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MX2007003115A - Novedosos inhibidores heterociclicos del nf-kb. - Google Patents

Novedosos inhibidores heterociclicos del nf-kb.

Info

Publication number
MX2007003115A
MX2007003115A MX2007003115A MX2007003115A MX2007003115A MX 2007003115 A MX2007003115 A MX 2007003115A MX 2007003115 A MX2007003115 A MX 2007003115A MX 2007003115 A MX2007003115 A MX 2007003115A MX 2007003115 A MX2007003115 A MX 2007003115A
Authority
MX
Mexico
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group
alkyl
aryl
haloalkyl
defined above
Prior art date
Application number
MX2007003115A
Other languages
English (en)
Inventor
Johann Leban
Harald Schmitt
Kristina Wolf
Stefano Pegoraro
Andreas Wuzik
Original Assignee
4Sc Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP04022363A external-priority patent/EP1637529A1/en
Application filed by 4Sc Ag filed Critical 4Sc Ag
Publication of MX2007003115A publication Critical patent/MX2007003115A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula general (I) y a sales y derivados fisiologicamente funcionales de los mismo, (ver formula) en donde R1 es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; R2 es independientemente -NR3R4, (ver formula) R3 es independientemente, aquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R4 es independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroalquilo; es independientemente H, COR6, SOR6, SO2R6, SO3R5, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR7COR6, halogeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R6 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R7 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidrocialquilo, arilo o heteroarilo; p es 0 o ; q es 0 o 1; x es CO o SO2.

Description

NOVEDOSOS INHIBIDORES HETEROCICLICOS DEL NF-?B CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), o a sales, a derivados fisiológicamente funcionales o a estereoisó eros de los mismos para su uso como medicamento. Los compuestos de la invención resultan excepcionalmente útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la proliferación anormal de células en mamíferos, especialmente en humanos. En particular, son útiles para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una hiperproliferación de los linfocitos T. La presente invención se refiere a compuestos apropiados para la terapia de enfermedades que se pueden tratar modulando vías celulares en células eucariotas como, por ejemplo, cáncer, trastornos inmunológicos o inflamatorios e infecciones víricas; a procesos de preparación de estos compuestos y a su utilización. La presente invención también se refiere a novedosos compuestos heterocíclicos de las fórmulas generales (II) o (III) y a sales de los mismos; a métodos de utilización de dichos compuestos para el tratamiento de trastornos asociados a la vía del NF-kB como, por ejemplo, trastornos inmunológicos y oncológicos; y a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos . La homeostasis de los linfocitos T es fundamental para el mantenimiento de la tolerancia inmunológica. Los defectos en la homeostasis de los linfocitos T pueden derivar en una patología autoinmune. Las enfermedades autoinmunes incluyen un amplio espectro de entidades clínicamente definidas que comparten una etiología común, una respuesta inmunológica equivocada y autodirigida. Esta respuesta inmunológica también puede ser consecuencia de un trasplante de órgano. Los hechos indican un papel preponderante de la reactividad de los linfocitos T en las enfermedades autoinmunes. La •medición de respuestas proliferativas en linfocitos T es un ensayo muy utilizado para medir la inmunocompetencia (Killestein, J. et al . J. Neuroimmunol . 133, 217-24, 2002). Utilizamos una técnica no radiactiva para medir la proliferación in vitro de linfocitos T (Messele, T. et al . Clinical and Diagnostic Labora tory Immunology 687-692, 2000) . Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) a partir de sangre de donantes voluntarios. Las PBMC se aislaron en tubos de centrifugación ACCUSPIN, utilizando HISTOPAQUE.
Las PBMCs se estimularon con PHA y la proliferación celular se midió con un equipo de ELISA colorimétrico Bro Uridin de la marca Roche. La regulación de la respuesta inmunológica está controlada por varias vías de señalización como los linfocitos T o los receptores de TNF (Chen, G. et al . Science 296, 1634-1635, 2002) . Con el fin de describir los compuestos que encontramos activos en el ensayo de proliferación de linfocitos T, probamos su habilidad para inhibir el proteasoma humano. La principal actividad proteolítica en el citosol y el núcleo se encuentra en el proteasoma, una partícula 20S (700 kDa) con gran actividad proteásica. El metabolismo continuo de proteínas celulares por medio de la vía ubiquitina-proteaso a es utilizado por el sistema inmune para detectar la presencia de proteínas intracelulares anormales (Dantuma, N.P. et al. Nat . Biotechnol . 2000, 18 (5) , 538-43; Goldberg, AL. et al. Na ture 357, 375, 1993). La vía ubiquitina-proteasoma tiene un papel fundamental en la regulación de la actividad del NF-kB. Es la responsable de la degradación del inhibidor IkB-a. Para ser degradado por el proteasoma, el IKB-a primero debe sufrir una fosforilación selectiva en los residuos de serinas 32 y 36, seguida de una ubiquitinización (Chen, ZJ. et al . Cell 84, 853-862, 1996; Brown, K. et al . Science 261 , 1485, 1995) . El factor de transcripción NF-kB regula la transcripción de un conjunto importante de genes que participan en las respuestas inflamatorias (Baeuerle, PA. et al . Cell 87, 1, 13-20, 1996). Los inhibidores del proteasoma bloquean la degradación del inhibidor IkB-a y la activación del NF-kB (Traeckner et al. EMBO J. 13, 5433, 1994) . Se han descrito patentes sobre los inhibidores del proteasoma en revisiones (Adams, J. et al. Ann . Rev. Med. Chem. 31, 279-288, 1996) así como en las patentes US 6117887, US 5834487, WO 00/004954, WO 00/04954, WO 00/170204, WO 00/33654, WO 00/64863, WO 00/114324, WO 99/15183, WO 99/37666. Uno de estos compuestos, de nombre velcade (bortezomib) , ha sido autorizado para el tratamiento del mieloma múltiple (Para ore, A. et al. Nature Reviews, 2 , 611, 2003) . Aquí describimos entidades químicas novedosas con actividad inhibidora del proteasoma. El factor nuclear kB (?F-kB) es un factor de transcripción eucariótico de la familia Reí. Se encuentra en el citoplasma en un complejo inactivo, en forma de homo-o heterodímero. Predomina como heterodímero compuesto de las subunidades p50 y p65, unido a proteínas inhibidoras de la familia IkB, normalmente las IkB-a (D. Thanos et al . , Cell 80, 529, 1995) . El NF-kB se activa en respuesta a diversos estímulos como las citocinas inflamatorias, la radiación ultravioleta, los forbol-ésteres y las infecciones bacterianas y víricas, entre otros. La estimulación desencadena la liberación del NF-kB de su inhibidor IkB, como consecuencia de la fosforilación y posterior degradación de la proteína IkB-a por el proteasoma (P.A. Baeuerle et al . , Annu . Rev. Immunol . 12, 141, 1995) . Una vez liberado, el NF-kB se transloca en el núcleo, donde se une al ADN en sitios de unión kB específicos, e induce la transcripción de diversos genes que codifican proteínas que participan en el control de las respuestas inmunológicas e inflamatorias, entre las que se encuentran las interleucínas, la TNF-a, la NO-sintasa y la ciclooxigenasa 2 (S. Grimm et al . , J. Biochem . 290, 297, 1993) . Por lo tanto, se considera que el NF-kB es un mediador precoz de las respuestas inmunológicas e inflamatorias y que participa en el control de la proliferación celular y en la patogénesis de diversas enfermedades en humanos, como la artritis reumatoide (H. Beker et al . , Clin . Exp. Immunol . 99, 325, 1995), la isquemia (A. Salminen et al . , Biochem . Biophys . Res . Comm . 212, 939, 1995), la arteriosclerosis (A.S. Baldwin, Annals Rev. Immunol . 212, 649, 1996) así como en la patogénesis del SIDA. La inhibición de la transcripción genética mediada por el NF-kB puede llevarse a cabo inhibiendo la fosforilación o la degradación de la proteína IkB, inhibiendo la translocación nuclear del NF-kB (p50/p65), inhibiendo la unión del NF-kB al ADN o inhibiendo la transcripción del ADN mediada por el NF-kB (J.C. Epinat et al . , Oncogene 18, 6896, 1999). Se conocen diversos compuestos que inhiben la activación transcripcional mediada por el NF-kB. Se ha demostrado que algunos productos naturales bloquean la activación del NF-kB (figura 1) , como el éster fenílico del ácido cafeico (1) (K. Natarajan et al . , Proc. Natl . Acad. Sci . USA, 93, 9090, 1996), la capsaicina (2) (S. Singh et al . , J. Immunol . 157, 4412, 1996) y la N-acetilcisteína (3) (R. Pinkus et al . , J. Biol . Chem . 271, 13422, 1996). Se demostró que el éster fenílico del ácido cafeico bloquea la activación del NF-kB por el TNF-a, el éster de forbol, la ceramida y el peróxido de hidrógeno. Este compuesto no ejerció efecto en la degradación inducida por el TNF de la proteína IkB, pero previno la translocación al núcleo de la subunidad p65 del NF-kB. La capsaicina bloqueó el TNF-a y el forbol medió en la activación del NF-kB. Este compuesto también bloqueó la degradación del IkB-a y, por tanto, la translocación del NF-kB.
Figura 1 La helenalina (4) , un producto natural sesquiterpénico, se mostró como una inhibidora de la actividad de NF-kB por medio de la alquilación selectiva del residuo de cisteína de la subunidad 065 del NF-kB (G. Lyss et al . , J. Biol . Chem . 273, 33508, 1998 y P. Rungeler et al . , Bioorg. Med. Chem . 1 , 2343, 1999) (Figura 2). Sin embargo, la helenalina no inhibió ni la degradación del IkB ni la translocación del NF-kB. La lactacistina (5) , también un producto natural, inhibe los proteasomas 20S y 26S (G. Fenteany et al . , Science 268, 726, 1995) (Figura 2). El proteasoma 26S participa en la degradación de la proteína IkB fosforilada. Este compuesto ejerce un efecto inhibidor en las actividades hidrolíticas de tripsina, quimotripsina y peptidil- Figura 2 Diversos compuestos sintéticos como el ditiocarba ato de pirrolidina (6), la nicotinamida (7) y la 3-cloro-procainamida (8) demostraron ser inhibidores de la activación de la transcripción del NF-kB (R.W. Pero et al . , Mo . Cell . Biochem . 193, 119, 1999) (Figura 3). Estos compuestos bloquearon la producción inducida por lipopolisacáridos del TNF-a de un modo dependiente de las dosis. Sin embargo, no está claro cuál es el sitio exacto de activación de estos compuestos.
Figura 3.
Celgene (Signal) presentó una clase nueva de derivados de quinazolina-pirrol (9) que demostraron ser inhibidores muy potentes (hasta 8 nM) de la activación de la transcripción mediada por el NF-kB (M.S.S. Palanki, Curr. Med. Chem . 9, 219, 2002) .
Figura 4 En la patente WO 2001068648 se reivindicaban una serie de ß-carbolinas con valores IC50 de hasta 150 nm para el compuesto 10, que bloqueaba la fosforilación y la degradación inducidas por el TNF-a de la proteína IkB en células HeLa (Figura 5) . La misma clase fue investigada por Millenium (A.B. Rabson, D. Weissmann, Clin . Cáncer Res . 11, 2, 2005) .
Figura 5 La patente WO 04066996 revela una clase nueva de compuestos basados en imidazolidina (11) que demuestran una inhibición del NF-kB del 88%, en una concentración de lµm con un valor IC50 de 0.3 µm (Figura 6) .
Figura 6.
