MX2007002602A - Derivados de prostaglandina para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para el tratamiento a largo plazo de trastornos gastrointestinales en un sujeto humano, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de prostaglandina halogenado y/o su tautomero al sujeto; el metodo no induce sustancialmente desplazamiento electrolitico durante el termino del tratamiento; el compuesto usado en la presente invencion puede mejorar la calidad de vida en sujetos humanos con trastornos gastrointestinales, es similarmente efectivo en el tratamiento de sujetos humanos de sexo masculino y sujetos humanos de sexo femenino, y tambien efectivo en un sujeto humano de 65 anos de edad y mayores.

Description

DERIVADOS DE PROSTAGLAND1NA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS GASTROINTESTINALES CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método y composición para el tratamiento a largo plazo de trastornos gastrointestinales en un sujeto humano. La presente invención también se refiere a un método y composición para el tratamiento de trastornos gastrointestinales en sujetos humanos de sexo masculino y de sexo femenino. La presente invención además se refiere a un método y composición para el tratamiento de trastornos gastrointestinales en un sujeto humano de 65 años de edad y mayores. Además, la presente invención se refiere a un método y composición para mejorar la calidad de vida en un sujeto humano con trastornos gastrointestinales.

TÉCNICA ANTECEDENTE El estreñimiento se define generalmente como el paso poco frecuente y difícil de las heces. Los informes médicos estiman que una de cada 50 personas en los Estados Unidos padecen estreñimiento. Es decir, uno de los trastornos más comunes entre los estadounidenses. Es más probable que el estreñimiento afecte a mujeres que a hombres y es más probable que ocurra en adultos de edad más avanzada, lo que muestra un incremento exponencial después de los 65 años de edad. La ocurrencia real de estreñimiento es probablemente mayor que la reportada, ya que muchos individuos la padecen en su hogar sin buscar cuidados profesionales. Aunque en algunos casos el estreñimiento puede ser causado por obstrucción, la mayoría de los estreñimientos pueden estar asociados con factores tales como dieta baja en fibras solubles e insolubles, ejercicio inadecuado, uso de medicamentos (en particular, analgésicos de opiato, antidepresivos anticolinérgicos, antihistamínicos, y alcaloides de vinca), trastornos intestinales, trastornos neuromusculares, trastornos metabólicos, presión abdominal deficiente o atonía muscular. Una definición precisa de estreñimiento ha sido difícil de establecer debido a la amplia gama de hábitos intestinales "normal" percibidos, así como la diversa disposición de síntomas y signos asociados con estreñimiento. La FDA ha reconocido la necesidad de tratamiento por prescripción de estreñimiento ocasional. Las prostaglandinas (de aquí en adelante referidas como PGs) son miembros de la clase de ácidos carboxílicos orgánicos, que están contenidos en tejidos u órganos de humanos u otros mamíferos, y presentan una amplia gama de actividad fisiológica. Las PGs encontradas en la naturaleza (PGs primarias) generalmente tienen una estructura de ácido prostanoico como se muestra en la fórmula (A): (cadena a ) Las PGs se clasifican en varios tipos según la estructura y sustituyentes en el anillo de cinco miembros, por ejemplo, Prostaglandinas de la serie A (PGAs); Prostaglandinas de la serie B (PGBs); Prostaglandinas de la serie C (PGCs); Prostaglandinas de la serie D (PGDs); Prostaglandinas de la serie E (PGEs); HO Prostaglandinas de la serie F (PGFs); y similares. Además, se clasifican en PG-|S que contienen 13,14-dobles enlaces; PG2S que contienen, dobles enlaces 5,6 y 13, 14; y PG3S que contienen dobles enlaces 5,6, 13,14 y 17,18. Se sabe que las PGs tienen varias actividades farmacológicas y fisiológicas, por ejemplo, vasodilatacíón, inducción de inflamación, agregación de plaquetas, estimulación de músculo uterino, estimulación de músculo intestinal, efecto anti-úlcera y similares. Las prostaglandinas mayores producidas en el sistema gastrointestinal (Gl) humano son aquellas de las series E, I y F (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981 ); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995)). Bajo condiciones fisiológicas normales, las prostaglandinas endógenamente producidas juegan un papel importante en el mantenimiento de la función Gl, incluyendo regulación de motilidad y tránsito intestinal, y regulación de consistencia fecal. (Sellin, Gastrointestinal and Liver Dísease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981 ); Rampton, Prostaglandins: Bíology and Chemístry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J, 64 Supl 1 : 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet-, et al., Am J Physiol., 250 (3 pt 1 ) : G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990)). Cuando se administran en dosis farmacológicas, tanto PGE2 como PGF2a han mostrado estimular el tránsito intestinal y causar diarrea (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981 ); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976)). Además, el efecto colateral más comúnmente reportado de misoprostol, un análogo de PGEi desarrollado para el tratamiento de enfermedad de úlcera péptica, es diarrea (Monk, et al., Drugs 33 (1 ): 1-30 (1997)). PGE o PGF pueden estimular los intestinos y causar contracción intestinal, pero el efecto de enterodeposicíón es deficiente. Por consiguiente, es imposible usar PGEs o PGFs como catárticos debido a sus efectos colaterales, tales como dolor de estómago causado por la contracción intestinal. Múltiples mecanismos, incluyendo la modificación de respuestas de nervio entérico, alteración de contracción de músculo liso, estimulación de secreción de moco, estimulación iónica celular (en particular transporte de CI" electrogéníco) e incremento de volumen de fluido intestinal se ha reportado que contribuyen a los efectos Gl de las prostaglandinas (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434- (Raven, 1981 ); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J, 64 Supl 1 : 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Paíret, et al., Am J Physiol, 250 (3 pt 1 ) : G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990); Federal Register Vol. 50, No. 10 (GPO, 1985); Pierce, et al., Gastroenterology 60 (1 ) : 22-32 (1971 ) ; Beubler, et al., Gastroenterology, 90: 1972 (1986); Clarke, et al., Am J Physiol 259: G62 (1990); Hunt, et al., J Vet Pharmacol Ther, 8 (2): 165-173 (1985); Dajani, et al., Eur J Pharmacol, 34(1 ): 105-113 (1975); Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management 1451-1471 (WB Saunders Company, 1998)). Las prostaglandinas han mostrado adicionalmente que tienen efectos citoprotectores (Sellín, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981 ); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res 2:507-520 (1976); Wallace, et al., Aiiment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995)). La patente de E.U.A. No. 5,317,032 de Ueno et al. describe catárticos de análogos de prostaglandina, incluyendo la existencia de tautómeros bicíclicos de los mismos y la patente de E.U.A. No. 6,414,016 de Ueno describe tautómeros bicíclicos de un análogo de prostaglandina como aquellos que tienen actividad pronunciada como agentes anti-estreñimiento. Los tautómeros bicíclícos de un análogo de prostaglandina, que es sustituido en la posición C-16 por uno o más átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor, se pueden utilizar en pequeñas dosis para aliviar el estreñimiento. La publicación de patente de E.U.A. No.2003/0130352 de Ueno et al., describe que el compuesto de prostaglandina abre y activa canales de cloruro, especialmente canales de CIC, muy especialmente canal de CIC-2. La publicación de patente de E.U.A. No.2003/0119898 de Ueno et al. describe una composición específica de un análogo de prostaglandina halogenado para el tratamiento y prevención de estreñimiento. La publicación de patente de No.2004/0138308 de Ueno et al. describe que un abridor de canales de calcio, especialmente a compuesto de prostaglandina se puede usar para el tratamiento de malestar abdominal, y para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales tales como síndrome de intestino irritable y dispepsia funcional. MiraLax™ (polietilenglicol 3350, polvo de NF para solución) es poliglicol sintético que tiene un peso molecular promedio de 3350, y se usa para el tratamiento de estreñimiento ocasional. Este producto se usa básicamente hasta durante dos semanas. El uso frecuente o excesivo, prolongado de MiraLax™ puede dar por resultado desequilibrio de electrolitos y dependencia de laxantes (MiraLax™ , inserto de paquete). MiraLax™ actúa como un agente osmótico, que crea un desequilibrio en el lumen del intestino y lleva fluido osmóticamente hacía el lumen. El nivel de fluido incrementado reblandece las heces y promueve los movimientos intestinales. Asimismo, los activadores de canal de cloruro de CIC-2 antes mencionados se cree que funcionan estimulando la secreción de cloruro hacia el lumen del intestino, que lleva agua a través de un mecanismo osmótico hacia el lumen que, a su vez, promueve movimientos intestinales. Dado que un compuesto de prostaglandina específico es un activador de canal de iones y se cree que funciona esencialmente de una manera osmótica, como Miralax™, se esperaría que el uso a largo plazo de dicho compuesto de prostaglandina también tendría las desventajas encontradas en MiraLax™. Por lo tanto, su uso se limitaría prácticamente a un par de semanas, igual que Miralax™.

