MX2007002842A

MX2007002842A - Metodos de tratamiento de trastornos cognitivos que usan derivados azabiciclicos de piridiloximetilo y benzoisoxazol.

Info

Publication number: MX2007002842A
Application number: MX2007002842A
Authority: MX
Inventors: Kathleen Sue Ice; Prakash Raj Keshary; Henry Matthew Ricky Kurzman; Eric Jacob Watsky
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2004-09-10
Filing date: 2005-09-01
Publication date: 2007-04-30
Also published as: EP1791540A2; JP2008512441A; WO2006027692A3; BRPI0514793A; US20070270430A1; CA2580042A1; WO2006027692A2

Abstract

Un compuesto azabiciclico aminometilpiridiloximetil/benzoisoxazol sustituido, una composicion farmaceutica que comprende el mismo, y un procedimiento de tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo constituido por trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno oposicional desafiante, y trastorno de conducta.

Description

MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE TRASTORNOS COGNITIVOS QUE USAN DERIVADOS AZABICICLICOS DE PIRIDILOXIMETILO Y BENZOISOXAZOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a procedimientos de tratamientos de trastornos cognitivos mediante la administración de compuestos azabiclclicos aminometilpiridiloximetil/benzoisoxazol sustituidos que, entre otras cosas, pueden servir de manera individual como un inhibidor eficaz agonista inverso y/o agonista parcial de los receptores 5-HT1 B, 5-HT2A y D2, por ejemplo antagonista.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los trastornos cognitivos se pueden tratar médicamente de diversas maneras. De importancia creciente a este respecto son fármacos psicotrópicos. Pero mientras tales fármacos tienen efectos terapéuticos, también pueden provocar efectos secundarios no deseados y graves. Por ejemplo, los trastornos cognitivos se puede tratar con los llamados fármacos típicos, que se ha teorizado que bloquean ciertos receptores de la dopamina (D2) en el cerebro que se piensa que son responsables de los síntomas positivos de los delirios, pensamientos trastornados y similares. Sin embargo, mientras estos fármacos pueden mejorar algunos de los síntomas positivos, también pueden afectar de manera adversa el sistema motor, provocando problemas musculares tales como espasmos, calambres, temblores y Parkinsonismo. En tanto en cuanto estos tipos de efectos secundarios -caracterizados generalmente como síntomas extrapiramidales (EPS) - pueden ser lo suficientemente graves para alterar las actividades diarias, se ha recurrido a los fármacos llamados atípicos. Los antipsicóticos atípicos han reducido incidentes de E:PS y pueden aliviar los síntomas de trastornos cognitivos, pero se ha reseñado que incrementan la incidencia de disfunción sexual femenina. Aunque se cree que los fármacos antipsicóticos son más selectivos en su efecto químico sobre el cerebro, reduciendo por lo tanto EPS, ellos también pueden tener efectos secundarios. Aunque a menudo éstos no son tan perjudiciales como los presentados por la terapia de fármacos típica, pueden, no obstante, tener consecuencias para el paciente. Por ejemplo, los fármacos atípicos pueden ser sedantes y pueden provocar ganancia de peso. La situación se complica además cuando varios trastornos cognitivos están presentes en un paciente. En tales casos, el tratamiento a menudo conlleva la administración de una combinación de fármacos, por ejemplo, dos trastornos cognitivos diferentes. Debido a que cada uno de esos fármacos tiene sus propios efectos secundarios, la administración combinada puede conducir a una multiplicación o potenciación de los mismos, todo en detrimento del paciente. Además, se teoriza que diferentes receptores del cerebro tales como D2, 5HT-2A, y 5HT-1 B, o una combinación o permutación de dichos receptores, están de alguna manera implicados en los trastornos cognitivos. Una clase de compuestos azabiciclicos aminometilfenoximetil/benzoisoxazol substituidos, útiles como agonistas y antagonistas selectivos de los receptores de serotonina 1 (5-HT1), se describe en el documento WO 99/52907 de Bright, que se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia. Hasta ahora se ha probado que es difícil encontrar un único medicamento que pueda tratar un paciente que padece trastornos cognitivos cuando una pluralidad de diferentes receptores está en juego. De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad continua de un fármaco psicotrópico que tenga una reducción pronunciada de los efectos secundarios, y que pueda tratar de manera eficaz y por él mismo estos trastornos en los que está indicado un antagonista o agonista para diferentes receptores. Especialmente, seria deseable encontrar un fármaco que pueda tratar trastornos cognitivos y/o la disfunción sexual femenina en los que los receptores D2, 5HT- 2A y 5HT-1 B están implicados. La presente invención aborda las necesidades anteriormente mencionadas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una práctica, la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo constituido por el trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno oposicional desafiante, y trastorno de conducta en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de un compuesto que tiene la fórmula y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 0 ó 1 ; Z es FP o O ^n" -N —C-R' — CH— R- o S— R O R7 es hidrógeno o alcoxi (d-C3); R8 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi (CrC3); R9 es alcoxi (C C3); X es oxígeno o NR, en la que R es hidrógeno o alquilo (CrCß); Y es metileno, cuando n es 0, 1 ó 2; o Y es oxigeno, nitrógeno o azufre, cuando n es 2, 3, ó 4; R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, halógeno, o un grupo alquilo (CrC6), alcoxi (C?-C6) o un grupo alcoxi (C C6) alquilo (C Ce), en la que uno cualquiera de dichos grupos alquilo (C-i-Cß), alcoxi (C C6) o alcoxi (CrC6) alquilo (C C?), puede estar no sustituido o sustituido con uno o más halógenos; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, un alquilo (C Cß), un cicloalquilo (C3-C ), o un grupo heterociclico de 5 a 6 miembros, en la que uno cualquiera de dichos grupos alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3-C7), o grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por los grupos alquilo (d-C4), cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (d-C4), arilo (C6-C?o), un heterociclico de 5 a 6 miembros, amino, halógeno e hidroxi; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman: (i) un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado o no saturado; o (ii) un anillo policíclico saturado o no saturado de 4 a 10 miembros en la que dicho anillo monocíclico o policíclico opcionalmente tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en la que cualquiera de dichos anillos (i) o (ii) puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo (CrC4), alcoxi (C C4), alcoxi (CrC ) alquilo (C C4), cicloalquilo (C3-C7), arilo (C6-C-?0), aralquilo (C7 a C13), un heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxi, amino, ciano, o halógeno. En una realización particular, el compuesto de la invención tiene la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es independientemente uno cualquiera o combinación do los siguientes: (CH2) — N : _ ° Ü_R7 - — CH-R8 o — N S— R9 R" -Y O en la que R7 es hidrógeno o alcoxi (CrC3); R8 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi (C?-C3); R9 es alcoxi (C C3); X es oxígeno o NR, en la que R es hidrógeno o alquilo (Ci-Cß); Y es metileno, cuando n es 0, 1 ó 2; u oxigeno, nitrógeno o azufre, cuando n es 2, 3 ó 4; R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, halógeno, o un grupo alquilo (d-Cß), alcoxi (C Cß) o un grupo alcoxi (CrC6) alquilo (CrC6), en la que uno cualquiera de dichos grupos alquilo (C ?-C6), alcoxi (C Cß) o alcoxi (Ci-Ce) alquilo (C Cß), puede estar no sustituido o sustituido con uno o más halógenos; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, un grupo alquilo (d-Cß), un cicloalquilo (C3-C7), o un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en la que uno cualquiera de dichos grupos alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7), o grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de cualquiera de los siguientes: grupos alquilo (C C ), cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C?