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MX2007007261A - Enantiomeros de 3-heteroaril-8h-8-azabiciclo(3.2.1)oct-2-eno y su uso como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor de monoamina. - Google Patents

Enantiomeros de 3-heteroaril-8h-8-azabiciclo(3.2.1)oct-2-eno y su uso como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor de monoamina.

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MX2007007261A
MX2007007261A MX2007007261A MX2007007261A MX2007007261A MX 2007007261 A MX2007007261 A MX 2007007261A MX 2007007261 A MX2007007261 A MX 2007007261A MX 2007007261 A MX2007007261 A MX 2007007261A MX 2007007261 A MX2007007261 A MX 2007007261A
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MX
Mexico
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disorder
oct
aza
bicyclo
pain
Prior art date
Application number
MX2007007261A
Other languages
English (en)
Inventor
Dan Peters
Gunnar M Olsen
Elsebet Ostergaard Nielsen
Brian Frostrup
David Tristam Brown
Borje Egestad Taurio
Eva Dam
David Spencer Jones
John Paul Redrobe
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

Esta invencion se relaciona con nuevos enantiomeros utiles como inhibidores de recaptacion del neurotransmisor monoamina. En otros aspectos la invencion se relaciona con el uso de estos compuestos en un metodo para terapia y con composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, de la invencion.

Description

ENANTIOMEROS DE 3-HETEROARIL-8H-8-AZABICICLO (3.2.1. )OCT-2-ENO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DEL NEUROTRANSMISOR DE MONOAMINA. Campo de la invención Esta invención se relaciona con nuevos enantiómeros útiles como inhibidores de recaptación del neurotransmisor monoamina . En otros aspectos la invención se relaciona con el uso de estos compuestos en un método para terapia y con composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. Antecedentes de la invención WO 02/30405 (NeuroSearch NS) describe un grupo de derivados de 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno que tienen la actividad dual de un inhibidor de recaptación nicotínico y un agonista o antagonista de monoamina o un inhibidor de recaptación de monoamina. Uno de los compuestos revelados es el racemato (±) -3- (2-benzotienil) -8H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct- 2-eno (compuesto 1D1, método D, página 16) . Hemos descubierto ahora que más que poseer una actividad dual, los enantiómeros de derivados de 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno, tales como (±) -3- (2-benzotienil) -8H- 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno, muestran un interesante perfil farmacológico como inhibidores de recaptación de monoamina, en particular en cuanto al nivel de actividad sobre la No. Ref. : 181689 recaptación de las monoaminas neurotransmisoras serotonina, dopamina y noradrenalina, tal como la relación de la recaptación de serotonina frente a la actividad de recaptación de noradrenalina y de dopamina. Además a menudo es deseable, y algunas veces es materia de exigencias regulatorias, emprender el desarrollo de fármacos sobre enantiómeros específicos más que sobre fármacos racémicas. Este fundamento está basado en los descubrimientos de que a menudo las características deseadas de los compuestos quirales residen con uno de sus enantiómeros, mientras que el otro enantiómero podría en efecto adicionarse a un efecto toxicológico potencial de la droga . Asimismo, con el objeto de posibilitar la investigación exhaustiva de cada enantiómero, compuestos y procesos enantiopuros para obtener enantiopuros los compuestos de compuestos quirales son de significativa importancia para el desarrollo de fármacos. Sumario de la invención En su primer aspecto, la invención provee un compuesto enantiopuro de la Fórmula I o una sal farmacéuticalmente aceptable de los mismos; en donde R y Q son como están definidos a continuación. En su segundo aspecto, la invención provee un compuesto enantiopuro de 3- (2-benzotienil) -8H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno; o una sal farmacéuticalmente aceptable de los mismos.
