracciones después se combinaron y se evaporaron para dar una espuma café que se trituró con ciclohexano, se recogió por filtración, después se secó bajo vacío para dar ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico, d (CDC ) 8.50-8.49 (1 H, d), 8.04-8.02 (1 H, dd), 7.27-7.25 (1 H, d), 2.61 (3H, s), 1.36 (12H, s). 5-Cloro-1 -(2,6-difluorofenil)-7-(metiltio)-3,4-dihidropirimido[4,5-c/]pirimidin-2(1 /-/)-ona (200 mg, 0.58 mmoles) se mezcló con ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (0.23 g), K2C03 (0.485 g), dioxano (18 ml) y H20 (6 ml). La mezcla resultante se pasó a través de una corriente de argón durante 10 minutos, se mezcló con Pd(PPh3) (34 mg) y se calentó a 150°C durante 1 hr. Esta se filtró a través de celite, se mezcló con 1 ml de ácido acético y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea para proveer el compuesto del título (160 mg). CL-EM m/z 443.2 (M+H)+, 1.98 min (tiempo de retención). 1e) Acido 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-f4-((f(1 ,1 -dimetiletil)oxil-carbonil)amino)-1 -piper¡d¡nil1-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido-[4,5-d1pirimidin-4-¡l}-4-metilbenzo¡co A la solución del compuesto del título del ejemplo 1d (100 mg) en cloruro de metileno (20 ml) se añadió m-CPBA (80 mg) a temperatura ambiente, seguido por 1 ml de MeOH. La mezcla de reacción se agitó durante durante la noche, se diluyó con EtOAc, y se lavó con 5% de Na2C03, H2O y salmuera. Las fases orgánicas se recogieron, se secaron sobre MgS04, se concentraron para dar la mezcla de sulfona y sulfóxido como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. A la solución de la mezcla de sulfóxído y sulfona anterior en THF (20 ml) se añadió 4-piperídínilcarbamato de 1 ,1-dimetíletilo (200 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 hr. La solución después se evaporó bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proveer el compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM m/z 595.4 (M+H)+, 2.18 min (tiempo de retención). 1J) (1 -f4-(5-f(ciclobutilamino)carbonill-2-metilfenil)-8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-o1pirimidin-2-il1-4-piperidinilllcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo A la solución del compuesto del ejemplo 1d (200 mg) en cloruro de metileno (100 ml) se añadieron EDC (80 mg), HOBt (60 mg) y ciclobutilamina (100 ul) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se evaporó bajo vacío. La cromatografía instantánea dio el compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM m/z 648 (M+H)+, 2.36 min (tiempo de retención). 1 q) 3-[2-Amino-1 -piperidiníl)-8-(2,6-difluorofen¡l)-7-oxo-5, 6.7.8-tetrahidropirim¡do[4,5-Q pirimidin-4-¡l|-?/-ciclobutil-4-metilbenzamida A la solución del compuesto del título del ejemplo 1 f (50 mg) en CH2CI2 (5 ml) se añadió TFA (1 ml) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr y se concentró. Esta se mezcló con EtOAc (5 ml) y se lavó con solución de NaOH 1 M (5 ml), seguido por salmuera. La parte orgánica se recogió, se secó sobre K2CO3 y se concentró bajo vacío para dar la base libre del compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM m/z 548 (M+H)+, 1.61 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 2 3-r2-f4-Amino-1-piperidinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7°oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimido[4,5-of]pirimidin-4-il1-?/-(ciclopropil etil)-4- metilbenzamida 2a) (1 -f4-(5-(r(C¡clopropilmetil)amino1carbonil}-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-Qf]pirimidin-2-in-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo A una solución de ácido 3-{8-(2,6-difluorofeníl)-2-[4-({[(1 ,1 -d¡metiletil)oxi]carbon¡l}amino)-1-p¡peridinil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido [4,5- ]pirimidin-4-il}-4-metilbenzoico (250 mg) en cloruro de metileno (100 ml) se añadieron EDC (100 mg), HOBt (70 mg) y ciclopropilmetilamina (1 10 ul). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó bajo vacío. La cromatografía instantánea dio después el compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM m/z 648 (M+H)+, 2.33 min (tiempo de retención). 2b) 3-f2-(4-Amino-1 -piperidinil)-8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-5.6,7.8-tetrahidropirimidof4,5-c|p¡rimidin-4-in-?/-(cicloprop¡lmetil)-4-metilbenzamida A una solución del compuesto del título del ejemplo 2a (50 mg) en CH2CI2 (5 ml) se añadió TFA (1 ml) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agitó durante 3 hr y se concentró bajo vacío. El residuo se mezcló con EtOAc (5 ml) y solución de NaOH (1 M, 5 ml). La parte orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre K2CO3 y se concentró bajo vacío para dar la base libre del compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM m/z 548 (M+H)+, 1.52 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 3 3-r2-(4-Amino-1-piperid¡nil)-8-(2,6-difluorofen¡p°7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropir¡midof4,5-d1pirimidin-4-¡n-?/-f2-(4-ffluorofenil)etflp-4- metilbenzamida 3a) (1 -(8-(2,6-D¡fluorofenil)-4-f5-((|2-(4-fluorofenil)etil1amino)-carbon¡l)-2-metilfenip-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-cppirimidin-2-il)-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-{8-(2,6-difluorofen¡l)-2-[4-({[(1 ,1 -dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il}-4-metilbenzoico siguiendo los procedimientos del ejemplo 1f excepto en el uso de 4-fluorofeniletilamina para la formación de amida. CL-EM m/z 716 (M+H)+, 2.47 min (tiempo de retención). 3b) 3-r2-(4-Am¡no-1 -piperidin¡l)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5.6,7,8-tetrahidropirim¡do[4,5-Qlpir¡mid¡n-4-¡l1-?/-[2-[4-fluorofenil)etil1-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del ejemplo 3a siguiendo los procedimientos del ejemplo 1g. CL-EM m/z 616 (M+H)+, 1.69 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 4 3-f2-r(2-Aminoetil)(metil)amino1-8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-5.8.7.8- tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-il1-?/-(c¡clopropilmetil)-4- metilbenzamida 4a) /\/-(Ciclopropilmetil)-3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6.7,8-tetrahidrop¡rimidolr4,5-Qflpirimidin-4-il1-4-metilbenzamida A una solución de ácido 3-[8-(2,6-difluorofeníl)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirim¡do[4,5-o pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (500 mg) en cloruro de metileno (100 ml) se añadieron EDC (260 mg), HOBt (160 mg) y ciclopropilmetilamina (260 ul). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proveer el compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM m/z 496 (M+H)+, 2.62 min (tiempo de retención). 4b) /V-(Ciclopropilmetil)-3-f8-(2.6-difluoiOfenil)-2-rmetilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropir¡mido[4,5-dlpirimidin-4-in-4-metilbenzamida A la solución del compuesto del ejemplo 4a (500 mg) en cloruro de metileno (20 ml) y metanol (10 ml) se añadió m-CPBA (200 mg) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 hr y se filtró a través de un tapón de sílice. La solución se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. CL-EM m/z 512 (M+H)\ 1.77 min (tiempo de retención). 4c) 3-r2-rr2-Aminoetil)(metilamino1-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrah¡drop¡rimidof4,5-o pirimidin-4-il1-N-(c¡clopropilmetil)-4-metilbenzamida A la solución del compuesto del ejemplo 4b (90 mg) en THF (10 ml) se añadió ?/-metiletilendiamina (70 ul) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución después se evaporó bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proveer el compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM m/z 522 (M+H)+, 1.55 min (tiempo de retención).

EJEMPLO S ?/-(Ciclopropilmetil)-3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(r2-(metilamino)et¡na?pp?ino>- 7-oxo-5,6.7,8-tetrahidropirimido[4,5-c ]pirimidin-4-il)-4-metilbenzapp?ida A la solución de ?/-(Ciclopropilmetíl)-3-[8-(2,6-difluorofen¡l)-2-(metilsulfin¡l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirim¡do[4,5-a']p¡rimidin-4-il]-4-metilbenzamida (90 mg) en THF (10 ml) se añadió ?/-metiletilend¡amina (70 ul) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución después se evaporó bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proveer el compuesto del título como un sólido blanco (en adición al compuesto 4c). CL-EM m/z 522 (M+H)+, 1.47 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 6 ?/-(Ciclopropilmetil)-3-f8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-piperidinillam?no)-- 5.6.7,8-tetrahidrop¡rimidor4.5-d1pirimidin-4-il1-4-metilbenzamida 6a) 4-(r4-(5-([(Ciclopropilmetil)amíno1carbonil)-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rimido[4,5-cppirimidin-2-il|amino|-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo A la solución de ?/-(Ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfin¡l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c/]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida (100 mg) en THF (10 ml) se añadió 4-amíno-1 -piperidincarboxílato de 1 ,1-dimetiletilo (195 mg) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 hr. La solución después se evaporó bajo vacío y el residuo se purifícó por cromatografía en columna para proveer el compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM m/z 648.4 (M+H)+, 2.16 min (tiempo de retención). 6b) ?/-(Ciclopropilmetil)-3-f8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-Qlpir¡midin-4-ill-4-metilbenzamida A la solución del compuesto del ejemplo 6a (50 mg) en CH2CI2 (5 ml) se añadió 1 ml de TFA a temperatura ambiente La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr y se concentró bajo vacío. El residuo resultante se mezcló con EtOAc (5 ml) y solución de NaOH (1 M, 5 ml). La parte orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre K2CO3 y se concentró bajo vacío para dar la base libre del compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM m/z 548 (M+H)+, 1.46 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 7 ?-(3-(8-(216-Difluorofenil)-7-oxo-2-í(2.2.6.6-tetrarpetil-4-piperidinin)arninol- 5.6,7.8-tetrahidropirimidof4,5-d1pirimidin-4-il}-4-ftp?etilfenil)°3- tiofencarboxamida 7a) ?/-(3-yodo-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida Acido 3-tiofencarboxílico (2.0 g, 15.6 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y se añadieron 2 gotas de DMF. La mezcla se enfrió a 0°C y cloruro de oxalilo (1.5 ml, 17.1 mmoles) se añadió lentamente y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se observó evolución de gas durante el calentamiento. 3-Metil-4-yodoanílina (5.45 g, 23.5 mmoles), 4 gotas de píridina y K2C03 (2.58 g, 18.7 mmoles) se disolvieron en CH2CI2 (10 ml) y se enfrió a aproximadamente 0°C. Después de aproximadamente 1 hr, la mezcla de cloruro ácido se añadió lentamente a la mezcla de anilina enfriada y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 18 hr. La mezcla resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró a un aceite café. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (10-30% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título (1.56 g, 29%) como un sólido blanquecino. 7b) /V-r4-met¡l-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)fenil 3-tiofencarboxamida El yoduro del ejemplo 7a (1.56 g, 4.5 mmoles), bis(pinacolato)diborano (2.3 g, 9.0 mmoles), acetato de potasio (2.21 g, 22.5 mmoles) y PdCI2.dppf (0.15 g, 0.225 mmoles) se disuelven en DMF (50 ml) y se calientan a aproximadamente 85°C durante aproximadamente 24 hr. La mezcla después se concentró a un aceite y se añadieron acetato de etilo y agua. La porción orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4). La capa orgánica concentrada se purificó mediante cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (0.212 g, 13%). 7c) ?/-(3-r8-(2,6-Difluorofenil)-2-(metíltio)-7-oxo-5,6.7,8-tetrahidro-pirim¡do[4,5-o pirimidin-4-ill-4-met¡lfenil}-3-tiofencarboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 5-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-7-(metiltio)-3,4-dihídropir¡mido[4,5-c]pir¡midin-2(1 /-/)-ona siguiendo los procedimientos del ejemplo 1d excepto en el uso de N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-tiofencarboxamida para la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki. CL-EM m/z 524 (M+H)+, 2.21 min (tiempo de retención). 7d) /V-(3-(8-(2,6-Difluorofenil)-7-oxo-2-f(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino1-516,7,8-tetrahidropirimidor4,5-Q pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofencarboxamida A la solución del compuesto del ejemplo 7c (83 mg) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió m-CPBA (41 mg) y MeOH (1 ml). La solución de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc, y se lavó con 5% de Na2CO3, H20 y salmuera. La parte orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se concentró para dar la mezcla de sulfona y sulfóxido como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. A la solución de la mezcla de sulfóxido y sulfona anterior en THF (10 ml) se añadió 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinamina (123 ul). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 hr y se concentró bajo vacío. La cromatografía instantánea dio después el compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM m/z 632,6 (M+H)+, 1.68 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 8 3-(8-(2.6-d¡fluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)et¡namino>-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidor4,5- lpirim¡din-4-il)-N-(4-fluorofenil)-4-metilbenza?pr?ida 8a) 3-í8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropirim¡do[4,5-Qlpir¡midin-4-in-?/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida A la solución de ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico (1.2 g, 2.71 mmoles) en CH2CI2 (80 ml) se añadieron diísopropiletilamina (0.96 ml, 5.5 mmoles), HATU (1.044 g, 2.75 mmoles) y 4-floroanílina (0.276 ml, 2.92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y agua (50 ml) y se agitó. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía CombiFlash (columna cargada con DCM, fase móvil.EtOAc/Hexano) dio después el compuesto del título como un sólido blanco 1.33 g (92 %). CL-EM m/z 536 (M + H)+. 8b) 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7.8-tetrah¡dropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il1-?/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida A una solución del compuesto del título del ejemplo 8a (100 mg, 0.19 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) se añadió mCPBA (45 mg, 0.20 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se cargó directamente en una columna. La cromatografía CombíFlash (fase móvil:EtOAc/Hexano) dio el compuesto del título como un sólido blanco 90 mg (87%). CL-EM m/z 552 (M + H)+. 8c) 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)etillam¡no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropir¡midof4,5-olpirimidin-4-il)-?/-[4-fluorofenil)-4- metilbenzamida A una solución de 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rimido[4,5- /]pirimid¡n-4-il]-?/-(4-fluorofen¡l)-4- metilbenzamida (300 mg, 0.54 mmoles) en CH2CI2 (30 ml) se añadieron diisopropiletilamina (0.2 ml, 1.14 mmoles), N',N-dimetil-etilenodiamina (0.3 ml, 2.7 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil:DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (131 mg, 42%). CL-EM m/z 576 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.19 (s, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.42 (m, br, 2H), 3.24 (m, br, 2 H), 4.16 (s, 2 H)5 7.12 (m, 4 H), 7.52 (m, 2 H), 7.72 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H).

EJEMPLO 9 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[[3-(dimetilamino)-propill (met¡l)amino1-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-dlpirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-4- metilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir a partir del compuesto del ejemplo 8b siguiendo los procedimientos del ejemplo 8c excepto en el uso de N,N,N'-trimetil-1 ,3-propanodiamina para la reacción de desplazamiento. CL-EM m/z 604.2 (M+H)+, 1.77 min (tiempo de retención); 1H-RMN (MeOD) d 1.60 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.98 (m, 3H), 3.33 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.17 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7,83 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H).

EJEMPLO 10 ?/-(3-í8-(2.6-difluorofenil)-2-(metilox¡)-7-oxo-5.6.7.8-tetra idropirimidor4.5- c/lpirimidin-4-il1-4-metilfenil}-3-tiofencarboxamida 10a) 4-Metil-3-(4.4.5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina 3-Yodo-4-metilanílina (1 1 g, 47.2 mmoles), bís(pinacolato)d¡boro (24.25 g, 95.5 mmoles) y acetato de potasio (14.3 g, 145.7 mmoles) se agitaron bajo argón en DMF (250 ml) en un baño de aceite mantenido a 80°C.

La mezcla se desgasificó mediante burbujeo vigoroso de argón a través de la mezcla durante 5 minutos. Aducto de diclorometano de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll) (1.875 g, 2.3 mmoles) se añadió y la mezcla se calentó a 80°C mientras se agitaba bajo argón durante 17 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron 50 g de gel de sílice. La mayor parte del solvente se bombeó bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en 200 gramos de gel de sílice, se eluyó con 0-15% de acetato de etílo/hexano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. CL-EM m/z 233 (M)+,1.53 min (tiempo de retención). 10b) 5-(5-Amino-2-metilfenil)-1 -(2,6-difluorofenil)-7-(metilito)-3,4-dihidropirimido[4,5-c 1pirimidm-2(1 /-/)-ona A 5-cloro-1 -(2,6-difluorofenil)-7-(metiltio)-3,4-dihidrop¡rimido[4,5-tf]pirimidin-2(1 /-/)-ona (0.342 g, 1 mmoles) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.256 g, 1.1 mmoles) en díoxano (40 ml), se añadió una solución de K2C03 ( 0.417 g, 3 mmoles) en agua (10 ml). Se hizo burbujear argón vigorosamente a través de la mezcla durante 5 minutos y después se añadió tetrakis(trifenil-fosfino)paladio(0) (0.078 g, 0.05 mmoles). La mezcla se calentó en un baño de aceite a 95°C durante 17 horas. El solvente se bombeó bajo vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20 gramos), se eluyó con 0-10% de MeOH/CH2CI2 para dar el producto del título como un sólido blanco, pf 122-125°C. CL-EM m/z 414 (M+H)+, 1.58 min (tiempo de retención). 10c) /V-(3-í8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-o p?pm?d?n-4-?l1-4-met?lfen?l}-3-t?ofencarboxam?da Los compuestos 5-(5-am?no-met?lfen?l)-1 -(2,6-d?fluorofen?l)-7-(met?l?to)-3,4-d?h?drop?pdo[4,5- ]p?pm?d?n-2(1 /-/)-ona (0 205 g, 0 5 mmoles), acido 3-t?ofencarboxíl?co (0 0647 g, 0 5 mmoles), clorhidrato de 1 -[3-(d?met?lam?no)prop?l]-3-et?lcarbod??m?da (0 107 g, 0 55 mmoles), 4-(d?met?lam?no)p?pd?na (0 002 g, 0 016 mmoles), y tpetilamina (0 14 ml, 1 mmol), se disolvieron en cloroformo (10 ml) y se agitaron bajo argón a temperatura ambiente durante 16 hr La reacción no se completó Acido 3-tiofencarboxílico adicional (0 13 g, 1 0 mmoles) y clorhidrato de 1 -[3-(d?met?lam?no)prop?l]-3-et?lcarbod??m?da (0 107 g, 0 55 mmoles) se añadieron y se calentó a 40°C durante 17 hr La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua La fase orgánica se lavó con agua (3x), salmuera (1 x), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g) se eluyó con 0-5% de MeOH/CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido. CL-EM m/z 524 (M+H)+, 2 2 min (tiempo de retención) 10d) /V-(3-r8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-d1p?r?m?d?n-4-?l1-4-met?lfen?lj-3-t?ofencarboxam?da ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-t?ofen-carboxam?da (O 052 g, 0 1 mmoles) se disolvió en una mezcla de CH2CI2 (10 ml) y DMF (0 5 ml) Después, ácido 3-cloroperox?benzo?co (50-60%) (0.03 g, -0.1 mmoles) se añadió y la mezcla se agito durante 45 minutos a temperatura ambiente El solvente se bombeó bajo vacío para dar el compuesto del título más una pequeña cantidad de la sulfona correspondiente La mezcla se usó sin purificación adicional CL-EM m/z 540 (M+H)+, 1 76 min (tiempo de retención) Oe) /V-(3-r8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-(met¡lox¡)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah¡drop¡rim¡do-[4,5-Q pir¡midin-4-¡l1-4-metilfenil}-3-t¡ofencarboxamida El compuesto ?/-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-t¡ofencarboxamida, (0.027 g, 0.05 mmoles) se disolvió en metanol (5 ml) y se trató en porciones con 60% de NaH en aceite mineral (0.1 g, 2.5 mmoles) mientras se agitaba bajo argón a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Los solventes se bombearon bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g), se eluyó con 0-3% de MeOH/CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido blanco, pf (dec) 225-228°C; CL-EM m/z 508 (M+H)\ 2.04 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 11 /V-(3-r2-(4-amino-1 -piperidinil)-8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-o1pirimidin-4-in-4-metilfenil}-3-tiofencarboxam¡da El compuesto ?/-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirímidin-4-il]-4-met¡lfenil}-3-t¡ofencarboxamida, (0.027 g, 0.05 mmoles) se disolvió en DMF (4 ml) y se añadió 4-aminopiperidina (0.1 g, 1.0 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 17 hr. Los solventes se bombearon bajo vacío.

El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g), se eluyó con CH2CI2 seguido por 6:0.25:0.025, de CH2CI2:isopropanol:NH4OH y después por 6:0.5:0.025 de CH2CI2:isopropanol:NH4OH para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. Este se cristalizó a partir de CH2CI2/hexano para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco, pf (dec) 250-261 °C; CL-EM m/z 576 (M+H)+, 1.6 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 12 ?/-{3-f8-(2.6-difluorofenil)-2-(dimetilamino)-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidor4.5-d1pirimidin-4-in-4-metilfenil}-3-tioíencarboxa ida El compuesto ?/-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c]pirimidin-4-¡l]-4-metilfen¡l}-3-tiofencarboxamida, (0.054 g, 0.1 mmoles) se disolvió en una mezcla de DMF (0.5 ml) y CH2CI2 (10 ml), y se añadió 40% de dimetilamina en agua (1 ml). La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 3 hr. Los solventes se bombearon bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g), se eluyó con 10-60% de EtOAc/CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. El sólido se cristalizó a partir de CH2CI2/hexano para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco, pf 214-215°C; CL-EM m/z 521 (M+H)+, 2.0 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 13 ?/-(3-f8-(2.6-difluorofenil)-2-(etiloxi)-7-oxo-5.6.7.8-tetrahidropirimidof4.5- CFf]pirimidin-4-il1-4-metilfenil>-3-tiofencarboxamida El compuesto /V-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c/]pirimidin-4-¡l]-4-metilfenil}-3-tiofencarboxamida, (0.054 g, 0.1 mmoles) se disolvió en etanol (5 ml) y se trató en porciones con 95% de NaH (0.1 g, 4 mmoles) mientras se agitaba bajo argón a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 1 hr. Los solventes se bombearon bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g), se eluyó con 0-3% de MeOH/CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. Este sólido se cristalizó a partir de CH2CI2/hexano para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco, pf (dec) 199-202°C; CL-EM m/z 522 (M+H)+, 2.15 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 14 N-(3-r8-(2.6-difluorofenil)-2-(metilamino)-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimido[415-cppirimidin-4-¡p-4-metilfenil>-3-tiofencarboxamida El compuesto ?/-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-o]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofencarboxamida, (0.054 g, 0.1 mmoles) se disolvió en THF (20 ml) y se añadió una solución 2M de metilamina en THF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Los solventes se bombearon bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g), se eluyo con 0-10% de MeOH/CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino, pf (dec) 203-207°C; CL-EM m/z 507 (M+H)+, 1.76 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 15 3-f2-(4-Amino-1 -piperidinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidropirimido[4,5-oflpirimidin-4-in-4-metil-/V-(fenilmetil)benzam?ida 1 5a) 3-í8-(2,6-D?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- /1p?pm?d?n-4-?l1-4-met?l-?/-(fen?lmet?l)benzam?da El compuesto acido 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lbenzo?co (0 597 g, 1 35 mmoles), bencilamina (0 445 ml, 4 0 mmoles), clorhidrato de 1 -[3-(d?met?lam?no)prop?l]-3-et?lcarbod??m?da (0 31 1 g, 1 62 mmoles), 1 -hidroxibenzotpazol hidratado (0 219 g, 1 62 mmoles), se disolvieron en CH2CI2 (50 ml) y se agitaron bajo argón a temperatura ambiente durante 16 hr El solvente se bombeo bajo vacio La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua La fase orgánica se lavo 3x con agua, 1 x con salmuera, se seco sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (25 g), se eluyo con un gradiente de 6 1 0 1 , CH2CI2 isopropanol NH OH para dar el compuesto del titulo La cristalización a partir de CH2CI2/hexano dio el compuesto del título como un solido cristalino blanco, m p (dec) 154-159°C, CL-EM m/z 532 (M+H)+, 2.24 min (tiempo de retención). 15b) 3-í8-(2,6-D¡fluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah¡drop¡rim¡do[4,5-Qf|pir¡m¡d¡n-4-il1-4-metil-?/-(fenilmetil)benzamida El compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilt¡o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimído[4,5-cy]pirimidin-4-il]-4-metil-/V-(fenilmet¡l)benzamida (0.41 g, 0.77 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (25 ml). Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (50-60%) (0.505 g, -1 .62 mmoles) y la mezcla se agitó durante 16 hr a temperatura ambiente. El solvente se bombeó bajo vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice, se eluyó con 0-5% de MeOH/CH2CI2 para dar el compuesto del título. La cristalización a partir de CH2CI2/hexano dio el compuesto del título como un sólido cristalino blanco, m.p. 239-241 °C; CL-EM m/z 564 (M+H)+, 2.01 min (tiempo de retención). 15c) 3-[2-(4-Am?no-1 -p?pepd?n?l)-8-(2.6-d?fluorofen?l)-7-oxo- 5,6 7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o p?r?m?d?n-4-?l1-4-met?l-/V-(fen?lmet?l)benzam?da El compuesto 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-(fen?lmet?l)benzam?da, (0 056 g, 0 1 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió 4-am?nop?pepd?na (0 2 g, 2 0 mmoles) La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 17 hr Los solventes se bombearon bajo vacío El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15 g), se ehyó con 6 1 0 1 , de CH2CI2 isopropanol NH OH para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, m p (dec) 210-266°C, CL-EM m/z 584 (M+H)+, 1 68 min (tiempo de retención) EJEMPLO 16 3-(8-(2.6-Difluorofenil)-7-oxo-2-f(2,2.6.6-tetrametil-4-piperidinil)ara?ino1- 5,6.7,8-tetrahidropirimido[4.5- |pirimidin-4-il}-4-?rr?etil-?/- (fenilmetil)benzamida El compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirímido[4,5- ]pirimid¡n-4-il]-4-metil-?/-(fen¡lmetil)benzamida, (0.056 g, 0.1 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió 4-amino-2, 2,6,6-tetrametilpiperidina (0.032 g, 0.2 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 17 hr. Los solventes se bombearon bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15 g), se eluyó con 6:0.5:0.05, a 6:1 :0.1 de CH2CI2:isopropanol:NH OH para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf (dec) 160-165°C; CL-EM m/z 640 (M+H)+, 1.62 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 17 3-{8-(2,6-Difluorofenil)-2-r[3-(dimetilamino)propil]( etil)aminol-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-il}-4-metil- V- (fenilmetil)benzamida El compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- y]pirimidin-4-il]-4-metil-A/-(fenilmetil)benzamida, (0.050 g, 0.089 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió N,N,N'-trimetil- 1 ,3-propanodiamina (0.054 g, 0.44 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 3 hr. La reacción no se completó, por lo que N,N,N'-trimetil-1 ,3-propanodiamina adicional (0.108 g, 0.88 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 hr adicionales, seguido por calentamiento a 40°C durante 1 hr. Los solventes se bombearon bajo vacío. El residuo se recogió en EtOAc se lavó con NaOH 1 M (2x), salmuera (1 x), se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20 g), se eluyó con 6:1 :0.05 de CH2CI2:isopropanol:NH OH para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 124-127°C; CL-EM m/z 600 (M+H)\ 1.84 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 18 3-(8-(2,6-Pifluorofenil)-2-(í2-(dimetilamino)etillamino)-7-oxo-5,8,7,8- tetrahidropirimido[4,5-oflpirimidin-4-il)-4-metil-/V-(fenilmetil)benzamida El compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c]pirimidin-4-íl]-4-metil-?/-(fenilmetil)benzamida, (0.050 g, 0.089 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió N,N-dimetiletilenodiamina (0.2 g, 2.2 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 4 hr. Los solventes se bombearon bajo vacío. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 M (2x), salmuera (1 x), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20 g), se eluyó con 6:1 :0.05 de CH2CI2:isopropanol:NH OH para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 148-150°C; CL-EM m/z 572 (M+H)+, 1.68 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 19 3-(8-(2.6-Difluorofenil)-2-(r2-rmetilamino)etil1amino)-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-d1pir¡midin-4-il)-4-metil-? -(fenilmetil)benzam?ida 19a) (2-([8-(2,6-d?fluorofen?l)-4-[2-met?l-5-(r(fen?lmet?l)am?no1 carbon?l)fen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cpp?pm?d?n-2-?llam?no}et?l) metilcarbamato de 1 ,1 -d?met?let?lo El compuesto 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cí]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-(fen?lmet?l)benzam?da, (0 065 g, 0 1 15 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió (2-am?noet?l)met?lcarbamato de 1 ,1 -d?met?let?lo (0 082 g, 0 46 mmoles) La mezcla se agito bajo argón a temperatura ambiente durante 16 hr Los solventes se bombearon bajo vacío El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20 g), se eluyó con 0-50% de EtOAc/CH2CI2 Este material se disolvió en CH2CI2 y el compuesto del título se precipitó como un sólido amorfo blanco, pf 160-163°C, CL-EM m/z 658 (M+H)\ 2 07 min (tiempo de retención) 19b) 3-(8-(2,6-D¡fluorofen¡l)-2-([2-(met¡lamino)etil1am¡no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-Qlpirim¡din-4-il)-4-metil-?/-(fenilmetil)benzamida El compuesto (2-{[8-(2,6-difluorofenil)-4-(2-metil-5-{[(fenilmetil)-amino]carbonil}fenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c/]pirimidin-2-il]-amino}etil)metilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo, (0.036 g, 0.055 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (4 ml) y se agitó bajo argón a 0°C. Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó bajo argón a 0°C durante 2 hr. Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se dividió entre EtOAc y H2O. La mezcla se hizo básica por la adición de NaOH 1 M. La fase orgánica se lavó con H20 (2x), con salmuera (Ix), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g), se eluyó con 6:1 :0.05 de CH2CI2:isopropanol:NH4OH para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 157-161 °C; CL-EM m/z 558 (M+H)+, 1.49 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 20 3-f8-(2,6-Difluorofenil)-2-((2-r(1-metiletil)amino1etil>amino)-7-oxo-5,6.7.8- tetrahidropirimido[4.5-d1pirimidin-4-¡n-4-metil-?/-(fenilmetil)benzam¡da El compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?dropirimido[4,5-c]p¡rimidin-4-¡l]-4-metil-A/-(fen¡lmetil)benzamida, (0.060 g, 0.106 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió N-isopropiletilenodiamina (0.1 g, 0.98 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 3 hr. Los solventes se bombearon bajo vacío. El residuo se recogió en EtOAc se lavó con NaOH 1 M (1 x), salmuera (1 x), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g), se eluyó con 6:0.5:0.05 de CH2CI2:etanol:NH4OH para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino, pf 133-137°C; CL-EM m/z 586 (M+H)\ 1.5 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 21 3-r8-(2.6-Difluorofenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-in-4-metil-? -(fenilmetil)benzamida 21 a) 4-(r8-(2,6-difluorofenil)-4-(2-metil-5-(f(fenilmetil)aminol carbonil)fenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡mido[4,5-d]p¡rimidin-2-il1am¡no}-1 -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo El compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-cí]pirimidin-4-il]-4-metil-?/-(fenilmetil)benzamida (0.08 g, 0.14 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (5 ml) y se añadieron 4-amino-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0.0365 g, 0.175 mmoles) y trietilamina (0.0284 g, 0.28 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante la noche sólo con formación de producto menor. La mezcla de reacción después se calentó a reflujo durante 24 hr. La reacción todavía no se completó, por lo que 4-amino-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo adicional (0.146 g, 0 7 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó a reflujo durante 5 días. Los solventes se bombearon bajo vacío. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 M (2x), salmuera (1x), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20 g), se eluyo con 0-50% de EtOAc/CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf (dec) 167-172°C CL-EM m/z 684 (MH-H)+, 2 13 min (tiempo de retención) 21 b) 3-[8-(2,6-D?fluorofen?l)-7-oxo-2-(4-p?per?d?n?lam?no)-5,6,7 8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-o1p?pm?d?n-4-?n-4-met?l-?/-(fen?lmet?l)benzam?da El compuesto 4-{[8-(2,6-d?fluorofen?l)-4-(2-met?l-5-{[(fen?lmet?l)-am?no]carbon?l}fen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-d]p?pm?d?n-2-?l]-am?no}-1 -p?pepd?ncarbox?lato de 1 ,1 -d?met?let?lo, (0 052 g, 0 076 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (4 ml) y se agitó bajo argón a 0°C Se añadió ácido tpfiuoroacetico (1 ml) y la mezcla se agitó bajo argón a 0°C durante 2 hr Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se dividió entre EtOAc y H20 La mezcla se hizo básica por la adición de NaOH 1 M La fase orgánica se lavó con H2O (2x), salmuera (1 x), se seco sobre Na2SO anhidro, se filtró y se evaporo El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g), se eluyo con 6 2 0 2 de CH2CI2 etanol NH OH para dar el compuesto del titulo como un solido amorfo blanco, pf (dec) 172-176°C, CL-EM m/z 584 (M+H)+, 1 49 min (tiempo de retención) EJEMPLO 22 3-(8-(2.6-Difluorofenil)-2-r(1-metil-4-piperidinil)aminol-7-oxo-5.8.7.8- tetrahidropirimidor4,5-d1pirimidin-4-il}-4-metil-/V-(fenilmetil)benzamida El compuesto 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-(fen?lmet?l)benzam?da, (0 06 g, 0 106 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (5 ml) y se añadió 4-am?no-1 -metilpipepdma (0 031 g, 0 265 mmoles) La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 16 hr con algo de formación de producto La reacción no se completo, por lo que 4-am?no-1 -met?lp?pepd?na adicional (0 031 g, 0 265 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó durante 24 hr adicionales La reacción todavía no se completó, y después se calentó a reflujo durante 24 hr Los solventes se bombearon bajo vacio El residuo se recogió en EtOAc se lavo con NaOH 1 M (2x), salmuera (1 x), se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se evaporó El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20 g), se eluyo con 6 2 0 2 de CH2CI2 etanol NH4OH para dar el compuesto del titulo como un solido amorfo blanco, pf (dec) 152-154°C, CL-EM m/z 598 (M+H)+, 1 62 mm (tiempo de retención) EJEMPLO 23 N-(3-(8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-2-r(2.2.6.6-tetrametil-4-piperidinil)amino1- 5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d1pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-fluoro-4- metilbenzamida 23a) 3-Fluoro-N-(3-yodo-4-met?lfen?l)-4-met?lbenzam?da Una suspensión agitada de ácido 3-fluoro-4-met?lbenzo?co (1 15 g, 7 44 mmoles) en CH2CI2 (50 ml) y DMF (2 gotas) se enfrió a 0°C bajo argón y se trató con cloruro de oxalilo (0.71 ml, 8 18 mmoles) gota a gota La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr En un matraz separado, 3-yodo-4-met?lan?l?na (2 60 g, 1 1 16 mmoles), K2C03 (1.54 g, 8.93 mmoles) y pipdina (4 gotas) se suspendieron en CH2CI2 (10 ml) La mezcla se enfrió a 0°C bajo argón y la mezcla de reacción de cloruro ácido se añadió lentamente Al completarse la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. El sólido resultante se filtró y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na SO ), se filtró y se concentró bajo vacío. Se añadió éter dietílico y las impurezas se filtraron, dando el compuesto del título como un sólido café. ' H-RMN (400 MHz, dg-DMSO) d: 10.24 (1 H, s), 8.32 (1 H, d), 7.77 (3H, m), 7.46 (1 H, t), 7.32 (1 H, t), 2.35 (3H, s), 2.32 (3H, s). 23b FluoiO-4-metil-N-í4-metil-3-(4.4.5.5-tetrametil-1 .3.2-dioxaborolan-2-il)fenil1benzamida El compuesto 3-fluoro-N-(3-yodo-4-metilfenil)-4-metilbenzamida ( 1 .10 g, 2.98 mmoles), bis(pinacoiato)diboro (1 .51 g, 5.96 mmoles) y acetato de potasio (0.90 g, 9.24 mmoles) se suspendieron en DMF (50 ml) y se calentaron a 80°C bajo argón. La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 5 minutos a esta temperatura y se añadió aducto de diclorometano de dicloro[1 , 1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll) (0.109 g, 5% molar). La reacción se mantuvo a 80°C durante 17 hr. Se añadió gel de sílice (1 5 g) y el DMF se removió bajo vacío. El gel de sílice seco se añadió a la parte superior de una columna de cromatografía instantánea y se eluyó con EtOAc/hexano ( 1 :9) para dar un sólido blanco que se recristalizó a partir de hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM m/z 370 (M+H)+, 2.59 min (tiempo de retención). 23c) N-{3-í8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5, 6.7.8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-o1p?pm?d?n-4-?l1-4-met?lfen?l)-3-fluoro-4-met?lbenzam?da El compuesto fluoro-4-met?l-N-[4-met?l-3-(4,4,5,5-tetramet?l-1 ,3,2-d?oxaborolan-2-?l)fen?l]benzam?da (0 323 g, 0 875 mmoles) y 5-cloro-1 -(2,6-d?fluorofen?l)-7-(met?lt?o)-3,4-d?h?drop?pm?do[4,5-cí]p?pm?d?n-2(1 /-/)-ona (0 2 g, 0 583 mmoles) se disolvieron en 1 ,4-d?oxano (5 ml) y se añadieron carbonato de potasio (0 322 g, 2 332 mmoles) y agua (1 2 ml) La mezcla se desgasificó con argón durante 10 minutos y se añadió tetrak?s(tpfen?lfosf?no)palad?o(0) (0 034 g, 5% molar) La mezcla se calentó a 95°C y se mantuvo a esta temperatura durante 17 hr La mayor parte del dioxano se removió bajo vacío y el residuo se diluyó con CH CI La fase orgánica se lavó con agua, dos veces con salmuera, se seco sobre Na2SO , se filtró y se evaporó para dar el residuo crudo La purificación se realizó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2-2% de MeOH/CH2CI2 El producto resultante se trituró con éter dietílico frío para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco, pf 167-173°C; CL-EM m/z 550 (M+H)+, 2 37 min (tiempo de retención) 23d) ?/-(3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5, 6.7.8-tetrahidropirimidof4,5-o1pirim¡d¡n-4-¡l1-4-metilfenil)-3-fluoro-4-metilbenzamida El compuesto N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metíltio)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-fluoro-4-metilbenzamida, (0.188 g, 0.343 mmoles) se suspendió en CH2CI2 (5 ml) y DMF (1 ml) y se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (50-60%) (0.192 g, 1.133 mmoles) bajo argón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr, antes el solvente se evaporó. El sólido resultante se trituró con éter dietílico, se filtró y se lavó con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco, pf >270°C; CL-EM m/z 582 (M+H)+, 2.12 min (tiempo de retención). 23e) ?/-(3-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-2-f(2.2.6.6-tetramet?l-4-p?pepd?n?l)am?nol-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-Qlp?pm?d?n-4-?l}-4-met?lfen?l)-3-fluoro-4-met?lbenzam?da El compuesto ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-fluoro-4-metilbenzamida (0 070 g, 0 107 mmoles) se disolvió en DMF (1 5 ml) y se trató con 4-am?no-2,2,6,6-tetramet?lp?pepd?na (62 ul, 0 361 mmoles). La agitación a temperatura ambiente y calentamiento a 70°C bajo argón no produjo reacción, por lo que la mezcla se sometió a microondas a 200°C durante 15 min El solvente se removió bajo vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con CH2C2-10% de MeOH/CH2C El producto se volvió a purificar por el mismo método para dar el compuesto del título como un sólido blanco, pf (dec) 220°C, CL-EM m/z 659 (M+H)+, 1 94 min (tiempo de retención) EJEMPLO 24 ?/-(3-r2-(4-amino-1 -pipe ridinil)-8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-d1-pirimidin-4-il1-4-metilfenil}-3-fluoro-4- metilbenzamida El compuesto ? -{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidrop¡rimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-fluoro-4-metilbenzamida (0.080 g, 0.137 mmoles) y 4-aminopiperidina (0.055 g, 0.551 mmoles) se suspendieron en THF (3 ml) y se agitaron bajo argón durante 3 días. La mezcla de reacción completada se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera (dos veces), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 6:0.5:0.05 de CH2CI2:EtOH:NH OH para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino, pf 240°C; CL-EM m/z 602 (M+H)+, 1.79 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 25 ?/-(3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(etiloxi)-7-oxo-5.6.7.8-tetrahidropirimidor4.5- c/1pirimidin-4-¡n-4-metilfenil)-3-fluoro-4-met¡lbenzamida Etanol seco (2 ml) se trató con NaH (0.0056 mg, 0.140 mmoles, 60% en aceite mineral) bajo argón y se agitó durante 10 mín. El compuesto ?/-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(met?lsulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-fluoro-4-metilbenzamida (0.064 g, 0.1 10 mmoles) se a?adió en etanol (2 ml). La reacción se agitó bajo argón durante 1 hr y después se calentó a 70°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y las sustancias orgánicas se lavaron con agua, salmuera (dos veces), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2-10% de EtOAc/CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido blanco, pf 257.3-262.5°C; CL-EM m/z 548 (M+H)+, 2.37 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 26 N-(3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-f(1-metilet¡l)oxil-7-oxo-5.6,7.8- tetrahidropirimido[4,5-d1pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-fluoro-4- metilbenzamida Iso-propanol seco (2 ml) se trató con NaH (0 00612 g, 0 153 mmoles, 60% en aceite mineral) bajo argón y se agitó durante 10 min El producto del ejemplo 23d, ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lf?en?l}-3-fluoro-4-metilbenzamida (0 070 g, 0 120 mmoles) se añadió en /so-propanol (2 ml) La reacción se agito bajo argón durante 1 hora y después se calentó a 80°°C durante 3 horas La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y las sustancias orgánicas se lavaron con agua, salmuera (dos veces), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron El residuo crudo se purifico por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2-10% de EtOAc/CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido blanco, pf 253 5-255 4°C, CL-EM m/z 562 (M+H)+, 2 44 min (tiempo de retención) EJEMPLO 27 N-{3-r8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-5.6.7.8- tetrahidrop¡r¡mido[4,5-cppirimidin-4-¡n-4-metilfenil}-3-fluoro-4- metilbenzamida 27a) 4-{[8-(2,6-d¡fluorofenil)-4-(5-(r(3-fluoro-4-metilfenil)carbon¡n-am¡no}-2-met¡lfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropirim¡do[4,5-o1pirim¡din-2-il]amino}-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo El compuesto ?/-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c^]pirimidin-4-il]-4-metilfen¡l}-3-fluoro-4-metilbenzamida, (0.1 g, 0.172 mmoles), 4-amino-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (0.11 g, 0.549 mmoles) y trietilamina (0.5 ml) se suspendieron en THF agitado (4 ml) y se calentó a 60°C bajo argón durante 4 días. Se añadió dioxano (4 ml) y la reacción se calentó a 85°C durante 2 días y después 95°C durante 1 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y las sustancias orgánicas se lavaron con agua, salmuera (dos veces), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 10% de EtOAc/CH2CI2-50% de EtOAc/CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM m/z 702 (M+H)+, 2.41 min (tiempo de retención) 27b) ?/-(3-f8-(2,6-d¡fluorofen¡l)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)- 5,6,7,8-tetrahidropirimído[4,5-c ]pirimidin-4-il1-4-metilfenil)-3-fluoro-4-metilbenzamida El producto del ejemplo 27a (0.07 g, 0.1 mmoles) se suspendió en CH2CI2 (3 ml) y se trató con TFA (2 ml) en hielo bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 90 minutos, antes la mayor parte del solvente y TFA se removieron bajo vacío. El residuo crudo se basificó con NaOH (1 M) y se extrajo con EtOAc. Las sustancias orgánicas se lavaron con agua, salmuera (dos veces), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 6:0.5:0.025 de CH2CI2:EtOH:NH4OH y después por CLAR prep. para dar el compuesto del título como un sólido blanco, pf 218-223.5°C; CL-EM m/z 602 (M+H)+, 1.84 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 28 ?/-(3-í8-(2.6-difluorofenil)-2-fdimetilamino)-7-oxo-5.6.7,8- tetrahidropirimido[4,5-a1pirimidin-4-in-4-metilfenil}-3-fluoro- metilbenzamida Al compuesto ?/-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡m¡do[4,5-cf]pirimidin-4-¡l]-4-metilfen¡l}-3-fluoro-4-metilbenzamida (0.075 g, 0.129 mmoles) en THF (4 ml) se añadió una solución 1.0 M de dimetilamina en THF (0.322 ml, 0.322 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón durante 3 días. La mezcla de reacción completada se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera (2x), se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de MeOH/CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido blanco, pf 257.8-264.3°C; CL-EM m/z 547 (M+H)\ 2.24 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 29 3-r2-(f3-(dietilamino)propinamino)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidrop¡rimidof4,5-cppirimidin-4-in-4-met¡l-/V-propilbenzam?ida 29a) 3-[8-(2,6-d?fluorofen¡l)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rimido[4,5-cppirimidin-4-il1-4-metil-?/-propilbenzamida A la solución de ácido 3-[8-(2,6-dífluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rimido[4,5-c]pirimidin-4-¡l]-4-metilbenzo¡co (1.2 g, 2.71 mmoles) en CH2CI2 (60 ml) se añadió propilamina (0.7 ml, 8.51 mmoles), HATU (1.08 g, 2.84 mmoles) y diisopropiletilamina (1.2 ml, 6.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y agua (50 ml) y se agitó. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía CombiFlash (columna cargada con DCM, fase móvil: EtOAc/Hexano) dio después el compuesto del título como un sólido blanco 1 .10 g (84 %). CL-EM m/z 484 (M + H)+. 29b) 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfin¡l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah¡drop¡rim¡do[4,5-o1pirimid¡n-4-ip-4-met¡l-?/-propilbenzamida A una solución de 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metíltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rimido[4,5-cí]pirim?din-4-il]-4-metil-? -propilbenzamida (600 mg, 1.24 mmoles) en CH2CI2 (15 ml) se añadió m-CPBA (293 mg, 1.31 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se cargó directamente en una columna. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: EtOAc/Hexano) dio el compuesto del título como un sólido blanco 475 mg (77%). CL-EM m/z 500 (M + H)+. 29c) 3-r2-(r3-(diet¡lam¡no)prop¡nam¡no)-8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropir¡mido[4,5-Qlpirimidin-4-in-4-metil-?/-propilbenzam¡da A una solución de 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?r?m?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-prop?lbenzam?da (430 mg, 0 86 mmoles) en CH2CI2 (25 ml) se añadió N,N-d?et?l-1 ,3-propanod?am?na (0 272 ml, 1 73 mmoles) La solución resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche La mezcla resultante se concentro La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM [90]+MeOH [7]+NH4OH [3]) dio el compuesto del titulo como un solido blanco (452 mg, 93%) CL-EM m/z 566 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) 1 00 (m, 9 H), 1 54 (m, 2 H), 1 65 (m, 2H), 2 30 (s, 3 H), 2 36 (m, 2 H), 2 50 (m, 4H), 3 08 (s, 2 H), 3 37 (m, 2 H), 4 1 1 (s 2 H), 7 1 5 (m, 2 H), 7 50 (m, 2 H), 7 69 (s, 1 H), 7 85 (t, 1 H) 29d) 3-r2-(r3-(d?et?lam?no)prop?llam?no)-8-(2.6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-Qlp?pm?d?n-4-?l1-4-met?l-/V-prop?lbenzam?da Éter metil-t-butilico (MTBE) (21 2 ml) se añadió a la base libre 3-[2-{[3-(d?et?lam?no)prop?l]am?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-N-prop?lbenzam?da parcialmente cristalina (0 847 g) La suspensión resultante se cicló por temperatura con agitación desde 10-40°C durante la noche El producto se filtró, se lavo con MTBE, y se seco durante la noche en un horno de vacío a 50°C con una purga de nitrógeno lenta El rendimiento fue de 88 8% (0 753 g) de base libre de 3-[2-{[3-(d?et?lam?no)prop?l]am?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o]?p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-prop?lbenzam?da cristalina con a 1 79°C (determinado por DSC) 29e) 3-[2-{r3-(d?et?lam?no)prop?l1am?no)-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do 4,5-o1p?pm?d?n-4-?l}-4-met?l-? -prop?lbenzam?da Acetonitplo (140 ml) se añadió a la base libre 3-[2-{[3-(d?et?lam?no)prop?l]am?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do [4,5-d]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-N-prop?lbenzam?da parcialmente cristalina (0 867 g) La mezcla resultante se ciclo por temperatura con agitación desde 10-40°C durante la noche a temperatura ambiente El producto se filtro, se lavo con acetonitplo, y se secó durante la noche en un horno de vacio a 50°C con una purga de nitrógeno lenta El rendimiento fue de 89 2% (0 773 g) de base libre 3-[2-{[3-(d?et?lam?no)prop?l]am?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?dro-p?r?m?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-N-prop?lbenzam?da cristalina con un inicio de fusiona 1 76°C (determinado por DSC) 29f) Sal de clorhidrato de 3-[2-{[3-(d?et?lam?no)prop?l1am?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-Ql?p?r?m?d?n-4-?l1-4-met?l-N-propilbenzamida Acetona (451 ul) se añadió a la base libre 3-[2-{[3-(d?et?lam?no)prop?l]am?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do [4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-prop?lbenzam?da parcialmente cristalina (25 2 mg) Se añadió acido clorhídrico ( 1 1 equivalentes, 1 M en 1 ,4-d?oxano), y la mezcla resultante se cicló por temperatura desde 0-40°C durante un mínimo de 48 horas El producto se filtro y se seco bajo vacio a temperatura ambiente Dando sal de HCl de 3-[2-{[3-(d?et?lam?no)prop?l]am?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7- oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- /]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-prop?lbenzam?da con un inicio de fusión a 259°C (determinado por DSC) 29q) Sal de hemisulfato de 3-[2-([3-(d?et?lam?no)prop?l1am?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o^p?r?m?d?n-4-?ll-4-met?l-N-propilbenzamida Etanol (3 5 ml) se añadió a la base libre 3-[2-{[3-(d?et?lam?no)-prop?l]am?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ] p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-prop?lbenzam?da cristalina (229 5 mg), y la mezcla resultante se calentó a 50°C Se añadió ácido sulfúrico (1 0 equivalentes, 1 M en THF) La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se agitó durante vanas horas El producto se filtró, se lavó con etanol, y se secó en un horno de vacío a 50°C con una purga de nitrógeno lenta El rendimiento fue de 30 7% (82 7 mg) de sal de hemisulfato de 3-[2-{[3-(d?et?lam?no)prop?l]am?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-(?]p?r?m?d?n-4-?l]-4-met?l-N-propilbenzamida (2 moléculas de base libre, 1 molécula de H2SO4) con un inicio de fusión a 218°C (determinado por DSC) 29h) Sal de fumarato de 3-[2-([3-(d?et?lam?no)prop?l1am?no}-8-(216-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do|'4,5-ulp?r?m?d?n-4-?ll-4-met?l- V-prop?lbenzam?da Acetona con 5% de agua (12 2 ml) se añadió a la base libre de 3-[2-{[3-(d?et?lam?no)prop?l]am?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirimido[4,5- ]p¡rimidin-4-il]-4-metil-N-prop¡lbenzamida cristalina (0.608 g) y ácido fumárico sólido (1 .0 equivalente; 124.8 mg). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante una hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. El producto se filtró, se lavó con acetona con 5% de agua, y se secó durante la noche en un horno de vacío a 50°C con una purga de nitrógeno lenta. El rendimiento fue de 85.4% (0.626 g) de sal de fumarato de 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amíno}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metíl-A/-propilbenzamida. La examinación por PLM mostró que el lote podía contener contenido amorfo. Acetona con 10% de agua (12.9 ml) se añadió a la sal de fumarato, y la mezcla resultante se agitó varias horas a temperatura ambiente. El producto se filtró, se lavó con acetona con 10% de agua, y se secó durante la noche en un horno de vacío a 50°C con una purga de nitrógeno lenta. El rendimiento fue de 51 .3% (0.376 g) de sal de fumarato de 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirimido[4,5-c/]pirimidin-4-¡l]-4-metil-?/-propilbenzamida con un inicio de fusión a 192°C (determinado por DSC). 29i) Sal de fosfato de 3-í2-(r3-(dietilamino)propil1amino}-8-(2,6-difluorofen¡l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-Qflpirimidin-4-ill-4-metil-A/-propilbenzamida Acetona (845 ul) se añadió a la base libre 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]-am¡no}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirímido [4,5-c ]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida cristalina (46.9 mg), y la mezcla resultante se calentó a 50°C. Se añadió ácido fosfórico (1.0 equivalente; 1 M en metanol). Se añadió metanol adicional (5 ul) a la mezcla oleosa resultante para incrementar ligeramente la solubilidad. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El producto se filtró y se secó por lo menos una hora en un horno de vacío a 50°C con una purga de nitrógeno lenta. El rendimiento fue de 67.1% (36.9 mg) de sal de fosfato 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido [4,5- ]pirímidin-4-il]-4-met¡l-?/-propilbenzamida parcialmente cristalina 29¡) Sal de etanodisulfonato de 3-[2-{[3-(dietilamino)-propipam¡no)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirim¡do[4,5-c 1pirimidin-4-il1-4-metil-?/-propilbenzam¡da Acetonitrilo (450 ul) se añadió a la base libre de 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]-amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido [4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metil-?/-propilbenzamida cristalina (25.0 mg), y la mezcla resultante se calentó a 50°C. Se añadió ácido etanodisulfónico (1.1 equivalentes; 1 M en metanol). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó varias horas. El producto se filtró y se secó por lo menos una hora en un horno de vacío a 50°C con una purga de nitrógeno lenta. El rendimiento fue de 62.0% (20.7 mg) de sal de etanodisulfonato de 3-[2-{[3-(dietilamino)-propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahídropirimido[4,5-cT]pirim¡d¡n-4-il]-4-met¡l-?/-propilbenzam¡da hidratada con un inicio de fusión a <100°C (determinado por DSC).