-C4), arilo (C6-C10), un heterociclico de 5 a 6 miembros, amino, halógeno o hidroxi; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman: (i) un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado o no saturado; o (ii) un anillo policíclico saturado o no saturado de 4 a 10 miembros en la que dicho anillo monocíclico o policíclico opcionalmente tienen uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que cualquiera de dichos anillos (i) o (ii) puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyenets seleccionados entre grupos alquilo (CrC ), alcoxi (CrC4), alcoxi (C C4) alquilo (C C4), cicloalquilo (C3-C7), arilo (C6-C?0), aralquilo (C7 a C13), un heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxi, amino, ciano, y halógeno. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de trastornos cognitivos seleccionados entre el grupo constituido por trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno oposicional desafiante, y trastorno de conducta en un mamífero, en el que dicho mamífero está en necesidad de dicho tratamiento, que comprende la administración a dicho mamífero de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, en la que un ligando, por ejemplo, un antagonista, agonista parcial (con 80% o más de antagonismo), o agonista inverso, a los receptores D2, 5HT-2A, y 5HT-1 B, individualmente o cualquier combinación de los mismos (incluyendo al menos dos receptores y también tres receptores), está indicado. En otro aspecto, los compuestos de fórmula I manifiestan una relación de unión a los receptores D2:5HT1 B de aproximadamente 20 o menos; y/o actividad inhibidora hacia cada uno de dichos receptores D2, 5HT1B, y 5HT2A. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de cualquiera de los trastornos cognitivos mencionados anteriormente en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en combinación con otro compuesto seleccionado entre el grupo constituido por estimulantes (por ejemplo, anfetaminas), compuestos BASE, estatinas (por ejemplo, Lipitor), antagonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA), antagonistas de H3 e inhibidores de la recaptación de Norepinefrina (NRI). Los compuestos de fórmula I tienen actividad de unión al receptor hacia al menos dos y preferiblemente los tres receptores D2, 5HTB1 , y 5HT2A. El nivel de inhibición a este respecto es tal que el compuesto de la invención es terapéuticamente eficaz para tratar un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo constituido por trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno oposicional desafiante, y trastorno de conducta en un mamífero, en el que la actividad contra todos estos receptores está indicada. Esto significa que el compuesto de fórmula I tiene un valor de Ki eficaz de menos de o igual a 20 nM en al menos dos y preferiblemente los tres receptores. Esto se aplicaría a cualquier Kimenor que 20 nM, por ejemplo, 15 nM.

Además, los compuestos de la fórmula I tienen una eficacia intrínseca de un antagonista y/o agonista inverso en los receptores D2 humano, 5HT1 B humano, y 5HT2A humanos. La eficacia intrínseca es medida por la actividad de la adenilato ciclasa, recambio de fosfoinositol, u otros procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula I tienen una eficacia intrínseca de un antagonista y/o agonista inverso en los receptores D2 humano y 5HT2A humano y una eficacia intrínseca de agonista parcial (con 80% o más de antagonismo) en los receptores 5HT1 B humanos. Como se ha indicado anteriormente, la eficacia intrínseca se puede medir mediante la actividad de la adenilato ciclasa o recambio de fosfoinositol. Los compuestos de fórmula I preferiblemente tienen un valor de Ki funcional en 5HT1 B de menos de o igual a 5 nM en combinación con un valor de Ki funcional de menos de o igual a 20 nM en los receptores D2 humano y 5HT2A humano. En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo constituido por trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno oposicional desafiante, y trastorno de conducta en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene al menos 80% de antagonismo, o agonista inverso hacia cada uno de los receptores D2, 5HT1 B y 5HT2A, en el que dicho mamífero está en necesidad de dicho tratamiento.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo constituido por trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno oposicional desafiante, y trastorno de conducta en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de D2, 5HT1 B que tiene actividad inhibidora eficaz con un valor de Ki eficaz in vivo de no más de 15 nM en cada uno de dichos receptores, en el que dicho mamífero está en necesidad de dicho tratamiento. Además, los compuestos de fórmula I preferiblemente pueden de manera individual mostrar eficacia in vivo en modelos animales de antagonismo o agonismo inverso de 5HT1 B, D2, y 5HT2A. Los modelos animales representativos incluyen los siguientes ejemplos pero no se limitan a tales modelos. Otro aspecto de la presente invención es aquel en el que los compuestos tienen la Dl50 preferida de al menos dos de los modelos. Los compuestos se ensayan para evaluar su capacidad de antagonizar la respuesta de hipotermia producida por un agonista de 5HT1B como una medida de la actividad antagonista de 5HT1 B in vivo. Los compuestos o vehículos se administran a cobayas, de 0 a 60 minutos por vía subcutánea (se) antes del agonista de 5HT1 B y se controlan las temperaturas corporales durante un periodo de cuatro horas después de la administración del agonista. La presente invención preferiblemente comprende compuestos con una DI5o de menos de o igual a 1 mg/kg, s. c. en hipotermia.

En otro modelo animal, los compuestos se ensayan para evaluar su capacidad de antagonizar los tics de cabeza inducidos por DOI (interacción de fármaco) como una medida de la actividad antagonista de 5HT2A in vivo. La administración del agonista 5HT2A, DOI, induce un comportamiento de agitación de la cabeza característico (tic de cabeza) que se ha atribuido a la activación de los receptores 5HT2A. Los compuestos o vehículos se administran a ratas habituadas, 30 a 60 minutos s. c. antes de 3.2 mg/kg de DOI, y los tics de cabeza se cuentan durante un periodo de ensayo de 30 minutos. La invención preferiblemente comprende compuestos con una DI50 de menos de o igual a 10 mg/kg, s. c. en el tic de cabeza por 5HT2A. Además, los compuestos se ensayan para evaluar su capacidad de antagonizar la hiperactividad inducida por d-anfetamina como una medida de la actividad antagonista del receptor D2 de dopamina in vivo. La administración de bajas dosis del agonista de la dopamina indirecto, d-anfetamina, produce un incremento notable en la actividad locomotora horizontal en ratas, un fenómeno que se ha atribuido a la activación del sistema de dopamina mesolímbico, y que por lo tanto proporciona un modelo de roedor de la actividad hiperdopaminérgica implicada en la esquizofrenia. Los compuestos o vehículo se administran a ratas habituadas, 30 - 60 minutos s. c. antes de 1.0 mg/kg de d-anfetamina SO4, los datos de actividad locomotora se registran en cámaras de actividad controladas por ordenador durante la duración de 3 horas de la respuesta de hiperactividad. El compuesto de fórmula I incluye los compuestos con una 50 de menos de o igual a 10 mg/kg, s. c. en la actividad locomotora por d-anfetamina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una realización, la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo constituido por trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno oposicional desafiante, y trastorno de conducta en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de un compuesto de fórmula I descrito en esta memoria descriptiva anteriormente. El compuesto de fórmula I tiene entre otras cosas actividad de unión a uno o múltiples receptores, incluyendo los receptores D2, 5HT1B, y 5HT2A, individualmente o en cualquier combinación de los mismos. En una realización preferida el compuesto de fórmula I tiene actividad de unión (basada por ejemplo en Cl50 o Ki) a los receptores D2 y 5HT1B en una relación de D2 : 5HT1 B de aproximadamente 20 o menos; en las prácticas más preferidas, esta