En su tercer aspecto, la invención provee una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticalmente aceptable de los mismos, conjuntamente con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una aspecto adicional, la invención provee el uso de un compuesto de la invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o de una condición de un mamífero, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o condición responde ante la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central. Todavía en un aspecto adicional, la invención se relaciona con un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o de una condición de un cuerpo de un animal vivo, incluyendo un humano, cuyo trastorno, enfermedad o condición responde ante la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central, cuyo método comprende la etapa de administrar a el cuerpo del animal vivo en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otros objetos de la invención serán evidentes para la persona experta en el arte a partir de la siguiente descripción detallada y de los siguientes ejemplos. Compuestos enantiopuros En su primer aspecto, la invención provee un compuesto enantiopuro de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde R representa hidrógeno o alquilo; cuyo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo consistente de: halo, trifluormetilo, trifluormetoxi , ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; y Q representa un grupo heteroarilo; cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo consistente de: halo, trifluormetilo, trifluormetoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -NR'R", -(C=0)NR'R" o -NR' (C=0)R" ; en donde R' y R" independientes entre si son hidrógeno o alquilo . En una modalidad, R representa hidrógeno o alquilo. En una modalidad especial, R representa hidrógeno. En una modalidad adicional, R representa alquilo, tal como metilo. En una segunda modalidad, Q representa benzotienilo opcionalmente sustituido. En una tercera modalidad, Q representa benzotienilo, tal como 2-benzotienilo . En una modalidad adicional, Q representa benzotienilo sustituido con halo, tal como cloro o fl or. En una modalidad especial, Q representa 7-fluor-benzo [b] tiofen-2-ilo o 7-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo . En una modalidad adicional, la presente invención provee un compuesto enantiopuro de 3- (2-benzotienil) -8H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todavía en otra modalidad, la presente invención provee un compuesto enantiopuro de 3- (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) - 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno; 3- (7-cloro-benzo [b] tiofen-2-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno; 3- (2-benzotienil) -8-metil- 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno; 3- (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todavía en otra modalidad, el compuesto químico de la invención es (+) -3- (2-benzotienil) -8H-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-2-eno enantiopuro; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad adicional, el compuesto químico de la invención es (-) -3- (2-benzotienil) -8H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno enantiopuro; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad adicional, el compuesto químico de la invención es (+) -3- ( 7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-aza-biciclo [3.2. ljoct-2-eno enantiopuro; (-) -3- (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-aza-biciclo [3.2. l]oct- 2-eno enantiopuro; (-) -3- (7-cloro-benzo[b] tiofen-2-il) -8-aza-biciclo [3.2.1]oct- 2-eno enantiopuro; (-) -3- (2-benzotienil) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.l]oct-2-eno enantiopuro; (+) -3- (2-benzotienil) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno enantiopuro; (+) -3- (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno enantiopuro; (-) -3- (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno enantiopuro; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cualquier combinación de dos o más de las realizaciones como están descritas precedentemente está considerada dentro del alcance de la presente invención. Definición de Sustituyentes En el contexo de esta invención halo representa flúor, cloro, bromo o yodo. En el contexto de esta invención un grupo alquilo designa una cadena de hidrocarburo univalente saturada, recta o ramificada. La cadena de hidrocarburo contiene preferentemente de uno a seis átomos de carbono (alquilo C?_ s ) , incluyendo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida alquilo representa un grupo alquilo C?- , incluyendo butilo, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. En otra modalidad preferida de esta invención alquilo representa un grupo alquilo C?-3, el cual puede ser en particular metilo, etilo, propilo o isopropilo.
En el contexto de esta invención un grupo alquenilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más enlaces dobles, incluyendo di-enos, tri-enos y poli-enos. En una modalidad preferida el grupo alquenilo de la invención comprende de dos a seis átomos de carbono (alquenilo C2.6)/ incluyendo a menos un enlace doble. En una modalidad más preferida el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1- o 2-propenilo; 1-, 2- o 3-butenilo, o 1, 3-butadienilo; l-,2-,3,4- o 5-hexenilo, o 1 , 3-hexadienilo, o 1 , 3 , 5-hexatrienilo . En el contexto de esta invención un grupo alquinilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más enlaces triples, incluyendo di-inos, tri-inos y poli-inos. En una modalidad preferida el grupo alquinilo de la invención comprende de dos a seis—átomos de carbono (alquinilo C2_8) , incluyendo al menos un enlace triple. En su modalidad más preferida el grupo alquinilo de la invención es etinilo; 1-, o 2-propinilo; l-,2-, o 3-butinilo, o 1 , 3-butadiinilo; l-,2-, 3-, 4-pentinilo, o 1 , 3-pentadiinilo; l-,2-,3-,4-, o 5-hexinilo, o 1, 3-hexadiinilo o 1 , 3 , 5-hexatriinilo . En el contexto de esta invención un grupo cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, que contiene preferentemente desde tres hasta siete átomos de carbono (cicloalquilo C3_7) , incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Alcoxi es O-alquilo, en donde alquilo es como fue definido precedentemente. Cicloalcoxi significa O-cicloalquilo, en donde cicloalquilo es como fue definido precedentemente. Cicloalquilalquilo significa cicloalquilo como anteriormente y alquilo como anteriormente, significando por ejemplo, ciclopropilmetilo. Amino es NH2 o NH-alquilo o N- (alquilo) 2, en donde alquilo es como fue definido precedentemente. En el contexto de esta invención un grupo heteroarilo designa un grupo heterociclico mono o bicíclico aromático, el cual contiene uno o más