MD4443C1

MD4443C1 - Procedeu de sinteză a 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitrilului şi aplicarea lui în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic

Info

Publication number: MD4443C1
Application number: MDA20140048A
Authority: MD
Inventors: Люсиль Весс-Людо; Флоик Александр Ле; Мишель ВОТЬЕ; Матье ПЮШО; Томас КАМИНСКИЙ
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2013-05-17
Filing date: 2014-05-08
Publication date: 2017-06-30
Also published as: AU2014202434B2; JO3276B1; MX345278B; CN104163777B; CN104163777A; JP5916793B2; ME02636B; EP2803659B1; FR3005658A1; PL2803659T3; ZA201403543B; SG10201402034PA; HRP20170394T1; HK1200028A1; EA201400473A1; KR101625128B1; NZ624774A; GEP20156416B; HK1199872A1; RS55917B1

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu de sinteză a nitrilului cu formula (I):care este utilizat ca intermediar în sinteza ivabradinei.Conform procedeului revendicat compusul cu formula (VII):este supus acţiunii 1-(izocianometilsulfonil)-4-metilbenzenului (TosMIC) în prezenţa unei baze într-un solvent organic pentru a obţine compusul (I).De asemenea este dezvăluit un procedeu de obţinere a compusului (VII) prin interacţiunea 1,2-dibromo-4,5-dimetoxibenzenului cu 1,1-dialcoxieten în prezenţa unui compus metaloorganic.Procedeul de sinteză a ivabradinei, a sărurilor sale acceptabile farmaceutic şi a hidraţilor săi este caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VII) este transformat în intermediarul cu formula (I) conform procedeului sus-menţionat, care ulterior este transformat în ivabradină.

Description

Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză a 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril cu formula (I):

şi la aplicarea acestuia în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic.

Compusul cu formula (I) obţinut conform procedeului invenţiei este util în sinteza ivabradinei cu formula (II):

sau 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onă,

a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic şi a hidraţilor săi.

Ivabradina, precum şi sărurile sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic, şi îndeosebi clorhidratul său, posedă proprietăţi farmacologice şi terapeutice foarte valoroase, în special proprietăţi bradicardice, ceea ce face ca aceşti compuşi să fie utili în tratamentul sau prevenirea diverselor situaţii clinice de ischemie miocardică cum este angina pectorală, infarctul miocardic şi tulburările asociate ale ritmului, precum şi în diverse patologii ce se referă la tulburări ale ritmului, în special supraventriculare, şi în cazuri de insuficienţă cardiacă.

Prepararea şi utilizarea terapeutică a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic, şi îndeosebi a clorhidratului său, au fost descrise în brevetul european EP 0534859.

Brevetul respectiv descrie prepararea ivabradinei pornind de la 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril cu formula (I):

care este transformat în compusul cu formula (III):

care este descompus pentru a obţine compusul cu formula (IV):

care este supus reacţiei cu compusul cu formula (V):

pentru a obţine compusul cu formula (VI):

hidrogenarea catalitică a căruia duce la obţinerea ivabradinei, care este apoi transformată în clorhidratul său.

Având în vedere valoarea industrială a ivabradinei şi a sărurilor sale, este imperativ de a găsi un procedeu eficient care ar permite obţinerea compusului cu formula (I) cu un randament bun.

Cererea de brevet WO 2011/138625 descrie prepararea compusului cu formula (I) prin ciclizarea intramoleculară a 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propan-nitril în prezenţa dietilamidei de litiu sau diizopropilamidei de litiu.

Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză a compusului cu formula (I):

caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VII):

este supus acţiunii 1-(izocianometilsulfonil)-4-metilbenzen (TosMIC) în prezenţa unei baze într-un solvent organic sau amestec de solvenţi organici pentru a obţine compusul cu formula (I).

Cantitatea de 1-(izocianometilsulfonil)-4-metilbenzen utilizată, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este cuprinsă între 2 şi 5 echivalenţi.

Printre bazele care pot fi utilizate pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I), pot fi menţionate, fără a se limita la bazele organice de tip alcooxid, cum sunt terţ-butilatul de potasiu, terţ-butilatul de sodiu, etoxidul de potasiu, etoxidul de sodiu, metoxidul de potasiu şi metoxidul de sodiu.

Baza utilizată, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este terţ-butilatul de potasiu.