Zelnorm® (maleato de tegaserod) está indicado para el tratamiento a corto plazo de mujeres con síndrome de intestino irritable (IBS), cuyo síndrome intestinal irritable es estreñimiento. En dos estudios doble ciego, aleatorizados, controlados por placebo en los que se reclutaron a 288 hombres, no hubo diferencias significativas entre las tasas de respuesta a placebo y Zelnorm®. La seguridad y efectividad de Zelnorm® en hombres con IBS con estreñimiento no se ha establecido. Además, los análisis de subgrupo de pacientes de 65 años de edad y mayores no mostraron efecto de tratamiento significativo para Zelnorm® sobre placebo. Es decir, no se ha establecido la efectividad de Zelnorm® en pacientes de 65 edad y mayores con estreñimiento idiomático crónico. Además, si los pacientes dejan de tomar Zelnorm®, los síntomas pueden regresar dentro de 1 ó 2 semanas (Zelnorm®, inserto de paquete).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN A pesar del mecanismo de acción esencialmente osmótico, sin embargo, el inventor ha encontrado sorprendentemente que no hay desplazamiento de electrolitos al usar cierto compuesto de prostaglandinas halogenado en pacientes humanos durante el uso a largo plazo. El inventor también ha encontrado que los compuestos de prostaglandina halogenados son efectivos en un tratamiento a largo plazo y que sustancialmente no se ve efecto de rebote después de la descontinuación incluso del tratamiento a largo plazo con dicho compuesto. Además, el inventor ha encontrado que los compuestos de prostaglandina halogenados mejoran la calidad de vida en pacientes con trastornos gastrointestinales y son similarmente efectivos en el tratamiento de pacientes humanos de sexo masculino y de sexo femenino, e incluso pacientes de 65 años de edad y mayores. A saber, la presente invención provee un método para el tratamiento a largo plazo de trastornos gastrointestinales en un sujeto humano, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I) y/o su tautómero: 0) en donde Wi y W2 son R3 R » R3 FI, o R3 y R son hidrógeno; o uno de ellos es OH y el otro es hidrógeno; Xi y X2 son hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, siempre que por lo menos uno de ellos sea halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo; Y es una cadena de alquilo de C2--?0 saturada o insaturada, que es no sustituida o sustituida por oxo, halógeno, alquilo, hidroxi o arilo; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o su derivado funcional; Ri es un hidrocarburo inferior de cadena recta, cadena ramificada o formador de anillo saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido por halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquíloxí inferior, arilo, o ariloxi; cicloalquilo inferior; cicloalquíloxí inferior; arilo; o ariloxi; el enlace entre las posiciones C-13 y C14 es doble enlace o un solo enlace, y la configuración estérica en la posición C-15 es R, S o una mezcla de los mismos al sujeto que necesita el mismo. La presente invención también provee un método para el tratamiento de trastornos gastrointestinales en un sujeto humano de sexo masculino, o un sujeto humano de 65 años de edad y mayores, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I) y/o su tautómero al sujeto que necesita el mismo. La presente invención además provee un método para mejorar la calidad de vida en un sujeto humano con trastornos gastrointestinales, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I) y/o su tautómero al sujeto que necesita el mismo. En cada modalidad del método de la presente invención, la dosis diaria total del compuesto de PG puede ser preferiblemente de 6-96 µg. El método de la presente invención se puede llevar a cabo al administrar una composición farmacéutica que comprende el compuesto de prostaglandina anteriormente identificado y/o su tautómero al sujeto que ha de ser tratado. Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se provee una composición farmacéutica para el tratamiento a largo plazo de trastornos gastrointestinales en un sujeto humano que comprende (i) una cantidad efectiva de un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I) y/o su tautómero y (ii) un excipiente farmacéuticamente adecuado. La presente invención además provee una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos gastrointestinales en pacientes de sexo masculino y de sexo femenino o en un sujeto humano de 65 años de edad y mayores, que comprende (i) una cantidad efectiva de un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I) y/o su tautómero y (ii) un excipiente farmacéuticamente adecuado. La presente invención además provee una composición farmacéutica para mejorar la calidad de vida en un sujeto humano con trastornos gastrointestinales, que comprende (i) una cantidad efectiva de un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I) y/o su tautómero y (¡i) un excipiente farmacéuticamente adecuado.

