5-HT-Rezeptor

Das 5-Hydroxytryptamin (kurz 5-HT), auch Serotonin genannt, hat physiologische und pathophysiologische Effekte, die über eine Aktivierung verschiedener an die Zellmembran gebundener Rezeptoren vermittelt werden, der 5-HT-Rezeptoren oder auch Serotonin-Rezeptoren. Diese sind beim Menschen in hoher Dichte im Zentralnervensystem, im Magen-Darm-Trakt, im Herz-Kreislaufsystem und im Blut zu finden. Physiologisch spielen sie u. a. bei der Blutgerinnung, bei Lernprozessen und bei der Steuerung des Tag-Nacht-Rhythmus eine Rolle. Von pathologischer Bedeutung ist eine Fehlsteuerung biochemischer Vorgänge an den Serotonin-Rezeptoren bei Migräne, pulmonaler Hypertonie, Depression, Schizophrenie, Essstörungen, Übelkeit und Erbrechen.

Im Menschen kann derzeit zwischen mindestens 14 verschiedenen 5-HT-Rezeptoren unterschieden werden, die in 7 Familien zusammengefasst werden: 5-HT₁ bis 5-HT₇.^[1] Mit Ausnahme der 5-HT₃-Rezeptoren, die Ionenkanäle bilden, sind alle 5-HT-Rezeptoren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Seit dem Jahr 2022 sind die dreidimensionalen Molekülstrukturen aller im Menschen vorkommenden metabotropen Serotoninrezeptortypen sowie die des ionotropen Typs 3A der Hausmaus bekannt. Aus Tierarten, einschließlich Wirbellosen, wurden bis zur Jahrtausendwende etwa 70 verschiedene Serotoninrezeptoren kloniert.^[2]

Die 5-HT₁-Rezeptoren stellen mit 5 Subtypen (A, B, D, E und F) die größte Gruppe der 5-HT-Rezeptoren dar. Charakteristisch für diese Rezeptoren ist, dass sie außer durch 5-HT auch durch 5-Carboxamidotryptamin (5-CT) aktiviert werden und über G_i/G_o-Proteine zu einer Inhibition der Adenylylcyclase führen.

• Sowohl prä- als auch postsynaptische 5-HT_1A-Rezeptoren sind im Zentralnervensystem für Lernvorgänge, für die Regulierung der Körpertemperatur, der zentralen Blutdruckregulation sowie für die Signalweiterleitung verantwortlich. Der 5-HT_1A-Rezeptor ist darüber hinaus als Zielstruktur zur Behandlung zentralnervöser Erkrankungen (beispielsweise Angstzustände und Depression) von pharmakologischem Interesse. Hierbei hat sich gezeigt, dass bei Depression und Angsterkrankungen eine verminderte Dichte dieses Rezeptortyps in bestimmten Hirngebieten vorliegt. Der 5-HT_1A-Rezeptoragonist Buspiron wird therapeutisch als Anxiolytikum eingesetzt.
• 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren sind zwei sehr ähnliche Rezeptoren. Im Zentralnervensystem (5-HT_1B/1D) unterdrücken sie beispielsweise die durch Migräne ausgelösten neuronalen Entzündungsprozesse. Aus diesem Grund wurden 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten wie Ergotamin oder die neueren Triptane (zum Beispiel Sumatriptan) als Medikament zum Kupieren^[3] von Migräneanfällen entwickelt. Zusätzlich scheint die Aktivierung von auf Blutgefäßen vorkommenden 5-HT_1B-Rezeptoren sowohl für die Migränewirksamkeit als auch für die kardiovaskulären Nebenwirkungen dieser Medikamente verantwortlich zu sein.
• Der 5-HT_1F-Rezeptor ist ebenso wie der 5-HT_1B/1D-Rezeptor an der Unterdrückung der neuronalen Entzündung beteiligt und stellt daher ein neuartiges Ziel zur Entwicklung von Migränemedikamenten dar.^[4]