Printre solvenţii organici care pot fi utilizaţi pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I), pot fi menţionaţi, fără a se limita la alcoolii cum ar fi metanolul, etanolul, izopropanolul, terţ-butanolul, tetrahidrofuranul, etilenglicolul şi dimetil-sulfoxidul.

Solventul organic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) poate fi, de asemenea, compus dintr-un amestec de doi solvenţi dintre solvenţii organici sus-menţionaţi.

Solventul utilizat, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este un amestec de tetrahidrofuran şi metanol.

Transformarea compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este efectuată, de preferinţă, la o temperatură cuprinsă între -20°C şi 50°C.

Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a compusului cu formula (I) pornind de la compusul cu formula (VII), caracterizat prin aceea că compusul menţionat cu formula (VII) este preparat pornind de la compusul cu formula (VIII):

care este transformat într-un compus cu formula (IX):

unde R reprezintă o grupă alchil (C1-C4),

în prezenţa unei 1,1-dialcoxietenă, unde grupurile alcoxi posedă 1 - 4 atomi de carbon, şi a unui compus organometalic într-un solvent organic,

care este transformat în compusul cu formula (VII):

prin reacţia de hidroliză,

care este transformat în produsul cu formula (I):

conform procedeului descris mai sus.

1,1-dialcoxietena utilizată, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX) este 1,1-dietoxietena.

Cantitatea de 1,1-dietoxietenă utilizată, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX) este cuprinsă între 0,8 şi 5 echivalenţi.

Printre compuşii organometalici care pot fi utilizaţi pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX), pot fi menţionaţi, fără a se limita la n-butillitiu, s-butillitiu, t-butillitiu, fenillitiu şi clorura de izopropilmagneziu.

Compusul organometalic utilizat, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX) este n-butillitiu.

Cantitatea de n-butillitiu utilizată, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX) este cuprinsă între 1 şi 3 echivalenţi.

Printre solvenţii organici care pot fi utilizaţi pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX), pot fi menţionaţi, fără a se limita la toluen, tetrahidrofuran, diclormetan şi clorbenzen.

Solventul utilizat, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX) este toluenul.

Transformarea compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX) este efectuată, de preferinţă, la o temperatură cuprinsă între -20°C şi 30°C.

Reacţia de hidroliză a compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (VII) poate fi efectuată într-un mediu apos acid compus dintr-un amestec:

- de un solvent organic cum ar fi tetrahidrofuranul, acetatul de etil, toluenul sau diclormetanul, şi

- un acid apos cum ar fi acidul clorhidric (1…12 N) în exces.

Exemplele de mai jos ilustrează invenţia.

Punctele de topire au fost măsurate cu ajutorul unui aparat de măsurare a punctului de topire capilară de tipul Buchi B-545 Melting point.

Spectrele RMN sunt înregistrate pe un aparat Bruker la 400 MHz pentru spectrele proton şi la 100 MHz pentru spectrele carbon.

Devierile chimice (δ) sunt exprimate în ppm (referinţă internă: TMS).

Următoarele abrevieri sunt utilizate pentru determinarea punctelor maxime: singulet (s), dublet (d), dublet al dubleţilor (dd), triplet (t), cvadruplet (q), multiplet (m).

Lista abrevierilor utilizate

p.t.: punct de topire

THF: tetrahidrofuran

TosMIC: 1-(izocianometilsulfonil)-4-metilbenzen

Prepararea A: 1,2-dibrom-4,5-dimetoxibenzen

Se agită 16,16 g de 1,2-dimetoxibenzen (117 mmol) la 0°C în CCl4 (120 ml). Se adaugă prin picurare (30 min) 13,2 ml de dibrom (2,2 echiv; 257,4 mmol; 41,13 g) dizolvat în CCl4 (25 ml), în timp ce temperatura este supravegheată (0-5°C) [Se plasează un orificiu de evacuare care face bule într-o soluţie de Na2CO3 pentru a neutraliza acidul bromhidric care se formează]. După agitare timp de 2 ore la 0°C, amestecul reacţiei se toarnă apoi peste un amestec de apă + gheaţă, iar faza organică se spală cu soluţie apoasă de NaHSO3 de 10% şi apoi cu soluţie apoasă de NaOH de 10%. După evaporare şi uscare, se obţin 33,42 g de o substanţă solidă de culoare albă care corespunde produsului indicat în denumire.