En otro aspecto de la presente invención, se provee el uso de un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I) y/o su tautómero para la fabricación de una composición farmacéutica como se definió antes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que muestra severidad de estreñimiento durante el tratamiento por 6 meses. La figura 2 es una gráfica que muestra severidad de estreñimiento durante el tratamiento por 12 meses. La figura 3 es una gráfica que muestra abultamíento abdominal durante el tratamiento por 6 meses. La figura 4 es una gráfica que muestra abultamiento abdominal durante el tratamiento por 12 meses. La figura 5 es una gráfica que muestra malestar abdominal durante el tratamiento por 6 meses. La figura 6 es una gráfica que muestra malestar abdominal durante el tratamiento por 12 meses. La figura 7 es una gráfica que muestra efectos sobre los movimientos intestinales por semana. La figura 8 es una gráfica que muestra efectos sobre el abultamiento abdominal. La figura 9 es una gráfica que muestra efectos sobre el malestar abdominal. La figura 10 es una gráfica que muestra efectos sobre la severidad de estreñimiento. La figura 11 es una gráfica que muestra efectos sobre el esfuerzo excesivo. La figura 12 es una gráfica que muestra efectos sobre la consistencia. La figura 13 es una gráfica que muestra efectos sobre el movimiento intestinal en pacientes de sexo masculino y en pacientes de sexo femenino. La figura 14 es una gráfica que muestra efectos sobre el movimiento intestinal por la edad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente invención, la "cantidad efectiva" se puede determinar con base en la edad, peso corporal, condiciones del paciente que ha de ser tratado, efecto terapéutico deseado, vía de administración, periodo de tratamiento y similares. De conformidad con la presente invención, la cantidad del compuesto de prostaglandina que se ha de administrar puede ser de 0.001-1000 µg/kg de peso corporal, muy preferiblemente de 0.01 -100 µg/kg de peso corporal y muy preferiblemente aún de 0.1-10 µg/kg de peso corporal por día. La frecuencia de administración puede ser una o más veces por día, preferiblemente, dos o más veces por día. La cantidad de administración típica a un paciente es de aproximadamente 6-96 µg por día. De conformidad con la especificación y las reivindicaciones, la cantidad o dosis de administración se determina con base en un paciente que tiene un peso corporal de aproximadamente 60 kg. Como se usa aquí, el término "aproximadamente", cuando se usa junto con una unidad de medición se puede definir como +/- 30%, preferiblemente +/- 20%, y especialmente +/- 10%. Por ejemplo, la dosis diaria total de aproximadamente 6-96 µg preferiblemente significa el intervalo de 5.4-105.6 µg. La dosis preferida está en el intervalo de aproximadamente 6-72 µg. En una modalidad más preferida, la dosis está en el intervalo de aproximadamente 6-60 µg. Por ejemplo, la dosis del compuesto halogenado puede ser de aproximadamente 8-48 µg. (i) Compuesto de prostaqlandina de la fórmula (I) La presente invención utiliza un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I) : en donde Wi y W2 son R A3 R4 , R V3 R/( o i j R3 y R4 son hidrógeno; o uno de ellos es OH y el otro es hidrógeno; Xi y X2 son hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, siempre que por lo menos uno de ellos sea halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo; Y es una cadena de alquilo de C2_?o saturada o insaturada, que es no sustituida o sustituida por oxo, halógeno, alquilo, hidroxi o arilo; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o su derivado funcional; R-\ es un hidrocarburo inferior de cadena recta, cadena ramificada o formador de anillo saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido por halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, o ariloxi; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo; o ariloxi; el enlace entre las posiciones C-13 y C14 es doble enlace o un solo enlace, y la configuración estérica en la posición C-15 es R, S o una mezcla de los mismos En la fórmula anterior, el término "halógeno" se usa para incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. Átomos de halógeno particularmente preferibles para Xi y X2 son átomos de flúor.

El término "insaturado" en las definiciones para R1 e Y se pretende que incluya por lo menos uno o más dobles enlaces y/o triples enlaces que están aisladamente, separadamente o serialmente presentes entre átomos de carbono de las cadenas principal y/o laterales. De conformidad con la nomenclatura usual, un enlace insaturado entre dos posiciones seriales está representado denotando el número inferior de las dos posiciones, y un enlace insaturado entre dos posiciones distales está representado denotando ambas posiciones. El término "inferior", a lo largo de la especificación y las reivindicaciones, pretende incluir un grupo que tiene 1 a 6 átomos de carbono a menos que se especifique otra cosa. El término "anillo" se refiere a cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo o ariloxi. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentílo y hexilo. El término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior-O-, en donde el alquilo inferior es como se definió antes. El término "alcanoiloxí inferior" se refiere a un grupo representado por la fórmula RCO-O-, en donde RCO- es un grupo acilo formado por oxidación de un grupo alquilo inferior como se definió antes, tal como acetilo.