relación es aproximadamente 10 o menos; aproximadamente 5 o menos; lo más preferiblemente aproximadamente 1. El compuesto de fórmula I es un fármaco psicotrópico que puede tratar, además de los trastornos cognitivos descritos anteriormente, psicosis, depresión y otros trastornos de SNC descritos en el documento de Estados Unidos N° de serie 10/800,328, ahora solicitud de patente publicada 2005/26922A1. El contenido completo del documento de Estados Unidos N° de serie 10/800,328, se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia. Salvo que se indique otra cosa el término "actividad inhibidora" y variaciones relacionadas del mismo como se usan en esta memoria descriptiva significa que el compuesto sirve, sin limitación como un antagonista, agonista inverso y/o agonista parcial (80% de antagonismo o más) y similares de cualquiera de los receptores indicados en esta memoria descriptiva; por ejemplo, el compuesto muestra una afinidad de unión con una Ki de aproximadamente 1 micromolar o menos, con prácticas preferidas que tienen una Ki de aproximadamente 100 nanomolares (nM) o menos, aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 20 nM o menos, aproximadamente 15 nM o menos, y lo más preferiblemente aproximadamente 10 nM o menos, para cualquiera de los receptores anteriormente mencionados. En una realización ejemplificante, el compuesto de fórmula I incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo (por ejemplo, sales de adición de ácidos y sales de adición de bases) y los profármacos y solvatos de los mismos. Sin limitación, los ejemplos de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, malato, ácido di-p-toluoil tartárico, y ácido mandélico. Otras posibles sales de adición de ácido son, por ejemplo, las sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como el yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, y pamoato (es decir, las sales 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidro?i-3-naftoato)). El compuesto de fórmula I puede tener centros ópticos (por ejemplo, en las posiciones 7 y 9a indicadas) y de este modo puede existir en configuraciones enantioméricas diferentes. Los compuestos de fórmula I incluyen todos los enantiómeros, diastereómeros, y otros estereois?meros e isómeros ópticos de tal compuesto de fórmula I, así como las mezclas racémicas y otras del mismo. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I incluyen los enantiómeros (R) y (S) y los isómeros cis y trans. La presente invención además incluye todas las formas marcadas radiactivamente del compuesto de fórmula I. Los compuestos marcados radiactivamente preferidos son aquellos en los que las marcas radiactivas se seleccionan entre 3H, 11C, 14C, 18F, 123l y 125l. Tales compuestos marcados radiactivamente son útiles como herramientas de diagnóstico e investigación en estudios de farmacocinética de metabolismo y en ensayos de unión en animales y hombre. En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I en el que en un ensayo de unión a D2, 5HT1 B o 5HT2A, dicho compuesto muestra un valor de Ki con eficacia intrínseca de aproximadamente 1 micromolar o menos; mostrando preferiblemente valores de Ki de aproximadamente 100 nanomolar (nM) o menos, aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 20 nM o menos, aproximadamente 15 nM o menos, y lo más preferiblemente aproximadamente 10 nM o menos. Los ensayos a este respecto son los conocidos en o adaptables de la técnica. La presente invención incluye un procedimiento de tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo constituido por trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno oposicional desafiante, y trastorno de conducta en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se describe en esta memoria descriptiva. La presente invención además incluye la fabricación de un medicamento que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I para el tratamiento de trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno oposicional desafiante, y trastorno de conducta en un mamífero. En una realización preferida, el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura: en la que Z es PP O O / n (CHJ — N -C- -R" -CH— R8 o -S— Rs \ R" r O X es oxigeno; n es 0; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; y R3 es hidrógeno o un alquilo (CrC3).

En otra realización preferida, R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; y R4 es a) un grupo alquilo (d-Cß); b) un grupo cicloalquilo (C3-C7); o c) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en la que uno cualquiera de los grupos a), b) o c) puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes: grupos alquilo (CrC4), cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (d-C4), arilo (C6-C-?o), un heterocíclico de 5 a 6 miembros, amino, halógeno o hidroxi. En otra realización preferida, Z es Y es metileno; y R4 es a) un grupo alquilo (C C ); que puede estar no sustituido o sustituido con uno de los siguientes: fenilo, ciclopropilo, metoxi, o sustituido con un heterocíclico de 5 a 6 miembros, teniendo dicho heterocíclico al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno; b) un cicloalquilo (C3-C ) no sustituido; o c) un heterocíclico de 5 a 6 miembros que puede estar no sustituido o sustituido con un alquilo (C?-C3) o un alcoxi (CrC3), teniendo dicho heterocíclico de 5 a 6 miembros c) al menos un átomo de nitrógeno y hasta otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En otra realización preferida, R4 es a) un alquilo C4 no sustituido; un alquilo C3 sustituido con metoxi; un alquilo (C C2) sustituido con fenilo o ciclopropilo; un alquilo (C C2) sustituido con un heterocíclico de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno u oxigeno; o un alquilo (CrC2) sustituido con un heterocíclico de 6 miembros que tiene al menos un nitrógeno; b) un ciclopropilo no sustituido; o c) un anillo de 5 a 6 miembros, que puede estar no sustituido o sustituido con un metilo o metoxi, teniendo dicho anillo de 5 a 6 miembros c) al menos un átomo de nitrógeno y hasta otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, dicho alquilo (CrC3) es metilo y dicho alcoxi (CrC3) es metoxi. En otra realización preferida, R2 es hidrógeno; R3 es alquilo (C C3); y R4 es a) un grupo alquilo (CrC4); o b) un grupo cicloalquilo (C5-C6); en la que cualquiera de dichos grupos a) o b) puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos alcoxi (C?-C3) o amino. En otra realización preferida, el grupo amino tiene la fórmula -NR5R6 en la que R5 y R6 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo (CrC3). En otra realización preferida, R4 es a) un grupo alquilo (C C4) no sustituido o sustituido con uno o más grupos metoxi o amino en la que R5 es hidrógeno y R6 es metilo; o b) un grupo cicloalquilo (C5-C6) no sustituido. En otra realización preferida, Z es en la que Y es metileno; X es oxigeno; n es 0; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; y R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman i) un anillo monociclico de 3 a 7 miembros saturado no aromático, estando dicho anillo i) no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo (CrC4), alcoxi (C C4) alquilo (C C4), o hidroxi. En otra realización preferida, Z es en la que Y es metileno; X es oxígeno; n es 0; R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno; y R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros no sustituido, dicho anillo heterociclico, además del átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están unidos, tiene un átomo de nitrógeno adicional, o un átomo de azufre o un átomo de oxígeno. En otra realización preferida, Z es en la que Y es metileno; n es 0; R2 es halógeno; y R4 es a) un alquilo (C1-C5); b) un grupo cicloalquilo (C3-C6); en la que cualquiera de estos grupos a) o b) puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de cualquiera de los siguientes: ciclopropilo, halógeno; hidroxi; un grupo heterociclico de 5 a 6 miembros, en la que dicho grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos metilo; o fenilo en la que dicho fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más halógenos; o R4 es c) un grupo heterociclico de 5 miembros. En otra realización preferida, R2 es flúor; y R3 es hidrógeno o metilo.