Randament = 97 %

p.t. 92-93°C

RMN 1H (CDCl3): δ = 7,06 (s; 2H); 3,86 (s; 6H).

RMN 13C (CDCl3): δ = 148,8; 115,9; 114,7; 56,2.

Prepararea B: 1,1-dietoxietenă

Instalarea echipamentului este următoarea: un balon de 50 ml prevăzut cu un set de distilare (coloană ~20 cm; condensator ~20 cm, termometru de distilare). Se adaugă rapid (1 minut) 20 g de 2-brom-1,1-dietoxietan (101,25 mmol) la terţ-butilatul de potasiu (102 mmol; 11,4 g) răcit într-o baie de gheaţă. Se formează un fum alb foarte dens. Atunci când reacţia ia sfârşit (5-10 minute), amestecul reacţiei este încălzit până la 120-130°C (citire placa fierbinte), iar terţ-butanolul generat în timpul reacţiei este distilat la presiune atmosferică. După ce tot terţ-butanolul a fost distilat, o pompă cu jet de apă este conectată la setul de distilare. În acest mod, produsul aşteptat este distilat în vid în câteva secunde. Se obţin 8,5 g de un lichid incolor care conţine urme de terţ-butanol.

Randament = 72 %

RMN 1H (CDCl3): δ = 3,78 (q; 4H); 3,03 (s; 2H); 1,25 (t; 6H).

Exemplul 1: 7,7-dietoxi-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien

Se agită 2,55 g de 1,2-dibrom-4,5-dimetoxibenzen (8,62 mmol; 2 echiv.) şi 500 mg de 1,1-dietoxietenă (4,31 mmol; 1 echiv.) în 25 ml de toluen la 0°C sub argon. Se adaugă prin picurare 3,5 ml de n-butillitiu (2,5M în hexan, 8,62 mmol; 2 echiv) la 0°C. După ce adăugarea a luat sfârşit, amestecul reacţiei este agitat timp de 22 de ore la temperatura ambiantă. Apoi amestecul reacţiei este hidrolizat şi extras de 3 ori cu acetat de etil. Fazele organice sunt uscate şi evaporate, iar produsul brut este purificat prin cromatografia cu coloană pe gel de siliciu (eluant: heptan/acetat de etil 90/10). Se obţin 333 mg de ulei de culoare galbenă care se cristalizează la temperatura ambiantă.

Randament = 31 %

RMN 1H (CDCl3): δ = 6,86 (s; 1H); 6,79 (s; 1H); 3,84 (s; 6H); 3,72 (q; 4H); 3,30 (s; 2H); 1,25 (t; 6H).

Exemplul 2: 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-onă

Se agită 7,7-dietoxi-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien (1,76 g, 6,98 mmol) într-un amestec de THF/apă (6/1) la temperatura ambiantă. Apoi se adaugă 815 mg de o soluţie apoasă de HCl 11N (1,1 echiv, 7,7 mmol). Amestecul reacţiei se agită timp de 2 ore la temperatura ambiantă. Se adaugă apă pentru a facilita două extrageri cu acetat de etil (2 x 30 ml). Fazele organice sunt uscate pe MgSO4 şi apoi sunt supuse uscării. Se obţin 1,01 g de produsul indicat în denumire sub formă de o pulbere de culoare gri.

Randament = 81 %

RMN 1H (CDCl3): 7,02 (s; 2H); 6,82 (s; 2H); 3,99 (s; 3H); 3,87 (s; 5H).

RMN 13C (CDCl3): 185,8; 155,9; 151,4; 146,2; 138,7; 105,6; 102,3; 56,4; 56,1; 51,0.

