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Proteina legante l'RNA FUS/TLS

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La proteina legante l'RNA FUS/TLS (fusa nel sarcoma/traslocata nel sarcoma) è una proteina che negli esseri umani è codificata dal gene FUS .[1][2][3][4][5][6]

Scoperta

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La proteina FUS / TLS è stata inizialmente identificata come proteina di fusione (FUS-CHOP) generata da traslocazioni cromosomiche nei tumori umani, in particolare liposarcomi.[2][5] In questi casi, il promotore e la parte N-terminale di FUS / TLS vengono traslocati nel dominio C-terminale di vari fattori di trascrizione del DNA (ad es. CHOP ) che vanno a costituire un dominio di attivazione trascrizionale forte nelle proteine di fusione.[7][8]

In precedenza, FUS / TLS è stata identificata in modo indipendente col nome di proteina hnRNP P2 e classificata come subunità di un complesso coinvolto nella maturazione del pre-mRNA.

Struttura

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FUS / TLS è un membro della famiglia di proteine TET che include anche la proteina EWS, il fattore associato alla proteina TATA-legante (TBP) (TAFII68 / TAF15 ) e la proteina Drosophila cabeza / SARF.[7][9]

FUS / TLS, EWS e TAFII68/TAF15 hanno una struttura simile caratterizzato da una regione N-terminale ricca di QGSY, una sequenza di riconoscimento dell'RNA (RNA recognition motif, RRM) altamente conservata, numerose ripetizioni RGG, i cui residui di arginina (R) subiscono una complessa dimetilazione[10] e un motivo a dita di zinco sulla zona C-terminale.[3][5][9][11]

Funzione

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L'estremità N-terminale di FUS sembra essere coinvolta nell'attivazione trascrizionale, mentre l'estremità C-terminale è coinvolta nella legame con proteine e RNA. Inoltre, sono stati identificati in FUS anche i siti di riconoscimento per i fattori di trascrizione AP2, GCF, Sp1 .[12]

Coerentemente, studi in vitro hanno dimostrato che FUS / TLS lega l'RNA, il DNA a filamento singolo e a doppio filamento (anche se quest'ultimo con affinità inferiore).[3][5][13][14] La specificità della sequenza di legame FUS / TLS con l'RNA o il DNA non è stata ben stabilita; tuttavia, utilizzando la selezione in vitro (SELEX), è stato identificato un motivo GGUG comune in circa la metà delle sequenze di RNA legate da FUS / TLS.[15] Successivamente è stato proposto che il motivo GGUG sia riconosciuto dal dominio a dita di zinco e non da RRM. Inoltre, FUS / TLS sembra leghi una regione relativamente lunga nella regione 3' non tradotta (3' UTR) dell'mRNA della proteina di actina-stabilizzante Nd1-L, suggerendo che invece di riconoscere sequenze brevi specifiche, FUS / TLS o interagisce contemporaneamente con più motivi leganti l'RNA o riesce a distinguere le conformazioni secondarie.[16] FUS / TLS è stato anche proposto per legare in vitro RNA telomerico umano (UUAGGG)4 e il DNA telomerico umano a filamento singolo.[17]

Oltre al legame con l'acido nucleico, è stato anche identificata una certa associazione tra FUS / TLS e fattori proteici che influenzano (in maniera generale o specializzata) l'inizio della trascrizione.[18] Infatti, FUS / TLS interagisce con diversi recettori nucleari[19] e con fattori di trascrizione gene-specifici come Spi-1 / PU.1[20] o NF-κB .[21] Si associa anche con il macchinario trascrizionale generale e può influenzare l'inizio della trascrizione e la selezione del promotore interagendo con l'RNA polimerasi II e col complesso TFIID. Recentemente, è stato anche dimostrato che FUS / TLS reprime la trascrizione dei geni RNAP III e co-immunoprecipita con TBP e il complesso TFIIIB.