Actualmente, las terapias establecidas en este campo son poco satisfactorias y, por lo tanto, todavía hay gran necesidad de agentes terapéuticos nuevos que inhiban la vía del NF-kB. Los novedosos compuestos aquí descritos constituyen un nuevo grupo de inhibidores de moléculas pequeñas que inhiben de forma destacada la vía del NF-kB. El objeto de la presente invención se describe en el contenido de las reivindicaciones independientes. Otras características, aspectos y detalles ventajosos de la invención resultan evidentes por las reivindicaciones dependientes, la descripción, las cifras y los ejemplos de la presente solicitud. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) o a sales, a derivados fisiológicamente funcionales o a estereoisómeros de los mismos, en donde R1 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; R2 es, independientemente, -NR3R4, R3 es, independientemente, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R4 es, independientemente, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R5 es, independientemente, H, COR6, C02R6, SOR6, S02R6, S03R6, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR7C0R6, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R6 es, independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamino o heteroarilo; R7 es, independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo o heteroarilo; p es 0 ó 1; q es 0 ó 1; X es CO o S02; un grupo alquilo, si no se menciona de otra manera, denota un grupo alquilo Ci-Cß lineal o ramificado, preferentemente, una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un grupo alquenilo C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; el residuo Ci-Cß-alquilo, C2-C6-alquenilo y C2-C6-alquinilo puede ser seleccionado del grupo que comprende -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C=CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C=C-CH3, -CH2-C=CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5HU, -C6H13, -C(R')3, -C2(R')5, -CH2-C(R')3, -C3(R')7, -C2H4-C(R')3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H-C=CH, -C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH3, -C=C-CH=CH2, -CH=CH-C=CH, -C=C-C=CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH (CH3) -C3H7, -CH2-CH (CH3) - C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C (CH3) 2-C2H5, -CH2-C (CH3) 3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C ( CH3 ) =CH-CH=CH2 , -CH=C ( CH3 ) -CH=CH2 , -CH=CH-C ( CH3 ) =CH2 , -CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C=CH, -C=C-C3H7, -C2H4- C=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C=CH, -CH2-C=C-C=CH, -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C=C-CH3, -C=C-C=C-CH3, -C=C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C=CH, -C=C-CH2-C=CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C (CH3) =CH2, -C(CH3)=CH-C=CH, -CH=C(CH3)-C=CH, -C=C-C (CH3) =CH2, -C3H6-CH (CH3) 2, -C2H4- CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH (CH3) -C3H7, -CH (CH3) -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH (CH3) -CH (CH3) 2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C (CB3) 2-CH (CH3) 2, -C2H4-C (CH3) 3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C (CH3) =C (CH3) 2, ~C2H-CH=C(CH3)2, -C4H8-C=CH, -C=C-C4H9, -C3H6-C=C-CH3, ~CH2-C=C-C3H , —C2H—C=C—CH5," R' es, independientemente, H, -C02R" , -CONHR" , -CR"0, -S02NR" , -NR" -CO-haloalquilo, -N02, -NR" -S02-haloalquilo, -NR" -S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR" -CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamina, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o heteroarilo; R" es, independientemente, H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema de anillo no aromático que contiene de dos a ocho átomos de carbono, preferentemente de cuatro a ocho, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo E, en donde E es O, S, SO, S02, N, o NR" , en donde R" es como se definió anteriormente; el residuo C3-Ce-cicloalquilo puede ser seleccionado del grupo que comprende -ciclo-C3H5, -cíclo-C4H7, -ciclo-CsHg, -ciclo-CgHn, -ciclo-C7H13, -ciclo-CsHis, morfolin-4-ilo, piperazinilo, alquilpiperazin-4-ilo; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferentemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi . un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo que está sustituido por átomos de halógeno, de uno a cinco, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferentemente un -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2-C (R10) 3, -CH2-CR10(R10')2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7, o -C2H4-C (R10) 3, en donde R10, R10' , R10" representan F, Cl, Br o I, en donde se prefiere F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi que está sustituido por átomos de halógeno, de uno a cinco, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferentemente un -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C (R10) 3, -OCH2-CR10(R10')2, -OCH2-CR10(R10')R10", -OC3 (R10) 7 o -OC2H4- C(R10)3, en donde R10, R10' , R10" representan F, Cl, Br o I, en donde se prefiere F; un grupo hidroxialquila ino denota un grupo (HO-alquilo) 2-N- o un grupo HO-alquilo-NH-, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo NH-alquilo o N-dialquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de 5 a 15 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente; el grupo arilo es preferentemente un grupo fenilo, -o-C6H4-R' , -m-C6H4-R' , -p-C6H-R' , 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo o 2-antracenilo; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo como O, N, S. Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de un grupo tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3- ilo, 1-imidazolilo, 2-ímidazolilo, 1, 2, 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, líf-tetrazol-2-ilo, l.H-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-índolinilo, 3-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-tieno [3, 4-d] imidazol-2-ona, pirazolo [5, 1-c] [1, 2, ] triazina, o tetrahidroisoquinolinilo. Este grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , en forma libre o en forma de sales farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para los mismos. El término "derivado fisiológicamente funcional" tal como se usa aquí, se refiere a compuestos que no son farmacéuticamente activos por sí mismos, sino que se transforman a su forma farmacológica activa in vivo es decir, en el sujeto al cual se administra el compuesto.
Ejemplos de derivados fisiológicamente funcionales son los profármacos . Además, la presente invención proporciona métodos para preparar los compuestos de la invención, como los compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener siguiendo varios métodos . La piperidin-4-il-tiazol-4-carboxamida puede prepararse siguiendo diversos medios que ya han sido descritos. Un ejemplo es la oxidación de 2,5-dihidrotiazoles que se describe en Houben-Weyl , 2002, 730.
Los dihidrotiazoles también pueden ser sintetizados por los métodos descritos en la misma referencia, o en You, S., Razavi, H. , Kelly, J.W. Angew. Chem . 2003, 115, 87 y en Katritzky, AR. , Cai, C, Suzuki, K. , Singh, SK. J. Org.
Chem . 2004, 69, 811-814, así como en las referencias que se mencionan en ambas publicaciones. Se describen métodos alternativos en Yasuchika, S. et . al. Heterocycles, Vol. 57, No. 5, 2002. En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (I) , R1 es: En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (I), R5 es: En otra modalidad preferida, en los compuestos de la fórmula (I), R3, R4 y R7 son H. En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (I), R es: En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (I) , R1 es arilo sustituido, p es 0, q es 1, X es CO, y En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (I) , R1 es bencilo, p es 0, q es 0, y R¿ es La presente invención también se refiere a compuestos de la fórmula general (III) o a sales, derivados fisiológicamente funcionales o estereoisómeros de los mismos, en donde R1 es -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -R7C(0)R8, -C(S)R7, o R1 y R2, junto con el átomo de N o el átomo de C, al que están unidos, forman un anillo de tres a ocho miembros, en donde uno o más átomos de carbono son heteroátomos como O, N o S y el anillo puede estar sustituido por R9; R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, arilo; o no hay R2 en el caso de que Z forme un anillo con R1; R3 es H, -C(0)NRaRb, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo; R4 es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, -(CH2)parilo, - (CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; R5 es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, -(CH2)parilo, - (CH2) pNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; Ra es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, -(CH2)parilo, - (CH2)pNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; Rb representa, independientemente, H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4'R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4'C (O) R4" , -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S0-haloalquilo, -NR4'-S02-alquilo, -NR4' -CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquilamina, alcoxi, alquiltio, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, -O (CH2) p [O (CH2) p] qOCH3, -C (NR4' ' ) NR4'bencimidazolilo, -C (NR4' ' ) NR4'benzotiazolilo, -C (NR4' ' ) NR4'benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamina, arilo, arilalquilo o un heterociclo; R4', R4", R5' son, independientemente, H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) parilo, haloalquilo, -CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; R7, R7' , R8 son, independientemente, H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; A es CO o S02; X es NR2', O, S, o CR2'; Z es N o CR2'; si Z es CH, entonces X es O o NR2' R2' es H, alquilo, -C(0)NR2, -C(0)Rb, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; p es de 1 a 6; q es de 1 a 6; r es 0 ó 1; R9 representa, independientemente, H, -CN, -OH, -SH, alcoxi, alquiltio, -C02R4' , -C(0)R4', -C(0)NR7R8, S02NR4', -NR4'R5', -S02-alquilo, -S02R4' , S03R4' , -N=CR4'R5', -NR4'C(0)R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02- haloalquilo, -NR'-S02-alquilo, -NR4' -CO-alquilo, -NR4' (CH2)pheterociclo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamina, -0 (CH2) P [0 (CH2) P] q0CH3, -C (NR4' ' ) NR4'bencimidazolilo, -C (NR4" ) NR4'benzotiazolilo, -C (NR4" )NR4'benzoxazolilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamina, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o un heterociclo; R4' , R4", R5' son, independientemente, H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) parilo, hidroxialquilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo o arilo; en donde un grupo alquilo, si no se menciona de otra manera, denota un grupo Ci-Ce-alquilo lineal o ramificado, preferentemente, una cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, un grupo alquenilo C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R9; donde R9 es como se definió anteriormente. un heterociclo denota un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema de anillo no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferentemente de cuatro a ocho átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por un grupo R9, definido anteriormente; el residuo C3-C8-cicloalquilo puede ser seleccionado del grupo que comprende -ciclo-C3Hs, -ciclo-C4H , -ciclo-C5H9, -ciclo-CßHn, -ciclo-C7H?3, -ciclo-C8H?5; un grupo heterocicloalquilo denota un sistema de anillo no aromático que contiene de dos a diez átomos de carbono y, al menos, un heteroátomo como 0, N, o S, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por R9, que se definió anteriormente; los grupos heterocicloalquilo preferidos son morfolin-4-ilo, piperazinilo, l-alquilpiperazin-4-ilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepan-1-ilo; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferentemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi. un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo que está sustituido por átomos de halógeno, de uno a cinco, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferentemente un -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2C(R10)3, -CH2CR10(R10')2, -CH2CR10(R10')R10", -C3(R10)7, o -C2H4C (R10) 3, en donde R10, R10' , R10" representan F, Cl, Br o I, en donde se prefiere F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi que está sustituido por átomos de halógeno, de uno a cinco, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferentemente un -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -0CH2C (R10) 3, -OCH2CRX0(R10')2, -OCH2CR10(R10')R10", -OC3(R10)7, o -OC2H4C (R10) 3, en donde R10, R10' , R10" representan F, Cl, Br o I, en donde se prefiere F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquilo) 2-N- o un grupo HO-alquilo-NH-, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo NH-alquilo o N-dialquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de 5 a 15 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R9, en donde R9 es como se definió anteriormente; el grupo arilo es preferentemente un grupo fenilo, -o-C6H4-R9, -m-C6H4-R9, -p-CeH-R9, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo o 2-antracenilo, en donde R9 es como se definió anteriormente; un grupo heteroarilo denota un grupo aromático heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene al menos un heteroátomo como O, N, S. Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de un grupo tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 1, 2, -tiadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1, 2, 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, l.