Konprimatu

Konprimatuak itxura aldakorra duten forma farmazeutiko solidoak dira (orokorrean zilindrikoak edo lentikularrak izaten dira). Hauts edo bikortatu moduan dauden partikulak trinkotuz lortzen dira. Normalean aho bidetik administratzen dira, baina beste bide batzuetatik ere administratzen dira (larruazalpeko bidea, ondeste bidea…).

• Eszipienteekin batera farmako bat edo gehiago eraman dezakete. Batzuetan estalki bereziak daramatzate (adibidez: gastroerresistenteak, askapena kontrolatzeko estalkiak edo ezaugarri organoleptikoak hobetzeko estalkiak).

• Gehien erabiltzen diren forma farmazeutikoak (%40-70) dira.
• Gehienetan aho bidetik ematen dira, baina bagina bidetik, larruazalpetik edo beste bideren batetik ere eman daitezke.

• Aho bidetik eragin lokala (antiseptikoak hestean edo antiazidoak) edo sistemikoa (farmakoa askatu eta xurgatu egingo da eragite tokira heltzeko) burutu dezakete.
• Hainbat forma, pisu eta tamainakoak daude (5-17 mm; 0,1-1 g). Oreka bilatu behar da irensteko tamaina minimoaren eta fabrikaziorako era egokiaren artean.
• Konprimatuen gainazalean zenbakiak, letrak edo logoak egon daitezke: dosia edo beste ezaugarriren bat identifikatzeko markaren bat grabatuta, zatiketa ahalbidetzen duen marra edo gurutze bat, … .

1. Dosifikazio zehatza ahalbidetzen dute.
2. Zapore txarrak ezkutatzen dituzte.
3. Administrazio erraza.
4. Bateraezintasun gutxi: printzipio aktiboaren eta eszipienteen artean bateraezintasun gutxiago, forma solidoak bateragarriagoak direlako eta aurreformulazio fasean jada bateragarritasuna aztertzen delako.
5. Egonkortasuna: egonkorragoak dira forma likidoak baino.
6. Ez dira garestiak: konprimituen prestaketa ez da garestia; etekina handia da, prozesuaren ekoizpen abiadura handia delako eta ez dutelako baldintza berezirik behar.

1. Bularreko haurrek, koma egoeran dauden gaixoek edo goragaleak dituzten gaixoek ezin dute konprimaturik hartu.
2. Prestaketa konplexua dute: eszipiente ugari gehitu behar dira disgregazioa, trinkotze ezaugarriak, fluxu propietateak, etabar hobetzeko.
3. Bioerabilgarritasunari dagokionez, koprimatuen portaera zalantzan jartzen da; izan ere, prozesua luzea da (disgregazioa, disoluzioa eta xurgapena).

• Konprimatu konbentzionalak.
• Konprimatu murtxikagarriak (murtxikatu ondoren irentsi beharrekoak).
• Konprimatu aho-dispertsagarriak.
• Konprimatu geruza anitzak.
• Konprimatu estaliak.

• Ahoko konprimatuak: Ahoko muki mintzean efektu lokala lortzeko edo muki mintzaren zeharreko xurgapenaren bidez efektu sistemikoa lortzeko.
• Konprimatu muki-itsaskorrak.
• Mihipeko konprimatuak: Mihipeko mintzetik xurgatzen dira eta zirkulazio sistemikora iristen dira, lehenengo iragaite efekturik barik.
• Txupatzeko konprimatuak: efektu lokalerako erabiltzen dira.

• Konprimatu baginalak.
• Larruazalpeko konprimatuak.

Aho bidez hartzen dira, baina lehenengo uretan disolbatzen dira edo sakabanatzen dira.

• Konprimatu eferbeszenteak.
• Konprimatu disolbagarriak.
• Konprimatu dispertsagarriak.

