MX2007011666A - Derivados de fosforamidato de compuestos nucleosidicos para el uso en el tratamiento del cancer. - Google Patents

Abstract

Se describen los derivados de fosforamidato de los compuestos de nucleosidos tales como cladribina, isocladribina, fludaribina y clofarabina, que tienen potencia terapeutica aumentada en homo sapiens, en particular, potencia aumentada con respecto a un cancer tal como leucemia. Adecuadamente, el fosforamidato esta sustituido en el atomo P por Ar-O, donde Ar es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Formula (I).

Description

DERIVADOS DE FOSFORAMIDATO DE COMPUESTOS NUCLEOSIDICOS PARA EL USO EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos químicos, su preparación y su uso en el tratamiento del cáncer. Particularmente, aunque no exclusivamente, la presente invención se refiere a los compuestos químicos útiles en el tratamiento de la leucemia en homo sapiens. Algunos nucleósidos de purina modificados se sabe que muestran propiedades biológicas potentes, incluyendo potencial quimioterapéutico . Los agentes anticancerosos clínicos conocidos incluyen cladribina y fludarabina, y también clofarabina que está en desarrollo clínico. Las siguientes fórmulas muestran las estructuras químicas de la cladribina, isocladribina, fludaribina y clofarabina : X = NH , /=C1 cladribina X - Cl, Y=NH? "isocladribina' X - NH?, Y-=C1 clofarabina REF . : 186462 X = NH2, Y=F, fludarabina La cladribina es un fármaco útil pero tóxico. Éste es administrado por infusión para el tratamiento de las leucemias, y la leucemia de las células pilosas en particular (BNF, 2004) . Éste es realizado también para la leucemia linfocítica crónica en pacientes quienes han fallado con los regímenes estándares con agentes alquilantes. La fludarabina está autorizada para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B avanzada. La clofarabina es un tratamiento de tercera línea en leucemia linfoblástica pediátrica en los Estados Unidos que tiene actividad en leucemia mieloide aguda. El isómero estructural de la cladribina, "isocladribina" anteriormente mencionada, es conocido como un intermediario sintético, pero sus propiedades biológicas no han sido reportadas. Como con todos los análogos del nucleósido, estos agentes requieren activación intracelular mediada por cinasa a sus formas de fosfato bio-activas. Los fosfatos preformados no pueden ser utilizados en general en terapia tomando en cuenta su pobre permeabilidad membranal. De hecho, la fludarabina es a menudo administrada como un 5'-monofosfato libre, simplemente para reforzar la solubilidad en agua, pero simplemente actúa como un profármaco nucleósido.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que, en el uso, tenga potencia terapéutica, particularmente potencia con respecto a un cáncer tal como la leucemia. De acuerdo a un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I: en donde : cada uno X y Z es independientemente seleccionado de H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y NR5R6, donde cada uno de R5 y R¿ es independientemente seleccionado de hidrógeno y alquilo 1 a 6 átomos de carbono; Y se selecciona de H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y RsR?, donde cada uno de R5 y R6 es independientemente seleccionado de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de T y T" es independientemente seleccionado de hidrógeno, flúor y OH, con la condición de que únicamente uno de T y T' puede ser OH; Q se selecciona de oxigeno, azufre y CR7R8, donde R7 y Rg son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ar se selecciona de arilo de 6 a 30 átomos de carbono y heteroarilo de ß a 30 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; Cada uno de Ri y R2 es independientemente seleccionado de hidrógeno, y el grupo que consiste de alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 20 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono) (arilo de 6 a 30 átomos de carbono) , alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 20 átomos de carbono) (arilo de 6 a 30 átomos de carbono) , ariloxi de 6 a 30 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 20 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; y Cada uno de R? y R4 es independientemente seleccionado de hidrógeno, y el grupo que consiste de alquilo de 1 a 20 átomos ele carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 20 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono) (arilo de 6 a 30 átomos de carbono) , alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, (cicloaiquil de 3 a 20 átomos de carbono) (arilo de 6 a 30 átomos de carbono) , ariloxi de 6 a 30 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 20 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; y las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos que comprenden la presente invención han sido sorprendentemente encontrados como poseedores de actividad anticancerosa aumentada en homo sapiens. En particular, los compuestos que ejemplifican la presente invención han sido encontrados como poseedores de actividad antileucémica mejorada en comparación a los compuestos conocidos cladribina, fludarabina e isocladribina. Los compuestos que ejemplifican la presente invención se cree que tienen actividad anticancerosa aumentada, particular, con respecto a la leucemia mieloide aguda. Los compuestos que ejemplifican la presente invención pueden ser también útiles con respecto a la profilaxis y el tratamiento de otros tipos de leucemias y otros cánceres, incluyendo, por ejemplo, tumores sólidos . Se cree que la actividad anticancerosa aumentada de los compuestos de la presente invención es debida a la solubilidad membranal de los nucleósidos de purina de fosforamidato de la presente invención. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I para el uso en un método de tratamiento, adecuadamente en la profilaxis o tratamiento del cáncer, más adecuadamente en la profilaxis o tratamiento de la leucemia. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento del cáncer, preferentemente un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la leucemia. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de profilaxis o tratamiento del cáncer, adecuadamente leucemia, que comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento, de una dosis efectiva de un compuesto de la fórmula I . De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende el paso de combinar un compuesto de la fórmula I con un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III: con un compuesto de la fórmula IV: donde Ar, Q, Rj , R?, R3, R4, X, Y, Z, T y T' tienen los significados descritos anteriormente. Se debe entender que la presente invención se extiende a los intermediarios metabólicos de los compuestos de la fórmula I, en donde Ar es hidrógeno y R3 es hidrógeno o R3 es como se definió anteriormente. Preferentemente, cada uno de X y Z es independientemente seleccionado de H, OH, F, Cl y NH? e Y se selecciona de H, OH, F, Cl, NH?, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono. Los compuestos preferidos incluyen aquellos en donde: X es NH2, Y es Cl y Z es H; X es Cl, Y es NH- y Z es H; X es NH2, Y es F y Z es H; y X es NH2, Y es alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, preferentemente alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y Z es H. Donde Y es alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, preferentemente Y es alquinilo lineal de 2 a 6 átomos de carbono y preferentemente Y contiene un triple enlace C=C en la posición alfa. Preferentemente, cada uno de T y T' es hidrógeno, uno o preferentemente ambos de T y T" es flúor, o preferentemente T es hidrógeno y T" es OH. Donde uno de T y T" es flúor, el otro de T y T" es adecuadamente hidrógeno. Preferentemente Q es oxígeno. Preferentemente R4 es hidrógeno. Preferentemente R] y R? se seleccionan tal que éstos corresponden a las cadenas laterales de un aminoácido natural . Preferentemente uno de Ri y R? es metilo y uno de R-¡ y R2 es hidrógeno, tal que el átomo de carbono que posee Ri y R? tiene quiralidad L como en la alanina natural. Preferentemente R3 es alquilo, más preferentemente R3 se selecciona de un grupo que consiste de metilo, etilo, 2-propilo, 2-butilo y bencilo, aún más preferentemente R3 se selecciona del grupo que consiste de metilo (-CH3) y bencilo (-CH2CÓH5) . Las entidades Ar preferidas incluyen fenilo, piridilo, naftilo y quinolilo, cada una de las cuales puede estar sustituida o no sustituida. Especialmente preferido como Ar, es naftilo, particularmente naftilo no sustituido.

