Tolerancia inmunolóxica

A tolerancia inmunolóxica, tolerancia inmunitaria ou inmunotolerancia é o proceso polo cal o sistema inmunitario non ataca a determinados antíxenos, que xeralmente son antíxenos propios, pero que tamén poden ser antíxenos alleos.^[1] Esta tolerancia pode ser natural, tamén chamada autotolerancia, na cal o corpo non desencadea unha resposta inmunitaria contra os antíxenos propios, ou inducida, na cal se pode crear tolerancia a antíxenos alleos externos manipulando o sistema inmunitario. A tolerancia inmunolóxica pode ocorrer de tres formas, chamadas: central, periférica e adquirida.

Os defectos xenéticos nestes procesos orixinan autoinmunidade, como na síndrome poliendócrina autoinmune tipo 1 (APS-1) e a síndrome de enteropatía poliendocrinopatía inmunodisregulación ligada ao X (IPEX). Outros exemplos de enfermidades autoinmunes son: enfermidade celíaca, diabetes mellitus tipo 1 (IDDM), lupus eritematoso sistémico ou a artrite reumatoide.

A tolerancia central ocorre durante o desenvolvemento dos linfocitos e ten lugar no timo e medula ósea, que se consideran os órganos inmunitarios centrais. Alí, os linfocitos T e B que recoñecen antíxenos propios son eliminados antes de que se desenvolvan en células completamente inmunocompetentes, para impedir así a autoinmunidade. Este proceso é máis activo na vida fetal, pero continúa durante toda a vida a medida que se xeran linfocitos inmaturos.

Nos mamíferos o proceso ocorre no timo (para as células T)^[2][3] e medula ósea (para as células B), cando os linfocitos en maduración se expoñen a antíxenos propios. En ambos os órganos hai presentación dos antíxenos propios porque se expresan endoxenamente no órgano ou son importados pola circulación sanguínea desde sitios periféricos. No caso da tolerancia central de células T, quedan dispoñibles no timo máis fontes de antíxenos polo efecto do factor de transcrición AIRE.

No timo teñen lugar dous procesos aparentemente contraditorios: a selección positiva dos linfocitos con receptores capaces de recoñecer as moléculas propias do MHC, e a eliminación das células T autorreactivas. Por tanto, na tolerancia central podemos distinguir varios fenómenos:

Selección positiva. Ocorre cando as células T virxes se expoñen a antíxenos no timo. Son seleccionadas as células T que teñen receptores con suficiente afinidade para as moléculas do MHC propias, que se preservarán. As células presentadoras de antíxenos presentan moitas proteínas antixénicas propias unidas ás moléculas do MHC propias da súa superficie. Polo contrario, outras células T que non mostran unha afinidade suficiente a antíxenos formando os complexos MHC-péptido propios sofren un proceso de deleción coñecido como morte por neglixencia (death by neglect) que implica a apoptose da célula. A selección positiva é o clásico exemplo da importancia de que exista un certo grao de autorreactividade. Este proceso non ocorre coas células B.

Selección negativa. As células T con afinidade moi alta para as moléculas do MHC propias son inducidas á anerxia, ou a orixinar unha liñaxe diverxente de células que formarán células T regulatorias. Este proceso tamén ocorre durante o desenvolvemento das células B.

A tolerancia periférica é unha inmunotolerancia desenvolvida despois de que as células T e B maduran e pasan ás rexións periféricas do corpo. As células T que abandonan o timo son relativamente (pero non totalmente) seguras en canto a que non reaccionan cos antíxenos propios. Porén, algunhas teñen receptores (TCR) que poden responder aos antíxenos propios que:

1. son presentados en concentracións tan altas que poden mesmo unirse a receptores "débiles" (de pouca afinidade);
2. non se encontran no timo, polo que as células T non tiveron contacto con eses antíxenos no timo (por exemplo, antíxenos moi específicos de certos tecidos como os dos illotes de Langerhans, ou algúns do cerebro e medula espiñal).