Konprimatu baten agertzen diren konposatu edo osagai garrantzitsuenak (eta derrigorrezkoak) printzipio aktiboa, diluitzailea, aglutinatzailea, lubrikatzailea eta disgregatzailea dira. Horietaz gain, beste substantzia batzuk gehitzeko aukera ere badago, baina ez da derrigorrezkoa.

Formulatzen hasterako aurreformulazio ikerlanak egin behar dira, besteak beste, printzipio aktiboaren ondorengo ezaugarriak zehazteko: bateraezintasunak, egonkortasuna (berezko egonkortasuna eta formulatu osteko egonkortasuna aztertu behar dira), fusio puntua, partikula tamaina, disolbagarritasuna.

Eragin terapeutiko egokia lortzeko behar den dosia ezagutu behar da. Gainera, dosiak, tamainak eta pisuak iraizketa mugatuko dute.

Eragin farmakologikorik ez duten substantziak dira, eta helburu desberdinekin erabiltzen dira konprimatuen prestaketan.

• Manipulazioa eta trinkotzea hobetzen edo moldatzen dituzten eszipienteak hauek dira: Diluitzailea, aglutinatzaileak, adsorbatzaileak, labaintzaileak, lubrikatzaileak.
• Ezaugarri fisiko-kimikoak eta biofarmazeutikoak hobetzen edo moldatzen dituzten eszipienteak hauek dira: Disgregatzaileak, hezetzaileak, egonkortzaileak, zaporetzaileak, koloratzaileak, gozagarriak.

Funtzio nagusia konprimatuari tamaina egokia ematea da; horretaz aparte, autolubrikatzailea eta disgregatzailea ere izan daiteke, eta bateraezintasunak murriztu ditzake. Kantitate handitan jartzen den eszipientea da. Uretan disolbagarriak (laktosa, sakarosa eta manitola) edo disolbaezinak izan daitezke (almidoia, zelulosa mikrokristalinoa -Avicel- eta gatz ez-organikoak -fosfato dikaltzikoa-).

Likidoak solido bihurtzeko edo adsorbatzeko gai diren substantziak dira; nahasketa lehor mantentzen dute. Oso kasu gutxitan erabiltzen dira; adibidez, nitroglizerinazko konprimatuetan erabiltzen dira. Adsorbatzaileak erabili beharrean, beste aukera bat mikrokapsularatzea da.

• Almidoia (diluitzailea): hezetasuna xurgatzeko ahalmena
• MgO
• MgCO3
• AEROSIL® (Silizioaren oxido koloidala). lubrifikatzailea ere bada.
• Fosfato kaltzikoa
• Talkoa. Lubrifikatzailea ere bada.

Ia gehienetan erabiltzen da (kapsuletan ez da erabiltzen). Aglutinatzaileak partikulen kohesioa handitzen du, trinkotzea ahalbidetuz eta trinkotzeko behar den indarra gutxituz. Konprimatuen gogortasuna handitzen dute (apurtzeari erresistentzia), eta hauskortasuna gutxitzen dute (higatzeari erresistentzia). Bestalde, aglutinatzaileak eragin desiragaitzak ere baditu. Hain zuzen ere, disgregazio denbora handitzen du eta disoluzio abiadura jaitsi.

Aglutinatzaileak gehitzeko metodoak: edozein hauts ezin da zanpatu, trinkotu eta konprimatu bihurtu laguntzarik gabe. Aglutinatzaileek prozesu honetan laguntzen dute, baina horretarako, modu egokian gehitu behar dira. Aglutinatzaileak modu ezberdinetan gehitu daitezke:

• Metodo lehorra (trinkotze zuzenean): aglutinatzaileak nahasketa lehor bati gehitu dakizkioke, trinkotze zuzenean egiten den bezala.
• Bikortatze hezea. 3 modu daude:
  • Aglutinatzailea lehorrean gehitu eta ondoren likido hezetzailea (disolbatzailea) gehitu.
  • Bikortatzeko erabiltzen den disoluzio kontzentratuan gehitu, eta ondoren, falta den disolbatzailea gehitu.
  • Bikortatzeko erabiltzen den disoluzioan nahi den kontzentrazioan gehitu (erabiliena).