El término "cicloalquílo inferior" se refiere a un grupo cíclico formado por ciclización de un grupo alquilo inferior como se definió antes pero contiene tres o más átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. El término "cicloalquiloxi inferior" se refiere al grupo cicloalquilo inferior-O-, en donde cicloalquilo inferior es como se definió antes. El término "arilo" se refiere a grupos carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos no sustituidos o sustituidos (preferiblemente grupos mono-cíclicos), por ejemplo, fenilo, naftilo, tolilo, xililo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, furzanilo, piranilo, piridilo, piridazilo, pirmiridilo, pirazilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidínilo, piperidino, piperazinilo, morfolono, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purilo, quínazolinilo, carbazolilo, acridinílo, fenatrídinilo, bencimidazolilo, bencimidazolonilo, benzotiazolilo y fenotiazínilo. Ejemplos de sustituyentes son átomo de halógeno y halogenoalquilo (inferior), en donde el átomo de halógeno y el alquilo inferior son como se definió antes. El término "ariloxi" se refiere a un grupo representado por la fórmula ArO-, en donde Ar es arilo como se definió antes. El término "derivado funcional" de A incluye sales (preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables), éteres, esteres y amidas. Las "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas incluyen sales no tóxicas convencionalmente usadas, por ejemplo, una sal con una base inorgánica tal como una sal de metal alcalino (tal como sal de sodio y sal de potasio), una sal de metal alcalino (tal como sal de calcio y sal de magnesio), una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina (tal como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciciohexilamina, sal de bencilamina, sal de piperidina, sal de etilendiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris (hidroximetilamino)etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal de procaína y sal de cafeína), una sal de aminoácido básico (tal como sal de arginina y sal de lisina), tetraalquilamonio y similares. Estas sales se pueden preparar mediante un procedimiento convencional, por ejemplo a partir del ácido y base correspondientes o por intercambio de sales. Ejemplos de los éteres incluyen éteres alquílicos, por ejemplo, éteres alquílicos inferiores tales como éter metílico, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter ter-butílico, éter pentílico y éter 1-ciclopropiletílíco; y éteres alquílícos medíanos o superiores tales como éter octílico, éter dietilhexílico, éter laurílico y éter cetílíco; éteres insaturados tales como éter oleílico y éter linolenílico; éteres alquenílicos inferiores tales como éter vinílico, éter alílico; éteres alquinílicos inferiores tales como éter etinílico y éter propinílico; éteres hidroxialquílicos(inferiores) tales como éter hídroxietílico y éter hidroxiísopropílico; éteres alcoxi inferiores alquílicos (inferiores) tales como éter metoximetílico y éter 1-metoxietílico; éteres arílicos opcionalmente sustituidos tales como éter fenílico, éter tosilíco, éter t-butilfenílíco, éter salicílico, éter 3,4-di-metoxifenílico y éter benzamidofenílico; y éteres arilalquílícos (inferiores) tales como éter bencílico, éter tritílico y éter benzhidrílíco. Ejemplos de los esteres incluyen éteres alifáticos, por ejemplo, esteres alquílicos inferiores tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílíco y éster 1-ciclopropiletílico; esteres alquenílicos inferiores tales como éster vinílico y éster alílico; esteres aquinílicos inferiores tales como éster etinílico y éster propinílico; éster hidroxialquílico (inferior) tal como éster hidroxietílíco; esteres alcoxi inferior alquílicos (inferiores) tales como éster metoximetílico y éster 1-metoxietílico; y esteres arílicos opcionalmente sustituidos tales como, por ejemplo, éster fenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico, éster salicílico, éster 3,4-di-metoxifenílico y éster benzamidofenílico; y éster arilalquílico (inferior) tal como éster bencílico, éster tritílico y éster benzhidrílico. La amida de A significa un grupo representado por la fórmula - CONR'R", en donde cada uno de R' y R" es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, alquilo- o aril-sulfonilo, alquenilo inferior y alquinilo inferior, e incluye por ejemplo, alquilamidas inferiores tales como metilamída, etilamida, dimetilamida y dietilamida; arílamidas tales como anilida y toluidida; y alquil- o aril-sulfonilamidas tales como metilsulfonilamida, etilsulfonil-amida y tolilsulfonilamida. Ejemplos de Y incluyen, por ejemplo, los siguientes grupos: -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH -, -CH -CH=CH-CH2-CH -CH2-, -CH -CH2-CH -CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH -CH -CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-, -CH2-C=C-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH -CH2-CH -CH2-CH2-, -CH -CH=CH-CH2-CH2-CH -CH -, -CH -CH2-CH2-CH -CH -CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH -, -CH2-CH2-CH -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH -CH2-CH2-CH -CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH -CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, y -CH2-CH2-CH -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-. Además, por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático de Y es opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre. A preferido es -COOH o su sal o éster farmacéuticamente aceptable. Xi y X2 preferidos son ambos átomos de halógeno, y muy preferiblemente, átomos de flúor.

\N-? preferido es = O. W2 preferido es R3 R4 0 R3 R¿ en donde R3 y R4 son ambos átomos de hidrógeno. Y preferido es una cadena de hidrocarburo no sustituido, saturado o insaturado que tiene 6-8 átomos de carbono. R1 preferido es un hidrocarburo que contiene 1-6 átomos de carbono, muy preferiblemente, 1-4 átomos de carbono. R1 puede tener una o dos cadenas laterales que tienen un átomo de carbono. R2 es preferiblemente hidrógeno. La modalidad más preferida es un compuesto de prostaglandina de la fórmula (I) en la cual A es -COOH; Y es (CH2)6; W1 es = O; W2 es R3 R o R3 _? en donde R3 y R4 son ambos hidrógeno; R2 es hidrógeno; X1 y X2 son flúor; y R1 es (CH2)3CH3 o CH2CH(CH3)CH2CH3. El agente activo de esta invención o el compuesto de PG de la fórmula (I) existe como un compuesto bicíclico en un estado sólido, pero cuando se disuelve en un solvente, una parte del compuesto forma un tautómero. En ausencia de agua, el compuesto representado por la fórmula (I) existe predominantemente en forma de la estructura bicíclica. En el medio acuoso, se cree que un enlace de hidrógeno ocurre entre la molécula de agua y, por ejemplo, la porción ceto en la posición C-15, impidiendo así la formación de anillo bicíclico. Además, se cree que los átomos de halógeno en la posición C-16 promueve la formación del anillo bicíclico. El tautomerismo entre el hidroxi en la posición C-11 y la porción ceto en la posición C-15, mostrado más adelante, es especialmente significativo en el caso de compuestos que tienen un solo enlace 13,14 y dos átomos de flúor en la posición C-16. Por consiguiente, la presente invención puede comprender isómeros de los compuestos de prostaglandina halogenados. Por ejemplo, los tautómeros monocíclicos que tienen un grupo ceto en la posición C-15 y átomos de halógeno en la posición C-16 se muestra como sigue.