As células T autorreactivas que escapan á selección negativa intratímica poden causar danos ás células de certos tecidos se non son neutralizadas de forma efectiva nos tecidos periféricos. Hai varios mecanismos que silencian esas células T potencialmente autorreactivas, como os seguintes:

• Anerxia. A célula non morre, pero deixan de ser autorreactivas porque lles foi presentado de forma incompleta o antíxeno.
• Morte celular inducida por activación.
• Morte celular de supresión periférica.

O termo tolerancia inmunolóxica adquirida ou inducida é a adaptación do sistema inmunitario a antíxenos externos, que se caracteriza por unha específica falta de reactividade dos tecidos linfoides a un antíxeno dado que noutras circunstancias probablemente induciría unha resposta inmunitaria humoral ou celular. Unha das formas naturais máis importantes de tolerancia adquirida é a inmunotolerancia no embarazo, na que o feto e a placenta deben ser tolerados polo sistema inmunitario materno.

Nos adultos, a tolerancia pode ser inducida pola repetida administración de doses moi altas dun antíxeno, ou de pequenas doses que están por debaixo do limiar requirido para a estimulación de respostas inmunitarias (pero as doses intermedias producen inmunidade).^[4] A inmunosupresión tamén facilita a indución de tolerancia.

Na práctica clínica, a tolerancia adquirida (inducida) é moi importante no transplante de órganos, cando se forza ao corpo a aceptar o órgano doutro individuo. Se o corpo non acepta o órgano prodúcese o rexeitamento do transplante. Para impedir o rexeitamento, utilízanse varias medicinas que inducen tolerancia ou a inmunosupresión.^[5]

Unha das formas máis importantes de tolerancia adquirida é a tolerancia oral.^[6] A tolerancia oral é a supresión específica da reactividade inmunitaria humoral ou celular a un antíxeno pola administración previa do antíxeno pola ruta oral, que probablemente evolucionou para impedir as reaccións de hipersensibilidade ás proteínas dos alimentos e aos antíxenos bacterianos presentes na flora da mucosa do tubo dixestivo.^[7] Ten unha enorme importancia inmunolóxica, xa que de forma natural estamos continuamente en contacto por esa vía con antíxenos exóxenos. Debido ao seu acceso privilexiado ao medio interno, os antíxenos que contactan continuamente coa mucosa marcan a fronteira entre os compoñentes propios e alleos. A tolerancia oral evolucionou para tratar os axentes externos que acceden ao corpo de modo natural como se fosen compoñentes internos non perigosos. Fallos da tolerancia oral están relacionados co desenvolvemento da patoxénese de varias doenzas de base inmunolóxica, como a enfermidade inflamatoria intestinal (enfermidade de Crohn e colite ulcerosa).

Hai moitos exemplos nos que un aloenxerto ou alotransplante (de individuos da mesma especie pero con antíxenos distintos aos do receptor) pode ser aceptado polo receptor sen o uso de medidas inmunosupresoras. Obviamente, no caso de tecidos que carezan de aloantíxenos, como a cartilaxe ou as válvulas cardíacas, non hai ningún impedimento inmunolóxico para facer o transplante. Porén, hai tamén exemplos nos cales a predición dunha resposta moi forte a un aloenxerto non se produce na práctica. Hai dous casos xerais nos cales pode ser aceptado un aloenxerto. Un é cando as células ou tecidos son enxertados nun sitio dos denominados "privilexiados" porque están retirados ou illados da inmunovixilancia. A segunda é cando foi inducido bioloxicamente un estado de tolerancia no receptor, xeralmente pola previa exposición ao antíxeno do doante dun modo que causa inmunotolerancia en lugar de sensibilización. ^[8]

• Immune Tolerance Network
• International Conference on Immune Tolerance Arquivado 19 de febreiro de 2011 en Wayback Machine.