Penetrancia xenética

En xenética, penetrancia é a proporción de individuos que levan un determinado alelo ou xenotipo, e que expresan un determinado fenotipo asociado con el. En xenética médica, a penetrancia dunha mutación causante dunha enfermidade é a proporción de individuos que levan a mutación e que ademais manifestan síntomas clínicos asociados con ela. Por exemplo, se unha mutación nun xene responsable dun determinado trastorno autosómico dominante ten un 95% de penetrancia, iso quere dicir que o 95% dos individuos que leven esa mutación manifestarán os síntomas da enfermidade, pero o 5% restante, malia levar tamén a mutación, non manifesta síntomas.

Pode calcularse a penetrancia (P) calculando o seguinte cociente:

P = F/G

onde F = número de persoas fenotipicamente doentes, e G = número de persoas que xenotipicamente temos a certeza que ten a mutación (número de heterocigotos). Multiplicando por 100 para obter o tanto por cento.

Os exemplos que normalmente se poñen para ilustrar os distintos graos de penetrancia son xeralmente de casos de alta penetrancia, e hai varias razóns para que isto sexa así:

• Os alelos con alta penetrancia e síntomas altamente herdables, son máis fáciles de demostrar, porque se o alelo está presente, o fenotipo xeralmente se vai expresar. Os conceptos xenéticos mendelianos como recesividade, dominancia, e codominancia son facilmente aplicables neles.
• Os alelos que son moi penetrantes é máis fácil que sexan detectados polos xenetistas e médicos, e os alelos con síntomas que son moi herdables é máis probable inferir que existen, e poden seguirse máis doadamente.

A penetrancia só considera se o individuo expresa o carácter ou non, pero non o grao en que o expresa. Para a variación do grao de expresividade dun carácter dado utiízase o termo expresividade.

• Penetrancia completa. Un alelo ten penetrancia completa se todos os individuos que teñen a mutación causante da enfermidade mostran síntomas clínicos da enfermidade.
• Penetrancia incompleta ou reducida. O alelo non expresa os síntomas nalgúns individuos que o levan.
• Penetrancia alta. O alelo expresa case sempre os síntomas da enfermidade nos individuos que levan o alelo.
• Penetrancia baixa. O alelo só ás veces produce os síntomas a un nivel detectable, pero xeralmente estes non se producen. En casos de baixa penetrancia é difícil distinguir a influencia dos factores xenéticos e dos ambientais.

A penetrancia non é doada de determinar fiablemente, mesmo en enfermidades xenéticas que están causadas por un só alelo polimórfico. En moitas doenzas xenéticas, o comezo dos síntomas está relacionado coa idade, e está afectado por codeterminantes ambientais como a nutrición ou o feito de fumar, e por cofactores xenéticos e tamén pola regulación epixenética da expresión:

• Frecuencia acumulativa relacionada coa idade. A penetrancia exprésase a miúdo como unha frecuencia, determinada acumulativamente, a diferentes idades. Por exemplo, a neoplasia endócrina múltiple 1 (MEN 1), un trastorno hereditario caracterizado por hiperplasia de paratiroide e adenomas de células dos illotes de Langerhans e de hipófise (pituitaria), está causada por unha mutación nun xene do cromosoma 11 (rexión 11q13). Nun estudo, a penetrancia relacionada coa idade do MEN1 foi do 7% aos 10 anos de idade pero incrementábase a case o 100% á idade de 60 anos.^[1]
• Modificadores ambientais. A penetrancia pode expresarse como a frecuencia medida a unha determinada idade, ou determinada acumulativamente a diferentes idades, dependendo de modificadores ambientais. Por exemplo, varios estudos sobre as mutacións BRCA1 e BRCA2, asociadas a un risco elevado de cancro de mama e de ovario, examinaron a asociación con modificadores ambientais e comportamentais como embarazos, historial de lactación materna, fumar, dieta, e outros.
• Modificadores xenéticos. A penetrancia dun determinada alelo pode ser polixénica, modificada pola presenza ou ausencia de alelos polimórficos noutros loci xénicos. Estudos de asociación xenética poden estimar a influencia desas variantes na penetrancia dun alelo.^[2]
• Regulación epixenética. Un exemplo desta regulación é a impronta xenética dun alelo paterno ou do materno.

Na determinación da penetrancia é con frecuencia complicado dar un valor exacto. Por exemplo, para a hemocromatose hereditaria, unha doenza causada por un exceso de absorción intestinal de ferro, o grao de penetrancia foi moi controvertido durante moitos anos e ilustra os retos aos que se enfrontan os investigadores que tratan de calcular unha medida cuantitativa da penetrancia. Os individuos homocigotos para o alelo C282YA do xene HFE teñen risco de acumular concentracións letais de ferro, particularmente no fígado. Normalmente os pacientes desenvolven a enfermidade ao final da madurez.^[3]

A determinación da penetrancia do alelo C282Y pode estar influída polo momento da vida en que os médicos avalían os homocigotos. Moitos dos afectados non procuran tratamento ata que os síntomas están avanzados, e debido a complicacións relacionadas coa idade, algúns individuos morren antes debido a outras causas. Este dilema coñécese como "nesgo de comprobación". Pode haber un nesgo que favoreza só a comprobación dos casos afectados máis severamente, ou pode haber un nesgo na outra dirección, ao considerar que o homocigoto está afectado pola enfermidade se simplemente ten niveis de ferro no sangue elevados, pero sen evidencias fisiolóxicas de enfermidades orgánicas como a cirrose. Así, unha definición de consenso do que constitúe ou non a presenza dun fenotipo é esencial para determinar a penetrancia dun alelo.^[4]

Para alelos con penetrancia incompleta, a penetrancia do alelo non coincide co chamado risco atribuíble. Por exemplo, viuse que moitos alelos, por medio de estudos de asociación, causan unha forma de cancro, a miúdo con baixa penetrancia. Pero casos dese cancro tamén se producen sen que o individuo leve ese alelo. O risco atribuíble é a proporción do risco total que pode ser atribuída á presenza do alelo.

Moitos caracteres biolóxicos (como a altura ou a intelixencia humana) son multifactoriais, porque están influídos por moitos xenes e condicións ambientais e pola expresión epixenética. Con este tipo de caracteres polixénicos só se pode facer unha medición estatística da asociación.

• Expresividade