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MX2007009656A - Proceso para elaborar lactosa utilizando tecnicas de clasificacion previa y formulaciones farmaceuticas formadas de la misma. - Google Patents

Proceso para elaborar lactosa utilizando tecnicas de clasificacion previa y formulaciones farmaceuticas formadas de la misma.

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Publication number
MX2007009656A
MX2007009656A MX2007009656A MX2007009656A MX2007009656A MX 2007009656 A MX2007009656 A MX 2007009656A MX 2007009656 A MX2007009656 A MX 2007009656A MX 2007009656 A MX2007009656 A MX 2007009656A MX 2007009656 A MX2007009656 A MX 2007009656A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
lactose
microns
particle size
lactose particles
average particle
Prior art date
Application number
MX2007009656A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Newman
Rudolf Johanus Damhuis
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36793364&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007009656(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of MX2007009656A publication Critical patent/MX2007009656A/es

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Abstract

Un proceso para formar lactosa adecuada para utilizarse en una formulacion farmaceutica, en donde el proceso comprende proporcionar una pluralidad de particulas de lactosa que contiene no mas del 10% p/p de particulas de lactosa que tienen un tamano de particula promedio en volumen de aproximadamente 70 micras o menos; moler la pluralidad de particulas de lactosa para producir una pluralidad de particulas de lactosa molidas con un tamano de particula promedio, (D50), que fluctua de aproximadamente 50 micras hasta aproximadamente 100 micras; y clasificar la pluralidad de particulas de lactosa molida en al menos dos fracciones que comprenden una fraccion fina y una fraccion gruesa, en donde la fraccion fina tiene un tamano de particula promedio, (D50), que fluctua de aproximadamente 3 micras hasta aproximadamente 50 micras, y la fraccion gruesa tiene un tamano de particula promedio, (D50) que fluctua aproximadamente 40 micras hasta aproximadamente 250 micras.

Description

PROCESO PARA ELABORAR LACTOSA UTILIZANDO TÉCNICAS DE CLASIFICACIÓN PREVIA Y FORMULACIONES FARMACÉUTICAS FORMADAS DE LA MISMA Campo de la Invención La presente invención se refiere de manera general a procesos para elaborar lactosa y a formulaciones farmacéuticas elaboradas de la misma. Antecedentes de la Invención En el campo de la terapia de inhalación, generalmente es recomendable emplear moléculas terapéuticas que tengan un tamaño de partícula (es decir diámetro) dentro del rango de 1 a 10 µm. Las moléculas transportadoras o excipientes, tales como lactosa para preparaciones terapéuticas inhaladas, también incluyen partículas con diámetro significativamente más grande (por ejemplo 100 a 150 µm) que normalmente no penetran en el tracto respiratorio superior en el mismo grado que en el ingrediente activo. En general, es preferible utilizar un tamaño de partícula más pequeño para la lactosa o una combinación de lactosa que tenga una proporción definida de lactosa gruesa y fina. El tamaño de distribución de partícula de la lactosa, en muchos casos, también tendrá influencia significativa en las propiedades farmacéuticas y biológicas, tales como, por ejemplo, biodisponibilidad. Por ejemplo, es bien sabida que la lactosa gruesa en forma cristalina tiene un rango de flujo equitativo y una buena estabilidad física, en tanto que el polvo de lactosa fino, tal como el que se produce a través de molido o pulverizado fino convencional, generalmente carece de buenas propiedades de flujo. La lactosa preparada a través de secado por rocío convencional, ya sea carece de las propiedades de flujo deseadas o contienen demasiados cristales de lactosa con tamaño muy grande. Es bien sabido que un inconveniente en particular asociado con los medios convencionales para producir lactosa de grado farmacéutico, se relaciona con las variaciones indeseables en el tamaño, morfología y distribución de partícula. Dichos métodos de producción son particularmente problemáticos ya que con frecuencia conducen a variaciones excesivas e indeseables en la masa de partícula fina ("FPMass") de formulaciones farmacéuticas que emplean dicha lactosa. FPMass es el peso del medicamento dentro de una dosis determinada para que sea efectiva, la cual alcanza las vías respiratorias con tamaño deseado. Por ejemplo, un tamaño deseado puede definirse como de aproximadamente 1 miera a 10 mieras tal como se mide a través de técnicas de difusión láser. La morfología de lactosa se considera, como otro parámetro importante para control, y se considera que el grado de nubosidad en la superficie puede tener influencia en la interacción entre la partícula de lactosa y el excipiente, y por lo tanto ahora se mide con frecuencia como parte del criterio de selección de lactosa. Ver por ejemplo la publicación de Pharmaceutical Technology Europe, abril 2004, página 23. Es posible que se puedan medir dos partículas de lactosa como teniendo el mismo tamaño de partícula, pero si una es lisa, por ejemplo lactosa cristalina no molida, y la otra es un cristal molido con superficie áspera, éstas se puedan asociar con una diferente extensión con el activo, y por lo tanto genere impacto ya sea en el desempeño FPMass o en el desempeño de estabilidad de vida del producto. Breve Descripción de la Invención La presente invención intenta dirigirse a los problemas anteriores asociados con procesos convencionales para producir lactosa, y proporciona un proceso para producir lactosa el cual posee niveles reducidos de variación tanto para la distribución de tamaño de partícula como para la morfología de la partícula. En un aspecto, la presente invención proporciona un proceso para formar lactosa adecuado para utilizarse en una formulación farmacéutica y que tiene una distribución de tamaño de partícula determinada previamente. El proceso comprende proporcionar una pluralidad de partículas de lactosa que contienen no más de 10% p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño de partícula promedio en volumen de aproximadamente 70 mieras o menos; moler la pluralidad de partículas de lactosa para producir una pluralidad de partículas de lactosa molidas con un tamaño de partícula promedio, (D50), que fluctúa de aproximadamente 50 mieras y aproximadamente 100 mieras; y posteriormente clasificar la pluralidad de partículas de lactosa molidas en al menos dos fracciones que comprenden una fracción fina y una fracción gruesa en donde la fracción fina tiene un tamaño de partícula promedio, (D50), que fluctúa de aproximadamente 3 mieras hasta aproximadamente 50 mieras, y la fracción gruesa tiene un tamaño de partícula promedio, (D50), que fractura de aproximadamente 40 mieras de aproximadamente 250 mieras. En una modalidad, las cantidades adecuadas de fracciones gruesas y finas pueden combinarse con al menos un medicamento para formar una formulación farmacéutica. Estos y otros aspectos están comprendidos en la presente invención. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1, ilustra un perfil de tamaño de partícula para lactosa formada de acuerdo con el ejemplo 1. La figura 2, ¡lustra un perfil de tamaño de partícula de lactosa formada de acuerdo con el ejemplo 2. La figura 3, ilustra un perfil de tamaño de partícula de lactosa formada de acuerdo con el ejemplo 3. La figura 4, ilustra una comparación de un perfil de tamaño de partícula de lactosa formada de acuerdo con el ejemplo 1 con dos lotes de producción convencionales. La figura 5, ilustra la distribución de tamaño de partícula de una lactosa de alimentación cristalina inicial A utilizada en los ejemplos 1, 2, y 3. Esto muestra las diversas cantidades de lactosa en al menos una región de 60 mieras. La figura 6, ilustra la distribución de tamaño de partícula de la lactosa de alimentación cristalina A después de que ha sido clasificada para eliminar la mayor parte de las partículas de lactosa cristalinas más pequeña. La figura 7, ilustra la correlación entre D10 y la Extensión de Lotes de Lactosa de Alimentación. La figura 8, ilustra la distribución de tamaño de partícula de lactosa clasificada previamente, de fracción gruesa. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se describirá con respecto a las modalidades aquí establecidas. Se deberá apreciar que estas modalidades establecen para ilustrar la presente invención, y que la misma no se limita a estas modalidades. Todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patentes aquí mencionadas, ya sea supra o infra, están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia hasta el mismo punto como si cada publicación, patente, o solicitud de patente individual fuera indicada de manera específica e individual como incorporada para referencia.
Se deberá observar que, tal como se utiliza en la especificación y reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el", "la" pueden incluir referencias plurales a menos que el contenido lo indique de manera clara de otra manera. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "D50" se define como el tamaño en mieras arriba o abajo en donde el 50 por ciento de las partículas reside en una base por volumen. El proceso para formar lactosa de acuerdo con la presente invención puede comprender varias modalidades. Por ejemplo, en una modalidad, el paso de moler la pluralidad de partículas de lactosa para producir una pluralidad de partículas de lactosa, puede comprender obtener dichas partículas con un tamaño de partícula promedio (D50) que fluctúa desde aproximadamente 50, 55, 60, 65, 70 ó 75 mieras hasta aproximadamente 70, 75, 80, 85, 90, 95, ó 100 mieras. En una modalidad, por ejemplo, el paso de clasificar la pluralidad de partículas de lactosa molida en al menos dos fracciones podría dar como resultado en una fracción fina que tiene un tamaño de partícula promedio (D50) que fluctúa desde aproximadamente 3, 10, 15, 20, 25, 30 ó 35 mieras hasta aproximadamente 30, 35, 40, 45, ó 50 mieras, así como una fracción gruesa que tiene un tamaño de partícula promedio (D50) que fluctúa desde aproximadamente 40, 75, 100, 125 ó 150 mieras hasta aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200, 225, ó 250 mieras, tal como se mide a través del diseño de tamaño de partículas Malvern. De acuerdo con la presente invención, el término "lactosa" tal como se utiliza en la misma, se construye de manera amplia. Como un ejemplo, el término lactosa pretende comprender formas físicas, cristalinas, amorfas y polimórficas de lactosa, incluyendo pero son limitarse a, el monohidrato de a-lactosa de estéreo-isómeros y lactosa ß-anhidro, así como lactosa a-anhidro. Se pueden utilizar combinaciones de las anteriores. La lactosa (por ejemplo, azúcar de leche) se obtiene preferentemente de suero de queso, el cual puede ser fabricado en diferentes formas dependiendo del proceso empleado. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "partícula" se debe interpretar de manera amplia para comprender las diversas formas, tamaños y/o texturas que pueden incluir aquellas que pueden tener diversos grados de irregularidades, no uniformidades, etc, o que poseen propiedades regulares y/o uniformes. La pluralidad de partículas de lactosa utilizadas en el proceso de la presente invención pueden ser adquiridas en varias formas. En una modalidad, la pluralidad de partículas de lactosa está presente en la forma de lactosa cristalina o no molida. En una modalidad, el paso inicial de proporcionar partículas de lactosa que contienen no más de 10% p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño de partícula promedio en volumen de aproximadamente 70 mieras o menos, comprende obtener la pluralidad de partículas de lactosa a partir de un proceso de cristalización. Un ejemplo de un proceso de cristalización adecuado que puede emplearse se establece en la Solicitud Norteamericana también pendiente titulada "Proceso para Cristalizar Partículas de Lactosa para Utilizarse en Formulaciones Farmacéuticas", serial No. 60/651,754 presentada de manera concurrente con la presente invención. Deberá queda entendido que también se pueden emplear otros procesos. En otra modalidad, el paso inicial de proporcionar una pluralidad de partículas de lactosa que contienen no más de 10% p/p de partícula de lactosa que tienen un tamaño de partícula promedio en volumen de aproximadamente 70 mieras o menos, comprende obtener la pluralidad de partículas de lactosa cerniendo una fuente de lactosa para producir la pluralidad de partículas de lactosa. Los ejemplos típicos de aparatos de cernido comercialmente disponibles están disponibles en Russell Finex of Charlotte, North Carolina y Alpine Sieves of Augsburg, Alemania. En otra modalidad, la pluralidad de partículas de lactosa que contienen no más de 10% p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño de partícula promedio en volumen de aproximadamente 70 mieras o menos pueden obtenerse clasificando una fuente de lactosa en dos fracciones que comprenden la pluralidad de partículas de lactosa que contienen no más de 10% p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño de partícula promedio en volumen de aproximadamente 70 mieras o menos y una fracción final restante. Un ejemplo de un clasificador comercialmente preferido elaborado comercialmente, está disponible en Hosakawa of Cheshire, Reino Unido. El resto de la fracción fina de lactosa es lactosa que no está molida o es cristalina. Opcionalmente, antes de clasificarse, las partículas pueden ser sometidas a cernido. La figura 5, ilustra el perfil de tamaño de partícula total de los lotes de alimentación inicial antes de que los cristales más pequeños hayan sido eliminados mediante clasificación. La figura 6, ilustra el perfil de tamaño de partícula total después de que han sido eliminados los cristales más pequeños