Piridilo es -C5NH4. De este modo por "heteroarilo de 6 a 30 átomos de carbono" para Ar se entiende un sistema de anillo aromático de 6 a 30 miembros que puede contener uno o más heteroátomos en el sistema de anillo, como se define adicionalmente más adelante. Los compuestos preferidos tienen las identidades preferidas para las X, Y, Z, T, T" Q, Ar, Ri, R2, R3 y R4 como se describió anteriormente. Particularmente preferidos tienen: X = NH2, Y = Cl, Z - H, Q = O y T - T" = H y son de este modo derivados de la cladribina; X = Cl, Y = NH-, Z = H, Q = O y T = T' = H y son de este modo derivados de la isocladribina; X = NH2 , Y = F, Z = H , Q - O y T = T = H y son de este modo derivados de la fludarabina; X = NH2, Y = Cl, Z = H, Q = O, T = F y T' = H y son de este modo derivados de la clofarabma; y X = NH?, Y = alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, mas preferentemente alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, Z = H, Q = O, T = H y T' = OH. Cada une de ios compuestos particularmente preferidos descritos anteriormente, incluyendo aquellos derivados de cladribina, isocladribina, fludarabina y clofarabina, respectivamente, es especialmente preferido cuando Ar, Rx, R2, R3 y R4 tiene cada uno una identidad preferida como se describió anteriormente. Los compuestos particularmente preferidos son descritos en los ejemplos y en la tabla II siguiente. El centro de fósforo en los compuestos de la fórmula I puede ser un diastereoisómero RP o SP o éste puede ser una mezcla de los diastereoisómeros RP o SP.

Preferentemente, éste es un diastereoisómero puro.

Adecuadamente se selecciona el diastereoisómero más activo. Adecuadamente, las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son esteres o amidas en el 3' -OH. Preferentemente, el proceso para preparar el compuesto de la fórmula I incluye el paso de proteger los grupos OH libres, diferentes de 5' sobre el nucleósido. El fosforocloridato puede ser preparado a partir de un ariloxi-fosforodicloridato y un derivado de aminoácido adecuadamente protegido. Alternativamente, la química del fosfato puede ser utilizada con los agentes de condensación adecuados. Cada uno de A , R- , R?, R3 y R„ puede estar sustituido con uno, dos, tres, cuatro, cinco o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que comprende porciones que donan electrones y que retiran electrones . Los sustituyentes sobre Ar pueden estar localizados en posición orto-, meta-, para- o de otro modo sobre los grupos aromáticos. Los sustituyentes sobre Ar son adecuadamente independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, S03H, SH, SR', en donde R' es independientemente seleccionado del mismo grupo descrito anteriormente como Ri; carboxilo, esteres de 1 a ß átomos de carbono, aldehido de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, tiol, cloro, bromo, fluoro, yodo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (aplo de 5 a 10 átomos de carbono) , cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, (cicloalquil de 5 a 11 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquinilo de 5 a 7 átomos de carbono, (aril de 5 a 11 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) (arilo de 5 a 11 átomos de carbono), arilo de 5 a 11 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fluoroalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono. Cada sustituyente puede estar sustituido con cualquier otro sust i tuyente . Los sustituyentes sobre Ri, R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, S03 H, SH, SR', donde R' se selecciona independientemente del mismo grupo descrito anteriormente como Rx, carboxilo, esteres de 1 a 6 átomos de carbono, aldehido de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, tiol, cloro, bromo, fluoro, yodo, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquinilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 11 átomos de carbono, (aril de 5 a 11 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y heterociclilo de 5 a 20 átomos de carbono. Cada sustituyente puede estar sustituido con cualquier otro sustituyente. R? y R2 son adecuadamente seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, (alcoxi de 2 a 10 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono) (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) , alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 20 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 20 átomos de carbono, cicloalquinilo de 4 a 20 átomos de carbono y hoterociclilo de b a 10 átomos de carbono.

Ri y R2 son adecuadamente seleccionados de las cadenas laterales de los aminoácidos naturales o sintéticos. Ri y/o R2 son preferentemente una cadena lateral de un aminoácido natural seleccionado del grupo que consiste de glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, lisina, arginina, histidina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, cisteína y metionina. Específicamente, Ri y/o R2 son preferentemente seleccionados del grupo que consiste de H, CH3, -CH(CH3)?, -CH2CH(CH3)?, -CH (CH ) (CH2CH3) , -CH2Ph, -CH2Ph-OH, -CH2SH, -CH2CH2SCH3, -CH2OH, -CH (CH3) (OH) , -CH?CH?CH?CH?NH- -CH?CH?CH?NHC (=NH? ) NH?, -CH2C(0)0-, -CH2CH2C(0)0-, -CH2C(0)NH2, -CH2CH2C (O) NH2, y en donde Ri y R4 conjuntamente pueden formar un anillo heterocíclico de 5 miembros que tienen la estructura R3 y R4 son adecuadamente seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono) (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) , alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 20 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 20 átomos de carbono, cicloalquinilo de 4 a 20 átomos de carbono y heterociclilo de 5 a 20 átomos de carbono. R3 se selecciona adecuadamente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cícloalquilo de 3 a 20 átomos de carbono y bencilo. R4 se selecciona adecuadamente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 20 átomos de carbono y heterociclilo de 5 a 20 átomos de carbono. R4 es particularmente seleccionado adecuadamente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y ciclohexilo. En una modalidad preferida, Ri y R2 son metilo o están ligados para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 miembros, cerrado, por ejemplo, como está presente en la prolina. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico o acíclico monovalente, saturado, lineal o ramificado que tiene el número de átomos de carbono como se indica (o donde se indica, un grupo alquilo acíclico preferentemente tiene 1 a 20, más preferentemente 1-6, más preferentemente 1-4 átomos de carbono y un grupo alquilo cíclico tiene preferentemente 3-20, preferentemente 3-10, más preferentemente 3-7 átomos de carbono), opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo descrito anteriormente con respecto a los sustituyentes que pueden estar presentes sobre Ri, R2, R3 y R4. A manera de ejemplos no limitantes, los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo y dodecilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico o cíclico, monovalente, insaturado, lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces C=C y que tienen el número de átomos de carbono como se indica (o donde no se indica, un grupo alquenilo, acíclico, preferentemente tiene 2-20, más preferentemente 2-6, más preferentemente 2-4 átomos de carbono, y un grupo alquenilo cíclico tiene preferentemente 4-20, más preferentemente 4-6 átomos de carbono), opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo descrito anteriormente con respecto a los sustituyentes que pueden estar presentes sobre R- , R-, R3 y R4. A manera de ejemplos, no limitantes, los grupos alquenilo adecuados incluyen vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.

Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico o cíclico monovalente, lineal o ramificado que tiene uno o más triples enlaces C=C y que tiene el número de átomos de carbono como se indica (o donde no se indica, un grupo alquinilo acíclico tiene preferentemente 2-20 átomos de carbono, más preferentemente 2-6, más preferentemente 2-4 átomos de carbono y un grupo alquinilo cíclico tiene 7-20, más preferentemente 8-20 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo descrito anteriormente con respecto a los sustituyentes sobre Ri, R2, R3 y R4. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi" se refiere al grupo alquil-O-, donde el alquilo es como se define anteriormente y donde la porción alquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o más sustituyentes como se describen anteriormente para el alquilo. A manera de ejemplos no limitantes, los grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1 , 2-dimet ilbutoxi . Como se utiliza en la presente, el término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O-, donde el arilo es como se define más adelante y donde la porción arilo puede estar opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o más sustituyentes como se describen anteriormente con respecto al grupo Ar . Como se utiliza en la presente, el término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente alcoxi. El enlace es a través del grupo alquilo. La porción alquilo y la porción alcoxi son como se definen en la presente con respecto a las definiciones de alquilo y alcoxi, respectivamente. Las porciones alcoxi y alquilo pueden cada una estar sustituidas con uno, dos, tres o más sustituyentes descritos anteriormente con respecto a la definición de alquilo. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxiarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene un sustituyente alcoxi. El enlace es a través del grupo arilo. La porción alcoxi y la porción arilo son como se definen en la presente con respecto a las definiciones de alcoxi y arilo, respectivamente. Las porciones alcoxi y arilo pueden cada una estar sustituidas con una, dos, tres o más sustituyentes como se definen en la presente, con respecto a las definiciones de alcoxi y arilo, respectivamente. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene un sustituyente alquilo cíclico. El enlace es a través del grupo arilo. La porción cicloalquilo y la porción ariio son como se definen en la presente con respecto a las definiciones de cicloalquilo y arilo, respectivamente. La porción cicloalquilo y la porción arilo pueden cada una estar opcionalmente sustituidas, con uno, dos, tres o más sustituyentes como se describen en la presente, con respecto a las definiciones de alquilo y arilo, respectivamente. Como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a un radical carboxíclico aromático, insaturado, monovalente, que tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis anillos, preferentemente uno, dos o tres anillos, que pueden estar fusionados o bicíclicos. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes como se describen anteriormente con respecto a los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes sobre el grupo Ar . Los grupos arilo preferidos son: un anillo monocíclico aromático que tiene 6 átomos de carbono; un sistema de anillo aromático bicíclico o fusionado que contiene 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono; o un sistema de anillo tricíolico aromático que contiene 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de arilo incluyen fenilo y naftilo. Los grupos sustituyentes preferidos son independientemente seleccionados de hidroxilo, acilo, aciloxi, nitro, ammo, S03H, SH, SR' , en donde R' es independientemente seleccionada de los mismos grupos que R-, ; carboxilo, ciano, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, tiol, cloro, bromo, flúor y yodo. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo de 6 a 30 átomos de carbono" se refiere a un radical de 6 a 30 miembros heterocíclicos, aromático, insaturado, monovalente, que tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis anillos, preferentemente, uno, dos o tres anillos, que pueden estar fusionados o bícíclico y que tiene contenido dentro del anillo al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los átomos de carbono y/o los heteroátomos disponibles en el sistema de anillo heteroarilo pueden estar sustituidos sobre el anillo con uno o más sustituyentes como se describen anteriormente con respecto a los sustituyentes que pueden estar presentes sobre el grupo Ar . Los grupos heteroarilo preferidos son: un sistema de anillo monocíclico aromático que contiene seis miembros de los cuales al menos un miembro es nitrógeno, oxígeno y azufre y el cual contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales; un anillo monocíclico aromático que tiene seis miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de nitrógeno; un anillo bicíclico o fusionado aromático que tiene nueve miembros, de los cuales al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre y el cual contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales; o un anillo bicíclico aromático que tiene diez miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de nitrógeno. Los ejemplos incluyen, y no están limitados a, piridilo y quinolilo. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo heterocíclico parcialmente insaturado que tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis anillos, preferentemente uno, dos o tres anillos, que pueden ser fusionados o bicíclico, y que tiene contenido dentro del anillo o de los anillos, al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. El prefijo "C5_0" o "C5-?0" utilizado antes del heterociclilo significa, respectivamente, un sistema de anillo de cinco a veinte o de cinco a diez miembros, al menos uno de cuyos miembros se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los sistemas de heterociclilo preferidos son: un sistema de anillo monocíclico que tiene cinco miembros, de los cuales un miembro es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre y que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno adicional o uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales; un anillo monocíclíco que tiene seis miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de nitrógeno; un sistema de anillo bicíclico que tiene nueve miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales; o un sistema de anillo bicíclico que tiene diez miembros, de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de nitrógeno. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, pirrolinilo, pirrolidinilo, 1, 3-dioxolanilo, imidazol inilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo. Los átomos de carbono y/o heteroátomos disponibles de los sistemas de anillo "heterociclilo" descritos anteriormente pueden estar sustituidos sobre el anillo con uno o más heteroátomos. Donde el o los anillos están sustituidos con uno o más heteroátomos, los sustituyentes heteroátomos se seleccionan de oxígeno, nitrógeno, azufre y halógeno (flúor, cloro, bromo y yodo) . Donde el o los anillos están sustituidos con uno o más heteroátomos, preferentemente, existen 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes heteroatómicos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y/o halógeno. Los grupos sustituyentes preferidos son independientemente seleccionados del hidroxilo, acilo, acíloxi, nitro, amino, S03H, SH, SR' , en donde R' es independientemente seleccionado de los mismos grupos que R; carboxilo, ciano, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a ß átomos de carbono, tiol, cloro, bromo, f Inoro y yodo. El proceso es preferentemente llevado a cabo en presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen los solventes hidrocarburos tales como benceno y tolueno; solventes tipo éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, éter difenílico, anisol y dimetoxibenceno; los solventes hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y clorobenceno; solventes tipo cetona tales como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; solventes tipo alcohol tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, alcohol n-butilíco y alcohol ter-butílico; solventes tipo nitrilo tales como acetonitrilo, propionitrilo y benzonitrilo; solventes tipo éster tales como acetato de etilo y acetato de butilo; solventes tipo carbonato tales como carbonato de etileno y carbonato de propileno, y similares. Estos pueden ser utilizados solos o dos o más de ellos pueden ser utilizados en mezcla. Preferentemente se utiliza un solvente inerte en el proceso de la presente invención. El término "solvente inerte" significa un solvente inerte bajo las condiciones de la reacción que se describe en conjunto con éste incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, te rahidrof rano, dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, dioxano, piridina, y similares. Es particularmente preferido el tetrahidrofurano. Preferentemente el proceso de la presente invención es llevado a cabo bajo condiciones sustancialmente anhidras. Como se utiliza en la presente, el término "estereoisómero" define todos los posibles compuestos constituidos de los mismos átomos enlazados por la misma secuencia de enlaces pero que tiene diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que los compuestos de la presente invención pueden poseer. Donde los compuestos de acuerdo a esta invención, tienen al menos un centro quiral, éstos pueden existir en consecuencia como enantiómeros . Donde los compuestos poseen dos o más centros quirales, éstos pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros . Donde los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo a la invención dan origen a la mezcla de estereoisómeros, éstos isómeros pueden ser separados mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden ser preparados en forma estereoquímicamente mezclada o los enantiómeros individuales pueden ser preparados mediante técnicas estándares conocidas por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, mediante síntesis o resolución enantioespecífica, formación de pares diastereoisoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden también ser resueltos mediante formación de los esteres diastereoisoméricos o las amidas, seguido por la separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos utilizando una columna de HPLC quiral. Se debe entender que todos los isómeros tales y mezclas de los mismos son abarcados dentro del alcance de la presente invención. Además, se debe apreciar que el centro de fosfato es quiral en los compuestos de la presente invención y los compuestos pueden existir como diastereoisómeros Rp y Sp. La composición del compuesto puede ser Rp y Sp mezclados o un diastereoisómero puro. Preferentemente, el compuesto es un isómero simple sustancialmente puro. Puede existir una mezcla de diastereoisómeros Rp a Sp 1:1. Alternativamente, pueden existir proporciones de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:50 ó 1:100 de los diastereoisómeros Rp a Sp o viceversa. El término "solvato", significa un compuesto como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la estructura (I) o (II) , en donde las moléculas de un solvente adecuado son incorporadas en la red cristalina. Un solvente adecuado es fisiológicamente tolerable a la dosis administrada. Los ejemplos de solventes adecuados son etanol, agua y similares.