Un compuesto preferido de conformidad con la invención en su forma monocíclica se puede denominar 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGET , de conformidad con la nomenclatura de prostaglandina convencional. (ii) El excipiente farmacéuticamente adecuado De conformidad con la invención, la composición farmacéutica se puede formular en cualquier forma. El excipiente farmacéuticamente adecuado, por lo tanto, se puede seleccionar dependiendo de la forma deseada de la composición. De conformidad con la invención, " excipiente farmacéuticamente adecuado" significa una sustancia inerte, que se combina con el ingrediente activo de la invención y adecuado para preparar la forma deseada. Por ejemplo, una composición sólida para administración oral de la presente invención puede incluir tabletas, preparaciones, granulos y similares. En dicha composición sólida, uno o más ingredientes activos se pueden mezclar con por lo menos un diluyente inactivo, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, aluminato-metasilicato de magnesio y similares. De conformidad con el tratamiento usual, la composición puede contener aditivos distintos al diluyente inactivo, por ejemplo, lubricante tal como esterato de magnesio; desintegrantes tales como gluconato de calcio fibroso; estabilizador tal como ciclodextrina, por ejemplo, a,ß- o ?-ciclodextrina; ciclodextrina eterificada tal como dimetil-a-, dimetil-ß-, trimetil-ß-, o hidroxipropil-ß-ciclodextrina; ciclodextrina ramificada tal como glucosil-, maltosil-ciclodextrina; ciclodextrina formilada, ciclodextrina que contiene azufre; fosfolípido y similares. Cuando se usan las ciclodextrinas anteriores, el compuesto de inclusión con ciclodextrinas se puede formar algunas veces para incrementar la estabilidad. Alternativamente, el fosfolípido algunas veces se puede usar para formar liposoma, dando por resultado estabilidad incrementada. Las tabletas o pildoras pueden ser revestidas con película soluble en el estómago o intestino tal como azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa según sea necesario. Además, se pueden formar como cápsulas con sustancias absorbibles tales como gelatinas. Preferiblemente, la composición se formula en una cápsula de gelatina blanda con contenidos líquidos del compuesto de prostaglandina halogenado y un triglicérido de ácido graso de cadena mediana. Ejemplos del triglicérido de ácido graso de cadena mediana usado en la presente invención incluyen un triglicérido de un ácido graso saturado o insaturado que tiene 6-14 átomos de carbono que puede tener una cadena ramificada. Un ácido graso preferido es un ácido graso saturado de cadena recta, por ejemplo, ácido caproico (C6), ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C10), ácido láurico (C12) y ácido mirístico (C14). Además, dos o más triglicéridos de ácido graso de cadena mediana se pueden usar en combinación. Excipientes adecuados adicionales se describen en la solicitud del PCT publicada WO 01/27099. Una composición líquida para administración oral puede estar en forma de emulsión, solución, suspensión, jarabe o elíxir que comprende un diluyente inactivo generalmente usado. Dicha composición puede contener, además del diluyente inactivo, aditivos tales como lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborízantes, conservadores, solubilizadores, antioxidantes y similares. Los aditivos se pueden seleccionar de aquellos descritos en cualesquiera libros de texto generales en el campo de farmacéutica. Dichas composiciones líquidas pueden ser directamente encerradas en cápsulas blandas. La composición de la presente invención puede ser un supositorio, enema o similar. Pueden estar en forma de, por ejemplo, solución, suspensión, emulsión o similares acuosas o no acuosas. Ejemplos de los excipientes para la solución, suspensión o emulsión acuosa pueden incluir, por ejemplo, agua destilada, solución salina fisiológica y solución de Ringer. Ejemplos de excipientes para solución, suspensión o emulsión no acuosa pueden incluir, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, triglicérido de ácido graso, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, polisorbato y similares. Dicha composición puede contener aditivos tales como conservadores, agente humectante, emulsionante, dispersante, antioxidantes y similares. De conformidad con la presente invención, la composición farmacéutica puede ser ya sea para administración parenteral u oral y una composición oralmente aplicable es preferida. En un ejemplo, el ingrediente activo es preferiblemente disuelto en triglicérido de ácido graso de cadena mediana y con el mismo se llena una cápsula. De conformidad con el método de la invención, la composición de la presente invención se puede administrar sistémicamente o localmente por medio de administración oral o parenteral, incluyendo administración parenteral usando supositorio, enema y similares. La composición de la presente invención se puede administrar una vez a varias veces por día. Preferiblemente, la dosis diaria total del compuesto de prostaglandina de la presente invención está en el intervalo de aproximadamente 6-96 µg, muy preferiblemente de aproximadamente 6-72 µg, muy preferiblemente aún de aproximadamente 6-60 µg y especialmente, 8-48 µg. La dosis puede variar un poco, a la discreción del médico, dependiendo de la edad y peso corporal del paciente, condiciones, efecto terapéutico, vía de administración, período de tratamiento y similares. El término "sustancialmente sin desplazamiento de electrolitos" usado aquí significa que el desequilibrio de electrolitos durante el término del tratamiento es mucho menos que el inducido por un agente inductor de desequilibrio de electrolitos conocido. Más aún, el término "sustancialmente sin desplazamiento de electrolitos" se refiere a niveles de electrolitos en el suero en un paciente tratado que están dentro de intervalos clínicamente normales como lo entendería el médico de clínica. Como se describió antes, MiraLax™, que se usa para el tratamiento de estreñimiento puede inducir desequilibrio de electrolitos, que puede dar por resultado, entre otras cosas, problemas cardiacos peligrosos. Por otra parte, como se muestra en el siguiente ejemplo, el compuesto de prostaglandina usado en la presente invención no induce sustancialmente desplazamiento de electrolitos incluso si se administra por largo plazo. Los siguientes ejemplos también muestran que la composición farmacéutica de la presente invención no induce sustancialmente estreñimiento de rebote o la otra desventaja después de detener el tratamiento prolongado con la composición. Por consiguiente, puede dar por resultado que la composición de la presente invención sea útil para tratamiento a largo plazo.

Además, la evaluación de calidad de vida tanto en pacientes con estreñimiento como con IBS se observó que los compuestos de la presente mejoraron la calidad de vida en los pacientes. De conformidad con la presente invención, los compuestos de la presente son útiles para el tratamiento a largo plazo de trastornos gastrointestinales. Es similarmente efectivo en el tratamiento de pacientes de sexo masculino y pacientes de sexo femenino. Además, es útil en el tratamiento de un paciente de 65 de edad y mayores. Los "trastornos gastrointestinales" usados aquí incluyen, por ejemplo, pero sin limitarse a, estreñimiento agudo o crónico, trastornos gastrointestinales funcionales tales como síndrome de intestino irritable y dispepsia funcional, úlcera gástrica, úlcera intestinal grande o pequeña y malestar abdominal. Incluidos en los tipos de estreñimiento que han de ser tratados, aunque no particularmente limitados, son el estreñimiento funcional tal como estreñimiento por relajamiento, estreñimiento espástico, estreñimiento rectal e íleo post-operatorio; estreñimiento orgánico causado por enfermedades intestinales y estenosis debido a adhesión postoperatoria; y estreñimiento inducido por un fármaco tal como opioide. Además de aliviar o prevenir el estreñimiento, la presente composición se puede usar para prevenir que un paciente con hernia o enfermedades cardiovasculares haga esfuerzo excesivo al defecar, o para reblandecer las heces de un paciente con enfermedades ano-rectales. Más aún, la presente composición se puede usar para limpiar el tracto gastrointestinal en preparación para examen endoscópico o para procedimientos de diagnóstico o quirúrgicos tales como colonoscopia, enema de bario-rayos X y pielografía intravenosa, y procedimientos de urgencia tales como lavado gastrointestinal de urgencia para remoción de veneno y similares. Por consiguiente, la invención cubre modalidades en donde la composición de la presente invención se usa para limpiar el tracto gastrointestinal en un sujeto humano de sexo masculino o un sujeto humano de 65 años de edad y mayores que necesita el mismo. El término "tratamiento" usado aquí incluye cualesquiera medios de control tales como prevención, cuidado, alivio de síntomas, atenuación de síntomas y detener la progresión. El término "tratamiento a largo plazo" usado aquí significa administrar el compuesto para por lo menos dos semanas. El compuesto se puede administrar diariamente para el término completo del tratamiento o con un intervalo de uno a varios días. Los detalles adicionales de la presente invención se dan a continuación con referencia a ejemplos de prueba que, sin embargo, no pretenden limitar la presente invención.