heteroátomos en su estructura de anillo. Heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno (N) , oxígeno (O) , y azufre (S) . Grupos heteroarilo monocíclicos preferidos de la invención incluyen grupos monocíclicos heterocíclicos aromáticos de 5 y 6 miembros, incluyendo por ejemplo, pero no limitados a, oxazolilo (oxazol-2-ilo, -4-ilo, o -5-ilo) , isoxazolilo (isoxazol-3-ilo, -4-ilo, o -5-ilo) , tiazolilo (tiazol-2-ilo, -4-ilo, o -5-ilo) , isotiazolilo (isotiazol-3-ilo, -4-ilo, o -5-ilo) , 1 , 2 , -oxadiazolilo (1, 2 , 4-oxadiazol- 3-ilo o -5-ilo) , 1, 2 , 4-tiadiazolilo (1, 2 , 4-tiadiazol-3-ilo o -5-ilo) , 1, 2 , 5-oxadiazolilo (1, 2 , 5-oxadiazol-3-ilo o -4-ilo) , 1, 2 , 5-tiadiazolilo (1, 2 , 5-tiadiazol-3-ilo o -4-ilo) , imidazolilo (2-, 4-, o 5-imidazolilo) , pirrolilo (2- o 3-pirrolilo) , furanilo (2- o 3-furanilo) , tienilo (2- o 3- tienilo) , piridilo (2-, 3- o 4-piridilo) , pirimidilo (2-, 4-, 5- o 6-pirimidilo) , o piridazinilo (3- o 4-piridazinilo) . Grupos heteroarilo bicíclicos preferidos de la invención incluyen por ejemplo, pero no se limitan a, indolizinilo (2-, 5- o 6-indolizinilo) , indolilo (2-, 5- o 6-indolilo) , isoindolilo (2-, 5- o 6-isoindolilo) , indazolilo (1- o 3-indazolilo) , benzofuranilo (2-, 5- o 6-benzofuranilo) , benzo [b] tienilo (2-, 5- o 6-benzotienilo) , benzimidazolilo (2-, 5- o 6-benzimidazolilo) , benzoxazolilo (2-, 5- o 6-benzoxazolilo), benzotiazolilo (2-, 5- o 6-benzotiazolilo) , benzo [d] isotiazolilo (1 , 2-benzo [d] isotiazol-3-ilo) , purinilo (2- u 8-purinilo) , quinolinilo (2-, 3-, 6-, 7- u 8-quinolinilo) , isoquinolinilo (1-, 3-, 5-, 6- o 7-isoquinolinilo) , cinnolinilo (6- o 7-cinnolinilo) , ftalazinilo (6- o 7-ftalazinilo) , quinazolinilo (2-, 6- o 7-quinazolinilo) , quinoxalinilo (2- o 6-quinoxalinilo) , 1,8-naftiridinilo ( 1 , 8-naftiridin-2- , 3-, 6- o 7-ilo) , pteridinilo (2-, 6- o 7-pteridinilo) , e indenilo (1-, 2-, 3-, 5- o 5-indenilo) . Enantiopureza En el contexto de esta invención un compuesto que es enantiopuro significa que el compuesto está en exceso enantiomérico de al menos 95.0% (p/p) sobre el enantiómero opuesto. En una modalidad, el compuesto enantiopuro está en exceso enantiomérico de al menos 97.0%, 98.0% o 99.0% sobre el enantiómero opuesto. En una modalidad adicional, el compuesto enantiopuro está en exceso enantiomérico de al menos 99.2%, 99.5%, o 99.7% sobre el enantiómero opuesto. Todavía en una modalidad adicional, el compuesto enantiopuro está en exceso enantiomérico de al menos 99.90% o 99.95% sobre el enantiómero opuesto. Sales Farmacéuticamente Aceptables El compuesto químico de la invención puede ser provisto en cualquier forma adecuada para la administración pretendida. Formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir fisiológicamente) aceptables, y formas prefármaco o profármaco del compuesto químico de la invención. Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido orgánicas e inorgánicas no tóxicas tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el bencensulfonato, el benzoato, el cinnamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metansulfonato, el derivado de naftalen-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el toluen-p-sulfonato, y similares. Las sales pueden ser formadas mediante procedimientos bien conocidos y descritos en el arte.
Otros ácidos tales como ácido oxálico, el cual puede no ser considerado farmacéuticamente aceptable, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, sin limitación, las sales de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio, de zinc, de aluminio, de litio, de colina, de lisinio, y de amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo aniónico. Las sales catiónicas pueden ser formadas mediante procedimientos bien conocidos y descritos en el arte. En el contexto de esta invención las "sales de onio" de compuestos que contienen N están también contempladas como sales farmacéuticamente aceptables. "Sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil-onio, y las sales de cicloalquilalquil-onio . Ejemplos de formas prefármaco o profármaco del compuesto químico de la invención incluyen ejemplos de profármacos adecuadas de las sustancias de acuerdo con la invención que incluyen compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivables del compuesto origen. Son de particular interés los compuestos modificados en un grupo carboxilo, en un grupo hidroxilo, o en un grupo amino. Ejemplos de derivados adecuados son esteres o amidas. El compuesto químico de la invención puede ser provisto en formas disolubles o indisolubles conjuntamente con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol, y similares. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato, y similares. En general, las formas disolubles son consideradas equivalentes a las formas indisolubles para los propósitos de esta invención. Compuestos Rotulados Los compuestos de la invención pueden ser usados en su forma rotulada o no rotulada. En el contexto de esta invención el compuesto rotulado tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o del número de masa usualmente encontrados en la naturaleza. El rotulado posibilitará una fácil detección cuantitativa de el compuesto . Los compuestos rotulados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radiotrazadores, o agentes de monitoreo en diversos métodos de diagnóstico, y para la recepción de imágenes in vivo. El isómero rotulado de la invención contiene preferentemente al menos un radionucleido como un rótulo. Los radionucleidos que emiten positrones son todos candidatos para el uso. En el contexto de esta invención el radionucleido está preferentemente seleccionado a partir de 2H (deuterio) , 3H (tritio), 13C, 14C, 131I, 125I, 123I y 18F . El método físico para detectar el isómero rotulado de la presente invención puede estar seleccionado a partir de Tomografía por Emisión de Positrones (Position Emission Tomography (PET) ) , Tomografía Computada por Emisión de Fotón Único (Single Photon Imaging Computed Tomography (SPECT) ) , Espectroscopia por Resonancia Magnética (Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) ) , Imágenes por Resonancia Magnética (Magnetic Resonance Imaging (MRI) ) , y Tomografía Axial Computada por Rayos x (Computed Axial X-ray Tomography (CAT)), o las combinaciones de las mismas. Métodos de Preparación Los compuestos químicos de la invención pueden ser preparados mediante métodos convencionales para la síntesis química, por ejemplo aquéllos descritos en los ejemplos operativos . Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidos o pueden ser fácilmente preparados mediante métodos convencionales a partir de químicos disponibles comercialmente. Además un compuesto de la invención puede ser convertido a otro compuesto de la invención usando métodos convencionales.