p.t. = 146°C

Exemplul 3: 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril

Se toarnă o soluţie de TosMIC (0,98 g, 4,98 mmol, 2,3 echiv.) în THF (3 ml), timp de 20 minute, într-o soluţie de terţ-butilat de potasiu (1,22 g; 10,9 mmol; 5 echiv.) în THF (7,5 ml) agitat la 0°C sub azot. Apoi se adaugă 200 µl de metanol la amestec şi agitarea se menţine timp de 30 minute la 0°C. În paralel, în al doilea balon cu trei gâturi se transferă 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-onă (0,39 g, 2,17 mmol, 1 echiv.), bromură de litiu (0,19 g, 2,17 mmol, 1 echiv.) şi THF (2,5 ml). După răcirea până la 0°C sub azot, soluţia de TosMIC şi de terţ-butilat de potasiu este transferată la amestecul de reacţie. După readucerea la temperatura ambiantă, soluţia este încălzită până la 40°C şi agitată timp de 16 ore la temperatura respectivă. Amestecul este apoi hidrolizat cu o soluţie de HCl 11N (0,7 ml, 7,73 mmol) în apă (2 ml). După evaporarea THF-ului sub presiune redusă, produsul este extras cu 5 ml de diclormetan. Faza organică este spălată de două ori cu 2 x 5 ml de apă înainte de a fi uscată. Produsul brut este purificat prin cromatografia în coloană pe gel de siliciu cu ajutorul amestecului binar metilciclohexan/acetat de etil 75/25 pentru a obţine produsul indicat în denumire sub formă de o pulbere de culoare crem.

Randament = 54 %

RMN 1H (CDCl3): 6,76 (s; 1H); 6,68 (s; 1H); 4,14 (m; 1H); 3,83 (s; 6H); 3,59-3,41 (m; 2H).

RMN 13C (CDCl3): 151,4; 150,4; 134,2; 129,7; 119,9; 106,9; 106,1; 56,2; 35,5; 22,6.

Exemplul 4: 3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină

Conform EP 0534859

Etapa 1: Clorhidrat de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină

Se adaugă prin picurare şi prin agitare la temperatura ambiantă 312 ml de o soluţie molară de boran complexat cu THF la o soluţie de 25 g de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril în 250 ml de THF şi se lasă în contact timp de 12 ore; apoi se adaugă 200 ml de etanol şi se agită timp de 1 oră. Se adaugă prin picurare 100 ml de HCl eteric 3,3N. Se obţine 27,7 g de produsul aşteptat.

Randament = 90 %

p.t. = 205°C

Etapa 2: (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)carbamat de etil

Se toarnă 1,5 ml de clorformiat de etil într-o suspensie de 3,4 g de compus obţinut în etapa 1 în 4,5 ml de trietilamină şi 50 ml de diclormetan şi se lasă timp de o noapte, în timp ce se agită la temperatura ambiantă; apoi se spală cu apă şi cu acid clorhidric 1N. Se usucă şi solventul este evaporat până la uscare. Se obţine 3,2 g de ulei ce corespunde produsului aşteptat.

Randament = 80 %

Etapa 3: 3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină

Se adaugă 3,2 g de compus obţinut în etapa 2 dizolvat în 30 ml de THF la o suspensie de 0,9 g de LiAlH4 în 20 ml de THF. Refluxul este efectuat timp de 1 oră 30 minute, apoi se hidrolizeză cu ajutorul a 0,6 ml de apă şi 0,5 ml de soluţie de hidroxid de sodiu de 20% şi la sfârşit cu 2,3 ml de apă. Sărurile minerale sunt apoi filtrate, clătite cu THF şi apoi filtratul obţinut este evaporat până la uscare. Se obţine 2,3 g de compusul aşteptat.

Randament = 92 %

Exemplul 5: (7S)-3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină

Conform EP 0534859

Amina obţinută în Exemplul 4 este supusă reacţiei cu o cantitate echimolară de acid (d) camforsulfonic în etanol. După evaporarea solventului în vid, sarea este recristalizată mai întâi în acetat de etil şi apoi în acetonitril până la obţinerea enantiomerului ţintă cu o puritate optică de peste 99% (evaluată prin HPLC pe coloană Chiralcel® OD).

Exemplul 6: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepină-2-onă

Conform EP 0 534 859

O soluţie de sare (d) de camforsulfonat obţinută în Exemplul 5 în acetat de etil este adusă la pH bazic cu ajutorul hidroxidului de sodiu şi apoi faza organică este separată, spălată, uscată pe Na2SO4 şi evaporată.

Un amestec compus din 5,6 g de carbonat de potasiu, 2,2 g de amina sus-menţionată în 100 ml de acetonă şi 4 g de 3-(3-iodopropil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onă este apoi supus refluxului timp de 18 ore.

Solventul este evaporat în vid, iar precipitatul este prelevat în acetat de etil şi apoi extras cu acid clorhidric 3N.