EJEMPLO 30 3-r8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-((2-p-metiletil)amino1etil)amino)-7-oxo-5.6.7.8-tetrahidropirimido[4.5-c/lpirim¡din-4-il1-?/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzapp¡da 30a) 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(met¡ltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirim¡do[4,5-Qlpirim¡din-4-ilj-?y-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida A la solución de ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d]pirímid¡n-4-il]-4-metilbenzoico (2.0 g, 4.56 mmoles) en CH CI2 (200 ml) se añadieron 4-fluoroanilina (0.472 ml, 4.99 mmoles), HATU (1.82 g, 4.79 mmoles) y diisopropiletilamina (2.0 ml, 11.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (75 ml), se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea dio después el compuesto del título como un sólido blanco 2.7 g (89 %). CL-EM m/z 536 (M + H)+. 30b) 3-í8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsurf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?dof4,5-o1p?pm?d?n-4-?l|-?/-(4-fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da A una solución del compuesto del título del ejemplo 30a (850 mg, 1 59 mmoles) en CH2CI2 (50 ml) se añadió m-CPBA (375 mg, 1 67 mmoles) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se cargó directamente en una columna La cromatografía CombiFlash (fase móvil EtOAc/Hexano) dio el compuesto del título como un sólido blanco 660 mg (75 %) CL-EM m/z 552 (M + H)+ 30c) 3-r8-(2,6-d¡fiuorofenil)-2-((2-[1 -metiletil)aminoletil)amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-o pir¡m¡d¡n-4-ip-?/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida A una solución del compuesto del título del ejemplo 30b (30 mg, 0.051 mmoles) en THF (3 ml) y DMF (0.5 ml) se añadieron ?/-(1 -metiletil)-1 ,2-etanodiamina (0.019 ml, 0.153 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró.

La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 43%). CL-EM m/z 588 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.00 (d, 6 H), 2.34 (s, 3H), 2.70 (m, 3H), 3.20 (m, 2 H), 4.1 1 (s, 2 H), 7.10 (m, 4 H), 7.52 (m, 2 H), 7.77 (m, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H).

EJEMPLO 31 3-(8-(2l6-difluorofenil)-2-(f2-(metilamino)et¡namino>-7-oxo-5.6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-d1pirimidin-4-il)-?/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida 31 a) (2-(r8-(2,6-difluorofenil)-4-(5-(r(4-fluorofenil)amino1carbonil}- 2-metilfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropir¡midor4,5-Qlpirimidin-2-illamino}etil)-metilcarbamato de 1 -1-dimetiletilo A una solución de 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfínil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-o?|pirimidin-4-il]-?/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida (30 mg, 0.051 mmoles) en THF (3 ml) y DMF (1 ml) se añadieron (2-am¡noetil)metilcarbamato de 1 ,1 -dimetíletilo (0.046 ml, 0.26 mmoles) y ?/,?/-diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.574 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 59%). CL-EM m/z 662 (M + H)+. 31 b) 3-(8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-([2-rmetilam¡no)et¡lamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirim¡do[4,5-o p¡rimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil-4-metilbenzamída A una solución de (2-{[8-(2,6-difluorofenil)-4-(5-{[(4-fluorofenil)amino]carbonil}-2-metilfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropírimido[4,5- /]pirimidin-2-il]amino}etil)metilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (20 mg, 0.030 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió TFA (0.06 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con trietilamina (0.2 ml) a -78°C. El residuo se mezcló con H2O (5.0 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. La purificación por un sistema CombíFlash (90% de CH2CI2/7% de MeOH/3% de NH4OH) dio después el compuesto del título (1 1 mg. 65%). CL-EM (ES) m/z 562 (M+H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.27 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 4.1 1 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7,82 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H).

EJEMPLO 32 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-fr2-(dimetilamino)etil1(metil)aminol-7-oxo-5.6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- /lpirimidin-4-il>-?/-f4-fluorofen¡l)-4-?pr?etilbenzam¡da A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-olpirimidin-4-il]-?/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida (40 mg, 0.073 mmoles) en THF (3 ml) y DMF (0.5 ml) se añadieron /V,A/,?/'-trimetil-1 ,2-etanodiamina (0.047 ml, 0.364 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (1 1 mg, 26%). CL-EM m/z 590 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.18 (s, 6H), 2.40 (m, 5H), 3.02 (m, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7,82 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H).

EJEMPLO 33 3-(8-(2.6-difluorofen¡l)-2-í4-(metilamino)-1-piperidin¡n-7-oxo-5.6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-dlpirimidin-4-¡l}-A/-(4-fluorofenil)-4-rnetilbenzamida 33a) (1 -r8-(2,6-d?fluorofen?l)-4-(5-(r(4-fluorofen?l)am?no1carbon?l)- 2-met?lfen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o1p?r?m?d?n-2-?l1-4-p?pepd?n?l}met?lcarbamato de 1.1 -dimetiletilo A una solución de 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-aí]p?r?m?d?n-4-?l]-A/-(4-fluorofen?l)-4-metilbenzamida (40 mg, 0 073 mmoles) en THF (3 ml) y DMF (0 5 ml) se añadieron met?l(4-p?pepd?n?l)carbamato de 1 ,1 -d?met?let?lo (49 mg, 0 229 mmoles) y ?/,/V-d??soprop?let?lam?na (0 1 ml, 0 574 mmoles) La solución resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche La mezcla resultante se concentro La cromatografía instantánea (fase móvil DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un solido blanco (12 mg, 25 %) CL-EM m/z 702 (M + H)+ 33b) 3-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-[4-(met?lam?no)-1 -p?pepd?n?ll-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-o1p?r?m?d?n-4-?l}-?/-(4-fluorofen?l)-4-metilbenzamida A una solución de {1 -[8-(2,6-d?fluorofen?l)-4-(5-{[(4-fluorofen?l)am?no]carbon?l}-2-met?lfen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o]p?pm?d?n-2-?l]-4-p?pepd?n?l}met?lcarbamato de 1 ,1 -d?met?let?lo (12 mg, 0 017 mmoles) en DCM (3 ml) se añadió TFA (0 04 ml) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con tpetilamina (0 2 ml) a -78°C El residuo se mezcló con H20 (5 0 ml) La capa orgánica se separo y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 ml) Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron La purificación por un sistema CombiFlash (90% de CH2CI2/7% de MeOH/3% de NH4OH) después dio el compuesto del título (9 mg, 87%) CL-EM (ES) m/z 602 (M+H)+, 1H-RMN (MeOD) d 1 18 (m, 2H), 1 81 (d, 2H), 2 34 (s, 3H), 2 37 (s, 3H), 2 58 (m, 1 H), 2 78 (t, 2H), 4 1 1 (s, 2H), 4 40 (m, 2H), 7 15 (m, 4H), 7 52 (m, 2H), 7 70 (m, 2H), 7,82 (s, 1 H), 7 98 (d, 1 H) EJEMPLO 34 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-f[3-(dimetilamino)prop¡n(metil)aminol-7-oxo- 5.6.7.8-tetrahidropirimidor4.5-o1pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1- metiletil)benzamida 34a) 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rim¡do[4,5-o pirimid¡n-4-¡l1-4-metil-?/-(1 -metiletil)benzamida A la solución de ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d]p¡rimid¡n-4-il]-4-metilbenzoico (150 mg, 0.34 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) se añadieron isopropilamina (0.087 ml, 1 .02 mmoles), HATU (135 mg, 0.355 mmoles) y diisopropiletilamina (0.2 ml, 1 .15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y agua (50 ml) y se agitó. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (75 ml), se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea dio después el compuesto del título como un sólido blanco 160 g (97%). CL-EM m/z 484 (M + H)+. 34b) 3-[8-(2.6-d?fluorofenil)-2-(met?lsulfinil)-7-oxo-5.6.7.8-tetrahidropir¡mido[4,5-- lpirimidin-4-il1-4-metil-?/-(1 -metiletil)benzamida A una solución del compuesto del título del ejemplo 34a (160 mg, 0.33 mmoles) en CH2CI2 (15 ml) se añadió m-CPBA (78 mg, 0.35 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se cargó directamente en una columna. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: EtOAc/Hexano) dio el compuesto del título como un sólido blanco 150 mg (91 %). CL-EM m/z 500 (M + H)+. 34c) 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropirimido[4,5-o1pirimidin-4-il1 -4-metil-?/-(1 -metiletil)benzamida A una solución del compuesto del título del ejemplo 34a (1 .33 g, 2.75 mmoles) en CH2CI2 (130 ml) se añadió m-CPBA (678 mg, 3.03 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se cargo directamente en una columna La cromatografía instantánea (fase móvil EtOAc/Hexano) dio el compuesto del título como el producto menor como un sólido blanco 270 mg (19%) CL-EM m/z 516 (M + H)+ 34d) 3-(8-(2.6-d?fluorofen?l)-2-íf3-(d?met?lam?no)prop?ll(met?l) am?no1-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-Ql-p?r?m?d?n-4-?l1-4-met?l-?/-(1 -met?let?l)benzam?da A una solución del compuesto del título del ejemplo 34b (30 mg, 0 06 mmoles) en THF (3 ml) se añadieron ?/,?/,?/'-tpmet?l-1 ,3-propanod?am?na (0.044 ml, 0 30 mmoles) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche La mezcla resultante se concentro La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (22 mg, 66%) CL-EM m/z 552 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 1 27 (m, 6H), 1 62 (m, 2H), 2 03 (m, 2H), 2 19 (s, 6H), 2 32 (s, 3H), 3 00 (s, 3H), 3 33 (m, 2H), 4 11 (s, 2H), 4 23 (m, 1 H), 7 17 (t, 2H), 7 44 (d, 1 H), 7 54 (m, 1 H), 7 69 (s, 1 H), 7 86 (d, 1 H) EJEMPLO 35 3-r8-(2.6-difluorofenil)-2-((2-r(1-metiletil)aminoletil>amino)-7-oxo-5,6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-cp-pirimidin-4-il1-4-metil-?/-(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulf¡nil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metíl-/V-(1 -metiletíl)benzamida (30 mg, 0.06 mmoles) en THF (3 ml) se añadió ?/-(1 -metiletil)-1 ,2-etanodiamina (0.019 ml, 0.15 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM|90]+MeOH [7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (23 mg, 71 %). CL- EM m/z 538 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.00 (d, 3H), 1.27 (d, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.58 (m, 2H), 2.70 (m, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 36 3-f8-(2.6-difluorofenil)-2-fr2-(dimetilamino)et¡n(metil)aminol-7-oxo-5.6.7,8- tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-il}-4-metil-? -(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metil-?/-(1 -metiletíl)benzamida (20 mg, 0.04 mmoles) en THF (3 ml) se añadió N,N,N'-trimetil-1 ,2-etanodiamina (0.026 ml, 0.20 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (21 mg, 97%). CL-EM m/z 538 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6 H), 2.11 (s, 6 H), 2.37 (s, 3H), 2.41 (m, 2 H), 3.02 (m, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.16 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 37 3-(8-(2?6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)et¡namino>-7-oxo-5.6.7,8- tetrahidropirimidof4,5-< pirimidin-4-il)-4-metil-/V-(1-metiletil)benza imida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c/]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-(1 -met?let?l)benzam?da (20 mg, 0 04 mmoles) en THF (3 ml) se añadió N,N-d?met?l-1 ,2-etanod?am?na (0 022 ml, 0 20 mmoles) La solución resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche La mezcla resultante se concentro La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM[90]+MeOH [7]+NH OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 95%) CL- EM m/z 524 (M + H)\ 1H-RMN (MeOD) d 1 27 (d, 6 H), 2 14 (s, 6 H), 2 33 (s, 3H), 2 37 (m, 2 H), 3 22 (m, 2 H), 4 09 (s, 2 H), 4 23 (m, 1 H), 7 15 (t, 2 H), 7 46 (d, 1 H), 7 52 (m, 1 H), 7 69 (s, 1 H), 7 85 (d, 1 H) EJEMPLO 38 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(r2-(metilamino)etinamino)-7-oxo-5.6.7,8- tetrahidropirimidof4,5-of|pirimidin-4-il)-4-metil-? -(1-metiletil)benzamida 38a) (2-(f8-(2,6-d?fluorofen?l)-4-(2-met?l-5-(f(1-met?let?l)am?nol carbon?l}fen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-o]p?pm?d?n-2-?l1am?nojet?l) metilcarbamato 1 ,1 -d?met?let?lo A una solución de 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-(1-met?let?l)benzam?da (20 mg, 0 04 mmoles) en THF (3 ml) se añadió (2-am?noet?l)met?lcarbamato de 1 , 1 -d?met?let?lo (0 036 ml, 0 20 mmoles) y ?/,?/-d??soprop?let?lam?na (0 1 ml, 0 574 mmoles) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche La mezcla resultante se concentró La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un solido blanco (18 mg, 74%) CL-EM m/z 610 (M + H)+ 38b) 3-(8-(2l6-d?fluorofen?l)-2-(r2-(met?lam?no)et?l]am?no)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-of|p?r?m?d?n-4-?l)-4-met?l-?/-(1 -met?let?l)benzam?da A una solución de (2-{[8-(2,6-d?f?uorofen?l)-4-(2-met?l-5-{[(1 -met?let?l)am?no]carbon?l}fen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o]p?pm?d?n-2-?l]am?no}et?l)met?lcarbamato de 1 ,1 -d?met?let?lo (18 mg, 0 030 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió TFA (0 05 ml) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con tpetilamina (0 2 ml) a -78°C El residuo se mezclo con H2O (5 0 ml) La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 ml) Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso saturado, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron La purificación por un sistema CombiFlash (90% de CH2CI2/7% de MeOH/3% de NH4OH) después dio el compuesto del título (11 mg, 73%) CL-EM (ES) m/z 510 (M+H)+, 1H-RMN (MeOD) d 1 27 (d, 6 H), 2 26 (s, 3 H), 2 30 (s, 3H), 2 56 (m, 2 H), 3 22 (m, 2 H), 4 11 (s, 2 H), 4 23 (m, 1 H), 7 15 (t, 2 H), 7 46 (d, 1 H), 7 52 (m, 1 H), 7 69 (s, 1 H), 7 85 (d, 1 H) EJEMPLO 39 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-r(1-metil-4-piperidinil)amino1-7-oxo-5.6.7.8-tetrah¡dropirimidor4,5-a1pirimidin-4-¡l}-?/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-/V-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida (10 mg, 0.018 mmoles) en THF (5 ml) se añadieron 1 -metil-4-piperidinamina (10 mg, 0.088 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.574 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (9 mg, 83%). CL-EM m/z 602 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.47 (m, 2 H), 1.84 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 2.33 (s, 3H), 2.79 (m, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 7.15 (m, 4 H), 7.53 (m, 2 H), 7.72 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H).

EJEMPLO 40 3-(8-(2, 6-difluorofenil)-2-{f3-(dimetilamino)propinamino}-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-il)-4-metil-/V-(1-metiletil)benzamoda A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c/]pirimidin-4-il]-4-metil-?/-(1 -metiletíl)benzamida (20 mg, 0.04 mmoles) en THF (3 ml) se añadió N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina (0.023 ml, 0.18 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante después se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (21 mg, 97%). CL-EM m/z 538 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6 H), 1.58 (m, 2 H), 2.19 (s, 6 H), 2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3 H), 3.15 (m, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.15 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 41 3-f2-(f3-(dietilamino)propillamino>-8-(2, 6-difluorofenil)-7-oxo-5.6.7,8- tetrahidropirimido[4,5-c lpirimidin-4-¡n-4-metil-?/-(1-met¡letil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofeníl)-2-(metilsulf¡nil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metil-A -(1 -metiletil)benzamida (18 mg, 0.04 mmoles) en THF (3 ml) se añadió /V,?/-dietil-1 ,3-propanodiamina (0.028 ml, 0.18 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (17 mg, 83%). CL-EM m/z 566 (M + H)+; 1H- NMR (MeOD) d 1.00 (t, 6 H), 1.27 (d, 6 H), 1.55 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.40 (m, 2H), 2.52 (m, 4 H), 3.07 (m, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.15 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H) EJEMPLO 42 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-{[3-(dimetilamino)propinamino}-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-il)-?/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-dífluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-?/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida (10 mg, 0.018 mmoles) en THF (3 ml) se añadió /V,?/-dimetil-1 ,3-propanodiamina (0.012 ml, 0.096 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (9 mg, 84%). CL-EM m/z 590 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.58 (m, 2H), 2.19 (s, 6 H), 2.24 (m, 2H), 2.34 (s, 3 H), 3.10 (m, 2 H), 4.1 1 (s, 2 H), 7.15 (m, 4 H), 7.53 (m, 2 H), 7.72 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H).

EJEMPLO 43 3-r2-(r3-(dietilamino)prop¡namino}-8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-5.6,7,8-tetrahidropirimidof4.5-oflpirimidin-4-in-?/-(4-fluorofen¡l)-4-metilbenzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rimido[4,5- /]pirimidin-4-il]-?/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida (20 mg, 0.036 mmoles) en THF (3 ml) se añadió ? ,/V-dietil-1 ,3-propanodiamina (0.030 ml, 0.19 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (14 mg, 62%). CL-EM m/z 619 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.00 (t, 6H), 1.55 (m, 2 H), 2.38 (s, 3H), 2.55 (m, 6 H), 3.10 (m, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 7.15 (m, 4 H), 7.53 (m, 2 H), 7.72 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H).

EJEMPLO 44 3-(8-(2,6-difluorofen¡l)-2-f(1H-imidazol-2-ilmetil)amino1-7-oxo-5.6.7,8-tetrahidropirimido[4,5-d1pirimidin-4-il}-/V-[4-fluorofenil)-4- etilbenzant?¡da A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c]pirimidin-4-il]-?/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida (20 mg, 0.036 mmoles) en THF(3 ml)/DMF(3 ml)/DCM(3 ml) se añadieron clorhidrato de (1 H-imidazol-2-ilmetil)amina (50 mg, 0.52 mmoles) y ?/,?/-diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.574 mmoles). La solución resultante se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (7 mg, 33%). CL-EM m/z 585 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.33 (s, 3 H), 4.13 (s, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 6.92 (m, 2 H), 7.15 (m, 4 H), 7.50 (m, 2 H), 7.72 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H).

EJEMPLO 45 3-f2-(f3-(dibutilamino)propinamino)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5.6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-cr1pirimidin-4-il1-A/-(4-fluorofenil)°4°?ppetilbenzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-?/-(4-fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da (20 mg, 0 036 mmoles) en THF(3 ml) se añadió ?/, ?/-d?but?l-1 ,3-propanod?am?na (0 041 ml, 0 182 mmoles) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche La mezcla resultante se concentro La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un solido blanco (16 mg, 66%) CL-EM m/z 674 (M + H)\ ^-RMN (MeOD) d 100 (t, 6H), 130 (m, 4 H), 140 (m, 4H), 150 (m, 2 H), 234 (s, 3H), 243 (m, 6 H), 310 (m, 2 H), 413 (s, 2 H), 715 (m, 4 H), 753 (m, 2 H), 772 (m, 2 H), 782 (s, 1 H), 798 (d, 1 H) EJEMPLO 46 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-({3-f(1-metiletil)aminolpropil}amino)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimidor4,5- lpirimidin-4-¡n-A -(4-fluorofen¡l)-4- metilbenzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2- (met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-?/-(4-fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da (20 mg, 0 036 mmoles) en THF(3 ml) se añadió ?/-(1 -met?let?l)-1 ,3-propanod?am?na (0 025 ml, 0 179 mmoles) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche La mezcla resultante se concentro La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (14 mg, 64%) CL-EM m/z 604 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 1 00 (d, 6H), 1 65 (m, 2H), 2 34 (s, 3 H), 2 50 (m, 2H), 2 78 (m, 1 H), 3 15 (m, 2 H), 4 13 (s, 2 H), 7 15 (m, 4 H), 7 53 (m, 2 H), 7 72 (m, 2 H), 7 82 (s, 1 H), 7 98 (d, 1 H) EJEMPLO 47 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-({3-r(1.1-dimetiletil)amino1propil}amino)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-cr1pirimidin-4-il]-A/-(4-fluorofenil)-4- metilbenzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2- (met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o]p?pm?d?n-4-?l]- V-(4-fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da (20 mg, 0 036 mmoles) en THF(3 ml) se añadió N-(1 ,1 -d?met?let?l)-1 ,3-propanod?am?na (0 028 ml, 0 177 mmoles) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche La mezcla resultante se concentró La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 80%) CL-EM m/z 618 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 1 1 1 (s, 9H), 1 58 (m, 2 H), 2 34 (s, 3H), 2 48 (m, 2 H), 3 15 (m, 2 H), 4 13 (s, 2 H), 7 15 (m, 4 H), 7 53 (m, 2 H), 7 72 (m, 2 H), 7 82 (s, 1 H), 7 98 (d, 1 H) EJEMPLO 48 3-f2-(r3-(dibutilamino)propil1amino}-8-(2,6-difluorofenii)-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirimidof4,5- /lpirimidin-4-in-4-metil-?-(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-¡l]-4-metil-?/-(1 -metiletil)benzamida (20 mg, 0.04 mmoles) en THF (3 ml) se añadieron N,N-dibutil-1 ,3-propanodiamina (0.041 ml, 0.182 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (24 mg, 96%). CL-EM m/z 622 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 0.98 (t, 6 H), 1.30 (m, 10H), 1.46 (m, 4 H), 1 .52 (m, 2 H), 2.30 (s, 3H), 2.41 (m, 6 H), 3.07 (m, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.15 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 49 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-({3-[(1-metiletil)amino1propil}amino)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimidof4.5-cf1pirimidin-4-il1-4-metil-? -(1- metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirímido[4,5-c/]p¡rimidin-4-¡l]-4-metil-?/-(1 -metiletil)benzamida (20 mg, 0.04 mmoles) en THF (3 ml) se añadió N-(1 -metiletil)-1 ,3-propanodiamina (0.025 ml, 0.179 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg, 68%). CL-EM m/z 554 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.00 (d, 6H), 1.27 (d, 6 H), 1.60 (m, 2 H), 2.31 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.75 (m, 1 H), 3.15 (m, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.15 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 50 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-({3-[(1 ,1-dimetiletil)aminolpropil}amino)-7-oxo- 5.6.7.8-tetrahidropirim¡dof4,5-a1pirimidin-4-in-4-metil-A/-(1- metiletiQbenzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2- (metilsulfinil)-7- oxo-5,6,7,8-te1 xahidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1 - metiletil)benzamida (20 mg, 0.04 mmoles) en THF (3 ml) se añadieron N-(1 ,1 -dimetiletil)-1 ,3-propanodiamina (0.028 ml, 0.177 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (17 mg, 75%). CL-EM m/z 566 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.11 (s, 9H), 1.27 (d, 6 H), 1.60 (m, 2 H), 2.31 (s, 3H), 2.45 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 4.1 1 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.15 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 51 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-f(1 -metil-4-piperidinil)amino1-7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidropirimidof4,5-oflpirimidin-4-il1-4-metil-?/-(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metil-? -(1 -metiletil)benzam?da (20 mg, 0.04 mmoles) en THF (3 ml) se añadió 1 -metil-4-piperidinamina (20 mg, 0.176 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3j) dio el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 82%). CL-EM m/z 550 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.26 (d, 6H), 1.48 (m, 2 H), 1.88 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 2.29 (s, 3H), 2.75 (m, 2 H), 3.18 (m, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.15 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 52 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-r(1/-/-imidazol-2-ilmetil)amino1-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirimidof4,5-d1pirimidin-4-il}-4-metil-A -(1-metileil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-< ]pirimidin-4-il]-4-metil-/V-(1 -metiletil)benzamida (20 mg, 0.04 mmoles) en THF (3 ml) se añadieron diclorhidrato de (1 -/-imidazol-2-ilmetil)am¡na (50 mg, 0.52 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.574 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (7 mg, 33%). CL-EM m/z 533 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.26 (d, 6H), 2.26 (s, 3H), 4.12 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 6.88 (s, 2 H), 7.10 (t, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 53 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[[3-(d¡metilamino)propill(metil)amino1-7-oxo- 5.6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-dlpirimidin-4-il}-4-metil- V-prop¡lbenzannida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-dífluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-met¡l-?/-propilbenzamida (20 mg, 0.04 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió N,N,N'-trimetil-1 ,3-propanodíamina (0.029 ml, 0.20 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+ MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (16 mg, 72%). CL-EM m/z 552 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.00 (t, 3H), 1.66 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.98 (s, 3 H), 3.37 (m, 4 H), 4.15 (s, 2 H), 7.17 (t, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.53 (m. 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 54 3-(8-)2,6-difluorofenil)-2-(f3-(dimetilamino)propillamino}-7-oxo-5.6,7.8- tetrahidropirimido[4.5-of)pirimidin-4-il)-4-metil-A -propilbenzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofeníl)-2-(met?lsulfin?l)-7-oxo-5,617,8-tetrahidropirimido[4,5-c(]pipm¡d¡n-4-il]-4-metil-?/-propilbenzamida (30 mg, 0.06 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió ?/,?/-d?metil-1 ,3-propanod?amina (0 036 ml, 0.30 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg, 77%). CL-EM m/z 552 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.00 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.06 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 7.17 (t, 2 H), 7 45 (d, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 55 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)etillamino>-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5- ]pirimidin-4-il)-4-metil-? -propilbenzafn?ida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-propilbenzamida (30 mg, 0 06 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió ?/,?/-d?met?l-1 ,3-propanod?am?na (0 033 ml, 0 30 mmoles) La solución resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche La mezcla resultante se concentró La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del titulo como un sólido blanco (31 mg, 98%) CL-EM m/z 524 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 1 00 (t, 3H), 1 66 (m, 2H), 2 13 (s, 6H), 2 38 (s, 3H), 2 83 (m, 2 H), 3 20 (m, 2 H), 3 37 (m, 2 H), 4 11 (s, 2 H), 7 15 (t, 2 H), 7 45 (d, 1 H), 7 53 (m, 1 H), 7 69 (s, 1 H), 7 85 (d, 1 H) EJEMPLO 56 Trifluoroacetato de 3-r8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-fenil-1 -piperazinil)- 5.6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il1-4-metil- -(1- rnetiletiQbenzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulf¡nil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropir¡m¡do[4,5-o]pirimidin-4-il]-4-metil- V-(1 -metiletil)benzam?da (20 mg, 0.04 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió 1 -fenilpiperazina (0.031 ml, 0.20 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La separación por CLAR con TFA, dio después el compuesto del título como un sólido blanco (14 mg, 59%). CL-EM m/z 598 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6H), 2.33 (s, 3 H), 3.40 (m, 4 H), 3.87 (m, 4H), 4.1 1 (s, 2 H), 4 23 (m, 1 H), 7.17 (m, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 7.44 (m, 2 H), 7 49 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H).

EJEMPLO 57 3-f2-(1.4-b¡?iperidin-1'-il)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5.6.7,8- tetrahidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il1-4-met¡l-/V-(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-or|p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-? -(1 -met?let?l)benzam?da (150 mg, 0 30 mmoles) en DCM (10 ml) se añadió 1 ,4'-bipipepdina (152 mg, 0 90 mmoles) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche La mezcla resultante se concentró La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3j) dio el compuesto del título como un sólido blanco (35 mg, 19%) CL-EM m/z 604 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 1 27 (d, 6H), 1 37 (m, 2 H), 1 51 (m, 2 H), 1 65 (m, 4H), 1 81 (m, 2 H), 2 33 (s, 3 H), 2,63 (m, 5 H), 2 70 (m, 2H), 4 1 1 (s, 2 H), 4 23 (m, 1 H), 4 50 (m, 2 H), 7 17 (t, 2 H), 7 46 (d, 1 H), 7 52 ( , 1 H), 7 68 (s, 1 H), 7 86 (d, 1 H) EJEMPLO 58 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-f3-(1-etilpropil)-1- imidazolidinil1-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido|[4,5-o1pirimidin-4-il}° metil-?/-(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropir¡mido[4,5- /]pirimidin-4-il]-4-metil-/V-(1 -metiletil)benzamida (30 mg, 0.06 mmoles) en THF (1 ml)/CHCI3 (1 ml) se añadieron 1-(1-etilpropil)imidazolidina (17 mg, 0.12 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.6 ml, 3.0 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. Gilson con TFA dio el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 52%). CL-EM m/z 578 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6H), 1.32 (t, 6 H), 2.12 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.46 (m, 1 H), 3.23 (m, 4 H), 3.50 (m, 4H), 4.09 (m, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 4.50 (m, 2 H), 7.17 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H).

EJEMPLO 59 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropinamino1-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimid??r4,5- ]pirirnidin- il)4-metil-? -(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulf¡nil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-o]pirimidin-4-il]-4-metil-?/-(1 -metiletil)benzamida (20 mg, 0.04 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió N,N,2,2-tetrametil-1 ,3-propanodiamina (0.032 ml, 0.20 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. Gilson con TFA dio el compuesto del título como un sólido blanco (5 mg, 22%). CL-EM m/z 566 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.00 (s, 6H), 1.27 (d, 6H), 2.35 (s, 3 H), 2.67 (s, 6 H), 2.95 (m, 2 H), 3.21 (m, 2H), 4.20 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.18 (t, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7,89 (d, 1 H).

EJEMPLO 60 3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-f4-(1-pirrolid¡nil)-1-piperídinil1-5, 6,7,8- tetrahidropirimidor4,5-oppirimidin-4-il}-4-metil-?/-(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirímido[4,5-c ]pirimidin-4-il]-4-metil-?/-(1 -metiletil)benzamida (80 mg, 0.16 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió 4-(1 -pirrolidinil)piperidina (74 mg, 0.48 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+ MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (75 mg, 79%). CL-EM m/z 590 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6H), 1.34 (m, 2H), 1.83 (m, 4 H), 1.90 (m, 2H), 2.31 (s, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 2,68 (m, 4 H), 2.77 (m, 2H), 4.1 1 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 4.44 (m, 2 H), 7.17 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H).

EJEMPLO 61 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-5,6,7,8- tetrah¡dropirimido[4,5-dlpirimidin-4-il1-4-met¡l- /-(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(met¡lsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-o]pirimidin-4-il]-4-metil-?/-(1-metiletil)benzamida (60 mg, 0.12 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió 1-metilpiperazina (0.04 ml, 0.36 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (58 mg, 90%). CL-EM m/z 536 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6H), 2.25 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.36 (m, 4 H), 3.57 (m, 4H), 4.1 1 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.17 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H).

EJEMPLO 62 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-((2-f(1-metiletil)amino1etil>amino)-7-oxo-5.6.7.8- tetrah¡dropirimido[4,5-Qf|pirimidin-4-il1-4-metil-? -propilbenzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofepil)-2-(met¡lsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rimido[4,5- ]pirimidín-4-il]-4-met¡l-/V-propilbenzamida (30 mg, 0.06 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió N-(1 -metiletil)-1 ,2-etanodiamina (0.037 ml, 0.30 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg, 46%). CL-EM m/z 538 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.00 (m, 9H), 1.65 (m, 2 H), 2.31 (s, 3H), 2,61 (m, 2 H), 2.73 (m, 2 H), 3.20 (m, 2 H), 3.40 (m, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 7.17 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H).

EJEMPLO 63 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-({3-f(1-metiletil)aminolpropil>amino)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-Cr1pirim¡din-4-ip-4-metil-/ -propilbenzam¡da A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5- /]p?r?m?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-propilbenzamida (30 mg 0 06 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió ?/-(1 -met?let?l)-1 ,3-propanod?am?na (0 042 ml, 0 30 mmoles) La solución resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche La mezcla resultante se concentró La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM[90]+MeOH[7]+ NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 39%) CL-EM m/z 554 (M + H)\ 1H-RMN (MeOD) d 1 00 (m, 9H), 1 65 (m, 4 H), 2 31 (s, 3H), 2 50 (m, 2 H), 2 78 (m, 2 H), 3 16 (m, 2 H), 3 43 (m, 1 H), 4 11 (s, 2 H), 7 17 (t, 2 H), 7 46 (d, 1 H), 7 52 (m, 1 H), 7 69 (s, 1 H), 7 86 (d, 1 H) EJEMPLO 64 3-r2-(í3-(dibutilamino)propinamino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidropirimidof4,5-c/]pirimidin-4-il1-4-metil-N-propilbenzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-or|pirim¡din-4-il]-4-metil-/V-propilbenzamída (30 mg, 0.06 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió ?/,?/-dibutil-1 ,3-propanodiamina (0.06 ml, 0.26 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 83%). CL-EM m/z 622 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.00 (m, 10 H), 1.30 (m, 4 H), 1.50 (m, 9 H), 2.31 (s, 3H), 2.38 (m, 4 H), 2.48 (m, 2 H), 3.08 (m, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 7.17 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H).

EJEMPLO 65 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-((3-f(1 ,1-dimetiletil)aminolpropil>amino)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5- ]pirimidin-4-ip-4-met¡l-/V°propilbenzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-propilbenzamida (30 mg, 0 06 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió ?/-( 1 ,1-d?met?let?l)-1 ,3-propanod?am?na (0 042 ml, 0 26 mmoles) La solución resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche La mezcla resultante se concentro La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3j) dio el compuesto del título como un sólido blanco (27 mg, 80%) CL-EM m/z 622 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 1 00 (m, 12 H), 1 12 (m, 2 H), 1 56 (m, 2 H), 1 70 (m, 2 H), 2 31 (s, 3H), 2 48 (m, 2 H), 3 12 (m, 2 H), 4 11 (s, 2 H), 7 17 (t, 2 H), 7 46 (d, 1 H), 7 52 (m, 1 H), 7 69 (s, 1 H), 7 86 (d, 1 H) EJEMPLO 66 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(hexahidro-1 fí-azepin-1-il)-7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidropirimido[4,5-c ]pirimidin-4-¡p-4-metil-?/-(1-metiletil)benzam¡da A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-A/-(1-met?let?l)benzam?da (50 mg, 0 10 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió hexah?dro-1 H-azep?na (0 034 ml, 0 30 mmoles) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche La mezcla resultante se concentro La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (39 mg, 73%) CL-EM m/z 535 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 1 27 (d, 6 H), 1 47 (m, 6 H), 1 70 (m, 2 H), 2 31 (s, 3H), 3 32 (m, 2 H), 3 68 (m, 2 H), 4 1 1 (m, 2 H), 4 23 (m, 1 H), 7 13 (t, 2 H), 7 44 (d, 1 H), 7 48 (m, 1 H), 7 69 (s, 1 H), 7 85 (d, 1 H) EJEMPLO 67 3-r8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(1-pirrolidinil)5,6,7,8- tetrahidropirimidof4,5-c/lpirimidin-4-ip-4-metil-?/-(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(met¡lsulf¡nil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡mido[4,5- ]pirimidin-4-¡l]-4-metil-/V-(1-metíletil)benzamida (50 mg, 0.10 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió pirrolidina (0.025 ml, 0.30 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (34 mg, 67%). CL-EM m/z 507 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6 H), 1.87 (m, 4 H), 2.31 (s, 3H), 3.33 (m, 4 H), 4.1 1 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.13 (t, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 68 Trifluoroacetato de 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-morfol¡n¡p-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirimidof4,5-c lpirimidin-4-ill-4-metil-^-(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-o]pirimidin-4-il]-4-met¡l-?/-(1 -metiletil)benzamida (50 mg, 0.10 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió morfolina (0.026 ml, 0.30 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. Gilson con TFA dio el compuesto del títulocomo un sólido blanco (40 mg, 76%). CL-EM m/z 523 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 3.33 (m, 4H), 3.52 (m, 4 H), 4.18 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.16 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 69 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-f3-(dimetilamino)-1-pirrolidinill-7-oxo-5,6,7.8- tetrahidropirimido[4,5-c lpirimidin-4-il}-4-metil-?/-(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfin¡l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirim¡do[4,5- ]pírim¡din-4-¡l]-4-metil-?/-(1 -metiletil)-benzamida (30 mg, 0.06 mmoles) en THF (1 ml)/CHCI3 (1 ml) se añadieron ?/,/V-dimetil-3-pirrolidinamina (14 mg, 0.12 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.6 ml, 3.0 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg, 76%). CL-EM m/z 550 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6 H), 1.75 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.24 (s, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.79 (m, 1 H), 3.15 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 4.1 1 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.16 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 70 3-f8-(2.6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-7-oxo-5.6,7.8- tetrahidropirimidof4,5- /)pirimidin-4-ill-4-metil-/V-(1-metiletil)benzanp?ida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-dífluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rim¡do[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metil-?/-(1-metiletil)benzamida (36 mg, 0.072 mmoles) en THF (2 ml)/CHCI3 (2 ml) se añadieron 4-metil-1 ,4'-bipiperidina (40 mg, 0.22 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.5 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+ NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (31 mg, 70%). CL-EM m/z 618 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.00 (d, 3 H), 1.22 (m, 2 H), 1.27 (d, 6 H), 1.38 (m, 3 H), 1.68 (d, 2H), 1.81 (d, 2 H), 2.19 (t, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.50 (t, 1 H), 2.71 (t, 2H), 2.93 (d, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 4.45 (m, 2 H), 7.16 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 71 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-r4-(4-morfol¡nil)-1-piperidin¡n-7-oxo-5.8,7,8- tetrahidropirimido[4,5-cppirim¡din-4-il}-4-metil-A/-(1-metiiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofeníl)-2-(metilsulf¡nil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c/]p¡rim¡din-4-il]-4-metil-? -(1-metiletil)benzamida (36 mg, 0.072 mmoles) en THF (2 ml)/CHCI3 (2 ml) se añadieron 4-(4-piperidinil)morfolina (37 mg, 0.22 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.5 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+ NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (41 mg, 94%). CL-EM m/z 607 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6 H), 1.33 (m, 2 H), 1.83 (d, 2H), 2.30 (s, 3 H), 2.38 (m, 1 H), 2.55 (m, 4 H), 2.75 (t, 2 H), 3.33 (m, 1 H), 3.68 (m, 3 H), 4.1 1 (s, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 4.45 (m, 2 H), 7.16 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 72 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-r4-f4-metil-1-piperazinil)-1-piperidinin-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- lpirimidin-4-il)-4-metil-/V-(1- metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-dífluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropírimido[4,5-o pir¡midin-4-il]-4-met¡l-?/-(1 -metiletil)benzamida (36 mg, 0.072 mmoles) en THF (2 ml)/CHCI3 (2 ml) se añadieron 1-metil-4-(4-piperidinil)piperazina (40 mg, 0.22 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.5 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+ NH OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (38 mg, 85%). CL-EM m/z 619 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6 H), 1.33 (m, 2 H), 1.83 (d, 2H), 2.28 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2,65 (m, 11 H), 4.11 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 4.45 (m, 2 H), 7.16 (t, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 73 Trifluoroacetato de 3-[2-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1 W-bencimidazol-1 - il)-piperidmil1-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- cf1pirimid¡n-4-il1-4-metil-N-(1-metiletil)benza ida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfiníl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c/]pirimidin-4-il]-4-metil-?/-(1 -metiletil)benzamida (36 mg, 0.072 mmoles) en THF (2 ml)/CHCI3 (2 ml) se añadieron 5-cloro-1 -(4-piperidinil)-1 ,3-dihidro-2 - -benzimidazol-2-ona (51 mg, 0.22 mmoles) y ?/,?/-diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.5 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La separación de CLAR con TFA dio el compuesto del título como un sólido blanco (44 mg, 89%). CL-EM m/z 688 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6 H), 1.75 (d, 2 H), 2.00 (m, 2H), 2.86 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 3.00 (d, 2 H), 4.18 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 4.54 (m, 2 H), 7.06 (m, 2 H), 7.16 (m, 3 H), 7.50 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7,88 (d, 1 H).

EJEMPLO 74 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(f2-(2-piridinil)et¡namino}-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c lpirimidin-4-il)-4-metil ?/-(1 -metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rimido[4,5- ]p¡rimidin-4-il]-4-metil-?/-(1 -metiletil)benzamida (36 mg, 0.072 mmoles) en THF (2 ml)/CHCI3 (2 ml) se añadieron [2-(2-piridinil)etil]amina (0.026 ml, 0.22 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.5 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La separación de CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg, 98%). CL-EM m/z 568 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1 .27 (d, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 3.15 (m, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H), 7.68 (m, 2 H), 7.90 (m, 2 H), 8.46 (m, 1 H), 8.67 (m, 1 H).