Cuando el agua es el solvente, la molécula es denominada como un hidrato. Los compuestos de la presente invención pueden también estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a las "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables aprobadas por la FDA (Referencia Internacional J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66 (1)) incluyen las sales acidas/iónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables . Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a las sales de acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato calcico, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato y trietilyoduro . Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a las sales de aluminio, benzatina, calcio, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, litio, magnesio, potasio, procaina, sodio y zinc. La presente invención incluye dentro de su alcance los profármacos de los compuestos de esta invención. Eri general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo al compuesto requerido. De este modo, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específicamente descrito, pero que se convierte al compuesto especificado in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármaco adecuados son descritos, por ejemplo en " Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los derivados de éster farmacéuticamente aceptables en los cuales se esterifican uno o más grupos hidroxilo libres en la forma de un éster farmacéuticamente aceptable, son particularmente los esteres de profármaco que pueden ser convertibles mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas a los compuestos de la presente invención que tienen grupos hidroxilo libres. Las composiciones farmacéuticas para el uso de acuerdo con la presente invención pueden ser formuladas de una manera convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser utilizadas farmacéuticamente. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser fabricadas de una manera que es por sí misma conocida, por ejemplo, por medio de mezclado convencional, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulamiento, atrapamiento o procesos de liofilización. La formulación adecuada es dependiente de la ruta de administración elegida. El compuesto que tiene la fórmula I o la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención puede ser administrado a un paciente, que puede ser homo sapiens o animal, mediante cualquier medio adecuado. Los medicamentos empleados en la presente invención pueden ser administrados mediante las rutas oral o parenteral, incluyendo las rutas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , subcutánea, transdérmica a las vías respiratorias (aerosol), rectal, vaginal y tópica (incluyendo sublingual y bucal) . Para la administración oral, los compuestos de la invención serán proporcionados en general en la forma de tabletas o cápsulas, como un polvo o granulos, o como una solución o suspensión acuosa. Las tabletas para el uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes desintegradores, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y conservadores. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, y lactosa, mientras que el almidón de maíz y el ácido algínico son agentes desintegradores adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el agente lubricante, si está presente, en general será estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal. Las cápsulas para el uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido, y las cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un aceite tal como el aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las formulaciones para la administración rectal pueden ser presentadas como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden ser presentadas como presarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío que contienen además del ingrediente activo, portadores tales como son conocidos en la técnica, que son apropiados. Para el uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo o intravenoso, los compuestos de la invención serán proporcionados en general en soluciones o suspensiones acuosas estériles, amortiguados hasta un pH o isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Las suspensiones acuosas de acuerdo a la invención pueden incluir agentes suspensores tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservadores adecuados para las suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y de n-propilo. Los compuestos de la invención pueden también ser presentados como formulaciones liposomales. En general, una dosis adecuada estará en el intervalo de 0.1 a 300 mg por kilogramo de peso corporal del paciente por día. Una dosis menor preferida es 0.5 mg por kilogramo de peso corporal de paciente por día, una dosis menor más preferida es 1 mg por kilogramo de peso corporal de paciente por día. Una dosis adecuada está preferentemente en el intervalo de 1 a 50 mg por kilogramo de peso corporal de paciente por día y más preferentemente en el intervalo de 1 a 10 mg por kilogramo de peso corporal por día. La dosis deseada es preferentemente presentada como dos, tres, cuatro, cinco o seis o más sub-dosis administradas a intervalos apropiados a todo lo largo del día. Estas subdosis pueden ser administradas en forma de dosis unitaria, por ejemplo, conteniendo 10 a 1500 mg, preferentemente 20 a 1000 mg, y lo más preferentemente 50 a 700 mg de ingrediente activo por unidad de forma de dosis unitaria. Ejemplos Los compuestos objetivo fueron preparados al hacer reaccionar el nucleósido apropiado con el fosforocloridato requerido. Los últimos reactivos fueron preparados mediante métodos publicados a partir de los fosforodicloridatos de arilo con clorhidratos de éster de aminoácido. Se dan varios ejemplos . Síntesis de 2-cloro-2 ' -desoxiadenosina-5 ' - [fenil- (metoxi-L-alaninil) ] -fosfato (CPF203). Se agregó N-metilimidazol (NMI) (0.29 g, 3.50 mmol, 0.29 mi) a una suspensión agitada de 2-cloro-2'-desoxiadenosina (0.200 g, 0.70 mmol) en 10 mi de THF. Se agregó 1-fenil- (metoxi-L-alaninil) -fosforocloridato (0.58 g, 2.10 mmol) en THF anhidro gota a gota a -78°C. Después de 15 minutos, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. La reacción fue seguida por TLC (DCM/MeOH 95/5), después de 4 horas se agregó 1-fenil- (metoxi-L-alaninil) -fosfocloridato adicional (0.28 g, 1.0 mmol) y la reacción se dejó agitando toda la noche. Se agregó metanol para apagar la reacción, los materiales volátiles se apagaron y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH 100/0 hasta 95/5) y TLC preparativa (DCM/MeOH 96/4) para dar el producto como una espuma blanca (0.008 g, 2% de rendimiento; Cladribina recuperada 0.15 g) . 