• Almidoia: ahalmen aglutinatzaile txikia du; ez du disgregazioa atzeratzen (disgregatzaile bikaina da).
• Sakarosa: aglutinatzaile indartsua da; disoluzioan gehitzen da.
• Arabiar goma (akazia): aglutinatzaile indartsua da, eta disgregazioa atzeratzen du. Arabiar goma erabiliz gero azido borikoa gehitzen zaio kontserbatzaile gisa mikroorganismoen hazkuntza saihesteko.
• Tragakanto goma: gutxi erabiltzen da, baina aglutinatzaile indartsua da. Disgregazio denbora handitzen du.
• Gelatina: dispertsio urtsu bezala erabiltzen da %5-10eko kontzentrazioan. Aglutinatzaile bikaina da; izan ere, bikor oso gogorrak eratzen ditu. Batez ere, poliki disolbatu behar duten konprimatuetan erabiltzen da.

• Polibinilpirrolidona (PVP): uretan zein eta etanoletan disolbagarria da. Ohikoena lehorrean gehitzea da; nahiz eta, aglutinatzeko disoluzioan ere gehitu daitekeen.
• Zelulosaren eratorriak: metil zelulosa (MC), etil zelulosa (EC), hidroxipropilmetil zelulosa (HPMC), karboximetil zelulosa sodikoa (NaCMC).

Sintetikoak gehiago erabiltzen dira, errentagarritasuna handiagoa delako. Aglutinatzaile guztiak nahiko portzentaje txikian gehitzen dira (%0,5-5 bitartean).

Konprimatuen egitura trinkoa apurtzen dute, eta bikorrak eratzen dituzte. Disgregatzaileak konprimatua disolbatzen laguntzen du; horrela, disoluzio abiadura handitu egiten da. Disoluzio abiadura handiagoa izango da partikulen gainazal azalera zenbat eta handiagoa izan.

Konprimatua urarekin kontaktuan jartzean jatorrizko partikuletan desegiten da. Ondorioz, trinkotze zuzenaren bidez ekoiztu diren konprimatuak apurtzean lortzen diren partikula tamainak txikiagoak dira bikortatzearen bidez ekoiztutakoetan lortzen direnak baino.

Eragite mekanismoak:

• Bolumena handituz: disgregatzaileak ura hartzeko joera duenez, konprimatuaren bolumena handitzen da, eta apurtu egiten da. Apurtzean konprimatua jatorrizko bikorretan desegiten da, eta jarraian, bikorrok disgregatu egiten dira. Metodo hau jarraitzen duten disgregatzaileak ondorengoak dira:
  • Almidoia eta eratorriak: disgregazio ezaugarri onak dituzte, eta kostu baxua dute. Konprimatuaren pisuaren %2-10 betetzen dute, eta uretan disolbaezinak dira. Almidoi eraldatuak erabiltzen dira: almidoiaren glikolato sodikoa (Primojel®, Explotab®) (%0,5-5).
  • Zelulosaren eratorriak: Avicel® eta Emcocel® (%5-10), CMCNa (%5-10), Kroskarmelosa sodikoa (Ac-Di-Sol)(%2-3), MC (%1-10).
  • Beste zenbait: Truke kationikoko erretxinak (Amberlita IRP 88®), polibinil pirrolidona erretikulatu disolbaezina (Kollidon CC®), alginatoak, agar-agar, gelatina, azido akrilikoaren polimeroak (Carbopol®).

• Uretan disolbatuz: konprimatua urarekin kontaktuan jartzen denean disgregatzailea disolbatzen hasten da, eta konprimatuan poroak sortzen dira. Horrela, bikorrak progesiboki askatzen dira. Ad: NaCl eta laktosa.