EJEMPLO 75 Trifluoroacetato de 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 -piperazinil)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-Qf)pirimidin-4-¡n-?/-(4-fluorofenil)-4- metilbenzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2- (metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-A/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida (26 mg, 0.047 mmoles) en THF (2 ml)/CHCI3 (2 ml) se añadieron 1-metilpiperazina (0.017 ml, 0.15 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.03 ml, 0.015 mmoles). La solución resultante se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 47%). CL-EM m/z 588 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.34 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 3.11 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 4.23 (m, 2 H), 4.54 (m, 2 H), 7.15 (m, 4 H), 7.55 (m, 2 H), 7.71 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H).

EJEMPLO 76 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r(1-etil-2-pirrolidin)metillamino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5- /1pirimidin- il)-4-metil-?/-(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2- (metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metil-?/-(1 -metiletil)benzamida (36 mg, 0.072 mmoles) en THF (2 ml)/CHCI3 (2 ml) se añadieron [(1 -etil-2-pirrolidinil)metil]amina (27.7 mg, 0.22 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.5 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La purificación mediante CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 74%). CL-EM m/z 564 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 0.85 (m, 3 H), 1.27 (d, 6 H), 1.93 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.88 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H).

EJEMPLO 77 3-f2-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-il1-4-metil-N-propilbenzam¡da A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡mido[4,5-d]p¡rimidin-4-il]-4-metil-/V-propilbenzamida (1 7 mg, 0.034 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió 1 ,4'-bipiperidina (16 mg, 0.10 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7J+ NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 63%). CL-EM m/z 604 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1 .00 (t, 3 H), 1 .50 (m, 4 H), 1 .68 (m, 6 H), 1 .92 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.73 (m, 2 H), 2.90 (m, 5 H), 3.37 (m, 2 H), 4.16 (m, 2 H), 4.52 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.46 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H).

EJEMPLO 78 3-(8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-2-f4-(1-pirrolidinil)-1-piperidnill-5.6,7,8- tetrahidropirimidof4,5-c/lpirimidin-4-il}-4-metil-N-propilbenzam¡da A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rim¡do[4,5-cí]pirim¡din-4-il]-4-met¡l-/V-propilbenzamida (17 mg, 0.034 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió 4-(1 -pirrolidinil)piperidina (15 mg, 0.10 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+ NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (1 1 mg, 55%). CL-EM m/z 592 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1 .00 (t, 3 H), 1.34 (m, 2 H), 1.68 (m, 3 H), 1.90 (m, 5 H), 2.31 (s, 3 H), 2.36 (m, 1 H), 2,68 (m, 6 H), 3.37 (m, 2 H), 4.11 (m, 2 H), 4.42 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.46 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H).

EJEMPLO 79 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1 -piperazinil)-7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidropirimido[4,5-c^pirimidin-4-il]-4-metil-/V-propilbenzarnida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-cí]pir¡midin-4-il]-4-metil-?/-propilbenzamida (17 mg, 0.034 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió 1-metilpiperazina (0.01 1 ml, 0.10 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+ NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg, 60%). CL-EM m/z 536 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.00 (t, 3 H), 1.66 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.42 (m, 4 H), 3.37 (m, 2 H), 3.57 (m, 4 H), 4.13 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.46 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H).

EJEMPLO 80 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(f2-(1- pirrolidinil)etinamino}-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5- ]pirimidin-4-¡l)- metil-/V-(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-dífluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c/]pirimid¡n-4-il]-4-metil-?/-(1 -metiletil)benzamida (20 mg, 0.04 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió [2-(1-pirrolidinil)etil] amina (0.025 ml, 0.20 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La separación por CLAR con TFA dio el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg, 45%). CL-EM m/z 550 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6 H), 1.70 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.91 (m, 2 H), 3.26 (m, 2 H), 3.53 (m, 4 H), 4.16 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.48 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H).

EJEMPLO 81 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(4-morfolilinil)etilla ino)- 7-oxo-5,6, 7, 8-tetrahidropirimido[4,5-oppirimidin-4-il)-4-metil-? -(1- metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-d?fluorofenil)-2-I O (met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-metil-? -(1 - met?let?l)benzam?da (20 mg, 0 04 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió [2-(4- morfol?n?l)et?l]am?na (0 026 ml, 0 20 mmoles) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche La mezcla resultante se concentró La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como 15 un solido blanco (11 mg, 49%) CL-EM m/z 566 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 1 27 (d, 6 H), 2 33 (s, 3 H), 3.14 (m, 2 H), 3 22 (m, 3 H), 3 58 (m, 5 H), 3 90 (m, 2 H), 4 16 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7 18 (m, 2 H), 7 50 (m, 1 H), 7 54 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H) EJEMPLO 82 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(f3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propipamino}-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4.5- lpirimidip?-4-il)-4- metil-?/-(1 -metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difiuorofenil)-2-(metilsulfin¡l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-íl]-4-metil-?/-(1 -metiletil)benzamida (20 mg, 0.04 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió 1 -(3-aminopropil)-2-pirrolidinona (0.028 ml, 0.20 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg, 43%). CL-EM m/z 578 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1 .27 (d, 6 H), 1 .66 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 3.16 (m, 4 H), 3.40 (m, 2 H), 4.16 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H).

EJEMPLO 83 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{í3-(4- morfolinil)propil1amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-cflpirím¡din- 4-il)-4-metil-/V-(1-metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metil-A/-(1 -metiletil)benzamida (20 mg, 0.04 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió [3-(4-morfolinil)propil]amina (0.029 ml, 0.20 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg, 43%). CL-EM m/z 580 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1 .27 (d, 6 H), 1 .87 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 3.14 (m, 4 H), 3.30 (m, 2 H), 3.39 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 4.16 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.48 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H).

EJEMPLO 84 Trifluoroacetato de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-( -(difenílmetil)-1 -piperaziniill- 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-c lpir¡midin-4-il}-4-metil- V-(1- metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2- (metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropyriinido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1 -metiletíl)benzamida (20 mg, 0.04 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió 1-(difenilmetil)piperazina (50 mg, 0.20 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 47%). CL-EM m/z 688 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 3.17 (m, 5 H), 3.70 (m, 3 H), 4.18 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.45 (m, 8 H), 7.59 (m, 4 H), 7.66 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H).

EJEMPLO 85 Trifluoroacetato de 3-f2-{[4-(dietilamino)-1-metilbutil1amino}-8-(2,8-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirímidof4,5-cppirimidin-4-¡n-4- etil ?/-(1 -metiletil)benzamida A una solución del compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-cy]pirimidin-4-il]-4-metil-/\/-(1 -metiletil)benzamida (20 mg, 0.04 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió N1,N1-dietil-1 ,4-pentanodiamina (0.039 ml, 0.20 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (7 mg, 29%). CL-EM m/z 594 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.10 (d, 3 H), 1.27 (m, 12 H), 1.51 (m, 2 H), 1 .65 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.02 (m, 2 H), 3.17 (m, 4 H), 3.38 (m, 1 H), 4.16 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.48 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H).

EJEMPLO 86 3(8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-2-r4-(1-pirrolidinil)-1-?iperidinil1-5.6.7.8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il}-?/-(4-fluorofenil)-4-?metilbenzamiida 86a) 5-cloro-1 -(2,6-difluorofenil)-7-(met?lsulf¡n?l)-3,4-dihidrop¡r¡mido[4,5-Qf|p?rimidin-2(1 /-/)ona A una solución de ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-o]pirimidin-4-il]-4-metilbenzo?co (1.71 g, 5 mmoles) en CH2CI2 (60 ml) se añadió m-CPBA (1.17 g, 5.2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se cargó directamente en una columna. La cromatografía instantánea (fase móvil: EtOAc/Hexano) dio el compuesto del título como un sólido blanco 1.58 g (88%). CL-EM m/z 358 (M + H)+. 86b) 5-cloro-1 -(2.6-difluorofenil)-7-f4-(1 -pirrolidinil)-1 -pipendinill-3,4-d¡hidrop?rimido[4,5-o1pirimid¡n-2(1 /-/)-ona A una solución del compuesto del título del ejemplo 86a (250 mg, 0.70 mmoles) en DCM (10 ml) se añadieron 4-(1-pirrolidinil)piperidina (323 mg, 2.1 mmoles) y ?/,?/-diisopropiletilamina (0.3 ml, 1.7 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (253 mg, 81 %). CL-EM m/z 449 (M + H)+. 86c) 3-f8-(2,6-d¡fluorofenil)-7-oxo-2-r4-(1 -pirrolidinil)-1 -piperidinil1- 5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡mido[4,5-o 1pirimidin-4-il}-?/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzamida A una solución del compuesto del título del ejemplo 86b (18 mg, 0.04 mmoles) en dioxano (1.5 ml)/agua (0.5 ml) se añadieron carbonato de potasio (34 mg, 0.25 mmoles), tetrakis(trifen¡lfosf¡no)paladio(0) (2.3 mg, 0.002 mmoles) y ?/-(4-fluorofenil)-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (22 mg, 0.062 mmoles). La mezcla de reacción se hizo burbujear con N2 durante 5 minutos, después se sometió a microondas a 150°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (14 mg, 54%). CL-EM m/z 642 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1 .32 (m, 2 H), 1 .80 (m, 4 H), 1 .88 (m, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.62 (m, 4 H), 2.74 (t, 2 H), 4.1 7 (m, 2 H), 4.40 (m, 2 H), 7.12 (m, 4 H), 7.52 (m, 2 H), 7.72 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H).

EJEMPLO 87 3-r2-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6.7,8-tetrahidropirimido[4,5-cppirimidin-4-ill-?/-(4-fluorofenil)-4-metilbenza?pp?ida 87a) 7-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-5-cloro-1 -(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidrop¡rim¡do[4,5-c/]pir¡mid¡n-2(1 /-/)-ona A una solución de 5-cloro-1 -(2,6-difluorofeníl)-7-(metilsulfínil)-3,4-dih¡dropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 /-/)-ona (200 mg, 0.56 mmoles) en DCM (10 ml) se añadieron 1 ,4'-bipiperidina (270 mg, 1.61 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.3 ml, 1.7 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+ NH OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (298 mg, 83%). CL-EM m/z 463 (M + H)+. 87b) 3-[2-(1 ,4'-bip¡perid¡n-1 '-¡l)-8-(2,6-difluorofen¡l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah¡dropir¡mido[4,5-o pir¡m¡din-4-¡l1-/\/-(4-fluorofenil)-4-metilbenzam¡da A una solución del compuesto 7-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-5-cloro-1 -(2,6-dífluorofenil)-3,4-dihidrodropirimido[4,5- ]pirimid¡n-2(1H)-ona (18 mg, 0.04 mmoles) en díoxano (1.5 ml)/agua (0.5 ml) se añadieron carbonato de potasio (34 mg, 0.25 mmoles), tetrakis(trifenilfosfino)paladío(0) (2.3 mg, 0.002 mmoles) y ? -(4-fluorofenil)-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-díoxaborolan-2-il)benzamida (22 mg, 0.062 mmoles). La mezcla de reacción se hizo burbujear con N2 durante 5 minutos, después se sometió a microondas a 150°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 51 %).

CL-EM m/z 656 (M + H)+; H-RMN (MeOD) d 1 .37 (m, 2 H), 1 .48 (m, 2 H), 1 .60 (m, 4 H), 1 .80 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.56 (m, 5 H), 2.72 (t, 2 H), 4.17 (m, 2 H), 4.46 (m, 2 H), 7.12 (m, 4 H), 7.52 (m, 2 H), 7.72 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H).

EJEMPLO 88 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)etil1amino)-7-oxo-5,8.7,8- tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-il)-? -(1-metiletil)benzamida 88a) 5-cloro-1 -(2,6-difluorofen¡l)-7-{[2-(dimetilamíno)etillamino)- 3,4-dihidropirimido|'4,5-o1pirim¡din-2(1 /-/)-ona A una solución de 5-cloro-1 -(2,6-difluorofenil)-7-(metilsulfínil)-3,4-dihidropirimido[4,5-c]pirimidin-2(1 /-/)-ona (800 mg, 2.23 mmoles) en DCM (45 ml) se añadieron ?/,?/-dimetiletilenodiamina (0.36 ml, 3.23 mmoles) y trietilamina (0.63 ml, 4.5 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM[90]+MeOH[7]+ NH4OH[3]) dio el compuesto del título como un sólido blanco (730 mg, 85%). CL-EM m/z 383 (M + H)+. 88b) Acido 3-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(r2-(d?met?lam?no)et?l1am?no)- 7-0X0-5, 6, 718-tetrah?drop?pm?do[4,5-o p?pm?d?n-4-?l)benzo?co A una solución del compuesto del título del ejemplo 88a (100 mg, 0 26 mmoles) en dioxano (9 ml)/agua (3 ml) se añadieron carbonato de potasio (217 mg, 1 57 mmoles), tetrak?s(tpfen?lfosf?no)palad?o(0) (15 mg, 0 013 mmoles) y ácido 3-(4,4,5,5-tetramet?l-1 ,3,2-d?oxaborolan-2-?l)benzo?co (65 mg, 0 39 mmoles) La mezcla de reacción se hizo burbujear con N2 durante 5 minutos, después se sometió a microondas a 150°C durante 30 minutos La mezcla de reacción se concentró A la mezcla concentrada se añadieron DMSO (2 ml), H2O (0 5 ml) y AcOH (0 05 ml) La separación por CLAR dio después el compuesto del título como un sólido blanco (120 mg, 98%) CL-EM m/z 469 (M + H)+ 88c) 3-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no 5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-Q p?pm?d?n-4-?l1-/V-(1 -met?let?l)benzam?da A la solución del compuesto del título del ejemplo 88b (23 mg, 0.05 mmoles) en CH2CI (3 ml) se añadieron isopropilamina (0.005 ml, 0.055 mmoles), HATU (20 mg, 0.052 mmoles) y diisopropiletilamina (0.05 ml, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (5 ml) y agua (5 ml) y se agitó. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (8 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90j+MeOH[7]+ NH4OH[3]) dio después el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 80%). CL-EM m/z 510 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6 H), 2.16 (s, 6 H), 2.36 (m, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 4.46 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.49 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H).

EJEMPLO 89 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(í2-(dimetilamino)etinamino>-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropir¡mido[4,5-c/]pirimidin-4-il)benzarrt?ida A la solución de ácido 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]-am¡no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimído[4,5- ]pirimidin-4- ?l)benzo?co (23 mg, O 05 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) se añadieron amoniaco (solución 2 0 M en isopropanol, 0 0275 ml, 0 055 mmoles), HATU (20 mg, 0 052 mmoles) y dnsopropiletilamina (0 05 ml, 0 3 mmoles) La mezcla de reacción se agitó durante la noche La mezcla de reacción se diluyo con CH2CI2 (5 ml) y agua (5 ml) y se agito Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (8 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM[90]+ MeOH[7]+NH OH[3]) dio después el compuesto del título como un sólido blanco (6 mg, 26%) CL-EM m/z 468 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 2 16 (s, 6 H), 2 36 (m, 2 H), 3 20 (m, 2 H), 4 46 (s, 2 H), 7 14 (m, 2 H), 7 49 (m, 1 H), 7 61 (m, 1 H), 7 75 (m, 1 H), 8 00 (d, 1 H), 8 07 (s, 1 H) EJEMPLO 90 3-(8-2.6-d¡fluorofenil)-2-{f2-(dimetilamino)etinamino>-7-oxo-5.6,7,8- tetrahidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-¡l)-/V,?/-dimetilbenzamida A la solución de ácido 3-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2- (d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4- il)benzoico (23 mg, 0.05 mmoles) en CH CI2 (3 ml) se añadieron dimetilamina (solución 2.0 M en THF, 0.0275 ml, 0.055 mmoles), HATU (20 mg, 0.052 mmoles) y diisopropiletilamina (0.05 ml, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (5 ml) y agua (5 ml) y se agitó. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (8 ml), se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio después el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg, 41 %). CL-EM m/z 496 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.1 5 (s, 6 H), 2.36 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 3.23 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 7.56 (m, 4 H).

EJEMPLO 91 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)et¡namino>-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-c ]pir¡midin-4-il)-/V-fenilbenzam¡da A la solución de ácido 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-a pirimidin-4- ?l)benzo?co (23 mg, 0.05 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) se añadieron anilina (0.005 ml, 0.055 mmoles), HATU (20 mg, 0.052 mmoles) y diisopropiletilamina (0.05 ml, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (5 ml) y agua (5 ml) y se agitó. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (8 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio después el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg, 56%). CL-EM m/z 544 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.43 (s, 6 H), 2.70 (m, 2H), 3.48 (m, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 7.17 (m, 3 H), 7 39 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.69 (m, 3 H), 7 79 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8 15 (s, 1 H).

EJEMPLO 92 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)etillamino>-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-c |pirimidin-4-il)-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida A la solución de ácido 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(d¡metilamino)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirim?do[4,5-c]pirimidin-4- il)benzoico (15 mg, 0.03 mmoles) en CH2CI (3 ml) se añadieron 1 ,3-tiazol-2-amina (3.5 mg, 0.035 mmoles), HATU (13 mg, 0.034 mmoles) y diisopropiletilamina (0.05 ml, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (5 ml) y agua (5 ml) y se agitó. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (8 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90] + MeOH[7]+NH4OH[3]) dio después el compuesto del título como un sólido blanco (7 mg, 40%). CL-EM m/z 551 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.22 (s, 6 H), 2.46 (m, 2H), 3.16 (m, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 7.17 (m, 3 H), 7.51 (m, 2 H), 7.69 (m, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H).

EJEMPLO 93 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)et¡namino>-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimido[4,5-Q,)pirimidin-4-il)-/V-(4-fluorofenil)benzamida A la solución de ácido 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimído[4,5-olpirimidin-4- il)benzo?co (15 mg, 0.03 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) se añadieron 4-flouroanilina (0.003 ml, 0.035 mmoles), HATU (13 mg, 0.034 mmoles) y diisopropiletilamína (0.05 ml, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (5 ml) y agua (5 ml) y se agitó. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (8 ml), se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio después el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 72%). CL-EM m/z 562 (M + H)+; H-RMN (MeOD) d 2.81 (s, 6 H), 3.21 (m, 2H), 3.59 (m, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 7.1 7 (m, 4 H), 7.53 (m, 1 H), 7.72 (m, 3 H), 7.80 (d, 1 H), 8.10 (d, I H), 8.16 (s, 1 H).

EJEMPLO 94 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)etinamino>-7-oxo-5, 6.7.8- tetrahidropirimido[4,5-cppirimidin-4-il)-M-metilbenzamida A la solución de ácido 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(d¡metilam¡no)et?l]-am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il)benzoico (1 5 mg, 0.03 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) se añadieron metilamína (solución 2.0 M en THF, 0.018 ml, 0.036 mmoles), HATU (13 mg, 0.034 mmoles) y diisopropiletilamina (0.05 ml, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (5 ml) y agua (5 ml) y se agitó. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (8 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil: DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) dio después el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg, 65%). CL-EM m/z 482 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.16 (s, 6 H), 2.38 (m, 2H), 2.96 (s, 3 H), 3.22 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H).

EJEMPLO 95 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)et¡nam¡no>-7-oxo-5,6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-cf1pirimidin-4-il)-A/-propilbenzamida A la solución de ácido 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirim¡din-4-il)benzoico (1 5 mg, 0.03 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) se añadieron propilamina (O 003 ml, 0 035 mmoles), HATU (13 mg, 0 034 mmoles) y dnsopropiletilamina (0 05 ml, 0 3 mmoles) La mezcla de reacción se agitó durante la noche La mezcla de reacción se diluyo con CH2CI2 (5 ml) y agua (5 ml) y se agitó Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (8 ml), se seco sobre Na2S0 , se filtró y se concentro La cromatografía CombiFlash (fase móvil DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH OH[3]) dio después el compuesto del título como un sólido blanco (5 mg, 31 %) CL-EM m/z 510 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 1 00 (t, 3 H), 1 67 (m, 2H), 2 80 (s, 6 H), 3 25 (m, 2 H), 3 40 (m, 2 H), 3 62 (m, 2 H), 4 52 (s, 2 H), 7 19 (m, 1 H), 7 53 (m, 1 H), 7 65 (m, 1 H), 7 76 (d, 1 H), 7 98 (d, 1 H), 8 05 (s, 1 H) EJEMPLO 96 4-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)etillamino>-7-oxo-5,6,7.8- tetrahidropirimidof4,5- lpirimid¡n-4-il)-?/-1,3-tiazo¡-2-ilbenzamida 96a) Acido 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(f2-(d?met?lam?no)et?llam?no|-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- /1p?pm?d?n-4-?l)-benzo¡co A una solución de 5-cloro-1 -(2,6-d?fluorofen?l)-7-{[2-(d?met?lam?no) et?l]-am?no}-3,4-d?h?drop?pm?do[4,5-- ]p?pm?d?n-2(1 H)-ona (150 mg, 0 39 mmoles) en dioxano (12 ml)/agua (4 ml) se añadieron carbonato de potasio (325 mg, 2 36 mmoles), tetrak?s(tpfen?lfosf?no)palad?o(0) (23 mg, 0 019 mmoles) y ácido 4-(4,4,5,5-tetramet?l-1 ,3,2-d?oxaborolan-2-?l)benzo?co (146 mg, 0 59 mmoles) La mezcla de reacción se hizo burbujear con N2 durante 5 minutos, después se sometió a microondas a 150°C durante 30 minutos La mezcla de reacción se concentró A esta mezcla concentrada se añadieron DMSO (2 ml), H20 (0 5 ml) y AcOH (0 05 ml) La separación por CLAR dio después el compuesto del título como un sólido blanco (142 mg, 77%) CL-EM m/z 469 (M + H)+ 96b) 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(f2-(d?met?lam?no)et?l1am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o1p?r?m?d?n-4-?l)-?/-1 ,3-t?azol-2-?lbenzam?da A la solución del compuesto del título del ejemplo 96a (15 mg, 0 03 mmoles) en DMF (3 ml) se añadieron 1 ,3-t?azol-2-am?na (3 5 mg, 0 035 mmoles), HATU (13 mg, 0 035 mmoles) y diisopropiletilamina (0 05 ml, 0 3 mmoles) La mezcla de reacción se agito durante la noche La mezcla de reacción se diluyo con CH2Cl2 (5 ml) y agua (5 ml) y se agitó Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (8 ml), se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. La cromatografía CombiFlash (fase móvil- DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH OH[3]) dio después el compuesto del título como un sólido blanco (7 mg, 40%) CL-EM m/z 551 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 2 83 (s, 6 H), 3 15 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 7 17 (m, 3 H), 7 53 (m, 2 H), 7 77 (m, 2 H), 8.19 (m, 2 H).

EJEMPLO 97 Trifluoroacetato de 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)etil]amino}- 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c lpirimidin-4-il)-/V-(1- metiletiQbenzamida A la solución de ácido 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]-am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5- /]p?rim?d?n-4-?l)benzo?co (15 mg, 0 03 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) se añadieron isopropilamina (0 0085 ml, 0.1 mmoles) y HATU (13 mg, 0.035 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche La mezcla de reacción se concentró La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (5 mg, 31 %). CL-EM m/z 510 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.29 (d, 6 H), 2.79 (s, 6 H), 3.22 (m, 2 H), 3.59 (m, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.99 (m, 2 H).

EJEMPLO 98 Trifluoroacetato de 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{f2-(dimetilamino)etipamino)- 7-oxo-516,7,8-tetrah¡dropirimidor4,5-c 1pirimid¡n-4-il)-? -propilbenza?npida A la solución de ácido 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2- (dimetilamino)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-u pirimidin-4-il)benzoico (15 mg, 0.03 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) se añadieron propilamina (0.0082 ml, 0.1 mmoles) y HATU (13 mg, 0.035 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (5 mg, 31 %). CL-EM m/z 510 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.02 (t, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 2.79 (s, 6 H), 3.22 (m, 2 H), 3.59 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.99 (m, 2 H).

EJEMPLO 99 Trifluoroacetato de 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{f2-(dimetilamino)etilla?mino}- 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5- lpirimidin-4-il)-/V-fenilbenzamida A la solución de ácido (8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimet¡lamino)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il)benzoico (15 mg, 0.03 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) se añadieron anilina (0.0091 ml, 0.1 mmoles) y HATU (13 mg, 0.035 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (7 mg, 40%). CL-EM m/z 544 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.80 (s, 6 H), 3.21 (m, 2 H), 3.59 (m, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 7.18 (m, 3 H), 7.40 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.72 (m, 4 H), 8.12 (m, 2 H).

EJEMPLO 100 Trifluoroacetato de 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)etillamino}- 7-oxo-5,6, 7, 8-tetrahidropirimido[4,5-cflpirimidin-4-il)-A/-(4- fluorofeniQbenzamida A la solución de ácido (8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirímidin-4-il)benzoico (15 mg, 0.03 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) se añadieron 4-flouroanilina (0.0096 ml, 0.1 mmoles) y HATU (13 mg, 0.035 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (7 mg, 39%). CL-EM m/z 562 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.80 (s, 6 H), 3.19 (m, 2 H), 3.59 (m, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 7.17 (m, 4 H), 7.52 (m, 1 H), 7.72 (m, 4 H), 8.12 (m, 2 H).

EJEMPLO 101 Trifluoroacetato de 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilarnino)etil1arnino}- 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-t lpirimidin-4-il)-?/,? - dimetilbenzamida A la solución de ácido (8-(2,6-difluorofeníl)-2-{[2- (dimetilam¡no)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c^]p¡rimidin-4-il)benzoico (20 mg, 0.043 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadieron dimetilamina (solución 2.0 M en THF, 0.064 ml, 0.13 mmoles) y HATU (17.2 mg, 0.045 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 85%). CL-EM m/z 496 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.79 (s, 6 H), 3.06 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 3.22 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.61 (m, 2 H), 7.71 (m, 2 H).

EJEMPLO 102 Trifluoroacetato de 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)et¡namino}- 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-o,]pirimidin-4-il)-A/-metilbenzamida A la solución de ácido (8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]-am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l)benzo?co (20 mg, 0 043 mmoles) en CH?CI2 (2 ml) se añadieron metilamma (solución 2 0 M en THF, 0 064 ml, 0 13 mmoles) y HATU (17 2 mg, 0 045 mmoles) La mezcla de reacción se agitó durante la noche La mezcla de reacción se concentró La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un solido blanco (3 mg, 15%) CL-EM m/z 482 (M + H)+, ^-RMN (MeOD) d 2 79 (s, 6 H), 2 98 (s, 3 H), 3 26 (m, 2 H), 3 59 (m, 2 H), 4 50 (s, 2 H), 7 17 (m, 2 H), 7 53 (m, 1 H), 7 68 (m, 2 H), 7 99 (m, 2 H) EJEMPLO 103 Trifluoroacetato de 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)etillamino}- 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-c/1pirímidin-4-il)benzamida A la solución de ácido (8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]-am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l)benzo?co (20 mg, 0 043 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadieron amoniaco (solución 2 0 M en propanol, 0 064 ml, 0 13 mmoles) y HATU (17 2 mg, 0 045 mmoles) La mezcla de reacción se agitó durante la noche La mezcla de reacción se concentro La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 90%) CL-EM m/z 468 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 2 79 (s, 6 H), 3 18 (m, 2 H), 3 58 (m, 2 H), 4 50 (s, 2 H), 7 17 (m5 2 H), 7 53 (m, 1 H), 7 71 (m, 2 H), 8 05 (m, 2 H) EJEMPLO 104 Trifluoroacetato de 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{f2-(dimetilamino)etil1apr?ino)- 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-Qlpirimidin-4-il)-3-metil-N-(1- metiletil)benzamida 104a) Acido 3-metil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-¡Dbenzoico A una solución de ácido 4-yodo-3-metilbenzoico (520 mg, 2.0 mmoles) en DMF (8 ml) se añadieron acetato de paladio (23 mg, 0.10 mmoles), acetato de potasio (590 mg, 6.0 mmoles) y 4,4,4', 4', 5,5, 5', 5'-octametil-2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaborolano (560 mg, 2.2 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a microondas a 150°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en agua (25 ml), se extrajo con acetato de etilo (100 ml) mientras se añadía ácido acético (1 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se separó por combiflash que dio el compuesto del título como un sólido blanco (460 mg, 88%). CL-EM m/z 263 (M + H)+. 104b) Trifluoroacetato de 4-(8-(2.6-difluorofenil)-2-ff2- (dimetilam¡no)etil1amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-clpirimidin-4-¡l)-3-metilbenzoico A una solución de 5-cloro-1 -(2,6-difluorofenil)-7-{[2-(dimetilamino) et¡l]-am¡no}-3,4-dihidrop¡r¡mido[4,5-cf]p¡rim¡d¡n-2(1 H)-ona (200 mg, 0.52 mmoles) en dioxano (15 ml)/agua (5 ml) se añadieron carbonato de potasio (433 mg, 3.14 mmoles), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (31 mg, 0.027 mmoles) y ácido 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametíl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-íl)benzoico (205 mg, 0.78 mmoles). La mezcla de reacción se hizo burbujear con N2 durante 10 minutos, después se sometió a microondas a 150°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró. A la mezcla concentrada se añadieron DMSO (2 ml), H20 (0.5 ml) y AcOH (0.05 ml). Gilson con TFA dio el compuesto del título como un sólido blanco (310 mg, 99%). CL-EM m/z 483 (M + H)+. 104c) Tpfluoroacetato de 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(r2-(d?met?lam?no)et?l1am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?dof4,5-o1p?pm?d?n-4-?l)-3-met?l-/V-(1 -met?let?l)benzam?da A la solución del compuesto del título del ejemplo 104b (25 mg, 0 052 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadieron isopropilamina (0 022 ml, 0 25 mmoles) y HBTU (21 mg, 0 055 mmoles) La mezcla de reacción se agitó durante la noche La mezcla de reacción se concentró La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del titulo como un solido blanco (17 mg, 63%) CL-EM m/z 524 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 1 29 (d, 6 H), 2 34 (s, 3 H ), 2 76 (s, 6 H), 3 16 (m, 2 H), 3 55 (m, 2 H), 4 15 (s, 2 H), 4 25 (m, 1 H), 7 21 (m, 2 H), 7 36 (m, 1 H), 7 55 (m, 1 H), 7 78 (d, 1 H), 7 84 (s, 1 H) EJEMPLO 105 Trifluoroacetato de 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilam¡no)etil1amino}- 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-d1pirimidin-4-il)-3-metil-A/- propilbenzamida A la solución de ácido 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2- (dimetilamino)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-- ]pirimidin-4-il)-3-metilbenzoico (25 mg, 0.052 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadieron propilamina (0.021 ml, 0.25 mmoles) y HBTU (21 mg, 0.055 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (7 mg, 26%). CL-EM m/z 524 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.01 (t, 3 H), 1.67 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H ), 2.76 (s, 6 H), 3.16 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H).

EJEMPLO 106 Trifluoroacetato de 4-(8-2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilemino)etil1a?mino}- 7-oxo-5,6, 7, 8-tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-il)-3-metil-/V- fenilbenzamida A la solución de ácido 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2- (dimetilamino)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirim?do[4,5- ]pirim?din-4-il)-3-metilbenzoíco (25 mg, 0.052 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadieron anilina (0.024 ml, 0.25 mmoles) y HBTU (21 mg, 0.055 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (23 mg, 79%). CL-EM m/z 558 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.38 (s, 3 H ), 2.77 (s, 6 H), 3.16 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 7.21 (m, 3 H), 7.42 (m, 3 H), 7.55 (m, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.89 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H).

EJEMPLO 107 Trifluoroacetato de 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)etillamino>- 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-c 1pirimidin-4-il)-? -(4-fluorofenil)-3- metilbenzamida A la solución de ácido 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2- (dimetilamino)et¡l]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡m¡do[4,5-o p¡rim¡din-4-¡l)-3-metilbenzoico (25 mg, 0.052 mmoles) en CH CI2 (2 ml) se añadieron 4-flouroanilina (0.025 ml, 0.25 mmoles) y HBTU (21 mg, 0.055 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (22 mg, 74%). CL-EM m/z 576 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.37 (s, 3 H ), 2.77 (s, 6 H), 3.16 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 7.16 (m, 4 H), 7.42 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.89 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H).

EJEMPLO 108 Trifluoroacetato de 4-(8-(216-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil1amino}- 7-oxo-5,6,7l8-tetrahidropirimidof4,5-dlpirimidin-4-il)-?/,?/,3- trimetilbenzamida A la solución de ácido 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2- (d?met?lam?no)et?l]-am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l)-3-met?lbenzo?co (25 mg, 0 052 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadieron dimetilamina (solución 2 0 M en THF, 0 13 ml, 0 26 mmoles) y HBTU (21 mg, 0 055 mmoles) La mezcla de reacción se agitó durante la noche La mezcla de reacción se concentro La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (19 mg, 72%) CL-EM m/z 510 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 2 32 (s, 3 H), 2 77 (s, 6 H ), 3.06 (s, 3 H), 3 15 (m 5 H), 3 55 (m, 2 H), 4 17 (s, 2 H), 7 19 (m, 2 H), 7 37 (m, 2 H), 7 46 (s, 1 H), 7 55 (m, 1 H) EJEMPLO 109 Trifluoroacetato de 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{r2°(dimetila ino)etillaroino}- 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-c/lpirimidin-4-il)-N,3- dimetilbenzamida A la solución de ácido 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2- (d?met?lam?no)et?l]-am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o]p?r?m?d?n-4-?l)-3-met?lbenzo?co (25 mg, 0 052 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadieron metilamina (solución 2 0 M en THF, 0 13 ml, 0 26 mmoles) y HBTU (21 mg, 0 055 mmoles) La mezcla de reacción se agito durante la noche La mezcla de reacción se concentro La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del titulo como un solido blanco (3 mg, 12%) CL-EM m/z 496 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 2 33 (s, 3 H), 2 76 (s, 6 H ), 2 96 (s, 3 H), 3 15 (m, 2 H), 3 55 (m, 2 H), 4 15 (s, 2 H), 7 18 (m, 2 H), 7 36 (m, 1 H), 7 55 (m, 1 H), 7 76 (m, 1 H), 7 83 (s, 1 H) EJEMPLO 110 Trifluoroacetato de 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{f2-(dimetila ino)etil1amin?o)- 7-oxo-5,6, 7, 8-tetrahidropirimido[4,5-d1pirimidin-4-il)-3-metilbenza?mida A la solución de ácido 4-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rimido[4,5-cí]pirimidin-4-il)-3-metilbenzoico (25 mg, 0.052 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadieron amoniaco (solución 2.0 M en propanol, 0.13 ml, 0.26 mmoles) y HBTU (21 mg, 0.055 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La separación por CLAR con TFA dio después el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg, 60%). CL-EM m/z 482 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.33 (s, 3 H), 2.76 (s, 6 H ), 3.15 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 4.1 5 (s, 2 H), 7.19 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H).

EJEMPLO 111 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)et¡namino>-7-oxo-5.6.7,8- tetrahidropirimidof4,5-c/lpirimidin-4-il)-5-fluoro-4-metil-?/-(1- metiletil)benzamida 1 1 1 a) 3-í8-(2.6-d?fluorofen?l)-2-(í2-(d?met?lam?no)et?llam?no)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cflp?pm?d?n-4-?l)-5-fluoro-4-met?lbenzoato de 1 ,1 -d?met?let?lo A una solución de 5-cloro-1 -(2,6-d?fluorofen?l)-7-{[2-(d?met?lam?no) et?l]am?no}-3,4-d?h?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-2(1 /-/)-ona (200 mg, 0 52 mmoles) en dioxano (15 ml)/agua (5 ml) se añadieron carbonato de potasio (433 mg, 3 14 mmoles), tetrak?s(tpfen?lfosf?no)palad?o(0) (31 mg, 0 027 mmoles) y ácido (5-{[(1 ,1 -d?met?let?l)ox?]carbon?l}-3-fluoro-2-met?lfen?l)boron?co (159 mg, 0 63 mmoles) La mezcla de reacción se hizo burbujear con N durante 10 minutos, después se sometió a microondas a 150°C durante 30 minutos La mezcla de reacción se concentro A la mezcla concentrada se añadieron DMSO (2 ml), H20 (0 5 ml) y AcOH (0 05 ml) La separación por CLAR dio después el compuesto del título como un sólido blanco (270 mg, 88%) CL-EM m/z 587 (M + H)+ 1 1 1 b) Acido 3-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(r2-(d?met?lam?no)et?l1 am?no)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o p?pm?d?n-4-?l)-5-fluoro-4-metilbenzoico A una solución del compuesto del título del ejemplo 111 a (260 mg, 0 45 mmoles) en CH2CI2 (1 ml) se añadieron TFA (0 45 ml, 5 84 mmoles) y tpetilsilano (0 18 ml, 1 12 mmoles) La mezcla de reacción se agitó durante la noche La mezcla de reacción se concentró La separación por CLAR dio después el compuesto del título como un sólido blanco (260 mg, 96%) CL-EM m/z 501 (M + H)+ 1 1 1 c) 3-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l1am?no)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-olp?pm?d?n-4-?l)-5-fluoro-4-met?l-?/-(1-metiletiQbenzamida A la solución del compuesto del título del ejemplo 11 1 b (25 mg, 0.05 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadieron isopropilamina (0.021 ml, 0.25 mmoles) y HBTU (20 mg, 0.053 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La separación por CLAR con TFA seguido por tratamiento con cartucho de t-amino SPE dio después el compuesto del título como un sólido blanco (9 mg, 33%). CL-EM m/z 542 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.27 (d, 6 H), 2.40 (s, 3 H), 2.78 (s, 6 H), 3.15 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 4.22 (m, 3 H), 7.18 (m, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 7.71 (m, 1 H).

EJEMPLO 112 3-(8-(2.6-difluorofen¡l)-2-{í2-(dimetilamino)etillamino -7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-c lpirimidin-4-il)-5-fluoro-4-metil- V-fenilbenzamida A la solución de ácido 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2- (dimetilamino)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rimido[4,5-c/]pirimidin-4-¡l)-5-fluoro-4-metilbenzoico (25 mg, 0.05 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadieron anilina (0.025 ml, 0.25 mmoles) y HBTU (20 mg, 0.053 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La separación por CLAR con TFA seguido por tratamiento con cartucho de t-amino SPE dio después el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg, 35%). CL-EM m/z 576 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.27 (s, 3 H), 2.79 (s, 6 H), 3.15 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 7.19 (m, 3 H), 7.39 (m, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.71 (m, 3 H), 7.86 (m, 1 H).

EJEMPLO 113 3-(8-(2,6-difluorofen¡l)-2-(r2-(dimetilamino)etillamino>-7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidropirimido[4,5-c/1pirimidin-4-il)-5-fluoro-/V,? ,4-tri?pp?etilbenzamida A la solución de ácido 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d]pirímid¡n-4-il)-5-fluoro-4-metilbenzoico (25 mg, 0.05 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadieron dimetilamina (solución 2.0 M en THF, 0.13 ml, 0.26 mmoles), trietilamina (0.05 ml, 0.36 mmoles) y HBTU (20 mg, 0.053 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La separación por CLAR con TFA seguido por tratamiento con cartucho de t-amino SPE dio después el compuesto del título como un sólido blanco (1 5 mg, 57%) CL-EM m/z 528 (M + H)+, 1 H-RMN (MeOD) d 2 23 (s, 3 H), 2 78 (s, 6 H), 3 06 (s, 3 H), 3 15 (m, 5 H), 3 55 (m, 2 H), 4 22 (s, 2 H), 7 19 (m, 3 H), 7 34 (m, 1 H), 7 56 (m, 1 H) EJEMPLO 114 3-(8-2,6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)et¡namino>-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimido[4,5- lpirimidin-4-il)-5-fluoro-?/.4-dimetilbenza?pnida A la solución de ácido 3-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2- (d?met?lam?no)et?l]-am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l)-5-fluoro-4-met?lbenzo?co (25 mg, 0 05 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadieron metilamina (solución 2 0 M en THF, 0 13 ml, 0 26 mmoles), tpetilamma (0 05 ml, 0 36 mmoles) y HBTU (20 mg, 0 053 mmoles) La mezcla de reacción se agitó durante la noche La mezcla de reacción se concentró La separación por CLAR con TFA seguido por tratamiento con cartucho de t-ammo SPE dio después el compuesto del título como un sólido blanco (14 mg, 54%) CL-EM m/z 514 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) d 2.24 (s, 3 H), 2.78 (s, 6 H), 2.94 (s, 3 H), 3.15 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H).

EJEMPLO 115 3-(8-(2,6-difluorofen¡l)-2-(f2-(dimet¡lanimo)etillamino>-7-oxo-5.6.7,8- tetrahidropirimidor4,5-c lpirimidin-4-il)-5-fluoro-? -(4-fluorofenil)-4- metilbenzamida A la solución de ácido 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-5-fluoro-4-metilbenzoico (25 mg, 0.05 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadieron 4 flouroanilina (0.025 ml, 0.25 mmoles), trietilamina (0.05 ml, 0.36 mmoles) y HBTU (20 mg, 0.053 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La separación por CLAR con TFA seguido por tratamiento con cartucho de t-amino SPE dio después el compuesto del título como un sólido blanco (26 mg, 88%). CL-EM m/z 594 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 2.27 (s, 3 H), 2.79 (s, 6 H), 3.16 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 7.15 (m, 4 H), 7.54 (m, 1 H), 7.71 (m, 3 H), 7.85 (m, 1 H).

EJEMPLO 116 3-{8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-í(3-rr3-(dimetilam¡no)propill- (metil)amino1propil}(metil)amino1-7-oxo-5,6.7.8-tetrahidropirim¡do[4,5- d1pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida A una solución de 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropir¡mido[4,5-cí]p¡r¡midin-4-il]-4-metil-?/-(1-metilet¡l)benzamida (20 mg, 0.04 mmoles) en CH2CI2 (1 ml) se añadieron ?/-[3-(dimetilamino)propil]-/V,?/'-dimetil-1 ,3-propanodiamina (0.004 ml, 0.02 mmoles) y trietilamina (0.05 ml, 0.36 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La separación por CLAR seguido por tratamiento con cartucho de t-amino SPE dio después el compuesto del título como un sólido blanco (7 mg, 29%). CL-EM m/z 609 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.29 (d, 6H), 1.95 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.17 (m, 6H), 3.50 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.23 (m, 1 H), 7.19 (m, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H). EJEMPLO 117 Acido 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{r2-(dimetilamino)etillamino}-7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidropirimido[4,5-c lpirimidin-4-il)-4-metilbenzoico A la solución de 5-cloro-1 -(2,6-difluorofenil)-7-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-3,4-d¡hidropirimido[4,5- ]pirimidin-2(1 H)-ona (191 mg, 0.50 mmoles) en dioxano (15 ml) y agua (5 ml) se añadieron ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (197 mg, 0.75 mmoles), K2C03 (415 mg, 3.0 mmoles) y tetrakis(trifenil-fosf¡no)paladio(0) (23 mg, 0.025 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 15 minutos con microondas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, después se añadió DMSO (2 ml), agua (0.5 ml) y HOAc (1 gota). La solución se filtró y se aplicó a CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título 0.24 g (cuantitativo). CL-EM m/z 483 (M + H)+; H-RMN (MeOD) 2.36 (s, 3 H), 2.76 (s, 6H), 3.16 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 7.21 (m, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.09 (d, J= 7.6 Hz, 1 H).

EJEMPLO 118 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)etinamino>-7-oxo-5, 6.7,8- tetrahidropirimidof4,5-Qflpirimidin-4-il)-4-metil-?/-1 ,3-tiazol-2-ilbenza?pp?ida 118a) 3-í8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?l?to)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-d1p?pm?d?n-4-?l1-4-met?l-N-1 ,3-t?azol-2-?lbenzam?da A la solución de acido 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-d]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lbenzo?co (1 41 g, 3 19 mmoles) en DMF (50 ml) se añadió 2-am?not?azol (479 mg, 4 78 mmoles), HBTU (1 33 g, 3 51 mmoles) y Et3N (0 90 ml, 6 38 mmoles) La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 18 horas, antes se concentro y se aplico a cromatografía instantánea para dar el compuesto del título 0 99 g (60%) CL-EM m/z 525 (M + H)+ 1 18b) 3-í8-(2,6-drfluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-d1p?pm?d?n-4-?l1-4-met?l-N-1 ,3-t?azol-2-?lbenzam?da A la solución de 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-N-1 ,3-t?azol-2-?lbenzam?da (262 mg, 0 50 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió mCPBA (1 16 mg, 0 75 mmoles) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos Después, la mezcla de reacción se aplicó a cromatografía instantánea para dar el compuesto del título 256 mg (95%) CL-EM m/z 541 (M + H)+ 1 18c) 3-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(r2-(d?met?lam?no)et?nam?no)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-d1p?r?m?d?n-4-?l)-4-met?l-?/-1 ,3-t?azol-2-ilbenzamida A la solución de 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-d]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-N-1 ,3-t?azol-2- ¡Ibenzamida (30 mg, 0.055 mmoles) en diclorometano (3.0 ml) se añadieron ?/,?/-dimetil-1 ,2-etanodiamina (12.2 µl, 0.1 1 mmoles) y trietilamina (15.6 µl, 0.11 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentró, se volvió a disolver en DMSO (0.5 ml), se filtró y se aplicó a CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título 16.9 mg (54%). CL-EM m/z 565 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 2.20 (s, 3 H), 2.33 (m, 7H), 2.81 (s, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 7.17 (m, 3 H), 7.50 (m, 3 H), 8.01 (m, 2 H).

EJEMPLO 119 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{f3-(dimetilamino)propil1amino}-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirimido[4,5- yipirimidin-4-il)-4-metil-? -1 ,3-tiazol°2-olbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 18c excepto que se usó ?/,?/,?/'-trimetil-1 ,3-propanodiamina en el desplazamiento (rendimiento:86%). CL-EM m/z 579 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 1.83 (m, 2H), 2.37 (s, 3 H), 2.78 (s, 6H), 3.02 (s, br, 2 H), 3.27 (m, 2 H), 4.17 (m, 2 H), 7.19 (m, 3 H), 7.55 (m, 3 H), 7.92 (s, 1 H), 8.08 (m, 1 H).

EJEMPLO 120 3-f2-(f3-(dietilamino)propinamino>-8-(2.6-difluorofenil)-7°oxo-5.6.7,8- tetrahidropirimidof4.5-dlpirim¡din-4-ill-4-metil-N-1.3-tiazol-2-ilbenzamóda El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 18c excepto que se usó A/,?/-dietil-1 ,3-propanodiamina en el desplazamiento (rendimiento:64%). CL-EM m/z 607 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 1.14 (t, J= 7.6 Hz, 6 H), 1.70 (m, 2H), 2.34 (s, 3 H), 2.76 (m, 2H), 2.90 (m, 4 H), 3.18 (m, 2 H), 4.11 (m, 2 H), 7.18 (m, 3 H), 7.53 (m, 3 H), 7.89 (s, 1 H), 8.04 (d, J= 7.2 Hz, 1 H).