íf-tetrazol-2-ilo, IH-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo. Este grupo heterocíclico o el anillo fusionado pueden estar sustituidos, independientemente, por uno o más sustituyentes R9, en donde R9 es como se definió anteriormente; un grupo alquilarilo o arilalquilo denota un grupo alquilo (véase la definición de "alquilo") que está unido a un fragmento arilo (véase la definición de "arilo") por medio de un enlace simple. La unión a la región central puede darse a través del alquilo o del arilo. La presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula general (II) o a sales, derivados fisiológicamente funcionales o estereoisómeros de los mismos, en donde R1 es -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -R7C(0)R8, -C(S)R7, o R1 y R2, junto con el átomo de N o el átomo de C, al que están unidos, forman un anillo de tres a ocho miembros, en donde uno o más átomos de carbono son heteroátomos como O, N o S y el anillo puede estar sustituido por R9; R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, arilo; o no hay R2 en el caso de que Z forme un anillo con R1; R3 es H, -C(0)NR4R9, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo; R6 es H, halógeno, -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)0R7, -R7C(0)R8, -C(S)R7, -C (NR7) NR7'R8, -(CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R7', alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; R7, R7', R8 son, independientemente, H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, -NH-arilo, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; A es CO o S02; X es NR2', O, S, o CR2' ; Y es N, O, S, o CR2' ; Z es N o CR2' ; si Z es CH entonces X es O o NR2' R2' es H, alquilo, -C(0)NR2, -C(0)Rb, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; n es de 0 a 2; p es de 1 a 6; q es de 1 a 6; r es 0, 1; R9 representa, independientemente, H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -C(0)NR7R8, S02NR4' , -NR'R5', -S02-alquilo, -S02R4' , S03R4' , -N=CR4'R5', -NR4' C (O) R4" , -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR'-S02-alquilo, -NR4' -CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquilamina, alcoxi, alquiltio, -O (CH2) p [O (CH2) p] qOCH3, -C (NR4' ' ) NR4'bencimidazolilo, -C (NR4" ) NR'benzotiazolilo, -C (NR4' ' ) NR'benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamina, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o un heterociclo; R4' , R4", R5' son, independientemente, H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) parilo, -CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo o arilo; en donde un grupo alquilo, si no se menciona de otra manera, denota un grupo C?-C6-alquilo lineal o ramificado, preferentemente, una cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, un grupo alquenilo C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo C2-Cd lineal o ramificado, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R9; donde R9 es como se definió anteriormente. un heterociclo denota un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema de anillo no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferentemente de cuatro a ocho átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por un grupo R9, definido anteriormente; el residuo C3-C8-cicloalquilo puede ser seleccionado del grupo que comprende -ciclo-C3H5, -ciclo-CH7, -ciclo-C5H9, -ciclo-CßHii, -ciclo-C7H13, -ciclo-CsHis; un grupo heterocicloalquilo denota un sistema de anillo no aromático que contiene de dos a diez átomos de carbono y, al menos, un heteroátomo como O, N, o S, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por R9, que se definió anteriormente; los grupos heterocicloalquilo preferidos son morfolin-4-ilo, piperazinilo, l-alquilpiperazin-4-ilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocano-1-ilo; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferentemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi. un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo que está sustituido por átomos de halógeno, de uno a cinco, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferentemente un -C(R10)3, -CR10 (R10' ) 2, -CR10 (R10' ) R10' ' , -C2 (R10) 5, -CH2C (R10) 3, -CH2CR10(R10')2, -CH2CR10(R10')R10", -C3(R10)7, o -C2H4C (R10) 3, en donde R10, R10' , R10" representan F, Cl, Br o I, en donde se prefiere F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi que está sustituido por átomos de halógeno, de uno a cinco, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferentemente un -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2C (R10) 3, -OCH2CR10(R10')2, -OCH2CR10(R10')R10", -OC3(R10)7, o -OC2H4C (R10) 3, en donde R10, R10' , R10" representan F, Cl, Br o I, en donde se prefiere F; un grupo hidroxialguilamino denota un grupo (HO-alquilo) 2-N- o un grupo HO-alquilo-NH-, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo NH-alquilo o N-dialquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de 5 a 15 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R9, en donde R9 es como se definió anteriormente; el grupo arilo es preferentemente un grupo fenilo, -o-C6H-R9, -m-C6H-R9, -p-C6H4-R9, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo o 2-antracenilo, en donde R9 es como se definió anteriormente; un grupo heteroarilo denota un grupo aromático heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene al menos un heteroátomo como O, N, S. Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de un grupo tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol~3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1, 2, 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2- furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirazinílo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, li?-tetrazol-2-ilo, lií-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo. Este grupo heterocíclico o el anillo fusionado pueden estar sustituidos, independientemente, por uno o más sustituyentes R9, en donde R9 es como se definió anteriormente; un grupo alquilarilo o arilalquilo denota un grupo alquilo (véase la definición de "alquilo") que está unido a un fragmento arilo (véase la definición de "arilo") por medio de un enlace simple. La unión a la región central puede darse a través del alquilo o del arilo. Una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (III) , son los compuestos de la fórmula (Illa) , en donde R1 es COR7 ; R2 y R3 es H; A es CO; R4, R5, R7 son como se definieron anteriormente; r es 1; X es O o S; y Z es como se definió anteriormente. Otra modalidad preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (III), son los compuestos de la fórmula (Illa), con R7 = -NH-arilo. Otra modalidad preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (III) , son los compuestos de la fórmula (Illb) , en donde R4 y R3 son H; A es CO; R5 es como se definió anteriormente; X es O o S; r es 1; Z forma junto con R1 un anillo de seis miembros y no hay R ; si Z es N, entonces X es O o S, o si Z es CR , X es 0; Y' es 0 o NR2', R2' es como se definió anteriormente . Otra modalidad preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (III), son los compuestos de la fó en donde R1 es COR7 ; en donde R7 es fenilo y R , R12 representan, independientemente, H, -CN, -OH, -SH, -C02R4' , C (0) R4 , S02NR* , -NRj4*'- RD , -S02-alquilo , -SOzR , S03R -NR4 C f Ol R' -NR4 -CO-haloalquilo , -N02 , -NR4 S02-haloalquilo, -NR4 -S02-alquilo, -NR4 -CO-alquilo, -NR (CH2)pheterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquilamina, alcoxi, alquiltio, -0 (CH2) p [O (CH2) p] q0CH3, -C (NR4" ) NR4'bencimidazolilo, -C (NR4' ' ) NR4'benzotiazolilo, -C (NR4' ' ) NR4'benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamina, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o un heterociclo; y R4' , R4" , R5' son como se definieron anteriormente; r es 1; Z es N, R2 y R3 es H; X es 0 o S, A es CO; R4 es como se definió anteriormente, R5 es C(NR7)NR7'R8, R y R son como se definieron anteriormente, R es un heterocicloalquilo en donde Y" es O, S o NR2' y R11' , R12' representa, independientemente, H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4'R5', -S02-alquilo, -S02R4' , S03R4', -N=CR'R5', -NR4'C(0)R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4'-S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquilamina, alcoxi, alquiltio, -O (CH2)P [O (CH2) p] qOCH3, -C (NR4" ) NR'_ bencimidazolilo, -C (NR4" ) NR4'benzotiazolilo, -C (NR4' ' ) NR4'benzoxazolilo hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamina, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o un heterociclo; y R4', R4", R5' son como se definieron anteriormente .
Una modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (III) , son los compuestos de la fórmula (Illd) , en donde Z forma junto con R1 un anillo de seis miembros y no hay R ; Z es N y RJ es H; X es 0 o S, A es CO; R4 es como se definió anteriormente, R5 es C(NR7)NR7'R8, R7 y R7' son como se definieron anteriormente, R8, Y" y R11', R12' son como se definieron anteriormente en la fórmula (lile) , r es 1; Y' es O o NR2' y R2' es como se definió anteriormente. Otra modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (III) , son los compuestos de la fórmula (Ule) , en donde Z forma junto con R1 un anillo de seis miembros y no hay R ; r es 1; R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, A es CO; X es 0 o S, R11 y R12 son como se definieron anteriormente en la fórmula (lile) , y si Z es N, X es O o S, si Z es CH, X es O. Otra modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (III) , son los compuestos de la fórmula (Illf) , en donde Z forma junto con R1 un anillo de seis miembros y no hay R ; Z es N o CH, y R3 es H; X es O o S, A es CO; R4 es como se definió anteriormente, R es C(NR7)NR'R8, R7 y R7' son como se definieron anteriormente, R8, Y" y R11, R11', R12, R12' son como se definieron anteriormente en la fórmula (lile) , r es 1; Y' es O o NR2' y R2' es como se definió anteriormente .
Una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (II) , son los compuestos de la fórmula en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente, Z es como se definió anteriormente. r es 1; A es CO; X es O o S, R3 es H, Y es NR2' en donde R2' es fenilo y R11 y R12 son como se definieron anteriormente en la fórmula (lile) . Una modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (II) , son los compuestos de la fórmu (Ilb) en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente, Z es como se definió anteriormente. r es 1; A es CO; X es O o S, R3 es H, Y es NR2' en donde R2' es fenilo y R11 es H y R12 es CF3. Otra modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (II) , son los compuestos de la fórmul en donde Z forma junto con R1 un anillo de seis miembros y no hay R2; A es CO; r es 1; X es 0 o S, R3 es H, Y' es NR2' . Otra modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de la fórmula (II) , son los compuestos de la fórmula (lid) , en donde Z es como se definió anteriormente; R3 es H, Y' es NR2' . R2' es como se definió anteriormente; R11, R11' y R12, R12' son como se definieron anteriormente . Los compuestos de las fórmulas (III) y (II) se pueden obtener siguiendo varios métodos. Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de las fórmulas (Illa, c y lia, b) (véase el esquema 1) comprende un paso de reacción de un compuesto de la fórmula (V) con uno de la fórmula (VI) en condiciones clásicas de acoplamiento de amidas como, por ejemplo, HBTU, iPr2NEt, DMF, de 0 °C a temperatura ambiente para obtener la intermedia (VII) . Otra alternativa para este paso podría ser la reacción de (V) con el correspondiente cloruro ácido de (VI) para producir (VII) . En un segundo paso, el compuesto (VII) se saponifica con una solución NaOh 1 M, obteniéndose el ácido esperado (VIII) en producción casi cuantitativa. Este paso también podría realizarse en condiciones acidas. Finalmente, otro paso para el acoplamiento de amidas (con aminas primarias o secundarias) , parecido al paso descrito anteriormente, completa la síntesis para los compuestos del tipo (Illa, c y lia, y b) .
Esquema 1 Síntesis de derivados de tipo (Illa, c) y (lia, b) Los compuestos de acuerdo con las estructuras (Illb, d, e, f) y (lie, d) pueden ser sintetizados siguiendo el procedimiento mostrado en el esquema 2. Aquí, se hace reaccionar un heterociclo (IX) con un compuesto de bromo (X) , por medio de una reacción de sustitución nucleofílica, para obtener un éster bicíclico (XI) , que a continuación se saponifica en condiciones normales y bien conocidas a ácido (XII) , completándose la síntesis con otro paso de acoplamiento como el descrito anteriormente en el esquema 1.
Esquema 2 Síntesis de derivados de tipo (Illb, d, e, f) y (IX) (X) (XI) (mb, d, e, f, pc, d) (xp) En el caso de Z = CH, los compuestos con estructuras de tipo (Illb, d, e, f) y (lie, d) pueden ser sintetizados fácilmente siguiendo el protocolo descrito en el esquema 3, en donde un heterociclo (XIII) es convertido en compuesto (XV) en un paso de ciclocondensación. Después de la saponificación, (XVI) es acoplado con una amina para obtener el producto deseado (Illb, d, e, f) o (líe, d) .
Esquema 3 Síntesis de derivados de tipo (Illb, d, e, f) y (lie, d) , con Z = CH (xm) (XIV) (XV) (mb, d, e, £ lie, d) (XVI) Los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (III), para ser utilizados de acuerdo con la invención, pueden formar sales con ácidos o bases, orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de sales aceptables farmacéuticamente comprenden sin restricción sales no tóxicas orgánicas e inorgánicas como acetato derivado del ácido acético, aconitato derivado del ácido aconítico, ascorbato derivado del ácido ascórbico, benzoato derivado del ácido benzoico, cinamato derivado del ácido cinámico, citrato derivado del ácido cítrico, embonato derivado del ácido embónico, enantato derivado del ácido heptanoico, formiato derivado del ácido fórmico, fumarato derivado del ácido fumárico, glutamato derivado del ácido glutámico, glicolato derivado del ácido glicólico, cloruro derivado del ácido hidroclórico, bromuro derivado del ácido bromhídrico, lactato derivado del ácido láctico, maleato derivado del ácido maleico, malonato derivado del ácido malónico, mandelato derivado del ácido mandélico, metansulfonato derivado del ácido metansulfónico, naftalen-2-sulfonato derivado del ácido 2-naftalen-sulfónico, nitrato derivado del ácido nítrico, perclorato derivado del ácido perclórico, fosfato derivado del ácido fosfórico, ftalato derivado del ácido ftálico, salicilato derivado del ácido salicílico, sorbato derivado del ácido sórbico, estearato derivado del ácido esteárico, succinato derivado del ácido succínico, sulfato derivado del ácido sulfúrico, tartrato derivado del ácido tartárico, toluen-p-sulfato derivado del ácido p-toluen-sulfónico y otros. Dichas sales pueden obtenerse por métodos conocidos para alguien experimentado en la materia. Otras sales, como el oxalato derivado del ácido oxálico, que no está considerada como farmacéuticamente aceptable, pueden ser intermediarios apropiados para la producción de compuestos de las fórmulas (I), (II) o (III), de una sal farmacéuticamente aceptable, de un derivado fisiológicamente funcional o de un estereoisómero de los mismos . La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) en forma libre o en forma de sales farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para los mismos. El término "derivado fisiológicamente funcional" tal como se usa aquí, se refiere a compuestos que no son farmacéuticamente activos por sí mismos ("profármacos") , sino que se transforman a su forma farmacéutica activa in vivo, es decir en el sujeto al cual se administra el compuesto.