• Gasa askatzea eragiten dutenak: konprimatuak likidoekin kontaktuan jartzean gasa askatzen da; burbuilak sortzen dira, eta konprimatuaren barneko egitura apurtu egiten da. Ad: Sodio bikarbonatoa eta azido organikoak (zitrikoa, tartarikoa, laktikoa, fumarikoa) (hauek 1:1 edo 2:1, ≈ %10) eta Mg peroxidoa (oxigenoa).

• Beste zenbait sustanzia:
  • Tentsioaktiboak (dioktilsulfosukzinato Na): Konprimatua eta uraren arteko kontaktua errazten dute, eta bien arteko gainazal kontaktua txikitzen da. Ondorioz, konprimatua hezetu eta disgregatu egiten da.
  • Aglutinatzaileak degradatzen dituzten entzimak (zelulasak, amilasak, karragenasak). Ez dira asko erabiltzen.

Lubrikatzaileek konprimatuei diztira ematen diete, eta ez dute hauts itxurako testurarik. Bikortatu lehorrari gehitzen zaizkio (trinkotu aurreko azken fasean, gainazalean). Zenbat eta partikula tamaina txikiagoa izan, ezaugarri hobeak dituzte.

Lau talde bereizten dira: Labaintzaileak, Itsaspenaren aurkakoak, Lubrikatzaileak eta Antiestatikoak.

Fluxua errazten dute bikorren arteko igurzketa murriztuz. Parikulen gainazala irregularra bada itsasteko aukera handiagoa da. Gainazalaren irregulartasunak murriztuz, itsaspena gutxitzen da eta fluxu propietateak hobetzen dira.

• Hauts partikulen gainazala erregularragoa egiten dutenak: silizearen eratorriak.
• Partikulen gainean geruza babesle bat eratzen dute, eta igurzketaren ondorioz sor daitezkeen karga elektroestatikoen eragina murrizten dute: Talkoa eta Mg esteratoa.

Bikorrak puntzoietara itsastea ekiditen dute. Eszipiente hauek liposolugarriak eta hidrofoboak dira. Substantzia hauek portzentaje handian erabiltzen badira konprimatuaren disgregazioa atzeratu dezakete.

• Talkoa, almidoia, silizearen eratorriak, estearato metalikoak, substantzia hidrosolugarriak (DL-Leucina eta Laurilsulfato sodikoa).

Konprimatu eta matrizearen hormen arteko igurzketa murrizten dute konprimatuaren eiekzioan.

• Azido estearikoa eta bere gatzak (Ca eta Mg). Aminofilina, anfetamina eta AASrekin bateraezinak.
• Talkoa: Substantzia urratzailea da, eta burdina aztarnak uzten ditu.
• Parafina likidoa.

Karga elektrostatikoak murrizten dituzte, edo sortzea ekiditen dute. Lubrikatzaile disolbagarriak:

• Sodioaren gatz organikoak: azetatoa, bentzoatoa, oleatoa (>%4). Zapore desatsegina eragiten dute (ahalmen lubrikatzaile baxua).
• Pisu molekular altuko polietilenglikola (Carbowax 4000 eta 6000).
• Tentsioaktiboak: alkilsulfonatoak (LSS).

Konprimatuei kolorea emateko erabiltzen diren substantziak dira. Beharrezkoak direnean bakarrik gehitzen dira, eta kostua handitzen dute. Pigmentu sintetikoak, lakak edo koloratzaile naturalak eta eratorriak dira. Normalean pigmentu sintetikoak erabiltzen dira errepikagarritasun handiagoa dutelako. Lakak gutxiago erabiltzen dira, eta pigmentu naturalak gutxien.

Bikortatze hezea erabiltzen denean hartu beharreko neurriak: bikorrak tenperatuta baxuan lehortu behar dira; bestela, tantoak edo orbainak agertuko dira eta kolorea ez da homogeneoki banatuko.