Los productos finales de las reacciones descritas en la presente pueden ser aislados mediante técnicas convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc. Actividad Biológica Los compuestos de la invención pueden ser ensayados por su habilidad para inhibir la recaptación de las monoaminas dopamina, noradrenalina y serotonina en sinaptosomas por ejemplo tal como está descrito en WO 97/30997 (NeuroSearch NS) . Basado en la actividad balanceada observada en estos ensayos el compuesto de la invención es considerado útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o de una condición de un mamífero, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o condición responde ante la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central. En una modalidad especial, los compuestos de la invención son considerados útiles para el tratamiento, prevención o alivio de: trastorno del estado de ánimo, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, trastorno ciclotimico, trastorno del estado de ánimo debido a una condición médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, pseudode encia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de pánico sin agarofobia, trastorno de pánico con agarofobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, ataque de pánico, déficits de memoria, pérdida de memoria, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno alimentario, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia en el envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de memoria en el envejecimiento, fobia específica, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo, adicción a las fármacos, abuso de fármacos, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, cleptomanía, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de migraña, dolor de cabeza por tensión, dolor de cabeza por tensión crónico, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoidea, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor por intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor postoperatorio, síndrome de dolor post astectomia (PMPS) , dolor postinfarto, neuropatía inducida por fármacos, neuropatía diabética, dolor mantenido simpáticamente, neuralgia trigeminal, dolor dental, dolor miofacial, dolor de miembro fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, síndrome de la última fase luteínica, síndrome postraumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia de urgencia, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación precoz, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino precoz, síndrome de piernas inquietas, trastorno de movimientos periódicos de la extremidades, trastornos de alimentación, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, trastornos pervasivos del desarrollo, autismo, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno desintegrativo de la niñez, discapacidades de aprendizaje, trastornos de habilidades motoras, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión postinfarto, daño cerebral inducido por infarto, daño neuronal inducido por infarto o enfermedad de Gilíes de la Tourettes. En una modalidad preferida, los compuestos son considerados útiles para el tratamiento, prevención o alivio de la depresión. Es contemplado actualmente que una dosificación adecuada del ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en Inglés) está dentro del rango desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1000 mg de API por día, más preferido desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg de API por día, aún más preferido desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 100 mg de API por día, dependiendo, sin embargo, del modo exacto de administración, de la forma en la cual ésta es administrada, de la indicación considerada, del sujeto y en particular del peso corporal del sujeto involucrado, y además de la preferencia y experiencia del facultativo o veterinario a cargo. Compuestos preferidos de la invención muestran una actividad biológica en el rango submicromolar y micromolar, es decir desde por debajo de 1 hasta aproximadamente 100 µM. Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto la invención provee nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención. Mientras que un compuesto químico de la invención para uso en terapia puede ser administrado en la forma del compuesto químicamente impurificado, es preferido introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica conjuntamente con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, buffers, diluyentes, y/u otros auxiliares farmacéuticos convencionales. En una modalidad preferida, la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto químico de la invención, o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, conjuntamente con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y usados en el arte. El o los portador(es) debe(n) ser "aceptable (s) " en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y que no sean nocivos para el receptor de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquéllas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, inyección o infusión intraocular) , o aquéllas en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación, incluyendo polvos y administración de líquido por aerosol, o mediante sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, cuyas matrices pueden estar en la forma de artículos configurados, por ejemplo películas o microcápsulas. El compuesto químico de la invención, conjuntamente con un adyuvante, portador, o diluyente convencional, puede de este modo ser puesto en la forma de composiciones farmacéuticas y en dosificaciones unitarias de las mismas. Las formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas rellenas, formas en pelotillas y en polvo, y líquidos, en particular soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, acuosos o no acuosos y cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones estériles inyectables para uso parenteral . Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con el rango de dosificación diaria pretendida a ser empleado. El compuesto químico de la presente invención puede ser administrado en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será evidente para aquéllos expertos en el arte que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser o bien sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, cápsulas amiláceas o sellos (cachets) , supositorios, y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas, o un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo está mezclado con el portador que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y que está compactado en fa forma y el tamaño deseados . Los polvos y tabletas contienen preferentemente desde cinco o diez hasta aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador proveyendo una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, está circundado por un portador, el cual está de este modo en asociación con éste. De modo similar, están incluidos sellos y grageas (lozenges) . Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos, y grageas pueden ser usados como formas sólidas adecuadas para la administración oral. Para la preparación de supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicérido de ácidos grasos o manteca de cacao, es primero fundida y el componente activo es dispersado homogéneamente allí, como por medio de agitación. La mezcla homogénea fundida es luego vertida en moldes con tamaños convenientes, se la deja enfriar, y por consiguiente solidificar. Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden estar presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen además del ingrediente activo los portadores que son conocidos en el arte por ser apropiados. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o de agua-propilen glicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden ser formuladas como soluciones en solución de polietilen glicol acuosa. El compuesto químico de acuerdo con la presente invención puede de este modo ser formulado para administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y puede estar presentado en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusiones en volumen pequeño o en envases multidosis con un conservante adicionado. Las composiciones pueden tomar las formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de sólido estéril o mediante liofilización a partir de la solución, para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril, libre de pirógeno, antes del uso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser praparadas mediante la disolución del componente activo en agua y la adición de colorantes, saborizantes, agentes estabilizantes y espesantes adecuados, como sea deseado. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser elaboradas mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos. También están incluidas preparaciones en forma sólida, dirigidas para la conversión poco antes del uso a preparaciones en forma líquida para la administración oral. Las formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Además del componente activo las preparaciones pueden comprender colorantes, saborizantes, estabilizantes, buffers, endulzantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares. Para administración tópica a la epidermis el compuesto químico de la invención puede ser formulado como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y también contendrán en general uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo con un goteador, pipeta o aerosol. Las composiciones pueden ser provistas en forma de dosis única o de dosis múltiples.