Los compuestos de conformidad con la invención y los medicamentos preparados con los mismos son útiles en general para el tratamiento de trastornos en la proliferación celular, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones inmunológicas (como, por ejemplo, enfermedades inflamatorias, neuroinmunológicas, autoinmunes u otras) . Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por la proliferación de células malignas como todas las formas de tumores sólidos, leucemias y linfomas. Por lo tanto los, compuestos de conformidad con la invención y los medicamentos preparados con los mismos son en general útiles para regular la activación celular, la proliferación celular, la supervivencia celular, la diferenciación celular, el ciclo celular, la maduración celular y la muerte celular, o para inducir cambios sistémicos en el metabolismo, tales como cambios en el metabolismo de azúcares, lípidos o proteínas. También se pueden usar para dar apoyo a la poyesis de generación celular, incluyendo el crecimiento y generación de las células sanguíneas (efecto prohematopoyético) tras el agotamiento o destrucción de las células por causa, por ejemplo, de agentes tóxicos, radiación, inmunoterapia, defectos del crecimiento, mala nutrición, mala absorción, desregulación inmune, anemia y similares; o para proporcionar un control terapéutico de la generación y degradación de tejidos, y la modificación terapéutica del mantenimiento de células y tejidos y la homeostasis de las células sanguíneas. Estas enfermedades y condiciones incluyen, aunque no se circunscriben a ellas, cánceres como tumores hematológicos (por ejemplo leucemia, linfoma y mieloma) o sólidos (por ejemplo de mama, de próstata, de hígado, de vejiga, de pulmón, de esófago, de estómago, colorrectal, genitourinario, gastrointestinal, de piel, pancreático, de cerebro, uterino, de colon, de cabeza y cuello, cervical y de ovarios, melanoma, astrocítoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, glioma, basal y carcinoma de células escamosas, sarcomas como el sarcoma de Kaposi y el osteosarcoma) o enfermedades que se curan o alivian por la inhibición de una o varias cinasas y/o fosfatasas. El término "tratamiento" en la presente invención significa la curación completa o parcial, el alivio o la detención del desarrollo de una enfermedad dada. Así, en una modalidad, la invención se refiere al uso de los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III), o a una sal farmacéuticamente aceptable, a un derivado fisiológicamente funcional o a un estereoisómero de los mismos —con adyuvantes y aditivos apropiados, si se desea— para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación de queratinocitos y/o linfocitos T, en especial los trastornos inflamatorios e inmunológicos del grupo formado, preferentemente, por las siguientes enfermedades: enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, anemia hemolítica, anemia perniciosa, afta, estomatitis aftosa, artritis, trastornos arterioscleróticos, osteoartritis, artritis reumatoide, oligospermia, asma bronquial, asma autoinmune, hemolisis autoinmune, enfermedad de Bechet, sarcoide de Boeck, enfermedad inflamatoria del intestino, linfoma de Burkitt, enfermedad de Crohn, coroiditis, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, crioglobulinemia, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, diabetes insulino-dependiente tipo I, diabetes juvenil, diabetes insípida idiopática, diabetes mellitus insulino-dependiente, enfermedades autoinmunes desmielinizantes, contractura de Dupuytren, encefalomielitis, encefalomielitis alérgica, endoftalmitis facoanafiláctica, enteritis alérgica, síndrome de enteropatía autoinmune, eritema nudoso leproso, parálisis facial idiopática, síndrome de fatiga crónica, fiebre reumática, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Hamman-Rich, enfermedad de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, pérdida auditiva súbita, pérdida auditiva sensoneural, hepatitis crónica, enfermedad de Hodgkin, he oglobinuria paroxística, hipogonadismo, ileítis regional, iritis, leucopenia, leucemia, lupus eritematoso diseminado, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, linfogranuloma maligno, mononucleosis infecciosa, miastenia grave, mielitis transversa, mixedema idiopático primario, nefrosis, oftalmía simpática, orquitis granulomatosa, pancreatitis, pénfigo, pénfigo vulgar, poliarteritis nudosa, poliartritis crónica primaria, polimiositis, polirradiculitis aguda, psoriasis, púrpura, pioderma gangrenoso, tiroiditis de De Quervain, síndrome de Reiter, sarcoidosis, esclerosis atáxica, esclerosis sistémica progresiva, escleritis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis diseminada, atrofia esplénica adquirida, infertilidad debida a anticuerpos antiespermáticos, trombocitopenia, trombocitopenia púrpura idiopática, timoma, uveítis anterior aguda, vitíligo, SIDA, VIH, enfermedades asociadas al SCID y al virus de Epstein-Barr como el síndrome de Sjdgren, linfoma de células B asociado a un virus (SIDA o VEB) , enfermedades parasitarias como la leishmania y estados inmunodepri idos como infecciones víricas después de trasplantes alogénicos, SIDA, cáncer, hepatitis activa crónica, diabetes, síndrome de choque tóxico e intoxicación alimentaria.
Además, la invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de enfermedades, que comprende la administración de una cantidad efectiva de los compuestos de la fórmula (I) , o de una sal farmacéuticamente aceptable, de un derivado fisiológicamente funcional o de un estereoisómero de los mismos. En una modalidad preferida, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (I) , o a una sal farmacéuticamente aceptable, a un derivado fisiológicamente funcional o a un estereoisómero de los mismos —con los adyuvantes y aditivos oportunos, si se desea— para la producción de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades de la piel en las que intervienen los linfocitos T; en especial las enfermedades de la piel del grupo formado, preferentemente, por las siguientes enfermedades: psoriasis, dermatitis atópica, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso de la piel, liquen plano, der atomiositis de la piel, eccema atópico, morfea, esclerodermia, psoriasis vulgar, psoriasis del cuero cabelludo, psoriasis guttata, psoriasis inversa, ofiasis, alopecia androgenética, eccema alérgico de contacto, eccema irritativo de contacto, eccema de contacto, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetante, penfigoide cicatricial, penfigoide ampolloso, penfigoide de las mucosas, dermatitis, dermatitis herpetiforme, urticaria, necrobiosis lipoidea, eritema nudoso, liquen simple crónico, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo agudo, dermatosis IgA lineal, dermatosis polimórfica leve, eritema solar, liquen escleroso y atrófico, exantema de la piel, exantema medicamentoso, púrpura crónica progresiva, eccema dishidrótico, eccema, exantema fijo medicamentoso, reacción cutánea fotoalérgica, liquen simple, enfermedad del injerto contra el huésped, acné, rosácea, cicatrices por acné, queloides y vitíligo. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades derivadas de un daño por isquemia y/o reperfusión de órganos y/o de partes del cuerpo seleccionadas del grupo comprendido por corazón, cerebro, extremidades periféricas, riñones, hígado, bazo y pulmones, y/o en donde la disfunción endotelial está asociada a enfermedades seleccionadas del grupo comprendido por infartos como el infarto del miocardio y la isquemia crítica de extremidades, y/o en donde la disfunción endotelial está asociada a enfermedades seleccionadas del grupo comprendido por enfermedades isquémicas como las arteriopatías oclusivas periféricas, entre las que se encuentran, por ejemplo, la isquemia crítica de la pierna, el infarto del miocardio y las enfermedades isquémicas de órganos como, por ejemplo, los riñones, el bazo, el cerebro y los pulmones . Los compuestos de esta invención también pueden aplicarse para la prevención y el tratamiento de enfermedades o trastornos neurológicos (enfermedades o trastornos asociados al cerebro y al sistema nervioso) , entre las que se incluyen, aunque no se circunscriben a ellas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la demencia con cuerpos de Lewy, la esclerosis amiotrófica lateral, accidente cerebrovascular, la epilepsia, la esclerosis múltiple, la miastenia gravis, la enfermedad de Huntington, el síndrome de Down, la sordera neurosensorial y la enfermedad de Meniere. Otras enfermedades y trastornos neurológicos serán evidentes para alguien experimentado en la materia y se quedan englobadas en la definición de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse contra enfermedades causadas por infestaciones protozoarias en humanos y animales. Estos Protozoos patógenos son, preferentemente, parásitos activos intracelulares del filo de Apicomplexa o Sarcomas tigophora, en especial los de Trypanosoma, Plasmodium, Leishmania, Babesia y Theileria, Cryptosporídiu , Sarcocystidae, Amoeba, Coccidia y Tricho onadida . Estas sustancias activas o los medicamentos correspondientes son especialmente adecuados para el tratamiento de la malaria falciparum, producida por el Plasmodium falciparum; la malaria terciana, producida por el Plasmodium vivax o el Plasmodium ovale y la malaria quartana, producida por el Plasmodium malariae. También son adecuados para el tratamiento de la toxoplasmosis, producida por el Toxoplasma gondii; la coccidiosis, producida por el Isospora belli, la sarcosporidíosis intestinal, producida por el Sarcocystis suihominís; disentería, producida por el Entamoeba histolytica , la criptosporidiosis, producida por el Cryptosporidium parvum, la enfermedad de Chagas, producida por el Trypanosoma cruzi ; la enfermedad del sueño, producida por el Trypanosoma brucei rhodesiense o gambiense y distintos tipos de leishmaniasis, como la cutánea y la visceral. También son apropiados para el tratamiento de animales infectados por Protozoos patógenos veterinarios, como el Theileria parva, causante de la fiebre de Rodesia bovina; los gérmenes patógenos Trypanosoma congolense congolense, Trypanosoma vivax vivax y el Trypanosoma brucei brucei , causantes del Nagana del ganado en África; el Trypanosoma brucei evansi, causante del surra; el Babesia bigemina, causante de la fiebre de Texas en bovinos y búfalos; el Babesia bovis, causante de la babesiosis bovina europea, así como de la babesiosis en perros, gatos y ovinos; los gérmenes patógenos Sarcocystis ovicanis y ovifelis, causante de la sarcocistiosis en ovinos, bovinos y cerdos; Cryptosporidium, causante de la criptosporidiosis en bovinos y aves; o las especies Eimeria e Isospora, causantes de la coccidiosis en conejos, bovinos, ovinos, cabras, cerdos y aves, en especial en pollos y pavos. El uso de los compuestos de la presente invención se prefiere en particular para el tratamiento de las infecciones de coccidiosis o malaria, o para la preparación de un fármaco o producto alimenticio para el tratamiento de estas enfermedades. Este tratamiento puede ser profiláctico o curativo. En el tratamiento de la malaria, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros agentes contra la malaria. Los compuestos de la presente invención también pueden ser usados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por bacterias y virus, entre otros, en las que se incluyen las infecciones oportunistas en mamíferos, humanos incluidos. El mencionado método comprende la administración al mamífero de una cantidad de, al menos, un compuesto de la fórmula general (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, efectivos para prevenir y/o tratar dichas enfermedades infecciosas y/o infecciones oportunistas.