Koloratzaileak gehitzeko arrazoiak:

• Arrazoi estetikoak
• Dosiak bereizteko
• Nahaste prozesua modu homogeneoan egiten dela kontrolatzeko

Koloratzaile batzuk:

• Kinoleina horia edo tartrazina: horia
• Eritrosina: gorria
• Indigotina: urdina
• Klorofila: berdea
• Txokolate edo karamelu marroia: marroia

Koloratzaile on baten ezaugarriak:

1. Kaltegarria ez izatea, eta toxikoa ez izatea.
2. Espezie kimiko definitua eta purua izatea.
3. Tintatzeko ahalmen handia (pigmentuek lakek baino handiagoa) izatea.
4. Argiaren eta tenperaturaren aurrean egonkorra izatea.
5. Tintatu behar dituen produktuekin bateragarria izatea.
6. Usain edo zapore desatseginik ez izatea.
7. pH ezberdinetan, agente oxidatzaileekin eta erreduktoreekin bateragarria izatea.
8. Merkea izatea.

Konprimatuen ezaugarri organoleptikoak hobetzeko erabiltzen dira, usain eta zapore ona izan dezaten. Gehiegizko kantitatean gehitzen badira bikortatuaren labaintzea txikitzen dute, eta puntzoietara itsasteko aukera handitzen da.

Gehienak likido lurrunkorrak izaten dira; hori dela eta, modu berezian gehitzen dira:

• Sustantzia adsorbatzaile bat erabiliz.
• Disolbatzaile lurrunkor oliotsu batean disolbatuz (alkohola) eta bikorrei atomizatuz.
• Usain gozoa hautsari gehituta (mikrokapsularatzea).

Zaporetzaile erabilienak:

• Fenolak: mentola, timola, eugenola (menta zaporea).
• Aldehido aromatikoak.
• Fruten esentziak.
• Txokolatea: zapore desatseginak ezkutatzeko.

Gozagarriak:

• SAKARINA (300 x sakarosa).
• ASPARTAMOA (200 x sakarosa).
• Neohesperidina (1500 X sakarosa).
• Laktosa, Manitola, Dextrosa, Sakarosa,... (diluitzaileak).

Eszipiente egokiak aukeratu eta printzipio aktiboarekin nahastu ondoren, lortzen den nahasketak konprimatzeko ezaugarri egokiak dituen aztertu behar da. Nahasketa trinkotzeko, fluxu askea, kohesibitate eta lubrifikazio maila egokiak behar dira:

• Fluxu askea: fluxu propietate ona izateko fluxu askea behar da.
• Kohesibitatea: ondo trinkotzeko ezinbestekoa da.
• Lubrifikazioa: trinkotze prozesuan ez itsasteko beharrezkoa da.

1. Printzipio aktiboa eta eszipienteak daramatzan nahasketaren trinkotze zuzena.
2. Bikortatu baten trinkotzea.

• Martínez Pacheco, R. Tratado de Tecnología Farmacéutica. Volúmenes I, II y III Ed. Síntesis. Madrid. 2016.
• Lozano, C., Córdoba, D., Córdoba, M. Manual de Tecnología Farmacéutica. Ed. Elsevier. Barcelona. 2012.
• Vila Jato. Farmazia-Teknologia. II liburukia. Forma Farmazeutikoak. Unibertsitateko argitalpen zerbitzuak (UPV/EHU), Bilbo 2007.
• Aulton, M.E. Pharmaceutics. The Science of dosage form design. 2ª Edición. Churchill Livingstone. New York. (2002). Gaztelanierara itzulita. Elsevier España. Madrid 2004.
• Farmakopea espainiarra:https://www.aemps.gob.es/profesional-sanitario/farmacopea/?lang=eu
• Farmakopea europarra: https://www.edqm.eu/en/european-pharmacopoeia-ph-eur-10th-edition-
• USP (U.S. Pharmacopeia): https://www.usp.org/
• Formulario nacional: https://www.aemps.gob.es/formulario-nacional/