Riparazione del DNA mediata dal FUS

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FUS appare molto rapidamente nei siti di danno al DNA, il che suggerisce che FUS partecipi nella riparazione del DNA . La funzione di FUS nella risposta al danno del DNA nei neuroni comporta un'interazione diretta con l'istone deacetilasi 1 (HDAC1 ). Il reclutamento di FUS su siti di rottura a doppio filamento è importante per la segnalazione del danno e per la sua riparazione. La perdita di funzione di FUS determina un aumento del danno al DNA nei neuroni. Le mutazioni nella sequenza di localizzazione nucleare in FUS alterano la risposta al danno dipendente da poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP). Questo deterioramento porta alla neurodegenerazione e alla formazione di aggregati FUS. Tali aggregati FUS sono un segno patologico della malattia neurodegenerativa della sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Significato clinico

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Il riarrangiamento del gene FUS è stato implicato nella patogenesi sia del liposarcoma missoide sia del sarcoma fibromissoide di basso grado.

Nel 2009 due gruppi di ricerca separati hanno analizzato 26 famiglie non imparentate che presentavano un fenotipo SLA di tipo 6 e hanno trovato 14 mutazioni nel gene FUS .[22][23]

Successivamente, FUS si è anche rivelato essere una proteina significativa in un sottogruppo di demenze lobari frontotemporali (FTLD). Le entità patologiche al momento considerate come sottotipi di FTLD-FUS sono la degenerazione lobare frontotemporale atipica con inclusioni ubiquitinate (aFTLD-U), la malattia da inclusioni neuronali di filamenti (NIFID) e la malattia da corpi di inclusione basofili (BIBD), che, insieme a SLA- FUS, comprende le FUSopatie.[24][25][26][27]

FTLD è il termine patologico per la sindrome della demenza frontotemporale (FTD). FTD differisce dalla più comune demenza di Alzheimer in quanto la memoria è relativamente ben conservata; al contrario, la malattia presenta un fenotipo anomalo a livello del lobo temporale. La variante comportamentale della demenza frontotemporale (bvFTD), l'afasia progressiva non fluente (PNFA) e la demenza semantica (SD) sono le tre manifestazioni cliniche meglio caratterizzate.

Meccanismo tossico nella SLA

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Il meccanismo tossico con cui il FUS mutante causa la SLA non è attualmente chiaro. È noto che molte delle mutazioni legate alla SLA si concentrano nel suo segnale di localizzazione nucleare collocato sulla regione C-terminale. Infatti, solo dopo eventi di mutazione di questo tipo, FUS va a localizzarsi nel citoplasma anziché nel nucleo, dove invece va ad addensarsi FUS privo di mutazioni.[28] Ciò suggerisce che lo sviluppo della SLA può derivare o da una perdita della funzione nucleare di FUS o da una sua attività tossica nel citoplasma. Molti ricercatori sono più propensi a ritenere corretto il modello secondo cui FUS ha un'attività tossica nel citoplasma, dal momento che topi che non esprimono FUS (dunque dove non persiste alcuna funzione nucleare della proteina) non sviluppano evidenti sintomi riconducibili alla SLA.[29]

Interazioni

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FUS ha dimostrato di interagire con:

Note

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  1. ^ Localization of the chromosomal breakpoints of the t(12;16) in liposarcoma to subbands 12q13.3 and 16p11.2, in Cancer Genet Cytogenet, vol. 48, n. 1, Aug 1990, pp. 101-7, DOI:10.1016/0165-4608(90)90222-V, PMID 2372777.
  2. ^ a b Fusion of the dominant negative transcription regulator CHOP with a novel gene FUS by translocation t(12;16) in malignant liposarcoma, in Nat Genet, vol. 4, n. 2, Sep 1993, pp. 175-80, DOI:10.1038/ng0693-175, PMID 7503811.
  3. ^ a b c TLS/FUS fusion domain of TLS/FUS-erg chimeric protein resulting from the t(16;21) chromosomal translocation in human myeloid leukemia functions as a transcriptional activation domain, in Oncogene, vol. 9, n. 12, December 1994, pp. 3717-29, PMID 7970732.
  4. ^ Entrez Gene: FUS fusion (involved in t(12;16) in malignant liposarcoma), su ncbi.nlm.nih.gov.
  5. ^ a b c d Fusion of CHOP to a novel RNA-binding protein in human myxoid liposarcoma, in Nature, vol. 363, n. 6430, June 1993, pp. 640-4, DOI:10.1038/363640a0, PMID 8510758.
  6. ^ Chromosome 12 breakpoints are cytogenetically different in benign and malignant lipogenic tumors: localization of breakpoints in lipoma to 12q15 and in myxoid liposarcoma to 12q13.3, in Cancer Res., vol. 53, n. 7, April 1993, pp. 1670-5, PMID 8453640.
  7. ^ a b The N-terminal domain of human TAFII68 displays transactivation and oncogenic properties, in Oncogene, vol. 18, n. 56, December 1999, pp. 8000-10, DOI:10.1038/sj.onc.1203207, PMID 10637511.
  8. ^ A novel effector domain from the RNA-binding protein TLS or EWS is required for oncogenic transformation by CHOP, in Genes Dev., vol. 8, n. 21, November 1994, pp. 2513-26, DOI:10.1101/gad.8.21.2513, PMID 7958914.
  9. ^ a b Genomic structure of the human RBP56/hTAFII68 and FUS/TLS genes, in Gene, vol. 221, n. 2, October 1998, pp. 191-8, DOI:10.1016/S0378-1119(98)00463-6, PMID 9795213.
  10. ^ Detection of arginine dimethylated peptides by parallel precursor ion scanning mass spectrometry in positive ion mode, in Anal. Chem., vol. 75, n. 13, July 2003, pp. 3107-14, DOI:10.1021/ac026283q, PMID 12964758.
  11. ^ Domain architectures and characterization of an RNA-binding protein, TLS, in J. Biol. Chem., vol. 279, n. 43, October 2004, pp. 44834-40, DOI:10.1074/jbc.M408552200, PMID 15299008.
  12. ^ Expression patterns of the human sarcoma-associated genes FUS and EWS and the genomic structure of FUS, in Genomics, vol. 37, n. 1, October 1996, pp. 1-8, DOI:10.1006/geno.1996.0513, PMID 8921363.
  13. ^ TLS (FUS) binds RNA in vivo and engages in nucleo-cytoplasmic shuttling, in J. Cell Sci., vol. 110, n. 15, August 1997, pp. 1741-50, PMID 9264461.
  14. ^ Human 75-kDa DNA-pairing protein is identical to the pro-oncoprotein TLS/FUS and is able to promote D-loop formation, in J. Biol. Chem., vol. 274, n. 48, November 1999, pp. 34337-42, DOI:10.1074/jbc.274.48.34337, PMID 10567410.
  15. ^ Identification of an RNA binding specificity for the potential splicing factor TLS, in J. Biol. Chem., vol. 276, n. 9, March 2001, pp. 6807-16, DOI:10.1074/jbc.M008304200, PMID 11098054.
  16. ^ TLS facilitates transport of mRNA encoding an actin-stabilizing protein to dendritic spines, in J. Cell Sci., vol. 118, Pt 24, December 2005, pp. 5755-65, DOI:10.1242/jcs.02692, PMID 16317045.
  17. ^ Identification of RNA binding specificity for the TET-family proteins, in Nucleic Acids Symp Ser (Oxf), vol. 52, 2008, pp. 213-4, DOI:10.1093/nass/nrn108, PMID 18776329.
  18. ^ TLS, EWS and TAF15: a model for transcriptional integration of gene expression, in Brief Funct Genomic Proteomic, vol. 5, n. 1, March 2006, pp. 8-14, DOI:10.1093/bfgp/ell015, PMID 16769671.