Las enfermedades infecciosas pueden ser seleccionadas del grupo que comprende las siguientes enfermedades: SIDA, enfermedad hidatídica alveolar (equinococosis) , amebiasis (infección por Entamoeba histolytica ) , infección por Angiostrongylus, anisakiasis, carbunco, babesiosis (infección por Babesia) , balantidiasis (infección por balantidium) , infección por Baylísascaris (nematodo del mapache) , bilharzia (esquistosomiasis) , infección por Blastocystis hominis (blastomicosis) , borreliosis de Lyme, botulismo, diarrea de Brainerd, brucelosis, EEB (encefalopatía espongiforme bovina) , candidiasis, capilariosis (infección por Capillaria) , síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) , varicela (virus del herpes zoster) , infección por Chlamydia pneumoniae, cólera, EJC (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) , clonorquiasis (infección por Clonorchis) , LMC (larva migrans cutánea, infecciones por Uncinaria ) , Coccidioidomicosis, conjuntivitis, coxsachievirus Alß (enfermedad mano-pie-boca) , criptococosis, infección por Cryptosporidium (criptosporidiosis) , culex (vector del virus del Nilo Occidental) , ciclosporiasis (infección por Cyclospora ) , cisticercosis (neurocisticercosis) , infección por citomegalovirus (CMV) , dengue/fiebre del dengue, infección por Dipylidium, enfermedad del virus Ébola, encefalitis, infección por Entamoeba coli, infección por Entamoeba dispar, infección por Entamoeba hartmanni , infección por Entamoeba polecki , enterobiasis (infección por oxiúrídos) , infección por enterovirus (no por poliovirus) , infección por virus de Epstein-Barr, infección por Escherichia coli, infecciones transmitidas por alimentos, fiebre aftosa, dermatitis por hongos, gastroenteritis, enfermedades estreptocócicas del grupo A, enfermedades estreptocócicas del grupo B, infecciones por Staphylococcus ( Staphylococcus aureus y otras especies de Staphylococcus) , infecciones por Pseudomona aeruginosa y otras especies de Pseudomona, infecciones por Burkholderia cepacia, enfermedad de Hansen (lepra) , síndrome pulmonar por hantavirus, infestaciones por piojos (pediculosis), infección por Helicobacter pylori, enfermedades hematológicas, infección por el virus Hendra, hepatitis, herpes zóster (herpes) , infección por VIH, ehrlichiosis humana, infección por el virus de la parainfluenza humana, gripe, isosporiasis (infección por Isospora ) , fiebre de Lassa, leishmaniasis, kala-azar (kala-azar, infección por Leishmania) , lepra, piojos (en el cuerpo, en la cabeza o en el pubis) , enfermedad de Lyme, fiebre hemorrágica de Marburgo, sarampión, meningitis, enfermedades transmitidas por mosquitos, infección por complejo Mycobacterium avium (CMIC) , infección por Naegleria, infecciones nosocomiales, infección intestinal no patógena por Amoeba , oncocerciasis (ceguera de río) , opistorquiasis (infección por Opísthorchis) , infección por parvovirus, peste, neumonía por Pneumocystis carinii, polio, fiebre Q, rabia, infección por el virus sincitial respiratorio, fiebre reumática, fiebre del Valle del Rift, infecciones por rotavirus, infección por nematodos, salmonelosis, salmonella enteritidis, escabiosis, shigelosis, enfermedad del sueño, viruela, infecciones estreptocócicas, infecciones por tenias, tétanos, síndrome de choque tóxico, tuberculosis, úlcera (úlcera péptica, infección por Vibrio parahaemolyticus , infección por Vibrio vulnificus, fiebres hemorrágicas virales, verrugas, enfermedades infecciosas transmitidas por el agua, infección por el virus del Nilo Occidental (encefalitis del Nilo Occidental), tos ferina y fiebre amarilla. Los compuestos de las fórmulas (I) , (II) o (III) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados a animales, preferentemente a mamíferos, y en particular a humanos, perros y pollos como productos terapéuticos per se, como mezclas con los demás, o en la forma de preparaciones farmacéuticas que permitan el uso enteral o parenteral y como constituyente activo que contenga una dosis efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I), la (II) o la (III), o una sal del mismo, además de los excipientes y aditivos farmacéuticamente inocuos. Los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (III) también pueden ser administrados en la forma de sus sales, que pueden obtenerse mediante la reacción de los compuestos respectivos con ácidos y bases fisiológicamente aceptables. La producción de medicamentos que contengan los compuestos de las fórmulas (I) , (II) o (III) de conformidad con la invención y su aplicación puede realizarse siguiendo métodos farmacéuticos conocidos. Aunque los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (III) de conformidad con la invención para uso terapéutico pueden ser administrados en forma de compuesto puro, se prefiere la introducción de un ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente activa en una composición farmacéutica, junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, substancias reguladoras, diluyentes y/o otras substancias farmacéuticas auxiliares de uso habitual. Dichas sales de los compuestos pueden ser anhidras o solvatadas. En una modalidad preferida, la invención proporciona medicamentos que comprenden compuestos de las fórmulas (I) , (II) o (III) de conformidad con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero de los mismos, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El o los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la fórmula e inocuos para el receptor del mismo . Un medicamento de la invención puede ser uno apropiado para su administración oral, rectal, bronquial, nasal, tópica, sublingual, transdérmica, vaginal o parenteral (en la que se incluye la administración cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral y la inyección o la infusión intraocular) , o uno en una forma apropiada para su administración por inhalación o insuflación, en la que se incluye la administración de polvo y aerosol líquido, o por sistemas de liberación sostenida. Entre los ejemplos apropiados de sistemas de liberación sostenida se incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos que contienen el compuesto de la invención, cuyas matrices pueden tener la forma de artículos, como películas o microcápsulas . Los compuestos de conformidad con la invención, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencionales pueden así ser puestos en forma de medicamento y de dosis unitarias del mismo. Dichas formas incluyen sólidos —en particular, comprimidos, cápsulas, polvo y pildoras— y líquidos —en particular, soluciones acuosas y no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires y cápsulas rellenas con los mismos— todos para su administración oral, supositorios para la administración rectal y soluciones estériles inyectables para uso parenteral. Dichas formas de medicamento y dosis unitarias del mismo pueden comprender ingredientes convencionales en las proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del ingrediente activo en proporción con el intervalo de dosis diaria que pretenda utilizarse. El compuesto utilizable de conformidad con la invención puede ser administrado en una amplia variedad de dosis orales y parenterales. Será obvio para aquellos experimentados en la materia que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como compuesto activo, o bien un compuesto de las fórmulas (I), (II) o (III) de conformidad con la invención o bien una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de las mismas. Para preparar un medicamento a partir de compuestos de las fórmulas (I), (II) o (III), los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvo, comprimidos, pildoras, cápsulas, supositorios y granulos. Un portador sólido pueden ser una o más substancias que también pueden actuar como díluyentes, agentes aromatizantes, lubricantes, agentes suspendedores, aglutinantes, conservadores, agentes de desintegración o material encapsulado. En polvo, el portador es un sólido finamente dividido en una mezcla con el compuesto activo finamente dividido. En comprimidos, el compuesto activo está mezclado con el portador con la capacidad aglutinante necesaria, en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Los portadores apropiados son: carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, cera, manteca de cacao y similares. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con material de encapsulamiento como portador, proporcionando una cápsula en la que el compuesto activo, con o sin portadores, está rodeado de un portador, que, por tanto, está asociado a él. De igual forma, se incluyen pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras y pastillas pueden ser usados como formas sólidas para su administración oral. Para preparar supositorios, se funde cera —una mezcla de ácidos grasos o manteca de cacao, por ejemplo— y el compuesto activo es dispersado de forma homogénea en la misma. La mezcla homogénea resultante se vierte entonces en moldes de tamaño adecuado y se deja enfriar y, así, solidificar. Las composiciones apropiadas para la administración vaginal pueden presentarse en forma de supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores, que contengan, además del ingrediente activo, los portadores apropiados. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones como, por ejemplo, soluciones de agua o de agua y glicol propileno. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden ser formuladas como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol. Los compuestos de las fórmulas (I) , (II) o (III) de conformidad con la presente invención pueden, por tanto, ser formulados para su administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección rápida o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas, infusiones de pequeño volumen o en envases multidosis con un conservador añadido. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en medios aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de suspensión, estabilización y/o otros agentes de dispersión. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización de la solución, para su constitución con un medio adecuado antes de su ingestión, como, por ejemplo, agua estéril apirógena. Las soluciones acuosas apropiadas para su uso oral pueden prepararse disolviendo el compuesto activo en agua y añadiendo los colorantes, aromatizante y agentes estabilizadores y espesantes deseados. Las suspensiones acuosas apropiadas para su uso oral pueden hacerse dispersando el compuesto activo finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros conocidos agentes de suspensión. También se incluyen las preparaciones en forma sólida preparadas para ser convertidas, poco antes de su ingestión, a preparaciones en forma líquida para su administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del compuesto activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, reguladores, edulcorantes naturales y artificiales, agentes de dispersión, espesantes, agentes solubilizantes y similares. En una modalidad de la presente invención, el medicamento se aplica de forma tópica o sistémica, o por combinación de ambas . En una modalidad especialmente preferida de la presente invención, el medicamento se aplica de forma tópica. Esto reduce los posibles efectos secundarios y limita el tratamiento a las zonas afectadas. Preferentemente, el medicamento se prepara en forma de pomada, gel, cataplasma, emulsión, loción, espuma, crema de fase mixta o sistema de emulsión anfífilo (aceite/agua-agua/aceite de fase mixta) , liposoma, el agregado Transfe some, pasta o polvo. Las pomadas y las cremas pueden, por ejemplo, ser formuladas con una base acuosa o aceitosa, añadiendo los agentes espesantes y/o gelificantes apropiados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, de dispersión, de suspensión, espesantes o colorantes. Las composiciones apropiadas para su administración tópica en la boca incluyen pastillas compuestas por el agente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas compuestas por el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga y enjuagues bucales compuestos por el ingrediente activo en un portador líquido apropiado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales como, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un pulverizador. Las composiciones pueden suministrarse en dosis individuales o múltiples. En el último caso, con un cuentagotas o una pipeta puede conseguirse de forma que el paciente se administre un volumen predeterminado apropiado de la solución o la suspensión. En el caso del pulverizador, puede conseguirse con un pulverizador regulable. La administración al tracto respiratorio también puede conseguirse por medio de una formulación en aerosol, en la que el ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propulsor apropiado como el clorofluorocarbono (CFC) , como el diclorofluorometano, el tríclorofluorometano, el diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. El aerosol también puede contener en caso necesario un agente tensioactivo como lecitina. La dosis del medicamento puede controlarse añadiendo una válvula de dosificación. Alternativamente, los ingredientes activos pueden suministrarse en forma de polvo seco como, por ejemplo, una mezcla del compuesto en una base de polvo apropiada como lactosa, almidón y derivados del almidón como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina. Convenientemente, el portador del polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición del polvo puede presentarse en forma de dosis unitarias como, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o envases de ampollas desde las que el polvo se administre por medio de un inhalador. En las composiciones destinadas a ser administradas por el tracto respiratorio, incluyendo las composiciones intranasales, las partículas del compuesto tendrán un tamaño pequeño, del orden de cinco mieras o menos. Este tamaño de las partículas puede obtenerse por medios conocidos como, por ejemplo, por micronización. Cuando se desee, se podrán utilizar composiciones adaptadas para proporcionar la liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas se presentan preferiblemente en forma de dosis unitarias. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, de forma que el envase contenga cantidades discretas de la preparación, como comprimidos envasados, cápsulas y polvo en viales o ampollas. Además, la forma de dosis unitaria puede ser en sí misma una cápsula, un comprimido, un cachet, o una pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de ellas en forma de envase. Los comprimidos o cápsulas para su administración oral y los líquidos para su administración intravenosa e infusión continua son composiciones preferidas. Más detalles sobre técnicas para la formulación y la administración pueden encontrarse en la última edición de Remington ' s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa. ) . Las composiciones farmacéuticas también pueden contener dos o más compuestos de las fórmulas (I) , (II) o (III) o sus sales farmacéuticamente aceptables y también otras sustancias terapéuticamente activas. Así, los compuestos de la presente invención pueden usarse en la forma de un sólo compuesto o en combinación con otros compuestos activos como, por ejemplo, con medicamentos ya conocidos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas más arriba, detectándose en el último caso un efecto favorable amplificador. Las cantidades apropiadas para ser administradas a humanos varían de 5 a 500 mg. Para preparar las preparaciones farmacéuticas pueden usarse excipientes farmacéuticamente inertes, orgánicos o inorgánicos. Para preparar pildoras, comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas de gelatina dura puede utilizarse, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Excipientes apropiados para las cápsulas de gelatina blanda y los supositorios son, por ejemplo, los lípidos, las ceras, los polioles semisólidos y líquidos, los aceites naturales o endurecidos, etc. Excipientes apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, los polioles, etc. Excipientes apropiados para la producción de soluciones para inyección son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, el glicerol, los polioles o los aceites vegetales. La dosis puede variar dentro de amplios límites y debe adecuarse a las condiciones individuales en cada caso individual. Para los usos anteriores la dosificación apropiada variará dependiendo del modo de administración, la condición particular que se vaya a tratar y el efecto deseado. No obstante, en general se consiguen resultados satisfactorios con tasas de dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg/kg de peso corporal del animal, preferentemente de 1 a 50 mg/kg. Tasas de dosificación apropiadas para mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, son del orden de aproximadamente 10 mg a 3 g/día, convenientemente administrados una vez, en dosis divididas, de 2 a 4 veces al día, o en una forma de liberación sostenida. En general, una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a 5000 mg, preferentemente de 50 mg a 500 mg, por individuo humano, es apropiada en el caso de la administración oral. En el caso de otras formas de administración la dosis diaria se encuentra en intervalos similares. Para la administración tópica, dependiendo de la permeabilidad de la piel, el tipo y la gravedad de la enfermedad y del tipo de fórmula y frecuencia de aplicación, serán distintas las concentraciones de compuestos activos suficientes para provocar un efecto terapéutico por aplicación tópica. Preferentemente, la concentración de un compuesto activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero del mismo en un medicamento de conformidad con la invención, varía entre 1 µmol/l y 100 mmol/1. Se incluyen los siguientes ejemplos y cantidades para mostrar las modalidades preferidas de la invención. Aquéllos experimentados en la materia deben tener en cuenta que las técnicas que se presentan en los ejemplos siguientes representan técnicas descubiertas por los inventores para cumplir su función en la práctica de la invención y, por lo tanto, pueden considerarse modos preferidos. Sin embargo, los expertos en la materia deberían apreciar, a la luz de esta presentación, que se pueden hacer muchos cambios en las modalidades específicas presentadas sin por ello alejarse del alcance de la invención tal y como se ha expuesto en las reivindicaciones adjuntas. Todas las referencias citadas se incorporan en la presente por referencia. Ejemplos Abreviaturas: min, minuto(s); h, hora(s); t.a, temperatura ambiente; t-, ter-. Espectro RMN: Bruker Avance 300 MHz. Los espectros fueron registrados a 300 MHz (RMN-XH) , respectivamente, utilizando el pico del solvente residual como estándar interno (DMSO-d6 r dH = 2.49; CD3OD, dH = 3.31; CDC13, dH = 7.26; CD3CN, dH = 1.93; (CD3)2CO, dH = 2.05) . LC/ESI-MS analítico: 2 sistemas Waters 600 multisolventes . Bucle de muestra de 50 µl . Columna, Chromolith Speed ROD RP18e (Merck, Darmstadt), 50 x 4.6 mm, con prefiltro de 2 µm (Merck). Eluyente A, H20 + 0.1% HC02H; eluyente B, MeCN. Gradiente, 5% B a 100% B en 5 min; caudal, 3 ml/min. Espectómetro de masas cuadrupolo Waters LCZ con electrorrocío. Método de MS, MS8minPM-80-800-20V; barrido ion positivo/negativo, m/z 80 - 800 en 1 s; capilar, 3.5 kV; voltaje de cono, 20 V; multiplicador de tensión, 400 V; temperatura de la sonda y del gas de desolvatación, 120°C y 350°C, respectivamente. Detector de absorbancia Waters 2487 Dual ?, puesto a 254 nm. HPLC-MS preparativa: Sistemas Waters 600 ultisolvente con cabezas de bomba preparativas. Bucle de muestra de 2000 µl o 5000 µl. Columna, Waters X-Terra RP18, 7 µm, 19 x 150 mm con cartucho de 7 µm X-Terra RP18, 19 x 10 mm; utilizado a un caudal de 20 ml/min o YMC ODS-A, 120 Á, 40 x 150 mm con cartucho de 7 µm X-Terra RP18, 19 x 10 mm; utilizado a un caudal de 50 ml/min. Composición del solvente: MeCN - H20 - HC02H 80:20:0.05 (v:v:v) . Eluyente A, H20 + 0.1% HC02H; eluyente B, MeCN. Gradientes lineales diferentes de 5 100% de eluyente B, adaptado a la muestra. Volumen de inyección: De 500 µl a 2000 µl dependiendo de la muestra. Espectómetro de masas cuadrupolo Waters ZQ con electrorrocío. Barrido ion positivo/negativo, m/z 80 - 800 en 1 s; capilar, 3.5 kV; voltaje de cono, 20 V; multiplicador de tensión, 400 V; temperatura de la sonda y del gas de desolvatación, 120°C y 350°C, respectivamente. Colector de fracciones Waters II con colección de fracciones a partir de la masa. Detector de red de fotodiodos Waters 996.
Síntesis de éster t-butilico del ácido 4- (Metoxi-metil-carbamoil) -piperidin-1-carboxilico El éster ono-ter-butílico del ácido piperidin- 1, 4-dicarboxílico (1.0 eq, 21.8 mmol) se disolvió en condiciones inertes en 35 ml de N, -dimetilformamida seca.
Se añadió clorhidrato de 0,N-dimetil-hidroxilamina (1.03 eq, 22.5 mmol), monohidrato de benzotriazol-1-ol (1.03 eq, 22.5 mmol) y trietilamina (1.5 eq, 32.7 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió clorhidrato de N-(3-Dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida (1.0 eq, 21.8 mmol) durante un periodo de 10 minutos y la mezcla se agitó enérgicamente a 0°C durante 1 h y a t.a. durante 18 h. El solvente se extrajo a vacío y el residuo se suspendió en 400 ml de acetato de etilo. Se extrajo la capa orgánica tres veces con 100 ml de 1 M de ácido cítrico, carbonato sódico acuoso y dos veces con 100 ml de salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. Se extrajo el solvente y el residuo se purificó por destilación, con un rendimiento del 80%.
Síntesis de éster t-butílico del ácido 4-formil-piperidin-1-carboxílico Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4-(metoxi-metil-carbamoil) -piperidin-1-carboxílico (1.0 eq, 16.4 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano seco en una atmósfera inerte. Esta solución se añadió por goteo durante un periodo de 1 h a una suspensión de alanato de litio (3.0 eq, 49.6 mmol) en 70 ml de tetrahidrofurano seco a -50°C. Mientras se añadía la mezcla, la temperatura se mantuvo a -50°C y después se dejó que se calentara hasta 0°C en 3 h. La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se templó con 100 ml de 1 M de ácido cítrico. La mezcla se calentó hasta la t.a. y se diluyó con 400 ml de acetato de etilo. Se separaron las fases y la acuosa se extrajo tres veces con 70 ml de acetato de etilo. Se extrajeron las capas orgánicas combinada tres veces con 100 ml de 1 M de ácido cítrico, carbonato sódico acuoso y dos veces con 100 ml de salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron. Se extrajo el solvente y el residuo se purificó por destilación, con un rendimiento del 85%.
Síntesis de éster t-butilico del ásido 4- (4-Etoxicarbonil-4 , 5-dihidro-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxilico Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4-formil-piperidin-1-carboxílico (1.0 eq, 13 mmol) en 40 ml de tolueno en condiciones inertes. Se añadió a esta solución clorhidrato de éster etílico de L-cisteína (1.6 eq, 21 mmol) y trietilamina (1.6 eq, 21 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 14 h. El agua generada se extrajo con un separador Dean & Stark. El solvente se extrajo y el residuo se disolvió en 100 ml de acetato de etilo. Se extrajeron las capas orgánicas combinadas tres veces con 50 ml de 1 M de ácido cítrico, carbonato ácido potásico acuoso y dos veces con 50 ml de salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El solvente se extrajo y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente PE/EA 4:1. Rendimiento: 75% Sintesis de éster t-butílico del ácido 4- (4-Etoxisarbonil-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4- (4-Etoxicarbonil-4, 5-dihidro-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico (1.0 eq, 8.7 mmol) en 160 ml de tolueno en condiciones inertes. Se añadió a esta solución Mn02 (15.0 eq, 130 mmol) . La reacción se calentó a 70°C, agitándose durante 5 h. La mezcla se filtró con Celite y el agente de filtración se lavó tres veces con 30 ml de tolueno y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se destilaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente DCM/MeOH 95:5. Rendimiento: 30% Funcionalizasión de C-terminal Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4- (4-etoxicarbonil-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico (1.0 eq, 2.9 mmol) en 40 ml de dioxano en gas inerte. Mientras se agitaba, se añadió por goteo 1.5 ml de 2 N de NaOH acuoso durante un periodo de 10 min. Después la mezcla se agitó durante 2 h a t. a.
La reacción se neutralizó con 2 N de HCl y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo tres veces con 10 ml de 1 M de ácido cítrico y agua, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se extrajo y el residuo se secó a vacío. Rendimiento: 95%. Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4- (4-carboxi-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico (1 eg) en dimetilacetamida seca (0.03 mmol/ml) en condiciones inertes. Se añadió a esta solución alquilamino o alquilarilo (1 eq) , diisopropiletilamino (2 eq) y hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N, N ' ,N' -tetrametiluronio (2 eq) . La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a t.a. El solvente se extrajo a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se extrajo la capa orgánica tres veces con 1 M de ácido cítrico, carbonato ácido potásico acuoso y dos veces con salmuera, se secó sobre MgS0 y se filtró. El solvente se extrajo y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente DCM/MeOH 95:5. Rendimiento: 40-80% Funcionalización de N-terminal El substrato N-protegido se trató en condiciones inertes con 4 M de HCl/dioxano (conc. 0.03 mmol de substrato en 1 mL HCl/dioxano) . El solvente se extrajo a vacío para producir la sal HCl de la amina libre sin mayor purificación. El compuesto amino libre (1 eq) se disolvió en condiciones inertes en dimetilacetamida seca (0.03 mmol/ml) . A esta solución se añadió ácido alquilcarboxílico o arilcarboxílico (1 eq) , diisopropiletilamino (2 eq) y hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N ' ,N ' -tetrametiluronio (2 eq) en esta secuencia y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a t.a. El solvente se extrajo a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se extrajo la capa orgánica tres veces con 1 M de ácido cítrico, carbonato ácido potásico acuoso y dos veces con salmuera, se secó sobre MgS0 y se filtró. El solvente se extrajo y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente DCM/MeOH 95:5. Rendimiento: 40-80% Síntesis general para compuestos del tipo (III) y (II) Procedimiento para la síntesis de compuestos del tipo (Illa) , (IIIc) , (Ha) y (Hb) Se disolvieron 7.3xl0-4 moles del derivado de ácido benzoico (VI) en 5 ml de DMF y se añadió 1 eq. de la base de Hünig, agitándose la mezcla de reacción durante unos minutos, añadiéndose después 1 eq. de HBTU, continuándose con la agitación a t.a. durante 2 min. Después se añadió 1 eq. de éster etílico del ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico, agitando la mezcla durante toda la noche a la misma temperatura. Seguidamente, el solvente se extrajo por filtración y el residuo se redisolvió en 5 ml de dioxano y se trató con 0,5 ml de 1 M de solución NaOH. Cuando la reacción se completó, el pH había disminuido a 1-2 con una solución de 1 M de HCl y el producto precipitado (VII) se filtró y secó a vacío. Para el paso siguiente, se disolvió el intermediario (VII) en 3 ml de DMF y se añadió 1 eq. de la base de Hünig, agitándose la mezcla de reacción durante unos minutos, añadiéndose después 1 eq. de HBTU, continuándose con la agitación a t.a. durante 2 min. Después, se añadió 1 eq. del componente amino, agitando la mezcla durante toda la noche a la misma temperatura. Seguidamente, el solvente fue extraído por filtración y el producto bruto redisuelto en 10 ml de acetato de etilo, lavado dos veces con 10 ml de ácido cítrico (1 M de solución) y 10 ml de solución de NaHC03 saturada y 10 ml de agua. La fase orgánica entonces se evaporó y el residuo se secó sobre MgS0 . El solvente se extrajo y la purificación final se realizó mediante HPLC preparativo, como se describe anteriormente. Como segunda variante para el primer paso, podría reaccionarse el cloruro ácido correspondiente derivado de (VI) con el éster etílico del ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico (1:1) utilizando 1.1 eq base de Hünig.