31P-RMN (CDC13, 121 MHz): d 4.56, 4.21. RMN XH (CDC13, 300 MHz): d 8.14, 8.07 (1H, 2s, H-8), 7.52-7.29 (5H, m, Ph) , 656-6.50 (1H, m, H-l'), 6.18-6.01 (1H, amplio, NH2) , 4.90-4.77 (1H, m, H-3'), 4.46- 4.56 (2H, m, H-5'), 4.32- 4.26 (1H, , H-4 ' ) , 4.22-4.02 (1H, m, CHNH) , 3.85, 3.83 (3H, 2s, CH30) 5 2.92-2.61 (2H, m, H-2'), 1.56-1.44 (3H, m, CH3CH) . Síntesis del 2-cloro-2 ' -desoxiadenosina-5 ' - [fenil- (benzoxi-L-alaninil) ] -fosfato (CPF204). Se agregó NMI (0.29 g, 3.50 mmol, 0.29 mi) a una suspensión agitada de 2-cloro-2 ' -desoxiadenosina (0.200 g, 0.70 mmol) en 10 mi de THF anhidro. Se agregó gota a gota 1- fenil- (benzoxi-L-alaninil) -fosforocloridato (0.74 g, 2.10 mmol) en THF anhidro, a -78°C. Después de 15 minutos se dejó que la reacción alcanzara una temperatura ambiente y la reaJcción se dejó en agitación toda la noche. Se agregó metanol para apagar la reacción, los materiales volátiles se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (DCM/metanol 100/0 hasta 95/5) y TLC preparativa (DCM/metanol 96/4) para dar el producto como una espuma blanca (0.015 g, 4% rendimiento). 31P-RMN (MeOH, 121 MHz): d 5.11, 4.81. RMN XH (MeOH, 300 MHz): d 8.12, 8.10 (1H, 2s, H-8), 7.23-7.04 (10H, m, PhO, PACH2) , 6.30-6.24 (1H, m, H-l'), 5.04-5.00 (2H, m, PhCH2) , 4.52-4.48 (1H, m, H-3 ' ) , 4.29-4.15 (2H, m, H-5'), 4.08-4.04 (1H, m, H-4 ' ) , 3.91-3.81 (1H, , CHNH) , 2.63-2.54 (1H, m, uno de H-21), 2.41-2.33 (1H, m, uno de R-T) , 1.24-1.17 (3H, m, CRCH3). RMN 13C (MeOD; 75 MHz): d 20.6, 20.8 (CH3) , 41.2 (C-21), 52.0, 52.1 (CHCH3), 67.7, 68.1, 68.2, 68.3 (C-5'CH2Ph), 72.6 (C-3'), 86.2, 86.4 (C-l'), 87.2, 87.3 (C-4'), 121.7, 121.8, 126.5, 129.6, 129.7, 129.9, 131.1, 137.6, 141.5 (C-5, C-8, PhCR2 , PhO, "ipso" PhCR2) , 151.8, 151.9 (C-6) , 152.4, 152.5 ("ipso" PhO), 155.7, 155.8 (C-2), 158.4 (C-4), 175.0, 175.2 (COOCH2Ph). Síntesis del 2-cloro-2 ' -desoxiadenosina- 5 ' - [1-naftil- (metoxi-L-alaninil) ] -fosfato. Se agregó NMI (0.29 g, 3.50 mmol, 0.29 mi) a una suspensión agitada de 2-cloro-2 ' -desoxiadenosina (0.200 g, 0.70 mmol) en 6 mi de THF anhidro. Se agregó gota a gota 1-naftil- (benzoxi-L-alaninil) -fosfocloridato (0.85 g, 2.10 mmol) en 4 mi de THF anhidro, a -78°C. Después de 15 minutos se dejó que la reacción se elevara hasta la temperatura ambiente y se dejó en agitación toda la noche. Se agregó metanol para apagar la reacción, los materiales volátiles se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH 100/0 a 95/5) y mediante HPLC preparativa (H20/CH3CN 60/40) para dar el producto como una espuma blanca (mixto 26 mg, elución rápida 11 mg, elución lenta 8 mg) . MIXTO (CPF210) 31P-RMN (CDC13, 202 MHz): d 3.64, 3.23 (int.: 1.00, 0.97). HPLC: Rt 8.92, 9.59 min. RMN XH (CDC13, 500 MHz): d 8.00-7.98 (1H, m, H-8 Naf ) , 7.86 (0.5 H, s, uno de H-8 de un diastereoisómero), 7.77 (1H, d, H-5 Naf, 3J=7.4 Hz) , 7.75 (0.5 H, s, uno de H-8 de un diastereoisómero), 7.56 (1H, d, H-4 Naf, 3J=8.3 Hz), 7.44-7.40 (3H, m, H-2 Naf, H-6 Naf, H-7 Naf), 7.31-7.15 (6H, m, H-3 Naf, Ph) , 6.25-6.21 (1H, m, H-1'), 5.73 (2H, amplio, NH2) , 5.04 (1H, s, CH2Ph de un diastereoisómero), 4.97 (0.5H, d, 2J=12.2 Hz , un CH2Ph de un diastereoisómero), 4.94 (0.5H, d, 2J=12.2 Hz, un CH2Ph de un diastereoisómero), 4.57-4.54 (0.5H, m, H-3' de un diastereoisómero), 4.49-4.46 (0.5H, m, H-31 de un diastereoisómero), 4.34-4.23 (2H, m, H-5'), 4.11-4.00 (2H, m, H-41, CHNH) , 3.91 (0.5H, CHNH de un diastereoisómero), 3.90 (0.5H, CHNH de un diastereoisómero), 3.13 (0.5H, OH de un diastereoisómero), 3.01 (0.5H, OH de un diastereoisómero), 2.56-2.51 (0.5H, m, un H-2' de un diastereoisómero), 2.43-2.29 (1.5H, m, tres H-2'), 1.27-1.24 (3H, 2d, CHCH3). RMN 13C (CDC13; 125 MHz) : d 19.7, 19.8 (CH3) , 38.8 (C-21) , 49.4, 49.5 (CHCH3) , 64.8, 66.2, 66.3 (0-5' , CH2Ph) , 69.8 (C-3') , 83.0 (C-I') , 83.9, 84.0 (C-4 ' ) , 113.9, 114.0 (C-2 Naf) , 117.6, 120.2, 120.3, 123.9, 124.5, 125.2, 125.4, 125.5, 125.7, 126.8, 127.1, 127.4, 127.5, 127.6 (C-5, C-8, PhCH2 , C-5a Naf, C-3 Naf, C-4 Naf, C-5 Naf, C-6 Naf, C-7 Naf, C-8 Naf, C-8a Naf) , 133.6, 133.7, 134.1 ("ipso" PhCH2 , C-4a Naf) , 145.3 (C-I Naf) , 149.3 (C-6) , 153.0 (C-2) , 155.13 (C-4) , 172.4 (COOCH2Ph) . ELUCIÓN RÁPIDA (CPF211) RMN 31P (CDC13, 202 MHz): d 3.60, 3.22 (int.: 4.87, 1.00). HPLC: Rt 7.59, 8.92 min. RMN XH (CDC13, 500 MHz): d 8.03 (1H, d, 3J=7.5 Hz, H-8 Naf), 7.92 (0.2H, s, uno de H-8 de diastereoisómero menor), 7.80 (0.8H, s, H-8), 7.79 (1H, d, 3J=7.4 Hz, H-5 Naf), 7.61 (1H, d, H-4 Naf, 3J=8.3 Hz) , 7.47-7.44 (3H, m, H-2 Naf, H-6 Naf, H-7 Naf), 7.35-7.12 (6H, m, H-3 Naf, Ph) , 6.29-6.26 (1H, m, H-l'), 5.88 (2H, amplio, NH2), 5.08 (0.4H, s, CH2Ph de diastereoisómero menor), 5.05, 4.97 (1.6H, 2d, 2J=12.2 Hz, CH2Ph) , 4.61-4.58 (0.2H, m, H-3' de diastereoisómero menor), 4.54-4.51 (0.8H, m, H-31), 4.36-4.32 (2H, m, H-5'), 4.12-4.06 (2.2H, m, H-4 ' , CHNH, CHNH de diastereoisómero menor), 3.82 (0.8H, CHNH), 3.32 (0.2H, OH de diastereoisómero menor), 3.25 (0.8H, OH), 2.58-2.53 (0.2H, m, un H-2' de diastereoisómero menor), 2.46-2.42 (0.2H, m, un H-2' de diastereoisómero menor), 2.41-2.33 (1.6H, m, H-21), 1.31-1.29 (3H, 2d, CHCH3). ELUCIÓN LENTA (CPF212) RMN 31P (CDC13, 202 MHz): d 3.64, 3.25 (int.: 1.00.28.15). HPLC: Rt 9.59, 10.92 min. RMN XH (CDC13, 500 MHz): d 7.99-7.97 (1H, dd, H-8 Naf), 7.87 (1H, s, H-8), 7.77-7.74 (1H, m, H-5 Naf), 7.57 (1H, d, H-4 Naf, 3J=8.3 Hz), 7.44-7.40 (3H, m, H-2 Naf, H-6 Naf, H-7 Naf), 7.29-7.20 (6H, m, H-3 Naf, Ph) , 6.23 (1H, m, H-l'), 5.81 (2H, amplio, NH2) , 5.03 (2H, s, CH2Ph) , 5.00, 4.92 (d, 2J=12.3 Hz, CH2Ph de diastereoisómero menor), 4.58-4.55 (1H, m, H-3'), 4.49, 4.48 (m, H-3' de diastereoisómero menor), 4.34-4.23 (2H, m, H-5'), 4.08-3.99 (3H, m, H-4', CHNH, CHNH), 3.78 (CHNH de diastereoisómero menor), 3.31 (1H, amplio, OH), 2.56-2.50 (1H, m, un H-2'), 2.42-2.38 (1H, m, un H-2'), 2.37-2.31 (m, H-2' de diastereoisómero menor), 1.26 (3H, 2d, CHCH3) . Síntesis del 2 -cloro-2 ' -desoxiadenosina- 5 ' - [4-cloro-l-naftil-(benzoxi-L-alaninil) ] -fosfato (CPF218) . Se agregó NMI (0.26 g, 3.20 mmol, 0.25 mi) a una suspensión agitada de 2-cloro-2 ' -desoxiadenosina (0.183 g, 0.64 mmol) en 6 mi de THF anhidro.

