Substancia P

Modelo da substancia P
Taquiquinina, precursor 1
Identificadores
Símbolo	?
Símbolos alt.	TAC2, NKNA
Entrez	6863
HUGO	11517
OMIM	162320
RefSeq	NM_003182
UniProt	P20366
Outros datos

En neurociencia, a substancia P (SP) ^[1][2] é un neuropéptido de 11 aminoácidos que funciona como neurotransmisor e neuromodulador no sistema nervioso.^[3][4] Pertence á familia de neuropéptidos da taquiquinina. A substancia P, xunto co neuropéptido moi relacionado neuroquinina A (NKA), prodúcense a partir dunha poliproteína precursora que sofre un empalme diferencial, codificada no xene preprotaquiquinina A do cromosoma 7 humano. A secuencia de aminoácidos da substancia P é a seguinte:^[5]:

• Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met.

A substancia P libérase dos terminais de nervios sensoriais especíificos, encóntrase no cerebro e medula espiñal, e está asociada con procesos inflamatorios e a dor.

A substancia P foi descuberta en 1931 por Ulf von Euler e John H. Gaddum como un extracto de tecido que causaba a contracción intestinal in vitro.^[6] A súa distribución nos tecidos e accións biolóxicas foron investigadas nas seguintes décadas.^[3] En 1983, illouse a neuroquinina A (previamente coñecida como substancia K ou neuromedina L) da medula espiñal do porco e viuse que tamén estimulaba a contracción intestinal.^[7]

O receptor endóxeno da substancia P é o receptor neuroquinina 1 (NK1-R).^[8] Pertence á subfamilia do receptor da taquiquinina dos receptores acoplados á proteína G (GPCR).^[9] Tamén se descubriron outros subtipos de neuroquinina e receptores da neuroquinina que interaccionan coa substancia P. Os residuos de aminoácidos responsables da unión da substancia P e os seus antagonistas están presentes nos bucles extracelulares (que asoman fóra da membrana) e rexións transmembrana (dentro da membrana) da NK-1. A unión da substncia P ao NK-1-R dá lugar á internalización por un mecanismo dependente da clatrina ao interior de endosomas acidificados nos que o complexo se disocia. A substancia P é despois degradada e o NK-1-R volve a expresarse na superficie celular.^[10] A substancia P e o receptor NK1 están amplamente distribuídos no cerebro e encóntranse especificamente en rexións do cerebro que regulan a emoción (hipotálamo, amígdala cerebral, e a substancia gris periacuedutal).^[11] Atópase tamén en estreita associación coa serotonina (5-HT) e as neuronas que conteñen noradrenalina (norepinefrina) que son a diana das drogas antidepresivas correntes.^[12] O promotor do xene da substancia P contén rexións que son sensibles ao AMPc, factor de transcrición AP-1, AP-4, CEBPB ^[13] e factor de crecemento epidérmico. Como estas rexións están relacionadas con vías de transdución de sinais celulares mediadas por citocinas, propúxose que citocinas e factores neurotrópicos poden inducir a expresión de NK-1. A substancia P pode tamén inducir as citocinas que poden inducir os factores de transcrición de NK-1.^[14]

A substancia P é un importante elemento na percepción da dor. A función sensitiva da substancia P pénsase que está relacionada coa transmisión da información de dor ao sistema nervioso central. A substancia P coexiste co neurotransmisor excitatorio glutamato nas fibras aferentes primarias que responden á estimulación dolorosa.^[15] A substancia P foi asociada coa regulación de trastornos do estado de ánimo, ansiedade, estrés,^[16] reforzo,^[17] neuroxénese,^[18] ritmo respiratorio,^[19] neurotoxicidade, náusea/vómito,^[20] dor e nocicepción.^[21] A substancia P e outros neuropéptidos sensoriais poden ser liberados polos terminais periféricos das fibras nerviosas sensoriais da pel, músculo e articulacións. Propúxose que esta liberación está implicada na inflamación neuroxénica, que é unha resposta inflamatoria local a certos tipos de infección ou dano.^[22] A función regulatoria da substancia P tamén implica a regulación do seu receptor de alta afinidade, NK-1. Os antagonistas do receptor da substancia P poden ter importantes aplicacións terapéuticas no tratamento de varias doenzas relacionadas co estrés, ademais do seu potencial como analxésicos.

O centro do vómito no bulbo raquídeo contén grandes concentracións de substancia P e o seu receptor, ademais doutros neurotransmisores como a colina, histamina, dopamina, serotonina, e opioides. A súa activación estimula o reflexo do vómito. Existen diferentes vías do vómito (eméticas), e a substancia P/NK1R parece ser a vía final común para regular o vómito.^[23] O antagonista da substancia P aprepitant utilízase no tratamento das náuseas/vómitos inducidos pola quimioterapia.