  19. ^ TLS (translocated-in-liposarcoma) is a high-affinity interactor for steroid, thyroid hormone, and retinoid receptors, in Mol. Endocrinol., vol. 12, n. 1, January 1998, pp. 4-18, DOI:10.1210/me.12.1.4, PMID 9440806.
  20. ^ a b The transcription factor Spi-1/PU.1 interacts with the potential splicing factor TLS, in J. Biol. Chem., vol. 273, n. 9, February 1998, pp. 4838-42, DOI:10.1074/jbc.273.9.4838, PMID 9478924.
  21. ^ a b Involvement of the pro-oncoprotein TLS (translocated in liposarcoma) in nuclear factor-kappa B p65-mediated transcription as a coactivator, in J. Biol. Chem., vol. 276, n. 16, April 2001, pp. 13395-401, DOI:10.1074/jbc.M011176200, PMID 11278855.
  22. ^ Mutations in the FUS/TLS Gene on Chromosome 16 Cause Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis, in Science, vol. 323, n. 5918, February 2009, pp. 1205-1208, DOI:10.1126/science.1166066, PMID 19251627.
  23. ^ Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6, in Science, vol. 323, n. 5918, February 2009, pp. 1208-11, DOI:10.1126/science.1165942, PMID 19251628.
  24. ^ TDP-43 and FUS in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia, in Lancet Neurol, vol. 9, n. 10, October 2010, pp. 995-1007, DOI:10.1016/S1474-4422(10)70195-2, PMID 20864052.
  25. ^ FUS pathology in basophilic inclusion body disease, in Acta Neuropathol., vol. 118, n. 5, November 2009, pp. 617-27, DOI:10.1007/s00401-009-0598-9, PMID 19830439.
  26. ^ A new subtype of frontotemporal lobar degeneration with FUS pathology, in Brain, vol. 132, Pt 11, November 2009, pp. 2922-31, DOI:10.1093/brain/awp214, PMID 19674978.
  27. ^ (EN) Manuela Neumann, Sigrun Roeber e Hans A. Kretzschmar, Abundant FUS-immunoreactive pathology in neuronal intermediate filament inclusion disease, in Acta Neuropathologica, vol. 118, n. 5, 9 agosto 2009, p. 605, DOI:10.1007/s00401-009-0581-5. URL consultato il 2 settembre 2019.
  28. ^ FUS - RNA-binding protein FUS - Homo sapiens (Human) - FUS gene & protein, su uniprot.org. URL consultato il 13 marzo 2019.
  29. ^ FUS/TLS deficiency causes behavioral and pathological abnormalities distinct from amyotrophic lateral sclerosis, in Acta Neuropathologica Communications, vol. 3, April 2015, p. 24, DOI:10.1186/s40478-015-0202-6, PMID 25907258.
  30. ^ TLS-ERG leukemia fusion protein inhibits RNA splicing mediated by serine-arginine proteins, in Mol. Cell. Biol., vol. 20, n. 10, May 2000, pp. 3345-54, DOI:10.1128/MCB.20.10.3345-3354.2000, PMID 10779324.
  31. ^ Interaction of FUS and HDAC1 regulates DNA damage response and repair in neurons, in Nature Neuroscience, vol. 16, n. 10, October 2013, pp. 1383-91, DOI:10.1038/nn.3514, PMID 24036913.
  32. ^ Characterization of two evolutionarily conserved, alternatively spliced nuclear phosphoproteins, NFAR-1 and -2, that function in mRNA processing and interact with the double-stranded RNA-dependent protein kinase, PKR, in J. Biol. Chem., vol. 276, n. 34, August 2001, pp. 32300-12, DOI:10.1074/jbc.M104207200, PMID 11438536.
  33. ^ Identification of methylated proteins by protein arginine N-methyltransferase 1, PRMT1, with a new expression cloning strategy, in Biochim. Biophys. Acta, vol. 1591, 1–3, August 2002, pp. 1-10, DOI:10.1016/S0167-4889(02)00202-1, PMID 12183049.
  34. ^ PABP1 identified as an arginine methyltransferase substrate using high-density protein arrays, in EMBO Rep., vol. 3, n. 3, March 2002, pp. 268-73, DOI:10.1093/embo-reports/kvf052, PMID 11850402.
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  37. ^ ALS-associated fused in sarcoma (FUS) mutations disrupt Transportin-mediated nuclear import, in EMBO J., vol. 29, n. 16, August 2010, pp. 2841-57, DOI:10.1038/emboj.2010.143, PMID 20606625.
  38. ^ Transportin1: a marker of FTLD-FUS, in Acta Neuropathol., vol. 122, n. 5, November 2011, pp. 591-600, DOI:10.1007/s00401-011-0863-6, PMID 21847626.
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