En otra realización preferida, R2 es halógeno; y R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman i) un anillo monocíclico saturado de 3 a 7 miembros, dicho anillo monocíclico puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos fenilo, alquilo (CrC3), o alcoxi (C1-4) alquilo (C?- ); o ii) un anillo monociclico de 5 a 6 miembros que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo (CrC3), y dicho anillo tiene un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno adicional. Los siguientes compuestos preferidos se observó representativamente que mostraban un valor de Ki de aproximadamente 20 nM o menos para al menos dos de los siguientes receptores: D2, 5HT1 B, y 5HT2A o un valor de Ki eficaz de aproximadamente 10 nM o menos para cada uno de dichos receptores. Esta lista no limitante de ejemplos de los compuestos de fórmula I incluyen los compuestos seleccionados independientemente entre uno cualquiera o más de un compuesto del grupo constituido por: (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-piperidin-1-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(5-pirrolidin- 1 -ilmetil- piridin-2-iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-dietil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-dimetil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-etil-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(2-metoxi-1-metil-etil)-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-¡lmetil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-ciclopentil-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-7-(5-Azetidín-1-ilmetil-piridin-2-iloximetil)-2-benzo[d]isoxazol-3- il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(2-metil-aziridin-1-ilmetil)-piridin-2- iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(2-metoximetil-pirrolidin-1 -ilmetil)- piridin-2-iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-terc-but¡l-am¡na; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-etil-metil-amina; (7S, 9aS)-cis-7-(5-Azetidin-1-ilmetil-piridin-2-iloximetil)-2-benzo[d]isoxazol-3-il- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-dimetil-amina; (7R, 9aS)-trans-Ciclohexil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-trans-2-(Etil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amino)-etanol; (7R, 9aS)-trans-7-[6-(2.6-Dimetil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-iloximetil]-2-(5- fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-(1 ,2-Dimetil-propil)-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(2-metoxi-etil)-met¡l-amina; (7R, 9aS)-trans-1-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(S)-p¡rrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans-1 -[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(R)-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(2-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin- 2-iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-1-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-4-ol; (7R, 9aS)-trans-Ciclopropil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-trans-Ciclopropilmetil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-[6-(4-metil-piperazin-1 - ilmetil)-piridin-2-iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(6-piperidin-1 -ilmetil- piridin-2-iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-dimetil-amina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amina; (7R, 9aS)-trans-7-[6-(2.5-Dimetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-2-iloximetil]-2-(5- fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilj-amina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-pirrolidin-1-il-amina; (7R, 9aS)-trans-7-(6-Azepan-1-ilmetil-piridin-2-iloximetil)-2-(5-f luoro- benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-ciclohexil-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-1-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(S)-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans-1-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(R)-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-bencil-amina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; y (7S, 9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-iloximetil)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina. La presente invención incluye un procedimiento de tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo constituido por el trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno oposicional desafiante, y trastorno de conducta en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de un compuesto de fórmula I que tiene la siguiente estructura o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es oxígeno o NR, en la que R es hidrógeno o alquilo (C C6); R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, halógeno, o un grupo alquilo (C Cß), alcoxi (C C6) o un grupo alcoxi (CrC6) alquilo (C Cß), en la que uno cualquiera de dichos grupos puede estar no sustituido o sustituido con uno o más halógenos; y en la que R7 es hidrógeno o alcoxi (C?-C3); R8 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi (C1-C3); y R9 es alcoxi (C C3). En otras realizaciones preferidas, X es oxígeno; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o flúor; R7 es metoxi; R8 es hidroxi; y R9 es metilo. En otra realización preferida el compuesto de fórmula I es independientemente uno cualquiera o más de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: éster metílico del ácido (7R, 9aS)-trans-6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-nicotínico; (7R, 9aS)-trans-6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazin- 7-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanol; éster 6-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-piridin-2-ilmetilico del ácido (7R, 9aS)-trans-metanosulfónico; éster 6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetílico del ácido (7R, 9aS)-trans-metanosulfónico; éster metílico del ácido (7R, 9aS)-trans-6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico; (7R, 9aS)-trans-6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazin- 7-ilmetoxi)-piridin-2-il]-metanol; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin- 7-ilmetoxi]-piridin-2-il}-metanol; éster del ácido (7R, 9aS)-trans-6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin- 7-ilmetoxi]-piridin-2-carboxílico; éster metílico del ácido (7R, 9aS)-cis-6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico; (7R, 9aS)-cis-6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-il]-metanol; éster 6-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)- piridin-2-ilmetílico del ácido (7R, 9aS)-cis-metanosulfónico; éster metílico del ácido (7R, 9aS)-trans-5-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico; (7R, 9aS)-trans-[5-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazin- 7-ilmetoxi)-piridin-2-il]-metanol; y éster 5-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)- piridin-2-ilmetílico del ácido (7R, 9aS)-trans-metanosulfónico. En todavía otra realización preferida, el compuesto de fórmula I es aminometilpiridiniloximetilo/benzoisoxazol. En el compuesto de fórmula I, en cualquier anillo formado por NR3R4: (a) no existe más que un átomo de oxígeno en el anillo; (b) ningún resto hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, ciano, amino o alquilamino unido directamente a cualquier átomo de nitrógeno en el anillo; y (c) ningún carbono en el anillo que esté unido por un doble enlace a otro carbono del anillo y ninguna parte de un sistema de anillo aromático puede estar unida a un átomo de oxígeno en el anillo o átomo de nitrógeno en el anillo. Salvo que se indique otra cosa, los siguientes términos y variaciones relacionadas de los mismos como se usan en esta memoria descriptiva representativamente tienen los significados atribuidos: "Halógeno" y "halo" y similares incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo. "Alquilo" incluyendo como aparece en los términos "alcoxi", "alcoxialquilo", y "aralquilo", incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y t-butilo.

"Metileno" se refiere al radical divalente -(CH2)P — en el que p es 1 (metileno), 2 (dimetileno) o 3 (trimetileno). "Cicloalquilo" incluye restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos en los que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo; y bicicloalquilo y tricicloalquilo que son grupos carbocíclicos saturados no aromáticos constituidos por dos o tres anillos respectivamente, en los que dichos anillos comparten al menos un átomo de carbono. Para los propósitos de la presente invención, y salvo que se indique otra cosa, grupos bicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. Los ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3,1 ,0]-hexilo, biciclo[2,2,1]-hept-1-ilo, norbornilo, espiro[4,5]decilo, espiro[4,4]nonilo, espiro[4,3]octilo, y espiro[4,2]heptilo. Un ejemplo de un grupo tricicloalquilo es adamantanilo. Los grupos cicloalquilo también incluyen grupos que están sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de tales grupos con restos oxo son oxociclopentilo y oxociclobutilo. "Arilo" incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la retirada de un hidrógeno tal como, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, y fluorenilo; y grupos de anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático. "Heterocíclico" se refiere a un grupo cíclico que contiene uno o más heteroátomos, preferiblemente entre uno y cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado entre O, S y N. Los grupos heterocíclicos también incluyen sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos son aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, thiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3,1 ,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1 ,0]heptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1 ,4-dioxaspiro[4.5]decilo, 1 ,4-dioxaspiro[4,4]nonilo, 1 ,4-dioxa-spiro[4,3]octilo, y 1 ,4-dioxaspiro[4,2]heptilo. "Heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (O, S, o N), preferiblemente entre 1 y 4 heteroátomos. Un grupo multiciclico que contiene uno o más heteroátomos en los que al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5- triazinilo, isoindolilo, 1-oxoisoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo, y azaindolilo. Los grupos anteriores, como derivados de los compuestos enumerados anteriormente, se pueden unir mediante un átomo C o átomo N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido mediante N) o pirrol-3-ilo (unido mediante C). Los términos que hacen referencia a los grupos también abarcan todos los posibles tautómeros. "Amino" incluye restos de la fórmula -NR5R6 en la que R5 y R6 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo (d-C ). "Tratamiento" y "tratar" se refieren a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que tal término se aplica, o uno o más síntomas de tal afección o trastorno. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término también abarca, dependiendo de la afección del paciente, la prevención del trastorno, incluyendo la prevención de la aparición del trastorno o de cualesquiera síntomas asociados al mismo, asi como la reducción de la gravedad del trastorno o de cualquiera de los síntomas asociados al mismo antes de la aparición. "Tratar", como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere también a la prevención de una reaparición de un trastorno. "El término "tratamiento", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere al acto de tratar, como "tratar" se ha definido inmediatamente antes.