La administración al tracto respiratorio también puede ser lograda por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo es provisto en un envase presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorcarbono (CFC) por ejemplo diclorodifluormetano, triclorofluormetano, o diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un surfactante tal como lecitina. La dosis de droga puede ser controlada mediante la provisión de una válvula dosificadora. Alternativamente los ingredientes activos pueden ser provistos en la forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . Convenientemente el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo puede estar presentada en forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o ampollas a partir de los cuales el polvo puede ser administrdo por medio de un inhalador . En composiciones dirigidas a la administración al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de 5 micrones o menor. El tamaño de partícula puede ser obtenido por medos conocidos en el arte, por ejemplo mediante micronización. Cuando sea deseado, pueden ser empleadas composiciones adaptadas para proporcionar liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas de dosificación unitaria. En la forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como tabletas, cápsulas, y polvos en viales o ampollas envasados.
También, la forma de dosificación unitaria puede ser por si misma una cápsula, tableta, sello, o gragea, o ésta puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada.
Las tabletas o cápsulas para administración oral y los líquidos para administración intravenosa e infusión continua son composiciones preferidas. Detalles adicionales sobre técnicas para la formulación y administración pueden ser encontrados en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) . Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquélla cantidad de ingrediente activo, la cual mejora los síntomas o condición. La eficacia terapéutica y la toxicidad, por ejemplo ED5o y LD50/ pueden ser determinadas mediante procedimientos farmacológicos estándar en cultivos de células o en animales experimentales. La relación de la dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede ser expresada mediante la relación LD50/ED50. Las composiciones farmacéuticas que exhiben grandes índices terapéuticos son preferidas. La dosis administrada debe ser por supuesto cuidadosamente adaptada a la edad, peso y condición del individuo que está siendo tratado, así como también a la vía de administración, a la forma y al régimen de dosificación, y al resultado deseado, y la dosificación exacta debería ser por supuesto determinada por el profesional . La dosificación actual depende de la naturaleza y de la severidad de la enfermedad que está siendo tratada, y se encuentra dentro de la discreción del facultativo, y puede ser variada mediante titulación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, está actualmente contemplado que las composiciones farmacéuticas que contienen desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg, más preferido desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos.
El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis por día. En ciertas circunstancias, puede ser obtenido un resultado satisfactorio a una dosificación tan baja como 0.1 µg/kg i.v. y 1 µg/kg p.o. El límite más alto del rango de dosificación está actualmente considerado entre 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Rangos preferidos son desde aproximadamente 0.1 µg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg/día i.v, y desde aproximadamente 1 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg/día p.o. Métodos de Terapia En otro aspecto la invención provee un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o de una condición de un cuerpo de un animal vivo, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o condición responden a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central, y cuyo método comprende la administración a el cuerpo del animal vivo, incluyendo un humano, en necesidad de los mismos de una cantidad efectiva de un compuesto químico de la invención. En la actualidad está contemplado que rangos de dosificaciones adecuados son 0.1 a 1000 miligramos diarios, 10-500 miligramos diarios, y especialmente 30-100 miligramos diarios, los cuales dependen como de costumbre del modo exacto de administración, de la forma en la cual son administrados, de la indicación hacia la cual la administración está dirigida, del sujeto involucrado y del peso corporal del sujeto involucrado, y además de la preferencia y experiencia del facultativo o veterinario a cargo . Breve descripción de las figuras La presente invención está ilustrada más aún mediante referencia a los dibujos que la acompañan, en los cuales: Fig. 1 muestra la separación de los dos enantiómeros de 3- (2-benzotienil) -8H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno rotulados A y B. Figs. 2a y 2b ilustran la pureza de las fracciones A y B cromatográficamente . Descripción detallada de la invención EJEMPLOS La invención está ilustrada más aún con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser en modo alguno limitativos del alcance de la invención como es reivindicada . Ejemplo 1 Síntesis de (±) -3- (2-benzotienil) -8H-8-aza-biciclo (3.2.1] oct-2-eno El racemato fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento en WO 02/30405 (NeuroSearch A/S), método D. Ejemplo 2 Separación de los dos enantiómeros de 3- (2-benzotienil) -8H-8-aza-biciclo (3.2.1] oct 2-eno CLAR analítica Los dos enantiómeros (rotulados A y B) fueron separados mediante CLAR bajo las siguientes condiciones: Columna: CHIRALCELR OD-H, 4.6 cm x 250 mm. Temperatura: Ambiente Flujo: 05 ml/min Volumen de inyección: 20 µl Detección UV: 290 nm Fase móvil: Etanol : n-hexano (10:90, v/v) Un cromatograma representativo es mostrado en Figura 1. CLAR Preparativa La recolección de los enantiómeros separados fue llevada a cabo manualmente en frascos cónicos usando las condiciones cromatográficas descritas precedentemente. Doscientos cincuenta µl de una solución de stock del racemato (0.45 mg/ml) fueron inyectados en la columna. Las fracciones, A y B, fueron recolectadas durante seis inyecciones consecutivas proporcionando una cantidad teórica de 0.34 mg de cada enantiómero. La pureza de las fracciones A y B está ilustrada cromatográficamente en Figura 2. Ejemplo 3 Síntesis de (+)- y (- ) -3- (2-benzotienil) -8H-8-aza- biciclo (3.2.1] oct-2-eno y los derivados de los mismos General: Todas las reacciones que involucran reactivos o intermediarles sensibles al aire fueron llevadas a cabo bajo nitrógeno y en solventes anhidro. Fue usado sulfato de magnesio como agente de secado en los procedimientos de elaboración y los solventes fueron evaporados bajo presión reducida . Las purezas quirales de los productos fueron analizadas mediante el siguiente método de CLAR: Columna: ChromTech Chiral-AGP, 100 x 4.6 mm, 5 pm.
Temperatura: 25°C. Flujo: 0.9 ml/min. Volumen de inyección: 10 µl . Detección: UV 290 nm. Fase móvil: 5 mM de buffer acetato de sodio a pH 5.0 conteniendo 3% v/v de acetonitrilo. Método A Sal de ácido (+) -3- (2-benzotienil) -8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en clorhídrico Una mezcla de (-)-3-(2-benzotienil) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.l]oct-2-eno (1.72 g, 6.7 mmol), 2 , 2 , 2-tricloroetilcloroformato (2.8 ml, 20.1 mmol) y tolueno (50 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla fue agitada a 90°C durante 15 h. Fue adicionada agua (50 ml) y la mezcla fue agitada durante 30 min a temperatura ambiente. La fase orgánica fue separada y fue lavada con agua (2 x 20 ml) . La fase acuosa fue extraída con dietil éter (50 ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron evaporadas. Polvo de zinc (2.5 g, 38.2 mmol), ácido acético (60 ml) y agua (20 ml) fueron adicionados seguido por la agitación durante 15 h. La mezcla fue obtenida como alcalina mediante la adición de hielo (50 g) y amonio concentrado (60 ml) seguido por la extracción con diclorometano (2 x 30 ml) y por evaporación. El clorhidrato fue precipitado a partir de dietil éter (10 ml) mediante la adición de ácido clorhídrico en etanol (1 ml, 4 M) . El producto cristalino fue recristalizado a partir de una mezcla de agua (100 ml) y ácido clorhídrico (0.5 ml , 4 M) .
Rendimiento 0.50 g (27%). Rotación (base libre): [a]2p = ( + )-24.9°. CLAR Quiral: (+) 97.76% y (-) 2.2%. Pf >300°C. Base libre de (-) -3- (2-benzotienil) -8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno Fue preparada de acuerdo con el método A a partir de (+) -3- (2-benzotienil) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno Rendimiento 39%. Pf 88.8-91.6°C. CLAR Quiral: (-) 98.1% y (+) 1.9%. Rotación (base libre): [a]2¿ = (-)-22.1°. Pf 90°C. Sal de ácido (-) -3- (2-benzotienil) -8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en clorhídrico Fue preparada de acuerdo con el método A a partir de (+) -3- (2-benzotienil) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno Rendimiento 39%. Pf >300°C. CLAR Quiral: (-) 98.1% y (+ ) 1.9%. Sal de ácido (-) -3- (2-benzotienil) -8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en sulfúrico Ácido sulfúrico (0.12 g, 1.25 mmol) en etanol (5 ml) fue adicionado a una mezcla de (-) -3- (2-benzotienil)-8-H-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno (0.30 g, 1.25 mmol) y etanol (20 ml). La mezcla precipitada fue agitada a reflujo y la mezcla se tomó clara. La mezcla fue dejada precipitar durante 15 h a 5°C. El precipitado fue filtrado y lavado con etanol y dietiléter. Rendimiento 0.30 g (71%) Pf 220-290°C. Sal de ácido (-) -3- (2-benzotienil) -8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en cítrico Una mezcla de (-) -3- (2-benzotienil) -8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno (0.30 g, 1.25 mmol) y ácido cítrico (0.24 g, 1.25 mmol) y agua (15 ml) fue agitada a reflujo y la mezcla se tomó clara. La mezcla fue dejada precipitar durante 15 h. El precipitado fue filtrado y lavado con agua.