Faza apoasă separată este adusă la pH bazic cu ajutorul hidroxidului de sodiu şi apoi este extrasă cu acetat de etil. După spălare până la neutralitate şi uscare pe MgSO4, evaporarea în vid este efectuată pentru a obţine 4,5 g de ulei care este purificat pe o coloană de siliciu cu ajutorul unui amestec de diclormetan/metanol (90/10) în calitate de eluant.

Randament = 64 %

Exemplul 7: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}¬(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onă

Conform EP 0534859

5 g de compus obţinut în Exemplul 6 în 50 ml de acid acetic glacial sunt hidrogenate într-un aparat Parr sub o presiune de hidrogen de 4,9 bari la temperatura ambiantă timp de 24 de ore în prezenţa a 1 g de hidroxid de paladiu de 10%. Catalizatorul este filtrat, solventul este evaporat, şi apoi precipitatul uscat este prelevat în apă şi acetat de etil. Faza organică este uscată pe sulfat de magneziu anhidru, se efectuează concentrarea în vid şi apoi precipitatul este purificat pe o coloană de siliciu cu ajutorul unui amestec de diclormetan/metanol (95/5) în calitate de eluant. După recristalizare în acetat de etil, se obţine 2 g de compusul aşteptat.

Randament = 40 %

p.t. = 101-103°C

Descrierea se publică în redacţia solicitantului

1. EP 534859 A1 1993-03-31

2. WO 2011138625 A1 2011-11-10

revendication 1

Claims

1. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I):

caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VII):

este supus acţiunii 1-(izocianometilsulfonil)-4-metilbenzenului (TosMIC) în prezenţa unei baze într-un solvent organic pentru a obţine compusul cu formula (I).

2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că cantitatea de 1-(izocianometilsulfonil)-4-metilbenzen utilizată pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este cuprinsă între 2 şi 5 echivalenţi.

3. Procedeu conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că baza utilizată pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este selectată dintre terţ-butilat de potasiu, terţ-butilat de sodiu, etoxid de potasiu, etoxid de sodiu, metoxid de potasiu şi metoxid de sodiu.

4. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că baza utilizată pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este terţ-butilatul de potasiu.

5. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-4, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este selectat dintre metanol, etanol, izopropanol, terţ-butanol, tetrahidrofuran, etilenglicol şi dimetilsulfoxid sau un amestec din doi solvenţi dintre cei menţionaţi mai sus.

6. Procedeu conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este un amestec de tetrahidrofuran şi metanol.

7. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1 - 6, caracterizat prin aceea că transformarea compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este efectuată la o temperatură cuprinsă între -20°C şi 50°C.

8. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VII) este preparat pornind de la compusul cu formula (VIII):

care este transformat într-un compus cu formula (IX):

unde R reprezintă o grupă alchil (C1-C4), în prezenţa unei 1,1-dialcoxietene, unde grupurile alcoxi posedă 1…4 atomi de carbon, şi a unui compus organometalic într-un solvent organic, care este hidrolizat într-un mediu apos acid pentru formarea compusului cu formula (VII):

9. Procedeu conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că 1,1-dialcoxietena utilizată pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX) este 1,1-dietoxietena.

10. Procedeu conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că cantitatea de 1,1-dietoxietenă utilizată pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX) este cuprinsă între 0,8 şi 5 echivalenţi.

11. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 8 - 10, caracterizat prin aceea că compusul organometalic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX) este selectat dintre n-butillitiu, s-butillitiu, t-butillitiu, fenillitiu şi clorura de izopropilmagneziu.

12. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că compusul organometalic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX) este n-butillitiu.

13. Procedeu conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că cantitatea de n-butillitiu utilizată pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX) este cuprinsă între 1 şi 3 echivalenţi.

14. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 8 - 13, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX) este selectat dintre toluen, tetrahidrofuran, diclormetan şi clorbenzen.

15. Procedeu conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I) este toluen.

16. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1 - 15, caracterizat prin aceea că transformarea compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (IX) este efectuată la o temperatură cuprinsă între -20°C şi 30°C.

17. Procedeu de sinteză a ivabradinei, a sărurilor sale acceptabile farmaceutic şi a hidraţilor săi, caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VII) este transformat în intermediarul cu formula (I) conform procedeului din revendicarea 1, şi apoi intermediarul cu formula (I) este transformat în ivabradină.