Se agregó gota a gota 4-cloro-l-naftil- (benzoxi-L-alaninil) -fosfocloridato (0.87 g, 1.92 mmol) en 4 mi de THF anhidro a -78 °C. Después de 15 minutos se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se dejó en agitación toda la noche. Se agregó metanol para apagar la reacción, los materiales volátiles se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH 100/0 a 95/5) y mediante HPLC preparativa (H20/CH3CN 60/40) para dar el producto como una espuma blanca (15 mg, 3%) . RMN 31P (CDC13, 202 MHz): d 3.45, 3.26. HPLC: Rt 7.92, 10.20 min. RMN XH (CDC13, 500 MHz): d 8.14-8.10 (1H, m, H-5 Naf), 7.99-7.96 (1H, m, H-8 Naf), 7.88 (0.5 H, s, uno de H-8 de un diastereoisómero), 7.82 (0.5 H, s, uno de H-8 de un diastereoisómero), 7.54-7.49 (1H, m, H-6 Naf), 7.47-7.40 (1H, m, H-7 Naf), 7.32-7.14 (7H, m, H-2 Naf, H-3 Naf, Ph) , 6.25-6.22 (1H, m, H-l'), 6.04 (2H, amplio, NH2) , 5.00 (1H, s, CH2Ph de un diastereoisómero), 4.97 (0.5H, d, 2J=12.2 Hz, un CH2Ph de un diastereoisómero), 4.90 (0.5H, d, 2J=12.2 Hz, un CH2Ph de un diastereoisómero), 4.59-4.54 (1H, m, H-3'), 4.33-4.19 (2.5H, m, H-5', CHNH de un diastereoisómero), 4.08-3.96 (2.5H, m, H-4 ' , CHNH, CHNH de un diastereoisómero), 3.61, 3.57 (1H, 2 amplio, 0H-3'), 3.01 (0.5H, OH de un diastereoisómero), 2.59-2.34 (2H, m, H-2'), 1.25-1.23 (3H, m, CHCH3 ) . RMN 13C ( CDCl3 ; 125 MHz ) : d 20 . 8 ( CH3 ) , 39 . 7 ( C- 2 1 ) , 50.5 (CHCH3) , 66.2, 66.3 (C-55), 67.4 (CH2Ph) , 71.0 (C-3'), 84.1 (C-l'), 84.9, 85.0, 85.1 (C-41), 114.8, 114.9, 115.1, 118.8, 121.8, 124.7, 125.5, 127.2, 127.8, 128.1, 128.3, 128.5, 128.6, 128.7 (C-2 Naf, C-3 Naf, C-4 Naf, C-5 Naf, C-6 Naf, C-7 Naf, C-8 Naf, C-8aNaf, Ph) , 131.6 (C-4a) , 135.0 ("ipso" PhCH2) , 139.3, 139.4 (C-8), 145.3, 145.4 (C-l Naf), 150.4 (C-6), 154.1 (C-2), 156.1 (C-4), 173.3 (COOCH2Ph) . Síntesis del 2-amino-6-cloropurin-2 ' -desoxirribósido-5 ' - [fenil- (metoxi-L-alaninil) ] -fosfato (CPF194) . Se agregó NMI (0.36 g, 4.40 mmol, 0.35 mi) a una suspensión agitada de 2-amino-6-cloro-2 ' -desoxiguanosina (0.25 g, 0.88 mmol) y 1-fenil (benzoxi-L-alaninil) -fosforocloridato (0.93 g, 2.64 mmol) en 10 mi de THF a -78°C.