Rendimiento 0.20 g (37%) Pf 60-100°C. Sal de ácido (-) -3- (2-benzotienil) -8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en L- (+) -tartárico Una mezcla de (-) -3- (2-benzotienil) -8-H-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno (0.30 g, 1.25 mmol) y ácido L-(+)-tartárico (0.19 g, 1.25 mmol) y etanol (20 ml, 96%) fue agitada a reflujo y la mezcla se tornó clara. La mezcla fue dejada precipitar durante 15 h a 5°C. El precipitado fue filtrado y lavado con etanol y dietiléter. Rendimiento 0.44 g (90%) Pf 219°C. Sal de ácido (-) -3- (2-benzotienil) -8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en fumárico Una mezcla de (-) -3- (2-benzotienil) -8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno (0.30 g, 1.25 mmol) y ácido fumárico (0.14 g, 1.25 mmol) y etanol (20 ml, 96%) fue agitada a reflujo y la mezcla se tornó clara. La mezcla fue dejada precipitar durante 15 h a 5°C. El precipitado fue filtrado y lavado con etanol y dietiléter. Rendimiento 0.36 g (81%) Pf 208°C. Sal de ácido (-) -3- (2-benzotienil) -8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en acético Una mezcla de (-) -3- (2-benzotienil) -8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno (0.30 g, 1.25 mmol) y ácido acético (0.14 g, 1.25 mmol) y etanol (10 ml, 96%) fue mezclada hasta una solución clara. La mezcla fue evaporada lentamente hasta 1 ml . El precipitado fue filtrado y lavado con dietiléter. Rendimiento 0.31 g (82%) Pf 177°C. Sal de ácido (+) -3- (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-aza-biciclo[3.2.l]oct-2-en D-tartárico Fue preparada de acuerdo con el método A a partir de (-) -3- (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno. Pf 186-195°C.
Sal de ácido (-) -3- (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en L-tartárico Fue preparada de acuerdo con el método A a partir de (+) -3- (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno. Pf 192.7-195.8°C . Sal de ácido (-) -3- (7-cloro-benzo [b] tiofen-2-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en L-tartárico Fue preparada de acuerdo con el método A a partir de (+) -3- (7-cloro-benzo [b] tiofen-2-il) -8-metil-8-aza-biciclo[3.2.l]oct-2-eno. Pf 200.1-207.2°C . Método B Sal de ácido (-) -3- (2-benzotienil) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-eno D-tartárico Una mezcla de (-) -8-metil-3- ( trifluormetilsulfoniloxi) -8-aza-biciclo[3.2.1] oct-2-eno, (4.64 g, 17.1 mmol), 1,2-dimetoxietano (100 ml), ácido 2-benzotienil borónico (4.5 g, 25 mmol), carbonato de potasio (9.2 g, 66.6 mmol), cloruro de litio (2.0 g, 47.2 mmol) y agua (50 ml) fue burbujeada con argón durante 10 min. Pd(PPh3)4 (0.17 g, 0.13 mmol) fue adicionado seguido por reflujo durante 45 min. La mezcla fue dejada enfriar hasta temperatura ambiente. Fue adicionada agua (100 ml) seguido por la extracción con dietil éter (2 x 50 ml) . La fase orgánica fue lavada con agua (2 x 50 ml) . La fase orgánica fue secada y evaporada. La sal de ácido clorhídrico fue precipitada mediante la adición de ácido clorhídrico (4 M) disuelto en etanol (5 ml, 96%) . La adición de agua (50 ml) y amonio concentrado (50 ml) seguida por la extracción con diclorometano (2 x 50 ml) proporcionó la base libre. (4.09 g, 100% a partir de la sal) [a£5 = (-)-46.3°. La sal de ácido tartárico fue preparada mediante la adición de ácido D-tartárico (2.4 g, 16 mmol) a una mezcla de la base libre y etanol (96%) a reflujo. La mezcla fue dejada enfriar durante la noche y fue aislada mediante filtración.