EJEMPLO 121 3-r2-{f3-(dibutilamino)propinamino>-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-in-4-metil-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 18c excepto que se usó ?/,?/-dibutil-1 ,3-propanodiamina en el desplazamiento (rendimiento: 99%). CL-EM m/z 663 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 0.97 (m, 6 H), 1.38 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 2.35 (s, 3 H), 3.05 (m, 6H), 3.23 (m, 2 H), 4.1 1 (m, 2 H), 7.18 (m, 3 H), 7.53 (m, 3 H), 7.89 (s, 1 H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1 H).

EJEMPLO 122 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-((2-r(1-metiletil)aminoletil}amino)-7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidropirimidof4,5-Qlpirimidin-4-in-4-metil-? -1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 18c excepto que se usó ?/-(1 -metiletil)-1 ,2-etanodiamina en el desplazamiento (rendimiento: 31%). CL-EM m/z 579 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 1.16 (d, J= 6.4 Hz, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 3.02 (s, 2 H), 3.21 (m, 1 H), 3.46 (m, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 7.18 (m, 3 H), 7.53 (d, J= 3.6 Hz, 2 H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.08 (m, 1 H).

EJEMPLO 123 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-({3-[(1-metiletil)amino1propil>amino)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-c/]pir¡midin-4-ip-4-metil-A/-113-tiazol-2- ilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 118c excepto que se usó /V-(1 -metiletil)-1 ,3-propanodiamina en el desplazamiento (rendimiento: 71 %). CL-EM m/z 593 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 1.23 (m, 6 H), 1.78 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.91 (s, 2 H), 3.27 (m, 3 H), 4.15 (m, 2 H), 7.18 (m, 3 H), 7.53 (d, J= 3.6 Hz, 2 H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.08 (m, 1 H).

EJEMPLO 124 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[[3-(dimetilamino)prop¡n(metil)amino1-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- lpirimidin-4-¡l}-4-metil- V-1.3-tiazol-2- ilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 118c excepto que se usó ?/,?/,?/ -trimetil-1 ,3-propanodiamina en el desplazamiento (rendimiento: 35%). CL-EM m/z 593 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 1.62 (m, 2 H), 2.09 (m, 3 H), 2.20 (s, 6 H), 2.36 (s, 3 H), 2.98 (m, 3 H), 3.38 (m, 1 H), 4.17 (m, 2 H), 7.17 (m, 3 H), 7.53 (m, 3 H), 7.92 (s, 1 H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1 H).

EJEMPLO 125 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(í2-(dimetilamino)et¡namino>-7-oxo-5,6.7.8- tetrahidropirimidor4,5-c lpirimidin-4-il)-?/-(2,2-dimetilpropil)-4- metilbenzamida A la solución de ácido 3-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]-am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-d]p?pm?d?n-4-?l)-4-met?lbenzo?co (30 mg, 0 062 mmoles) en diclorometano (2 0 ml) y DMF (0 5 ml) se añadieron (2,2-d?met?lprop?l)am?na (10 9 µl, 0 093 mmoles), HBTU (25 6 mg, 0 068 mmoles) y tpetilamina (35 0 µl, 0 25 mmoles) La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, después se aplicó CLAR para dar el compuesto del título 14 9 mg (44%) CL-EM m/z 552 (M + H)\ 1H-RMN (MeOD) 0 99 (s, 9 H), 2 33 (s, 3H), 2 76 (s, 6 H), 3 15 (s, 2 H), 3 24 (s, 2 H), 3 54 (m, 2 H), 4 16 (m, 2 H), 7 18 (m, 2 H), 7 51 (m, 2 H), 7 72 (s, 1 H), 7 89 (m, 1 H) EJEMPLO 126 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)et¡namino>-7-oxo-5.6.7,8- tetrahidropirimido[4,5-cppirimidin-4-il)-4-metilbenzoaio de metilo El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 125 excepto que se usó metanol en la reacción de acoplamiento (rendimiento: 44%). CL-EM m/z 497 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 2.34 (s, 3H), 2.76 (s, 6 H), 3.15 (s, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.12 (m, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.04 (m, 1 H).

EJEMPLO 127 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(r2-(dimet¡lamino)etillamino>-7-oxo-5,6.7,8- tetrahidropirimido[4,5-c/lpirimidin-4-il)-4-metil-N-f4-(metiltio)fenill benzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 125 excepto que se usó [4-(metiltío)fenil]amina en la reacción de acoplamiento (rendimiento: 36%). CL-EM m/z 604 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 2.24 (s, 6H), 2.35 (s, 3 H), 2.49 (m, 5 H), 3.26 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 4.16 (m, 2 H), 7.15 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.98 (m, 1 H).

EJEMPLO 128 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-fditnetilamino)etillamino}-7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidropirimido[4.5-cppirimidin-4-il)-?/-[(2f?)-2-hidroxipropil1-4- metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 125 excepto que se usó (2 )-1 -amino-2-propanol en la reacción de acoplamiento (rendimiento: 15%). CL-EM m/z 540 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.51 (m, 6 H), 2.83 (s, 2 H), 3.43 (m, 4 H), 3.97 (m, 1 H), 4.14 (m, 2 H), 7.15 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.88 (m, 1 H).

EJEMPLO 129 3-f8-(2.6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)etinamino>-7-oxo-5.6.7,8- tetrahidropirimidof4.5-c lpirimidin-4-il)-?/-r(2S)-2-hidroxipropini-4- metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 125 excepto que se usó (2S)-1 -amino-2-propanol en la reacción de acoplamiento (rendimiento: 37%). CL-EM m/z 540 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.71 (s, 6 H), 3.08 (s, 2 H), 3.43 (m, 4 H), 3.98 (m, 1 H), 4.13 (m, 2 H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.88 (m, 1 H).

EJEMPLO 130 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-f(1 H-imidazol-2- ilmetil)amino1-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-cf1pirímidin-4-il}- metil-?/-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 18c excepto que se usó diclorhidrato de (1 H-imidazol-2-ilmetil)am?na en el desplazamiento y CLAR con TFA (rendimiento: 18%). CL-EM m/z 574 (M + H)+; 1 H-RMN (MeOD) 2.29 (m, 5 H), 4.20 (m, 3 H), 4.57 (m, 3 H), 7.09 (m, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 7.48 (m, 5 H), 7.90 (s, 1 H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1 H).

EJEMPLO 131 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-fr2- (dimetilamino)etin(metil)amino1-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5- )pirimidin-4-il}-4-metil-A -1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 18c excepto que se usó ? ,?/,?/'-trimetil-1 ,2-etanodiamina en el desplazamiento y CLAR con TFA (rendimiento: 49%). CL-EM m/z 579 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 2.37 (s, 3 H), 2.75 (s, 6 H), 2.97 (s, 3 H), 3.28 (s, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 4.23 (m, 2 H), 7.23 (m, 3 H), 7.58 (m, 3 H), 7.94 (s, 1 H), 8.11 (m, 1 H).

EJEMPLO 132 Trifluoroacetato de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-f(2,2-dimetilpropil)amino1-7- oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-Qflpir¡midin-4-il}-4-metil-?/-1 ,3-tiazol-2- ilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 118c excepto que se usó (2,2-dimetilpropil)amina en el desplazamiento y CLAR con TFA (rendimiento: 32%). CL-EM m/z 564 (M + H)+; 'H-RMN (MeOD) 0.76 (s, 9 H), 2.42 (s, 3 H), 3.00 (s, 2 H), 4.21 (m, 2 H), 7.23 (m, 3 H), 7.55 (d, J= 3.8 Hz, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1 H).

EJEMPLO 133 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[(2/?)-2-hidroxipropillarnino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidor4,5-cf1pirim¡din-4-il)-4-metil-?/-1 ,3-tiazol-2- ilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 18c excepto que se usó (2f?)-1 -amino-2-propanol en el desplazamiento y CLAR con TFA (rendimiento: 49%). CL-EM m/z 552 (M + H)+; 1 H-RMN (MeOD) 0.97 (m, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.00 (s, br, 2 H), 3.19 (s, br, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 7.22 (m, 3 H), 7.56 (m, 2 H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.18 (d, J= 8.0 Hz, 1 H).

EJEMPLO 134 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r(2S)-2-hidroxipropinamino1-7-oxo-56,7,8- tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-il)-4-metil-?/-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 118c excepto que se usó (2S)-1 -amino-2-propanol en el desplazamiento (rendimiento: 27%). CL-EM m/z 552 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 0.97 (m, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.99 (s, br, 2 H), 3.18 (s, br, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 4.22 (m, 2 H), 7.22 (m, 3 H), 7.55 (m, 2 H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.18 (d, J= 7.4 Hz, 1 H).

EJEMPLO 135 Trifluoroacetato de 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-((2-f2- (metiloxi)fenil1etil)amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-c |p¡rimidin- 4-ip-4-metil-?/-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 18c excepto que se usó 2-[2-(metiloxi)fenil]etanamina en el desplazamiento y CLAR con TFA (rendimiento: 33%). CL-EM m/z 628 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 2.38 (s, 3 H), 2.70 (s, br, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.16 (m, 2 H), 6.89 (m, 3 H), 7.18 (m, 4 H), 7.57 (m, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1 H).

EJEMPLO 136 3-í8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(propilamino)-5,6,7,8- tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-il1-4-metil-? -1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 18c excepto que se usó propilamina en el desplazamiento (rendimiento: 29%). CL-EM m/z 536 (M + H)+; 1 H-RMN (MeOD) 0.77 (s, 3 H), 1 .45 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 3.09 (s, 2 H), 4.23 (m, 2 H), 7.23 (m, 3 H), 7.60 (m, 2 H), 7.68 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.20 (d, J= 8.0 Hz, 1 H).

EJEMPLO 137 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimet¡lamino)et¡namino>-7-oxo-5,6.7,8- tetrahidropirimido[4,5-c lpirimidin-4-il)-4-metil-?/-fenilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 125 excepto que se usó anilina en la reacción de acoplamiento de amida (rendimiento: 45%). CL-EM m/z 558 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 2.36 (s, 3 H), 2.77 (s, 6 H), 3.15 (s, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 4.20 (m, 2 H), 7.18 (m, 3 H), 7.38 (m, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.71 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 1 H).

EJEMPLO 138 ?/-(3,4-difluorofenil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2- (dimetilamino)etil1amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-(-rjpirím¡d¡n- 4-il)-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 125 excepto que se usó 3,4-d?fluoroan?l?na en la reacción de acoplamiento de amida (rendimiento 15%) CL-EM m/z 594 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) 2 36 (s, 3 H), 2 77 (s, 6 H), 3 16 (s, 2 H), 3 55 (m, 2 H), 4 19 (m, 2 H), 7 24 (m, 3 H), 7 50 (m, 3 H), 7 86 (m, 2 H), 8 00 (m, 1 H) EJEMPLO 139 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)etillamino)-7-oxo-5.6.7,8- tetrahidropirimido[4,5-cf1pirimidin-4-il)-4-metil-?/-3-piridinilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 125 excepto que se usó 3-piridinamina en la reacción de acoplamiento de amida (rendimiento: 6%). CL-EM m/z 559 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 2.14 (s, 6 H), 2.35 (m, 5 H), 3.24 (m, 2 H), 4.14 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.50 (m, 3 H), 7.87 (s, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.30 (m, 2 H), 8.92 (s, 1 H).

EJEMPLO 140 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)etillamino)-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirimidor4,5-c 1pirimidin-4-il)-4-metil-?/-f6-(metiiloxi)-3- piridinillbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 125 excepto que se usó 6-(met?lox?)-3-p?pd?namina en la reacción de acoplamiento de amida (rendimiento 65%) CL-EM m/z 589 (M + H)\ 1H-RMN (MeOD) 2 12 (s, 6 H), 2 33 (m, 5 H), 3 21 (m, 2 H), 3 92 (s, 3 H), 4 1 1 (m, 2 H), 6 83 (d, J= 8 8 Hz, 1 H), 7 14 (m, 2 H), 7 50 (d, J= 8 0 Hz, 2 H), 7 82 (s, 1 H), 7 98 (m, 2 H), 8 44 (s, 1 H) EJEMPLO 141 Acido 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(f2-(dimet¡lamino)etinamino>-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-(/1pirimidin-4-il)-4-etilbenzoico El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 17 excepto que se usó ácido 3-(dihídroxiboranil)-4-etilbenzoico en la reacción de acoplamiento (rendimiento: 38%). CL-EM m/z 497 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3 H), 2.68 (s, 2 H), 2.77 (s, 6 H), 3.16 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.55 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.10 (m 1 H).

EJEMPLO 142 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[2-(dimetilanp?ino)etillarnino}-7-oxo-5,6, 7, 8-tetrahidropirimidof4,5-cf1pirimidin-4-il)-4-etil-/V-(4-fluorofenil) benzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 125 excepto que se usó ácido 3-(8-(2,6-dífluorofenil)-2-{[2-(d¡metilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropir¡m¡do[4,5-o^pirimidin-4-¡l)-4-etilbenzoico como el ácido y 4-fluoroanilina se usó como la amina para acoplamiento de amida y CLAR con TFA (rendimiento: 56%). CL-EM m/z 590 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3 H), 2.69 (s, 2 H), 2.77 (s, 6 H), 3.15 (m, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 7.15 (m, 4 H), 7.53 (m, 1 H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.05 (m 1 H).

EJEMPLO 143 Trifluoroacetato de ?/-(3,4-difluorofenil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2- (dimetilamino)-etinamino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-cp pirimidin-4-il)-4-etilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 142 excepto que se usó 3,4-d?fluoroan?l?na en la reacción de acoplamiento de amida y CLAR con TFA (rendimiento 54%) CL-EM m/z 608 (M + H)+, 1H-RMN (MeOD) 1 24 (t, J= 7 6 Hz, 3 H), 2 69 (s, 2 H), 2 77 (s, 6 H), 3 15 (m, 2 H), 3 54 (m, 2 H), 4 18 (m, 2 H), 7 24 (m, 3 H), 7 54 (m, 3 H), 7 85 (m, 2 H), 8 05 (m 1 H) EJEMPLO 144 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetila ¡no)etil1amino}- 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c |pir¡midin-4-il)-4-etil-/V-1 ,3-tiazol-2- ilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 142 excepto que se usó 1 ,3-tiazol-2-amina en la reacción de acoplamiento de amida y CLAR con TFA (rendimiento: 43%). CL-EM m/z 579 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 1.25 (t, J= 7.6 Hz, 3 H), 2.71 (s, 2 H), 2.77 (s, 6 H), 3.16 (m, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 4.18 (m, 2 H), 7.20 (m, 3 H), 7.55 (m, 2 H), 7.66 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.14 (m 1 H).

EJEMPLO 145 Trifluoroacetato de N-1 ,3-benzodioxol-5-il-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2- (dimet¡lamino)-etil1amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirímidof4,5- ]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida o Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título 4.9 mg (23%). CL-EM m/z 602 (M + H)+.

EJEMPLO 146 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilam¡no)etinamino>°7°oxo-5, 6.7.8° tetrahidropirimidof4,5-cf1pirimidin-4-il)-4-etilbenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 142 excepto que se usó amoniaco en la reacción de acoplamiento de amida y CLAR sin TFA (rendimiento: 64%). CL-EM m/z 496 (M + H)+; 1H-RMN (MeOD) 1.23 (m, 3 H), 2.13 (s, 6 H), 2.35 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 3.26 (m, 2 H), 4.12 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.94 (m 1 H).

EJEMPLO 147 (1-f8-(2,6-difluorofenil)-4-(2-metil-5-{f(fenilmetil)amino1carbonil)fenil)-7- oxo-5,6,7,8-tetrahidropir¡midof4,5-cr1pirímidin-2-in-4- piperidinil}metilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo El compuesto 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c/]pirimidin-4-il]-4-metil-?/-(fenilmetil)benzamida (0.081 1 g, 0.144 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (5 ml) y se añadieron metil(4-piperidinil)carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (0.0394 g, 0.18 mmoles) y trietilamina (0.029 g, 0.288 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 días. Se añadieron metil(4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.0788 g, 0.36 mmoles) y trietilamina adicionales (0.058 g, 0.576 mmoles) y la mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 7 días adicionales. Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se recogió en EtOAc y se lavo con NaOH 1 N, salmuera, se seco sobre Na2S04 anhidro se filtró y se evaporó El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20 g), se eluyó con 0-70% de EtOAc/hexano Permanecieron algunas impurezas, por lo que el material se volvió a someter a cromatografía sobre gel de sílice (20 g), se eluyo con 0-50% de EtOAc/hexano para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf (dec) 146-150°C. CL-EM m/z 698 (M+H)\ 2 66 min (tiempo de retención) EJEMPLO 148 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1-piperazini¡)-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimido[4,5-Qflpirimidin-4-¡n-4-metil-N-(fenilmetil)benza?mida La 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cf]p?r?m?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-(fen?lmet?l)benzam?da (0 056 g, 0 1 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió 1 -met?lp?peraz?na (0 0303 g, 0 3 mmoles) La reacción se agitó durante 72 hr Los solventes se bombearon bajo vacio, y el residuo se recogió en EtOAc y se lavó con NaOH 1 N, salmuera, se seco sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20 g), se eluyó con 6 0 1 0 01 a 6 0 3 0 03, CH2CI2 etanol NH4OH para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 164-168°C. CL-EM m/z 584 (M+H)+, 1.85 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 149 3-r8-(2.6-difluorofenil)-2-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-cf1pirimidin-4-¡n-?/,?/,4-trimetilbenzamida 149a) 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6.7.8-tetrahidrop¡r¡mido[4,5-olp¡rimidin-4-¡n-N,N,4-tr¡met¡lbenzam¡da Acido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (1 g, 3.8 mmoles) se recogió en CH2CI2 (200 ml) y se trató con cloruro de oxalilo (0.44 ml, 5 mmoles) y DMF (1 gota). Una hora después de que la evolución de gas había cesado, los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se separó del tolueno. Este se recogió nuevamente en CH2CI2 (200 ml), y el exceso de dimetilamína se hizo burbujear en la mezcla, que después se selló y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se bombearon para dar la ?/,?/,4-trimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzam?da cruda, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. 5-cloro-1 -(2,6-difluorofenil)-7-(metiltio)-3,4-dihidropirimido[4,5-/]pirimidin-2(1 H)-ona (0 102 g, 0.298 mmoles), /V,?/,4-trimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida de lo anterior, (0.129 g, 0.447 mmoles), y K2C03 (0.123 g, 0.894 mmoles), se recogieron en dioxano ( 6 ml) y agua (1.2 ml). La mezcla se desgasificó con argón durante 30 minutos y se añadió tetrakis(trifen¡l-fosfino)paladio(0) (0.026 g, 0.022 mmoles). La mezcla después se calentó bajo argón a 95°C durante 18 hr. Los solventes se bombearon, y después de tratamiento acuoso, el material crudo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15 g), se eluyó con un gradiente de EtOAc/CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 144-147°C. CL-EM m/z 470 (M+H)+, 2.02 min (tiempo de retención). 149b) 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-ímetilsulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-cí1pirimid¡n-4-il]-/V,?/,4-trimetilbenzamida 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido [4,5-c/]pirimidin-4-il]-N,N,4-trimetilbenzamida (0.089 g, 0.19 mmoles) se disolvió en CH2CI2 ( 10 ml) y ácido 3-cloroperoxibenzoico al 50-60% (0.1 18 g, 0.38 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó durante la noche. Los solventes se bombearon, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluído con CH2CI2-90% de EtOAc/CH2CI2 para dar 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- /]p?r?m?d?n-4-?l]-?/,?/,4-tpmet?lbenzam?da CL-EM m/z 502 (M+H)+, 1 78 min (tiempo de retención) 149c) 3-í8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(4-met?l-1 -p?peraz?n?l)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-c 1Pipm?d?n-4-?l1-?/,?/,4-tpmet?lbenzam?da 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-a]p?pm?d?n-4-?l]-/V,/V,4-tpmet?lbenzam?da (0 050 g, 0 1 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió 1-met?lp?peraz?na (0 050 g, 0 5 mmoles) La reacción se agitó bajo argón durante la noche Los solventes se bombearon bajo vacío El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15 g), se eluyó con CH2CI2 a 6 0.5 0 05, CH2CI2 etanol NH4OH para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 159-162°C CL-EM m/z 522 (MH-H)+, 1 59 min (tiempo de retención) EJEMPLO 150 Trifluoroacetato de N-4-bifenilil-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2- (dimetilamino)etinamino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rimidof4,5-d1pirimidin- 4-il)-4-metilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título 4.4 mg (19%). CL-EM m/z 634 (M + H)+.

EJEMPLO 151 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{f3-(dimetilamino)prop¡namino}-7-oxo-5167,8- tetrahidropirimidof4,5-c/|pirimidin-4-il)-4-metil-/V-(fenilmetil)benza?mida 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metitsulfonil)-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metil-?/-(fenilmetil)benzam¡da (0.056 g, 0.1 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina (0.035 g, 0.3 mmoles) se añadió. La reacción se levó a cabo y se trató como en el ejemplo 148 para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 141 -144°C. CL-EM m/z 586 (M+H)+, 1.52 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 152 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)etinamino)-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-il)-?/,/V,4-trimeíilbenzamida La reacción se levó a cabo y se trató como en el ejemplo 149c excepto que se usó dimetilaminoetilamina (0.044 g, 0.5 mmoles) en lugar de 1 -metilpiperazina para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 138-142°C. CL-EM m/z 510 (M+H)+, 1.31 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 153 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-((2-f(1-metiletil)amino1etil}amino)-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirimido[4,5-Q,]pirimidin-4-in-?/,?/,4-trimetilbenzamida La reacción se levó a cabo y se trató como en el ejemplo 149c excepto que se usó (2-aminoetil)(1 -metíletil)am¡na (0.051 g, 0.5 mmoles) en lugar de 1 -metilpiperazina para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 130-133°C. CL-EM m/z 524 (M+H)+, 1.36 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 154 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[f3-dimetilamino)propillmetil)amino1-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-cf1pirimidin-4-il}-?/,?/,4-trimetilbenzamida La reacción se levó a cabo y se trató como en el ejemplo 149c excepto que se usó [3-(d¡metilamino)propil]metilamina (0.058 g, 0.5 mmoles) en lugar de 1 -metilpiperazina para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 1 14-118°C. CL-EM m/z 538 (M+H)\ 1.49 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 155 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-f(1 -metil-4-piperidinil)amino1-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimido[4,5-c lpirim¡din-4-il}-/V,/V,4-trimetilbenzamida La reacción se levó a cabo y se trató como en el ejemplo 149c excepto que se usó 1 -metil-4-piperidinamina (0.057 g, 0.5 mmoles) en lugar de 1 -metilpiperazina para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 163-165°C. CL-EM m/z 536 (M+H)+, 1.25 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 156 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)etil)amino)-7-oxo-5.6.7,8- tetrahidropirimido[4,5-c-f1pirimidin-4-il)-? ,? -dietil-4-metiibenzamida 1 56a) 3-í8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5.67,8-tetrah¡dropir¡m¡do[4,5-o pirimidin-4-¡l1-N,N-dietil-4-met¡lbenzamida La reacción se levó a cabo y se trató como en el ejemplo 149a excepto que añadió exceso de dietilamina en lugar de dimetilamina para dar ? , ?/-dietil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida cruda. Esta se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (100 g), se eluyó con un gradiente de cloruro de metileno-acetato de etilo para dar ?/,?/-dietil-4-metil-3-(4, 4, 5, 5-tetrametil- 1 , 3, 2-dioxaborolan-2-íl)benzamida limpia. CL-EM m/z 470 (M+H)+, 2.40 min (tiempo de retención). 5-cloro-1 -(2,6-difluorofenil)-7-(metiltio)-3,4-dihidropirimido[4,5-ó]pirimidm-2(1 H)-ona (0.720 g, 2.1 mmoles), ?/,?/-dietil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida anterior (1 .09 g, 3.15 mmoles), y K2C03 (0.868 g, 6.3 mmoles), se recogieron en dioxano ( 42 ml) y agua (8.5 ml). La mezcla se desgasificó con argón durante 30 minutos y se añadió tetrakis-(trifenilfosfino)paladio(0) (0.183 g, 0.15 mmoles). Después, la mezcla se calentó bajo argón a 95°C durante 18 hr Los solventes se bombearon y, después de tratamiento acuoso, el material crudo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (150 g), se eluyo con un gradiente de EtOAc/CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 127-129°C CL-EM m/z 498 (M+H)+, 2 11 min (tiempo de retención) 156b) 3-í8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-c|p?r?m?d?n-4-?l1-/\/,?/-d?et?l-4-met?lbenzam?da 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do [4,5-c/]p?pm?d?n-4-?l]-?/,? -d?et?l-4-met?lbenzam?da (0 63 g, 1 26 mmoles) se disolvió en CH CI2 (100 ml) y se añadió ácido 3-cloroperox?benzo?co al 50-60% (0 786 g, 2 52 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche Los solventes se bombearon, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluído con CH2CI2-90% de EtOAc/CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 132-135°C CL-EM m/z 530 (M+H)+, 1 81 min (tiempo de retención) 156c) 3-(8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-(r2-(dimet¡lamino)etillamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-Qlpirimidin-4-il)-?/,?/-d¡et¡l-4-metilbenzamida 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]p¡rimidin-4-il]-?/,/V-dietil-4-metilbenzamida (0.053 g, 0.1 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió dimetilaminoetilamina (0.044 g, 0.5 mmoles). La reacción se agitó bajo argón durante la noche. Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15 g), se eluyó con CH2CI2 a 6:0.5:0.05, CH2CI2:etanol:NH40H para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 125-127°C. CL-EM m/z 538 (M+H)\ 1.57 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 157 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{f2-(dimetilamino)etil1amip)?}- 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-cflpirimidin-4-il)-N-[4-(etiloxi)fenill-4- metilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título 5.1 mg (24%). CL-EM m/z 602 (M + H)+.

EJEMPLO 158 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-([2-(dimetilam¡no)etilla?rnino}- 7-oxo-5,6, 7, 8-tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-il)-4-metil-N-f4- (metiloxi)fenipbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título 3.4 mg (16%). CL-EM m/z 588 (M + H)+.

EJEMPLO 159 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-r(1-metil-4-piperidinil)amino1-7-oxo-5.8.7,8- tetrahidropirimido[4.5- ]pirimidin-4-il>-/V,?/-dietil-4-metilbenzanp?ida 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-?/,?/-dietil-4-metilbenzamida (0.053 g, 0.1 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió 1 -metil-4-piperidinamina (0.044 g, 0.5 mmoles). La reacción se agitó bajo argón durante la noche. Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se purificó por auto-preparación dirigida a la masa. Las fraccionas se evaporaron, y el tratamiento básico acuoso dio el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 165-169°C. CL-EM m/z 564 (M+H)\ 1.44 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 160 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-((2-r(1-metiletil)aminoletil>amino)-7-oxo-5,6,7.8- tetrahidropirimido f4,5-c/lpirimidin-4-ill-M,/V-dietil-4-metilbenzapnida La reacción se levó a cabo y se trató como en el ejemplo 156c excepto que se usó (2-aminoetil)(1 -metiletíl)amina (0.051 g, 0.5 mmoles) en lugar de dimetilaminoetilamina para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 89-91 °C. CL-EM m/z 552 (M+H)+, 1.32 mín (tiempo de retención).

EJEMPLO 161 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-fr3-(dimetilamino)propil1(metil)amino1-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimido í4,5-of1pirimidin-4-il}-?/,A/°dietil-4- metilbenzamida La reacción se levó a cabo y se trató como en el ejemplo 156c excepto que se usó [3-(dimetilamino)propil]metilamina (0.058 g, 0.5 mmoles) en lugar de dimetilaminoetil-amina para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 106-108°C. CL-EM m/z 566 (M+H)+, 1.69 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 162 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirimidof4,5-c lPirim¡din-4-in-A/,?/-dietil-4-metilbenzannida La reacción se levó a cabo y se trató como en el ejemplo 156c excepto que se usó 1-metilpiperazina (0.05 g, 0.5 mmoles) en lugar de dimetilamínoetilamina para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf (dec) 201 -205°C. CL-EM m/z 550 (M+H)+, 1.35 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 163 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)et¡namino>-7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidropirimido[4,5-cf1pirimidin-4-il)-?/,4-dimet¡lbenzamida 163a) 3-í8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5, 6.7.8-tetrah?drop?pm?do[4,5-Q p?r?m?d?n-4-?p-?/,4-d?met?lbenzam?da Acido 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-Q]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lbenzo?co (0 59 g, 1 33 mmoles) se recogió en CH2CI2 (75 ml), y se añadió dnsopropiletilamina (0 7 ml, 4 mmoles) seguido por HATU (0 556 g, 1 46 mmoles) Metilamina gaseosa se hizo burbujear muy lentamente hasta que la reacción se completó El tratamiento acuoso seguido por cromatografía sobre gel de sílice (100 g), eluído con CH2CI2-90% de EtOAc/CH2CI2 dio el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 273-275°C CL-EM m/z 456 (M+H)+, 1 85 min (tiempo de retención) 163b) 3-í8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5, 6.7.8-tetrahidropirimido[4,5-o1p¡rimidin-4-¡l1-?/,4-dimetilbenzamida 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilt¡o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropírimido [4,5- ]pirimidin-4-il]-?/,4-dimetilbenzamida, (0.592 g, 1.3 mmoles) se recogió en CH2CI2 (75 ml), y se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico al 50-60% (0.84 g, 2.7 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche bajo argón. El solvente se bombeó bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (80 g), eluído con 0-10% de MeOH/CH2CI2. La cristalización a partir de MeOH dio el compuesto del título como un sólido cristalino blanco, pf 275-278°C. CL-EM m/z 488 (M+H)+, 1.58 min (tiempo de retención). 163c) 3-(8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-([2-(dimetilamino)et¡namino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropirimidof4,5-o pirim¡din-4-¡l)-? ,4-d¡metilbenzamida 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-?/,4-dimetilbenzamida (0.03 g, 0.06 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió dimetilaminoetilamina (0.026 g. 0.3 mmoles). La reacción se agitó bajo argón durante la noche. Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15 g), se eluyó con CH CI2 a 6:0.5:0.05, CH2CI2:etanol:NH40H para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf (dec) 155-158°C. CL-EM m/z 496 (M+H)+, 1 .29 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 164 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(d¡metilarnmo)etil1arnino}- 7-oxo-5,6, 7, 8-tetrahidropirimido[4,5-c lpirimidin-4-il)-4-metil-N-(3- metilfeniQbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título 4.5 mg (21 %). CL-EM m/z 583 (M + H)+.

EJEMPLO 165 N-(2.4-difluorofenil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2- (dimetilamino)etillamino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d1pirimidin- 4-il)-4-metilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título 5 mg (23%). CL-EM m/z 594 (M + H)+.

EJEMPLO 166 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[3-(dimetilamino)propillamino}-7-oxo-5, 8,7,8- tetrahidropirimido[4,5- )pirimidin-4-il)-/V,4-dimetilbenzamida 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-?/,4-d?met?lbenzam?da (0 032 g, 0 031 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió ? ,/V-d?met?l-1 ,3-propanodiamma (0 032 g, 0 31 mmoles) La reacción se agito bajo argón durante la noche Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15 g), se eluyó con CH2CI2 a 6 0 5 0 05, CH2CI2 etanol NH40H para dar el compuesto del título como un solido amorfo blanco, pf (dec) 164-167°C CL-EM m/z 510 (M+H)+, 1 31 min (tiempo de retención) EJEMPLO 167 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-({2-f(1-metiletil)aminoletil>amino)-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimido[4,5-cppirimidin-4-il1-?/.4-dimetilbenzamida 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡mido[4,5-cí]p¡rimidin-4-il]-?/,4-d¡metilbenzamida (0.031 g, 0.064 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió (2-aminoetil)(1 -metiletil)amina (0.032 g, 0.31 mmoles). La reacción se agitó bajo argón durante diez días. Los solventes se bombearon bajo vacío y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15 g), se eluyó con CH2CI2 a 6:0.5:0.05, CH2CI2:etanol:NH40H para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf (dec) 136-139°C. CL- EM m/z 510 (M+H)+, 1.35 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 168 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-({3-[(1-metiletil)amino1propil}amino)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- y]pirimidin-4-in-? ,4-d¡metilbenzamida 3-[8-(2,6-difluorofeníl)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirim¡do[4,5-c/]p¡rimidin-4-il]-?/,4-dimetilbenzamida (0.036 g, 0.074 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió (3-aminopropil)(1 -metiletil)amina (0.045 g, 0.37 mmoles). La reacción se agitó bajo argón durante la noche. Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15 g), se eluyó con CH2CI2 a 6:0.5:0.05, CH2CI2:etanol:NH40H para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf (dec) 153-157°C. CL- EM m/z 524.6 (M+H)+, 1.31 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 169 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-o1pirimidin-4-in-? ,4-dimetilbenzamida 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o]p?pm?d?n-4-?l]-?/,4-d?met?lbenzam?da (0 033 g, 0 0678 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió 1 -met?lp?peraz?na (0 034 g, 0 34 mmoles) La reacción se calentó a 45°C durante 4 hr y después se enfrio a temperatura ambiente durante la noche Los solventes se bombearon bajo vacio, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15 g), se eluyo con CH2CI2 a 6 0 5 0 05, CH2CI2 etanol NH4OH para dar el compuesto del titulo como un solido amorfo blanco, pf (dec) 164-168°C CL-EM m/z 508 (M+H)+, 1 34 min (tiempo de retención) EJEMPLO 170 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-({3-[(1 ,1 -dimetiletil)amino1propil}amino)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d1pirimidin-4-ill-?/,4-dimetilbenzamida 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfoníl)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirimido [4,5-d]p¡r¡m¡din-4-il]-?/,4-d¡metilbenzamida (0.036 g, 0.074 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió (3-aminopropil)(1 , 1 -dimetiletil)am?na (0.045 g, 0.37 mmoles). La reacción se agitó bajo argón durante 2 días. Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15 g), se eluyó con CH2CI2 a 6 0.5:0.05, CH2CI2:etanol:NH40H para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf (dec) 166-170°C. CL- EM m/z 538 (M+H)\ 1 .38 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 171 3-f2-((3-(dibutilamino)propinamino}-8-(2,6-difluorofeni])-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-of]pirimidin-4-il1- ,4-dimetilbenzamida 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah¡dropir¡mido[4,5-o]p¡rimidin-4-il]-?/,4-dimetli¡lbenzamida (0.03 g, 0.062 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió (3-amínopropil)dibutilamina (0.058 g, 0.31 mmoles). La reacción se agitó bajo argón durante 24 hr. Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15 g), se eluyó con CH2CI2 a 6:0.5:0.05, CH2CI2:etanol:NH40H para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 1 12-1 15°C. CL-EM m/z 594.6 (MH-H)+, 1.59 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 172 3-r2-(r3-(dietilamino)propinamino>-8-(2,6-difluorofen¡p-7°oxo-5 .6.7.8- tetrahidropirimido[4,5-c ]pirimidin-4-in-?/,4-dimet¡lbenzamida 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidrop¡rimido[4,5-c |p¡rimid¡n-4-il]-/V,4-d¡met¡lbenzam¡da (0.03 g, 0.062 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió (3-aminopropil)dietílamina (0.041 g, 0.31 mmoles). La reacción se agitó bajo argón durante 24 hr. Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15 g), se eluyó con CH2CI2 a 6:0.5:0.05, CH2Cl2:etanol:NH40H para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 133-136°C. CL-EM m/z 538 (M+H)+, 1.34 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 173 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-f(1-metil-4-piperidinil)aminol-7-oxo-5,6,7.8- tetrahidropirimido[4,5-cf1pirimidin-4-il}-?/,4-dimetilbenzamida 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirim¡do[4,5- ]pirimidin-4-il]-?/,4-dimetilbenzamida, (0.02 g, 0.041 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió 1 -metil-4-piper¡dinamina (0.024 g, 0.21 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, pero la reacción no se había completado. La reacción se calentó a 45°C durante 24 hr y después se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g), se eluyó con CH2CI2 a 6:0.5:0.05, CH2CI2:etanol:NH4OH para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf (dec) 205-209°C. CL-EM m/z 522 (M+H)\ 1.29 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 174 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[[3-(dimetilamino)prop¡n(metil)a?minol-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimidor4,5-cf1pirimidin-4-¡l}-?/,4-dimetilbenzapp?ida 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-d]p?pm?d?n-4-?l]-?/,4-d?met?lbenzam?da, (0 02 g, 0 041 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió [3-(d?met?lam?no)prop?l]met?lam?na (0 024 g, 0 205 mmoles) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días, pero la reacción no se había completado La reacción se calentó a 45°C durante la noche y después se enfrio a temperatura ambiente Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g), se eluyo con CH2CI2 a 6 0 5 0 05, CH2CI2 etanol NH40H para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 163-165°C CL-EM m/z 524 6 (MHhH)+, 1 47 min (tiempo de retención) EJEMPLO 175 3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-r4-(1-pirrolidinil)-1-piperídinill-5,6,7.8- tetrahidropirim¡do[4,5-d1pirimidin-4-il}-?/,4-dimetilbenzamida 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidrop¡rimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-A/,4-dimetilbenzamída (0.015 g, 0.031 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió 4-(1 -pirrolidinil)piperidina (0.024 g, 0.155 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g), se eluyó con CH2CI2 a 6:0.5:0.05, CH2CI2:etanol:NH40H para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf (dec) 189-194°C. CL-EM m/z 562 (M+H)+, 1.62 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 176 3-f2-ri ,4'-bipiperidin-1 '-il)-8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirimidof4,5-t lpirimidin-4-ill-?/,4-dimetilbenzamida 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c/]pirim¡d¡n-4-¡l]-?/,4-d¡metilbenzam¡da (0.015 g, 0.031 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió 1 ,4'-bipiperidina (0.026 g, 0.155 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Los solventes se bombearon bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10 g), se eluyó con CH2CI2 a 6:0.5:0.05, CH2Cl2:etanol:NH40H para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf (dec) 179-184°C. CL-EM m/z 576 (M+H)+, 1.54 min (tiempo de retención).

EJEMPLO 177 Trifluoroacetato de 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2°({3-fmetil(fenil)amino1 propil}amino)-7-oxo-5,617,8-tetrahidropir¡mido[4,5-dlpirimidin-4-¡n-4- metil-N-(1 -metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxído. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título 5 mg (19%). CL-EM m/z 600 (M + H)+.

EJEMPLO 178 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(metiloxi)etil1amino}-7- oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-d1pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1 - metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 6.2 mg (28%). CL-EM m/z 51 1 (M + H)+.

EJEMPLO 179 Trifluoroacetato de 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-metilhexar?idro-1 H-1 ,4-diazepin-1-il)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropirimidof4,5-dlpirimidin-4-il1-4-metil- N-(1-metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 8.5 mg (35%). CL-EM m/z 550 (M + H)+.

EJEMPLO 180 Trifluoroacetato de 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(4-etil-1 -piperazinil)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-¡n-4-metil-N-(1 - metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 8.5 mg (35%). CL-EM m/z 550 (M + H)+.

EJEMPLO 181 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)etillamino}-7-oxo-5.6.7.8-tetrahidropirimidof4,5-dlpirimidin-4-il)-N-(2-fluorofenil)-4-metilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título 4 6 mg (22%) CL-EM m/z 576 (M + H)+ EJEMPLO 182 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{[3-(hexahidro-1 H-azepin-1- il)propinamino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-dlpirimidin-4-il)-4- metil-N-(1 -metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitplo en agua con 0 1 % de TFA) dio el compuesto del título, 12 mg (46%) CL-EM m/z 592 (M + H)+ EJEMPLO 183 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(í3-(1-pirrolidinil)propil]amino}-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-d1pirimidin-4-il)-4- metil-N-(1-metiletil)benzam¡da Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitplo en agua con 0 1 % de TFA) dio el compuesto del título, 1 1 mg (44%) CL-EM m/z 564 (M + H)+ EJEMPLO 184 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(f(3S)-1-(fenilmetil)-3- p¡rrolidininamino)-516,7,8-tetrahidropirimidor4,5-d]pirimidin-4-il)-4-rneiil- N-(1 -metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitplo en agua con 0 1 % de TFA) dio el compuesto del título, 1 1 4 mg (42%) CL-EM m/z 612 (M + H)+ EJEMPLO 185 Trifluoroacetato de 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-((r(2SH -etil-2- pirrolidinipmetil}am¡no)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidor4,5-d1piri?midin- 4-ill-4-metil-N-(1 -metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 9.1 mg (37%). CL-EM m/z 564 (M + H)+.

EJEMPLO 186 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)-1- metiletil1amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-dlp¡rimidin-4-il)- metil-N-(1-metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 11.1 mg (47%). CL-EM m/z 538 (M + H)+, EJEMPLO 187 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(1-metil-2- pirrolidinil)etipamino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-d]pirimidin- il)-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título 12.2 mg (49%). CL-EM m/z 564 (M + H)\ EJEMPLO 188 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(r2-(1- piperidinil)etillamino)-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-dlp¡rim¡din-4-il)- metil-N-(1-metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 13.8 mg (56%). CL-EM m/z 564 (M + H)+.

EJEMPLO 189 Trifluoroacetato de 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(f3-(1 H-imidazol-1- il)propinamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-d1pirimidin-4-il)- metil-N-(1-metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 12.3 mg (50%). CL-EM m/z 561 (M + H)+.

EJEMPLO 190 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-hidroxi-1 -(hidroxiimel.il) etil1amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-dlpirimidin-4-il)-4-metil-N- (1-metiletiQbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para I O desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título 3.4 mg (15%). CL-EM m/z 527 (M + H)+.

EJEMPLO 191 Trifluoroacetato de 3-r2-((2-fbis(1-metiletil)amino1etil}amino)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d1pirimidin-4-¡n-4-metil- N-(1-metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 6.5 mg (25%). CL-EM m/z 580 (M + H)+.

EJEMPLO 192 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)etil1amino -7-oxo-5.6,7.8- tetrahidropirimidof4,5-d1pirimidin-4-il)4-metil-N-(5-metil-1 ,3-tiazol-2- ¡Qbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 4.1 nig (20%). CL-EM m/z 579 (M + H)+.

EJEMPLO 193 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimet¡lamino)et¡namino>-7-oxo-5,6.7.8- tetrahidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-4-pirid¡nilbenza?mida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, amínopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título. 2,6 mg (13%). CL-EM m/z 559 (M + H)+.

EJEMPLO 194 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(r2-(fenilamino)etilll amino}-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-dTpirimidin-4-il)-4-metil-N-(1- metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 14 mg (56%). CL-EM m/z 572 (M + H)+.

EJEMPLO 195 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(ri-fenil-2-(1- pirrolidinil)etinamino}-5,6,718-tetrahidropirimidof4,5-d1p¡rimidin-4-il)-4- metil-N-(1-metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 9.2 mg (33%). CL-EM m/z 626 (M + H)+.

EJEMPLO 196 Trifluoroacetato de 3-(8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(í2-fenil-2-(1- pirrolidinil)etinamino)-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d1pirimidin-4-il)-4- metil-N-(1-metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 6.1 mg (22%). CL-EM m/z 626 (M + H)+.

EJEMPLO 197 Trifluoroacetato de 3-r8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-((2-f4-(fenilmetil)-1 - piperazinil1etil}amino)-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d1pirimidin-4-il1-4- metil-N-(1-metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 12.5 mg (43%). CL-EM m/z 655 (M + H)+.

EJEMPLO 198 Trifluoroacetato de 3-r8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-2-(4-propil-1 -piperazinil)- 5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-d1pirimidin-4-il1-4-metil-N-(1-metiietil) benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 3.4 mg (14%). CL-EM m/z 564 (M + H)+.

EJEMPLO 199 Trifluoroacetato de 3-f2-(4-butil-1 -piperazinil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-d1pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1- metiletil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 9 mg (35%). CL-EM m/z 578 (M + H)+.

EJEMPLO 200 3-(8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-2-(p-(fenilmetil)-4-piperidinil1amino>-5,6.7.8- tetrahidropirimidor4.5-d1pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1 -metileíil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa sin TFA dio el compuesto del título 6.7 mg (24%). CL-EM m/z 626 (M + H)+.

EJEMPLO 201 3-r8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-2-(2-propen-1 -ilamino)-5.6.7.8- tetrahidropirimido[4.5-d1pirimidm-4-ill-4-metil-N-(1 -met¡letil)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa sin TFA dio el compuesto del título, 3 mg (14%). CL-EM m/z 493 (M + H)\ EJEMPLO 202 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(f2-fdimetilamino)etinamino>-7-oxo-5.6.7.8-tetrahidropirimido[4,5-d1pirimidin-4-il)-N-3-isoquinolinil-4-rmetilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 4.7 mg (21 %). CL-EM m/z 609 (M + H)+.

EJEMPLO 203 Trifluoroacetato de 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-({2-[etil(3-metilfenil)arnino1 etil}amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-d1pirimidin-4-ill-4-metil-N (1-metiletiQbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 9.8 mg (36%). CL-EM m/z 614 (M + H)+.

EJEMPLO 204 Trifluoroacetato de 3-[2-f[2-(dietilamino)etill(metil)amino1-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-dlpirimidin-4-ip-4-metil- Se preparó siguiendo el procedimiento general para desplazamiento de sulfóxido. CLAR de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de TFA) dio el compuesto del título, 5.5 mg (22%). CL-EM m/z 566 (M + H)+.

EJEMPLO 205 N-f4-cianofenil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{f2-(dimetilam¡no)etil1amino}-7- oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzarnida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título 2.4 mg (1 1 %). CL-EM m/z 583 (M + H)+.

EJEMPLO 206 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)et¡namino>-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimido[4,5-d1pirimidin-4-il)-4-metil-N-f3-(metiltio)fen¡n benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 3.6 mg (17%). CL-EM m/z 604 (M + H)+.

EJEMPLO 207 3-í8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)etinamino>-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropir¡mido[4,5-d1pirimidin-4-il)-4-metil-N-[4-(fenilcarbon¡l) fenillbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título 3.2 mg (13%). CL-EM m/z 662 (M + H)+.

EJEMPLO 208 4-((í3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)etinamino}-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-d1pirimidin-4-il)-4-metilfen¡ncarbonil}amino) benzoato de butilo Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 4 mg (17%). CL-EM m/z 658 (M + H)\ EJEMPLO 209 3-(8-(2.6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)etillamino>-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-dlpirimid¡n-4-il)-4-metil-N-[4-(1-pipepdinilsulfonil) fenillbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 2.3 mg (9%) CL-EM m/z 704 (M + H)+.

EJEMPLO 210 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{f2-rdimetilamino)etinamino>-7-oxo-5.6,7.8- tetrahidropirimido[4,5-dlpirimidin-4-il)-4-metil-N-[4-(feniloxi)fenil1 benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 3 2 mg (14%) CL-EM m/z 650 (M + H)+ EJEMPLO 211 N-f3-(aminocarbonil)fen¡n-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(2- (dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidor4,5-dlpirimidin- 4-il)-4-metilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 5.5 mg (25%). CL-EM m/z 601 (M + H)+.