"Mamífero" se refiere a cualquier miembro de la clase de "mamíferos", incluyendo pero sin limitación a, seres humanos, perros, y gatos. "Modulación de la neurotransmisión serotonérgica" se refiere a incrementar o mejorar, o disminuir o retrasar el proceso neuronal mediante el que la serotonina es liberada por una célula presináptica tras la excitación y cruza la sinapsis para estimular o inhibir la célula post-sináptica. "Dependencia química" significa un ansia o deseo anormal de, o una adicción a una droga. Tales drogas las toma generalmente el individuo afectado mediante cualquiera de una diversidad de medios, incluyendo oral, parenteral, nasal o mediante inhalación. Los ejemplos de dependencias químicas que se pueden tratar mediante los procedimientos de la presente invención son dependencias de alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenobarbitol, y benzodiazepinas (por ejemplo Valium ®). "Tratar una dependencia quimica" como se usa en la presente memoria descriptiva, significa reducir o aliviar tal dependencia y/o el deseo ardiente de la misma. Sin limitación, los trastornos tratados por el procedimiento de la invención son aquellos en los que está indicado un ligando para los receptores D2, 5HT1 B, y 5HT2A, o bien individualmente o en cualquier combinación de los mismos. En un aspecto, el procedimiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que es un inhibidor para al menos dos de los siguientes receptores: D2, 5HT1 B, y 5HT2A. En otro aspecto de la invención, el procedimiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de D2/5HT1-B/5HT-2A. En todavía otro aspecto de la invención, el procedimiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de D2/5HT1 B que tiene una relación de actividad inhibidora de D2:5HT1 B de aproximadamente 20 o menos, preferiblemente aproximadamente 10 o menos; más preferiblemente aproximadamente 5 o menos; y lo más preferiblemente aproximadamente 1. Los trastornos cognitivos incluyen, sin limitación, aquellos en los que están indicados un ligando, por ejemplo un antagonista, un agonista inverso y/o un agonista parcial y similares, para los receptores D2, 5HT1 B, y 5HT2A, o bien individualmente o cualquier combinación de los mismos. De este modo en una práctica preferida, la invención es un procedimiento que puede tratar trastornos contemplados en esta memoria descriptiva con un solo compuesto, en el que la inhibición de los receptores D2 y 5HT2A está indicada comúnmente, y en el que la inhibición de los receptores 5HT1 B está indicada comúnmente. Los trastornos de somatización incluyen, sin limitación, BDD, síntomas físicos que se derivan de depresión, y ataques no epilépticos y pseudoepilépticos. Los compuestos de fórmula I también se pueden usar en combinación con otros fármacos, por ejemplo los usados convencionalmente para tratar trastornos del SNC. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden usar en combinación con ziprasidona y compuestos similares; o con un inhibidor de la recaptación de 5HT y los compuestos similares.

Las dependencias químicas incluyen, por ejemplo, adicción a alcohol, anfetamina, cocaína, opiáceos, y nicotina. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección contemplado por la invención que se puede tratar modulando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que tiene la fórmula I. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero contemplado por la invención que comprende la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo constituido por el trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno oposicional desafiante, y trastorno de conducta en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene al menos 80% de antagonismo, o agonista inverso de cada uno de los receptores D2, 5HT1 B, y 5HT2A en el que el mamífero está en necesidad de dicho tratamiento. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo constituido por el trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno oposicional desafiante, y trastorno de conducta en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de D2, 5HT1 B, que tiene actividad inhibidora eficaz con un valor de Ki eficaz in vivo de no más de 15 nM en cada uno de dichos receptores, en el que dicho mamífero está en necesidad de dicho tratamiento. Los criterios diagnósticos para el trastorno de Asperger, como se caracteriza en el DSM, es: A. Alteración cualitativa en interacción social, como se manifiesta por al menos dos de los siguientes: 1. Alteración notable en el uso de múltiples comportamientos no verbales tales como en la mirada ojo a ojo, expresión facial, posturas del cuerpo, y gestos para regular la interacción social 2. incapacidad para desarrollar relaciones con iguales apropiadas para el nivel de desarrollo 3. una ausencia de conductas espontáneas para compartir placer, intereses, o logros con otras personas (por ejemplo, por una ausencia de conductas de mostrar, llevar o apuntar objetos de interés a otras personas) 4. carencia de reciprocidad social o emocional B. Patrones repetitivos y estereotipados restringidos de comportamiento, intereses, y actividades, como se manifiesta por al menos uno de los siguientes: 1. preocupación excesiva con uno o más patrones estereotipados y restringidos de interés que es anormal o bien en intensidad o enfoque 2. apego aparentemente inflexible a rutinas o rituales específicos, y no funcionales o rituales 3. estereotipias motoras repetitivas (por ejemplo, agitando o retorciendo la mano o el dedo, , o movimientos del cuerpo entero complejos) 4. preocupación por partes de objetos C. La perturbación provoca incapacidad clínicamente significativa en el área social, ocupacional, u otros áreas importantes de funcionamiento D. No existe retraso general clínicamente significativo en lenguaje (por ejemplo palabras individuales usadas a los 2 años de edad, frases comunicativas usadas a los 3 años de edad). E. No existe retraso clínicamente significativo en el desarrollo cognitivo o en el desarrollo de habilidades de autoayuda apropiadas a la edad, comportamiento adaptativo (distinto de la interacción social), y curiosidad acerca del entorno en la infancia. F. No se cumplen los criterios no cumplen otro trastorno de desarrollo persuasivo especifico de esquizofrenia Los criterios diagnósticos del trastorno autista, como se caracteriza en el DMS, son: A Un total de seis (o más) manifestación de (1), (2), y (3), cumpliéndose al menos dos de (1), y uno de cada uno de (2) y (3): (1) alteración cualitativa en la interacción social, como se manifiesta por al menos dos de los siguientes: (a) alteración notable en el uso de múltiples comportamientos no verbales tales como la mirada ojo a ojo, expresión facial, posturas del cuerpo, y gestos para regular la interacción social (b) incapacidad para desarrollar relaciones con iguales apropiadas para el nivel de desarrollo (c) una ausencia de conductas espontáneas para compartir placer, intereses, o logros con otras personas (por ejemplo, por una ausencia de conductas, llevar o apuntar objetos de interés) (d) carencia de reciprocidad social o emocional (2) alteraciones cualitativas en comunicación como se manifiesta por al menos uno de los siguientes: (a) retraso en, o carencia total, del desarrollo del lenguaje hablado (no acompañado por un intento para compensar a través de modos alternativos de comunicación tal como gesto o mimo) (b) en individuos con habla adecuada, alteración notable en la capacidad de iniciar o sostener una conversación con otros (c) uso estereotipado y repetitivo de lenguaje o lenguaje idiosincrático (d) falta de juego de ficción variado y espontáneo o de juego de imitación social apropiado para el nivel de desarrollo (3) Patrones repetitivos y estereotipados restringidos de comportamiento, intereses, y actividades, como se manifiesta por al menos uno de los siguientes: (a) preocupación excesiva con uno o más patrones estereotipados y restringidos de interés que es anormal o bien en intensidad o enfoque (b) apego aparentemente inflexible a rutinas o rituales específicos, no funcionales (c) estereotipias motoras repetitivas (por ejemplo, sacudidas o retorcimiento de dedos o manos, o movimientos del cuerpo entero complejos) (d) preocupación persistente por partes de objetos B. Retrasos o funcionamiento anormal en al menos una de las siguientes áreas, con aparición antes de los 3 años de edad: (1 ) interacción social, (2) lenguaje como se usa en la comunicación social, o (3) juego simbólico o imaginativo C. La perturbación no se justifica mejor por el trastorno de Rett o trastorno Desintegrador de la Infancia. Los criterios diagnósticos del Trastorno oposicional desafiante, como se caracteriza en el DSM, son: A. Un patrón de comportamiento de negativismo, hostil, y desafiante que dura al menos 6 meses, durante los cuales cuatro (o más) de los siguientes están presentes: (1) a menudo pérdida de temple (2) a menudo altercados con adultos (3) a menudo desafía activamente o rechaza obedecer las peticiones o reglas de los adultos (4) a menudo deliberadamente molesta a las personas (5) a menudo culpa a otros de sus errores o mala conducta (6) a menudo está susceptible o se molesta fácilmente por otros (7) a menudo está furioso y resentido (8) a menudo es rencoroso o vengativo B. La alteración en el comportamiento provoca alteración clínicamente significativa en el funcionamiento social, académico, u ocupacional. C. Los comportamientos no se producen exclusivamente durante el curso de un trastorno psicótico o de humor D. No se cumplen los criterios de trastorno