Rendimiento 5.06 g (12.47 mmol), CLAR quiral (-) 94.9% y (+ ) 5.1%. La recristalización de 4.85 g (11.9 mmol) a partir de etanol (150 ml , 96%) produjo (3.26 g, 8.0 mmol), CLAR quiral(-) 97.9% y (+) 2.1%. Pf 67.6-76.0°C. Sal de ácido (+) -3- (2-benzotienil) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en L-tartárico Fue preparada de acuedo con el método B a partir de (+)- 8-metil-3- ( trifluormetilsulfoniloxi) -8-aza-biciclo [3.2. l]oct- 2-eno. Luego de la primera recristalización se convirtió a base libre, [ ]2^ = ( + )-46.3°. Luego de la segunda recristalización se convirtió a base libre, [ ]D = (+)-53.3°. CLAR quiral (+) 98.3% y (-) 1,7%. Pf 66.2-73.6°C. Sal de ácido (+) -3 " (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en clorhídrico Fue preparada de acuerdo con el método B a partir de (+) -8-metil-3- (trifluormetilsulfoniloxi) -8-aza- biciclo [3.2.1] oct-2-eno . Luego de la primera recristalización se convirtió a base libre, [ar£5 = ( + )-45.3°. Pf > 300°C. Sal de ácido (-) -3- (7-fluor-benzo [b] tlofen-2-il) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en clorhídrico Fue preparada de acuerdo con el método B a partir de (-) -8-metil-3- (trifluormetilsulfoniloxi) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno . Luego de la primera recristalización se convirtió a base libre, [ ]" = (-)-46.0°. Pf 287°C. Método C (-) -8-metil-3- (trifluormetilsulfoniloxi ) -8-aza-biciclo[3.2.1] oct-2-eno A una mezcla agitada de sal de ácido [S-(R*, R*)](-)-bis-a-metil-bencilamin clorhídrico ( [ e]2p = (-)-73.2°) (86.5 g, 0.33 mol) y tetrahidrofurano (1000 ml) fue adicionado a <5°C: butilitio (264 ml , 2.5 M) . La mezcla fue agitada a 0°C durante 1 h. La mezcla fue enfriada hasta -70°C y fue adicionada tropinona (41.8 g, 0.3 mol) disuelta en tetrahidrofurano (200 ml) durante un período de 90 min. La mezcla fue agitada durante 3 h a -70°C. N-fenilbis-trifluormetansulfonimida (114.3 g, 0.32 mol) disuelta en tetrahidrofurano fue adicionada a la mezcla a <70°C durante un período de tiempo de 2 h. La mezcla fue dejada alcanzar temperatura ambiente durante la noche. Fue adicionada agua (3L) seguido por la extracción con dietiléter (2 x ÍL) . La fase orgánica fue lavada con agua (2 x ÍL) . La mezcla cruda del producto del título y la amina quiral fue separada mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (1 kg) usando etil acetato inicialmente con el objeto de eluir la amina quiral y luego usar una mezcla de metano) y diclorometano (2 : 8). El producto fue aislado en 78% (0.233 mol) . (+) -8-metii-3- (trifluormetilsulfoniloxi) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno Fue preparado de acuerdo con el método C usando la otra amina quiral sal de ácido [R-(R*, R*) ] (+) -bis-a-metil-bencilamin clorhídrico, [a]2p - (+)-73.8°. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (3)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto enantiopuro de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; caracterizado porque R representa hidrógeno o alquilo; cuyo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo consistente de: halo, trifluormetilo, trifluormetoxi , ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilaiquilo, alquenilo y alquinilo; y
  2. Q representa un grupo heteroarilo; cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo consistente de: halo, trifluormetilo, trifluormetoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -NR'R", -(C=0)NR'R" o -NR' (C=0)R" ; en donde R' y R" independientes entre sí son hidrógeno o alquilo. 2. Compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa hidrógeno o alquilo. 3. Compuesto químico de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque Q representa benzotienilo . 4. Compuesto químico de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque Q representa benzotienilo sustituido con halo. 5. Compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto enantiopuro de 3- (2-benzotienil) -8H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 6. Compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto enantiopuro de 3- (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-aza-biciclo [3.2.1]oct-2-eno ; 3- (7-cloro-benzo[b] tiofen-2-il) -8-aza-biciclo [3.2. l]oct-2-eno ; 3- (2-benzotienil) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno;
  3. 3- (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-m?til-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7. Compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (+)-3-(2-benzotienil) -8H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno enantiopuro; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. Compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (-)-3-(2-benzotienil) -8H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno enantiopuro; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9. Compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (+) -3- (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno nantiopuro; (-) -3- (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno enantiopuro; (-) -3- (7-cloro-benzo [b] tiofen-2-il) -8-aza-biciclo[3.2.1] oct-2-eno enantiopuro; (-) -3- (2-benzotienil) -8-metil-8-azabiciclo [3.2. l]oct-2-en enantiopuro; (+) -3- (2-benzotienil) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-2-eno enantiopuro; (+) -3- (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno enantiopuro; (-) -3- (7-f luor-benzo [b]tiofen-2-il) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno enantiopuro ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con ntamente con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. 11. Uso del compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la manufactura de un medicamento. 12. Uso de conformidad con la reivindicación 11, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o de una condición de un mamífero, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o condición responde ante la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central. 13. Uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la enfermedad, trastorno o condición es trastorno del estado de ánimo, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, trastorno ciclotímico, trastorno del estado de ánimo debido a una condición médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de pánico sin agarofobia, trastorno de pánico con agarofobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, ataque de pánico, déficits de memoria, pérdida de memoria, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno alimentario, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia en el envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de memoria en el envejecimiento, fobia específica, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo, adicción a las fármacos, abuso de fármacos, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, cleptomanía, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de migraña, dolor de cabeza por tensión, dolor de cabeza por tensión crónico, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoidea, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor por intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor postoperatorio, síndrome de dolor pos tmas tec tomí a (PMPS), dolor postinfarto, neuropatía inducida por fármacos, neuropatía diabética, dolor mantenido simpáticamente, neuralgia trigeminal, dolor dental, dolor miofacial, dolor de miembro fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, síndrome de la última fase luteínica, síndrome postraumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia de urgencia, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación precoz, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino precoz, síndrome de piernas inquietas, trastorno de movimientos periódicos de la extremidades, trastornos de alimentación, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, trastornos pervasivos del desarrollo, autismo, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno desintegrativo de la niñez, discapacidades de aprendizaje, trastornos de habilidades motoras, mutismo, tricoti lomanía , narcolepsia, depresión postinfarto, daño cerebral inducido por infarto, daño neuronal inducido por infarto o enfermedad de Gilíes de la Tourettes .
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