EJEMPLO 212 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(dimet¡lamino)etipamino)-7-oxo-5,6,7.8- tetrahidropirimidor4,5-d1pirimidin-4-il)-N-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6- il)-4-metilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 8 mg (36%) CL-EM m/z 616 (M + H)+ EJEMPLO 213 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(d¡metilamino)etillamino>-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-d1pirimidin-4-il)-4-metil-N-(2-metilfenil)benzam?»da Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 7.1 mg (35%). CL-EM m/z 571 (M + H)+.

EJEMPLO 214 N-(3-cianofenil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)etinamino>-7- oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropirimido[4,5-d|pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 5.4 mg (26%). CL-EM m/z 583 (M + H)+.

EJEMPLO 215 N-(3,5-difluorofenil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(í2-(dimetilamino)etil1- amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-dlpirimidin-4-il)-4- mefilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, amínopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 3.6 mg (17%). CL-EM m/z 594 (M + H)+.

EJEMPLO 216 N-(3-clorofenil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(d¡metilamino)et¡namino>-7- oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d1pirim¡din-4-il)-4-metilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 5 mg (23%). CL-EM m/z 592 (M + H)+.

EJEMPLO 217 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)et¡l]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-d1pirim?id¡n- 4-il)-4-metilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropílo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 6.8 mg (31 %). CL-EM m/z 610 (M + H)+.

EJEMPLO 218 N-(4-clorofenil)-3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{f2-(dimetilamino)etillami?r?o)-7- oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d1pirimidin-4-il)-4-metilbenza?ppida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 6.8 mg (32%). CL-EM m/z 592 (M + H)+.

EJEMPLO 219 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{r2-(dimetilamino)et¡namino)-7-oxo-5.6,7.8- tetrahidropir¡midof4,5-d1pirimidin-4-il)-N-[4-(dimetilam¡no)fenip-4- metilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 9 mg (42%). CL-EM m/z 601 (M + H)+.

EJEMPLO 220 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)et¡namino>-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimido[4,5-d1pirimidin-4-il)-4-metil-N-[4- (trifluorometil)fenillbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 5.8 mg (26%). CL-EM m/z 626 (M + H)+.

EJEMPLO 221 N-(4-acetilfenil)-3-(8-(2,6-d¡fluorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)etillamino>-7- oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-d1pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 4.4 mg (20%). CL-EM m/z 600 (M + H)+.

EJEMPLO 222 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(r2-(dimet¡lamino)etinamino>-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metit-N-f3- (feniloxi)fenil]benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 5.7 mg (24%). CL-EM m/z 650 (M + H)+.

EJEMPLO 223 3-r8-(2.6-difluorofenil)-2-(r2-(imetilamino)et¡namino>--oxo-5.6.7.8-tetrahidropirimidof4,5-dlpirimidin-4-il)-N-1 H-indazol-6-il-4-metilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 9.3 mg (43%). CL-EM m/z 598 (M + H)+.

EJEMPLO 224 3-f8-(2,6-difluorofenil)-2-(f2-rdimetilamino)etillamino>-7-oxo-5.6.7.8-tetrahidropir¡midof4,5-d1pirimidin-4-il)-4-metil-N-(2-metil-1.3-benzotiazol- 5-il)benzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 5.3 mg (23%). CL-EM m/z 629 (M + H)+.

EJEMPLO 225 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-(í2-(d¡metilamino)etillamino}-7-oxo-5,6,7,8- tetrahidropirimido[4.5-d1pirimidin-4-il)-N-(4'-fluoro-3-bifenilil)-4- metilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU. La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 4 mg (17%). CL-EM m/z 652 (M + H)+.

EJEMPLO 226 N-f3-(aminosulfonil)fenill-3-r8-(2.6-difluorofenil)-2-(r2-rdimetilamino)- etil1amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidor4,5-d1pirimidin-4-il)-4- metilbenzamida Se preparó siguiendo el procedimiento general para acoplamientos de HATU La extracción de fase sólida (SPE, aminopropilo, 500 mg) por elución con cloroformo seguido por acetato de etilo, 20% de metanol/acetato de etilo y finalmente metanol dio el compuesto del título, 5 5 mg (24%) CL-EM m/z 637 (M + H)+ EJEMPLO 227 3-f2-r(3-aminopropil)amino1-8-(2.6-difluorofenil)-7-oxo-5.6.7.8- tetrahidropirimidof4,5-oflpirimidin-4-il1-4-metil-?/-propilbenzamida 227a) 3-í8-(2,6-difluorofenil)-2-(met¡lsulfon¡l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡mido[4,5-o pirim¡din-4-¡ll-4-metil-/V-propilbenzam¡da A una suspensión agitada de oxona (817.96 g, 1.33 moles, 3 eq) en agua (2142 ml, 10 vol) se añadió 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropirimido[4,5-o pirim¡din-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (214.21 g 0.443 moles, 1 eq.) suspendido en acetonitrilo (4284 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se filtró y el residuo se agitó secuencialmente con 5% de metabisulfito de sodio (2 x 3000 ml) y agua (1 x 300 ml). El filtrado a partir de la mezcla de reacción se diluyó después con agua (2142 ml, 10 vol). El sólido que se formó se recogió después por filtración. El sólido se lavó bien con agua, después se secó en la bomba para dar el compuesto del título. CL-EM m/z 516 (M+H)+, 2.77 min (tiempo de retención). Este se usó sin purificación adicional, aunque estaba presente el sulfóxido correspondiente (aproximadamente 10%). 227b) 3-í2-f(3-am¡nopropil)aminol-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropir¡mido[4,5-o pirimidin-4-ip-4-metil-?/-propilbenzamida A 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-cí]pirimidin-4-¡l]-4-metil-N-propilbenzamida (497 mg, 1 .0 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió 1 ,3-propildiamina (0.251 ml, 3.0 ml). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y se separó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (395 mg, 78%). CL-EM m/z 510 (M+H)+. 227c) Trifluoroacetato de 3-f2-[(3-aminopropil)aminol-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropirim¡do|'4,5-Qlpirim¡din-4-il1-4-metil-?/-propilbenzamida A 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfoníl)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (497 mg, 1 .0 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió 1 ,3-prop?ld?am?na (0 251 ml, 3 0 ml) La mezcla se agito durante la noche La mezcla se concentró y la separación inicial se levó a cabo con cromatografía instantánea dando el compuesto del titulo como una base libre (395 mg 78%) Purificación adicional con una CLAR de Gilson (con 0 1 % de TFA) después dio el compuesto del titulo (129 9 mg) CL-EM m/z 510 (M+H)+, 1H-RMN (MeOD) d 0 96 (t, J = 7 40 Hz, 3 H), 1 56-1 66 (m, 3 H), 1 72 (br s, 2 H), 2 31 (s, 3 H), 2 77 (br s, 2 H), 3 22 (br s, 2 H), 3 33 (t, J = 7 15 Hz, 2 H), 4 12 (br s, 2 H), 7 16 (t, J = 8 41 Hz, 2 H), 7 44-7 59 (m, 2 H), 7 73 (s, 1 H), 7 87 (d, J = 8 03 Hz, 1 H) EJEMPLO 228 Acido 3-f2-([3-(dietilamino)propillamino)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-4-il)-4-metilbenzoico 228a) Tpfluoroacetato de 5-cloro-7-([3-(d?et?lam?no)prop?l1am?no)-1 -(2,6-d?fluorofen?l)-3,4-d?h?drop?r?m?do[4,5-o p?pm?d?n-2(1 /-/)-ona A 5-cloro-1 -(2,6-d?f?uorofen?l)-7-(met?lsulf?n?l)-3,4-d?h?drop?pm?do [4,5-af]p?pm?d?n-2(1 H)-ona (275 mg, 0 767 mmoles) en diclorometano (15 ml) se añadió ?/,?/-d?et?l-1 ,3-prop?ld?am?na (O 181 ml, 1 15 mmoles) y tpetilamina (O 215 ml, 1 53 mmoles) La mezcla se agitó durante la noche La mezcla se concentró y se separó por CLAR de Gilson (con 0 1 % de TFA) para dar el compuesto del título (207 mg, 64%) 228b) Acido 3-r2-(f3-(d?et?lam?no)prop?llam?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?dof4,5-o1p?pm?d?n-4-?ll-4-metilbenzoico A 5-cloro-7-{[3-(d?et?lam?no)prop?l]am?no}-1-(2,6-d?fluorofen?l)-3,4-d?h?drop?r?m?do[4,5-c/]p?r?m?d?n-2(1 /- )-ona (207 mg, 0 488 mmoles) en 1 ,4-dioxano (7 5 ml) y agua (2 5 ml) se añadió ácido 4-met?l-3-(4,4,5,5-tetramet?l-1 ,3,2-d?oxaborolan-2-?l)benzo?co (0 192 g, 0 733 mmoles), tetrak?s(tpfen?lfosf?n)-palad?o(0) (28 3 mg, 0 024 mmoles) y carbonato de potasio (270 mg, 1 95 mmoles) La mezcla se calentó con microondas durante 15 minutos a 150°C, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente La mezcla se concentró y se separó por CLAR para dar el compuesto del título (66 mg, 26%) CL-EM m/z 525 (M+H)+ EJEMPLO 229 ?/-(8-(2,6-difluorofenil)-4-{2-metil-5-f(propilamino)carbonil1fenil}-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-cppirimidin-2-il)-ß°a8anina A 3-[8-(2,6-difluorofeníl)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirimido[4,5- ]pírimid¡n-4-il]-4-metil-?/-propilbenzamida (100 mg, 0.2 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió ß-alanina (35.6 mg, 0.4 mmoles) y trietilamina (56.2 ul, 0.4 mmoles). La mezcla se calentó con microondas a 100°C durante 2 hr. La mezcla se separó por CLAR para dar el compuesto del título (45 mg, 43%). CL-EM m/z 525 (M+H)+.

EJEMPLO 230 3-(8-(2,6-difluorofenil)-2-{f3-(etilam¡no)prop¡l1amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimidof4,5-cpp¡rimidin-4-il)-4-metil-?/-propilbenzamida y la sal sal de trifluoroacetato correspondiente 230a) 3-[2-[(3-cloroprop?l)am?nol-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o p?pm?d?n-4-?p-4-met?l-?y-prop?lbenzam?da A 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-/V-prop?lbenzam?da (206 mg, 0 4 mmoles) en DMF (4 ml) se añadió clorhidrato de (3-cloroprop?l)am?na (78 mg, 0 6 mmoles) y tpetilamina (1 12 ul, 0 8 mmoles) La mezcla se calentó con microondas a 60°C durante 2 hr La mezcla se separó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (100 mg, 47%) 230b) Trifluoroacetato de 3-r8-(2,6-difluorofenil)-2-(f3-(etilamino)prop¡llamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rimidof4,5-o1pirim¡d¡n-4-il)-4metil-/V-propilbenzamida A 3-[2-[(3-cloropropil)amino]-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-cí]pirimidin-4-il]-4-metil-/V-propilbenzamida (100 mg, 0.189 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió etilamina (0.189 ml, 2.0 M en THF, 0.378 mmoles) y carbonato de potasio (0.104 g, 0.756 mmoles). La mezcla se calentó con irradiaciones de microondas a 100°C durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se concentró y se separó por CLAR de Gilson (con 0.1 % de TFA) dando el compuesto del título (1 1 mg, 1 1 %). CL-EM m/z 538 (M+H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1 .02 (t, J = 7.30 Hz, 3 H), 1 .08 (t, J = 6.92 Hz, 3 H), 1 .63-1 .74 (m, 2 H), 1 .98-2.07 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.10-3.19 (m, 2 H), 3.39 (t, J = 6.80 Hz, 4 H), 3.43-3.52 (m, 1 H), 3.53-3.64 (m, 1 H), 3.78 (d, J = 1 5.86 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 16.1 1 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.34-7.48 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.06 Hz, 1 H). 230c) 3-(8-(2,6-d?fluorofen? l)-2-(í3-et?lam?no)prop?pan?mo)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-c 1p?r?m?d?n-4-?l)-4-met?l-? -prop?lbenzam?da A 3-[2-[(3-cloroprop?l)am?no]-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5- ]p?r?m?d?n-4-?l]-4-met?l-/V-prop?lbenzam?da (265 mg, 0 50 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió etilamina (1 25 ml, 2 0 M en THF 2 5 mmoles) y carbonato de potasio (0 276 g, 2 0 mmoles) La mezcla se calentó a 50°C durante aproximadamente 20 horas, después a 80°C durante aproximadamente 4 horas La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con H20 (30 ml + 15 ml x 2) y salmuera (20 ml) Las capas orgánicas se recogieron y se concentraron La cromatografía instantánea dio el compuesto del título (134 mg, 50%) CL-EM m/z 538 (M+H)\ 1H-RMN (MeOD) d 0 96-1 02 (m, 6 H), 1 61 -1 72 (m, 2 H), 1 85-1 96 (m, 2 H), 2 30 (s, 3 H), 3 07 (q, J = 7 1 1 Hz, 2 H), 3 19-3 29 (m, 3 H), 3 33-3 40 (m, 3 H), 3 83 (d, 1 H), 3 90 (d, 1 H), 6 83-6 99 (m, 3 H), 7 51 (d, J = 8 03 Hz, 1 H), 7 69 (d, J = 1 76 Hz, 1 H), 7 87 (dd, J = 7 91 , 1 88 Hz, 1 H) Métodos de tratamiento Los compuestos (I) y (la), (II) y (lia), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-V ), (Vlll) y (Villa), (IX) y (IXa), (A), (A1 ), (B), y (B1 ), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado fisiológicamente funcional de los mismos se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un humano, u otro mamífero, que sea exacerbado o causado por producción de atocina excesiva o no regulada por dicha célula de mamífero, tal como pero sin limitarse a monoatos y/o macrófagos Para los propósitos de la presente, los compuestos de las fórmulas (I) y (la), (II) y (lia), (III) y (Illa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (Vla-Vli), (Vlll) y (Villa), (IX) y (IXa), (A), (A1 ), (B), y (B1 ), se referirán como compuestos de la fórmula (I) en la presente a menos que se indique otra cosa Los compuestos de la fórmula (I) son capaces de inhibir las atocinas proinflamatopas, tales como IL-1 , IL-6, IL-8, y FNT y por lo tanto de uso en terapia. 11_ 1 , IL-6, IL-8 y FNT afectan una amplia variedad de células y tejidos y estas atocinas, así como otras atocinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados de enfermedad y condiciones La inhibición de estas atocinas proinflamatopas es de beneficio en el control, reducción y alivio de muchos de estos estados de enfermedad Por consiguiente, la presente invención provee un método de tratamiento de una enfermedad mediada por atocina que comprende administrar una cantidad efectiva de interferencia de atocina de un compuesto de la formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Los compuestos de la formula (I) son capaces de inhibir proteínas proinflamatopas induables, tales como COX-2, también referidas por muchos otros nombres tales como endoperóxido de prostaglandina s?ntasa-2 (PGHS-2) y por lo tanto tienen uso en terapia Estos mediadores de lípidos proinflamatopos de la vía de aclooxigenasa (CO) son producidos por la enzima COX-2 inducible La regulación, por lo tanto de COX-2 que es responsable de estos productos derivados de ácido araquidónico, tales como prostaglandmas que afectan una amplia variedad de células y tejidos son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados y condiciones La expresión de COX-1 no es afectada por compuestos de la formula (I) Esta inhibición selectiva de COX-2 puede aliviar o reparar la desventaja ulcerogenética asociada con la inhibición de COX-1 inhibiendo así prostaglandinas esenciales para efectos atoprotectores Por lo tanto, la inhibición de estos mediadores proinflamatopos es de beneficio en el control, reducción y alivio de muchos de estos estados de enfermedad Muy notablemente estos mediadores inflamatorios, en particular prostaglandinas, han sido implicados en dolor, tal como en la sensibilización de receptores de dolor, o edema Este aspecto de manejo de dolor por lo tanto incluye el tratamiento de dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cáncer, y dolor por artritis Los compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se usan en la profilaxis o terapia en humanos, u otros mamíferos, mediante la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2 Por consiguiente, la presente invención provee un método para inhibir la síntesis de COX-2 que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo La presente invención también provee un método para tratamiento profiláctico en un humano, u otro mamífero, mediante la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2 En particular, los compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se usan en la profilaxis o terapia de cualquier estado o enfermedad en un humano, u otro mamífero, que sea exacerbado o causado por producción excesiva o no regulada de IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT por dicha célula del mamífero, tal como, pero sin limitarse a, monoatos y/o macrofagos Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que necesita la misma que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada del IL-1 está implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad Estos incluyen artritis reumatoide, osteoartptís, meningitis, accidente vascular cerebral isquémico o hemorragico, neurotrauma/lesion cerrada de la cabeza, accidente vascular cerebral, endotoxemia y/o síndrome de choque toxico, otros estados de enfermedad inflamatorios agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración de músculo, esclerosis múltiple, caquexia, reabsorción de hueso, artritis psopatica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda La evidencia reciente también enlaza la actividad de IL-1 con diabetes, enfermedad de células ß pancreáticas y enfermedad de Alzheimer El uso de un compuesto de inhibidor de CSAID para el tratamiento de estados mediados por CSBP, pueden incluir, pero no se limita a enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer (no indicada anteriormente), enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple, etc En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de FNT en un mamífero que necesita la misma que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo La producción excesiva o no regulada de FNT ha sido implicada en la mediación o exacerbación de un numero de enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartptis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gram negativos, síndrome de choque tóxico, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcoisosis pulmonar, enfermedades de reabsorción de hueso, tales como osteoporosis, lesión por reperfusión cardiaca cerebral y renal, rechazo de injerto vs hospedero, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgias debido a infección, tales como influenza, infecciones cerebrales incluyendo encefalitis (incluyendo formas inducidas por VIH), malaria cerebral, meningitis, accidente vascular cerebral isquémico y hemorrágico, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), formación de queloide, formación de tejido cicatrizante, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y piresis Los compuestos de la formula (I) también son útiles en el tratamiento de infecciones virales, en donde dichos virus son sensibles a la regulación ascendente por FNT o inducirán la producción de FNT in vivo Los virus contemplados para tratamiento aquí son aquellos que producen FNT como resultado de infección, o aquellos que son sensibles a inhibición, tales como mediante la replicaaon disminuida, directamente o indirectamente, por los compuestos inhibidores de FNT de la fórmula (I) Dichos virus incluyen pero no se limitan a VIH-1 , VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus y el grupo de virus de herpes, tales como pero sin limitarse a herpes Zoster y herpes simple Por consiguiente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método de tratamiento a un mamífero infectado con un virus de inmunodefiaenaa humana (VIH) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad inhibidora de FNT efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo También se reconoce que tanto IL-6 como IL-8 se producen durante infecciones por pnovirus (HRV) y contribuyen a la patogénesis de resfriado común y exacerbación de asma asociada con infección por HRV (Turner et al (1998), Clin Infec Dis , Vol 26, p 840, Teren et al (1997), Am J Respir Cpt Care Med , Vol 155, p 1362, Grunberg et al (1997), Am J Respir Cpt Care Med Vol 1 56, p 609 y Zhu et al, J Clin Invest (1996), 97 421 ) También se ha demostrado in vitro que la infección de células epiteliales pulmonares con HRV da por resultado la producción de IL-6 e IL-8 (Subauste et al , J Clin Invest 1995, 96 549) Las células epiteliales representan el sitio primario de infección de HRV Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento para reducir inflamación asociada con una infección por pnovirus, no necesariamente un efecto directo sobre el virus mismo Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden usar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, otros distintos a los humanos, que necesitan la inhibición de producción de FNT Las enfermedades mediadas por FNT para el tratamiento, terapéuticamente o profilácticamente, en mamíferos incluye estados de enfermedad tales como aquellos anteriormente señalados, pero en particular infecciones virales Ejemplos de virus incluyen pero no se limitan a infecciones por lentivirus tales como virus de anemia infecciosa de equino, virus de artritis caprina, virus de visna, virus de maedi o infecciones por retrovirus tales como pero sin limitarse a virus de inmunodeficiencia de felinos (VIH), virus de inmunodefiaenaa de bovinos o virus de inmunodeficiencia de caninos u otras infecciones retrovirales Los compuestos de la formula (I) también se pueden usar tópicamente en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad tópicos mediados por o exacerbados por producción de atocina excesiva, tal como por IL-1 o FNT respectivamente, tales como articulaciones inflamadas, eczema, sopasis y otras condiciones de la piel inflamatorias tales como quemadura por el sol, condiciones oculares inflamatorias incluyendo conjuntivitis, piresis, dolor y otras condiciones asociadas con inflamación La enfermedad pepodontal también ha sido implicada en la producción de atocina, tópicamente y sistemicamente Por lo tanto, el uso de los compuestos de la formula (I) para controlar la inflamación asociada con la producción de atocina en dichas enfermedades perorales tales como gingivitis y pepodontitis es otro aspecto de la presente invención También se ha mostrado que los compuestos de la formula (I) inhiben la producción de IL-8 (?nterleuana-8, NAP) Por consiguiente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método de inhibición de la producción de IL-8 en un mamífero que necesita la misma que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada de IL-8 esta implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad Estas enfermedades se caracterizan por infiltración de neutrófilos masiva tales como, sopasis, enfermedad intestinal inflamatoria, asma, lesión por reperfusion cardiaca, cerebral y renal, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, trombosis y glomerulonefptis Todas estas enfermedades están asociadas con reducción de IL-8 incrementada que es responsable de la quimiotaxis de neutrofilos en el sitio inflamatorio A diferencia de otras atocinas inflamatorias (IL-1 , FNT e IL-6), IL-8 tiene la propiedad única de promover la quimiotaxis y activación de neutrófilos Por lo tanto, la inhibición de la producción de IL-8 conduciría a una reducción directa en la infiltración de neutrofilos Los compuestos de la fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la atocina, en particular IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT, la producción tal que es regulada descendentemente a niveles normales, o en algunos casos a niveles subnormales, para mitigar o prevenir el estado de enfermedad Niveles anormales de IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen (i) niveles de IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT libre (no unida a la célula) mayor que o igual a 1 picogramo por ml, (n) cualquier IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT, asociado con células, o (ni) la presencia de ARNm de IL-1 , 1 L-6, IL-8 o FNT por arriba de los niveles básales en células o tejidos en los cuales IL-1 , IL-6 IL-8 o FNT, respectivamente es producido El descubrimiento de que los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores de atocinas, específicamente IL-1 , IL-6, IL-8 y FNT se basa en los efectos de los compuestos de las fórmulas (I) sobre la producción de IL-1 , IL-8 y FNT in Vitro que se describen aquí Como se usa aquí, el término "inhibición de la producción de IL-1 (IL-6, IL-8 o FNT)" se refiere a a) una disminución de los niveles excesivos in vivo de la atocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT) en un humano a niveles normales o subnormales mediante la inhibición de la liberación m vivo de la atocina por todas las células, incluyendo pero sin limitarse a monoatos o macrófagos, b) una regulación descendente, al nivel genómico, de los niveles excesivos in vivo de la atocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT) en un humano a niveles normales o subnormales, c) una regulación descendente, mediante la inhibición de la síntesis directa de la atocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT) como un evento de postraducción, o d) una regulación descendente, al nivel de traducción, de niveles excesivos in vivo de la atocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT) en un humano a niveles normales o subnormales Como se usa aquí, el término "enfermedad o estado mediado por FNT" se refiere a cualquiera y todos los agentes de enfermedad en los cuales FNT juega un papel, ya sea mediante la producción de FNT mismo, o por FNT que hace que sea liberada otra monoana, tal como pero sin limitarse a IL-1 , IL-6 o IL-8 Un estado de enfermedad en el cual, por ejemplo, IL-1 es un componente importante, y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta a FNT, por lo tanto se consideraría un estado de enfermedad mediado por FNT Como se usa aquí, el término "atocina" se refiere a cualquier pol éptido secretado que afecte las funciones de las células y que sea una molécula que module las interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hepatopoyética Una atocina incluye pero no se limita a monoanas y nfoatos, independientemente de qué células las produzcan Por ejemplo, una monoana generalmente se refiere como aquella que es producida y secretada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monoato Sin embargo, muchas células también producen monoanas, tales como células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endotehales, astroatos cerebrales, células estromales de médula ósea, queratinoatos epide iales y nfoatos B Las hnfocinas generalmente se refieren como aquellas que son producidas por células de hnfoatos. Ejemplos de atocinas incluyen pero no se limitan a ?nterleuana-1 (IL-1 ), ?nterleuc?na-6 (IL-6), ?nterleuc?na-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral-alfa (FNT-a) y factor de necrosis tumoral beta (FNT-ß) Como se usa aquí, el termino "interferencia con atocina" o "cantidad supresora de atocina" se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) que causará una disminución en los niveles in vivo de la atocina a niveles normales o subnormales, cuando se dé a un paciente para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad que es exacerbado o causado por producción de atocina excesivo o no regulado Como se usa aquí, la atocina referida en la frase "inhibición de una atocina, para usarse en el tratamiento de un humano infectado por VIH" es una atocina que está implicada en (a) el inicio y/o mantenimiento de activación de células T y/o expresión y/o replicaaón del gen de VIH mediada por células T activadas y/o (b) cualquier problema asociado por la enfermedad mediada por atocina tal como caquexia o degeneración de músculo Puesto que FNT-ß (también conocido como hnfotoxina) tiene una homología estructural con FNT-a (también conocida como caquectina) y puesto que cada uno induce respuestas biológicas similares y se unen al mismo receptor celular, tanto FNT-a como FNT-ß son inhibidos por compuestos de la presente invención y por lo tanto se refieren aquí colectivamente como "FNT" a menos que se delinee específicamente otra cosa Un miembro de la familia de MAP anasa, alternativamente denominado CSBP, p38, o RK, ha sido identificado independientemente por vanos laboratorios La activación de esta proteína anasa novedosa mediante la fosforilación dual se ha observado en diferentes sistemas de células bajo estimulación bajo un amplio espectro de estímulos, tales como estrés fisicoquímico y tratamiento con lipopohsacápdo o atocinas proinflamatopas tales como ?nterleuana-1 y factor de necrosis tumoral Los inhibidores de biosíntesis de atocina, de la presente invención, compuestos de la fórmula (I) han determinado que son inhibidores potentes y selectivos de actividad de CSBP/p38&RK anasa Se ha encontrado que algunos de los compuestos de la fórmula I presentan inhibición dependiente del tiempo reversible de la p38 cinasa debido a la cinética de unión lenta y/o disociación lenta, dando por resultado una IC50 aparente mejorada cuando un compuesto ha sido premcubado con la enzima o con células Esta propiedad de unión lenta, apretada puede contribuir a potencia incrementada de dichos compuestos tanto in Vitro como m vivo Estos inhibidores son de ayuda en la determinación del involucramiento en vías de señalización en respuestas inflamatorias En particular, por primera vez una vía de transducción de señal definitiva puede ser prescrita a la acción de hpopolisacapdo en producción atocina en macrófagos Además de esas enfermedades ya señaladas, el tratamiento de accidente vascular cerebral, neurotrauma, lesión por reperfusión cardiaca y renal, insuficiencia cardiaca congestiva, cirugía e injerto de derivación arterial coronaria (CABG), insuficiencia renal crónica, angiogénesis y procesos relacionados, tales como cáncer, trombosis, glomerulonefptis, diabetes y células ß pancpaticas, esclerosis múltiple, degeneración de músculos, eczema, sopasis, quemadura por el sol y conjuntivitis también se incluyen Los inhibidores de CSBP son probados subsecuentemente en un número de modelos animales para actividad antnnflamatopa Los sistemas de modelo se escogieron de tal manera que fueran insensibles a inhibidores de aclooxigenasa a fin de revelar las actividades únicas de agentes supresores de atocina Los inhibidores presentaron actividad significativa en muchos de esos estudios in vivo Muy notables son su efectividad en el modelo de artritis inducida por colágeno y la inhibición de producción de FNT en el modelo de choque endotóxico En el último estudio, la reducción en el nivel de plasma de FNT se correlacionó con la supervivencia y protección contra mortalidad relacionada con choque endotóxico También de gran importancia es la efectividad de los compuestos para inhibir la resorción de hueso en un sistema de cultivo de órganos de hueso largo fetal de rata Gpswold et al , (1 988) Arthritis Rheum 31 1406-1412, Badger, et al , (1989) Ore Shock 27, 51 -61 , Votta et al , (1994) m vitro Bone 15, 533-538, Lee et al , (1993) B Ann N Y Acad Sci 696, 149-1 70 Enfermedades crónicas que tienen un componente angiogénico mapropiado son vanas neovasculapzaaones, tales como retmopatía diabética y degeneración macular Otras enfermedades crónicas que tienen una proliferación excesiva o incrementada de vasculatura son crecimiento de tumor y metástasis, aterosclerosis y ciertas condiciones artríticas Por lo tanto, los inhibidores de CSBP anasa serán de utilidad en el bloqueo en el componente angiogenico de estos estados de enfermedad El termino "proliferación excesiva o incrementada de angiogénesis inapropiada de vasculatura" como se usa aquí incluye pero no se limita a enfermedades que son caracterizadas por hemangiomas y enfermedades oculares El termino "angiogénesis inapropiada" como se usa aquí incluye pero no se limita a enfermedades que son caracterizadas por proliferación de vesícula con proliferación de tejido acompañante, tal como ocurre en cáncer, metástasis, artritis y aterosclerosis Por consiguiente, la presente invención provee un método de tratamiento de una enfermedad mediada por CSBP anasa en un mamífero que necesita el mismo, preferiblemente un humano, que comprende administrar a dicho mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para usar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, normalmente se formulará en una composición farmacéutica de conformidad con la práctica farmacéutica estándar. Esta invención, por lo tanto, también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad y no tóxica efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable Los compuestos de la fórmula (I) sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que incorporan los mismos se pueden administrar convenientemente mediante cualquiera de las vías convenaonalmente usadas para administración de fármacos, por ejemplo, oralmente, tópicamente, parenteralmente o por inhalación. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en forma de dosis convencionales preparadas combinando un compuesto de la fórmula (I) con vehículos farmacéuticos estándares de conformidad con procedimientos convencionales. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden administrar en dosis convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido Estos procedimientos pueden implicar mezclado, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea apropiado a la preparación deseada Se apreciará que la forma y carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable está determinado por la cantidad de ingrediente activo con el cual se ha de combinar, la vía de administración y otras variables bien conocidas El vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo para el receptor del mismo El vehículo farmacéutico utilizado puede ser, por ejemplo, ya sea un solido o líquido Ilustrativos de vehículos sólidos son lactosa, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, acido esteárico y similares Ilustrativos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, agua y similares De manera similar, el vehículo o diluyente pueden incluir material retardado en el tiempo bien conocido en la técnica, tal como monoestearato de g ceplo o diestearato de gliceplo solo o con una cera Una amplia variedad de formas farmacéuticas se pueden utilizar Por lo tanto, si se usa un vehículo solido, la preparación puede ser en tabletas, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o comprimido o en forma de un trocisco o pastilla La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente pero preferiblemente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estara en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolleta o una suspensión líquida no acuosa Los compuestos de la formula (I) se pueden administrar tópicamente, es decir mediante administración no sistémica Esta incluye la aplicación de un compuesto de la fórmula (I) externamente a la epidermis de la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojos y nariz, de tal manera que el compuesto no entre significativamente al torrente sanguíneo Por el contrario, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, mtrapeptoneal e intramuscular Formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetración a través de la piel al sitio de inflamación tales como linimientos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para administrarse a los ojos, oídos o nariz El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0 001 % a 10% p/p, por ejemplo de 1 % a 2" en peso de la formulación Sin embargo, puede comprender tal como 10% p/p pero preferiblemente comprendera menos que 5% p/p, muy preferiblemente 0 1 % a 1 % p/p de la formulación Las lociones de conformidad con la presente invención incluyen aquellas adecuadas para aplicarse a la piel o a los ojos Una loción para los ojos puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opaonalmente un bactericida y se puede preparar por métodos similares a aquellos para la preparación de gotas Las lociones o linimentos para la aplicación a la piel, también pueden incluir un agente para detener la resequedad y para enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glícerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de araquis. Las cremas, pomadas o pastas de conformidad con la presente invención son formulaciones semisólídas del ingrediente activo para aplicación externa. Se pueden hacer mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o en polvo, sola o en solución en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasosa o no grasosa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafína dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendra, maíz, araquis, ricino u oliva; grasa de lana o sus derivados o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente activo de superficie adecuado tal como un agente tensioactivo aniónico, catí?nico o no iónico tal como un éster de sorbitán o un derivado de polioxietileno del mismo. Agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silicáceas y otros ingredientes tales como lanolina, también se pueden incluir. Gotas de conformidad con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles y se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservador adecuado, y preferiblemente incluyendo un agente activo de superficie La solución resultante puede ser clarificada por filtración, transferida a un contenedor adecuado que es después sellado y esterilizado por autoclave o manteniendo a 98-100°C durante media hora Alternativamente, la solución puede ser esterilizada por filtración y transferida al contenedor mediante una técnica aséptica Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para incluirse en las gotas son nitrato o acetato fenilmercupco (0 002%), cloruro de benzalconio (0 01 %) y acetato de clorohexidina (0 01 %) Solventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propileng col Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar parenteralmente, es decir por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarectal, intravaginal o intrapeptoneal Las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral son generalmente preferidas Las formas de dosis apropiadas para dicha administración se pueden preparar por técnicas convencionales Los compuestos de la fórmula (I ) también se pueden administrar por inhalación, es decir por administración intranasal o inhalación oral Las formas de dosis apropiadas para dicha administración, tales como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, se pueden preparar por técnicas convencionales En una modalidad de la presente invención, los agentes de la presente invención se suministran por inhalación oral o administración intranasal. Formas de dosis apropiadas para dicha administración, tales como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, se pueden preparar por técnicas convencionales. Para administración por inhalación, los composiciones se pueden administrar en forma de una presentación de aspersión en aerosol a partir de empaques presurizados o un nebulízador, con el uso de un propelente adecuado, v.gr., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como tetrafluoroetano o heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosis se puede determinar proveyendo una válvula para suministrar una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos de v.gr., gelatina para usarse en un inhalador o insuflador se pueden formular, que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Composiciones en polvo seco para suministro tópico al pulmón mediante inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina o burbujas de por ejemplo lámina de aluminio, para usarse en un inhalador o insuflador. Formulaciones de mezcla de polvo generalmente contienen una mezcla de polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia de vehículo/diluyente/excipiente) tales como mono-, di o poli-sacáridos (v.gr., lactosa o almidón). El uso de lactosa es preferido. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 20 µg-10 mg del compuesto de la formula (I) opaonalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo Alternativamente, el compuesto de la invención puede estar presente sin excipientes Adecuadamente, en surtidor empaque/medicamento es de un tipo seleccionado del grupo que consiste de un inhalador de polvo seco en deposito (RDPI), un inhalador de polvo seco de dosis múltiples (MDPI), y un inhalador de dosis medida (MDI) Por inhalador de polvo seco en depósito (RDPI) se entiende un inhalador que tiene un empaque en forma de depósito adecuado para comprender múltiples (dosis no medidas) de medicamento en forma de polvo seco y que incluye medios para medir la dosis de medicamento del deposito a una posición de suministro Los medios de medición pueden comprender, por ejemplo, una tapa medidora, que es movible desde una primera posición en donde la tapa puede ser llenada con medicamento desde el depósito a una segunda posición en donde la dosis de medicamento medida se hace disponible para el paciente para inhalación Por inhalador de polvo seco de dosis múltiples (MDPI) se entiende un inhalador adecuado para suministrar medicamento en forma de polvo seco, en donde el medicamento está comprendido dentro de un empaque de dosis múltiples que contiene (o que porta de otra manera) dosis múltiples definidas (a parte de las mismas) de medicamento En un aspecto preferido, el vehículo tiene una forma de empaque de burbujas, pero también puede comprender, por ejemplo, una forma de empaque de base de cápsula o un vehículo en el cual el medicamento ha sido aplicado por algún proceso adecuado incluyendo impresión, pintura y oclusión de vacío En el caso de suministro de dosis múltiples, la formulación puede ser pre-medida (v gr , como en Diskus, véase GB 2242134, patentes de E U A Nos 6,632,666, 5,860,419, 5,873,360 y 5,590,645 o Diskhaler, véase GB 2178965, 2129691 y 2169265, patentes de E U A Nos 4,778,054, 4,81 1 ,731 , 5,035,237, cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia) o medida durante el uso (v gr , como en Turbuhaler, véase EP 69715 o en los dispositivos descritos en las patentes de E U A No 6,321 ,747 cuya descripciones se incorporan aquí por referencia) Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase GB 2064336 y patente de E U A No 4,353,656, cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia) El dispositivo de inhalación de Diskus comprende una tira alargada formada a partir de una lamina de base que tiene una pluralidad de depresiones separadas a lo largo de su longitud y una lámina de tapa herméticamente pero desprendiblemente sellada a la misma para definir una pluralidad de contenedores, cada contenedor teniendo en el mismo una formulación inhalable que contiene un compuesto de la fórmula (I) o (la) preferiblemente combinado con lactosa Preferiblemente, la tira es suficientemente flexible para ser enrollada en un rollo La lámina de tapa y la lámina de base preferiblemente tendrán porciones extremas anteriores que no son selladas una a otra y por lo menos una de dichas porciones extremas anteriores esta construida para ser unida a un medio de devanado También, preferiblemente el sello hermético entre las láminas de base y tapa se extienden a todo su ancho La lamina de tapa preferiblemente puede ser desprendida de la lámina de base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de la lamina de base En un aspecto, el empaque de dosis múltiples, es un empaque de burbujas que comprende múltiples burbujas que contienen medicamento en forma de polvo seco Las burbujas típicamente están dispuestas de una manera regular para facilidad de liberación de medicamento desde las mismas En un aspecto, el empaque de burbujas de dosis múltiples comprende una pluralidad de burbujas dispuestas en una forma generalmente circular sobre un empaque de burbujas en forma de disco En otro aspecto, el empaque de burbujas de dosis múltiples es alargado en forma, por ejemplo, conteniendo una tira o una cinta En un aspecto, el empaque de burbujas de dosis múltiples esta definido entre dos miembros desprendiblemente asegurados uno a otro Las patentes de E U A Nos 5,860,419, 5,873,360 y 5,590,645 describen empaques de medicamento de este tipo general En este aspecto, el dispositivo generalmente se provee con una estación de abertura que comprende medios de desprendimiento para desprender los miembros apartándolos para acceder a cada dosis de medicamento De manera adecuada, el dispositivo está adaptado para usarse en donde los miembros desprepdibles son laminas alargadas que definen una pluralidad de contenedores de medicamentos separados a lo largo de la longitud de los mismos, el dispositivo, siendo provistos por medios indicadores para indicar cada contenedor a su vez Muy preferiblemente, el dispositivo está adaptado para usarse en donde una de las láminas es una lámina de base que tiene una pluralidad de bolsas en la misma y otra de las láminas es una lámina de tapa, cada bolsa y la parte adyacente de la lámina de tapa definiendo uno respectivo de los contenedores, el dispositivo comprendiendo medios impulsores para jalar la lamina de tapa y lámina de base separándolas en la estación de apertura Por inhalador de dosis medida (MDI) se entiende un despachador de medicamento adecuado para despachar medicamento en forma de aerosol, en donde el medicamento está comprendido en un contenedor de aerosol adecuado para contener una formulación de medicamento en aerosol de base de propelente El contenedor de aerosol típicamente se provee con una válvula medidora, por ejemplo una válvula deslizable, para liberar la formulación de medicamento en forma de aerosol al paciente El contenedor de aerosol generalmente está diseñado para suministrar una dosis predeterminada de medicamento con cada accionamiento por medio de la válvula, que puede ser abierta al oprimir la válvula mientras el contenedor es sostenido en forma estacionaria o al oprimir el contenedor mientras la válvula es sostenida en forma estacionaria En donde el contenedor de medicamento es un contenedor de aerosol, la válvula típicamente comprende un cuerpo de válvula que tiene un puerto de entrada a través del cual una formulación en aerosol de medicamento puede entrar al cuerpo de la válvula, un puerto de salida a través del cual el aerosol puede salir del cuerpo de la válvula y un mecanismo de apertura/cierre por medio del cual el flujo a través del puerto de salida es controlable La válvula puede ser una válvula deslizable en donde el mecanismo de apertura/cierre comprende un anillo de sellado y reabible por el anillo de sellado está un vastago de válvula que tiene un pasaje de suministro, el vastago de válvula siendo deshzablemente movible dentro del anillo de una posición de válvula cerrada a una posición de válvula abierta en la cual el interior del cuerpo de la válvula está en comunicación con el exterior del cuerpo de la válvula mediante el pasaje de suministro Típicamente, la válvula es una válvula medidora. Los volúmenes de medición son típicamente de 10 a 100 µl, tales como 25 µl, 50 µl o 63 µl De manera adecuada, el cuerpo de la válvula define una cámara de medición para medir una cantidad de formulación de medicamento y un mecanismo de apertura/cierre por medio del cual el flujo a través del puerto de entrada a la cámara de medición es controlable Preferiblemente, el cuerpo de la válvula tiene una cámara de muestreo en comunicación con la cámara de medición mediante un segundo puerto de entrada, dicho puerto de entrada siendo controlable por medio de un mecanismo de apertura/cierre regulando así el flujo de formulación de medicamento hacia la cámara de medición La válvula puede comprender además una "válvula de aerosol de flujo libre" que tiene una cámara y un vastago de válvula que se extiende dentro de la cámara y movible en relación con la cámara entre las posiciones de suministro y no suministro El vastago de la válvula tiene una configuración y la cámara tiene una configuración interna de tal manera que un volumen medido es definido entre los mismos y de tal manera que durante el movimiento entre las posiciones de no suministro y de suministro el vastago de la válvula secuenaalmente (i) permite el flujo libre de formulación de aerosol hacia la cámara, (n) define un volumen medido cerrado para la formulación de aerosol presupzada entre la superficie externa del vastago de la válvula y la superficie interna de la cámara, y (ni) se mueve con el volumen medido cerrado dentro de la cámara sin disminuir el volumen del volumen medido cerrado hasta que el volumen medido se comunica con un pasaje de salida permitiendo asi el suministro del volumen medido de formulación de aerosol presupzada Una válvula de este tipo se describen en la patente de E U A No 5,772,085 Ademas, el suministro intranasal de los presentes compuestos es efectivo Para formular una composición nasal farmacéutica efectiva, el medicamento debe ser suministrado fácilmente a todas las porciones de las cavidades nasales (los tejidos objetivo) en donde realiza su función farmacológica Además, el medicamento debe permanecer en contacto con los tejidos objetivo durante periodos relativamente largos Mientras más tiempo permanezca el medicamento en contacto con los tejidos objetivo, el medicamento debe ser capaz de resistir esas fuerzas en los pasajes nasales que funcionan para remover partículas de la nariz. Dichas fuerzas, referidas como "aclaramiento mucociliar", se reconoce como siendo extremadamente efectivas para remover partículas de la nariz de una manera rápida, por ejemplo, dentro de 10-30 minutos del tiempo en que las partículas entran en la nariz. Otras características deseadas de una composición nasal son que no debe contener ingredientes que causen el malestar del usuario, es decir tiene propiedades de estabilidad y vida de anaquel satisfactorias, y que no incluya constituyentes que no se consideren perjudiciales para el ambiente, por ejemplo destructores del ozono. Un régimen de dosis adecuado para la formulación de la presente invención cuando se administra a la nariz sería que el paciente inhalara profundamente después de que la cavidad nasal ha sido aclarada. Durante la inhalación, la formulación se aplicaría a un nostrilo mientras que el otro es manualmente comprimido. Este procedimiento se repetiría después para el otro nostrilo. En una modalidad, los medios para aplicar una formulación de la presente invención a los pasajes nasales es mediante el uso de una bomba de precompresión. Muy preferiblemente, la bomba de precompresión será un modelo VP7 fabricado por Valois SA. Dicha bomba es benéfica ya que asegurará que la formulación no sea liberada hasta que se haya aplicado suficiente fuerza, de otra manera se pueden aplicar dosis más pequeñas. Otra ventaja de la bomba de precompresión es que la atomización de la aspersión es asegurada ya que no liberará la formulación hasta que la presión umbral para atomizar de manera efectiva la aspersión se haya logrado Típicamente, el modelo VP7 se puede usar con una botella capaz de contener 10-50 ml de una formulación Cada aspersión suministrará típicamente 50-100 µl de dicha formulación, por lo tanto, el modelo VP7 es capaz de proveer por lo menos 100 dosis medidas Las composiciones de aspersión para suministro tópico al pulmón por inhalación pueden formularse por ejemplo como soluciones acuosas o como aerosoles suministrados desde impactos presupzados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propelente licuado adecuado Composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser ya sea una suspensión o una solución y generalmente contienen el compuesto de la fórmula (I) opaonalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo y un propelente adecuado tal como fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, v gr , diclorodifluorometano, tnclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, especialmente 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano, 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3,-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos Dióxido de carbono u otro gas adecuado también se puede usar como propelente La composición de aerosol puede ser libre de excipientes o puede contener opaonalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como agentes tensioactivos, v.gr , ácido oleico, leatma o cosolventes, v gr , etanol Las formulaciones presupzadas generalmente serán retenidas en una lata (v gr , una lata de aluminio) cerrada con una válvula (v gr , una válvula medida) y ajustada en un accionador provisto con una boquilla Los medicamentos para administrarse por inhalación deseablemente tienen un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación hacia el sistema bronquial es usualmente de 1 -10 µm, preferiblemente de 2-5 µm Las partículas que tienen un tamaño por arriba de 20 µm generalmente son demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías aéreas pequeñas Para lograr estos tamaños de partícula, las partículas del ingrediente activo tal como son producidas pueden ser reducidas en tamaño por medios convencionales v gr , por micronización La fracción deseada puede ser separada por clasificación con aire o tamizado De manera adecuada las partículas serán de forma cristalina Cuando se utiliza un excipiente tal como lactosa, generalmente el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado dentro de la presente invención Cuando el excipiente es lactosa, típicamente estará presente como lactosa molida, en donde no más de 85% de partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90 µm y no menos de 15% tendrá un MMD de menos de 15 µm Las aspersiones intranasales se pueden formular con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes tales como agentes espesantes, sales reguladoras de pH o ácido o álcali para ajustar el pH, agentes ajustadores de isotoniadad o antioxidantes Las soluciones para inhalación por nebuhzacón se pueden formular con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como ácido o álcali, sales reguladoras de pH, agentes ajustadores de isotoniadad o antimicrobianos Pueden ser esterilizadas por filtración o calentamiento en una autoclave, o presentarse como un producto no estéril Para todos los métodos de uso descritos aquí para los compuestos de la fórmula (I), el régimen de dosis de régimen diario preferiblemente será de aproximadamente 0 05 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 30 mg/kg, muy preferiblemente de aproximadamente 0 5 mg a 15 mg/kg, administrado en una o más dosis dianas El régimen de dosis parenteral diario es de aproximadamente 0 1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0 2 a aproximadamente 30 mg/kg, y muy preferiblemente de aproximadamente 0 5 mg a 15 mg/kg, administrado en una o más dosis dianas El régimen de dosis tópico diario preferiblemente será de 0 01 mg a 150 mg, administrado en una a cuatro veces al día El régimen de dosis de inhalación diario preferiblemente será de aproximadamente 0 05 microgramo/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día, muy preferiblemente de aproximadamente 0 2 microgramo/kg a aproximadamente 20 microgramo/kg, administrado una o más de dosis dianas También un experto en la técnica reconocerá que la cantidad óptima y separación de dosis individuales de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo estará determinada por la naturaleza y grado de la condición que se este tratando, la forma, via y sitio de administración, y el paciente particular que se esté tratando y que dichos valores óptimos se pueden determinar mediante técnicas convencionales También un experto en la técnica apreciará que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dada por día para un número definido de días, lo pueden lograr los expertos en la técnica usando pruebas de determinación de curso de tratamiento convencionales Los compuestos novedosos de la fórmula (I) también se pueden usar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, distintos a los humanos, que necesitan inhibición de CSBP/p38 o inhibición o producción de atocina En particular, enfermedades mediadas por CSBP/p38 para tratamiento, terapéuticamente o profilácticamente, en animales incluye estados de enfermedad tales como aquellos señalados aquí en la sección de métodos de tratamiento, pero en particular infecciones virales Ejemplos de dichos virus incluyen pero no se limitan a infecciones por lentivirus tales como virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus de visna, o virus de maedi o infecciones por retrovirus, tal como pero sin limitarse a virus de inmunodefiaenaa de felinos (VIF), virus de inmunodeficiencia de bovinos, o virus de inmunodefiaenaa de caninos u otras infecciones retrovirales. Otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento del resfriado común o infección viral respiratoria causada por pnovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, virus de la influenza, virus parainfluenza, virus respiratorio sinaaal, o adenovirus en un humano que necesita el mismo dicho método comprende administrar al humano una cantidad efectiva de un inhibidor de CBSP/p38 Otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento, incluyendo profilaxis de neumonía inducida por influenza en un humano que necesita el mismo, dicho método comprende administrar al humano una cantidad efectiva de un inhibidor de CBSP/p38 La presente invención también se refiere al uso del inhibidor de CSBP/p38 anasa para el tratamiento, incluyendo profilaxis, de inflamación asociada con una infección viral de un pnovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, vilrus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus respiratorio sinaaal o un adenovirus En particular, la presente invención esta dirigida al tratamiento de una infección viral en un humano, que es causada por el pnovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, vilrus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus respiratorio sinaaal o un adenovirus En particular, la invención esta dirigida a las infecciones virales respiratorias que exacerban asma (inducida por dichas infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media y sinusitis Aunque la inhibición de IL-8 u otras atocinas puede ser benéfico en el tratamiento de un pnovirus conocido, el uso de un inhibidor de la p38 anasa para el tratamiento de HRV u otras infecciones virales respiratorias que causan resfriado común se cree que es novedoso Cabe notar que la infección viral respiratoria tratada aquí también puede estar asociada con una infección bacteriana secundaria tal como otitis media, sinusitis o neumonía Para usarse aquí, el tratamiento puede incluir profilaxis para el uso en un grupo de tratamiento susceptible a dichas infecciones También puede incluir la reducción de los síntomas, mitigación de los síntomas, reducción de la severidad, reducción de la incidencia u otro cambio en la condición del paciente, que mejore el resultado terapéutico Cabe notar que el tratamiento aquí no está dirigido a la eliminación o tratamiento del organismo viral mismo sino que está dirigida al tratamiento de la infección viral respiratoria que exacerba otras enfermedades o síntomas de enfermedad, tales como asma (inducida por dichas infecciones), bronquitis crónica, enfermedad obstructiva crónica, otitis medía y sinusitis Cabe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados antes, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tengan relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes sabopzantes, o aquellos por inhalación pueden incluir vehículos, tales como lactosa Los compuestos y formulaciones farmacéuticas de conformidad con la invención se pueden usar en combinación con o incluir uno o mas de otros agentes terapéuticos, por ejemplo seleccionados de agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgícos (particularmente un antagonista de receptor de M, , M2, M^M2 o M3), agonistas ß2-adrenoreceptor, agentes antinfecciosos (v.gr., antibióticos, antivirales) o antihistamínicos. La invención por lo tanto provee en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos, por ejemplo seleccionados de un agente antiinflamatorio (por ejemplo un corticosteroide o un NSAID), un agente anticolinérgico, un agonista ß2-adrenoreceptor, un agente antiinfeccioso (v.gr., un antibiótico o un antiviral), o un antihistamínico. Un aspecto de la presente invención son combinaciones que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un corticosteroide y/o un anticolinérgico, y/o un inhibidor de PDE-4. Combinaciones preferidas son aquellas que comprenden uno o dos de otros agentes terapéuticos. Estará claro para un experto en la técnica que, en donde es apropiado, el otro ingrediente(s) se puede usar en forma de sales, (v.gr., como sales de metal alcalino o de amina o como sales de adición acidas), o profármacos, o como esteres (v.gr., esteres alquílicos inferiores), o como solvatos (v.gr., hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas (v.gr., solubilidad) del ingrediente terapéutico. Estará claro también que en donde es apropiado, los ingredientes terapéuticos se pueden usar en forma ópticamente pura.