Después de 15 minutos se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y la reacción se dejó en agitación toda la noche. Se agregó metanol para apagar la reacción, los materiales volátiles se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH 100/0 a 96/4) y TLC preparativa (DCM/MeOH 97/3) para dar el producto como una espuma blanca (0.145 g, 27.0 % de rendimiento). RMN 31P (MeOH, 121 MHz): d 5.33, 5.00. RMN ?H (MeOH, 300 MHz): d 8.17, 8.16 (1H, 2s, H-8), 7.32-7.13 (10H, m, PhO, PhCR2), 6.37, 6.32 (1H, 2d, H-l'), 5.11-5.06 (2H, m, PhCH2), 4.61-4.56 (1H, m, H-3'), 4.41-4.20 (1H, m, H-5'), 4.18-4.08 (1H, m, H-4 ' ) , 4.00-3.89 (1H, m, CHNH), 2.84-2.68 (1H, m, uno de H-2 ' ) , 2.41-2.30 (1H, m, uno de H-2'), 1.30-1.24 (3H, m, CHCH5) . 13C-RMN (MeOD; 75 MHz): d 20.6, 20.7, 20.8 (CH3) , 40.4, 40.7 (C-2'), 51.9, 52.1 (CHCH3), 67.8, 68.1, 68.4 (C-S' , CH2Ph) , 72.8 (C-31), 86.4 (C-l'), 87.1, 87.3, 87.4 (C-4'), 121.7, 121.8, 125.8, 126.5, 129.7, 129.9, 131.1 (PhCH2, PhO), 137.5, 137.6 ("ipso" PhCH2) , 143.2, 143.3 (C-8), 152.0 (C-6), 152.4, 152.5 ("ipso" PhO), 155.0, 155.1 (C-2), 161.9 (C-4), 175.0, 175.2 (COOCH2Ph) . Síntesis del 9- ß-D-arabinofuranosil-2-fluoroadenin-5 ' - [fenil- (metoxi-L-alaninil) ] fosfato. (CPF109) La 9 - ß -D-arabinofuranosil- 2 - f luoroadenina (50.0 mg, 0.175 mmol) fue co-evaporada dos veces con tolueno, disuelta en 6 mi de THF/piridina (mezcla 2:1 respectivamente) y se agregó NMI (71.8 mg, 0.875 mmol, 70 µl) . La mezcla se enfrió a -17°C en un baño de hielo/sal y bajo atmósfera inerte se agregó gota a gota una solución 1 M en THF de fenil- (metoxi-L-alaninil ) fosfocloridato (145.8 mg, 0.525 mmol, 525 µl) en 1 hora. Después de 1 hora se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, se agitó por 16 horas y luego se apagó con metanol. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna utilizando diclorometano/metanol (elusión en gradiente desde 95:5 hasta 85:5) . El compuesto aislado fue además purificado mediante cromatografía en capa delgada preparativa utilizando como solvente cloroformo/metanol (94:6) para dar el producto como un aceite incoloro claro, el cual solidificó hasta una espuma blanca después de la trituración y co-evaporación con éter dietílico (9.5 mg, 10.3%) . RMN 19F (MeOD; 282 MHz) : d -54.04. RMN 31P (MeOD; 121 MHz) : d 4.99. RMN XH (MeOD; 300 MHz) : d 8.22, 8.20 (1H, 2xs, H-8) , 7.38-7.19 (5H, m, PhO), 6.33, 6.32 ((1H, 2xd, 3J=3.4 Hz, H-1'0, 4.89-4.27 (4H, m, H-2' +H-5' +H-41), 4.17-4.03 (1H, m, H-3'), 4.00-3.85 ((1H, m, CHCH3 ) , 3.66-3.65 ( (3H, 2xs , CHiO), 1.34, 1.29 (3H, 2xd, 5J=7.1 Hz, CH3CH) . 13C-RMN (MeOD; 75 MHz) : d 20.7, 20.8, 20.9 (CH3CH) , 51.9 (CH3CH) , 53.1, 53.2 (CH30), 67.4, 67.5, 67.8, 67.9 (C-5'), 77.3, 77.4, 77.6 (C-4' +C-2'), 84.0, 84.1, 84.2, 84.3 (C-3'), 86.5, 86.7 (C-l'), 118.2 (adenosina-C) , 121.8, 121.9 ('m', PhO), 126.5 Cp ' , PhO), 131.1 ("ipso", PhO), 142.9, 143.0 ( 5J=2.9 Hz, C-8), 142.8, 142.9 (C-8), 152.4, 152.5, 152.6 (adenosina-C +'ipso' PhO), 159.2, 159.4, 159.6, 162.4 (adenosina-C), 175.7, 175.8, 175.9 (COOMe) . Síntesis del 2 - cloro- 2 -beta- f luoro- ( 2 ' -desoxiadenosin-5 ' - [fenil- (benzoxi-L- (alaninil) ] -fosfato (CPT2001) Clofarabina-5 ' - [fenil- (benzoxi -L-alaninil ) ] fosfato CPT2001 CPT2001 fue preparado a partir de una solución agitada de clofarabina (0.23 g, 0.75 mmol) y fenil- (benzoxi-L-alaninil) -fosforocloridato (0.80 g, 2.25 mmol) en 12.5 mi de THF anhidro/Pyr (4/1) a -80 °C. Se agregó gota a gota en 1 minuto NMI (0.31 g, 300 µl, 3.75 mmol). Después de 15 minutos se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó por 12 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con diclorometano/metanol 98/2 para dar el producto crudo como un sólido espumoso blanco (0.31, 66.0% de rendimiento). RMN 31P (MeOD, 202 MHz): d 3.77, 3.64; RMN 1 F (MeOD, 470 MHz): d -198.98, -199.01; RMN XH (MeOD, 500 MHz): d 8.17, 8.16 (1H, 2s, H-8), 7.34-7.15 (10H, m, PhO, PhCH2) , 6.46-6.40 (1H, m, H-l'), 5.21-5.07 (3H, m, H-2 ' , PhCH2) , 4.56, 4.52 (1H, 2s, H-3'), 4.40-4.39 (2H, m, H-5'), 4.19-4.16 (1H, m, H-4'), 4.04-4.01 (1H, m, CHCH3) , 1.35, 1.33 (3H, 2d, 3J=8.5 Hz, CHCH3) ; RMN 13C (MeOD, 75 MHz): d 20.3, 20.4, 20.5 (CH3) , 51.6, 51.8 (CHCH3) , 66.8, 67.1 (C-5'), 68.0 (CH2Ph) , 75.0, 75.1, 75.3 (C-3'), 83.6, 83.7, 83.8 (C-4'), 84.3, 84.4, 84.5 (C-l'), 95.6, 97.2 (C-2'), 118.6 (C-5), 121.4, 121.5, 126.2, 129.2, 129.3, 129.6, 130.8 (PhO, CH2Ph) , 137.2 ( ' ipso ' CH2Ph) , 141.7, 141.8 (C-8), 151.7, 152.2 ('ipso' PhO, C-6), 155.6 (C-4), 158.1 (C-2), 174.8, 174.9 (C02CH2Ph) . HPLC (H20/CH3CN desde 100/0 hasta 0/100 en 20 minutos): tR 11.76 min. ESI MS (positivo) : 621 [M] . Datos Biológicos Los compuestos CPF203, CPF204, CPF194, CPF210, CPF211, CPF212, CPF218 y CPT2001 fueron cada uno probados en líneas de células leucémicas para evaluar su eficacia anticancerosa. Los compuestos fueron probados utilizando los reactivos de ensayo MTS de Promega (ensayo de proliferación en solución Celltiter96 Aqueous One) . Los compuestos fueron probados entre 10 µM y 0.002 µM en cuatro diluciones consecutivas a la mitad. Las líneas celulares empleadas son descritas en las Tablas IA y IB siguientes y son las líneas de células de leucemia NB4 , HL60, NB4R2, K562, KG1 , y U937. La Tabla IA da la IC50 ± el valor de la desviación estándar para cada línea celular y compuesto probado y para todas las líneas celulares conjuntamente, en µM. Incluido en la Tabla IA siguiente como un ejemplo comparativo, está el dato de la línea de células correspondientes para la cladribina. La Tabla IB da el valor de IC50 para cada línea celular y el compuesto probado. En la Tabla IB siguiente se incluye como un ejemplo comparativo, el dato de la línea celular correspondiente para la clofarabina. Tabla IA Tabla IB La Tabla II siguiente describe las estructuras de los compuestos actualmente ejemplificados que encarnan la presente invención en términos de la fórmula I anterior, en cada caso Z=H y Q=0. Tabla II Con respecto a los datos contenidos en la Tabla IA, se observa que cada uno de los compuestos que ejemplifican la presente invención demuestra actividad anti-cancerosa aumentada en comparación a la cladribina. Notablemente, el compuesto CPF210, en donde Ar es naftilo no sustituido, muestra mayor potencia anti-leucémica que el compuesto CPF203 correspondiente, en donde Ar es fenilo no sustituido. También es notorio que la actividad anti-leucémica demostrada por el compuesto CPF194, que es el fosforamidato del compuesto inactivo conocido isocladribina .