EJEMPLO 1 Método Un estudio de etiqueta abierta de centros múltiples se realizó para evaluar la seguridad de 48 µg de compuesto A (13,14-dihidro-15-ceto- 16,16-difluoro-PGE-?) (24 µg de compuesto A dos veces al día) cuando se administra diariamente durante 24 semanas (6 meses) o 48 semanas (12 meses) a sujetos con estreñimiento ocasional. Los pacientes que demostraron historia de estreñimiento crónico por lo menos durante 3 meses (que tiene menos de tres SBMs por semana) y por lo menos un síntoma asociado tal como heces duras, evacuación incompleta, esfuerzo excesivo fueron reclutados. Después de un período de lavado sin fármacos de 14 días, recibieron 48 µg de compuesto A (24 µg de compuesto A, dos veces al día) oralmente durante 48 semanas. En este estudio, se evaluaron los siguientes parámetros. 1 ) Equilibrio de electrolitos Concentraciones de iones de sodio, potasio, cloruro, calcio, magnesio y fósforo en el suero de los pacientes (n = 299) se midieron antes, y a 6, 12, 18, 24, 30, 36, 48 y 50 semanas después del inicio del tratamiento con el compuesto A. Los valores estándares de laboratorio para el panel de electrolitos se tomaron a partir de los intervalos de referencia normales para el laboratorio central. 2) Severidad del estreñimiento, 3) Abultamiento abdominal y 4) Malestar abdominal Cada parámetro (severidad de estreñimiento, abultamiento abdominal o malestar abdominal) se evaluó en la escala de: 0 (ausente), 1 (ligero), 2 (moderado), 3 (severo) y 4 (muy severo) en pacientes durante tratamientos de 6 meses (n = 246) o 12 meses (n = 304).

Resultados 1 ) Equilibrio de electrolitos Como se muestra en el cuadro 1 , el tratamiento con compuesto A no tuvo efecto sobre la concentración de iones de sodio, potasio, cloruro, calcio, magnesio y fósforo en el suero de los pacientes. Los resultados demuestran que el compuesto A no inducen desplazamiento sustancial de electrolito durante la administración a largo plazo.

CUADRO 1 Resultados promedio de química del suero LO N5 * Mujer: 15-19 años 2.5-5.3 mg/dl, > 20 años 2.5-4.5 mg/dl Hombre: 15-19 años 2.5-5.6 mg/dl, > 20 años 2.5-4.5 mg/dl 2) Severidad de estreñimiento (6 y 12 meses), 3) abultamiento abdominal (6 y 12 meses) y 4) malestar abdominal (6 y 12 meses) se mostraron en la figura 1 a figura 6 respectivamente. Como se muestra en las figuras 1 a 6, el compuesto A es efectivo durante el tratamiento de 6 meses y 12 meses.

EJEMPLO 2 Método Se realizó un estudio controlado por placebo, aleatorizado, doble ciego, de centros múltiples para evaluar la respuesta de post-tratamiento, en una porción de la población total, después de cuatro (4) semanas de tratamiento activo (48 µg de dosis diaria total de compuesto A) y período de abstinencia aleatorizado de tres (3) semanas. Los pacientes que demostraron historia de estreñimiento crónico durante por lo menos 6 meses (que tiene menos que tres SBMs por semana) y por lo menos un síntoma asociado tal como heces duras, evacuación incompleta, esfuerzo excesivo se reclutaron. Después de un período de lavado sin fármaco de 14 días, recibieron oralmente 48 µg (dosis diaria total) de compuesto A durante 28 días seguido ya sea por 0 ó 48 µg (dosis diaria total) de compuesto A durante 21 días. En este estudio, se evaluaron los siguientes parámetros. 1 ) Movimientos intestinales por semana 2) Abultamiento abdominal 3) Malestar abdominal 4) Severidad de estreñimiento 5) Esfuerzo excesivo 6) Consistencia Cada parámetro (abultamiento abdominal, malestar abdominal, severidad de estreñimiento o esfuerzo excesivo) se evaluó sobre la escala de: 0 (ausente), 1 (ligero), 2 (moderado), 3 (severo) y 4 (muy severo) en pacientes. La consistencia se evaluó en una escala de: 0 (muy suelto), 1 (suelto), 2 (normal), 3 (duro) y 4 (muy duro, bolas pequeñas) Resultados 1 ) Movimientos intestinales por semana, 2) Abultamiento abdominal, 3) Malestar abdominal, 4) Severidad de estreñimiento, 5) Esfuerzo excesivo y 6) Consistencia se mostraron en la figura 7 a la figura 12 respectivamente. Como se muestra en las figuras 7 a 12, sustancialmente no se observó efecto de rebote después de la descontinuación el tratamiento con compuesto A, y la eficacia del compuesto A fue sostenida incluso después de detener el tratamiento. Este resultado indica que la calidad de vida de los pacientes es mejorada al administrar el compuesto A.

EJEMPLO 3 Método Pacientes con síndrome de intestino irritable (IBS) se trataron con 48 µg de compuesto A (24 µg de compuesto A dos veces al día) durante 48 semanas. En este estudio, se evaluaron los siguientes parámetros. 1 ) Malestar abdominal, 2) Abultamiento abdominal, 3) Severidad de estreñimiento. Cada uno de malestar abdominal y abultamiento abdominal se evaluó en una escala de: 0 (ausente), 1 (ligero), 2 (moderado), 3 (severo) y 4 (muy severo) en pacientes. La severidad de estreñimiento se evaluó sobre la escala de: 0 (muy suelto), 1 (suelto), 2 (normal), 3 (duro) y 4 (muy duro) en los pacientes.