Una combinación adecuada de la presente invención comprende un compuesto de la invención junto con un agonista ß2-adrenoreceptor Ejemplos de agonistas de ß2-adrenoreceptor incluyen salmeterol (que puede ser un racemato o un solo enantiomero, tal como el R-enantiomero), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalma y sales de las mismas, por ejemplo la sal de xinafoato de salmeterol, la sal de sulfato o base libre de salbutamol o la sal de fumarato de formoterol Los agonistras de ß2-adrenoreceptor de acción larga son preferidos, especialmente aquellos que tienen un efecto durante un período de 24 horas tal como salmeterol o formoterol Agonistas de ß2-adrenoreceptor de acción larga adecuados incluyen aquellos descritos en WO02/66422A, WO02/270490, WO02/076933, WO03/024439, WO03/072539, WO 03/091204, WO04/016578, WO04/022547, WO04/037807, WO04/037773, WO04/037768, WO04/039762, WO04/039766, WO01 /42193 y WO03/042160 cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia Agonistas de ß2-adrenoreceptor de acción larga preferidos son 3-(4-{[6-({(2R)-2-h?drox?-2-[4-h?drox?-3-(h?drox?met?l)fen?l]et?l} am?no)hex?l]ox?}but?l)bencensulfonam?da, 3-(3-{[7-({(2R)-2-h?drox?-2-[4-h?drox?-3-h?drox?met?l)fen?l]et?l}-am?no)hept?l]ox?}prop?l)bencensulfonam?da, 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-d?clorobenal)ox?]etox?}hex?l)am?no]-1 -h?drox?et?l}-2-(h?drox?met?l)fenol, 4-{( 1 R)-2-[(6-{4-[3-(c?clopent?lsulfon?l)fen?l]butox?}hex?l)am?no]-1 -h?drox?et?l}-2-(h?drox?met?l)fenol N-[2-h?drox?l-5-[(1 R)-1 -h?drox?-2-[[2-4-[[(2R)-2-h?drox?-2-fen?let?l] am?no]fen?l]et?l]am?no]et?l]fen?l]foram?da, y N-2{2-[4-(3-fen?l-4-metox?fen?l)am?nofen?l]et?l}-2-h?drox?-2-(8-h?drox?-2(1 H)-qu?nol?non-5-?l)et?lam?na Los agentes antiinflamatopos adecuados incluyen corticosteroides Los corticosteroides adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención son aquellos corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos que tienen actividad antnnflamatopa Ejemplos incluyen metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticason, éster S-fluorometílico de ácido 6a, 9a-d?fluoro-1 7a-[(2-furan?lcarbon?l)ox?]-1 1 ß-h?drox?-16a-met?l-3-oxo-androsta-1 ,4-d?en-17ß-carbotioico, ester S-(2-oxo-tetrah?dro-furan-3S-íl?co) de ácido 6a,9a-d?fluoro-1 1 ß-h?drox?-16a-met?l-3-oxo-17a-prop?on?lox?-androsta-1 ,4-d?eno-17ß-carbotioico, ester S-fluorometíhco de acido 6a,9a-d?fluoro-1 1 ß-h?drox?-16a-met?l-1 7a-(1 -met?lc?loprop?lcarbon?l)ox?-3-oxo-androsta-1 ,4-d?eno-17ß-carbotioico, ester cianometílico de acido 6a,9a-d?fluoro-1 1 ß-h?drox?-16a-met?l-3-oxo-1 7a-(2,2,3,3-tetramet?lacloprop?lcarbon?l)ox?-androsta-1 ,4-d?eno-17ß-carboxihco, esteres de beclometasona (tales como el ester de 17-prop?onato o el ester de 1 7,21 -d?prop?onato), budesonida, fluniso da, esteres de mometasona (tales como el ester de furoato), tpamanolon acetonida, rofleponida, aclesonida, (16a, 1 7-[[(f?)-aclohex?lmet?len]b?s(ox?)]-1 1 ß,21 - d?h?drox?-pregna-1 ,4-d?eno-3,20-d?ona), propionato de butixocort, RPR-106541 , y ST-126 Los corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, ester S-fluorometilico de ácido 6a,9a-d?fluoro-11 ß-h?drox?-16a-met?l-17a-[(4-met?l-1 ,3-t?azol-5-carbon?l)ox?]-3-oxo-androsta-1 ,4-d?en?-17ß-carbotioico y ester éster S-fluorometílico de acido 6a,9a-d?fluoro-17a-[(2-furan?lcarbon?l)ox?]-1 1 ß-h?drox?-16a-met?l-3-oxo-androsta-1 ,4-d?eno-17ß-carbotioico, muy preferiblemente éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-d?fluoro-17a-[(2-furan?lcarbon?l)ox?]-1 1 ß-h?drox?-16a-met?l-3-oxo-androsta-1 ,4-d?eno-17ß-carbot?o?co Compuestos no esteroideos que tienen agonismo de glucocorticoides que pueden poseer selectividad para transrepresión sobre la transactivaaón y que pueden ser útiles en terapia de combinación incluyen aquellos cubiertos en las siguientes patentes WO03/082827, WO01/10143, W098/54159, WO04/005229, WO04/009016, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651 , WO03/08277 Agentes antnnflamatorios adecuados incluyen fármacos antnnflamatopos no esteroideos (NSAID's) Los NSAID's adecuados incluyen cromoglicato de sodio, sodio nedocromil, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores de PDE3/PDE4 mixtos), antagonistas de leucotpeno, inhibidores de síntesis de leucotpeno (por ejemplo monotelukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de tpptasa y elastasa, antagonistas de beta-2 integpna y agonistas o antagonistas de receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosma 2a), antagonistas de atocina (por ejemplo, antagonistas de quimiocina, tales como un antagonista de CCR3) o inhibidores de síntesis de atocina, o inhibidores de 5-l?pox?genasa Otros agonistas de ß2-adrenoreceptor adecuados incluyen salmeterol (por ejemplo, como el xinafoato), salbutamol (por ejemplo, como el sulfato o la base libre), formoterol (por ejemplo, como el fumarato), fenoterol o terbutalina y sales de los mismos Un iNOS (inhibidor de óxido nítrico sintasa induable) es preferiblemente para administración oral Los inhibidores de iNOS adecuados incluyen aquellos descritos en WO93/13055, WO98&30537, WO02/50021 , W095/34534 Y W099/62875 Inhibidores de CCR3 adecuados incluyen aquellos descritos en WO02/26722 Otra modalidad de la invención es el uso del compuesto de una fórmula (I) o (la) en combinación con un inhibidor de fosfodi este rasa 4 (PDE4) o un inhibidor de PDE3/PDE4 mixto El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se sepa que inhibe la enzima PDE4 o que se ha descubierto que actúa como un inhibidor de PDE4, y que son únicamente inhibidores de PDE4, no compuestos que inhiben otros miembros de la familia de PDE también como PDE4 Generalmente se prefiere usar un inhibidor de PDE4 que tenga una relación de CI50 de aproximadamente 0 1 o mayor en lo que respecta al Cl50 para la forma catalítica de PDE4 que se une a rohpram con alta afinidad dividida entre la CI5o para la forma que se une a rolpram con baja afinidad Para los propósitos de esta descripción, el sitio catalítico de AMPc que se une a rol ram R y S con baja afinidad se denomina el sitio de unión de "baja afinidad" (LPDE4) y la otra forma de este sitio catalítico que se une a ro pram con alta afinidad se denomina el sitio de unión de "alta afinidad" (HPDE4) Este término "HPDE4" no debe confundirse con el término "hPDE4" que se usa para denotar la PDE4 humana Un método para determinar las relaciones de Cl50 se expone en la patente de E U A No 5,998,428 que se incorpora aquí por referencia en su totalidad como se expusiera aquí Véase también la solicitud del PCT WO 00/51599 para otra descripción de dicha prueba En una modalidad, inhibidores de PDE4 de uso en esta invención serán aquellos compuestos que tengan una relación terapéutica benéfica, es decir, compuestos que preferiblemente inhiben la actividad catalítica de AMPc en donde la enzima está en forma que se une a rohpram con baja afinidad, reduciendo así los efectos colaterales que aparentemente están relacionados con la inhibición de la forma que se une a rol ram con alta afinidad Otra forma de establecer esto es que los compuestos tengan una relación de Cl50 de aproximadamente 0 1 o mayor con respecto a las Cl50 para la forma catalítica de PDE4 que se une a rolipram con alta afinidad dividida entre la Cl50 para la forma que se une a rol ram con baja afinidad Un refinamiento adicional de esta norma es que de una en donde el inhibidor de PDE4 tiene una relación de Cl50 de aproximadamente 0 1 o mayor, dicha relación es la relación del valor de Cl50 para competir con la unión de 1 nM de [3H]R-rol?pram a una forma de PDE4 que se une a rolipram con una alta afinidad sobre le valor de Cl50 para inhibir la actividadcatalitica de PDE4 de una forma que se une a rohpram con una baja afinidad usando 1 µM[3H]-AMPc como el sustrato Compuestos de PDE adecuados son acido c/s-4-aano-4-(3-c?clopent?lox?-4-metox?fen?l)c?clohexan-1 -carboxíl?co, 2-carbometox?-4-c?ano-4-(3-acloprop?lmetox?-4-d?fluorometox?fen?l)aclohexan-1 -ona y c/s-[4-aano-4-(3-acloprop?lmetox?-4-d?fluorometox?fen?l)aclohexan-1 -ol], estos son ejemplos de compuestos que se unen preferenaalmente al sitioi de unión de baja afinidad y que tienen una relación de Cl50 ratio de 0 1 o mayor Otros compuestos de ínteres incluyen Compuestos expuestos en la patente de E U A 5,552,438 expedida el 3 de septiembre de 1996, esta patente y los compuestos que describe se incorporan aquí por referencia en su totalidad El compuesto de particular interés, que se despbe en la patente de E U A 5,552,438, es acido c/s-4-aano-4-[3-(aclopent?lox?)-4-metox?fen?l]c?clohexano-1 -carbox?líl?co (también conocido como alomalast) y sus sales, esteres, pro-farmacos o formas físicas, AWD-12-281 de elbion (Hofgen, N et al 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sep 6-10, Edmburgh) 1998, Abst P 98, CAS referencia No 247584020-9), un derivado de 9-benaladenma nominado NCS-613 (INSERM), D-4418 de Chirosaence y Schering-Plough, un inhibidor de PDE4 de benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer, un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en W099/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-1 1294A de Napp (Landells, LJ. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 1 2 (Supl. 28): Abst P2393); roflumilast (CAS referencia No 162401 -32-3) y una ptalazinona (WO99/47505, cuya descripción se incorpora aquí por referencia) de Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1 , 2,3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1 ,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 que ha sido preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; aroflina en desarrollo por AlniiraM -Prodesfarrna; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1 ): 162), y T2585. Otros posibles inhibidores de PDE-4 y de PDE3/PDE4 mixtos incluyen aquellos listados en WO01 /13953, cuya descripción se incorpora aquí por referencia. Agentes anticolinérgicos adecuados son aquellos compuestos que actúan como antagonistas en el receptor muscarínico, en particular aquellos compuestos que son antagonistas de los receptores de M T y M2. Compuestos ilustrativos incluyen los alcaloides de las plantas de belladona como se ilustra por los similares de atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; estos compuestos normalmente se administran como una sal, que son aminas terciarias. Estos fármacos, particularmente las formas de sal, están fácilmente disponibles de un número de fuentes comerciales o se pueden hacer o preparar a partir de los datos de la literatura mediante, para: Atropina - CAS-51 -55-8 o CAS-51 -48-1 (forma anhidra), sulfato de atropina - CAS-5908-99-6, oxido de atropina - CAS-4438-22-6 o su sal de HCl - CAS-4574-60-1 y nitrato de metilatropina - CAS-52-88-0, Homatropina -CAS-87-00-3, sal de bromhidrato - CAS-51 -56-9, sal de metilbromuro - CAS-80-49-9, Hiosaamina (d, I) - CAS-101 -31 -5, sal de bromhidrato - CAS-306-03-6 y sal de sulfato - CAS-6835-16-1 , y Escopolamina - CAS-51 -34-3, sal de bromhidrato - CAS-6533-68-2, sal de metilbromuro - CAS-155- 41 -9 Los anticolmérgicos adecuados para usarse aquí incluyen, pero no se limitan a, ratropio (v gr , como el bromuro), vendido bajo el nombre Atrovent, oxitropio (v gr , como el bromuro) y tiotropio (v gr , como el bromuro) (CAS-139404-48-1 ) También de interés son metantelina (CAS-53-46-3), bromuro de propantelina (CAS-50-34-9), metilbromuro de anisotropina o Valpin 50 (CAS- 80-50-2), bromuro de c dinio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato (Robmul), yoduro de isopropamida (CAS-71 -81-8), bromuro de mepenzolato (patente de E U A 2,918,408), cloruro de tpdihexetilo (Pathilone, CAS-4310-35-4), y metilsulfato de hexoac o (Tral, CAS-1 15-63-9) Véase también clorhidrato de aclopentolato (CAS-5870-29-1 ), tropicamida (CAS-1 508-75-4), clorhidrato de tphexifenidilo (CAS-144-1 1 -6), pirenzepma (CAS-29868-97-1 ), telenzepina (CAS-80880-90-9), AF-DX 1 16, o metoctramina, y los compuestos descritos en WO 01/041 18, cuya descripción se incorpora aquí por referencia Otros agentes anticolmérgicos adecuados incluyen compuestos de la formula (XXI), que se describen en la solicitud de patente de E U A 60/487981 en la cual la orientación preferida de la cadena de alquilo unida al anillo de tropano es endo; R31 y R32 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos alquilo inferior de cadena recta o ramificada que tienen preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo-alquilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, 2-tienilo, 2-piridilo, fenilo, fenilo sustituido con un grupo alquilo que tiene no en exceso 4 átomos de carbono y fenilo sustituido con un grupo alcoxi que tiene no en exceso de 4 átomos de carbono; X" representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N. X" incluye, pero no se limita a cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bencensulfonato y toluensulfonato. Adecuadamente, este incluye las siguientes ejemplificaciones: bromuro de (3-en o)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetíl-8-azoniabiciclo[3.2.1 ]octano; bromuro de (3-epdo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1 ]octano; 4-metilbencensulfonato de (3-encfo)-3-(2,2-d¡feniletenil)-8,8- d?met?l-8-azon?ab?c?clo[3 2 1 ]octano, bromuro de (3-endo)-8,8-d?met?l-3-[2-fen?l-2-(2-t?en?l)eten?l]-8-azon?ab?aclo[3 2 1 ]octano, y/o bromuro de (3-en o)-8,8-d?met?l-3-[2-fen?1 -2-(2-p?pd?n?l)eten?l]-8-azon?ab?aclo[3 2 1 ]octano Agentes anticolinérgicos adecuados adicionales incluyen compuestos de la fórmula (XXII) o (XXIII), que se describen en la solicitud de patente de E U A 60/51 1009 (XXIII) en donde el átomo de H indicado está en la posición exo, R41 representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N, R puede ser, pero no se limita a, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bencensulfonato y toluensulfonato, R42 y R43 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos alquilo inferior de cadena recta o ramificada (que tienen preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono), grupos acloalquilo (que tienen de 5 a 6 átomos de carbono), acloalquilo-alquilo (que tiene 6 a 10 átomos de carbono), heteroacloalquilo (que tiene 5 a 6 átomos de carbono) y N o O como el heteroátomo, heteroacloalquilo-alquilo (que tiene 6 a 10 átomos de carbono) y N o O como el heteroátomo, arilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R44 se selecciona del grupo que consiste de alquiloíd-Cß), cicloalquilo(C3-C?2), heterocicloalquilo(C3-C7), alquilo(C C6)-cicloalquilo(C3-C12), alqu¡lo(C1-C6)-heterocicloalquilo(C3-C7), arilo, heteroarílo, alquilo(C C6)alquílo-arilo, alquilo(C C6)-heteroarilo, -OR45, -CH2OR45, -CH2OH, -CN, -CF35 -CH20(CO)R46, -C02R47, -CH2NH2, -CH2N(R47)S02R45, -S02N(R47)(R48), -CON(R 7)(R48), -CH2N(R48)CO(R46), -CH2N(R48)S02(R46), CH2N(R48)C02(R45), -CH2N(R48)CONH(R47); R45 se selecciona del grupo que consiste de alquilo(C?-C6), alquilo(C?-C6)-cicloalquilo(C3-C12), alquilo(C C6)-heterocicloalquilo(C3-C ), alquilo(CrC6)-arilo, alquilo(C?-C6)-heteroarilo; R46 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo(C3-Ci2), heterocicloalquílo(C3-C7), alquilo(C C6)-c¡cloalqu¡lo(C3-C12), alquilo(CrC6)-heterocicloalquilo(C3-C7), arilo, heteroarilo, alquilo(C?-C6)-arilo, alquilo(C?-C6)-heteroarilo; R47 y R48 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(CrC6), cicloalquilo(C3-C?2), heterocicloalquilo(C3-C ), alquilo(CrC6)-cicloalquilo(C3-C12), alquilo(CrC6)-heterocicloalquilo(C3-C7), alquilo(C?-C6)-arilo, y alquilo(CrC6)-heteroarilo. Ejemplos representativos incluidos son: Yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 ]octano; 3-((Endo)-8-met?l-8-aza-b?c?clo[3 2 1 ]oct-3-?l)-2,2-d?fen?l-propionitplo, (Endo)-8-met?l-3-(2,2,2-tr?fen?l-et?l)-8-aza-b?c?clo[3 2 1 joctano, 3-((Endo)-8-met?l-8-aza-b?aclo[3 2 1 ]oct-3-?l)-2,2-d?fen?l-propionamida, Acido 3-((Endo)-8-met?l-8-aza-b?c?clo[3 2 1 ]oct-3-?l)-2,2-d?fen?l-propiónico, Yoduro de (endo)-3-(2-aano-2,2-d?fen?l-et?l)-8,8-d?met?l-8-azon?a-b?c?clo[3 2 1 joctano, Bromuro de (endo)-3-(2-c?ano-2,2-d?fen?l-et?l)-8,8-d?met?l-8-azon?a-b?c?clo[3 2 1 ]octano, 3-((Endo)-8-met?l-8-aza-b?c?clo[3 2 1 ]oct-3-?l)-2,2-d?fen?l-propan-1 -ol, ?/-Benal-3-((endo)-8-met?l-8-aza-b?aclo[3 2 1 ]oct-3-?l)-2,2-d?fen?l-propionamida, Yoduro de (endo)-3-(2-carbamo?l-2,2-d?fen?l-et?l)-8,8-d?met?l-8-azon?a-b?aclo[3 2 1 joctano, 1 -Benz?l-3-[3-((endo)-8-met?l-8-aza-b?aclo[3 2 1 ]oct-3-?l)-2,2-d?fen?l-prop?l]-urea, 1 -Et?l-3-[3-((endo)-8-met?l-8-aza-b?c?clo[3 2 1 ]oct-3-?l)-2,2-d?fen?l-prop?l]-urea, y-[3-((Endo)-8-met?l-8-aza-b?aclo[3 2 1 ]oct-3-?l)-2,2-d?fen?l-prop?lj-acetamida, N-[3-((Endo)-8-met?l-8-aza-b?c?clo[3 2 1 ]oct-3-?l)-2,2-d?fen?l-prop?l]-benzamida, 3-((Endo)-8-met?l-8-aza-b?aclo[3 2 1 ]oct-3-?l)-2,2-d?-t?ofen-2-?l-propionitplo, Yoduro de (endo)-3-(2-c?ano-2,2-d?-t?ofen-2-?l-et?l)-8,8-d?met?l-8-azonia- b?aclo[3 2 1 joctano, ?/-[3-((Endo)-8-met?l-8-aza-b?c?clo[3 2 1 ]oct-3-?l)-2,2-d?fen?l-prop?lj-bencensulfonamida, [3-((Endo)-8-met?l-8-aza-b?aclo[3 2 1 ]oct-3-?l)-2,2-d?fen?l-prop?l]-urea, ?/-[3-((Endo)-8-met?l-8-aza-b?c?clo[3 2 1 ]oct-3-?l)-2,2-d?fen?l-prop?lj-metansulfonamida, y/o Bromuro de (Endo)-3-{2,2-d?fen?l-3-[(1 -fen?l-n?etano?l)-am?noj-prop?l}-8,8-d?met?l-8-azon?a-b?aclo[3 2 1 joctano Compuestos preferidos útiles en la presente invención incluyen Yoduro de (endo)-3-(2-metox?-2,2-d?-t?ofen-2-?l-et?l)-8,8-d?met?l-8-azon?a-b?aclo[3 2 1 joctano, Yoduro de (endo)-3-(2-c?ano-2,2-d?fen?l-et?l)-8,8-d?met?l-8-azon?a-b?aclo[3 2 1 joctano, Bromuro de (endo)-3-(2-aano-2,2-d?fen?l-et?l)-8,8-d?met?l-8-azon?a-b?aclo[3 2 1 joctano, Yoduro de (endo)-3-(2-carbamo?l-2,2-d?fen?l-et?l)-8,8-d?met?l-8-azon?a-b?c?clo[3 2 1 joctano, Yoduro de (endo)-3-(2-c?ano-2,2-d?-t?ofen-2-?l-et?l)-8,8-d?met?l-8-azon?a-b?aclo[3 2 1 joctano, y/o Bromuro de (endo)-3-{2,2-d?fen?l-3-[(1 -fen?l-metano?l)-am?noj-prop?l}-8,8-d?met?l-8-azon?a-b?c?clo[3 2 1 joctano Antihistamínicos adecuados (también referidos como antagonistas de receptor de H^ incluyen cualquiera o más de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben los receptores de Hi, y son seguros para uso humano Todos son inhibidores competitivos reversibles de la interacción de histamina con receptores de Hi La mayoría de estos inhibidores, en su mayor parte antagonistas de primera generación, tienen una estructura de núcleo, que puede estar representada por la siguiente fórmula Esta estructura generalizada representa tres tipos de antihistamímcos generalmente disponibles etanolaminas, etilenodiaminas, y alquilaminas Además, otros antihistamínicos de primera generación incluyen aquellos que pueden ser caracterizados como basados en pipepzina y fenotiazinas Los antagonistas de segunda generación, que son no sedantes, tienen una relación de estructura-actividad similar en que retienen el grupo etileno de núcleo (las alquilaminas) o simulan el grupo amina terciana con pipepzina o p epdina Antagonistas ilustrativos son como sigue Etanolaminas maleato de carbinoxamma, fumarato de clemastina, clorhidrato de difenilhidramina, y dimenhidpnato Etilendiaminas maleato de piplamina, HCl de tppelenamina, y atrato de tppelenamina Alquilaminas clorofeniramina y sus sales tales como la sal de maleato, y acpvastina P erazinas HCl de hidroxizma, pamoato de hidroxizina, HCl de aclizina, lactato de ciclizina, HCl de meclizina, y HCl de cetipzina Pipepdmas Astemizol, HCl de levocabastina, loratadina o su análogo de descarboetoxi, y clorhidrato de terfenadina y fexofenadina u otra sal farmacéuticamente aceptable Clorhidrato de azelastina es otro antagonista de receptor de Hj que se puede usar en combinación con un inhibidor de PDE4 Las combinaciones referidas antes se pueden presentar convenientemente para usarse en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió antes junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención Los compuestos individuales de dichas combinaciones se pueden administrar ya sea secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas Dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos serán apreciadas fácilmente por los expertos en la técnica La invención se describirá ahora por referencia a los siguientes ejemplos biológicos que son simplemente ilustrativos y no deben considerarse como una limitación del alcance de la presente invención EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los efectos inhibidores de atocina de los compuestos de la presente invención se pueden determinar por las siguientes pruebas in vitro Pruebas para ?nterleuana-1 (IL-1 beta), ?nterleuana-8 (IL-8), y factor de necrosis tumoral (TNFalfa) son bien conocidas en la técnica, y se pueden encontrar en un número de publicaciones, y patentes Pruebas adecuadas representativas para usarse aquí se describen en Adams et al , US 5,593,992, cuya descripción se incorpora por referencia aquí en su totalidad Se reconoce que las pruebas respectivas en la presente pueden haber sido llevadas a cabo múltiples veces para compuestos particulares de la fórmula (I) o (la), etc , como se describe aquí La determinación de actividad, como se reporta en estas pruebas, se basará en una media o mediana de estos valores lnterleuc?na-1 (IL-1 ) Monoatos de sdangre perif'pca humana son aislados y purificados ya sea de preparaciones de sangre recientes de donadores voluntarios, o de linfa cuajada de banco de sangre, de conformidad con el procedimiento de Colotta et al, J Immunol, 132, 936 (1984), u otro procedimiento adecuado tal como selección positiva usando esferas de MACS CD 14+ Estos monoatos (1 x 106) se colocan en placas de 24, 48, 96 ó 384 pozos a una concentración de 1 -2 millones/ml por pozo. Se deja que las células se adhieran durante 2 horas, tiempo después del cual las células no adherentes pueden ser removidas por lavado suave Los compuestos de prueba se añaden después a la células 1 hr antes de la adición de lipopolisacápdo (50-200 ng/ml), y los cultivos se incuban a 37°C durante 24 hr adicionales Al final de este periodo, los sobrenadantes del cultivo son removidos y clarificados de células y todos los residuos. Los niveles de IL-Ibeta en el sobrenadante libre de células se determinan después por inmunoensayo ligado a enzima (ELISA) u otro procedimiento basado en anticuerpos Prueba de FNT m vivo (1 ) Gpswold et al, Drugs Under EXP, and Clínical Res.. XIX (6), 243-248 (1993); o (2) Boehm, et al, Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1 996) cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Producción de FNTa inducida por LPS en ratones y ratas A fin de evaluar la inhibición m vivo de la producción de FNT-a inducida por LPS en roedores, ratones o ratas son inyectados con LPS.

Método de ratón Ratones Balb/c machos de Charles River Laboratories son pretratados (30 minutos) con compuesto o vehículo. Después de un tiempo de pretratamiento de 30 minutos, a los ratones se da LPS (lipopolisacárido de Esherichia coli Serotipo 055-B5, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 25 ug/ratón en 25 ul de solución salina regulada en su pH con fosfato (pH 7.0) intraperitonealmente. Dos horas más tarde los ratones fueron sacrificados por inhalación de C02 y se recolectaron muestras de sangre por exsanguinación en tubos de recolección de sangre heparinizados y se almacenaron sobre hielo. Las muestras de sangre se centrifugaron y el plasma se recogió y se almacenó a -20°C hasta probarse para FNTa por ELISA.

Método de rata Ratas Lewis machos de Charles River Laboratories se pretrataron en varios tiempos con compuesto o vehículo. Después de un tiempo de pretratamiento determinado, a las ratas se dio LPS (lipopolisacárido de Esherichia coli Serotipo 055-B5, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 3.0 mg/kg intraperitonealmente. Las ratas fueron sacrificadas por ihalación de C02 y sangre entera heparinizada se recolectó de cada rata por punción cardiaca 90 minutos después de la inyección de LPS. Las muestras de sangre se centrifugaron y el plasma se recolecta para análisis por ELISA para niveles de FNTa.

Método de ELISA Los niveles de FNTa se midieron usando una ELISA intercalada, Olivera et al , Circ Shock, 37, 301 -306, (1992), cuya descripción se incorpora por referencia aquí en su totalidad, usando un FNT-a antimupno monoclonal de hámster (Genzima, Boston, MA) como el anticuerpo de captura y un FNT-a antimupno de conejo po clonal (Genzima) como el segundo anticuerpo Para detección, un anticuerpo anticonejo de cabra conjugado con peroxidasa (Pierce, Rockford, IL) se añadió, seguido por un sustrato para peroxidasa (1 mg/ml de ortofenilendiamina con 1 % de peróxido de urea) Los niveles de FNTa en las muestras de plasma de cada animal se calcularon a partir de una curva estándar generada con FNTa de mupno recombinante (Genzyme) Producción de atocina estimulada por LPS en sangre entera humana Prueba Se prepararon concentraciones de compuesto de prueba a concentraciones 10 X y LPS preparado a 1 ug/ml (conc final de 50 ng/mlde LPS) y se añadieron volúmenes de 50 ul a 1 .5 ml de tubos de Eppendorf Sangre entera humana hepapnizada se obtuvo de voluntarios sanos y se suministro a tubos de Eppendorf o placas de pozos múltiples que contenían compuestos y LPS en volúmenes de 0 2-0 4 ml y los tubos se incubaron a 37°C En algunos estudios, el compuesto se incubó con sangre hasta por 30 minutos antes de la adición de LPS Después de una incubación de 4 horas, los tubos o placas se centrifugaron para remover células y el plasma se extrajo t se congelo a -80 C Medición de atocina IL-1 beta y/o FNTalfa se cuantificaron usando una ELISA estandarizada, o tecnología similar Concentraciones de IL-lbeta o FNTalfa se determinaron a partir de curvas estándares de la atocina apropiada y los valores de Cl50 para el compuesto de prueba (concentración que inhibió 50% de la producción de atocina estimulada por LPS) se calcularon por análisis de regresión lineal Resultados Los compuestos se considerarían activos en esta prueba si demuestran una Cl50 menor que 10 uM hasta aproximadamente una Cl50 menor que 0 0001 uM Los compuestos representativos de la fórmula (I) y (la) como se describe en los ejemplos 7(c), 8(c), 9, 10(e), 1 1 , 13, 14, 17, 18, 23(c) y (e), 24, 26, 28, 29(c), 53, 58, 69-72, 74-76, 78, 91 , 1 15, 1 18(c), 1 19, 121 , 123, 124, 1 26, 127, 130, 131 , 133, 136-140, 142, 144, 146, 163(a) y (c), 165-167, 169-1 76, 180-181 , 184, 192, 205, 206, 21 1 , 213-219, y 223, 224 se probaron en la prueba anterior y se encontraron activos Los compuestos de los ejemplos 66-68, 73, 1 1 7, 128-129, 141 , 1 43, 161 , 162, 163(b), y 226 demostraron una Cl50 mayor que 1 0 uM en esta prueba El ejemplo 1 1 1 (c) bajo múltiples operaciones proveyó un intervalo de datos, que variaban de una Cl50 de 0 040 uM a una Cl50 mayor que 0 1 uM en esta prueba Aunque se encontró que estos compuestos inhibieron más de 50% a un 1 uM de FNT-alfa, se esperaría que algunos de estos compuestos se volvieran a probar con concentraciones cada vez mayores para alcanzar 50% de inhibición Prueba de CSBP/p38 anasa Esta prueba mide la transferencia catalizada por CSBP/p38 de 32P a partir de [a-32p]ATP a un residuo de treonma en un péptido derivado de receptor de factor de crecimiento epidermal (EGFR) (T669) con la siguiente secuencia KRELVEPL 7PSGEAPNQALLR (residuos 661 -681 ) (Véase Gallagher et ah, "Regulación of Stress Induced Cytokine Producción by Pypdinyl Imidazoles Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64) Las reacciones se llevaron a cabo en una placa de 96 pozos de fondo redondo (de Corning) en un volumen de 30 ml Las reacciones contenidas (en la concentración final) 25 mM de Hepes, pH 7 5, 8 mM de MgCI2, 0 17 mM de ATP (el Rm[ATP] de p38 (véase Lee et al , Nature 300, n72 pg 639-746 (Dic 1994)), 2 5 uCi de [g-32P] ATP, 0 2 mM de ortovanadato de sodio 1 mM de DTT, 0 1 % de BSA, 10% de glicerol, 0 67 mM de peptido T669, y 2-4 nM de p-38 activado, purificado y expresado por levadura Las reacciones fueron iniciadas mediante la adición de [gamma-32P]Mg/ATP y se incubaron durante 25 minutos a 37°C Los inhibidores (disueltos en DMSO) se incubaron con la mezcla de reacción sobre hielo durante 30 minutos antes de añadir el 32P-ATP La concentración de DMSO final fue O 16% Las reacciones se terminaron añadiendo 10 ul de ácido fosfórico 0 3 M, y el péptido fosfoplado se aisló de las reacciones al capturarlo sobre filtros de fosfocelulosa p81 Los filtros se lavaron con ácido fosfórico 75 mM, y 32P incorporado se cuantifico usando el contador de esantilaaón beta Bajo estas condiciones, la actividad específica sobre p38 fue 400-450 pmol/pmol de enzima, y la actividad fue lineal hasta por 2 horas de incubación Los valores de actividad de la anasa se obtuvieron después de sustraer valores generados en ausencia de sustrato que fueron 10-15% de los valores totales Prueba de unión de anasa por anisotropia de fluorescencia -volumen estándar La enzima anasa, ligando fluorescente y una concentración variable de compuesto de prueba se incuban juntos para alcanzar equilibrio termodinamico bajo condiciones de tal manera que en ausencia de compuesto de prueba el ligando fluorescente es significativamente (>50%) unido a enzima y en presencia de una concentración suficiente (>10 x K,) de un inhibidor potente la anisotropía del ligando fluorescente no unido es mediblemente diferente del valor unido La concentración de enzima anasa debe ser preferiblemente > 2 x Kf La concentración de ligando fluorescente requerido dependerá de la instrumentación usada, y las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas La concentración usada debe ser menor que la concentración de enzima anasa, y preferiblemente menor que la mitad de la concentración de la enzima cinasa. El ligando fluorescente es el siguiente compuesto: que se deriva de 5-[2-(4-amínomet¡lfenil)-5-piridin-4-il-1 H-imidazol-4-il]-2-clorofenol y verde de rodamina. p38a humana recombinante se expresó como una proteína marcada con GST. Para activar esta proteína, 3.5 µM de p38a inactivada se incubó en 50 mM de Tris-HCl pH 7.5, 0.1 mM de EGTA, 0.1 % de 2-mercaptoetanol, 0.1 mM de vanadato de sodio, 10 mM de MgAc, 0.1 mM de ATP con 200 nM de MBP-MKK6 DD a 30 grados durante 30 minutos. Después de la activación, p38a se re-purificó y la actividad se evaluó usando una prueba de unión a filtro estándar. Protocolo: Todos los componentes se disuelven en regulador de pH de composición 62.5 mM de HEPES, pH 7.5, 1 .25 mM de CHAPS, 1 mM deDTT, 12.5 mM de MgCI2 con concentraciones finales de 12 nM de p38a y 5 nM de ligando fluorescente. 30 µl de esta mezcla de reacción se añade a pozos que contienen 1 µl de varias concentraciones de compuesto de prueba (0.28 nM - 16.6 µM final) o vehículo de DMSO (3% final) en una placa de microtitulación negra de 384 pozos NUNC y se equilibra durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropía de fluorescencia se lee en Molecular Devices Acquest (excitación 485 nm/emision 535 nm) Definiciones Ki = constante de disociación para unión de inhibidor Kf = constante de disociación para unión de ligando fluorescente Prueba de volumen bap de unión de anasa por anisotropia de fluorescencia La enzima anasa, ligando fluorescente y una concentración variable de compuesto de prueba se incuban juntos para alcanzar equilibrio termodinámico bajo condiciones de tal manera que en ausencia de compuesto de prueba el ligando fluorescente es significativamente (>50%) unido a enzima y en presencia de una concentración suficiente (>10 x K,) de un inhibidor potente la anisotropia del ligando fluorescente no unido es mediblemente diferente del valor unido La concentración de enzima anasa debe ser preferiblemente 2 x Kt La concentración de ligando fluorescente requerido dependerá de la instrumentación usada, y las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas La concentración usada debe ser menor que la concentración de enzima anasa, y preferiblemente menor que la mitad de la concentración de la enzima cmasa El ligando fluorescente es el siguiente compuesto que se deriva de 5-[2-(4-am?nomet?lfen?l)-5-p?pd?n-4-?l-1 H-?m?dazol-4-?l]-2-clorofenol y verde de rodamina p38a humana recombinante se expresó como una proteína marcada con GST Para activar esta proteína, 3 5 µM de p38a inactivada se incubó en 50 mM de Tps-HCI pH 7 5, 0 1 mM de EGTA, 0 1 % de 2-mercaptoetanol, 0 1 mM de vanadato de sodio, 10 mM de MgAc, 0 1 mM de ATP con 200 nM de MBP-MKK6 DD a 30 grados durante 30 minutos Después de la activación, p38a se re-pupficó y la actividad se evaluó usando una prueba de unión a filtro estándar Protocolo Todos los componentes se disuelven en regulador de pH de composición 62 5 mM de HEPES, pH 7.5, 1.25 mM de CHAPS, 1 mM deDTT, 12 5 mM de MgCI2 con concentraciones finales de 12 nM de p38a y 5 nM de ligando fluorescente 30 µl de esta mezcla de reacción se añade a pozos que contienen 1 µl de vanas concentraciones de compuesto de prueba (0.02 nM - 25 µM final) o vehículo de DMSO (1 7% final) en una placa de microtitulación negra de 384 pozos Greiner y se equilibra durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropía de fluorescencia se lee en Molecular Devices Acquest (excitación 485 nm/emisión 535 nm) Definiciones Ki = constante de disociación para unión de inhibidor Kf = constante de disociación para unión de ligando fluorescente Cabe notar que hay dos formatos de prueba mostrados anteriormente para la prueba de unión de cinasa por anisotropía de fluorescencia. La única diferencia entre estas dos pruebas es el volumen usado y el tipo de placa. Se ha demostrado que no hay diferencia en potencia entre los dos formatos, y se considera que las pruebas son equivalentes. Los resultados descritos aquí pueden haber sido realizados en cualquier formato de prueba y no se diferencia en cuál.

Resultados Los compuestos se consideran activos en esta prueba si demuestran una pCI50 mayor que 4.6 hasta aproximadamente una pCI50 de 9.0. Los compuestos representativos de la fórmula (I) y (la) como se describe en los ejemplos 1 (d), 1 (g), 2(b), 3(b), 4(c), 5, 6(b), 7(c), 7(d), 8(c), 10(b), (c) y (e), 1 1 a 14, 15(a),(b), y (c), 16 a 18, 19(b), 20, 21 (a) y (b), 22, 23(c), (d), y (e), 24 a 26, 27(b), 28, 29(c), 30(c), 31 (b), 32, 33(b), 34(d), 35 a 37, 38(b), 39 a 55, 57 a 60, 62 a 83, 85, 86(c), 87(b), 88(c), 89 a 95, 96(b), 1 1 7, 1 18(c), 1 19 a 140, 142 a 148, 149(a) y (c), 1 50 a 152, 154, 155, 156(a), (b) y (c), 1 57 a 1 59, 161 , 163(a), (b) y (c), 164 a 226 son activos en esta prueba. Los compuestos de los ejemplos 19(a), 97, 98, 100 a 103, 104(c), 105 a 108, 1 10, 1 53, 160 demostraron una pCI50 aparente menor que 4 8 en esta prueba El compuesto del ejemplo 84 bajo múltiples operaciones proveyó un amplio intervalo de datos, que variaban de 5 3 a menos de 5 75 de una pCI50 en esta prueba Los compuestos de los ejemplos 99, 141 , y 162 bajo múltiples operaciones proveyeron un amplio intervalo de datos, que variaban de 5 9 a menos de 4 8 de una pCI50 en esta prueba Prueba de Tr-fret Prueba estándar de anasa de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo p38a humana recombinante se expresó como una proteína marcada con His Para activar esta proteína, 3 µM de p38a inactivada se incubó en 200 mM de Hepes pH 7 4, 625 mM de NaCI, 1 mM de DTT con 27 nM activo MKK6 (Upstate), 1 mM de ATP y 10 mM de MgCI2 La actividad de la p38a activada por MKK6 se evaluó usando una prueba de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) GST-ATF2 biotinilados (residuos 19-96, 400 nM final), ATP (125 M final) y MgCI2 (5 mM final) en regulador de pH de prueba (40 mM de HEPES pH 7 4, 1 mM de DTT) se añadieron a pozos que contenían 1 µl de vanas concentraciones de compuesto o vehículo de DMSO (3% final) en una placa negra de 384 pozos NUNC La reacción se inició mediante la adición de p38 activada por MKK6 (100 pM final) para dar un volumen total de 30 µl La reacción se incubo durante 120 minutos a temperatura ambiente, después se terminó mediante la adición de 15 µl de EDTA 100 mM pH 7 4 El reactivo de detección (15 µl) en regulador de pH (100 mM de HEPES pH 7 4, 150 mM de NaCI5 0 1 % p/v de BSA, 1 mM de DTT) que contenía anticuerpo policlonal de ant?fosfotreon?na-ATF2-71 (Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, E U A ) marcado con quelato de europio W-1024 (Wallac OY, Turku, Finlandia), y estreptavidma marcada con APC (Prozyme, San Leandro, California, E U A ) se añadió y la reacción se incubó además durante 60 minutos a temperatura ambiente El grado de fosforilación de GST- ATF2 se midió usando un lector de placas Packard Discovery (Perkm-Elmer Life Sciences, Pangboume, R U ) como una relación de señal de transferencia de energía de 665 nm a señal de 620 nm de europio de referencia Prueba de volumen bap de anasa de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo p38a humana recombinante se expresó como una proteína marcada con His Para activar esta proteína, 3 µM de p38a inactivada se incubó en 200 mM de Hepes pH 7 4, 625 mM de NaCI, 1 mM de DTT con 27 nM activo MKK6 (Upstate) 1 mM de ATP y 10 mM de MgCI2 La actividad de la p38a activada por MKK6 se evaluó usando una prueba de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) GST-ATF2 biotmilados (residuos 19-96, 400 nM final), ATP (125 M final) y MgCI2 (5 mM final) en regulador de pH de prueba (40 mM de HEPES pH 7.4, 1 mM de DTT) se añadieron a pozos que contenían 0.1 µl de varias concentraciones de compuesto o vehículo de DMSO (1.7% final) en una placa negra de 384 pozos de volumen bajo de Greiner. La reacción se inició mediante la adición de p38 activada por MKK6 (100 pM final) para dar un volumen total de 6 µl. La reacción se incubó durante 120 minutos a temperatura ambiente, después se terminó mediante la adición de 3 µl de reactivo de detección en regulador de pH (100 mM de HEPES pH 7.4, 150 mM de NaCI5 0.1 % p/v de BSA, 1 mM de DTT, 100 mM de EDTA) que contenía anticuerpo policlonal de antifosfotreonina-ATF2-71 (Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, E.U.A.) marcado con quelato de europio W-1024 (Wallac OY, Turku, Finlandia), y estreptavidina marcada con APC (Prozyme, San Leandro, California, E.U.A.). La reacción se incubó además durante 60 minutos a temperatura ambiente. El grado de fosforilación de GST-ATF2 se midió usando un lector de placas BMG Rubystar (BMG, R.U.) como una relación de señal de transferencia de energía de 665 nm a señal de 620 nm de europio de referencia. Cabe notar que hay dos formatos de prueba mostrados anteriormente para la prueba de cinasa de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo. La única diferencia entre estas dos pruebas es el volumen usado y el tipo de placa. Se ha demostrado que no hay diferencia en potencia entre los dos formatos, y se considera que las pruebas son equivalentes. Los resultados descritos aquí pueden haber sido realizados en cualquier formato de prueba y no se diferencia en cuál.