a través de un proceso de clasificación. Esto da como resultado un material de alimentación mucho más uniforme que es presentado al molino. La Extensión con frecuencia es un parámetro utilizado para describir la angostura/amplitud de una distribución de partícula. La Extensión está determinada por la siguiente formulación: (D90 - D10)/D50 = Extensión El término "D90" se define como el tamaño en mieras de bajo del cual el 90 por ciento de las partículas reside en una base por volumen. El término "D10", se define como el tamaño en mieras debajo del cual el 10 por cierto de las partículas residen bases por volumen. Aunque no pretende atarse a la teoría, las partículas con D50 similares entre más pequeña es la extensión, más apretada es la distribución de las partículas. En general, los lotes de lactosa de alimentación con valores de Extensión pequeños pueden ser materiales de ingreso mejores al molino, ya que esto pueden indicar una distribución de tamaño de partícula más angosto. También se puede apreciar a partir de la figura 7, que entre mayores son los valores D10 para los lotes de lactosa de alimentación cristalina A típicos, menores serán los valores de Extensión. Las tablas 1 y 2 que se encuentran a continuación, ilustran que se obtienen distinciones de tamaño de partícula más apretadas después de la clasificación de la lactosa de alimentación cristalina A, y por lo tanto se produce una entrada preferida al molino. Tabla 1 Tabla 2 El paso de moler la pluralidad de partículas de lactosa para producir una pluralidad de partículas de lactosa molidas, se puede llevar a cabo utilizando técnicas conocidas. Como un ejemplo, en una modalidad, el molido se puede llevar a cabo utilizando un molino de impacto (por ejemplo, un molido de clasificación de aire (ACM)) mediante lo cual la reducción del tamaño de la lactosa del grado farmacéutico es una combinación de molido y clasificación. En una modalidad, el molido se lleva a cabo utilizando un molino de clasificación de aire estándar adaptado con un rotor de molido y pernos de molido, ruedas de clasificación y surco de molido. Un ejemplo de un molino comercialmente preferido es el MikroPul ACM comercialmente disponible en Hosakawa. El proceso que se describe en la presente invención es adecuado para proporcionar lactosa para utilizarse en un amplio rango de aplicaciones de inhalación, que comprenden aquellas que requieren lactosa muy fina hasta aquellas que requieren lactosa mucho más gruesa. Por lo tanto en una modalidad la fracción gruesa sola puede ser adecuada para aplicaciones farmacéuticas, y en el otro extremo, la fracción fina sola puede ser adecuada para aplicaciones farmacéuticas. El desempeño FPMass requerido para los aparatos de inhalación, incluyendo, en una modalidad y sin limitación un Advair puede dirigirse a través de la combinación de cantidades adecuadas de fracciones gruesas y finas. Esto puede cubrir el rango completo del 10 por ciento de fracción gruesa + 0 por ciento de fracción fina hasta 100 por ciento de fracción fina + 0 por ciento de fracción gruesa. Las proporciones exactas que son requeridas dependerán del perfil de tamaño de partícula de cada una de las propias fracciones gruesas y finas. Como un ejemplo, el paso de combinación anterior se puede lograr mediante combinación, aunque se también se pueden emplear otros procedimientos. Un mezclador típico utilizado podría ser el tipo de tornillo orbital tal como el mezclador Vrieco-Nauta Conical Blender elaborado comercialmente y disponible en Hosakawa. En otro aspecto, la presente invención puede comprender formulaciones farmacéuticas formadas de acuerdo con varios procesos aquí establecidos. Los medicamentos, para los propósitos de la presente invención, incluyen una variedad de ingredientes farmacéuticamente activos, tales como, por ejemplo, aquellos que son útiles en terapia de inhalación. En general, el término "medicamento" será ampliamente construido e incluirá, sin limitación, activos, fármacos y agentes bioactivos, así como bio-farmacéuticos. Varias modalidades pueden incluir medicamentos en forma micronizada. Los medicamentos adecuados pueden ser seleccionados por lo tanto, por ejemplo, de analgésicos, (por ejemplo codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina); preparaciones anginales (por ejemplo, diltiazem); antialérgenicos, por ejemplo, cromoglicato, cetotifen, o nedocromil); anti-infección (por ejemplo, cefalosporina, penicilinas, estreptomicinas, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidinas); anti-histaminas (por ejemplo, metapirileno); anti-inflamatorios (por ejemplo, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, flunisolide, budesonide, rofleponide, furoato de mometasona, ciclesonide, acetonida de triamcinolona, S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)éster) de ácido 6a, 9 -difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotioico, 2 furoato de (6 a-11ß,16a,17ß)-6,9-d ifl uoro- 17-{[(fluorometil)tio]carbonil}-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1 ,4-dien-17-ilo), y 4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de (6a-11 ß, 16a, 17ß)-6,9-difluoro-17-{[(fluorometil)tio]carbonil}-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien-17-ilo); anti-tusivos, (por ejemplo, noscapina); broncodilatadores, por ejemplo, albuterol (por ejemplo en la forma sulfato), salmeterol (por ejemplo en la forma de xinafoato), efedrina, adrenalina, fenoterol (por ejemplo en la forma de bromhidrato), formoterol (por ejemplo como fumarato), isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol (por ejemplo, en la forma de acetato), reproterol (por ejemplo, en la forma de clorhidrato), rimiterol, terbutalina (por ejemplo en la forma sulfato), isoetarina, tulobuterol, 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2- (hen iletoxi ) propi I] sulf onil] etil]-a min o]et i 1-2(3 H)-benzotiazolona), bencenosulfonamida de 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butilo), becenosulfonamida de 3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3^ (hidroximetil)fenil]etil}amino)heptil]oxi}propilo), 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, 2-hidroxi-5-((1 R)-1 -hidroxi-2-{[2-(4-{[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino}fenil)etil]amino}etil)fenilformamida, 8-hidrox¡-5-{(1 R)-1 -hidroxi-2-[(2-{4-[(6-metoxi-1 , 1 '-bifeni I-3-il)amino]fenil}etil)amino]etil}quinolin-1 (1 H)-ona, 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona; diuréticos, (por ejemplo, amilorida); anti-colinérgicos, por ejemplo, ipratropio (por ejemplo, como bromuro), tiotropio, atropina u oxitropio); hormonas, (por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona); xantinas, (por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina); proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo insulina. Quedará claro para los expertos en la técnica, cuando sea adecuado, que los medicamentos pueden utilizarse en la forma de sales (por ejemplo en la forma de sales de metal álcali o sales de amina o en la forma de sales de adición de ácido) o en la forma de esteres (por ejemplo, esteres de alquilo inferior) o en la forma de solvatos (por ejemplo hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento. Quedará claro en forma adicional para los expertos en la técnica que cuando sea adecuado, los medicamentos se pueden utilizar en la forma de un isómero puro, por ejemplo, R-salbutamol o RR-formoterol. Los medicamentos particulares para administración utilizando formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen anti-alérgicos, broncodilatadores, agonistas beta (por ejemplo agonistas beta de acción prolongada) y esteroides anti-inflamatorios para utilizarse en el tratamiento de condiciones respiratorios, tal como se define en la presente invención a través de terapia de inhalación, por ejemplo, cromoglicato (por ejemplo en la forma de la sal de sodio), salbutamol (en la forma de base libre o sal de sulfato), salmeterol, (por ejemplo en la forma de sal de xinafoato), bitolferol, formoterol (por ejemplo en la forma de sal de fumarato), terbutalina (por ejemplo en la forma de la sal de sulfato), reproterol (por ejemplo en la forma de sal de clorhidrato), un éster de beclometasona (por ejemplo, el dipropionato) un éster de fluticasona (por ejemplo, el propionato), un éster de mometasona (por ejemplo, el furoato), budenosida, dexametasona, flunisolida, triamcinolona, tri pre daño, (22 R)-6a,9a-d ifl uoro- 11 ß,21 -dihidroxi- 16a, 17a-propilmetilenodioxi-4-pregnen-3,20-diona. Los medicamentos útiles en tratamiento de disfunción eréctil (por ejemplo, inhibidores PDE-V, tales como clorhidrato de vardenafil, junto con alprostadil y citrato de sildenafil) también pueden ser empleados. Deberá quedar entendido que los medicamentos que se pueden utilizar juntos con el inhalador, no se limitan a los descritos en la presente invención. El salmeterol, especialmente sin xinafoato de salmeterol, salbutamol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos pueden ser empleados. Los expertos en la técnica podrán apreciar que las formulaciones de acuerdo con la presente invención, si se desea, pueden contener una combinación de dos o más medicamentos. Las formulaciones que contienen dos ingredientes activos son conocidas para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos respiratorios tales como asma y COPD, y pueden incluir, por ejemplo, formoterol (por ejemplo como el fumarato), y budenosida, salmeterol (por ejemplo como la sal de xinafoato) y fluticasona (por ejemplo como el éster de propionato), salbutamol (como la base libre o sal de sulfato) y beclometasona (como el éster de dipropionato). En una modalidad, una combinación particular que puede emplearse es una combinación de un agonista beta (por ejemplo, un agonista beta de acción prolongada) y un esteroide anti-inflamatorio. Una modalidad comprende una combinación de propionato de fluticasona y salmeterol, o una sal del mismo (particularmente la sal de xinafoato). La proporción de salmeterol a propionato de fluticasona en las formulaciones de acuerdo con la presente invención, está preferentemente dentro del rango de 4:1 a 1:20. Los dos fármacos pueden administrase en varias formas, en forma simultánea, en secuencias o por separado, en las mismas proporciones o en diferentes. En varias modalidades, cada dosis o actuación medida del inhalador normalmente contendrá de 25 µg a 100µg de salmeterol y de 25 µg a 500 µg de propionato de fluticasona. La formulación farmacéutica puede administrarse como una formulación de acuerdo con varios surgimientos por día. En una modalidad, la formulación farmacéutica se administra dos veces al día. Las modalidades de las combinaciones del medicamento específicas que se pueden utilizar en varias formulaciones farmacéuticas, son como se describen a continuación: 1) propionato de fluticasona 100 µg/xinafoato de salmeterol 72.5 µg (equivalente a una base de salmeterol de 50 µg) 2) propionato de fluticasona 250 µg/xinafoato de salmeterol 72.5 µg (equivalente a la base de salmeterol de 50 µg) 3) propionato de fluticasona 500 µg/xinafoato de salmeterol 72.5 µg (equivalente a la base de salmeterol de 50 µg). En varias modalidades, las formulaciones farmacéuticas pueden encontrarse en la forma de varias formulaciones inhalables. En una modalidad, la formulación farmacéutica se encuentra en la forma de una formulación de polvo seco, la formulación puede llevarse a cabo de acuerdo con técnicas conocidas. La presente invención también comprende aparatos de inhalación que incluyen formulaciones inhalables. Las formulaciones de polvo seco para la administración tópica al pulmón mediante inhalación, pueden ser presentadas por ejemplo, en cápsulas y cartuchos, por ejemplo de gelatina, o burbujas de plástico, por ejemplo de hoja de aluminio laminada para utilizarse en un inhalador o insuflador. Las formulaciones de mezclas en polvo generalmente contienen una mezcla en polvo para inhalación del compuesto de la presente invención y una base de polvo adecuada que incluye lactosa, y opcionalmente, al menos un excipiente adicional (por ejemplo, vehículo, diluyente, etc.). En varias modalidades, cada cápsula o cartucho contendrá generalmente entre 20 µg y 10 mg del al menos un medicamento. En una modalidad, la formulación puede formarse en partículas que comprenden al menos un medicamento, y un material(s) de excipiente, tal como mediante co-precipitación o recubrimiento. Cuando se emplean como en un polvo seco, el empaque de la formulación puede ser adecuado para suministro de dosis de unidad o de dosis múltiple. En el caso de suministro de dosis múltiples, la formulación puede ser medida previamente (por ejemplo, como en Diskus®, ver GB 2242134/patentes Norteamericanas Nos. 6,032,666, 5,860,419, 5,873,360, 5,590,645, 6,378,519 y 6,536,427 o Diskhaler, ver por ejemplo, GB 2178965, 2129691 y 2169265, patentes Norteamericana Nos. 4,778,054, 4,811,731, 5,035,237) o medida en uso (por ejemplo como Turbuhaler, ver por ejemplo, EP 69715, o en los aparatos que se describen en la patente Norteamericana No. 6,321,747). Un ejemplo de un aparato de dosis de unidad es Rotahaler (ver por ejemplo GB 2064336). En una modalidad, el aparato de inhalación Diskus® comprende una tira alargada formada de una hoja de base que tiene una pluralidad de recesos espaciados a lo largo de su longitud y una hoja de borde sellada en forma hermética aunque desprendible para definir una pluralidad de contenedores, teniendo cada contenedor una formulación inhalable que contiene en al menos un medicamento, la lactosa, opcionalmente con otros excipientes. Preferentemente, la tira es lo suficientemente flexible para enrollarse en un rodillo. La hoja de la tapa y la hoja de la base preferentemente tendrán partes del extremo de conducción que no están selladas entre sí y al menos una de las partes del extremo de conducción está construida para quedar adherida a medios de enrollado.