Resultados 1 ) Malestar abdominal, 2) Abultamiento abdominal y 3) Severidad de estreñimiento se muestran en el cuadro 2 al cuadro 4 respectivamente. Como se muestra en los cuadros 2 a 4, el compuesto A es efectivo durante el tratamiento de 12 meses en pacientes con IBS.

CUADRO 2 Análisis de malestar abdominal El valor de p es de una prueba de rango firmada de Wilcoxon CUADRO 3 Análisis de abultamiento abdominal El valor de p es de una prueba de rango firmada de Wilcoxon ¡OH] CUADRO 4 Análisis de severidad de estreñimiento El valor de p es de una prueba de rango firmada de Wilcoxon EJEMPLO 4 Método Se realizó un estudio controlado por placebo, doble ciego, de grupos paralelos, de centros múltiples para comparar el efecto del compuesto A sobre el número semanal de movimientos intestinales espontáneos en pacientes de sexo masculino y pacientes de sexo femenino. Los pacientes de sexo masculino y pacientes de sexo femenino con estreñimiento ocasional recibieron 48 µg (dosis diaria total) de compuesto A (24 µg de compuesto A dos veces al día) durante 4 semanas. Los movimientos intestinales en el paciente se registraron durante el tratamiento.

Resultados El efecto de 48 µg de compuesto A sobre el número semanal de movimientos intestinales espontáneos en pacientes de sexo masculino y pacientes de sexo femenino se muestra en la figura 13. Como se muestra en la figura 13, el compuesto A fue significativamente efectivo tanto pacientes de sexo masculino como para pacientes de sexo femenino. No hubo diferencia significativa entre los efectos en pacientes de sexo masculino y pacientes de sexo femenino.

EJEMPLO 5 Método Se realizó un estudio controlado por placebo, doble ciego, de grupos paralelos, de centros múltiples para comparar el efecto del compuesto A sobre el número semanal de movimientos intestinales espontáneos entre pacientes de diferentes edades con estreñimiento ocasional. Los pacientes recibieron 48 µg (dosis diaria total) de compuesto A (24 µg de compuesto A dos veces al día) durante 4 semanas. Los movimientos intestinales en el paciente se registraron durante el tratamiento.

Resultados El resultado se muestra en la figura 14. Como se muestra en la figura 14, el compuesto A fue significativamente efectivo en los grupos de todas las edades, e incluso en pacientes de 65 años de edad y mayores.

EJEMPLO 6 Método Se realizó un estudio de centros múltiples de 48 semanas para evaluar la seguridad y eficacia de 48 µg (dosis diaria total) de compuesto A a sujetos con estreñimiento ocasional. Los pacientes que demostraron historia de estreñimiento durante por lo menos 3 meses (que tenían menos de tres SBMs por semana) y por lo menos un síntoma asociado tal como heces duras, evacuación incompleta, esfuerzo excesivo fueron reclutados. Después de un período de lavado sin fármacos de 14 días, recibieron oralmente 48 µg de compuesto A (24 µg de compuesto A, dos veces al día) diariamente durante 48 semanas. Los sujetos completaron el estudio de resultados médicos (MOS), forma corta de 36 puntos (SF-36), es decir, una forma de evaluación de QOL convencionalmente usada, en el reclutamiento (línea basal) y fin del tratamiento (semana 48). Los componentes del MOS SF-36 (Med Care 30(6), 473-483, 2000) se delinean a continuación: Componente físico: función física, rol físico, dolor corporal y salud general: Componente mental: vitalidad, función social, rol emocional y salud mental. Cada uno de los 8 componentes se calificó dentro de los lineamientos del publicador, incluyendo los lineamientos del publicador para imputar variables faltantes. El cambio de línea basal en cada una de las 8 calificaciones de los componentes al final del tratamiento (semana 48) se registraron y se evaluaron con pruebas de t pareadas.

Resultados Como se muestra en el cuadro 5, para cada una de las 8 calificaciones de los componentes, la calificación de línea basal media fue entre 47 y 52, indicando que la población de sujetos era generalmente sana. El cambio promedio de la línea basal para cada calificación de componente en la semana 48 representó un pequeño incremento, que es indicativo de una mejora en . las categorías respectivas. Las mejoras que fueron significativamente diferentes de cero se observaron en la semana 48 para los componentes de función física, rol físico, dolor corporal, salud general, vitalidad, función social, rol emocional y salud mental. Los resultados indican que el compuesto A mejora el QOL de los pacientes.

CUADRO 5 Resumen de resultados de SF36 a): Los valores representados en la semana 48 son los cambios de la línea basal. b): *p<0.05, **P<0.01 (pruebas de T pareadas) EJEMPLO 7 Método Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, de 12 semanas, para evaluar la seguridad y eficacia de 16 µg, 32 µg y 48 µg orales (dosis diaria total) de compuesto A a sujetos con síndrome de intestino irritable (IBS). Se pidió a los pacientes que contestaran el cuestionario IBS QOL en la línea basal, en la semana 4, semana 12 y al final del estudio, y los resultados del cuestionario se calificaron de acuerdo con el IBS QOL User' s Manual (A Quality of Life Measure for Persons with Irritable Bowel Syndrome (IBS-QOL) : User's Manual and Scoring Diskette for United States Versión [Manual del usuario de IBS QOL (una medición de calidad de vida para personas con síndrome de intestino irritable (IBS-QOL): Manual del usuario y disco flexible de calificación para la versión de los Estados Unidos], Seattle, Washington: University of Washington; 1997). Las calificaciones de escala se usaron para todos los análisis, y las calificaciones se calcularon de acuerdo con el manual del usuario como sigue: Calificación de escala = ([Suma de los puntos de IBS-QOL -calificación más baja posible] / Intervalo de calificación aproximada posible)) X 100 Los cambios de la línea basal en la semana 4, semana 12 y al final del estudio se evaluaron para la calificación global promedio y para las calificaciones de dominio promedio (disforía, interferencia con actividad, imagen corporal, preocupación de salud, evitación de alimentos, reacción social, sexual y relación).