Resultados Los compuestos se consideran activos en esta prueba si demuestran una pCI50 mayor que 4.6 hasta aproximadamente una pCI50 mayor que 10.0. Los compuestos representativos de la fórmula (I) y (la) como se describe en los ejemplos 1 (d), 5, 7(c), 8c, 9, 1 1 , 13, 15(c), 16, 1 7, 19(b), 20, 21 (a), 21 (b), 22, 24, 26, 29(c), 30(c), 31 (b), 32, 33(b), 34(d), 35 a 37, 38(b), 39 a 55, 58, 59, 62 a 85, 86(c), 87(b), 88(c), 89 a 95, 96(b), 98 a 101 , 103, 106, 1 1 1 (c), 1 12 a 1 16, 1 18(c), 1 19 a 140, 142 a 147, 149(a), 149(c), 150 a 152, 1 56(a), (b) y (c), 1 57 a 226, 227(b), 228(b), 229, 230(b) se probaron en la prueba anterior y se encontraron activos. Los compuestos de los ejemplos 18 y 1 (g) bajo múltiples operaciones proveyeron un amplio intervalo de datos, que variaban de 8.1 a menos de 4.8 de una pCI50 en esta prueba. Los compuestos de los ejemplos 1 17, 108, 106, 104(c), 102, 97 bajo múltiples operaciones proveyeron un amplio intervalo de datos, que variaban de 6.8 a menos de 5.8 de una pCI50 en esta prueba. Los compuestos de los ejemplos 105, 107, y 1 10 han demostrado una pCI50 de < 5.8 en esta prueba. El compuesto del ejemplo 27(b) demostró una pCI50 de < 4.8 en esta prueba.

Para los propósitos de la presente para la prueba de HTRF y la prueba de unión de anasa por anisotropia de fluorescencia prueba pCI50 CI50(nM) CI50(uM) 4 00 100,0000 100 5 00 100,0000 0 6 00 1,0000 1 7 00 1000 01 8 00 100 001 9 00 10 0001 10 00 01 00001 Producción de IL-8 estimulada por FNT de neutrófilos humanos El efecto de los compuestos de prueba sobre la producción de IL-8 estimulada por FNT por neutrófilos humanos se mide como sigue Los neutrófilos se preparan de sangre obtenida de donadores bajo su consentimiento, usando métodos estándares La sangre se recoge en jeringas hepapnizadas y se estratifica sobre histopaque (30 ml/20 ml) Después de centrifugar, la pastilla de glóbulos rojos se vuelve a suspender en PBS y se purifica sobre un gradiente de dextrano Los glóbulos rojos se hsan con agua durante 40 segundos, los granuloatos restantes se recogen por centrifugación y se vuelven a suspender a 1 5 X 10?6 células/ml Las células se añaden (0 5- 1 ml) a placas de 48 pozos que ya contienen compuesto a 1000X de concentración final en DMSO en forma neta o 10% de DMSO en RPMII 640 con 10 % de FBS Se usa FNT (concentración final de 100 ng/ml) como el estímulo Las células se incuban durante aproximadamente 20 hr a 37°C, 5% de C02 Los niveles de IL-8 en el sobrenadante libre de células se determinan por ELISA intercalado, y la inhibición en relación con un control con DMPO pero sin compuesto se calcula Resultados Los compuestos se consideran activos en esta prueba si demuestran una pCI50 menor que 10 uM hasta aproximadamente una pCI50 menor que 0 0001 uM, y se tamizan a concentraciones de hasta 100 nM Los compuestos representativos de la formula (I) y (la) como se describe en los ejemplos 2(b), 3(b), 7(c) y (d), 8(c), 9, 1 1 -14, 15(c), 16-18, 19(b), 20, 21 (b), 22, 23(c) y (e), 24, 26, 27(b), 28, 29(c), 30(c), 31 (b), 32, 33(b), 34(d), 35-37, 38(b), 39-48, 51 -55, 58, 63-64, 70, 74-83, 85, 86(c), 87(b), 88(c), 89, 91 -95, 1 1 1 (c), 1 14, 1 1 7, 120-122, 124, 127, 130, 148, 151 , 1 77-180, 182-189, 194, 196, 198, 200-201 , 203-204, 227(b), y 230(a) se probaron en la prueba anterior y se encontraron activos Los compuestos de los ejemplos 4(c), 5, 6(b), 15(b), 23(d), 49-50, 62, 65, 84, 90, 96(b), 98-101 , 103, 104(c), 105-1 10, 1 13, 1 16, 125, 146, 149(c), 152-155, 1 56(a), 156(b) 156(c), 159, 160, 197, 228(b), 229, y 230(b) demostraron una CI50 mayor que 0 1 uM en esta prueba Estos últimos compuestos se tamizaron una concentración superior diferente que la agrupación anterior Aunque mo se encontró que estos compuestos inhibieran la producción de IL-8 a mas de 50% a 100 nM, se esperaría que algunos de estos se probara nuevamente con concentraciones cada vez mayores para alcanzar 50% de inhibición Los compuestos de los ejemplos 71 y 72 demostraron una CI50 mayor que 0 001 uM en esta prueba Estos últimos compuestos se tamizaron a una concentración superior diferente que la agrupación anterior Los compuestos de los ejemplos 1 (g), 1 5(a), 19(a) bajo operaciones múltiples proveyeron un amplio intervalo de datos que variaban de una Cl50 de 0 04 uM a una Cl50 mayor que 0 1 uM en esta prueba El ejemplo 1 1 5 bajo múltiples operaciones proveyó un amplio intervalo de datos, que vanó de una Cl50 menor que 0 01 uM a más de 0 1 uM en esta prueba Aunque no se encontró que estos compuestos inhibieran la producción de IL-8 a más de 50% a una 100 nM, se esperaría que algunos de estos en otra prueba incrementaran las concentraciones hasta alcanzar 50% de inhibición Modelo de neutrofi a de LPS en rata El efecto de los compuestos sobre el influjo entrante de neutrofilos al pulmón en ratas desafiadas con LPS se evalúa como sigue El compuesto de prueba es suspendido en una de las siguientes soluciones 0 5% tween 80/PBS, 0 5% tween 80/soluaón salina, 10% EtOH solución salina (con pH ajustado a 2 0 u 8 0 con HCl, o no ajustado), Solución salina a pH de 2 0, 6 5 u 8 0, 0 5% de tragacanto, 1 % de DMSO/20% de encapsina/soluaón salina, o 5% de tragacanto acidificado El proceso de suspensión puede ser auxiliado por el uso de un homogenizador de vidrio Para administración intratraqueal, los animales son anestesiados con isoflurano inhalados y colocados en una posición suprina, la tráquea es intubada con una aguja de cera dura de acero (3.81 cm, calibe 22, bola pequeña) o un aerosolizador Penn-Century Microsprayer (modelo 1 A-1 B) y 200µl de solución de dosificación se suministra. Los animales son visualmente monitoreados durante el proceso de recuperación típicamente ocurre dentro de dos minutos. Las ratas tratadas con compuesto o vehículo (pretratamiento de 1 5 minutos-24 horas) se exponen a aerosol de LPS (100ug/ml) durante 1 5 minutos. Cuatro horas más tarde las ratas son sacrificadas con pentobarbital (100 mg/kg, i.p.) y las vías aéreas son lavadas con 5 lavados de 5 ml de solución salina regulada en su pH con fosfato. Las células cosechadas son teñidas (Diffquick) y contadas para determinar datos de células totales y diferenciales. En un estudio típico, los macrófagos representan 40-70% de las células totales y células polimorfonucleares 30-60% de las células totales. La inhibición de los niveles de neutrófilos relativos a controles sin compuesto se calculan con base en los conteos diferenciales. La prueba tiene condiciones variables tales como concentración, tiempo de pretratamiento, forma de compuesto (cristalina, amorfa, sales, micronizadas) y una aplicación en húmedo o seco del compuesto. Los datos se obtienen como % de inhibición usando una concentración particular y tiempo de pretratamiento. Aunque un número de los compuestos se encontró que era estadísticamente no significativo (p>0.05) se espera que con una segunda prueba en la que se incrementa las concentraciones, y/o un cambio en el tiempo de pretratamiento algunas de ellas puedan alcanzar significancia estadística (p<0 05) Compuestos representativos de la invención se han probado en esta prueba Los compuestos de los ejemplos 8(c), 1 1 , 29(c), 36, 40, 42, 70, 71 , 72, 91 , 92, 1 12, 1 18(c), 1 19, 120, 127, 137, 138, 140, 144, y 200 se encontró que tuvieron inhibición estadísticamente significativa de inhibición de neutrofiha en por lo menos una del intervalo de condiciones probada en esta prueba Los compuestos de los ejemplos 9, 1 7, 23(e), 24, 28, 32, 34(d), 37, 39, 53, 57, 60, 86(c), 87(b), 93, 124, 134, 148, 151 , 166, 1 72, 1 76, y 179 se encontró que tenían inhibición de neutrofilia estadísticamente no significativa en por lo menos una del intervalo de condiciones probadas en esta prueba Compuestos de los ejemplos 7(c), 23(c), 26, 43, 60, 174, y 1 75 se encontró que eran inactivos en esta prueba FNT-a en prueba de lesión cerebral traumáticas Esta prueba provee examinación de la expresión de ARNm de factor de necrosis tumoral en regiones cerebrales específicas que siguen expepmentalmente lesión cerebral traumática por percusión de fluido lateral expepmentalmente inducida (TBI) en ratas Puesto que FNT-a es capaz de inducir factor de crecimiento de nervio (NGF) y estimular la liberación de otras atocinas de astrositos activados, esta alteración post-traumatica en la expresión de genes de FNT-a juega un papel importante tanto en la respuesta aguda como regenerativa a trauma del SNC Una prueba adecuada se puede encontrar en WO 97/35856 cuya descripción se incorpora aquí por referencia Modelo de lesión de SNC para ARNm de IL-b Esta prueba caracteriza la expresión regional de ARNm de ?nterleuana-1 ß (IL-1 ß) en regiones cerebrales específicas después de lesión cerebral traumática por percusión de fluido lateral experimental (TBI) en ratas Los resultados de estas pruebas indican que después de TBI, la expresión temporal de ARNm de IL-1 ß es regionalmente estimulada en regiones cerebrales específicas Estos cambios regionales en atocinas, tales como IL-1 ß juegan un papel en las secuelas patológicas o regenerativas post-traumáticas de lesión cerebral Una prueba adecuada se puede encontrar en WO 97/35856 cuya descripción se incorpora aquí por referencia Prueba de anqioqénesis Descrita en WO 97/32583, cuya descripción se incorpora aquí por referencia, esta una prueba para la determinación de angiogénesis inflamatoria que se puede usar para mostrar que la inhibición de atocina detendrá la destrucción de tejido de la proliferación excesiva o inapropiada de vasos sanguíneos Prueba de pnovirus/influenza Lineas celulares, serotipo 39 de pnovirus, y virus de la influenza A/PR/8/34 se compraron de American Type Culture Collection (depósito norteamericano de cultivos tipo (ATCC)) Células BEAS-2B se cultivaron de acuerdo a las instrucciones provistas por ATCC usando BEGM (medio de crecimiento epitelial bronquial) comprado de Clonetics Corp Cultivos de células HELA, usados para la detección y titulación de virus, se mantuvieron en un medio esencial mínimo de Tagle que contenía 10% de suero de ternera fetal, 2mM 1 -glutamina y 10 mM de regulador de pH HEPES (MEM) Una modificación del método reportado por Subauste et al , Supra, para infección in Vitro de células epiteliales bronquiales humanas con pnovirus se usó en estos estudios Células BEAS-2B (2x105/pozo) se cultivaron en pozos revestidos en colágeno durante 24 horas antes de la infección con pnovirus Serotipo 39 de pnovirus se añadió a los cultivos de células durante una hora de incubación a 34°C después de lo cual el inocuo fue reemplazado por medio fresco y los cultivos se incubaron durante 72 horas adicionales a 34°C Los sobrenadantes recogidos a 72 horas después de la infección se probaron para concentración de proteína de atocina por ELISA usando equipos comeraalmente disponibles (R&D Systems) El rendimiento de virus también se determino a partir de sobrenadantes de cultivo usando una prueba de microtitulación en cultivos de células HELA (Subauste et al , supra 1995) en cultivos tratados con inhibidores de p38 anasa, el fármaco se añadió 30 minutos antes de la infección Los abastecimientos de compuestos se prepararon en DMSO (10 mM de fármaco) y se almacenaron a -20°C Para la detección de p38 anasa, los cultivos se incubaron en medio basal sin factores de crecimiento y aditivos para reducir los niveles endógenos de p38 anasa activada Las células se cosecharon en vanos puntos de tiempo después de la adición de pnovirus La detección de p38 cinasa fosfoplada con tirosina por inmunotransferenaa se analizó mediante un equipo comercialmente disponible y se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante (PhosphoPlus p38 MAPK Antibody Kit New England BioLabs Inc ) En algunos experimentos, células BEAS-2B fueron infectadas con virus de la influenza (cepa A/pr/8/34) en lugar de pnovirus El sobrenadante de cultivo se cosechó 48 y 72 horas después de la infección y se probó por ELISA para atocina como se describió antes Células y Virus Influenza A/PR 8/34 subtipo H1 N1 (VR-95 American Type Culture Collection, Rockville, MD) se hizo crecer a la cavidad alantoica de huevos de pollo de 10 días de edad Después de la incubación a 37°C, y refrigeración durante 2 1 > horas a 4°C, el fluido alantóico se cosechó, se puso en acervo y se centrifugó (1 ,000 ref, 15 min, 4°C) para remover células Se obtuvieron alícuotas del sobrenadante y este se almacenó a -70°C El titulo del abastecimiento de virus fue de 1 0 x 1010 de dosis infecciosa de cultivo de tejido/ml (TCID50 Procedimiento de inoculación Ratones Balb/cAnNcrIBr en hembras de cuatro a seis semanas de edad se obtuvieron de Charles River, Raleigh NC Los animales fueron infectados por vía intranasal Los ratones fueron anestesiados por inyección intrapeptoneal de Cetamina (40mg/kg, Fort Dodge Labs, Fort Dodge, la) y xilazina (5 mg/kg, Miles, Shawnee Misión, Ks) y después se inocularon con 100 TCID50 de PR8 diluido en PBS en 20 ul Los animales fueron observados diariamente para signos de infección Todos los estudios con animales fueron aprobados por SmithKhne Beecham Pharmaceuticals Institucional Animal Care and Use Comité Titulación de virus En vanos tiempos después de la infección, los animales fueron sacrificados y los pulmones fueron asépticamente cosechados Los tejidos fueron homogenizados en tubos que contenían una miera de esferas de vidrio (Biospec Products, Bartlesville, OK) y 1 ml De medio esencial mínimo de Tagle Los residuos de células se aclararon por centrifugación a 1 ,000 ref durante 1 5 minutos a 4°C, y los sobrenadantes se diluyeron en sene sobre células de pñón canino Madin-Darby (MDCK) Después de 5 días de incubación a 37°C (5% de C02), 50 µl de glóbulos rojos de pollo al 0 5% se añadieron por pozo, y la aglutinación se leyó después de 1 hora a temperatura ambiente El título de virus se expresa como 50% de dosis infecciosa de cultivo de tejido ((TCID50) calculada por regresión logística ELISA los niveles de atocina se midieron por ELISA cuantitativa usando equipos comeraalmente disponibles Muestras de oreja se homogenizaron usando un triturador de tejido en PBS Los cultivos de células se aclararon por centrifugación a 14,000 rpm durante 5 minutos Las concentraciones de atocina y los umbrales se determinaron como lo describe el fabricante, IL-6 IFN-?, y KC (R&D Systems, Minneapo s, MN) Prueba de mieloperoxidas La actividad de mieloperoxidasa (MPO) se determino cinéticamente como se describe en Bradley et al (1982) En breve, corneas de conejo fueron homogenizadas en Bromuro de hexadeal tpmetilamonio (HTAB) (Sigma Chemical Co St Luis, Mo) que se disolvió en regulador de pH de fosfato de potasio 0 5m (J T Baker Saentific, Phill sburg, NJ) Después de la homogenizaaon, las muestras se sometieron a congelamiento-descongelamiento-somcacion (Cole-Parner 8853, Cole-Parmer, Vernon Hills, II) 3 veces Las suspensiones después se aclararon por centrifugación a 12,500 x g durante 15 minutos a 4°C La actividad enzimática de MPO se determino por cambio colopmetpco en absorbanaa durante una reacción de diclorhidrato de 0-d?an?s?d?na (ODI) 0 1 75 mg/ml (Sigma Chemical Co St Louis, Mo) con 0002% de peróxido de hidrogeno (Sigma Chemical Co St Louis, Mo) Las medicnones se realizaron usando un espectofotómetro Beckman Du 640 (Fullerton, Ca ) equipado con un dispositivo de control de temperatura 50 ul de material por ser probado se añadió a 950 ul de ODI y el cambio en absorbanaa se midió a una longitud de onda de 460nm durante 2 minutos a 25°C Pletisomografía de cuerpo entero ratones infectados por el virus de la influenza se colocaron en una caja de pletisomografía de cuerpo entero con un volumen interno de aproximadamente 350 ml Un flujo de aire de desviación de un litro/minuto se aplico a la caja y los cambios de flujo se midieron y se registraron con un sistema de adquisición de datos y análisis respiratorio Buxco XA (Buxco Electronics, Sharon, CT) Los animales se dejaron aclimatar a la caja de pletismografía durante 2 minutos antes de que los flujos de aire se registraran Las mediciones de vías aéreas se calcularon como Penh (pausa incrementada) Penh ha sido mostrado anteriormente como un índice de obstrucción de vías aéreas y se correlaciona con presión intrapleural incrementada El algoritmo para calculo de Penh es como sigue Penh = [(tiempo de expiración/tiempo de relajac?ón)-1 ] x (flujo de expiración pico/flujo de inspiración pico) en donde el tiempo de relajamiento es la cantidad de tiempo requerida para que 70% del volumen de aumento sea expirado Determinación de saturación de oxígeno arterial Un oxímetro de pulso Nonin sostenido por la mano del veterinario 8500V con sensor lingual (Nonm Medical, Inc , Plymouth MN) se usó para determinar la saturación de oxígeno arterial diana %Sp02 como se describe (Sidwell et al. 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36'473-476) Datos adicionales y modificaciones de prueba se pueden encontrar en PCT/US00/25386, (WO 01 /19322) presentada el 15 de septiembre de 20000, cuya descripción se incorpora aquí por referencia en su totalidad Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitarse a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación se incorporan por referencia como si cada publicación fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada por referencia aquí como si se expusiera en su totalidad. La descripción anterior describe en forma completa la invención incluyendo modalidades preferidas de la misma. Modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente descritas aquí están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica, usando la descripción anterior, puede utilizar la presente invención a su grado más completo. Por lo tanto, los ejemplos en la presente deben considerarse como ilustrativos simplemente y no como una limitación del alcance de la presente invención en alguna forma. Las modalidades de la invención en las cuales una propiedad o privilegio exclusivo es reclamado se definen como sigue.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto de la formula en donde Gi, y G2 son independientemente nitrógeno, G3 es NH, G es nitrógeno, R, es C(Z)N(R10 )(CR10R2o)vRb, C(Z)O(CR)10R20)vRb, N(R10 )C(Z)(CR10R20)vRb, N(R?0 )C(Z)N(R10 )(CR10R20)vRb, o N(R10 )OC(Z)(CR?0R2o)vRb, Ri se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de C-i 4, halógeno-alquilo de d sustituido, ciano, nitro, (CR10R2o)v NRdRd , (CR10R2o)v C(0)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, o (CR?0R2o)v OR13, R es hidrogeno, alquilo de d 10, cicloalquilo de C3 7, cicloalquilo de C3 -alqu?lo de d 10, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterocíclico o una porción heteroaclilo-alquilo de Ci 10, dichas porciones, excluyendo el hidrógeno pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas, X es R2, OR2 , S(0)mR2 , (CH2)n N(R?0 )S(O)mR2 , (CH2)n N(R10 )C(O)R2 , (CH2)n NR4R14, (CH2)n N(R2 )(R2 ), o N(R10 )-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq , Xi es N(Rn ), O, S(0)m, o CR10R20, Rh se selecciona de un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, -CH2-C(0)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2- N(R10 )C(O)CH2-. -CH2-CH(OR?0 )-CH2, -CH2-C(0)0-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-0-C(0) CH2-, Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 7-alqu?lo de C1 10, acloaquenilo de C 7, acloaquenilo de C 7-alqu?lo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de d 10, heterocíclico, o una porción heteroaclilo-alquilo de d 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrógeno, son opcionalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, R2 es hidrógeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 , acloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíclico, o una porción heteroac lo-alquilo de C1 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opaonalmente sustituida, o R2 es la porción (CR?0R2o)q X?(CR?oR2?)qC(A? )(A2)(A3), o CR?oR20)q C(A1)(A2)(A3), R2 es hidrogeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíclico, o una porción heteroaclilo-alquilo de C1 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser opaonalmente sustituida, R2 es hidrogeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3.7, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocíclico, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opcionalmente sustituidas; o en donde R2" es la porción (CR10R2o)tX?(CR10R2o)qC(A? )(A2)(A3); AT es un alquilo de C,,10 opcionalmente sustituido, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de d-10, heteroarilo, heteroarilo-alquílo de CMO, aplo, o arilo-alquilo de CM0; A2 es un alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de d.-io, heteroarilo, heteroarilo. alquilo de C- O, arilo, o arilo-alquilo de C^o; A3 es hidrógeno o es un alquilo de C-|.10 opcionalmente sustituido; R3 es alquilo de C1.10, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquilo de d-io, heteroarilo-alquilo de CMO, O una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida; R4 y R?4 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CM 0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1 -10, arilo, arilo-alquilo de d- , heterocíclico, heterocíclíco-alquilo de C1 - , heteroarilo o una porción heteroarilo-alquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opcionalmente sustituida; o el R4 y R? junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R4 y R 4- se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4, o R ' y R? ' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de NR9 , R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci , alquenilo de C2.4, alqumilo de C2.4 o NR4 R?4 , excluyendo las porciones SR5 que son SNR4 R?4>, S(0)2R5 que es S02H y S(0)R que es SOH, Rg> se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de Ci , R10 y R2o se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de Ci 4, R10- se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4, Rn se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de Ci 4, R12 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d 4, alquilo de d A halógeno-sustituido, alquenilo de C2. 4, alquinilo de C2 4, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3.7-alqu?lo de C?-?o, cicloaquenilo de d 7, acloaquenilo de C5 7-alqu?lo de C1 4, aplo, aplo-alquilo de C?-4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C?-4, heteroachlo, o una porción heteroaclilo-alquilo de C1 4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1. 4, alquilo de C1 halógeno-sustituido, alquenilo de C2- , alquinilo de C2.4, cicloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3_7-alqu?lo de C- O. acloaquenilo de C5-7, cícloaquenilo de C5.7-alqu?lo de d 4, aplo, aplo-alquilo de C?-4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 , heteroaclilo, o una porción heteroachlo-alquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, Rd y Rd se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1.4, acloalquilo de C3 6, o una porción cicloalquilo de C3 6-alqu?lo de d , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, o Rd y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico opaonalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o NR9 , g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4, n' se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, m se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6, t es un entero que tiene un valor de 2 a 6, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, v' se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno o azufre, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque es la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque es la fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es C(Z)N(R?0')(CR1oR2o)vRb o N(R10 C(Z)(CR10R2o)vRb. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Ri es C(Z)N(R?o'XCR?0R2o)vRb- 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R se selecciona de un alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo de CMO opcionalmente sustituido, o un cicloalquilo de dmalquilo de CMO opcionalmente sustituido. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Rb es alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Rb es propilo, isopropilo, tiazolilo, fenilo, o 4-F fenílo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Rb es una porción arilo opcionalmente sustituido o arilo-alquilo de C1-10, y el anillo de arilo sustituido independientemente en cada aparición una o más veces por halógeno, alquilo, ciano, OR8, SR5, S(0)2R5, C(0)Rj, C(0)ORj, -Z'-(CR?0R2o)s-Z', alquilo de C?-10 halógeno-sustituido, o un arilo opcionalmente sustituido; y en donde Re se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?.4, alquilo de C?.4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2.4l alquinilo de C2.4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de d-7-alquilo de C?-4, cicloaquenilo de C5.7, cicloaquenilo de C5 7-alqu?lo de d , aplo, aplo-alquilo de Ci 4, heteroanlo, heteroaplo-alquilo de d 4, heteroac lo, o una porción heteroac lo-alquilo de Ci 4, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrogeno, pueden ser opcionalmente sustituidas, R, se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 4, aplo, aplo-alquilo de Ci , heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 4, heterocíclico, o una porción heteroac lo-alquilo de d. , y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opaonalmente sustituidas, Z' se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno, o azufre, s es un entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3, independientemente seleccionadas en cada aparición 10 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 9, caracterizado ademas porque Rb es fenilo, naftileno, 2-fluorofen?lo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofen?lo, 2,4-d?flurofen?lo, 3,4-d?fluorofen?lo, 3,5-d?fluorofen?lo, 3-clorofen?lo, 4-clorofen?lo, 3-cloro-4-fluorofen?lo, 2-met?lfen?lo, 3-met?lfen?lo, 4- etilfenilo, 6-met?lfen?lo, 2-met?lfen?lo, 3-am?no fenilo, 3,4-d?met?lfen?lo, 4-met?l-3 -fluorofenilo, 4-tpfluorofen?lo, 4-etox?fen?lo, 4-metox?fen?lo, 3-aanofen?lo, 4-cianofenilo, 4-t?omet?lfen?lo, 4-acet?lfen?lo, 4-d?met?lam?nofen?lo, benalo, fenetilo, fenilpropilo, 2,3-d?fluoro-benalo, 3,5-d?fluoro-benalo, bifenilo, 4'-fluorobifenilo, 4-sulfonam?ndo-2-met?lfen?lo, 3-fen?lox?fen?lo, 4-fen?lox?fen?lo, 4-( l -p?pepd?n?lsulfon?l)-fen?lo o 3-(am?nocarbon?l)fen?lo 1 1 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R es un alquilo de C1.10, o un alquilo de Ci 10 sustituido una o más veces, independientemente por halógeno, aano, alcoxi, tiol o hidroxi 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque Rb es metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, butilo, 1 ,2-d?met?lprop?lo, 2,2-d?met?lprop?lo, heptilo, 2-met?lprop?lo, 2,2,2-tpfluroetilo, 2-fluoroet?lo, aanometilo, aanoetilo, 2-metox?-et?lo, 2-h?drox? propilo, sepnol o etiltioetilo 13 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Rb es un heteroaplo opaonalmente sustituido, heteroaplo-alquilo de d 10, heterociclico o heterocíchco-alquilo de d 10 14 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado ademas porque Rb es la porción que es un 1 ,3-t?azol-2-?lo, 5-met?l-1 ,3-t?azol-2-?lo, isoquinolina, 3-t?ofeno, ?ndol-5-?lo, p?pd?n-3-?lo, p?r?d?n-4-ilo, indazolilo, benzotiazolilo, 2-met?l-1 ,3-benzot?azol-5-?lo, p?razol-3-?lo, 4-morfohna, 2-furan?lo, 2-furan?lmet?lo, 2-t?en?lo, 2-t?en?lmet?lo, tetrah?dro-2H-p?ran-4-?lo, tetrah?dro-2H-p?ran-4-?l metilo, tetrah?dro-2-furan?lo, o tetrah?dro-2-furanilmetilo, 2,3-d?h?dro-1 ,4-benzod?ox?n-6-?lo, 1 H-?m?dazol-4-?lo o 1 H-?m?dazol-4-?l-et?lo 15 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rb es un acloalquilo de C3-7 o acloalquilo de C3 7-alqu?lo de Ci 10 opaonalmente sustituido 16 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 5, caracterizado además porque Rb es aclopropilo, aclobutilo, aclopentilo, ciclohexilo, aclopropilmetilo o aclopentilmetilo 1 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado ademas porque Rb se selecciona de met?l-1 ,3-benzot?azol-5-?lo, 4'-fluoro-3-b?fen?lo, 4-fluoro-fen?lo 2-fluorofen?lo, 4-clorofen?lo, 3,5-difluorofenilo, 3,4-d?fluorofen?lo, 2,4-d?f?uorofen?lo, 4-fluorofenet?lo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 4-acet?lfen?lo, 4-tpfluorofen?lo, 4-met?l-3-fluoro-fenilo, 4-t?omet?lfen?lo, 4-et?lox?fen?lo, 4-metox?fen?lo, 3-fen?lox?fen?lo, 3-metilfenilo, 2-met?lfen?lo, 5-met?l-1 ,3-t?azol-2-?lo, 3-p?pd?n?lo, 4-p?pd?n?lo, 4-cianofenilo, 3-aanofen?lo, 4-(fen?lcarbon?l)fen?lo, 1 /-/-?ndazol-6-?lo, o 3-(am?nosulfon?l)fen?lo 18 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el RT se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de Ci 4, o alquilo de Ci halogeno-sustituido 19 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado ademas porque los sustituyentes son independientemente flúor, metilo, o CF3 20 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 ó 19, caracterizado además porque g es 1 21 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque X es S(0)mR2 22 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque X es (CH2)nNR4R?4 o (CH2)nN(R2 )(R2 ') 23 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado ademas porque X es (CH2)nNR4R?4, y R4 y R1 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo de d 10 opcionalmente sustituido, aplo opaonalmente sustituido, aplo-alquilo de C1 4 opaonalmente sustituido, heterociclico opaonalmente sustituido, heterociclico-alquilo de C1 4 opaonalmente sustituido, heteroaplo opaonalmente sustituido o heteroaplo-alquilo de C1 4 opaonalmente sustituido 24 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el alquilo de C1 10 puede ser sustituido una o más veces, independientemente en cada aparición con NR R?4 , halógeno, hidroxi, alcoxi, C(0)NR4 R?4 , o NR4 C(0)alqu?lo de C1 10 25 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R4 y R?4 , se seleccionan independientemente de hidrogeno o un alquilo de C1 26 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque X es 3-(d?et?lam?no)prop?lam?no 27 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, en donde X es (CH2)nNR4R1 y uno de R4 y R? es un heteroaplo-alquilo de C1 , y la porción heteroarilo se selecciona de tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazohlo, isoxazo lo, isotiazolilo, imidazohlo, pirazolilo, tpazolilo, pipdazinilo, pipmidinilo, pirazmilo, benzoxazohlo, benamidazolilo y benzotiazolilo 28 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caractepzado además porque la porción heteroaplo se selecciona de pirrolilo, oxazohlo, tiazolilo, isoxazohlo, imidazolilo, benzoxazo lo, benamidazolilo y benzotiazo lo 29 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado ademas porque X es (CH2)nNR R14 y uno de R y R? es una porción heterociclico-alquilo de Ci seleccionada de tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirrolmilo, pirro dinilo, imidazolinilo, imidazo dinilo, indolinilo, pirazohnilo, pirazohdmilo, pipepdmilo, diazepinilo, piperazmilo y morfohna 30 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque la porción heterocíclico-alquilo de Ci se selecciona de pirrolmilo, pirrohdinilo, p epdinilo, piperazinilo y morfohna 31 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado ademas porque X es (CH2)nNR4R14 y R y RH junto con el nitrógeno se achzan para formar un anillo opaonalmente sustituido seleccionado de pirrohdina, pipepdina, piperazina y morfo na 32 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el anillo aclizado de R4 y R? es opcionalmente sustituido una o más veces independientemente por un alquilo opcionalmente sustituido, un aplo opcionalmente sustituido, un heteroaplo opaonalmente sustituido, un heterocíclico opaonalmente sustituido, (CR10R2o)pN(R?o )C(Z)OR7, O NR4 R14 33 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque los sustituyeqtes opcionales se seleccionan de fenilo, pirrolidinilo, morfohna, p erazmilo, 4-met?l-1 -p?peraz?n?lo, pipepdinilo, 2- oxo-2, 3-d?h?dro-1 H-benc?m?dazol-1 -ilo 5-cloro-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-benam?dazol-1 -?lo difenilmetilo, metilo, etilo, propilo, butilo, amino, metilamino y dimetilamino 34 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque X es R2 y R es un anillo heterocíchco o alquilo heteroac co opcionalmente sustituido, sustituido una o mas veces independientemente en cada aparición por un heterociclico opcionalmente sustituido, heterocichco-alquilo de Ci 10, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, alquilo de Ci 10, (CR10R2?)pNReRe , O (CR?0R2?)nN(R10OC(Z)OR7 35 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R2 se selecciona de 1 ,4'-b?p?pepn-1 -?lo, 4-met?l-1 ,4'-b?p?pepn-1 -?lo, 4-p?per?d?n?lam?no, 4-ammo-1 -p?pepd?n?lo, 2,2,6,6-tetramet?l-4-p?pepd?n?l)am?no, 4-met?l-1 -p?peraz?n?lo, (4-morfol?n?l)-1 -p?pepd?n?lo, (4-met?l-1 -p?peraz?n?l)-1 -pipepdinilo, 4-et?l-1 -p erazinilo, (2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-benam?dazol-1 -?l}-1 -pipepdinilo, 5-cloro-(2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-benam?dazol-1 -?l)-1 -pipepdinilo, 4-(1 -p?rrol?d?n?l)-1 -p?pepd?n?lo, 4-(d?fen?lmet?l)-1 -p?peraz?n?lo, 4-met?lhexah?dro-1 /-/-1 ,4-d?azep?n-1 -?lo 4-prop?l-1 -p?peraz?n?lo, o 4-but?l-1 -piperazinilo 36 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado ademas porque R2 es 1 ,4'-b?p?pepn-1 -?lo, 4-(1 -p?rrol?d?n?l)-1 -pipepdinilo y 4-met?l-1 -p?peraz?n?lo 37 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque R2 es opaonalmente sustituido una o más veces, independientemente en cada aparición, con alquilo de Ci 10, alquilo de Ci 10 halogeno-sustituido, alquenilo de C2 10, alqumilo de C2 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de C 10, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 7 alquilo de d 10, halógeno, -C(O), aano, nitro, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heterocíc co, heterocíc co-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, (CR?oR2?)nOR6, (CR?oR2?)nSH, (CR?oR2?)nS(0)mR7, (CRl0R20)pN(R10 )S(O)2R7, (CR?oR20)pNR4R?4, (CR?oR20)nCN, (CR?0R2o)nS(0)2NR4R?4, (CR?0R20)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR?oR2o)nC(Z)OR6, (CR?oR20)pC(Z)NR4R?4 (CR?0R2?)nN(R?0OC(Z)R6, (CR?oR2o)nN(R?o (CR10R20)nOC(Z)NR4R?4, (CR?0R2o)nN(R?0 )C(Z)NR4R?4, o (CR10R2o)nN(R?oOC(Z)OR7, y en donde n se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, R6 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 10, cicloalquilo de C3 7, heteroac lo, heterociclilo-alquilo de C-i 10, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo o heteroaplo-alquilo de d 10, en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, son opaonalmente sustituidas 38 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque R2 es un alquilo opaonalmente sustituido 39 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque el alquilo de C1 10 es opaonalmente sustituido por (CR?oR20)nC(Z)OR6, (CR?0R20)nOR6, o (CR?0R20)nNR4R14 40 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 es (CR?0R2?)q Xl(CR10R2?)qC(A? )(A2)(A3), o (CR?0R20)q C(A?)(A2)(A3) 41 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque Xi es oxígeno o N(R10') 42 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque por lo menos uno de Ai , A2 o A3 es sustituido 43 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde q es 1 o 2, y q' es 0 44 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado ademas porque X es (CH2)nN(R2 )(R2 ), y R2 es un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, acloalquilo, heterocíclico, heteroaclilo-alquilo de Ci ?o, heteroaplalquilo 45 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 44, caracterizado ademas porque las porciones R2 , excluyendo el hidrógeno, son opaonalmente sustituidas 1 a 4 veces, independientemente, cada vez que se presentan, por alquilo de d 10, alquilo de Ci 10 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 ?o, alqumilo de C2 10, cicloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci ?o, cicloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 /-alquilo de Ci 10 halógeno, -C(O), ciano, nitro, aplo, aplo-alquilo de d 10, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heterociclico heterociclico-alquilo de d 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, (CR?o 2?)nOR6, (CR?oR2o)nSH, (CR?oR2?)nS(O)mR7, (CR?0R2o)nN(R?o )S(0)2R7, (CR?0R2O)nNReRe , (CR?0R2o)nNReR6 alqu?lo de Ci 4 NReRe (CR10R2?)nCN, (CR?oR2?)nS(0)2NReRe (CR?0R2?)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR?oR2o)nC(Z)OR6, (CR?0R2o)pC(Z)NReRe , (CR10R2o)pN(R?o )C(Z)R6, (CR10R2o)nN(R10 )C(=N(R?0 ))NReRe , (CR?oR2o)nC(=NOR6)NReRe , (CR?0R2O)nOC(Z)NReRe , (CR10R2o)nN(R1o )C(Z)NReRe', o (CR?0R2o)nN(R?o')C(Z)OR7, y en donde R6 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, heteroaclilo, heteroachlo-alquilo de Ci 10, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo o heteroaplo-alquilo de Ci 10, en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, son opaonalmente sustituidas, R/ se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo de Ci 6, aplo, aplo-alquilo de Ci 6, heteroac co, heteroachlo-alquilo de Ci 6, heteroaplo, o porción heteroaplo-alquilo de Ci 6, y en donde cada una de estas porciones puede ser opaonalmente sustituida, Re y Re se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de Ci 4, cicloalquilo de C3 7 acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci , aplo, aplo-alquilo de Ci 4, heterocichco heteroaclilo-alquilo de Ci , heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de Ci 4, o Re y Re junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico opaonalmente sustituido de 4 a 7 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno, azufre o nitrógeno, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser sustituido 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición por halógeno, hidroxi, alquilo de Ci 10 hidroxi-sustituido, alcoxi de Ci ?0, alcoxi de Ci 10 halogeno-sustituido, amino mono y di-sustituido, alquilo de 4, S(0)mRf) C(0)R,, C(0)OR,, (CR?oR2?)nN(R10 )C(Z)OR7, (CR10R2o)nN(R1ff)C(Z)NRdRd l C(0)NR4 R?4 , NR4-C(O)alqu?lo de Ci 10, NR -C(0)ar?lo, aano, nitro, alquilo de C1-10, acloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alqu?lo de Cmo, alquilo de Ci 10 halógeno-sustituido, aplo, aplo-alquilo de d-4, heterocíchco, heterocíclico-alquilo de Ci , heteroaplo, o hetero-alquilo de Ci 4, y en donde estas porciones que contienen aplo, heterocíclico y heteroaplo puede ser opcionalmente sustituida una a dos veces independientemente en cada aparición por halógeno, alquilo de d-4, hidroxi, alquilo de Ci hidroxi-sustituido, alcoxi de Ci 10, S(0)malqu?lo, amino, alquilo de Ci 4 amino mono y di-sustituido, alquilo de d-4 o CF3, Rf se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo de .-io, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, heterocíclico, o una porción heterocíc ca-alquilo de d 10, y en donde estas porciones pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas, R y R14 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1 , o R y R? pueden aclizarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9 , R, se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1-4, aplo, aplo-alquilo de d 4, heteroanlo, heteroaplo-alquilo de C1 4, heterocíclico, o una porción heterocic ca-alquilo de C1 , y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opaonalmente sustituidas, y n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, y se selecciona independientemente en cada aparición 46 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque R2 es un anillo heterocíclico o alquilo heterocíclico sustituido una o más veces, independientemente por alquilo de d-10, aplo, aplalquilo, (CR10R2o)nNReRe o (CR?oR2o)nN(R?0.)C(Z)OR7 47 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque la porción (CH )nN(R2 )(R2') es 1 -(fen?lmet?l)-4-pipepdinamina, 2-[4-(fen?lmet?l)-1-p?peraz?n?ljet?lam?na, 2-(1-p?pepd?n?l)et?lam?na, 2-(1 -metil-2-p?rrol?d?n?l)et?lam?na, 1 -[(fen?lmet?l)-3-pirrohdinil] amina, 3-[(1-p?rrol?d?n?l)prop?l]am?na, 3-[(hexah?dro-1 H-azep?n-1-?l)prop?l]am?na, (1 -met?l-4-p?pepd?n?l)am?na, 3-[(4-morfol?n?l)prop?l]am?na, 3-[(2-oxo-1 -p?rrol?d?n?l)prop?l] amina, 2-[(4-morfol?n?l)et?l]am?na, 2-[(1 -p?rrol?d?n?l)et?l]am?na, o [(1-et?l-2-p?rrol?d?n?l)met?l]am?na 48 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque R2> es un alquilo de d 10 sustituido por (CR?0R20)nNReRe o (CR?0R2o)nNReRe alqu?lo de 4NReRe' 49 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque Re y Re- se seleccionan independientemente de metilo, etilo, isopropilo, n-butilo o t-butilo, y n=0 50 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 22 ó 44, caracterizado además porque (CH2)nN(R2')(R2') es 3-(d?met?lam?no)prop?l(met?l)am?na, 3-(d?et?lam?no)prop?lam?na, propilamina, (2,2-d?met?lprop?l)am?na, (2-h?drox?prop?l)am?no, 2-(d?met?lam?no)et?lam?na, 2- (d?met?lam?no)et?l(met?l)am?na, 3-(d?met?lam?no)prop?lam?na, 2- (d?met?lam?no)et?l(met?l)am?na, 3-(d?et?lam?no)prop?lam?na, 2- (met?lam?no)et?lam?na, [(1 -met?let?l)am?no]et?lam?na, 3-(d?et?lam?no)prop?lam?na, 3-(d?but?lam?no)prop?lam?na 3-[(1 -met?let?l)am?no]prop?lam?na, 3-( 1 ,1 -d?met?let?l)am?noprop?lam?na, 3-(d?met?lam?no)-2,2-d?met?lprop?lam?na, 4-(d?et?lam?no)-l -met?lbut?lam?na, o 3-[[3-(d?met?lam?no)prop?lj- (met?l)am?no]prop?l(met?l)am?na 51 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R3 es un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, acloalquilo de C3 , acloalquilo de C3 /-alquilo o aplo 52 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado ademas porque R3 es opaonalmente sustituido una o mas veces, independientemente en cada aparición, con halógeno, nitro, alquilo de C1 10, alquilo de C1 10 halogeno-sustituido, alquenilo de C2 10, alquinilo de C2 10, cicloalquilo de C3 /, acloalquilo de C3 /-alquilo de C1 10, acloaquenilo de C5 7l cicloaquenilo de C5 /-alquilo de C O, (CR?oR2o)nOR6, (CR?0R2o)nSH, (CR10R2o)nS(0)mR/, (CR?0R2o)nN(R?o )S(0)2R7, (CR?0R2Q)nNR?6R26, (CR?0R2o)nCN (CR?oR2o)nS(0)2NR?6R26, (CR?oR2Q)nC(Z)R6, (CR?0R2o)nOC(Z)R6, (CR?0R2o)pC(Z)OR6, (CR?0R2o)nC(Z)NR?6R26, (CR10R2o)nN(R?o )C(Z)R6, (CR?oR2o)nN(R?0 )C(=N(R?0 ))NR16R26, (CR?oR2o)pOC(Z)NR16R26, (CR?0R20)pN(R?0 )C(Z)NR?6R26, o (CR?0R20)nN(R?oOC(Z)OR/, y en donde R6 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3./, heteroaclilo, heteroac lo-alquilo de CM 0, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo o heteroaplo-alquilo de C1 10, en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, son opaonalmente sustituidas, R7 se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo de C1 6, aplo, aplo-alquilo de C1 6, heterocíchco, heteroac lo-alquilo de C1 6, heteroaplo, o porción heteroaplo-alquilo de C1 6, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida, y n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, y se selecciona independientemente en cada aparición. 53 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el R3 es un aplo opaonalmente sustituido 54 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque el aplo es un fenilo sustituido una o más veces independientemente en cada aparición por halógeno, (CR?0R2o)nOR6, alquilo de CMO, (CR10R2o)nNR?6R26, o alquilo halógeno-sustituido 55 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado ademas porque el fenilo es sustituido una o más veces independientemente por halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilo o CF3 56 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado ademas porque el fenilo es disustituido independientemente en cada aparición por halógeno o metilo 57 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado ademas porque R3 es 2,6-d?fluorofen?lo 58 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque R3 es un 2,6-d?fluorofen?lo, Ri se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno flúor o metilo, g es 1 ó 2, Ri es C(Z)N(R10 )(CR?0R2o)vRb, b es alquilo de Ci 10 o un aplo opaonalmente sustituido, X es (CH2)nN(R2 )(R2 ), n es 0 y R2 es un alquilo sustituido por (CR?oR2?)nNReRe 59 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula (le), Re y Rd se seleccionan independientemente de metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, o t-butilo, R es alquilo de d 10, g es 1 , C(Z)N(R?0 )(CR?0R2o)vRb, y Z es oxígeno, Río es hidrógeno, y v=0 60 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es {1 -[4-{5-[(aclobut?lam?no)carbon?l]-2-met?lfen?l}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?dm-2-?l]-4- p?pepd?n?l}carbamato de 1 , 1 -d?met?let?lo, 3-[2-(4-Am?no-1 -p?pepd?n?l)-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?dm-4-?lj-?/-c?clobut?l-4-met?lbenzam?da, {1 -[4-(5-{[(c?cloprop?lmet?l)am?no]carbon?l}-2-met?lfen?l)-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c ]p?pm?d?n-2-?l]-4-p?pepd?n?l}carbamato de 1 , 1 -d?met?let?lo, 3-[2-(4-Am?no-1 -p?pepdm?l)-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-?/- (c?cloprop?lmet?l)-4- metilbenzamida, 3-[2-(4-Am?no-1 -p?pepd?n?l)-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-cf]p?pm?d?n-4-?l]-?/-[2-(4-fluorofen?l)et?lj-4-met?lbenzam?da, (1 -{8-(2,6-d?fluorofen?l)-4-[5-({[2-(4- fluorofen?l)et?l]am?no}carbon?l)-2-met?lfen?l]-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cjp?pm?d?n-2-?l}-4-p?pepd?n?l)carbamato de 1 ,1 -d?met?let?lo, 3-[2-[(2-Am?noet?l)(met?l)am?no]-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-N-(c?cloprop?lmet?l)-4-met?lbenzam?da, N-(C?cloprop?lmet?l)-3-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-cfjp?r?m?d?n-4-?l)-4-met?lbenzam?da, N- (C?cloprop?lmet?l)-3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-2-(4-p?pepd?n?lam?no)-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lbenzam?da, 4-{[4-(5- {[(c?cloprop?lmet?l)am?nojcarbon?l}-2-met?lfen?l)-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-ur|p?pm?d?n-2-?l]am?no}-1 -p epdincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo, ? -(3-{8-(2,6-D?fluorofen?l)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetramet?l-4-p?pepd?n?l)an??no]-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?dm-4-?l}-4-met?lfen?l)-3-tiofenocarboxamida, 3-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5, 6,7, 8-tetrah?drop?pm?do[4,5-d]p?pm?d?n-4-?l)-?/-(4-fluorofen?l)-4-metilbenzamida, 3-{8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-[[3-(d?met?lam?no)-prop?l](met?l)am?noj-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c/]p?pm?d?n-4-?l}-?/-(4-fluoropl?en?l)-4-met?lbenzam?da, ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lox?)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c^p?pm?d?n-4-?l]-4-met?rfen?l}-3-tiofenocarboxamide, ?/-{3-[2-(4-am?no-1 -p?pepd?n?l)-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-olp?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-tiofenocarboxamida, ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(d?met?lam?no)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-t?ofenocarboxam?da, ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(et?lox?)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n- 4-?l]-4-met?lfen?l}-3-t?ofenocarboxam?da, ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2- (met?lam?no)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-t?ofenocarboxam?da, 3-[2-(4-Am?no-1 -p?pepd?n?l)-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c ]p?pm?d?n-4-?lj-4-met?l-/V-(fen?lmet?l)benzam?da, 3-{8-(2,6-D?fluorofen?l)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetramet?l-4-p?pepd?n?l)am?no]-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- /jp?r?m?d?n-4-?l}-4-met?l-?/-(fen?lmet?l)benzam?da, 3-{8-(2,6-D?fluorofen?l)-2-[[3-(d?met?lam?no)prop?l](met?l)ammo]-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5- /]p?pm?d?n-4-?l}-4-met?l-? -(fen?lmet?l)benzam?da, 3-(8-(2,6-D?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c/jp?pm?d?n-4-?l)-4-met?l-/V-(fen?lmet?l)benzam?da, 3-(8-(2,6-D?fluorofen?l)-2-{[2-(met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o p?pm?d?n-4-?l)-4-met?l-?/-(fen?lmet?l)benzam?da, (2-{[8-(2,6-d?fluorofen?l)-4-(2-met?l-5-{[(fen?lmet?l)am?no]carbon?l}fen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?p?n?d?n-2-?ljam?no}et?l)met?lcarbamato de 1 , 1 -dimetiletilo, 3-[8-(2,6-D?fluorofen?l)-2-({2-[(1 -met?let?l)am?no]et?l}an??no)-7-oxo-5,6,7, 8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cf]p?pn??dm-4-?l]-4-met?l-? -(fen?ln?et?l)benzam?da, 3-[8-(2,6-D?fluorofen?l)-7-oxo-2-(4-p?pepd?n?lam?no)-5 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- /]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-(fen?lmet?l)benzam?da, 4-{[8-(2,6-d?fluorofen?l)-4-(2-met?l-5-{[(fen?ln?et?l)an??no]carbon?l}fen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- jp?pm?d?n-2-?ljam?no}-1 -p?pepd?necarbox?lato de 1 , 1 -dimetiletilo, 3-{8-(2,6-D?fluorofen?l)-2-[(1 -met?l-4-p?pepd?n?l)am?noj-7-oxo- 5,6,7,8-tetrah?drop?pn??do[4,5-o]p?pm?dm-4-?l}-4-met?l-?/-(fen?lmet?l)benzam?da, ?/-(3-{8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetramet?l-4-p?pepd?n?l)am?noj- 5,6 7,8-tetrah?drop?pm?do[4 5-d]p?pm?d?n-4-?l}-4-met?lfen?l)-3-fluoro-4- metilbenzamida, /V-{3-[2-(4-am?no-1 -p?pepd?n?l)-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c jp?pn??d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-fluoro-4- metilbenzamida, /V-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(et?lox?)-7-oxo-5,6,7,8- 5 tetrah?drop?r?m?do[4,5-c |p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l)-3-fluoro-4-met?lbenzam?da, ?/-(3-{8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-[(1 -met?let?l)ox?]-7-oxo-5, 6,7,8- tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l}-4-met?lfen?l)-3-fluoro-4-met?lbenzam?da, ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-2-(4-p?pepd?n?lam?no)-5,6,7,8- tetrah?drop?pm?do[4,5-cí|p?pm?d?n-4-?lj-4-met?lfen?l}-3-fluoro-4-met?lbenzam?da, l O 4-{[8-(2,6-d?fluorofen?l)-4-(5-{[(3-fluoro-4-met?lfen?l)carbon?l]am?no}-2-met?lfen?l)- 7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-2-?l]ammo}-1 - p epdinecarboxilato de 1 ,1 -d?met?et?lo, ?/-{3-[8-(2,6-d?fluoropl?en?l)-2- (d?met?lam?no)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-c/]p?pm?dm-4-?l]-4- met?lfen?l}-3-fluoro-4-met?lbenzam?da, 3-[2-{[3-(d?et?lammo)prop?l]am?no}-8-(2,6- 1 5 d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-(f]p?pm?d?n-4-?l]-4-metl??l-N- propilbenzamida , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo 61 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque es ?/-(C?cloprop?lmet?l)-3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2- 20 (met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4- metilbenzamida, N-(C?cloprop?lmet?l)-3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfin?l)-7- oxo-5,6, 7, 8-tetrah?drop?pm?do[4 5- jp?pm?d?n-4-?l]-4-met?lbenzam?da, ?/-{3-[8- (2,6-D?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4- ?l]-4-met?lfen?l}-3-t?ofenocarboxam?da, 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c/]p?pm?d?n-4-?l]-A/-(4-fluorofen?l)-4-metilbenzamida, 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- jp?pm?d?n-4-?lj-? -(4-fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da, N-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cí]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-t?ofenocarboxam?da, ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2- (met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c/]p?pm?dm-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-t?ofenocarboxam?da, 3-[8-(2,6-D?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cí]p?pm?dm-4-?l]-4-met?l-N-(fen?lmet?l)benzam?da, 3-[8-(2,6-D?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-(fen?lmet?l)benzam?da, ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-fluoro-4-met?lbenzam?da, ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-c/]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-fluoro-4-metilbenzamida, 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?dm-4-?lj-4-met?l-N-prop?lbenzam?da, 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-/V-prop?lbenzam?da, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo 62 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque es ?/-{3-[2-(4-am?no-1 -p?pepd?n?l)-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7I8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-fluoro-4-met?lbenzam?da, A/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(et?lox?)-7-oxo-5,6,7,8- tetrah?drop?r?n??do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-fluoro-4-met?lbenzam?da, /V-(3-{8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-[(1 -met?let?l)ox?]-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5-c ]p?p?n?dm-4-?l}-4-met?lfen?l)-3-fluoro-4-met?lbenzam?da ? -{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-2-(4-p?per?d?n?lam?no)-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-or|p?pm?d?n-4-?lj-4-met?lfen?l}-3-fluoro-4-met?lbenzam?da, ?/-{3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(d?met?lam?no)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?lfen?l}-3-fluoro-4-met?lbenzam?da, 3-[2-{[3- (d?et?lammo)prop?l]am?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-N-prop?lbenzam?da, 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-({2-[(1 -met?let?l)am?nojet?l}am?no)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c ]p?pn??d?n-4-?l]-/V-(4-fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da, 3-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do[4,5- /jp?pm?d?n-4-?l)-?/-(4-fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da, 3-{8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-[[2-(d?met?lam?no)et?l](met?l)am?no]-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cf|p?p?n?d?n-4-?l}-?/-(4-fluorofen?l)-4-met?lbenzan??da, 3-{8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-[4-(met?lam?no)-1 -p?pepd?n?lj-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l}-/V-(4-fluorofen?l)-4- metilbenzamida, 3-{8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-[[3-(d?met?lam?no)prop?l](met?l)am?noj-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l}-4-met?l-?/-(1 -met?let?l)benzam?da3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-({2-[(1 -met?let?l)an??no]et?l}am?no)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cí]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-A/-(1 -met?let?l)benzam?da, 3-{8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-[[2-(d?met?lam?no)et?lj(met?l)am?noj-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- /]p?p?n?d?n-4-?l}-4-metl?l-?/-(1 -met?let?l)benzam?da, 3-(8- (2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8- tetrah?drop?pm?do[4,5-c ]p?r??n?d?n-4-?l)-4-metl?l-N-(1 -met?let?l)benzam?da, 3-(8- (2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8- tetrah?drop?r?m?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l)-4-met?l-?/-(1 -met?let?l)benzam?da, 3-{8- 5 (2,6-d?fluorofen?l)-2-[(1 -met?l-4-p?pepd?n?l)am?no]-7-oxo-5,6,7,8- tetrah?drop?r?m?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l}- /-(4-fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da, 3-(8- (2,6-d?fluorofen?l)-2-{[3-(d?met?lam?no)prop?ljam?no}-7-oxo-5,6,7,8- tetrah?drop?pm?do[4,5-o]p?pn??d?n-4-?l)-4-met?l-N-(1-met?let?l)benzam?da, 3-[2-{[3- (d?et?lam?no)prop?l]am?no}-8-(2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do l O [4,5-c ]p?rm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-(1 -met?let?l)benzam?da, 3-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2- {[3-(d?met?lam?no)prop?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n- 4-?l)-?/-(4-fluorofen?l)-4- metilbenzamida, 3-[2-{[3-(d?et?lam?no)prop?l]am?no}-8- (2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-c/]p?pm?dm-4-?l]-?/-(4- fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da, 3-{8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-[(1 H-?m?dazol-2- 15 ?lmet?l)am?no]-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o p?pm?d?n-4-?l}-/V-(4- fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da, 3-[2-{[3-(d?but?la?mno)prop?l]am?no}-8-(2,6- d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cfJp?pm?d?n-4-?l]- /-(4- fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da, 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-({3-[(1 - met?let?l)am?no]prop?l}am?no)-7-oxo-5,6,7,8-tetral?ydrop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4- 20 ?l]-N-(4-fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da, 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-({3-[(1 ,1 - d?met?let?l)am?no]prop?l} am?no)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n- 4-?l]-?/-(4-fluorofen?l)-4-met?lbenzam?da, 3-[2-{[3-(d?but?lam?no)prop?l]am?no}-8- (2,6-d?fluorofen?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cf]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-