Asimismo, preferentemente el sello hermético entre las hojas de la base y la tapa se extienden sobre su propio ancho. La hoja de la tapa puede ser desprendida preferentemente de la hoja de la base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de la hoja de la base. En una modalidad, las formulaciones se pueden emplear en o como suspensiones o como aerosoles suministrados desde paquetes presurizados, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano. diclorotetrafluoroetano, 1 ,1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluoropropano, 1 ,1 , 1 ,2-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u algún otro gas adecuado. Dichas formulaciones pueden suministrarse a través de un inhalador presurizado, por ejemplo, un Inhalador de Dosis Medida (MDl). Los MDl de ejemplo normalmente incluyen botes adecuados para suministrar las formulaciones farmacéuticas. Los botes generalmente comprenden un contenedor con la capacidad de soportar la presión de vapor del propulsor utilizado tal como una botella de plástico o una botella de vidrio cubierta con plástico o preferentemente un bote de metal, por ejemplo un bote de aluminio que pueda ser anodizado opcionalmente, recubierto con laca o recubierto con plástico, en donde el contenedor se cierra con una válvula de medición. Los botes de aluminio que tienen sus superficies internas cubiertas con un polímero de fluoro carbono son las particularmente preferidas. Dichos polímeros pueden elaborarse de múltiples de las unidades monoméricas que se encuentran a continuación: tetrafluoroetileno (PTFE), etilenpropileno fluorinado (FEP), perfluoroalcoxialcano (PFA), tetrafluoroetileno de etileno (EFTE), vinildienofluoruro (PVDF) y etileno tetrafluoroetileno clorinado. Las modalidades de recubrimiento utilizadas en todas o partes de las superficies internas de un MDl, se establecen en las patentes Norteamericanas Nos. 6,143,277; 6,511,653; 6,253,762; 6,532,955; y 6,546,928. Los MDl también pueden incluir válvulas de medición que están diseñadas para suministrar una cantidad medida de la formulación por acción e incorporar un cesto para evitar la filtración del propulsor a través de la válvula. El cesto puede comprender cualquier material elastomérico adecuado tal como por ejemplo polietileno de baja densidad, clorobutilo, gomas de butadieno-acrilonitrilo negras o blancas, goma de butilo o neopreno. Las válvulas adecuadas están comercialmente disponibles de fabricantes conocidos en la industria del aerosol, por ejemplo, en Valois, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak pie, Reino Unido (por ejemplo, BK300, BK356) y 3M-Neotechnic Ltd, Reino Unido (por ejemplo Spraymiser™). Las modalidades de las válvulas de medición se establecen en las patentes Norteamericanas Nos. 6,170,717; 6,315,173; 6,318,603. En varias modalidades, los MDl también pueden utilizarse junto con otras estructuras tales como, sin limitación, paquetes de envoltura externa para almacenamiento que contienen los MDl, incluyendo los que se describen en la patente Norteamericana No. 6,390,291, así como las unidades contadoras de dosis, tales como pero sin limitarse a, las que se describen en las patentes Norteamericanas Nos. 6,360,739 y 6,431,168. Además de lo anterior, las formulaciones farmacéuticas pueden emplearse en cápsulas, sobres, tabletas bucales, grageas, papeles u otros contenedores. Además, las formulaciones pueden ser en la forma de tabletas, pildoras, polvos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas (tales, por ejemplo, cápsulas de gelatina suave y dura), supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. También se pueden emplear opcionalmente excipientes, vehículos, diluyentes y similares. La formulación farmacéutica formada a través de los procesos de la presente invención se pueden utilizar en tratamiento de un número de padecimientos respiratorios los cuales comprenden, por ejemplo, tratamiento de mantenimiento y/o profilaxis. Dichas condiciones respiratorias incluyen, sin limitación, enfermedad y condiciones asociadas con obstrucción de vías respiratorias reversibles tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) (por ejemplo bronquitis crónica wheezy, efisema), infección de tracto respiratorio y enfermedad de tracto respiratorio superior (por ejemplo, rinitis, tal como rinitis alérgica y por temporadas). Dicho tratamiento se lleva a cabo suministrando un medicamento a un mamífero. Por consiguiente, y en virtud de lo anterior, en un aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un padecimiento respiratorio que comprende el paso de administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de una formulación farmacéutica a un mamífero, tal como por ejemplo, un humano. Para los propósitos de la presente invención, el término "cantidad farmacéuticamente efectiva" será ampliamente interpretada y comprenderá el tratamiento del padecimiento. En una modalidad, la administración se lleva a cabo a través de un aparato de inhalación que aquí se describe. En una modalidad, la administración se lleva a cabo mediante inhalación nasal u oral. La presente invención ofrece ventajas potenciales con relación a la técnica anterior. Como un ejemplo, la presente invención permite el control mejorado de la distribución del tamaño de partícula de lactosa formada a través de este proceso, por ejemplo, una distribución y tamaño de partícula más consistente y/o una morfología de la superficie más consistente de la lactosa tiene la capacidad de lograrse a partir de alimentaciones de lactosa independientes de la distribución de tamaño de partícula de la alimentación de lactosa. En particular, la lactosa formada a través del proceso de la presente invención, tiene la capacidad de exhibir una distribución de tamaño de partícula más continuo, por ejemplo, muy poca o nada de abertura en la distribución del tamaño de partícula en contraste con la distribución establecida en la publicación de X. M. Zeng y asociados, Internacional Journal of Pharmaceutics, 176 (1998) 99-110. La presente invención exactamente conveniente. En una modalidad, por ejemplo, el punto de corte de clasificación se puede elegir de modo que la fracción gruesa sea adecuada para utilizarse en una formulación farmacéutica sin la fracción fina. En una modalidad, al menos una parte de la fracción fina (que fluctúa de 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ó 45 hasta 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 100 por ciento en peso) puede combinarse (por ejemplo mezclarse) con al menos una parte de la fracción gruesa (que fluctúa de 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ó 45 hasta 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ? 100 por ciento en peso), de modo que la composición de lactosa resultante sea adecuada para utilizarse en una formulación farmacéutica. En una modalidad, la fracción fina puede utilizarse en una formulación farmacéutica sin fracción gruesa alguna. Con respecto a las modalidades anteriores, se prefiere que la lactosa sea empleada con suficiente material fino para tener la capacidad de medir los requerimientos FPMass, normalmente del 20 por ciento al 30 por ciento (bases de peso) de contenido en el medicamento logrado utilizando la lactosa que comprende del 2 por ciento al 10 por ciento (bases por volumen) de partículas con tamaños menores a 4.5 mieras tal como se mide a través de Sympatec. En virtud de lo anterior, en una modalidad, la presente invención puede comprender además combinar al menos un medicamento con una composición de lactosa para formar una formulación farmacéutica. La composición de lactosa en dicha modalidad, puede comprender desde 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ó 45 hasta 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 100 por ciento en peso de la fracción gruesa y desde 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ó 45 hasta 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 100 por ciento en peso de la fracción fina. Además, en una modalidad, la presente invención puede comprender además combinar al menos una parte de la fracción gruesa con al menos una parte de la fracción fina para formar una composición de lactosa; y posteriormente combinar la composición de lactosa con al menos un medicamento para formar una formulación farmacéutica. Como alternativa, en una modalidad, la presente invención puede comprender combinar en forma simultánea: (i) desde 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ó 45 hasta 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 100 por ciento en peso de la fracción gruesa, (ii) desde 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ó 45 hasta 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 100 por ciento en peso de la fracción fina, e (iíi) al menos un medicamento para formar una formulación farmacéutica.
Ya que la mayor parte de las partículas pequeñas han sido producidas mediante molido, normalmente posee una rugosidad de la superficie similar. En comparación, si los lotes de lactosa se introducen en el molino que contienen partículas con un tamaño promedio por volumen menor a 70 mieras, entonces estas partículas pasarán esencialmente a través del molino sin la necesidad de ser reducidos en tamaño a través de la acción del molino. Como consecuencia, estas partículas exhibirán aún una superficie cristalina más lisa, en comparación con las partículas de lactosa molidas, lo cual a su vez puede conducir a diferentes interacciones con las moléculas activas. Por lo tanto, al reducir o eliminar sustancialmente estas partículas cristalinas pequeñas desde la alimentación hasta el molino, no únicamente se puede controlar el tamaño de partícula molida, sino las partículas también exhibirán una morfología de superficie mucho más uniforme. Metodología Malvern Las medidas Malvern tal como se establecen en la presente invención se determinan de acuerdo con lo siguiente: Equipo Analizador de tamaño de partícula de distracción láser Malvern Mastersizer, adaptado con las lentes de longitud focal de 300 mm. Celda de medición a través de flujo de acero inoxidable MS15, ancho de trayectoria 2.2 mm (Malvern).
Unidad de presentación de volumen pequeña MSX1 (Malvern). Entubado Viton: diámetro interno 4.8 mm, grosor de pared 1.6 mm (Watson-Marlow). Entubado Viton o Neopreno: aproximadamente 15 mm de diámetro interno, 2 mm de grosor de (Watson-Marlow). Equipo de presión positiva o filtración al vacío con filtros de membrana con apertura máxima de 0.22 µm tipo GV (Sartorius/Millipore). Bascula analítica (Mettler, electronic) capacidad de peso mínimo de 30 gramos con una precisión hasta 4 lugares decimales, espátulas para transferencia de muestra. Solvente: HPLC de grado de iso-octano. Método de prueba Esta sección indica el procedimiento para la medición de un lote de lactosa. Para cada lote, se prefiere que se midan por duplicado tres muestras representativas. Preparación del dispersor líquido Para la preparación de 2 litros de dispersante líquido, se disuelve con ultra-sonicación 0.7 g de lecitina en NF en 10 cm3 de iso-octano para producir un concentrado de dispersión. Se filtra suficiente iso-octano utilizando la unidad de filtración al vacío y un disco de filtro de 0.22 µm. Durante esta filtración se agrega el concentrado de dispersión absorbente, de modo que se filtra demasiado y se mezcla. Se almacena en un contenedor de solvente Winchester lavado previamente (dispersante líquido). Dispersante líquido filtrado debe almacenarse en un tazón de solvente cuando no está en uso. El dispersante líquido puede ser reciclado refiltrando después del análisis como se indicó anteriormente y elaborarlo hasta que haga volumen con el iso-octano. Preparación del masterizador Malvern Ajustar los siguientes parámetros de medición en el masterizador Malvern para la prueba de muestra: Se ajusta la unidad de presentación del volumen pequeño MSX1 asegurando que la longitud total del entubado Viton de la unidad de presentación hasta el flujo a través de la celda no exceda de 30 cm. Adherir un extremo con tamaño adecuado del entubado Viton o Neopreno (diámetro interno aproximadamente 15 mm) (entubado de desgaste) al drenaje de desecho y colocar el otro extremo en un contenedor de solvente de desecho no clorinado rojo colocado en el piso. Enjuagar la unidad de presentación y el pasaje de la celda con el dispersor líquido y drenar. Rellenar con el dispersante de iso-octano/lecitina y alinear el rayo láser utilizando una velocidad de agitación de 11 horas (1500 ± 100 rpm). La intensidad láser debe estar en la región "buena". Una vez que se alineé el láser, se prefiere que la velocidad del agitador no sea alterada. Medida de la muestra Agregar la muestra de polvo a una unidad de presentación utilizando una espátula para obtener un valor de oscurecimiento dentro del rango de 0.18 a 0.22. Dejar 60 segundos para que se equilibre la dispersión y de estabilice el valor de oscurecimiento. Medida distribución y tamaño de partícula. Repetir la medida como se considera adecuado.