Procedimiento para la sintesis de compuestos del tipo (IHb, dr e, f) y (He, d) Se disolvieron 6.3xl0"4 moles de ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico (X) en 10 ml de THF junto con 2.2 eq. de la piperazina respectiva, dejándola someterse a reflujo durante toda la noche. Después se extrajo el solvente a vacío y se purificó el residuo mediante pTLC (PE/EE 2/1) .
Los pasos segundo y tercero de la reacción se llevaron a cabo como se describe anteriormente en el procedimiento para la síntesis de compuestos de tipo (Illa) y (lile) . Para el protocolo de síntesis de los compuestos de tipo (Illb, d, e, f y lie, d) , con Z = CH, véase WO 2004/058750. Entre los compuestos ejemplares de la fórmula (1) de la presente invención se incluyen, aunque no se circunscriben a ellos, los siguientes: Entre los compuestos ejemplares de las fórmulas (I) , (II) y (III) de la presente invención se incluyen, aunque no se circunscriben a ellos, los siguientes: Los datos biológicos se refieren a los datos obtenidos del ensayo de inflamación por NF-kB . ["+" significa inhibición del 50% al 80% , "++" significa inhibición del 80% al 90% y "+++" significa inhibición del 90% al 100%] Ensayo de proteasoma : La actividad de tipo quimotripsina del proteasoma 20S (Immatics , Tübingen) se determinó con un lector de placas Tecan Ultra y Suc-LLVT-AMC como substrato (Bachem) . En los orificios de un plato 96 de polipropileno negro, se mezclaron 2 µl del inhibidor correspondiente disuelto en DMSO con 50 µl de substrato (25 mM de HEPES con pH 7.5 a 20°C, 0.5 mM de EDTA y Suc-LLVT-AMC en la concentración adecuada) y la reacción se inició mediante la adición de 150 µl de solución de proteasoma (1.3 µg/ml de proteasoma 20S en 25 mM de HEPES con pH 7.5 a 20°C, 0.5 mM de EDTA, SDS al 0.033% [w/v]). A la hidrólisis del substrato le siguió una espectroscopia de fluorescencia (longitud de onda de excitación: 360 nm; longitud de onda de emisión: 465 nm) durante 20 min a 30 °C y las velocidades iniciales se calcularon y expresaron como un cambio en unidades de fluorescencia relativa (UFR) por segundo. Para la determinación de los valores IC5o (concentración del inhibidor requerida para un 50% de inhibición) se aplicaron por lo menos cuatro concentraciones del inhibidor distintas. Cada punto de entrada de datos se registró por triplicado. Las curvas se ajustaron con un programa adecuado. Los compuestos tienen actividades medias de entre 1 µM y 30 µM.
Ensayo de proliferación de linfocitos T: Inhibición de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) . Se aislaron PBMC de la sangre de voluntarios sanos con la ayuda de tubos ACCUSPIN™ System Histopaque®-1077, se lavaron y se pusieron en suspensión con 106 células/ml en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) , con un 10% de suero bovino fetal y 2 mM de glutamina. Las células se estimularon con 2 µg/ml de fitohemaglutinina en presencia del compuesto de prueba o blanco durante 72 h. Cuatro horas antes del fin del periodo de incubación, se añadió 5-bromo-2' -desoxiuridina (BrdU) para marcar las células en proliferación. Tras la incubación, las células se separaron por centrifugación y se eliminó el cultivo sobrenadante. El BrdU añadido se cuantificó con la ayuda de un ensayo inmunosorbente ligado a enzima, Para la determinación de los valores IC50 (concentración del inhibidor requerida para un 50% de inhibición) se aplicaron por lo menos cuatro concentraciones del inhibidor distintas. Cada punto de entrada de datos se registró por triplicado. Las curvas se ajustaron con un programa adecuado.
Influencia de los compuestos en la proliferación de células T de conformidad con la invención. Los compuestos de conformidad con los ejemplos del 1 al 24 resultaron en una inhibición de más del 50% en comparación con los experimentos de control. Los valores medios de EC50 de los compuestos fueron de entre 3 µM y 40µM. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I son apropiados para tratar enfermedades inflamatorias o enfermedades asociadas a los linfocitos T.
Inhibición de la inflamación inducida por el NF-kB: Para la determinación de la actividad antiinflamatoria de los compuestos se utilizó el ensayo PRINCESS© NINA de la empresa alemana Cell Culture Service. Este ensayo se basa en las células recombinantes A549-NF-KB-SEAP cultivadas previamente en placas planas de 96 orificios. Como el gen indicador del SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria segregada) está bajo el control transcripcional de un elemento de respuesta del NF-kB, la expresión de este indicador se activa por estimulación con el TNF-a. La secreción SEAP al cultivo sobrenadante se puede detectar por medio del substrato quimioluminiscente CSPD®. Los compuestos de prueba que inhiben la activación del NF-kB muestran una actividad SEAP reducida y una lectura luminiscente reducida.
Después de 18 h de reactivación a 37°C, C02 al 5% y humedad relativa al 90%, las células se incubaron con una cantidad de 0.01 uM a 100 µM de compuesto de prueba durante 4.5 h antes de ser estimuladas con 2 ng/ml de TNF-a. Tras la estimulación con TNF-a durante 22 h se inactivaron las fosfatasas endógenas y se aportó substrato CSPD® durante 40 min. Se cuantificó entonces la actividad SEAP por medición de la luminiscencia como unidad luminosa relativa (RLU) utilizando un lector Tecan Ultra. Cada punto de entrada de datos se registró por cuadriplicado y los valores de CE50 se calcularon ajusfando la función y el Microsoft Excel Solver.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la fórmula general (I) y las sales y los derivados fisiológicamente funcionales del mismo, en donde es independientemente, hidrógeno, alguilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; R2 es independientemente, R3 es independientemente, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R4 es independientemente, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R5 es independientemente, H, COR6, C02Rd, SOR6, S02R6, S03R6, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR7C0R6, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R6 es independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R7 es independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo o heteroarilo; p es 0 ó 1; q es 0 ó 1; X es CO o S02; con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos: (4-fenil-piperidin-l-il) - { 2- [1- (4 ' -trífluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il}-metanona, 2-(l-{2-[1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carbonil}-piperidin-4-il) -2, 3-dihidro-isoindol-l-ona, 4- (4-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -{2- [1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il}metanona, (4-fenil-piperazin-1-il) -{2- [1- (4 ' - trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il} -metanona, (4- [2, 6] naftiridin-1-il-piperazin-l-il) -{2-[1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il}-metanona, [4- (2-hidroxi-fenil) -piperazin-1-il] -{2- [1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il}-metanona, (4-o-tolil-piperazin-l-il) -{2-[1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il}-metanona, [4- (2-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -{ 2- [1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il} -metanona, {2- [1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il}- [4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, (4-naftalen-1-il-piperazin-l-il) -{2- [1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona, { 4- [4- (4-bencil-piperidin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-il}- (4 '-trifluorometil-bifenil-2-il) -metanona, { 4- [4- (piperidin-1-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-il}-(4 '-trifluorometil-bifenil-2-il) -metanona, éster metílico del ácido l-{2- [1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carbonil}-piperidin-4-carboxílico, N- (l-{2- [1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carbonil}-piperidin-4-il) -benzamida, 2- (l-{2- [1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carbonil}-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-l-ona, [4- (4-{ 4- [2- (4-fluoro- fenil) - [1, 3] dioxolan-2-il] -piperidin-l-carbonil}-tiazol-2-il) -piperidin-1-il] - (4 ' -trifluorometil-bifeníl-2-il) -metanona, {4- [4- (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-il}- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-il) -metanona, amida del ácido l-{2- [1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carbonil } -piperidin-4-carboxílico, { 4- [4- ( [1, 4 ' ] bipiperidinil-1 ' -carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-il}- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-il) -metanona, (4-{ 4- [4- (2-hidroxi-etil) -piperidin-1-carbonil] -tiazol-2-il}-piperidin-l-il) - (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-il) -metanona, ácido l-{2-[l-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carbonil}-piperidin- -carboxílico, (4-{4- [4- (1-feniletil) -piperazin-1-carbonil] -tiazol-2-il}-piperidin-l-il) - (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-il) -metanona, éster etílico del ácido 4-{ 2- [1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2- carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carbonil } -piperazin-1-carboxílico, (4-{4- [4- (2-fenil-propil) -piperazin-1-carbonil] -tiazol-2-il}-piperidin-l-il) - (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-il) -metanona, [4- (4-{ 4- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -piperazin-l-carbonil}-tiazol-2-il) -piperidin-1-il] - (4 '-trifluorometil-bifenil-2-il) -metanona, [4- (4-{4- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -piperazin-l-carbonil}-tiazol-2-il) -piperidin-1-il] - (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-il) -metanona, 3- ( 4- { 2- [1- ( 4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil) - piperidin-4-il] -tiazol-4-carbonil}-piperazin-l-ilmetil) -cromen-2-ona, N- (2, 6-dimetil-fenil) -2- (4-{2- [1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carbonil} -piperazin-l-il) -acetamida, (4 ' -trifluoro etil-bifenil-2-il) -(4-{4-[4-(3,4, 5-trimetoxi-bencil) -piperazin-1-carbonil] -tiazol-2-il } -piperidin-1-il) -metanona, éster bencílico del ácido 4-{2- [1- (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carbonil}-piperazin-l-carboxílico, (4 ' -trifluorometil-bifenil-2-il) - (4-{4- [4- (3,4, 5-trimetoxi-benzoil) -piperazin-1-carbonil] -tiazol-2-il}-piperidin-l-il) -metanona; en donde un grupo alquilo, si no se menciona de otra manera, denota un grupo Ci-Cß-alquilo lineal o ramificado, preferentemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un grupo alquenilo C-Cg lineal o ramificado o un grupo alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; en donde R' es, independientemente, H, -C02R' ' , -CONHR", -CR"0, -S02NR" , -NR" -CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquílo, -NR" -S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR" -CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamina, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o heteroarilo; en donde R' ' es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo; en donde un grupo cicloalquilo denota un sistema de anillo no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden ser sustituidos por un grupo E, en donde E es 0, S, SO, S02, N, o NR" , en donde R" es como se definió anteriormente; en donde un grupo alcoxi denota un grupo 0-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferentemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi. en donde un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo que es sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi que es sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquilo) 2-N- o un grupo HO-alquilo-NH-, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo alquilamino denota un grupo NH-alquilo o N-dialquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo; en donde un grupo arilo denota un grupo aromático con 5 a 15 átomos de carbono, que opcionalmente pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes R!, en donde R' es como se definió anteriormente; en donde un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene por lo menos un heteroátomo como O, N, S, en donde dicho grupo heterocíclico puede ser fusionado a otro anillo y, opcionalmente, puede ser sustituido por uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente .
2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde p = 0, q =l, y X = CO.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en donde p = 0, q =1, y X = S02.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en donde p = l, q =l, y X = CO.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en donde p = l, q =1, y X = S02.
6. Compuesto de la fórmula general (III) o una sal o un derivado fisiológicamente funcional, o un estereoisómero del mismo, en donde R1 es -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, ~C(0)0R7, -R7C(0)R8, -C(S)R7, o R1 y R2, junto con Z al que están unidos, forman un anillo de tres a ocho miembros, en donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo como O, N o S y el anillo tiene, opcionalmente, un sustituyente R9; R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, arilo; o no hay R2 en el caso de que Z forme un anillo con R1; R3 es H, C(0)NRaR, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo; R4 es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, -(CH2)paril?, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NRR8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo o arilo; R5 es H, halógeno, alquilo, -C (NR7)NR7'R8, -(CH2)parilo, - (CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo o arilo; Ra es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR'R8, -(CH2)parilo, - (CH2)pNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo o arilo; Rb representa, independientemente, H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4'R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4' , S03R4' , -N=CR'R5', -NR4'C (0) R4" , -NR4'-C0- haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4'-S02-alquilo, -NR4' -CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquilamina, alcoxi, alquiltio, -O (CH2) p [0 (CH2) P] q0CH3, -C (NR4' ' ) NR4'bencimidazolilo, -C(NR4")NR4'benzo-tiazolilo, -C (NR4" ) NR4'benzo-oxazolilo, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o un heterociclo; R7, R7', R8 son independientemente H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, -NH-arilo, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; A es CO o S02; X es NR2', 0, S, o CR2' ; Z es N o CR2' ; si Z es CH entonces X es 0 o NR2' R2' es H, alquilo, -C(0)NR2, -C(0)Rb, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; p es de 1 a 6; q es de 1 a 6; r es 0 ó 1; R9 representa, independientemente, H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -C(0)NR7R8, S02NR4' , -NR4'R5', -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4'C (0) R4" , -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR'-S02-haloalquilo, -NR4'-S02-alquilo, -NR4' -CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquilamina, alcoxi, alquiltio, -0 (CH2) p [0 (CH2) P] q0CH3, -C (NR4' ' ) NR'bencimidazolilo, -C (NR4" ) NR'benzo-tiazolilo, -C (NR4" ) NR'benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamina, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o un heterociclo; R4' , R4" , R5' son, independientemente, H, halógeno, alquilo, -C (NR7)NR7'R8, - (CH2)Parilo, -CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo o arilo; en donde un grupo alquilo, si no se menciona de otra manera, denota un grupo Ci-Cß-alquilo lineal o ramificado, un grupo alquenilo C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo C2-Cd lineal o ramificado, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R9; en donde R9 es como se definió anteriormente; un heterociclo denota un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema de anillo no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden ser sustituidos por un grupo R9, que es como se definió anteriormente; un grupo heterocicloalquilo denota un sistema de anillo no aromático que contiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un heteroátomo como 0, N o S, en donde uno o más átomos de carbono en el anillo pueden ser sustituidos por un grupo R9, que es como se definió anteriormente; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo que es sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi que es sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquilo) 2-N-o un grupo HO-alquilo-NH-, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo NH-alquilo o N-dialquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático con 5 a 15 átomos de carbono, que pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de cinco a diez miembros que contiene por lo menos un heteroátomo como 0, N, S, en donde el grupo heterocíclico puede ser fusionado a otro anillo y el grupo heterocíclico o el anillo fusionado pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes R9, en donde R9 es como se definió anteriormente. un grupo alquilarilo o arilalquilo denota un grupo alquilo como se definió anteriormente, que está unido a un fragmento arilo, como se definió anteriormente, por medio de un enlace simple, en donde la unión a la región central tiene lugar a través de la parte alquilo o la parte arilo.
7. Compuesto de la fórmula general (II) o una sal o un derivado fisiológicamente funcional, o un estereoisómero del mismo, en donde R1 es -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)0R7, -RC(0)R8, -C(S)R7, o R1 y R2, junto con el átomo-N o el átomo-C al que están unidos, forman un anillo de tres a ocho miembros, en donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo como 0, N o S y el anillo tiene, opcionalmente, un sustituyente R9; R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, arilo; o no hay R2 en el caso de que Z forme un anillo con R1; R3 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo; Rfc ;s H, halógeno, -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -R7C(0)R8, -C(S)R7, -C (NR7) NR7<R8, -(CH2)ParÍlo, -(CH2)pNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R7', alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; R7, R7' , R8 son independientemente H, halógeno, alguilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, -NH-arilo, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; A es CO o S02; X es NR2', O, S, o CR2' ; Y es N, O, S, o CR2'; Z es N o CR2' ; si Z es CH entonces X es O o NR2' R2' es H, alquilo, -C(0)NR2, -C(0)Rb, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; n es de 0 a 2; p es de 1 a 6; q es de 1 a 6; r es 0 ó 1; R9 representa, independientemente, H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -C(0)NR7R8, S02NR4' , -NR4'R5', -S02-alquilo, -S02R4' , S03R4' , -N=CR4'R5', -NR4'C (O) R4" , -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4'-S02-alquilo, -NR4' -CO-alquilo, -NR4' (CH2)pheterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquilamina, alcoxi, alquiltio, -0(CH2)p[0(CH2)p]qOCH3, C(NR4 )NR bencimidazolilo, -C (NR4' ' ) NR4'benzo-tiazolilo, -C (NR4' ' ) NR*' benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamina, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o un heterociclo; R4' , R4" , R5' son, independientemente, H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) parilo, -CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NRC(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamina, alquilamina, heteroarilo, alquilarilo o arilo; en donde un grupo alquilo, si no se menciona de otra manera, denota un grupo C?-C6-alquilo lineal o ramificado, un grupo alquenilo C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R9; en donde R9 es como se definió anteriormente; un heterociclo denota un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema de anillo no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden ser sustituidos por un grupo R9, que es como se definió anteriormente; un grupo heterocicloalquilo denota un sistema de anillo no aromático que contiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un heteroátomo como O, N o S, en donde uno o más átomos de carbono en el anillo pueden ser sustituidos por un grupo R , que es como se definió anteriormente; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo que es sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi que es sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquilo) 2-N-o un grupo HO-alquilo-NH-, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo NH-alquilo o N-dialquilo, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático con 5 a 15 átomos de carbono, que pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes R', en donde R' es como se definió anteriormente; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de cinco a diez miembros que contiene por lo menos un heteroátomo como 0, N, S, en donde el grupo heterocíclico puede ser fusionado a otro anillo y el grupo heterocíclico o el anillo fusionado pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes R9, en donde R9 es como se definió anteriormente; un grupo alquilarilo o arilalquilo denota un grupo alquilo como se definió anteriormente, que está unido a un fragmento arilo, como se definió anteriormente, por medio de un enlace simple, en donde la unió a la región central tiene lugar a través de la parte alquilo o la parte arilo.
8. Compuesto según la reivindicación 6, en donde R2 y R3 son H; A es CO; r es l, y X es O o S.
9. Compuesto según la reivindicación 6, en donde R4 y R3 son H; A es CO; r es 1, y X es 0 o S, Z forma junto con R1 un anillo de seis miembros y no hay R2; y si Z es N entonces X es 0 o S, o si Z es CR2' , X es 0.
10. Compuesto según la reivindicación 6, en donde R2 y R3 son H; A es CO; r es 1, y X es 0 o S, Z es N, R1 es COR7; en donde R7 es un fenilo sustituido opcionalmente y R5 es C(NR7)NR7'R8 en donde R8 es un heterocicloalquilo .
11. Compuesto según la reivindicación 6, en donde Z forma junto con R1 un anillo de seis miembros y no hay R2; A es CO; r es 1, Z es N, R3 es H; X es 0 o S, A es CO y R5 es C(NR7)NR7'R8 en donde R8 es un heterocicloalquilo.
12. Compuesto según la reivindicación 6, en donde Z forma junto con R1 un anillo de seis miembros y no hay R2; A es CO; r es 1, X es 0 o S, y si Z es N, X es 0 o S, si Z es CH, X es O.
13. Compuesto según la reivindicación 7, en donde A es CO; X es O o S, A es CO; r es 1, R3 es H e Y es NR2' en donde R2' es opcionalmente fenilo sustituido.
14. Compuesto según la reivindicación 7, en donde A es CO; X es O o S, A es CO; r es 1, R3 es H e Y es NR2' en donde R2' es trifluorometilfenilo 3-sustituido.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso como un medicamento.
16. Composición que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composición de la reivindicación 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad caracterizada por la hiperprolíferación de células.
18. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o de una composición de la reivindicación 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad provocada por un daño por isquemia y/o reperfusión a los órganos y/o partes del cuerpo seleccionadas del grupo que comprende corazón, cerebro, extremidades periféricas, riñones, hígado, - bazo y pulmones, y/o en donde la disfunción endotelial está asociada a enfermedades seleccionadas del grupo comprendido por infartos como el infarto del miocardio y la isquemia crítica de extremidades, y/o en donde la disfunción endotelial está asociada a enfermedades seleccionadas del grupo comprendido por enfermedades isquémicas, el infarto del miocardio y las enfermedades isquémicas de órganos.
19. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o de una composición de la reivindicación 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos neurológicos seleccionados del grupo comprendido por la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la demencia con cuerpos de Lewy, la esclerosis amiotrófica lateral, el accidente cerebrovascular, la epilepsia, la esclerosis múltiple, la miastenia gravis, la enfermedad de Huntington, el síndrome de Down, la sordera neurosensorial y la enfermedad de Meniere .
20. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o de una composición de la reivindicación 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades provocadas por infestaciones por Protozoos en humanos y animales, por bacterias, virus y agentes proteínicos.
21. Uso según la reivindicación 17, en donde la enfermedad se selecciona del grupo formado por psoriasis, dermatitis atópica, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso de la piel, liquen plano, dermatomiositis de la piel, eccema atópico, morfea, esclerodermia, psoriasis vulgar, psoriasis del cuero cabelludo, psoriasis guttata, psoriasis inversa, ofiasis, alopecia androgenética, eccema alérgico de contacto, eccema irritativo de contacto, eccema de contacto, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetante, penfigoide cicatricial mucoso, penfigoide ampolloso, penfigoide de las mucosas, dermatitis, dermatitis herpetiforme, urticaria, necrobiosis lipoidea, eritema nudoso, liquen simple crónico, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo agudo, dermatosis IgA lineal, dermatosis polimórfica leve, eritema solar, liquen escleroso y atrófico, exantema de la piel, exantema medicamentoso, púrpura crónica progresiva, eccema dishidrótico, eccema, exantema fijo medicamentoso, reacción cutánea fotoalérgica, liquen simple, enfermedad del injerto contra el huésped, acné, rosácea, cicatrices por acné, queloides, vitíligo, queratosis actínica, hiperqueratosis como la hiperqueratosis epidermolítica, hiperqueratosis lenticularis perstans, queratosis pilaris e ictiosis.
22. Uso según la reivindicación 17, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en tumores hematológicos o sólidos. RESUMEN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) y a sales y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, en donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; R2 es independientemente, -NR3R4, R es independientemente, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R4 es independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; es independientemente H, COR6, C02R6, SOR6, S02R6, S03R6, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR7COR6, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R6 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R7 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, o heteroarilo; p es 0 ó 1; q es 0 ó 1; X es CO o S02.
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