Con respecto a los datos contenidos en la Tabla IB, se observa que el compuesto CPT2001 que ejemplifica la presente invención demuestra la cantidad anti-cancerosa aumentada en comparación a la clofarabina. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula I: caracterizado porque: cada uno X y Z es independientemente seleccionado de H, OH,

F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y NR=,R6, donde cada uno de R^ y R¿ es independientemente seleccionado de hidrógeno y alquilo 1 a 6 átomos de carbono; Y se selecciona de H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y NR5Re;, donde cada uno de R= y R6 es independientemente seleccionado de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de T y T' es independientemente seleccionado de hidrógeno, flúor y OH, con la condición de que únicamente uno de T y T' puede ser OH;

Q se selecciona de oxígeno, azufre y CR7R8r donde R y Re son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ar se selecciona de arilo de 6 a 30 átomos de carbono y heteroarilo de 6 a 30 átomos de carbono, cada uno de ]os cuales está opcionalmente sustituido; Cada uno de Ri y R2 es independientemente seleccionado de hidrógeno, y el grupo que consiste de alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 20 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono) (arilo de 6 a 30 átomos de carbono), alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 20 átomos de carbono) (arilo de 6 a 30 átomos de carbono), ariloxi de 6 a 30 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 20 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; y Cada uno de R3 y R4 es independientemente seleccionado de hidrógeno, y el grupo que consiste de alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 20 átomos ele carbono) (alquilo de 1 a 20 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono) (arilo de 6 a 30 átomos de carbono) , alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 20 átomos de carbono) (arilo de 6 a 30 átomos de carbono) , ariloxi de 6 a 30 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 20 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; y las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de X y Z es independientemente seleccionado de H, OH, F, Cl y NH2 e Y se selecciona de H, OH, F, Cl, NH2 y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es NH2, Y es Cl y Z es H.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es Cl, Y es NH2 y Z es H.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es NH2, Y es F y Z es H.

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque T y T1 son cada uno H.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque uno o ambos de T y T' es flúor.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es NH2, Y es alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, Z es H, T es H y T' es OH.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Q es oxígeno.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 es hidrógeno.

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx y R2 son seleccionados tal que la porción -N-CR!R2-COO-corresponde a aquella de un aminoácido natural.

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque cada uno de R? y R2 es independientemente seleccionado de metilo e hidrógeno .

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque uno de Rx y R2 es metilo y uno de Rx y R2 es hidrógeno, tal que el átomo de carbono que posee Rx y R2 tiene quirabilidad L como en la alahina natural .

14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ar está no sustituido.

15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque Ar está sustituido con uno, dos, tres, cuatro, cinco o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende porciones donadoras de electrones y porciones extractoras de electrones .

16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ar se selecciona del grupo que comprende fenilo, piridilo, naftilo y quinolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido.

17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende el diastereoisómero Rp, el diastereoisomero Sp o una mezcla de los diastereoisómeros Rp y Sp.

18. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que comprende: 2-cloro-2 ' -desoxiadenosin-5 ' - [fenil- (metoxi-L-alaninil) ] -fosfato; 2-cloro-2 ' -desoxiadenosin-5 ' - [fenil- (benzoxi-L- (alaninil) ] -fosfato; 2-cloro-2 ' -desoxiadenosin-5 ' - [1-naftil- (metoxi-L-alaninil) ] -fosfato; 2 -cloro-2 ' -desoxiadenosin-5 ' - [4 -cloro- 1 -naftil- (benzoxi-L- alaninil) ] -fosfato; 2-amino-6-cloropurin-2 ' -desoxirribósido-5 ' - [fenil- (metoxi-L-alaninil) ] - [fosfato; y 9-ß-D-aribinofuranosil-2-fluoroadenin-5 ' - [fenil- (metoxi-L-alaninil) ] fosfato.

19. El compuesto, caracterizado porque es: 2-cloro-2 ' -beta-fluoro-2 ' -desoxiadenosin-5 ' - [fenil- (benzoxi-L- (alaninil) ] -fosfato.

20. Un compuesto que tiene la fórmula II caracterizado porque X, Y, Z, Q, T, T', Ri, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque es para el uso en un método de tratamiento, adecuadamente en la profilaxis o tratamiento del cáncer, más adecuadamente en la profilaxis o tratamiento de la leucemia.

22. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento del cáncer, preferentemente un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la leucemia.

23. Un método de profilaxis o tratamiento del cáncer, adecuadamente la leucemia, caracterizado porque comprende administrar al paciente en necesidad de tal tratamiento una dosis efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.

24. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.

25. Un método de preparación de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende el paso de combinar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 con un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptables.

26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque es para el uso en un método de tratamiento, adecuadamente en la profilaxis o tratamiento del cáncer, más adecuadamente en la profilaxis o tratamiento de la leucemia.

27. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento del cáncer, preferentemente un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la leucemia.

28. Un método de profilaxis o tratamiento del cáncer, adecuadamente la leucemia, caracterizado porque comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de una dosis efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 19.

29. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable .

30. Un método de preparación de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende el paso de combinar un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, con un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

31. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, caracterizado el proceso porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula III: con un compuesto de la fórmula IV: donde Ar, Q, Ri, R2, R3, R4, X, Y, Z, T y T' tienen los significados descritos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.