Metodología Sympatec Se pueden emplear las siguientes enseñanzas para llegar a las medidas Sympatec que se describen en la presente invención: Parámetros de los instrumentos El Sympatec HELOS se proporciona con la unidad de expresión de polvo seco RODOS y el alimentador de vibración VIBRI. Dichas medidas, se utiliza el software junto con el equipo de medición. Para el sistema de dispersión RODOS, la presión primaria del inyector se debe ajustar utilizando el marcador de control de presión. La presión primaria debe de estar dentro del rango de 1.3-1.7 bar aunque debe lograrse una presión de 1.5 bar en cada corrida. La dispersión del inyector debe utilizarse utilizando un anillo de ajuste. La dirección en la cual el anillo ajustador se gira (en dirección al reloj o en dirección contraria al reloj) no tiene efecto adverso en la depresión obtenida. El instrumento es con un sistema de dispersión RODOS/M, la presión primaria puede ser ajustada utilizando un algoritmo de software. La depresión del inyector debe maximizarse haciendo clic en el botón de "Auto-adjust depr". El instrumento no debe utilizarse si la depresión el inyector es menor a 55 mbar a 1.3-1.7 bar. Análisis de la muestra Se homogeiniza la muestra volteando el tarro lentamente extremo sobre extremo al menos diez veces en una dirección y diez veces en la otra dirección antes del análisis. Esto es necesario únicamente la primera vez que se toma una muestra de un tarro. Transferir 2 ± 1 g de la muestra de lactosa en el embudo adherido a VIBRI, utilizando una espátula para propósitos generales "cuchara/plana" Kartell (Fisher catálogo No. SMJ- 410-091M, volumen aproximadamente de 1.8 cm3). Una cuchara llena de polvo de lactosa ha demostrado presentar una muestra dentro del rango de 2.0-3.0 g. A continuación la presente invención se describirá con respecto a los siguientes ejemplos. Se deberá apreciar que los ejemplos establecen únicamente con propósitos de ilustración y no limitan el alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. EJEMPLO 1 Procesamiento de lactosa Se seleccionaron dos lotes de lactosa A cristalina gruesa.
Estas difieren una de la otra en que exhiben diferentes D50. El lote 1 tuvo un D50 de entre 110-130 mieras y un lote tuvo un D50 de entre 160-180 mieras, tal como se mide a través de técnicas de dimensión de partículas láser Malvern. Cada uno de estos lotes fueron separados posteriormente en una fracción fina y gruesa utilizando un clasificador de aire.
El punto de corte fue nominalmente de aproximadamente 80 mieras. En cada caso la fracción fina de desecho y las fracciones gruesas se molieron en un molino de clasificador de aire (ACM) de modo que el D50 del producto molido fue nominalmente de 60-70 mieras. Los lotes de lactosa molidos se clasificaron posteriormente en un punto de corte nominalmente de 25 mieras para formar una fracción fina y una fracción gruesa. Las proporciones adecuadas de la fracción gruesa y fina de cada lote molido se mezclaron juntas de modo que el porcentaje de lactosa < 4.5 mieras fuera: (i) 6.7% +/- 0.3%; lote de ejemplo 1 (ii) 5.0% +/- 0.3%; lote de ejemplo 1 (iii) 3.3% +/- 0.3%; lote de ejemplo 1 (iv) 6.7% +/- 0.3%; lote de ejemplo 2(v) 5.0% +/- 0.3%; lote de ejemplo 2 (vi) 3.3% +/- 0.3%; lote de ejemplo 2. Las enseñanzas anteriores son ejemplificadas a través del siguiente protocolo: El propósito del siguiente protocolo de desarrollo es para fabricar lotes de lactosa que tienen la misma distribución de tamaño de partícula general procedente de diferentes lotes de lactosa A cristalina de alimentación. La alimentación, molido, clasificación y mezclado de lactosa se puede llevar a cabo utilizando lo siguiente: 1) Una mezcladora de escala piloto con la capacidad de mezclar 100 kg de material ("mezclador de escala piloto"). 2) Un clasificador de escala total, por ejemplo, un clasificador que puede emplearse con un aparato independiente para producción de escala total ("clasificador de escala total"). Se puede emplear el siguiente método experimental: 1. Seleccionar 2 lotes de lactosa cristalina A que son diferentes entre sí en su porcentaje de lactosa que es menor a 80 mieras. La lactosa cristalina A se emplea como lactosa de alimentación y está comercialmente disponible en Borculo Domo ingredients of Borculo, Holanda. Estos se definen como lote 1, el cual tuvo un D50 entre 120-130 mieras y el lote 2 tiene un D50 de 170-180 mieras. El lote 1 debe tener el porcentaje menor a 15 mieras mayor al 3%, en donde el lote 2 debe tener el porcentaje de lactosa menor a 15 mieras en al menos el 1.5%. 2. Utilizando el clasificador de escala total, separar cada lote completo en la forma más limpia posible en dos fracciones, teniendo una < 80 mieras y la otra teniendo > 80 mieras. Se llegan a utilizar los mismos ajustes para ambos lotes y es deseable que no se hagan cambios a los ajustes durante la clasificación. 3. Moler únicamente la fracción de lactosa que sea > 80 mieras procedentes de los lotes 1 y 2. Ajustar el molino nominalmente igual a como se utilizó para el suministro comercial, sin embargo, reducir el rango de rendimiento de la lactosa de modo que el molido y la construcción en el clasificador puedan actuar en forma más eficiente. Una vez ajustado, desechar cualquier molido de prueba y posteriormente moler cada lote de lactosa > 80 mieras con los mismos ajustes. 4. Utilizar el clasificador de escala total, separar cada lote molido en la forma más lento posible en dos fracciones, siendo una nominalmente < 25 mieras y la otra siendo nominalmente > 25 mieras. Se deben utilizar los mismos ajustes para ambos lotes y es recomendable no hacer cambios a los ajustes durante la clasificación. 5. Recombinación mediante mezclado: utilizar alícuotas adecuadas de cada lote de las fracciones clasificadas, combinar nuevamente la lactosa en el mezclador de escala piloto para proporcionar: a - 100 kgs de producto el cual tiene el porcentaje de lactosa < 4.5 mieras a 6.7% +/- 0.3% - de lote de alimentación 1. b - 100 kgs de producto el cual tiene el porcentaje de lactosa <4.5 mieras a 5.0% +/- 0.3% - de lote de alimentación 1. c - 100 kgs de producto el cual tiene el porcentaje de lactosa <4.5 mieras a 3.3% +/- 0.3% - de lote de alimentación 1. Esto se puede repetir utilizando lactosa del segundo lote de alimentación, (d) debe ser lo más similar posible al (a). d - 100 kgs de producto el cual tiene el porcentaje de lactosa < 4.5 mieras a 6.7% +/- 0.3% - de lote de alimentación 2. e - 100 kgs de producto el cual tiene el porcentaje de lactosa < 4.5 mieras a 5.0% +/- 0.3% - de lote de alimentación 2. f - 100 kgs de producto el cual tiene el porcentaje de lactosa <4.5 mieras a 3.3% +/- 0.3% - de lote de alimentación 2. 6. Suministrar la lactosa del mezclador en bolsas de polietileno selladas apretadas de 20 kg, selladas con calor en una bolsa de laminado de hoja y empacar dentro de una caja de cartón. Empacar al menos 5 cajas de cada lote EJEMPLO 2 Procesamiento de lactosa Se seleccionaron dos lotes de lactosa cristalina gruesa A. Estas difieren entre sí cuando mucho en que exhiben diferentes D50. El lote 1 tuvo un D50 entre 110 - 130 mieras y tuvo un D50 de entre 160 - 180 mieras, tal como se mide a través de las técnicas de dimensión de partículas láser Malvern. Cada uno de estos lotes se separan posteriormente en una fracción fina y gruesa utilizando un clasificador de aire. El punto de corte fue nominalmente de aproximadamente 80 mieras. En cada caso la fracción fina se desechó y las fracciones gruesas se molieron en un molino clasificador de aire (ACM) de modo que el D50 del producto molido fue nominalmente de 60-70 mieras. Ambos lotes de lactosa molidos posteriormente se pusieron en un cernidor de 150 mieras. Este es un paso adicional comparado con el ejemplo 1. Los lotes de lactosa molidos posteriormente se clasificaron en un punto de corte nominalmente de 25 mieras para formar una fracción fina y una fracción gruesa. Las proporciones adecuadas de la fracción gruesa y fina de cada lote molido se combinaron juntas para que el porcentaje de lactosa < 4.5 mieras fuera: (i) 6.7% +/- 0.3%; lote ejemplo 1 (ii) 5.0% +/- 0.3%; lote ejemplo 1 (iii) 3.3% +/- 0.3%; lote ejemplo 1 (i) 6.7% +/- 0.3%; lote ejemplo 2 (ii) 5.0% +/- 0.3%; lote ejemplo 2 (iii) 3.3% +/- 0.3%; lote ejemplo 2. La operación unitaria de este protocolo pertenece al proceso de la clasificación de alimentación, molido, clasificación, cernido y mezcla de lactosa. Se puede utilizar el siguiente equipo: Mezcladora de escala piloto Clasificador de escala total. El propósito de este ejemplo es fabricar lotes de lactosa con la misma distribución de tamaño de partícula general procedente de diferentes lotes de alimentación. Este trabajo utilizará el Clasificador de Escala Total. Se ejemplifican las enseñanzas anteriores a través del siguiente protocolo. 1. Seleccionar dos lotes de lactosa cristalina A, el lote 1 que tiene un D50 de 120-130 mieras, y el porcentaje de lactosa menor a 15 mieras es mayor al 3%, y el lote 2 con un D50 de 170-180 mieras y el porcentaje de lactosa menor a 15 mieras es menor a 1.5%. Para los propósitos de este protocolo, sin embargo el rango D50 se alteró de modo que el lote 1 D50 fuera de 110-130 mieras y el lote 2 D50 fuera de 160-180 mieras. Se debe tratar cada una de estas bolsas grandes en un modo idéntico tal como se describe en las etapas de la 2 a la 5. 2. Utiiizar el clasificador de escala total, separar todo el lote lo más limpio posible en dos fracciones, una siendo de < 80 mieras y la otra siendo de > 80 mieras. Se deben de utilizar los mismos ajustes a los que se utilizaron en el ejemplo 1, y es recomendable no hacer cambios a los ajustes durante la clasificación. 3. Moler la fracción gruesa obtenida de 2. Ajustar el molino nominalmente tal como se utiliza para la molienda de lactosa típica. Una vez que se ajusta el molido, se desecha cualesquiera moliendas de prueba y posteriormente se muele las fracciones gruesas del lote en los mismos ajustes. 4. Cernir el material molido a través de un cernidor de 150 mieras. 5. Utilizar el clasificador de escala total, separar cada lote molido cernido en la forma más limpia posible en dos fracciones, una siendo nominalmente de < 25 mieras y la otra siendo nominalmente de > 25 mieras. Estos ajustes deben permanecer constantes durante la clasificación del lote. 6. Recombinación mediante mezclado: utilizar las alícuotas gruesas y finas adecuadas de los lotes 1 y 2 al final de la etapa 5, recombinar la lactosa en el mezclador de escala piloto para proporcionar: a - 100 kgs de producto el cual tiene el porcentaje de lactosa de < 4.5 mieras en 6.7% +/- 0.3% - (lote de alimentación 1 , alimentación fina) b - 100 kgs de producto el cual tiene el porcentaje de lactosa de < 4.5 mieras en 6.7% +/- 0.3% - (lote de alimentación 2, alimentación gruesa). No se proporcionan objetivos del D50 para estas recombinaciones, aunque de 60 a 90 mieras pueden ser ideales. 7. Suministrar lactosa del mezclador en bolsas de polietileno sellada atadas de 20 kg, sellar con calor en una bolsa de laminado de aluminio y empacar dentro de una caja de cartón. Empacar al menos 5 cajas de cada lote. EJEMPLO 3 Procesamiento de lactosa Se seleccionaron dos lotes de lactosa cristalina gruesa A.