A substancia P está implicada na nocicepción, transmitindo información sobre danos nos tecidos desde os receptores periféricos ao sistema nervioso central, onde serán convertidos na sensación de dor. Teorizouse que xoga un papel na fibromialxia. A capsaicina reduce os niveis de substancia P, seguramente ao reducir o número de fibras C nerviosas ou causando que estes nervios sexan máis tolerantes. Deste xeito, a capsaicina é utilizada clinicamente como analxésico e axente antiinflamatorio para reducir a dor asociada coa artrite e moitos tipos de neuralxia. A redución do limiar de resposta a estímulos nocivos por administración central dos agonistas K2 e K3 suxire un papel da substancia P e da neuroquinina A na nocicepción. Baseándose en estudos recentes, propúxose que os antagonistas dos receptores NK1, e posiblemente NK2, poderían utilizarse para desenvolver fármacos analxésicos. Os ratos que teñen interrompido o xene que codifica a substancia P/NKA presentan respostas á dor nociceptiva moi reducidas cando os estímulos son de moderados a intensos. Viuse que os comportamentos dolorosos inducidos por estimulación mecánica, térmica, e química dos tecidos somáticos e viscerais estaban reducidos nos ratos mutantes que carecen de substancia P/NKA. Porén, propúxose que a impotancia da substancia P e a NKA nas respostas á dor dos animais se aplica soamente a certa "fiestra" de intensidades dolorosas, e, cando a intensidade dos estímulos dolorosos se incrementa máis, as respostas dos ratos knockout non son moi diferentes das dos ratos normais.^[15]

A substancia P incrementa a actividade do glutamato (actividade NMDA) no sistema nervioso central, e está asociada co desenvolvemento de edema cerebral e déficits funcionais despois dun dano traumático no cerebro.^[24]

A substancia P estimula o crecemento celular en cultivos,^[25] e promove a curación de feridas nas chagas cutáneas abertas en humanos.^[26]

A substancia P inxectada nos nervios pancreáticos reverte a diabetes nos ratos ^[27][28] pero os efectos na secreción de insulina parecen ser dependentes da especie. Nos humanos, a substancia P administrada por vía intravenosa parece facer decrecer a liberación de insulina e causa flutuacións nos niveis de azucre sanguíneos.^[29]

A substancia P tamén ten efectos vasodilatadores potentes. A vasodilatación inducida pola substancia P é dependente da liberación de óxido nítrico.^[30] A substancia P está implicada na vasodilatación mediada por reflexo axónico que produce calor e eritema local e pápulas na pel. A vasodilatación inducida pola substancia P é dependente do receptor NK1 localizado no endotelio. En contraste con outros neuropéptidos estudados na pel humana, a vasodilatación inducida pola substancia P declina durante a súa continua infusión. Isto suxire que posiblemente hai unha internalizasción da neuroquinina-1 (NK1).^[31] Como é habitual en moitos vasodilatadores, é tamén broncoconstritora, administrada polo sistema nervioso non adrenérxico non colinérxico (rama do sistema vagal).

Niveis elevados de BDNF e de substancia P están asociados co incremento do proído na pel no eccema.^[32][33]

Entamoeba histolytica é un protozoo que infecta o tracto gastrointestinal inferior humano. Os síntomas desta infección son diarrea, estrinximento, e dor abdominal.^[34][35] Este protozoo segrega serotonina ^[36] xunto con substancia P e neurotensina.^[37]

Cando se perde a innervación dos terminais nerviosos de substancia P, as células possinápticas compensan a perda deste neurotransmisor incrementando a expresión de receptores possinápticos. Isto, finalmente, orixina unha condición na que os nervios possinápticos se fan hipersensibles á presenza de substancia P na fenda sináptica.

As ratas-toupa espidas (roedores da especie Heterocephalus glaber) carecen de fibras C cutáneas reactivas á substancia P e de moitas pequenas neuronas que dan normalmente positivo para a substancia P. Deste modo, estes animais son insensibles á dor cando os estímulos dolorosos se administran sobre a pel.^[38][39] Novos estudos mostraron que cando a función da substancia P é interrompida xeneticamente nos ratos, os animais demostran respostas reducidas aos estímulos dolorosos. Ademais, a resposta á capsaicina estaba ausente ou moi reducida en ratos knockout.^[15]

• Russell J (2001-09-14). "Neurochemical Substance P is Key to Understanding Pain Process". Fibromyalgia Library. ProHealth.com. Consultado o 13 agosto 2012.