Resultados Un resumen del cambio promedio de la línea basal en calificaciones de IBS-QOL analizadas sin LOCF (última observación llevada a cabo) se muestra en el cuadro 6 al cuadro 8. Estos datos indican que el cambio de la línea basal fue significativamente diferente de cero en todos los grupos. En general, el grupo de 16 µg de compuesto A mostró la mejora más grande de la línea basal de todos los grupos en cada área específica y para QOL global.

CUADRO 6 Resumen de cambio de línea basal en IBS QOL (16 ug) *- CUADRO 7 Resumen de cambio de línea basal en IBS QOL (32 µg) CUADRO 8 Resumen de cambio de línea basal en IBS QOL (48 µg) 00

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I) y/o su tautómero: en donde W? y W2 son

R3 y R4 son átomos de hidrógeno; o uno de ellos es OH y el otro es hidrógeno; X-i y X2 son átomo de hidrógeno, alquilo inferior o un átomo de halógeno, siempre que por lo menos uno de ellos sea un átomo de halógeno; R2 es un átomo de hidrógeno o un alquilo; Y es una cadena de alquilo de C2.-?0 saturada o insaturada, que es no sustituida o sustituida por oxo, halógeno, alquilo, hidroxi o arilo; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o su derivado funcional; Ri es un hidrocarburo inferior de cadena recta, cadena ramificada o formador de anillo saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido por halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, o ariloxi; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo; o ariloxi; el enlace entre las posiciones C-13 y C14 es doble enlace o un solo enlace, y la configuración estérica en la posición C-15 es R, S o una mezcla de los mismos; para la fabricación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento a largo plazo de trastornos gastrointestinales en un sujeto humano. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de prostaglandina es un tautómero monocíclico de la fórmula (I).

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición se formula de modo que sean administrables aproximadamente 6-96 µg por día del compuesto de prostaglandina.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición se formula de modo que sean administrables aproximadamente 6-72 µg por día del compuesto de prostaglandina.

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición se formula de modo que sean administrables aproximadamente 6-60 µg por día del compuesto de prostaglandina.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición se formula de modo que sean administrables aproximadamente 8-48 µg por día del compuesto de prostaglandina.

7.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición se adapta para ser administrable por vía oral.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7 , en donde la composición además comprende un solvente oleoso como un excipiente.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde el solvente oleoso es un ácido graso de cadena mediana.

10.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde A es -COOH; Y es (CH2)6; Wi es=0; W2 es R3 R4 0 3 4 en donde R3 y R son ambos átomos de hidrógeno; R2 es átomo de hidrógeno; Xi y X2 are átomos de flúor; y Ri es (CH2)3CH3.

11.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste de estreñimiento, síndrome de intestino irritable y dispepsia funcional.

12.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición se adapta para ser administrable por lo menos durante dos semanas.

13.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición se adapta para ser administrable por lo menos durante tres semanas.

14.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición se adapta para ser administrable por lo menos durante cuatro semanas.

15.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición se adapta para ser administrable por lo menos durante 2 meses.

16.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición se adapta para ser administrable por lo menos durante 6 meses.

17.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición se adapta para ser administrable por lo menos durante 1 año.

18.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición se adapta para ser administrable crónicamente.

19.- El uso de un compuesto de prostaglandína representado por la fórmula (I) y/o su tautómero: en donde W? y W2 son R3 R . R3 FL, o R3 y R son átomos de hidrógeno; o uno de ellos es OH y el otro es hidrógeno; Xi y X2 son átomo de hidrógeno, alquilo inferior o un átomo de halógeno, y por lo menos uno de ellos es un átomo de halógeno; R2 es un átomo de hidrógeno o un alquilo; Y es una cadena de alquilo de C2-10 saturada o insaturada, que es no sustituida o sustituida por oxo, halógeno, alquilo, hidroxi o arilo; A es - CH2OH, -COCH2OH, -COOH o su derivado funcional; Ri es un hidrocarburo inferior de cadena recta, cadena ramificada o formador de anillo saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido por halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, o ariloxi; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo; o ariloxi; el enlace entre las posiciones C-13 y C14 es doble enlace o un solo enlace, y la configuración estérica en la posición C-15 es R, S o una mezcla de los mismos; para la fabricación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastornos gastrointestinales tanto en sujetos humanos de sexo masculino como en sujetos humanos de sexo femenino.

20.- El uso de un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I) y/o su tautómero: ( i ) en donde Wi y W2 son o R4 . R3 FL, o R3 y R son átomos de hidrógeno; o uno de ellos es OH y el otro es hidrógeno; X1 y X2 son átomo de hidrógeno, alquilo inferior o un átomo de halógeno, siempre que por lo menos uno de ellos sea un átomo de halógeno; R2 es un átomo de hidrógeno o un alquilo; Y es una cadena de alquilo de C2-?0 saturada o insaturada, que es no sustituida o sustituida por oxo, halógeno, alquilo, hidroxi o arilo; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o su derivado funcional; RT es un hidrocarburo inferior de cadena recta, cadena ramificada o formador de anillo saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido por halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquíloxi inferior, arilo, o ariloxi; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo; o ariloxi; el enlace entre las posiciones C-13 y C14 es doble enlace o un solo enlace, y la configuración estérica en la posición C-15 es R, S o una mezcla de los mismos; para la fabricación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastornos gastrointestinales en un sujeto humano de 65 años de edad y mayores.

21.- El uso de un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I) y/o su tautómero: en donde Wi y W2 son o R3 R4 , R3 FL, o R3 y R4 son átomos de hidrógeno; o uno de ellos es OH y el otro es hidrógeno; Xi y X2 son átomo de hidrógeno, alquilo inferior o un átomo de halógeno, siempre que por lo menos uno de ellos sea un átomo de halógeno; R2 es un átomo de hidrógeno o un alquilo; Y es una cadena de alquilo de C2.?o saturada 5 o insaturada, que es no sustituida o sustituida por oxo, halógeno, alquilo, hidroxi o arilo; A es -CH2OH, -COCH2OH, -GOOH o su derivado funcional; R es un hidrocarburo inferior de cadena recta, cadena ramificada o formador de anillo saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido por halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo I O inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, o ariloxi; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo; o ariloxi; el enlace entre las posiciones C-13 y C14 es doble enlace o un solo enlace, y la configuración esférica en la posición C-15 es R, S o una mezcla de los mismos; para la fabricación de una composición farmacéutica útil para mejorar la calidad de vida en un sujeto humano con 15 trastornos gastrointestinales.