Estos difieren entre sí en que exhiben diferentes D50. El lote 1 tuvo un D50 entre 110-130 mieras y el lote 2 tuvo un D50 de entre 160-180 mieras, tal como se mide a través de técnicas de dimensión de partículas láser Malvern. Cada uno de estos lotes se separó posteriormente en una fracción fina y una fracción gruesa utilizando un clasificador de aire. El punto de corte fue nominalmente de aproximadamente 80 mieras. En cada caso, la fracción fina se desechó y las fracciones gruesas se molieron en un molino de clasificador de aire (ACM) de modo que el D50 del producto molido fuera nominalmente de 60-70 mieras. Los lotes de lactosa molida se clasificaron posteriormente en un punto de corte nominalmente de 25 mieras para formar una fracción fina y una fracción gruesa. Las proporciones adecuadas de la fracción gruesa y fina de cada lote molido se mezclaron juntas de modo que el porcentaje de lactosa de < 4.5 mieras fuera: (i) 6.3% +/- 0.3%; lote ejemplo 1 (ii) 6.0% +/- 0.3%; lote ejemplo 1 (iii) 5.5% +/- 0.3%; lote ejemplo 1 (i) 6.3% +/- 0.3%; lote ejemplo 2 (i i) 6.0% +/- 0.3%; lote ejemplo 2 (iii) 5.5% +/- 0.3%; lote ejemplo 2. Las enseñanzas anteriores se ejemplifican a través del siguiente protocolo: La operación de la unidad de este protocolo pertenece al proceso de clasificación de alimentación, molido, clasificación, cernido y mezcla de lactosa. El propósito del protocolo establecido en este ejemplo, es fabricar lotes de lactosa con la misma distribución de tamaño de partícula general de diferentes lotes de alimentación. Este trabajo utilizará el clasificador de escala total. El protocolo es tal como se indica a continuación: 1. Seleccionar dos lotes de lactosa cristalina A, el lote 1 que tiene un D50 de 120-130 mieras, y el porcentaje de lactosa menor a 15 mieras es mayor al 3%, y el lote 2 con un D50 de 170-180 mieras y el porcentaje de lactosa menor a 15 mieras es menor al 1.5%. Para los propósitos de este protocolo, sin embargo el rango D50 se alteró de modo que el lote 1 D50 fuera de 110-130 mieras y el lote 2 D50 fuera de 160-180 mieras. Tratar cada una de estas bolsas grandes en una forma idéntica tal como se describe en las etapas de la 2 a la 4. 2. Utilizando el clasificador de escala total, separar todo el lote en la forma más limpia posible en dos fracciones, una siendo < 80 mieras y la otra siendo > 80 mieras. Se debe utilizar los mismos ajustes que los que se utilizaron en el ejemplo 2, éstos se muestran en la tabla 3 que se encuentra a continuación. Es preferible que no se realicen cambios a las configuraciones durante la clasificación. Tabla 3 3. Utilizar el clasificador de escala total con los ajustes de la tabla 4, separar cada lote molido en la forma más limpia posible en dos fracciones, una siendo nominalmente < 25 mieras y la otra siendo nominalmente > 25 mieras. Tabla 4 Los ajustes anteriores tienen la capacidad de proporcionar lotes que son aproximadamente el 80% p/p de material grueso y el 20% p/p de material fino. 4. Recombinación mediante mezclado: utilizando las alícuotas gruesas y finas adecuadas de los lotes 1 y 2 al final de la etapa 3, recombinar la lactosa en el mezclador de escala piloto para proporcionar: a - 100 kgs de producto el cual tiene el porcentaje de lactosa < 4.5 mieras en 6.3% +/- 0.3% - del lote de alimentación 1. b - 100 kgs de producto el cual tiene el porcentaje de lactosa < 4.5 mieras en 6.0% +/- 0.3% - del lote de alimentación 1. c - 100 kgs de producto el cual tiene el porcentaje de lactosa < 4.5 mieras en 5.5% +/- 0.3% - del lote de alimentación 1.
Esto se repetirá utilizando lactosa del segundo lote de alimentación. d - 100 kgs de producto el cual tiene el porcentaje de lactosa < 4.5 mieras en 6.3% +/- 0.3% - de lote de alimentación 2. e - 100 kgs de producto el cual tiene el porcentaje de lactosa < 4.5 mieras en 6.0% +/- 0.3% - de lote de alimentación 2. f - 100 kgs de producto el cual tiene el porcentaje de lactosa <4.5 mieras en 5.5% +/- 0.3% - de lote de alimentación 2. Utilizar las mismas cantidades de partículas finas y gruesas en cada par de las combinaciones. Asegurar que los datos en las hojas Malvern y Sympatec coincidan con los datos que se encuentran en la tabla.
Tabla 5 - Datos de tamaño de partícula para producción de lactosa típica Un aspecto importante de los parámetros descritos dentro de los protocolos ilustrados en los ejemplos del 1 al 3, es que todas las etapas iniciales fueron iguales, sin importar la cantidad deseada de lactosa fina en el producto final que será fabricado. Las cantidades variantes de la lactosa fina que son deseadas, se logran combinando las proporciones adecuadas de las reacciones gruesas y finas y no moliendo en forma más "dura" dos lotes de lactosa que requieren lactosa más fina en el producto final. Las tablas 6 y 7 muestran el tamaño de partícula para el cristal del lote de alimentación A a través tanto de datos Malvern como Sympatec, que se utilizan estos materiales. Se podrá apreciar a partir de estos tres ejemplos, que todas las etapas iniciales son similares, si no es que idénticas. La única etapa en la cual existe un cambio es la etapa de mezclado, en la cual se puede agregar más lactosa fina para lograr los objetivos requeridos en el % de < 4.5 mieras. Las tablas 6 y 7 muestran los datos de tamaño de partícula de la lactosa de cristal de alimentación tanto gruesa como fina utilizada en los ejemplos 1, 2 y 3 (Malvern y Sympatec). Tabla 6 - Datos de tamaño de partícula de la lactosa de alimentación antes de la clasificación - Malvern Tabla 7 - Datos de tamaño de partícula de la lactosa de alimentación antes de clasificación - Sympatec Discusión: Se ha cubierto un rango de lactosa de alimentación eligiendo lactosa de alimentación tanto gruesa como fina en cada uno de estos tres ejemplos. Estas contienen cantidades diversas de lactosa que podrían pasar a través del molino, esencialmente no molida, y que terminan en un producto empacado En cada uno de los ejemplos del 1 al 3, la mayor parte de estas partículas pequeñas son eliminadas mediante un proceso de clasificación de modo que el material de alimentación resultante es mucho más uniforme cuando se presenta el molino Un objetivo fue reducir la cantidad de partículas de lactosa menores a 70 mieras a menos del 10% Una forma alternativa de expresar esto, es que el D10 de la lactosa resultante debe ser mayor a 70 mieras mediante Sympatec Los resultados de los tres ejemplos se muestran en la Tabla 8 Tabla 8 - Fracción gruesa de la lactosa de alimentación cristalina después del paso de clasificación inicial - Sympatec Se podrá apreciar a partir de la tabla 8, que existieron dos casos en los cuales el objetivo para eliminar el material fino es al menos que 70 mieras no fue alcanzado, aunque los valores de 66 y 67 mieras estuvieron lo suficientemente cercanos, ya que se considera que no impactan en los resultados de los experimentos. Molido de la Alimentación Clasificada Cada una de las fracciones gruesas se molieron posteriormente para reducir el D50 a entre 60-70 mieras a través de Malvern. Los valores del ejemplo 1 indicaron que se requirió un molido ligeramente más duro, de modo que se ajustó para los ejemplos 2 y 3. Los resultados se muestran en la tabla 9 (Malvern) y en la tabla 10 (Sympatec). Tabla 9 - Fracción "gruesa" molida. Datos de tamaño de partículas a través de Malvern Tabla 10 - Fracción "Fina" molida. Datos de tamaño de partículas mediante de Sympatec Clasificación de Lactosa Molida La lactosa molida se separó posteriormente en una fracción gruesa y fina utilizando el mismo clasificador que se utilizó para separar la lactosa gruesa de la lactosa de alimentación de entrada. Los datos de tamaño de partículas resultantes se muestran en las tablas 11, 12, 13 y 14.
Tabla 11 - Fracciones finas después de molienda y clasificación de la fracción de alimentación cristalina gruesa mediante Malvern Tabla 12 - Fracciones gruesas después de molienda y clasificación de la fracción de alimentación cristalina gruesa mediante Malvern Tabla 13 - Fracciones finas después de molienda y clasificación de la fracción de alimentación cristalina gruesa mediante Sympatec Tabla 14 - Fracciones gruesas después de molienda y clasificación de la fracción de alimentación cristalina gruesa mediante Sympatec Recombinación Mediante Mezclado Los ejemplos del 1 al 3 posteriormente invocan porciones adecuadas de las fracciones finas y gruesas que serán mezcladas juntas, de modo que la mezcla resultante contiene la cantidad requerida de lactosa que es menor a 4.5 mieras. Esto con el efecto de lograr el valor deseado para el desempeño FPMass para una formulación inhalable de xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona. Estos valores objetivos se describen en los ejemplos 1 a 3, y los resultados se muestran en las tablas 15 a 17. Tabla 15 - Datos de tamaño de partícula para el producto empacado final del ejemplo 1-Sympatec Se podrá apreciar a partir de estos datos del ejemplo 1, que los objetivos Sympatec en un % < 4.5 mieras coincidieron en cada caso. Tabla 16- Datos de tamaño de partícula para el producto empacado final del ejemplo 2 - Sympatec Se podrá apreciar a partir de los datos de tamaño de partícula del ejemplo 2 que los objetivos Sympatec coincidieron en cada caso. Tabla 17 - Datos de tamaño de partícula para producto empacado final del ejemplo 3 -Sympatec Se podrá apreciar a partir de estos datos del ejemplo 3 que los objetivos Sympatec coincidieron en los tres lotes descendidos de la alimentación gruesa pero no a los que fueron elaborados a partir de la alimentación fina. Los valores promedio y de desviación estándar relativos para D10, D50, D90 y el % < 15 mieras para fracciones tanto finas como gruesas para la producción convencional fueron evaluados, en comparación con el proceso de la presente invención. Estos se muestran en la tabla 17. Todos los valores son datos Malvern y la producción normal son todos los lotes del mismo producto de lactosa fabricado durante un período de 18 meses.
Tabla 17- Evaluación de consistencia para datos del ejemplo 1 ejemplo 2 y ejemplo 3 Los resultados de la tabla 7 muestran que el tamaño de partícula de las fracciones gruesas y finas son más consistentes que los que se obtienen durante producción normal, a pesar del hecho de que se hizo un ajuste a los ajustes de la molienda entre el ejemplo 1 y los ejemplos 2 y 3. Si los datos del ejemplo 1 se eliminan de la evaluación, entonces la variación en el tamaño de partícula es incluso menor tal como se muestra en la tabla 18.