de conducta, y, si el individuo tiene 18 años de edad o mayor, no se cumplen los criterios de trastorno de personalidad antisocial. Los criterios diagnósticos para el trastorno de conducta, como se caracteriza en el DSM, son: A. Un patrón repetitivo y persistente de comportamiento en el que los derechos básicos de los otros o las principales normas o reglas sociales apropiadas con la edad se violan, como se manifiesta por la presencia de tres (o más) de los siguientes criterios en los pasados 12 meses, con al menos un criterio presente en los pasados 6 meses: Agresión a personas y animales (1) a menudo atormenta, amenaza, o intimida a otros (2) a menudo inicia peleas físicas (3) ha usado un arma que puede provocar daño físico grave a otros (por ejemplo, un bate, ladrillo, botella rota, cuchillo, pistola) (4) ha sido físicamente cruel con las personas (5) ha sido físicamente cruel con los animales (6) ha robado mientras se enfrenta a una víctima (por ejemplo, asalto, arrebatamiento del bolso, extorsión, robo con arma) (7) ha forzado a alguien en la actividad sexual Destrucción de la propiedad (8) se ha ocupado deliberadamente en prender fuego con la intención de provocar daño grave (9) ha destruido deliberadamente la propiedad de otros (distinto a prender fuego) Mentira o hurto (10) ha forzado la casa, edificio, o coche de algún otro (1 1 ) a menudo miente para obtener beneficios o favores para evitar obligaciones (es decir, tima a otras) (12) ha robado artículos de valor no trivial sin enfrentarse a la víctima (por ejemplo, hurto cometido en una tienda, sin romper ni entrar, falsificación) Graves violaciones de reglas (13) a menudo está fuera en la noche a pesar de las prohibiciones de los padres, comenzando antes de los 13 años de edad (14) se ha fugado del hogar durante una noche al menos dos veces mientras vive en el hogar de los padres o del tutor (o una voz. sin regresar durante un largo periodo) (15) a menudo hace novillos no asistiendo a la escuela, comenzando antes de los 13 años de edad B. La alteración en el comportamiento provoca un deterioro clínicamente significativo en el funcionamiento social, académico, u ocupacional C. Si el individuo tiene 18 años de edad o es mayor, no se cumplen los criterios de Trastorno de Personalidad Antisocial Los ejemplos de los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos que tienen la configuración estereoquímica absoluta definida como (7R, 9aS)-trans. Los ejemplos de los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos que tienen la configuración estereoquímica absoluta definida como (7S, 9aS)-cis. El documento de Estados Unidos N° de serie 10/800,328 describe procedimientos de cómo preparar los compuestos de la fórmula I, que se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia. Se apreciará que se pueden emplear y se contemplan otra metodología o variaciones. Los compuestos de fórmula I que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben de ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica inicialmente aislar un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, tales como las sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato, es decir [1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos y componentes de esta invención se deben considerar independientes y o capaces de combinarse de cualquier manera. Las definiciones en la memoria descriptiva y reivindicaciones pueden ser independientes, dependientes o dependientes de forma múltiple de acuerdo con su descripción. Los compuestos de fórmula I se pueden usar de manera ventajosa junto con uno o más agentes terapéuticos diferentes, por ejemplo, agentes antidepresivos diferentes tales como antidepresivos tricíclicos (por ejemplo amitriptilina, dotiepina, doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina), inhibidores de la monoamina oxidasa (por ejemplo, isocarboxazida, fenelzina o tranilciclopramina) o inhibidores de la recaptación de 5HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina), y/o con agentes contra el Parkinson, tales como agentes contra el Parkinson dopaminérgicos (por ejemplo, levodopa, preferiblemente en combinación con un inhibidor de la descarboxilasa periférica, por ejemplo benserazida o carbidopa, o con un agonista de la dopamina, por ejemplo, bromocriptina, lisurida o pergolida). También se puede usar con acetilcolina esterasas tales como donepezil. Se ha de entender que la presente invención cubre el uso de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato fisisol?gicamente aceptable del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes. El compuesto de fórmula y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con un inhibidor de la recaptación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina), preferiblemente sertralina, o una sal o polimorfo de la misma farmacéuticamente aceptable se denomina en esta memoria descriptiva "la combinación activa". Los inhibidores de la recaptación de la serotonina (5 HT), preferiblemente sertralina, muestran actividad positiva contra la depresión, dependencias químicas, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizado, agorafobia, fobias simples, fobias social, y trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de personalidad evasiva y eyaculación precoz en mamíferos, incluyendo seres humanos, debido en parte a su capacidad de bloquear la captación sinaptosomal de la serotonina. La sertralina (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1- naftalenamina, tiene la fórmula química C17H1 NCI2: su síntesis se describe en la patente de Estados Unidos N° 4,536,518 incorporada en esta memoria descriptiva como referencia. El clorhidrato de sertralina es útil como un antidepresivo y agente anoréxico, y es también útil en el tratamiento de depresión, dependencias químicas, trastornos de ansiedad, fobias, trastorno de pánico, trastorno de estrés, y eyaculación precoz. La actividad de la combinación activa se puede determinar mediante procedimientos (1) - (4) más adelante, que se describen en Koe, B. y col, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226, (3), 686 -700 (1983). Específicamente, la actividad se puede determinar estudiando (1) su capacidad para afectar los esfuerzos de ratones en escapar de un tanque de natación (ensayo de " desesperación de conducta" de ratones de Porsolt), (2) su capacidad para potenciar los síntomas conductuales inducidos por 5-hidroxitriptófano en ratones in vivo, (3) su capacidad de antagonizar la actividad agotadora de serotonina de clorhidrato de p-cloranfetamina en cerebro de rata in vivo, y (4) su capacidad para bloquear la captación de serotonina, norepinefrina y dopamina mediante células de cerebro de rata sinaptosomal in vitro. La capacidad de la combinación activa para contrarrestar la hipotermia por reserpina en ratones in vivo se puede determinar de acuerdo con los procedimientos descritos en la patente de Estados Unidos N° 4,029,731. Los compuestos de fórmula I se pueden administrar o bien solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, o en bien dosis individuales o múltiples. Los vehículos farmacéuticamente adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas se pueden por lo tanto administrar fácilmente en una diversidad de formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, pastillas, preparaciones liquidas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. De este modo, el compuesto de la invención se puede formular para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), transdérmica (por ejemplo, parche) o rectal ó en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos se pueden revestir mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden estar presentes como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados de manera convencional. Los compuestos de fórmula I de la invención se pueden formular para la administración parenteral mediante inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes de uso. En un aspecto adicional, el procedimiento de la invención usa composiciones en cuestión adecuadas para la administración a un paciente humano en forma de una solución (por ejemplo, en forma de un inyectable o por via intranasal), que comprenden un complejo de inclusión de una sal de los compuestos de la invención en un material tal como ciclodextrina. De manera ventajosa, en una realización preferida dicho complejo de inclusión proporciona una cantidad de compuesto de al menos 2.5 mgA/ml cuando la cantidad de compuesto proporcionada por dicho complejo se mide a una concentración de ciclodextrina de 40% p/v en agua. El complejo de inclusión del compuesto en ciclodextrina se puede primero aislar mediante secado, usualmente mediante liofilización. El complejo de inclusión seco aislado se puede almacenar a temperatura ambiente durante períodos de hasta dos años y más, y reconstituirse en una solución de producto según se necesite. Cuando se requiere una solución de producto, se puede preparar disolviendo el complejo de inclusión aislado en agua (u otro medio acuoso) en una cantidad suficiente para generar una solución de la intensidad requerida para la administración oral o parenteral a pacientes. Si la vía elegida de administración es la administración parenteral se prefiere inyección intramuscular. Los compuestos se pueden formular para formas de dosificación de dispersión rápida (fddf), que se diseñan para liberar el ingrediente activo en la cavidad oral. Estas a menudo se formulan usando matrices a base de gelatina rápidamente solubles. Estas formas de dosificación se conocen bien y se pueden usar para distribuir una amplia diversidad de fármacos. La mayoría de las formas de dosificación de dispersión rápida utilizan gelatina como vehículo o como agente de formación de estructura. Típicamente, se usa gelatina para proporcionar suficiente resistencia a la dosificación para prevenir la rotura durante la retirada del envase, pero una vez colocada en la boca, la gelatina permite la disolución inmediata de la forma de dosificación. Como alternativa, se usan diversos almidones para el mismo efecto. Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, de desintegración rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 - 986, de Liang y Chen (2001). El compuesto de la invención también se puede formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o administración por inhalación, el compuesto de fórmula I se distribuye de manera conveniente en la forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente con bomba de pulverización que se aprieta o bombea por el paciente, o como una presentación de pulverizador de aerosol desde un recipiente presurizado o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, con gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, (por ejemplo, depresión) está entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que se puede administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, la migraña) en el ser humano adulto medio, preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o "expulsión" de aerosol contenga de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. En relación con el uso del compuesto de fórmula I con un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, para el tratamiento de sujetos que poseen cualquiera de las afecciones anteriores, se ha de indicar que éstos se pueden administrar o bien solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías indicadas previamente, y que tal administración se puede llevar a cabo en dosificaciones tanto individual como múltiple. Más particularmente, la combinación activa se puede administrar en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, suspensión acuosa, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, tales formulaciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente por medio de diversos agentes del tipo empleado comúnmente para tales fines. En general, los compuestos de fórmula I están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 0.5% y aproximadamente un 90% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes como para proporcionar la dosificación unitaria deseada y un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, está presente en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 0.5% y aproximadamente un 90% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes como para proporcionar la dosificación unitaria deseada. Una dosis diaria propuesta del compuesto de la invención en la formulación de combinación (una formulación que contiene el compuesto de la invención y un inhibidor de la recaptación de 5-HT) para la administración oral, parenteral, rectal o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente está entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 2000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 200 mg del ingrediente nativo de fórmula I por dosis unitaria que se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Una dosis diaria propuesta del inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en la formulación de combinación para la administración oral, parenteral, o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente está entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 2000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg del inhibidor de la recaptación de 5-HT por dosis unitaria que se podria administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al dia. Una relación de dosis preferida de sertralina a un compuesto activo de esta invención en la formulación de combinación para la administración oral, parenteral, o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente está entre aproximadamente 0.00005 y aproximadamente 20000; preferiblemente entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 2000. Las formulaciones de combinación de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto medio, preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o "expulsión" de aerosol contenga entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 100 mg del compuesto activo de esta invención, preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 10 mg de tal compuesto. La administración puede realizarse varias veces al dia, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto medio, preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o "expulsión" de aerosol contenga entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 2000 mg del inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg de sertralina. La administración puede realizarse varias veces al dia, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Como se ha indicado previamente, un inhibidor de la recaptación de 5- HT, preferiblemente sertralina, en combinación con los compuestos de fórmula I, se adaptan fácilmente al uso terapéutico como agentes antidepresivos. En general, estas composiciones antidepresivas que contienen inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, y un compuesto de fórmula I se administran normalmente en dosificaciones que varían entre aproximadamente 0, 01 mg y aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al dia de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal al día de sertralina; con entre aproximadamente 0.001 mg y aproximadamente 100 mg por Kg de peso corporal por dia de un compuesto de fórmula I, preferiblemente entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal al diada un compuesto de fórmula I, aunque las variaciones se producirán necesariamente dependiendo de las condiciones del sujeto que se están tratando y la vía particular de administración elegida.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES El uso de un compuesto que tiene la fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 0 ó 1 ; Z es (CH2 n-N R7 es hidrógeno o alcoxi (d-C3); R8 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi (C1-C3); R9 es alcoxi (C C3); X es oxigeno o NR, en la que R es hidrógeno o alquilo (C C6); Y es metileno, cuando n es 0, 1 ó 2; o Y es oxígeno, nitrógeno o azufre, cuando n es 2, 3, ó 4; R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, halógeno, o un alquilo (d-C6), alcoxi (d-Cß) o un grupo alco?i (d-C8) alquilo (CrCe), en la que uno cualquiera de dichos grupos alquilo (d-Cß), alcoxi (C C6) o alcoxi (d-Cß) alquilo (d-Cß), puede estar no sustituido o sustituido con uno o más halógenos; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, un alquilo (d-d), un cicloalquilo (C3-C7), o un grupo heterociclico de 5 a 6 miembros, en los que uno cualquiera de dichos grupos alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7), o heterociclico de 5 a 6 miembros puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por grupos alquilo (C?-C4), cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (CrC4), arilo (Ce-Cío), heterocíclico de 5 a 6 miembros, amino, halógeno e hidroxi, en la que amino es NR5R6 donde R5 y R6 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo (d-C3); o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman: (i) un anillo monociclico de 3 a 7 miembros saturado o no saturado; o (ii) un anillo policiclico saturado o no saturado de 4 a 10 miembros en la que dicho anillo monocíclico o policíclico opcionalmente tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en la que cualquiera de dichos anillos (i) o (ii) pueden estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo (d-d), alcoxi (d-d), alcoxi (d-d) alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C7), arilo (C6-C10), aralquilo (C7 a C?3), un heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxi, amino, ciano, o halógeno, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo constituido por el trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno oposicional desafiante, y trastorno de conducta en un mamífero. 2. El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de la invención tiene la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z os en la que R7 es hidrógeno o alcoxi (C C3); R8 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi (d-C3); R9 es alcoxi (C C3); X es oxígeno o NR, en la que R es hidrógeno o alquilo (d-C6); Y es metileno, cuando n es 0, 1 ó 2; u oxígeno, nitrógeno o azufre, cuando n es 2, 3 ó 4; R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, halógeno, o un grupo alquilo (d-d), alcoxi ( -d) o un grupo alcoxi (d-d) alquilo (d-d), en los que uno cualquiera de dichos grupos alquilo (d-d), alcoxi (d-d) o alcoxi (d-d) alquilo (d-d), puede estar no sustituido o sustituido con uno o más halógenos; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, un grupo alquilo (d-Co), un cicloalquilo (C3-C7), o un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en los que uno cualquiera de dichos grupos alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C7), o grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes de cualquiera de Iso siguientes grupos alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (d-C ), arilo (C6-C?o), un heterocíclico de 5 a 6 miembros, amino, halógeno o hidroxi; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman: un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado o no saturado; o (ii) un anillo policíclico saturado o no saturado de 4 a 10 miembros en la que dicho anillo monocíclico o policiclico opcionalmente tienen uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre; y en la que cualquiera de dichos anillos (i) o (ii) pueden estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo (C C4), alcoxi (d-d), alcoxi (C C4) alquilo (C C ), cicloalquilo (C3-C7), arilo (C6-C?0), aralquilo (C7 a C?3), un heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxi, amino, ciano, o halógeno. 