?/-(1 -metiletil)benzamida; 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-({3-[(1 -met¡letil)amino]propil}amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c]p¡rim¡din-4-ilj-4-metil-N-(1 -metiletil)benzamida; 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-({3-[(1 , 1 -dimetiletil)amino]propil}ainino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c]pirimidin-4-¡l]-4-metíl-?/-(1 -metiletil)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. 63.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 64.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , en mezcla con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, para administrarse por medios intravenoso, intramuscular, subcutáneo, íntranasal, inhalación oral, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. 65.- El uso de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo, como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un componente inflamatorio de una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 en un mamífero. 66.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 65, en donde la enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 anasa es artritis psopática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartptis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por Gram-negativos, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, meningitis, accidente vascular cerebral isquémico o hemorrágico, neurotrauma/lesion cerrada de la cabeza, asma, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de reabsorción de hueso, osteoporosis, restenosis, lesión por reperfusión cardiaca cerebral y renal, insuficiencia cardiaca congestiva, cirugía de injerto de derivación arterial coronaria (CABG), trombosis, glomerulonefptis, insuficiencia renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, ateroschlerosis, rechazo de injerto vs hospedero, rechazo de aloinjerto, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad neurodegenrativa, degeneración de músculo, aterosclerosis, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento de tumor y metástasis, enfermedad angiogénica, pneumonía inducida por influenza, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemadura por el sol o conjuntivitis 67 - El uso de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento util para el tratamiento de la inflamación asociada con el resfriado común o una infección viral respiratoria causada por pnovirus humanos (HRV), otros enteroviruses, coronavirus, virus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus sinaaal respiratorios, o adenovirus en un humano 68 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde la infección viral respiratoria exacerba astma, exacerba bronquitis crónica, exacerba enfermedad pulmonar obstructiva crónica, exacerba otitis media, exacerba sinusitis, o en donde la infección viral respiratoria está asociada con una infección bacteriana secundaria, otitis media, sinusitis o pneumonía 69 - El uso de un compuesto de como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de inflamación en un mamífero 70 - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de artritis traumátuca, artritis por rubéola, smovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartptis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, en un mamífero. 71 - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de asma, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en un mamífero
72.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de aterosclerosis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, en un mamífero. 73.- Un compuesto de la fórmula: en donde Gi , y G2 son independientemente nitrógeno; G3 es NH; G4 es nitrógeno; Ri es C(Z)N(R?s)(CR?0R2o)vRb, C(Z)O(CR)?0R20)vRb, N(R?o )C(Z)(CR?oR2o)vRb; N(R?o')C(Z)N(R?o (CR?0R2o)vRb; o N(R?o')OC(Z)(CR?oR2o)vRb; Rr se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de C1.4, halógeno-alquilo de C?-4 sustituido, ciano, nitro, (CR10R2o)vNRdRd-, (CR?oR2o)v (0)R?2, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, o (CR?oR2o)v R?3; Rb es hidrógeno, alquilo de CM0, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CM 0, arilo, arilo-alquilo de d-10, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CMO, heterocíclico o una porción heterociclilo-alquilo de C MO, dichas porciones, excluyendo el hidrógeno pueden ser todas ellas opcionalmente sustituidas; X es R2, OR2 , S(0)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n-N(R10')C(O)R2-, (CH2)n.NR4R?4, (CH2)n N(R2.)(Rr), o N(R?0 )-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq'; Xi es N(Rp), O, S(0)m, o CR?0R20; Rh se selecciona de un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, -CH2-C(0)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2- N(R10 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?0 )-CH2, -CH2-C(0)0-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-0-C(0) CH2-; Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de CMO, acloalquilo de C3.7, acloalquilo de C3_/-alqu?lo de C O, cicloaquenilo de C5./, acloaquenilo de C5./-alqu?lo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterociclico, o una porción heteroachlo-alquilo de C1 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrógeno, son opaonalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opaonalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, R2 es hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de CMO. heteroaplo, heteroaplo-alquilo de CMO, heterocíclico, o una porción heteroaclilo-alquilo de CM O, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opaonalmente sustituida, o R2 es la porción (CR?oR2o)q X?(CR?oR2o)qC(A? )(A2)(A3), o (CR?0R2o)q C(A? )(A2)(A3), R2 es hidrógeno, alquilo de CM O, acloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3.7, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de CMO, heterocíclico, o una porción heteroaclilo-alquilo de C1 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, R2 es hidrógeno, alquilo de d 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3-/, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de CMO, heterocíclico, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrógeno, pueden ser opcionalmente sustituidas; o en donde R2" es la porción (CR?0R2o)tX?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3); Ai es un alquilo de C,.10 opcionalmente sustituido, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CM0, arilo, o arilo-alquilo de CM0; A2 es un alquilo de CM0 opcionalmente sustituido, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de CM O, heteroarilo, heteroarilo. alquilo de CMO, arilo, o arilo-alquilo de CM0; A3 es hidrógeno o es un alquilo de CM0 opcionalmente sustituido; R3 es alquilo de C1-10, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CMO, arilo, arilo-alquilo de CMO, heteroarilo-alquilo de CMO, O una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida; R y R? se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d-10, cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de C1 -10, arilo, arilo-alquilo de d- , heterocíclico, heterocíclico-alquilo de d-4, heteroarilo o una porción heteroarilo-alquilo de d-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno puede ser opcionalmente sustituida; o el R y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R ' y R ' se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C1.4, o R4> y R14> junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de NR9 ;R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?- , alquenilo de C2.4, alquinilo de C2.4 o NR 'R?4', excluyendo las porciones SR5 que son SNR R?4', S(0)2R5 que es S02H y S(0)R5 que es SOH; R9> se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d-4; Río y R2o se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R10- se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; Rn se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R?2 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquilo de C?_4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2.4, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3-/-alquilo de C1.10, cicloaquenilo de C5.7, cicloaquenilo de C5./-alquilo de d.4, arilo, arilo-alquilo de C1- , heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C?_4, heterociclilo, o una porción heterociclilo-alquilo de d-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcíonalmente sustituida; R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1- , alquilo de d_4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CMO, cicloaquenilo de C .7, cicloaquenilo de C5.7-alquilo de C1 -4, arilo, arilo-alquilo de d.4l heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C?-4, heterociclilo, o una porción heterociclilo-alquilo de C1-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; Rd y Rd> se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3.6, o una porción acloalquilo de C3 6-alqu?lo de Ci , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opaonalmente sustituida, o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9', g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4, n' se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, m se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6, t es un entero que tiene un valor de 2 a 6, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, v' se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno o azufre, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo 74 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque es 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2- (d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-d]p?r?m?dm-4-?l)-?/-1 ,3-t?azol-2-?lbenzam?da, ácido 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l)benzo?co, 4-(8-(2,6-difluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo- 5 ,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?dm-4-?l)-?/-(1 -met?let?l)benzam?da, 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8- tetrah?drop?r?m?do[4 5- ]p?pm?d?n-4-?l)-N-prop?lbenzam?da, 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-a]p?pm?d?n-4-?l)-?V-fen?lbenzam?da 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetral?ydrop?pm?do[4,5-ó]p?pm?d?n-4-?l)-?/-(4-fluorofen?l)benzam?da, 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2- (d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o]p?pm?d?n-4-?l)-?/,?/-d?met?lbenzam?da, 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- /]p?pm?d?n-4-?l)-?/-met?lbenzam?da, 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- /]p?pm?d?n-4-?l)benzam?da, 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?ljam?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-o]p?pm?d?n-4-?l)-3-met?l-?/-(1 -met?let?l)benzam?da, ácido 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2- (d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cy]p?pm?d?n-4-?l)~3-met?lbenzo?co, 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8- tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l)-3-met?l-N-prop?lbenzam?da, 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-cíjp?pm?d?n-4-?l)-3-met?l-?/-fen?lbenzam?da, 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?la?n?no)et?l]a?n?no}-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- jp?pm?d?n-4-?l)-?/-(4-fluorofen?l)-3-met?lbenzam?da, 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no}-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l)-?/,?/,3-tr?met?lbenzam?da, 4-(8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-{[2-(d?met?lam?no)et?ljam?no}-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?drop?pm?do[4,5-u]p?ptn?d?n-4-?l)-?/,3-d?met?lbenzam?da, 4-(8-(2,6- dífluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah¡dropir¡mido[4,5- ]pirimidin-4-il)-3-metilbenzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. 75.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo de conformidad con la reivindicación 73, en mezcla con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. 76.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo de conformidad con la reivindicación 73 en mezcla con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, para administrarse por medios intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intranasal, inhalación oral, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. 77.- El uso de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo, como el que se reclama en la reivindicación 73, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un componente inflamatorio de una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 cinasa en un mamífero. 78.- Un compuesto de la fórmula: en donde d , y G2 son independientemente nitrógeno; G3 es NH; G4 es nitrógeno; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Rg es un alquilo de CM0; LG2 es cloro, bromo, yodo, o 0-S(0)2CF3; R3 es un alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquílo de C3_7-alquilo de C O, arilo, arilo-alquílo de CMO, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C O, heterocíclico o una porción heterociclilo-alquilo de C?-10l y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida. 79.- Un compuesto de la fórmula: en donde, G1 , G2, G3, G4, Ri y (R? )g son como se describe para la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; Rg es un alquilo de CM 0; LG2 es cloro, bromo, yodo, o 0-S(O)2CF3; R3 es un alquilo de d-10. cícloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3-/-alquilo de d. 10, arilo, arilo-alquilo de CM0, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de CMO, heterocíclico o una porción heterociclilo-alquílo de CMO, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida.
80.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado además porque R3 es un 2,6-difluorofenilo, y Rg es metilo. 81.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 791 , caracterizado además porque es ácido 3-[8-(2,6-Difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido-[4,5- ]p¡rimidin-4-il]-4-metilbenzoico; N- (Ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-c]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida; ?/-(Ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(met¡lsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimído[4,5- jpírimidin^-ilj^-metilbenzamida; 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido-[4,5-c/]pirimidin-4-il]-/\/-(4-fluorofen¡l)-4-nietilbenzamida; 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5, 6,7,8-tetraliydropir¡mido-[4,5-or|pir¡midin-4-il]-N-(4-fl¡iorofenil)-4-nietilbenzamida; ?/-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido-[4,5-c/]piritn¡din-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida; ?/-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinilo)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropir¡m¡do-[4,5-a']pirimidin-4-il]-4-metliilfenil}-3-tiofencarboxamida; 3-[8-(2,6-Difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropirimido-[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida; 3-[8-(2,6-Difluorofenil)-2-(met¡lsulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido-[4,5-c/]pirim¡din-4-il]-4-metil-/V-(fenilmetil)benzam¡da; N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilt¡o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡rimido-[4,5- ]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-fluoro-4-metliílbenzamida; N-{3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidropiriniido-[4,5-ójpirimidín-4-il]-4-met¡lfenil}-3-fluoro-4-metilbenzamida; 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8- tetrah?drop?pm?do-[4 5-c jp?pm?dm-4-?l]-4-met?l-N-prop?lbenzam?da, 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do-[4,5-cpp?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-?/-prop?lbenzam?da, 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do-[4,5-cr|p?p?n?d?n-4-?l]-4-met?l-N-(1 -met?let?l)benzam?da, 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?lo)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do-[4,5-o]p?p?n?d?n-4-?lj-4-met?l-/V-(1 -met?let?l)benzam?da, 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2- (met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do-[4,5- ]p?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-N-1 ,3-t?azol-2-?lbenzam?da 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulf?n?lo)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?r?m?do-[4,5-c/jp?pm?d?n-4-?l]-4-met?l-N-1 ,3-t?azol-2-?lbenzam?da, 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do-[4,5-d]p?pm?d?n-4-?l]-?/,?/,4-tpmetl??lbenzam?da,3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pn??do-[4,5-d]p?pm?d?n-4-?l]-?/,?/,4-tpmet?lbenzam?da, 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?ltl??o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah?drop?pm?do-[4,5-c/]p?r?n??d?n-4-?l]-?/,4-d?n?et?lbenzam?da, 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lsulfon?l)-7-oxo- S.?y.d-tetrahidropipmido-^.d- /jpipmidin^-ilj-A/^-dimetilbenzamida, o acido 3-[8-(2,6-d?fluorofen?l)-2-(met?lt?o)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop?pm?do-[4,5-c]p?pm?dm-4-?lj-4-met?lbenzo?co 82 - Un compuesto de la formula (le) (Id) en donde d y G2 son independientemente nitrógeno, G3 es NH, G4 es nitrógeno, R1 es C(Z)N(R?o )(CR?0R2o)vRb, N(R?o )C(Z)N(R?0 )(CR?0R2o)vRb, o N(R o )OC(Z)(CR?0R2o)vRb, R1 se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, alquilo de C1 4, halogeno-alquilo de C1 4 sustituido, aano, nitro, (CR?oR2o)v NRdRd , (CR10R2o)vC(0)R?2, SR5, S(0)R5l S(0)2R5, o (CR?0R2o)v ORi3, Rb es hidrogeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3 7, cicloalquilo de C3 /-alquilo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de d 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterociclico o una porción heteroac lo-alquilo de C1 10, dichas porciones, excluyendo el hidrogeno pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas, siempre que Rb sea un heteroaplo opcionalmente sustituido, un heteroaplo-alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, un heterocichco opaonalmente sustituido o un heteroac lo-alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, acloalquilo opaonalmente sustituido, y cicloalquilo-alquilo de C1 10 cuando R1 es (Z)N(R10 )(CR?0R2o)vRb, X es R2, OR2 , S(O)mR2 , (CH2)n N(R?0 )S(0)mR2 , (CH2)n N(R10 )C(0)R2 , (CH2)n NR4R?4, (CH2)n N(R2 )(R2 ), o N(R?o )-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq , X, es N(Rn ), O, S(0)m, o CR?0R2O, Rh se selecciona de un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, -CH2-C(0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R?0 )CH2-CH2-, -CH2-N(R?0 )C(O)CH2-, -CH2-CH(OR?0 )-CH2, -CH2-C(0)0-CH2-CH2-, o -CH2-CH2-0-C(O) CH2-, Rq y Rq se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 /, acloalquilo de C3 /-alquilo de C1.10, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 7-alqu?lo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocichco, o una porción heterocichlo-alquilo de Ci 10, en donde todas las porciones, excluyendo el hidrogeno, son opcionalmente sustituidas, o Rq y Rq junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo opaonalmente sustituido de 5 a 7 miembros, dicho anillo puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno, nitrógeno o azufre, R2 es hidrogeno, alquilo de C1 10, cicloalquilo de C3 , cicloalquilalquilo de C3.7, aplo, aplo-alquilo de CMO, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 0, heterocíclico, o una porción heterociclilo-alquilo de d 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno puede ser opcionalmente sustituida, o R2 es la porción (CR?0R2o)q X?(CR?0R2o)qC(A1)(A2)(A3), o (CR?0R20)q C(A?)(A2)(A3), R2 es hidrogeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocichco, o una porción heteroac lo-alquilo de C1 10, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida, R2 es hidrogeno, alquilo de CM O, cicloalquilo de C3 7, cicloalquilalquilo de C3 7, aplo, aplo-alquilo de d io, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterocichco, o una porción alquilo, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrogeno, pueden ser opcionalmente sustituidas, o en donde R2" es la porción (CR10R2o)tX?(CR?0R2o)qC(A )(A2)(A3), Ai es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, heterocíclico, heterocíclico-alquilo de C-i 10, heteroaplo heteroaplo-alquilo de C1 10, aplo, o aplo-alquilo de C1 10, A2 es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, heterocíclico, heterociclico-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo alquilo de C1 10, aplo, o aplo-alquilo de Ci 10, A3 es hidrogeno o es un alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, R3 es alquilo de d 10, acloalquilo de C3 7, cicloalquilo de C3 /-alquilo de d 10, aplo, aplo-alquilo de d 10, heteroaplo-alquilo de C1 10, o una porción alquilo, y en donde cada una de estas porciones puede ser opaonalmente sustituida, R4 y R14 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 10, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de C1 l heterocíchco, heterocíclico-alquilo de C1 4, heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de d , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno puede ser opaonalmente sustituida, o el R4 y R junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opaonalmente sustituido de 4 a 4 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, R4 y R14 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de d 4, o R y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heteroac co de 5 a 4 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de NR9 , R5 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1 , alquenilo de C2. , alquinilo de C2 o NR R?4 , excluyendo las porciones SR5 que son SNR R?4 , S(0)2R5 que es S02H y S(0)R5 que es SOH, R9 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de C1 4, R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de C1 , R10 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; Rn se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de C?-4; R?2 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1- , alquilo de C?_4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2. 4l alquinilo de C2-4, cicloalquílo de C3-7, cicloalquílo de C3-7-alquilo de CMO, cicloaquenilo de C5-7, cicloaquenilo de C5.7-alquilo de C|.4, arilo, arilo-alquilo de C?-4, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de d-4, heterociclilo, o una porción heterociclilo-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; R13 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci. 4, alquilo de C1 -4 halógeno-sustituido, alquenilo de C2- , alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CM O, cicloaquenilo de C5-7, cicloaquenilo de C5.7-alquílo de C?- , arilo, arilo-alquilo de C1 -4, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C?. , heterociclilo, o una porción heterociclilo-alquilo de C1-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcíonalmente sustituida; Rd y Rd- se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de C1.4, cicloalquilo de C3.6, o una porción cicloalquílo de C3-6-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, puede ser opcionalmente sustituida; o Rd y R ' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg ; g es 0 o un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3, ó 4; n' se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, m se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, q' es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 6, t es un entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v* se selecciona independientemente en cada aparición de 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2, Z se selecciona independientemente en cada aparición de oxígeno o azufre, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. 83.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque es la fórmula (le), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. 84 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado además porque es la fórmula (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo 85.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 82 a 84, caracterizado además porque Ri es C(Z)N(R?o')(CR?0R20)vRb 86 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque R es un heteroaplo, heteroarilalquilo, heterocíclíco o heterocíclicoalquilo opaonalmente sustituido 87.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque Rb es un heteroaplo o heteroaplalquilo opcionalmente sustituido. 88 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado ademas porque Rb es un 1 ,3-t?azol-2-?lo, 5-met?l-1 ,3-t?azol-2-?lo, isoqumolina, 3-t?ofeno, ?ndol-5-?lo, p?pd?n-3-?lo, p?pd?n-4-?lo, indazolilo, benzotiazolilo, 2-met?l-1 ,3-benzot?azol-5-?lo, p?razol-3-?lo, 4-morfol?na, 2-furanilo, 2-furan?lmet?lo, 2-t?en?lo, 2-t?en?lmet?lo, tetrah?dro-2H-p?ran-4-?lo, tetrah?dro-2H-p?ran-4-?l metilo, tetrah?dro-2-furan?lo, o tetrah?dro-2-furan?lmet?lo, 2,3-d?h?dro-1 ,4-benzod?ox?n-6-?lo, 1 H-?m?dazol-4-?lo o 1 /-/-?m?dazol-4-?l-et?lo 89 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque Rb es aclopropilo, aclobutilo, aclopentilo, ciclohexilo, aclopropilmetilo o ciclopentilmetilo 90 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque el Ri se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de Ci , o alquilo de Ci halógeno-sustituido. 91 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque los sustituyentes son independientemente flúor, metilo o CF3 92 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 82 ó 90, caracterizado además porque g es 1 93 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 81 a 83, caracterizado además porque X es (CH2)nNR4R?4, o (CH2)nN(R2 )(R2 ) 94 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado además porque X es (CH2)nNR R?4, y R4 y R?4 se seleccionan independientemente de hidrogeno alquilo de Ci 10 opaonalmente sustituido, aplo opaonalmente sustituido, aplo-alquilo de C?-4 opaonalmente sustituido, heterocíchco opaonalmente sustituido, heterocíclico-alquilo de Ci opaonalmente sustituido, heteroaplo opaonalmente sustituido o heteroaplo-alquilo de d-4 opaonalmente sustituido 95 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 91 , caracterizado además porque el alquilo de Ci 10 puede ser sustituido una o mas veces, independientemente en cada aparición con NR R? ', halógeno, hidroxi, alcoxi, C(0)NR4 R?4 , o NR4 C(0)alqu?lo de Ci 10 96 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado además porque X es (CH2)nNR R? y uno de R4 y R?4 es un heteroaplo-alquilo de Ci 4, y la porción heteroaplo se selecciona de tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazohlo, imidazohlo, pirazo lo, tpazohlo, pipdazinilo, pipmidinilo, pirazinilo, benzoxazo lo, benamidazolilo, y benzotiazohlo 97 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado además porque X es (CH2)nNR R? y uno de R4 y R?4 es una porción heteroaplo-alquilo de Ci 4 seleaonada de tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirrolinilo, pirro dinilo, imidazolinilo, imidazolidimlo, indolmilo, pirazolinilo, pirazolidmilo, pipepdinilo, diazepinilo, piperazinilo y morfolina 98 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado además porque X es (CH2)nNR4R? y R4 y R?4 junto con el nitrógeno se ciclizan para formar un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina. 99.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque el anillo ciclizado de R y R?4 es opcionalmente sustituido una o más veces independientemente por un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterocíclico opcionalmente sustituido, (CR?oR2o)nN(R?o')C(Z)OR7, o NR4.RM.. 100.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado además porque los sustituyentes opcionales se seleccionan de fenilo, pirrolidinilo, morfolina, piperazinilo, 4-metil-1 -piperazinilo, piperidinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-1 -ilo, 5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-1 -ilo, difenilmetilo, metilo, etilo, propilo, butilo, amino, metilamino y dimetilamino. 101.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque X es R2 y R2 es un anillo heterocíclico o alquilo heterocíclico opcíonalmente sustituido, sustituido una o más veces independientemente en cada aparición por un heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico-alquilo de CM O, arilo, arilo-alquilo de CM O, alquilo de C MO, (CR10R2o)pNReRe , o (CR?0R20)nN(R?0OC(Z)OR7. 102.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 101 , caracterizado además porque R2 se selecciona de 1 ,4'-bipiperin-1 -ilo, 4-metil-1 ,4'-bipiperin-1 -ilo, 4-piperidinilamino, 4-ammo-1 -piperidinilo, 2,2,6,6-tetrametil-
4-p?per?d?n?l)am?no, 4-met?l-1 -p?peraz?n?lo, (4-morfohn?l)-1 -pipepdinilo, (4-met?l-1 -p?peraz?n?l)-1 -pipepdinilo, 4-et?l-1 -piperazinilo, (2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-benc?m?dazol-1 -?l}-1 -pipepdmilo,
5-cloro-(2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-benc?m?dazol-1 -?l)-1 -ptpepdinilo, 4-(1 -p?rrol?d?n?l)-1 -p?pepd?n?lo, 4-(d?fen?lmet?l)-1 -p?peraz?n?lo, 4-met?lhexah?dro-1 H-1 ,4-d?azep?n-1 -?lo, 4-prop?l-1 -piperazmilo, o 4-but?l-1 -piperazinilo 103 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque R2 es opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente en cada aparición, con alquilo de Ci 1o, alquilo de Ci 10 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 10, alquinilo de C2-?o, acloalquilo de C3 /, acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci 10, cicloaquenilo de C5-7, cicloaquenilo de C5 7 alquilo de Ci 10, halógeno, -C(O), aano, nitro, aplo, aplo-alquilo de C O, heterocíclico, heterociclico-alquilo de Ci 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de Ci 10, (CR?oR2?)nOR?, (CR?oR2?)nSH, (CR?o 2?)nS(0)mR , (CR?oR2o)nN(R?o )S(0)2R7, (CR?0R20)nNR4R?4, (CR?0R20)nCN, (CR?oR20)nS(0)2NR4R?4, (CR?0R20)nC(Z)R6, (CR?oR2o)nOC(Z)R6, (CR?0R20)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NR4Ri4 (CR?0R2o)nN(R?0OC(Z)R6, (CR10R2o)pN(R?o )C(=N(R10 )NR4R?4, (CR?oR2o)nC(=NOR6)NR4Ri4, (CR?0R2o)nOC(Z)NR4Ri4, (CR?0R2o)pN(R?0 )C(Z)NR4R?4, o (CR?0R2o)nN(R?oOC(Z)OR/ 104 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado además porque R2 es un alquilo opcionalmente sustituido 105 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado ademas porque el alquilo de Ci 10 es opaonalmente sustituido por (CR?oR o)nC(Z)OR6, (CR?0R2o)pOR6, o (CR?0R20)nNR4Ri4 10
6 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 82 a 84, caracterizado además porque R2 es (CR?0R2o)q X?(CR?oR2o)qC(A?)(A2)(A3), o (CR?0R2o)q C(A? )(A2)(A3) 10
7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado ademas porque es oxigeno o N(R10') 10
8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado ademas porque por lo menos uno de Ai , A2 o A3 es sustituido por (CR?0R20)nOR6, q es 1 o 2, y q' es 0 10
9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado ademas porque X es (CH2)nN(R2 )(R2 ), y R2 es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, acloalquilo, heterocíclico, heterociclilo-alquilo de C1 10, heteroaplalquilo 1
10 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 82 o 109, caracterizado además porque las porciones R2 , excluyendo el hidrógeno, son opaonalmente sustituidas 1 a 4 veces, independientemente, cada vez que se presentan, por alquilo de C1 10, alquilo de C1 10 halógeno-sustituido, alquenilo de C2 10, alquinilo de C 10, cicloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 7-alquilo de C1 10, acloaquenilo de C5 7, acloaquenilo de C5 7-alqu?lo de C1 10 halógeno, -C(O), aano, nitro, aplo, aplo-alquilo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de C1 0 heterocichco, heterocíclico-alquilo de C1 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de 10, (CR?0R2o)nOR6, (CR?0R20)nSH, (CR?0R2o)nS(0)mR7, (C RI0R2O)?N( R 10 )S(0 )2R/ , (CR?0R2O)nNReRe , (CR?oR2o)nNReR6 alqu?lo de C, 4 NReRe , (CR?0R2o)nCN , (CR?0R2o)nS(0)2NReRe , (CR?0R20)nC(Z)R6, (CR?0R2o)nOC(Z)R6, (CR?oR20)pC(Z)OR6, (CR?0R2o)nC(Z)NReRe , (CR?oR20)nN(R?o )C(Z)R6, (CR?0R20)nN(R?0 )C(=N(R10 ))NReRe , (CR?oR2o)nC(=NOR6)NReRe , (CR?0R2O)nOC(Z)NReRe , (CR?0R2o)nN(R?o )C(Z)NReRe', o (CR?0R2o)nN(R?o')C(Z)OR7, y en donde R6 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno alquilo de Ci 10, acloalquilo de C3 7, heteroac lo, heteroac lo-alquilo de CMO, aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo o heteroaplo-alquilo de Ci 10, en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, son opaonalmente sustituidas, R7 se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo de d 6, aplo, aplo-alquilo de Ci 6, heterocichco, heteroaclilo-alquilo de C?-6, heteroaplo, o porción heteroaplo-alquilo de Ci 6, y en donde cada una de estas porciones puede ser opaonalmente sustituida, Re y Re se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de d.4 l cicloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo de Ci , aplo, aplo-alquilo de Ci 4, heterocíclico, heteroaclilo-alquilo de d , heteroaplo o una porción heteroaplo-alquilo de Ci 4, o Re y Re junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico opaonalmente sustituido de 4 a 7 miembros, dicho anillo opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrogeno, puede ser sustituido 1 a 4 veces, independientemente en cada aparición por halógeno, hidroxi, alquilo de CMO hidroxi-sustituido, alcoxi de d 10, alcoxi de C1 10 halogeno-sustituido, amino mono y di-sustituido, alquilo de C1 4, S(0)mRf, C(0)R,, C(0)OR,, (CR?oR 0)nN(R10 )C(Z)OR7, (CR?0R20)nN(R?o )C(Z)NRdRd , C(0)NR4 R?4 , NR4-C(0)alqu?lo de C1 10, NR4-C(0)ar?lo, aano, nitro, alquilo de d 10, acloalquilo de C3 /, cicloalquilo de C3 /-alquilo de CM O, alquilo de C O halogeno-sustituido, aplo, aplo-alquilo de C1 4, heterocíclico, heterocichco-alquilo de C1 4, heteroaplo, o hetero-alquilo de C1 4, y en donde estas porciones que contienen aplo, heterociclico y heteroaplo puede ser opaonalmente sustituida una a dos veces independientemente en cada aparición por halógeno, alquilo de d 4, hidroxi, alquilo de C1 4 hidroxi-sustituido, alcoxi de C1 10, S(0)malqu?lo, amino, alquilo de d 4 ammo mono y di-sustituido, alquilo de C1 o CF3, Rf se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo de C1 10, aplo, aplo-alquilo de d 10, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 10, heterociclico, o una porción heterocíchca-alquilo de C1 10, y en donde estas porciones pueden ser todas ellas opaonalmente sustituidas, R4 y R? se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición de hidrogeno o alquilo de C1 4, o R4 y R?4 pueden aclizarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opaonalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9 , R¡ se selecciona independientemente en cada aparición de hidrogeno, alquilo de d 4, anlo, anlo-alquilo de C1 4, heteroaplo, heteroaplo-alquilo de C1 , heterocíchco, o una porción heteroachca-alquilo de C1 4, y en donde estas porciones, excluyendo el hidrogeno, pueden ser opaonalmente sustituidas, y n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, y se selecciona independientemente en cada aparición. 1 1 1 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 82 ó 1 10, caracterizado además porque R2> es un anillo heterocíclico o alquilo heterocíclico sustituido una o más veces, independientemente por alquilo de CMO, arilo, arilalquilo, (CR?0R2o)nNReRe' o (CR?0R2o)nN(R?o')C(Z)OR/. 1 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque la porción (CH2)nN(R2 )(R2») es 1 -(fenilmetil)-4-piperidinamina, 2-[4-(fenilmetil)-1 -piperaziniljetilamina, 2-(1 -piperidinil)etilamina, 2-(1 -metil-2-pirrolidinil)etilamina, 1 -[(fenilmetíl)-3-pirrolidinil] amina, 3-[(1 -pirrolidinil)propil]amina, 3-[(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)propil]amina, (1 -metíl-4-piperidinil)amina, 3-[(4-morfolinil)propil]amina, 3-[(2-oxo-1 -pirrolidinil)propíl] amina, 2-[(4-morfolinil)etil]amina, 2-[(1 -pirrolidinil)etiljamina, o [(1 -etíl-2-pirrolidinil)metil]amina. 1 1 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 1 , caracterizado además porque R2' es un alquilo de C O sustituido por (CR?0R2o)nNReRe' o (CR10R2o)nNReRe'alquilo de C?_4NReRe'. 1 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 13, caracterizado además porque Re y Re' se seleccionan independientemente de metilo, etilo, isopropilo, n-butilo o t-butilo. 1 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque (CH2)nN(R2')(R2-) es 3- (dimetilamino)propil(metil)amina, 3-(dietilamino)propilamina, propilamína, (2,2- d?met?lprop?l)am?na, (2-h?drox?prop?l)am?no, 2-(d?met?lam?no)et?lam?na, 2-(d?met?lam?no)et?l(met?l)am?na, 3-(d?met?lam?no)prop?lam?na, 2- (d?met?lam?no)et?l(met?l)am?na, 3-(d?et?lam?no)prop?lam?na, 2- (met?lam?no)et?lam?na, [(1 -met?let?l)am?no]et?lam?na, 3-(d?et?lam?no)prop?lam?na, 3-(d?but?lam?no)prop?lam?na, 3-[(1 -met?let?l)am?no]prop?lam?na, 3-(1 ,1 -d?met?let?l)am?noprop?lam?na, 3-(d?met?lam?no)-2,2-d?met?lprop?lam?na, 4-(d?et?lam?no)-l -met?lbut?lam?na, o 3-[[3-(d?met?lam?no)prop?l]- (met?l)am?no]prop?l(met?l)am?na 116 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 82 a 84, caracterizado ademas porque R3 es un alquilo de C1 10 opaonalmente sustituido, acloalquilo de C3 7, acloalquilo de C3 /-alquilo o aplo 1 17 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado además porque R3 es opaonalmente sustituido una o más veces, independientemente en cada aparición, con alquilo de C1 10, alquilo de C1 10 halogeno-sustituido, alquenilo de C2 10, alqumilo de C2 10, acloalquilo de C3 /, acloalquilo de C3 /-alquilo de C1 10, acloaquenilo de C5 7, cloaquenilo de C5 7-alqu?lo de CMO, halógeno, aano, nitro, (CR?0R2o)nOR6, (CR?0R2o)nSH, (CR?oR20)nS(0)mR7, (CR?oR 0)nN(R?o )S(0)2R/, (CR?0R20)nNR4R?4, (CR?0R20)nCN, (CR?0R20)nS(O)2NR4R?4, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR?0R2o)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NR4R?4, (CR?0R20)nN(R?o )C(Z)R6l (CR10R2o)nN(R?o )C(=N(R?0 ))NR4R?4, (CR?0R2o)nOC(Z)NR4R?4, (CR10R2?)nN(R?0 )C(Z)NR4R?4, o (CR?0R2o)nN(R?o )C(Z)OR/, y en donde R6 se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo de Ci 10, cicloalquilo de C3- , heteroaclilo, heterocic lo-alquilo de Ci 10l aplo, aplo-alquilo de Ci 10, heteroaplo o heteroaplo-alquilo de Ci 10, en donde cada una de estas porciones, excluyendo el hidrógeno, son opaonalmente sustituidas, R7 se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo de C?-6, aplo, aplo-alquilo de Ci 6, heterocíclico, heteroac lo-alquilo de C1 -6, heteroaplo, o porción heteroaplo-alquilo de Ci 6, y en donde cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida, y n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10, y se selecciona independientemente en cada aparición 1 18 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 7, caracterizado además porque el R3 es un aplo opcionalmente sustituido 1 19 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 18, caracterizado además porque el aplo es un fenilo sustituido una o más veces independientemente en cada aparición por halógeno, (CR?oR2o)nOR6, alquilo de Ci 10, (CR?0R2o)nNR?6R26, o alquilo halógeno-sustituido 120 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 19, caracterizado además porque el fenilo es sustituido una o más veces independientemente por halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilo o CF3 121 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado además porque el fenilo es disustituido independientemente en cada aparición por halógeno o metilo 122 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 121 , caracterizado ademas el anillo de fenilo es sustituido una o más veces independientemente por halógeno 123 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado ademas porque R3 es un 2,6-d?fluorofen?lo 124 - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo de conformidad con la reivindicación 82 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable 125 - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional de conformidad con la reivindicación 82, en mezcla con uno o mas vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, para administrarse por medios intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intranasal, inhalación oral, intrarrectal, intravagmal o intrapeptoneal 126 - El uso de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo, como el que se reclama en la reivindicación 82, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un componente inflamatorio de una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 en un mamífero 127 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 126, en donde la enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 anasa es artritis psopática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartptis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por Gram-negativos, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, meningitis, accidente vascular cerebral isquémico o hemorrágico, neurotrauma/lesion cerrada de la cabeza, asma, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de reabsorción de hueso, osteoporosis, restenosis, lesión por reperfusión cardiaca cerebral y renal, insuficiencia cardiaca congestiva, cirugía de injerto de derivación arterial coronaria (CABG), trombosis, glomerulonefptis, insuficiencia renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, ateroschlerosis, rechazo de injerto vs hospedero, rechazo de aloinjerto, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad neurodegenrativa, degeneración de músculo, aterosclerosis, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento de tumor y metástasis, enfermedad angiogénica, pneumonía inducida por influenza, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemadura por el sol o conjuntivitis 128 - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 82, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de inflamación en un mamífero 129 - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 82, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de artritis traumátuca, artritis por rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartptis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, en un mamífero 130 - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 82, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de asma, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en un mamífero 131 - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 82, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de aterosclerosis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, en un mamífero