Tabla 18 - Evaluación de los datos de ejemplo 2 y ejemplo 3 únicamente - Malvern Perfiles de Tamaño de Partícula para Ejemplo 1. Ejemplo 2 y Ejemplo 3 Los perfiles completos de cada uno de los tres pares de lactosa elaborados en los ejemplos 1 y 3, se muestran en las figuras 1 a 3. Se podrá apreciar que estos tres pares de curvas son razonablemente similares, a pesar de que se origina de una alimentación "gruesa" y "fina" en cada ocasión. Para una comparación, la figura 4 muestra los datos del ejemplo 2 que cubre con dos lotes de producción normal de lactosa similar.
Estos datos muestran los extremos en perfiles diferentes que se pueden obtener durante producción normal. EJEMPLO 4 Producción de Lactosa En ejemplo que se encuentra a continuación demuestra la producción de lactosa adecuada para utilizarse en formulaciones para inhalación, la cual ha sido producida a través de un método que no requiere la combinación de cualquiera de la fracción fina para la fracción gruesa. Se puede emplear el método experimental que se encuentra a continuación. 1. Clasificar dos toneladas de lactosa cristalina A, de modo que la mayor parte de los cristales finos < 70 mieras sean eliminados en la fracción fina. La fracción gruesa restante debe cumplir con los criterios de aceptación que se muestran en la tabla 19 que se encuentra a continuación. Tabla 19 3. Moler únicamente la fracción gruesa de lactosa que se dirige a 60 mieras +/- 3 mieras para el D50 del producto molido. 4. Utilizar un mezclador de escala piloto, separar 300 kgs del lote molino en una fracción fina y gruesa utilizando la velocidad máxima de la rueda del clasificador y los parámetros del flujo de área adecuados para lograr el punto de corte de mieras más bajas que pueda ser logrado. Esto dejará una fracción gruesa que contiene tanta lactosa fina como sea posible. (Producto A). 5. Repetir el paso 4 en otros 300 kg de alícuota de la lactosa molida, pero reducir la velocidad de la rueda del clasificador y mantener el flujo de aire en la misma configuración. Esto producirá una fracción un poco más gruesa. (Producto B). 6. Repetir nuevamente el paso 4 en otra alícuota de 300 kg de la lactosa molida, pero reducir la velocidad de la rueda del clasificador en forma adicional y mantener el flujo de aire en las mismas configuraciones. Esto nuevamente producirá una fracción incluso más gruesa. (Producto C) 7. No agregar cualquiera de las fracciones finas a las fracciones gruesas, pero mezclar cada una de las fracciones gruesas para asegurar la homogeneidad. Suministrar la lactosa molida en bolsas de polietileno selladas atadas de 20 kg, las cuales posteriormente se sellan con calor en una bolsa laminada de aluminio. Empacar al menos cajas de 7 x 20 kg de cada lote, y registrar la distribución de tamaño de partícula mediante Sympatec en el producto final.
Tabla 20 - Resultados de la lactosa de alimentación plastificada - fracción gruesa: Se podrá apreciar a partir de los datos de la tabla 20, que las lecturas cumplen con las especificaciones detalladas en la tabla 19. Los resultados de la distribución de tamaño de partícula total de los productos finales A, B y C mediante Sympatec, se encuentran en la tabla 21.
Tabla 21 Estos datos también deben presentarse en forma gráfica tal como se muestra en la figura 8. Se deberá apreciar a partir de la figura 8 que la cantidad de lactosa presente en la región < 25 mieras de tamaño de altura es del mismo orden del que se muestra en la figura 4, el cual es de lotes comerciales de rutina utilizados para lactosa de grado de inhalación. Por lo tanto, se considera que estas fracciones gruesas tienen la capacidad de mostrar un desempeño de Masa de Partícula Fina (FPM) que las hace útiles como lactosa de grado de inhalación. Conclusiones: Todas estas pruebas, ejemplo 1, ejemplo 2, y ejemplo 3 han sido evaluadas para el desempeño Cl en la liberación y al momento del envejecimiento acelerado a una temperatura de 25 grados Celsius, a una humedad relativa del 75%. Las series de las tablas 22A, 22B y 22C muestran los datos promedio iniciales que fueron obtenidos durante el estudio de estabilidad de la Masa de Partícula Fina (FPMass), separador previo y etapa 0, (TPO) y etapas 3 + 4. Tabla 22Ai - Datos iniciales de la masa de partícula fina promedio para 75 µg se xinafoato de salmeterol (equivalente al 50 µg de base de salmeterol) y 100 µg de la formulación de propionato de fluticasona utilizando una lactosa fina convencional Tabla 22Aii - Datos TPO promedio iniciales para formulación de 50 µg de base de salmeterol/100 µg de propionato de fluticasona utilizando una lactosa fina convencional Tabla 22 A i i i - Datos promedio iniciales de etapas 3 + 4 para formulación de 50 µg de base de salmeterol/100 µg de propionato de fluticasona utilizando una lactosa fina convencional NB: Especificaciones para Advair 50/100 son: FP FPMass, 21 - 30; SX FPMass, 9 - 13 Etapas FP 3 + 4, 11 - 19; Etapas SX 3 + 4, 4 - 8 FP TPO, 55 - 80; SX TPO, 28 - 42 Tabla 22Bi - Datos iniciales en Masa de Partícula Fina Promedio para formulación de 50 µg base salmeterol/250 µg de formulación de propionato de fluticasona utilizando una lactosa convencional de grado medio Tabla 22BM - Datos TPO promedio iniciales para formulación de 50 µg de base salmeterol/250 µg de propionato de fluticasona utilizando una lactosa de grado medio Tabla 22Biii - Datos promedio iniciales de etapas 3 + 4 para formulación de bases de 50 µg de base salmeterol/250 µg de propionato de fluticasona utilizando una lactosa convencional de grado medio NB: Las especificaciones para Advair 50/250 son: FP FPMass, 51 - 75; SX FPMass, 9 - 13 Etapas FP 3 + 4, 29 - 48; Etapas SX 3 + 4, 5 - 8 FP TPO, 140 - 200; SX TPO, 28 - 42 Tabla 22Ci - Datos iniciales de Masa de Partícula Fina Promedio para formulación de 50 µg de base de salmeterol/500 µg de propionato de fluticasona utilizando una lactosa convencional de grado medio Tabla 22C i i - Datos TPO promedio iniciales para formulación de 50 µg de base de salmeterol/500 µg de propionato de fluticasona utilizando lactosa convencional de grado grueso Tabla 22C i i i - Datos promedio iniciales de etapas 3 + 4 para formulación de bases de 50 µg de base salmeterol/500 µg de propionato de fluticasona utilizando una lactosa convencional de grado grueso NB: Las especificaciones para Advair 50/500 son: FP FPMass, 106 - 150; SX FPMass, 10 - 14. Etapas FP 3 + 4, 60 - 95; etapas SX 3 + 4, 5 - 9. FP TPO, 290 - 400; SX TPO, 28 - 42. Tomando en cuenta todos los factores, los datos sugieren que la clasificación previa del cristal de alimentación para eliminar los cristales de lactosa pequeños con un tamaño menor aproximadamente 70 mieras no parece alterar en forma significativa el desempeño del aparato de ejemplo, cuando se compara con el método de producción de lactosa normal. » Además, y en forma conveniente, la presente invención ofrece un proceso para formar lactosa, el cual proporciona un control mejorado de la distribución de tamaño de partícula con relación a procesos convencionales. EJEMPLO 5 Pruebas de Estabilidad Los datos de estabilidad para las diversas formulaciones que contienen cada una 100 µg de propionato de fluticasona y 50 µg de base de salmeterol junto con la lactosa formada de acuerdo con la presente invención, fueron evaluados bajo condiciones descubiertas a una temperatura de 25°C y una humedad relativa al 75%. Tal como se muestra en la tabla 23, dichos datos fueron evaluados en diferentes puntos de tiempo. Tal como se muestra, las formulaciones elaboradas del proceso de acuerdo con la presente invención exhiben buenas características de estabilidad.
Tabla 23 EJEMPLOS 6-8 Estudios de estabilidad Los ejemplos 6 al 8 establecen varias formulaciones farmacéuticas para las cuales se evaluó la estabilidad. Los lotes 01, 02 y 03 fueron procesados de acuerdo con la presente invención, empleando una etapa de clasificación previa antes de proceder a través de fabricación convencional utilizada para elaborar Advair®, comercialmente disponible en GlaxoSmithkline of Brentford, Reino Unido. El lote 04 se elaboró utilizando un proceso de fabricación Advair®. En las tablas 24 a 28, el símbolo "T" indica que la distribución de tamaño de partícula del xinafoato de salmeterol y el propionato de fluticasona fueron evaluadas mediante Impacto en Cascada de acuerdo con el método STM-195. Las tablas 29 a 31 ilustran el cambio promedio del fármaco recuperado en las etapas de la 1 a la 5 como un porcentaje, normalizando los resultados para tomar en cuenta la recuperación de fármaco total de cada aparato. El cambio se determina entre los puntos de tiempo iniciales y finales tal como se define en el protocolo, y se calcula de acuerdo con la siguiente ecuación: Recuperación de etapa 1 a 5 en inicial x100- Recuperación de etapa 1 a 5 en punto de tiempo final x 100 Recuperación total en el punto inicial Recuperación total en el punto final Las tablas 32 a 34 proporcionan resúmenes de los estudios de estabilidad que se establecen en las tablas de la 35 a la 130. Estas tablas ilustran los resultados de Impacto de Cascada. Hacer referencia a las tablas que se encuentran a continuación: "500/50 µg" se refiere a una formulación que contiene 50 µg de base de salmeterol y 500 µg de propionato de fluticasona en lactosa. "250/50 µg" se refiere a una formulación que contiene 50 µg de base de salmeterol y 250 µg de propionato de fluticasona en lactosa. "100/50 µg" se refiere a una formulación que contiene 50 µg de base de salmeterol y 100 µg de propionato de fluticasona en lactosa. "MDPI" se refiere a un inhalador en polvo seco de dosis múltiples. A* se refiere a pruebas en uso. Los aparatos que serán eliminados del almacenamiento 25cC/60% RH y que fueron sobre envueltos, fueron eliminados. Las muestras serán regresadas al almacenamiento en 25°C/75% RH. Ver tablas 25 y 27. En las tablas 32-34, los lotes A, E e I corresponden al lote 01. Los lotes B, F y J corresponden al lote 02. Los lotes C, G y K corresponden al lote 03. Los lotes D, H y L corresponden al lote 04.