3.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura: en la que Z es X es oxígeno; n es 0; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; y R3 es hidrógeno o un alquilo (d-C3). 4.- El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; y R4 es a) un grupo alquilo (d-d); b) un grupo cicloalquilo (C3-C ); o c) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en la que uno cualquiera de los grupos a), b) o c) puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de cualquiera de los siguientes: grupos alquilo (d-C4), cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (d-C4), arilo (d-Cio), un heterocíclico de 5 a 6 miembros, amino, halógeno o hidroxi. 5.- El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde Z es Y es metileno; y R4 es a) un grupo alquilo (C C ); que puede estar no sustituido o sustituido con uno de los siguientes: fenilo, ciclopropilo, metoxi, o sustituido con un heterocíclico de 5 a 6 miembros, teniendo dicho heterociclico al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno; b) un cicloalquilo (C3-C7) no sustituido; o c) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que puede estar no sustituido o sustituido con un alquilo (C C3) o un alcoxi (CrC3), dicho heterociclico de 5 a 6 miembros c) teniendo al menos un átomo de nitrógeno y hasta otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxigeno y azufre. 6.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde R4 es a) un alquilo C4 no sustituido; un alquilo C3 sustituido con metoxi; un alquilo (d-C2) sustituido con fenilo o ciclopropilo; un alquilo (CrC2) sustituido con un heterociclico de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno u oxígeno; o un alquilo (C C2) sustituido con un heterociclico de 6 miembros que tiene al menos un nitrógeno; b) un ciclopropilo no sustituido; o c) un grupo heterociclico de 5 a 6 miembros, que puede estar no sustituido o sustituido con un metilo o metoxi, teniendo dicho anillo de 5 a 6 miembros c) al menos un átomo de nitrógeno y hasta otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, dicho alquilo (C C3) es metilo y dicho alcoxi (d-d) es metoxi. 7 '.- El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde R2 es hidrógeno; R3 es alquilo (C C3); y R4 es a) un grupo alquilo (d-d); o b) un grupo cicloalquilo (d-d); en la que cualquiera de dichos grupos a) o b) puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos alcoxi (CrC3) o amino. 8.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde Z es en la que Y es metileno; X es oxígeno; n es 0; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; y R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman i) un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado no aromático, estando dicho anillo i) no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo (d-d), alcoxi (d-d) alquilo (d-d), o hidroxi. 9.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde Z es en la que Y es metileno; X es oxigeno; n es 0; R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno; y R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico de 5 a 6 miembros no sustituido, dicho anillo heterocíclico, además del átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están unidos, tiene un átomo de nitrógeno adicional, o un átomo de azufre o un átomo de oxígeno. 10.- El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde Z es en la que Y es metileno; n es 0; R2 es halógeno; y R4 es a) un alquilo (d-d); b)un grupo cicloalquilo (C3-C6); en la que cualquiera de estos grupos a) o b) puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de cualquiera de los siguientes: ciclopropilo, halógeno; hidroxi; un grupo heterociclico de 5 a 6 miembros, en la que dicho grupo heterociclico de 5 a 6 miembros puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos metilo; o fenilo en la que dicho fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más halógenos; o R4 es c) un grupo heterocíclico de 5 miembros. 11.- El uso que se reclama en la reivindicación 10, en donde R2 es flúor; y R3 es hidrógeno o metilo. 12.- El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde R2 es halógeno; y R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman i. un anillo monocíclico saturado de 3 a 7 miembros, dicho anillo monocíclico puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos fenilo, alquilo (CrC3), o alcoxi alquilo (C?- ); o ii. un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo (C C3), y dicho anillo tiene un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno adicional. 13.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula I se selecciona entre el grupo constituido por: (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7 -(5-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(5-pirrolidin-1 -ilmetil- piridin-2-iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6--(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-dietil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-dimetil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2- Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]- etil-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(2-metoxi-1-metil-etil)-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-ciclopentil-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-7-(5-Azetidin-1-ilmetil-piridin-2-iloximetil)-2-benzo[d]isoxazol-3- il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(2-metil-aziridin-1-ilmetil)-piridin-2-iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]iso?azol-3-il-7-[5-(2-metoximetil-pirrolidin-1 -ilmetil)- piridin-2-iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-terc-butil-amina; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-etil-metil-amina; (7S, 9aS)-cis-7-(5-Azetidin-1 -ilmetil-piridin-2-iloximetil)-2-benzo[d]isoxazol-3-il- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-dimetil-amina; (7R, 9aS)-trans-Ciclohexil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-trans-2-(Etil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amino)-etanol; (7R, 9aS)-trans-7-[6-(2.6- Dimetil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-iloximetil]-2-(5- fluoro-benzo[d]isoxazol-3- il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-(1 ,2-Dimetil-propil)-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2- ¡lmetil}-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-1 -[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(S)-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans-1-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(R)-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans- 2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(2-metil-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-2-iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-1-[6-(2- Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-4-ol; (7R, 9aS)-trans-Ciclopropil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-trans-Ciclopropilmetil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-[6-(4-metil-piperazin-1- ilmetil)-piridin-2-iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(6-piperidin-1 -ilmetil- piridin-2-iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-dimetil-amina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amina; (7R, 9aS)-trans-7-[6-(2.5-Dimetil-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-2-iloximetil]-2-(5- fluoro-benzo[d]¡soxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-amina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro- benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-pirrolidin-1 -il-amina; (7R, 9aS)-trans-7-(6-Azepan-1-ilmetil-piridin-2-iloximetil)-2-(5-fluoro- benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-ciclohexil-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-1-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(S)-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans-1 -[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(R)-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-bencil-amina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; y (7S, 9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il»7-(5-pirrolid¡n-1-ilmetil-piridin-2-iloximet¡l)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina. 14.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en combinación con otro compuesto seleccionado entre el grupo constituido por estimulantes, compuestos BASE, estatinas, antagonistas de N-metil-D-aspartato, antagonistas de H3 e inhibidores de la recaptación de Norepinefrina. 15.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho estimulante es anfetamina. 16.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicha estatina es Lipitor. 17.- El uso de un inhibidor de D2 y 5HT1B que tiene actividad inhibidora eficaz con un valor de Ki eficaz in vivo de no más de 15 nM en cada uno de dichos receptores, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo constituido por trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno oposicional desafiante, y trastorno de conducta en un mamífero.