Ol O p cn Tablas 24-25- Protocolos de Prueba para 100/50 µg Tabla 24 Tabla 25 Tabla 26: Protocolo de Prueba para 250/50 µg Ni n o Ul cn Tablas 27-28: Protocolos de Prueba para 500/50 µg Tabla 27 Tabla 28 Tabla 29: Cambio Promedio de Fármaco Recuperado en Etapas 1-5 (100/50 µg ) I? cn o cn cn Tabla 30: Cambio Promedio de Fármaco Recuperado en Etapas 1-5 (250/50 µ g) -sl l\3 Tabla 31: Cambio Promedio de Fármaco Recuperado en Etapas 1-5 (500/50 µg) ro n o cn cn o Tabla 32 Resumen de Estudios de Estabilidad para 100/50 µg MDPI (Ejemplo 6) cn o cn cn ^1 Tabla 33 Resumen de Estudios de Estabilidad de 250/50µg MDPI (Ejemplo 7) Ni cn o cn cn ^1 c Tabla 34 Resumen de Estudios de Estabilidad de 500/50µg MDPI (Ejemplo 8) Ni cn o cn cn C Tabla 35: Estabilidad de datos para DISKUS® 100/50 µg Producto de Dosis con envoltura 2S°C/60%RH Número de Lote Empacado: A Condición de almacenamiento I Elaboración de Pruebas Completa I N) cn o cn cn -sl Tabla 36. Datos de Estabilidad para OISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°G/60%RH Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado A I Elaboración de Pruebas Completa I Especificación de término de vida Inicial ! ° Meses | 12 Meses | 15 Meses Ni cn o cn cn ^1 co (Continuación) Tabla 37, Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Numero de Lote Empacado: A 25°C/60%RH Condición de Almacenamiento | Elaboración de Pruebas Completa I cn o cn cn 1 Elaboración de Pruebas Completa] co (Continuación) Tabla 38. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Numero de Lote Empacado A Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH cn o cn cn Oo O Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: A 25°C/75%RH I Elaboración de Pruebas Completa I | Especificación en o cn cn oo Tabla 40. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: A 25°C/75%RH Elaboración de Pruebas Completa! cn o cn cn Oo Tabla 41. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 14 meses Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: A 25°C/75%RH [Elaboración de Pruebas Completa] Especificación Tiempo de Almacenamiento de término de vida Inicial | 2 semanas | 1 Mes | 1 5 Meses rO n o cn cn oo co (Continuación) Tabla 42. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 14 meses (Continuación) Número de Lote Empacado: A Condición de Almacenamiento 2S°C/75%RH Elaboración de Pruebas Completa I ) Ni cn O cn cn 00 4^ Tabla 43. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: A 25°C/60%RH Elaboración de Pruebas Completa Prueba Especificación |_ Tiempo de Almacenamiento cn o cn cn c (Continuación) Tabla 44. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: B [ Elaboración de Pruebas Completa Especificación Tiempo de Almacenamiento de término de vida Inicial 9 Meses | 12 Meses | 15 Meses Ni M Oí O cn cn o (Continuación) Tabla 45. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60% H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: B Elaboración de Pruebas Completa I Especificación L Tiempo de Almacenamiento cn o cn cn 00 - j (Confinuación) Tabla 46. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: B 25°C/60%RH Elaboración de Pruebas Completa I Especificación Tiempo de Almacenamiento de término de vida Inicial 9 Meses 12 Meses H 15 Meses IX) cn o cn cn OO OO Nota NGT = No Mayor A Tabla 47. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Número de Lote Empacado: B Condición de Almacenamiento 2S°C/75%RH I Elaboración de Pruebas Completa I Especificación Tiempo de Almacenamiento Prueba de término de vida Inicial | 2 Semanas | 1 Mes | 1.5 Meses 3 Meses 01 o cn cn oo o (Continuación) Tabla 48. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura 25°C/75% H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: B | Elaboración de Pruebas Completa | Tiempo de Almacenamiento Prueba Especificación de término de vida Inicial | 2 Semanas | 1 Mes 1.5 Meses Meses cn o cn cn CD O Tabla 49. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 14 meses Numero de Lote Empacado: B Condición de Almacenamiento 25°C/75%RH | Elaboración de Pruebas Completa | ) l\3 cn o cn cn CD (Continuación) Tabla 50. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 14 meses 25°C/75%R1I Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: B Ul O cn cn I Elaboración de Pruebas Completa I CD l\í Tabla 51. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Numero de Lote Empacado. Condición de Almacenamiento 2S°C/60%RH I Elaboración de Pruebas Completa I K3 Ni n o cn cn CD CO Tabla 52. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: C I\3 n o cn cn Elaboración de Pruebas Completa D (Continuación) Tabla 53. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60%RH Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado. C | Elaboración de Pruebas Completa | CD ai (Continuación) Tabla 54. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Numero de Lote Empacado- C Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH | Elaboración de Pruebas Completa | NJ NJ Ol O cn cn CD s Tabla 55. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Número de Lote Empacado: C Condición de Almacenamiento 25°C/75%RH NJ NJ cn o cn cn I Elaboración de Pruebas Completa I Tabla 56. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura 25°C/75%RH Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado | Elaboración de Pruebas Completa | Prueba | Especificación Tiempo de Almacenamiento NJ NJ Ol O ül Oí O Tabla 57. Datos de Estabilidad para DISKUS® 1 0/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 14 meses 25°C/75%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: I Elaboración de Pruebas Completa I Prueba | Especificación L Tiempo de Almacenamiento NJ NJ Ol O Ol Oí co co (Continuación) Tabla 58. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 14 meses 25°075%RH Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado | Elaboración de Pruebas Completa | Prueba I Especificación Tiempo de Almacenamiento : NJ NJ cn o cn 01 o o Tabla 59. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Número de Lote Empacado Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH I Elaboración de Pruebas Completa I icación Tiempo de Almacenamiento Prueba Especif de termino de vida Inicial 1 Mes ¡ 3 Meses [ 6 Meses NJ NJ Oí O Ol Ol Nota: NGT = No Mayor A (Continuación) Tabla 60. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60% H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: D Elaboración de Pruebas Completa Prueba I Especificación L Tiempo de Almacenamiento NJ NJ Ol O Ol Ot N (Continuación) Tabla 61. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: | Elaboración de Pruebas Completa | Tiempo de Almacenamiento Prueba Especificación de término de vida Inicial 1 Mes 3 Meses 6 Meses o co (Continuación) Tabla 62. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Número de Lote Empacado: D Ejndiaón de Almacenamiento 25°C/60%RH I Elaboración de Pruebas Completa | NJ NJ cn o cn n O i.
Tabla 63. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Condición de Almacenamiento 25°C/75%RH Número de Lote Empacado: D I Elaboración de Pruebas Completa! Tiempo de Almacenamiento Prueba Especificación de término de vida Inicial 2 Semanas 1 Mes 1.5 Meses 3 Meses NJ NJ Ol O Ol Ol O Oí (Continuación) Tabla 64. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura 25°C/75% H Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado I Elaboración de Pruebas Completa I NJ NJ Ol O Ol Ol Tabla 65. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 14 meses 25°C/75% H Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado: | Elaboración de Pruebas Completa | NJ NJ cn o cn 01 o (Continuación) Tabla 66. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura (Continuación) Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 14 meses 250O75%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado. D Elaboración de Pruebas Completa NJ NJ Ol O Ol Ol O CO Tabla 67. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Número de Lote Empacado: E Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH I Elaboración de Pruebas Completa | Prueba I Especificación [_ Tiempo de Almacenamiento NJ NJ cn o cn n o CO (Continuación) Tabla 68. Datos de Estabilidad para DISKUS® 1 0/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: | Elaboración de Pruebas Completa] I Especificación L Tiempo de Almacenamiento : NJ NJ cn o cn cn (Continuación) Tabla 69. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60% H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: | Elaboración de Pruebas Completa | Especificación Tiempo de Almacenamiento Prueba de término de vida Inicial 1 Mes 3 Meses | ~6~ Meses NJ NJ cn O Ol Ol (Continuación) Tabla 70. Datos de Estabilidad para DISKUS® 100/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Número de Lote Empacado. Condición de Almacenamiento 25°C/60% H I Elaboración de Pruebas Completa I Especificación Tiempo de Almacenamiento Prueba de término de vida Inicial 9 Meses | 12 Meses | 18 Meses NJ NJ n o cn cn NJ Tabla 71. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Número de Lote Empacado: Condición de Almacenamiento 25°C/75%RH | Elaboración de Pruebas Completa | Pruebas | Especificación NJ NJ Ol O Ol Ol ? (Continuación) Tabla 72. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura 25°C/75%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: [ Elaboración de Pruebas Completa | NJ NJ Ol O Ol Ol Tabla 73. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses 25°C/75% H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: E | Elaboración de Pruebas Completa | Prueba | Especificación Tiempo de Almacenamiento NJ NJ Ol O Ol Ol Oí (Continuación) Tabla 74. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses (Continuación) 25°C/75%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: E Elaboración de Pruebas Completa I NJ NJ Ol O ül Ol s> Tabla 75. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Numero de Lote Empacado- F Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH I Elaboración de Pruebas Completa | | Especificación |_ Tiempo de Almacenamiento NJ NJ Ol O Ol Ol Tabla 76. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60% H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: F | Elaboración de Pruebas Completa | I Especificación |_ Tiempo de Almacenamiento NJ NJ Ol O Ol Ol Co (Continuación) Tabla 77. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: F | Elaboración de Pruebas Completa | Prueba Especificación Tiempo de Almacenamiento de término de vida Inicial 1 Mes 3 Meses 6 Meses NJ NJ cn o cn cn CD (Continuación) Tabla 78. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Número de Lote Empacado: F Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH I Elaboración de Pruebas Completa I Prueba | Específic Tiempo de Almacenamiento NJ NJ Oí O Ol Ol NJ O Tabla 79. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Número de Lote Empacado: F Condición de Almacenamiento 25°C/75%RH I Elaboiación de Pruebas Completa | NJ NJ cn o cn 01 NJ (Continuación) Tabla 80. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura 25°C/75% H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: F [Elaboración de Pruebas Completa | NJ NJ Ol O Ol Ol NJ NJ Tabla 81. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses I ,.o„,750/ R„ Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado: F ' I Elaboración de Pruebas Completa I NJ NJ Ol O Ol Ol N c (Continuación) Tabla 82. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses (Continuación) 25°C/75%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado F | Elaboración de Pruebas Completa] NJ N) cn o cn cn NJ Tabla 83. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Numero de Lote Empacado: G Condición de Almacenamiento 25°C760%RH | Elaboración de Pruebas Completa | Prueba Especificación Tiempo de Almacenamiento NJ NJ cn o Oí Ol NJ Ol Tabla 84. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60% ? Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: G NJ NJ Ol O Ol Ol | Elaboración de Pruebas Completa | NJ (Continuación) Tabla 85. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250 /50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60% H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: G NJ NJ cn o cn cn | Elaboración de Pruebas Completa | NJ -vi (Continuación) Tabla 86. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Número de Lote Empacado: Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH NJ NJ Ol O cn cn NJ CO Tabla 67. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Numero de Lote Empacado: G Condición de Almacenamiento 25°C 75%RH Prueba I Especificación NJ N> Ol O Ol Ol NJ CD (Continuación) Tabla 88. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura 25°C/75%R? Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: G NJ NJ Oí O Ol Ol Elaboración de Pruebas Completa o o Tabla 89. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses 25°C/75%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado' G I Elaboración de Pruebas Completa I NJ NJ Ol O Ol Ol co (Continuación) Tabla 90. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses (Continuación) 25°C/75%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: G | Elaboración de Pruebas Completa | NJ NJ cn o 01 01 co NJ Tabla 91. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Número de Lote Empacado: H Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH NJ NJ Oí O Ol Ol | Elaboración de Pruebas Completa co O (Continuación) Tabla 92. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: I Elaboración de Pruebas Completa I NJ NJ Ol O Oí Ol co (Continuación) Tabla 93. Datos de Estabilidad para OISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60%RH Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado' H I Elaboración de Pruebas Completa Especificación Prueba de termino de vida Inicial 1 Mes Meses 6 Meses NJ NJ Ol O Ol Ol co Ol (Continuación) Tabla 94. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Número de Lote Empacado: H Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH I Elaboración de Pruebas Completa I Especificación Tiempo de Almacenamiento Prueba de término de vida Inicial Meses 12 Meses 18 Meses NJ NJ Ol O Ol Ol co Tabla 95. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Número de Lote Empacado: H Condición de Almacenamiento 25°C/75%RH | Elaboración de Pruebas Completa | fcación Tiempo de Almacenamiento Prueba Especii de término de vida Inicial 2 Semanas | 1 Mes I 1.5 Meses I 3 Meses NJ NJ Ol O Ol Ol CO (Continuación) Tabla 96. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura 25°C/75%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: H Elaboración de Pruebas Completa | NJ NJ Ol O Oí Ol co co Tabla 97. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses 25°C/75% H Condición de Almacena iento Número de Lote Empacado: H | Elaboración de Pruebas Completa | Especificación Tiempo de Almacenamiento Prueba de término de vida Inicial 2 Semanas 1 Mes I 1.5 Meses NJ NJ Ol O Oí Ol co o (Continuación) Tabla 98. Datos de Estabilidad para DISKUS® 250/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses (Continuación) 25°C/75% H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: H Elaboración de Pruebas Completa I Prueba | Especificación |_ Tiempo de Almacenamiento NJ NJ Ol O Ol Ol o Tabla 99. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Número de Lote Empacado: Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH I Elaboración de Pruebas Completa I Prueba Especificación Tiempo de Almacenamiento NJ NJ Ol O Ol Ol (Continuación) Tabla 100. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: | I Elaboración de Pruebas Completa Prueba Especificación Tiempo de Almacenamiento de término de vida Inicial 9 Meses 12 Meses 18 Meses NJ NJ Ol O Ol Ol NJ (Continuscion) Tabla 101. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60%J H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado' I Elaboración de Pruebas Completa Tiempo de Almacenamiento Prueba Especificación de término de vida Inicial 1 Mes | 3 Meses | 6 Meses NJ NJ Ol O Ol Ol O (Continuación) Tabla 102. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Número de Lote Empacado: I Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH I Elaboración de Pruebas Completa NJ NJ Ol O Ol Ol -F Tabla 103. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Número de Lote Empacado: | Condición de Almacenamiento 25°C 75%RH Elaboración de Pruebas Completa NJ NJ Ol O Ol Ol Ol (Continuación) Tabla 104. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura 25°C/75% H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: I | Elaboración de Pruebas Completa] NJ NJ Ol O Ol Ol Tabla 105. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses 25°C/75%RH Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado I [Elaboración de Pruebas Completa] NJ NJ cn O cn cn 4^ - i Tabla 106. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses (Continuación) 25°C/75%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: I NJ NJ Ol O Ol Ol | Elaboración de Pruebas Completa | J 00 Tabla 107. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Numero de Lote Empacado* Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH NJ NJ Ol O Ol Ol I Elaboración de Pruebas Completa I O (Continuación) Tabla 108. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60% H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: Elaboración de Pruebas Completa I Oí o (Continuación) Tabla 109. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60%R1? Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado | Elaboración de Pruebas Completa | NJ NJ Oí O Ol Ol cn Tabla 110. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Número de Lote Empacado: Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH Elaboración de Pruebas Completa [ NJ NJ Ol O Ol Ol Ol NJ Tabla 111. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Número de Lote Empacado: Condición de Almacenamiento 25°C 75%RH NJ NJ Ül O Ol Ol | Elaboración de Pruebas Completa | Oí CO (Continuación) Tabla 112. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura 25°C/75%JRH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: | Elaboración de Pruebas Completa | Oí Tabla 113. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses 25°C/75%RH Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado: J NJ N) cn o Ol Ol I Elaboración de Pruebas Completa I Oí Ol (Continuación) Tabla 114. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses (Continuación) 25°C 75% H Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado J NJ NJ Ol O Oí Ol Elaboración de Pruebas Completa | Tabla 115. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Numero de Lote Empacado K Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH NJ NJ Oí O Ol Ol (Continuación) Tabla 116. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60% H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: K Elaboración de Pruebas Completa NJ NJ Ol O Ol Ol (Continuación) Tabla 117. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: K Elaboración de Pruebas Completa I Prueba I Especificación |_ Tiempo de Almacenamiento NJ NJ cn o cn cn cn o (Continuación) Tabla 118. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Número de Lote Empacado: K Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH | Elaboración de Pruebas Completa | NJ NJ Ol O Oí Oí o Tabla 119. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Numero de Lote Empacado: K Condición de Almacenamiento 25°C/75%RH NJ NJ Ol O Ol Ol Elaboración de Pruebas Completa | C ) (Continuación) Tabla 120. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura 25°C/75%RH Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado K NJ NJ cn o Ol Oí I Elaboración de Pruebas Completa OJ NJ Tabla 121. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses 25°C/75%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: K NJ NJ cn o Ol Ol Elaboración de Pruebas Completa I o Tabla 122. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses (Continuación) Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado: K NJ NJ Ol O Ol Ol | 25°C 75%RH | I Elaboración de Pruebas Completa | Tabla 123. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Numero de Lote Empacado: L Condición de Almacenamiento 25°C/60%RH NJ NJ Ol O Oí Ol I Elaboración de Pruebas Completa I s> oí (Continuación) Tabla 124. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60% ? Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: L NJ NJ Ol O Oí Ol | Elaboración de Pruebas Completa CD (Continuación) Tabla 125. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura 25°C/60% H Condición de Almacenamiento Numero de Lote Empacado | Elaboración de Pruebas Completa I NJ NJ 01 O Ol Oí -vi (Continuación) Tabla 126. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto con envoltura Numero de Lote Empacado L Condición de Almacenamiento 25°C/60% H I Elaboración de Pruebas Completa | O) co Tabla 127. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Numero de Lote Empacado- Condición de Almacenamiento 25°C/75%RH Elaboración de Pruebas Completa | NJ NJ Ol O Ol Ol o (Continuación) Tabla 128. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura 25°C/75% H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: L NJ NJ Ol O Ol Ol I Elaboración de Pruebas Completa | -vl O Tabla 129. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses 25°C 75% H Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: L NJ NJ Oí O Ol Oí | Elaboración de Pruebas Completa] (Continuación) Tabla 130. Datos de Estabilidad para DISKUS® 500/50 µg 60 Dosis de Producto sin envoltura Muestras almacenadas previamente a 25°C/60%RH con envoltura durante 17 meses (Continuación) 25°C/75%RH Condición de Almacenamiento Número de Lote Empacado: L | Elaboración de Pruebas Completa | NJ NJ Ol O Ol Ol - j NJ La presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades establecidas anteriormente. Se deberá apreciar que dichas modalidades son únicamente con propósitos de ilustración, y no limitan el alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (22)

R E I V I N D I C A C I O N E S
1. Un proceso para formar lactosa adecuada para utilizarse en una combinación farmacéutica, caracterizado porque el proceso comprende: proporcionar una pluralidad de partículas de lactosa que contienen no más del 10% p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño de partícula promedio en volumen de aproximadamente 70 mieras o menos; moler la pluralidad de partículas de lactosa para producir una pluralidad de partículas de lactosa molida con un tamaño de partícula promedio, (D50), que fluctúa de aproximadamente 50 mieras hasta aproximadamente 100 mieras; y clasificar la pluralidad de partículas de lactosa molida en al menos dos fracciones que comprenden una fracción fina y una fracción gruesa, en donde la fracción fina tiene un tamaño de partícula promedio, (D50), que fluctúa de aproximadamente 3 mieras hasta aproximadamente 50 mieras, y la fracción gruesa tiene un tamaño de partícula promedio, (D50), que fluctúa de aproximadamente 40 mieras hasta aproximadamente 150 mieras.
2. El proceso tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el paso de proporcionar una pluralidad de partículas de lactosa que contiene no más de 10% p/p de las partículas de lactosa que tienen un tamaño de partícula promedio en volumen de aproximadamente 70 mieras o menos, comprende obtener la pluralidad de partículas de lactosa de un proceso de cristalización.
3. El proceso tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el paso de proporcionar una pluralidad de partículas de lactosa que contiene no más de 10% p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño de partícula promedio en volumen de aproximadamente 70 mieras o menos, comprende obtener la pluralidad de partículas de lactosa cerniendo una fuente de lactosa para producir la pluralidad de partícula de lactosa que contiene no más de 10% p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño de partícula promedio en volumen de aproximadamente 70 mieras o menos.
4. El proceso tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el paso de proporcionar una pluralidad de partículas de lactosa que contiene no más de 10% p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño de partícula promedio en volumen de aproximadamente 70 mieras o menos, comprende obtener la pluralidad de partículas de lactosa clasificando una fuente de lactosa en dos fracciones que comprenden una fracción fina y la pluralidad de partículas de lactosa que contiene no más de 10% p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño de partícula promedio en volumen de aproximadamente 70 mieras o menos.
5. El proceso tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la lactosa es seleccionada del grupo que consiste en lactosa anhidro, monohidrato de lactosa y combinaciones de las mismas.
6. El proceso tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende combinar al menos un medicamento con una composición de lactosa para formar una formulación farmacéutica, en donde la composición de lactosa comprende del 0 al 100 por ciento en peso de la fracción gruesa y del 0 al 100 por ciento en peso de la fracción fina.
7. El proceso tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además: combinar al menos una parte de la fracción gruesa con al menos una parte de la fracción fina para formar una composición de lactosa; y combinar la composición de lactosa con al menos un medicamento para formar una formulación farmacéutica.
8. El proceso tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además combinar: (i) del 0 al 100 por ciento en peso de la fracción gruesa; (ii) del 0 al 100 por ciento en peso de la fracción fina, e (iii) al menos un medicamento para formar una formulación farmacéutica.
9. El proceso tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque la formulación farmacéutica es una formulación farmacéutica de polvo seco adecuada para inhalación.
10. El proceso tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque al menos un medicamento es seleccionado del grupo que consiste en analgésicos, preparaciones anginales, anti-infecciones, anti-histaminas, anti-inflamatorios, anti-tusivos, broncodilatadores, diuréticos, anticolinérgicos, hormonas, xantinas, proteínas y péptidos terapéuticos, sales de los mismos, esteres de los mismos, solvatos de los mismos y combinaciones de los mismos.
11. El proceso tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque al menos un medicamento comprende la menos un agonista beta.
12. El proceso tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque el al menos un agonista beta es seleccionado del grupo que consiste en salbutamol, terbutalina, salmeterol, bitolterol, formoterol, esteres de los mismos, solvatos de los mismos, sales de los mismos y combinaciones de los mismos.
13. El proceso tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque el al menos un agonista beta comprende xinafoato de salmeterol.
14. El proceso tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque el al menos un agonista beta comprende sulfato de salbutamol.
15. El proceso tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque en al menos un medicamento comprende al menos un esteroide anti-inflamatorio.
16. El proceso tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el al menos un esteroide antiinflamatorio es seleccionado del grupo que consiste en mometasona, beclometasona, budesonida, fluticasona, dexametasona, f I u nisol ida , triamcinolona, esteres de los mismos, esteres de los mismos, solvatos de los mismos, sales de los mismos, y combinaciones de los mismos.
17. El proceso tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el al menos un esteroide antiinflamatorio comprende propionato de fluticasona.
18. El proceso tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque el al menos un medicamento comprende al menos un agonista beta y al menos un esteroide anti-inflamatorio.
19. El proceso tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque el al menos un agonista beta comprende xinafoato de salmeterol y el al menos un esteroide anti-inflamatorio comprende propionato de fluticasona.
20. El proceso tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque en al menos un medicamento es seleccionado del grupo que consiste en beclometasona, fluticasona, f I u n ¡solida , budesonida, rofleponida, mometasona, triamcinolona, noscapina, albuterol, salmeterol, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, terbutalina, tiotropio, ipatropio, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, isoetarina, tulobuterol, (-)-4-amino-3,5-dicloro-a-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]metil]bencenometanol, esteres de los mismos, solvatos de los mismos, sales de los mismos, y combinaciones de los mismos.
21. El proceso tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque el al menos un medicamento es seleccionado del grupo que consiste en sulfato de albuterol, xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, y combinaciones de los mismos.
22. El proceso tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque la formulación farmacéutica comprende además al menos un excipiente adicional. R E S U M E N Un proceso para formar lactosa adecuada para utilizarse en una formulación farmacéutica, en donde el proceso comprende proporcionar una pluralidad de partículas de lactosa que contiene no más del 10% p/p de partículas de lactosa que tienen un tamaño de partícula promedio en volumen de aproximadamente 70 mieras o menos; moler la pluralidad de partículas de lactosa para producir una pluralidad de partículas de lactosa molidas con un tamaño de partícula promedio, (D50), que fluctúa de aproximadamente 50 mieras hasta aproximadamente 100 mieras; y clasificar la pluralidad de partículas de lactosa molida en al menos dos fracciones que comprenden una fracción fina y una fracción gruesa, en donde la fracción fina tiene un tamaño de partícula promedio, (D50), que fluctúa de aproximadamente 3 mieras hasta aproximadamente 50 mieras, y la fracción gruesa tiene un tamaño de partícula promedio, (D50) que fluctúa aproximadamente 40 mieras hasta aproximadamente 250 mieras.
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