Im Jahr 2013 wurde die räumliche Struktur des Rezeptortyps 1B, stabilisiert mit dem Fusionsprotein BRIL, kristallanalytisch aufgeklärt, im Jahr 2021 wurden die weiteren Isotypen, jeweils gekoppelt mit dem G-Protein, elektronenmikroskopisch beschrieben. Damit wurde auch erstmals der supramolekulare Bindungszustand mit dem Transmitter Serotonin experimentell ermittelt, und zwar für die Typen 1A und 1D.^[5]

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  5-HT_1A-Rezeptor
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  5-HT_1B-Rezeptor
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  5-HT_1D-Rezeptor
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  5-HT_1E-Rezeptor
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  5-HT_1F-Rezeptor

Die 5-HT₂-Rezeptoren werden in die Subtypen A, B und C unterteilt. Sie werden durch α-Methyl-5-HT aktiviert und vermitteln ihre Effekte über G_q/11-Protein-gekoppelte Rezeptoren.^[6]

• 5-HT_2A-Rezeptoren sind in nahezu allen Organen anzutreffen. Eine wichtige Rolle übernehmen sie beim Wundverschluss. In Thrombozyten sind sie für die Blutgerinnung mitverantwortlich. Dieser Effekt wird durch Verengung verletzter Gefäße unterstützt. Im Gehirn sind sie für zahlreiche zentralnervöse Störungen mitverantwortlich. So werden beispielsweise die durch klassische Halluzinogene wie LSD, Meskalin und Psilocybin ausgelösten Effekte mit einer Aktivierung von 5-HT_2A-Rezeptoren in Zusammenhang gebracht. Therapeutisch werden 5-HT_2A-Rezeptorantagonisten als Thrombozytenaggregationshemmer (beispielsweise Sarpogrelat), zur Behandlung der arteriellen Hypertonie (zum Beispiel Ketanserin) und als atypische Antipsychotika (beispielsweise Clozapin) eingesetzt.

• Die überwiegend in Blutgefäßen vorkommenden 5-HT_2B-Rezeptoren werden mit Erkrankungen wie Migräne und chronischer Hypertonie in Verbindung gebracht. Auch Herzklappenschäden bzw. primäre pulmonale Hypertonien als schwere Nebenwirkungen infolge der Einnahme des Antiparkinsonmittels Pergolid oder der obsoleten Appetitzügler Fenfluramin und Aminorex werden auf eine Aktivierung von 5-HT_2B-Rezeptoren zurückgeführt.^[7][8]
• Der 5-HT_2C-Rezeptor ist hingegen ausschließlich im Zentralnervensystem anzutreffen. Er wird mit der Regulierung des Ess- und des Sexualverhaltens in Verbindung gebracht. Die appetitzügelnde Wirkung von Fenfluramin und des in den USA zugelassenen Lorcaserins beruht auf einer Aktivierung von 5-HT_2C-Rezeptoren.^[9][10]

Antidepressiva vermitteln ihre Langzeitwirkung (ab etwa 2 Wochen Therapiedauer) unter anderem über eine Down-Regulierung von postsynaptischen 5-HT_2A-Rezeptoren und adrenergen β-Rezeptoren. Die so verminderte Signalwirkung der 5-HT_2A-Rezeptoren ist an der anxiolytischen Wirkung der Antidepressiva maßgeblich beteiligt. Eine Hemmung der Ansprechbarkeit von präsynaptischen 5-HT₁-Autorezeptoren führt darüber hinaus zu einer gesteigerten Ausschüttung von 5-HT in den synaptischen Spalt.^[11]

Seit dem Jahr 2022 ist die erste β-Arrestin 1-gebundene Struktur eines Serotoninrezeptors, und zwar für den Typ 2B, bekannt.^[12]

Der 5-HT₃-Rezeptor nimmt als ligandengesteuerter Ionenkanal eine einzigartige Stellung unter den 5-HT-Rezeptoren ein. Er besteht aus fünf Proteinmolekülen und ist selektiv für die Passage von Natrium- und Kaliumionen. Dieser ausschließlich auf zentralen und peripheren Neuronen vorkommende Rezeptor ist unter anderem für die Auslösung des Brechreflexes verantwortlich. 5-HT₃-Rezeptorantagonisten wie Ondansetron, Palonosetron und Tropisetron werden somit hochwirksam zur Unterdrückung des Zytostatika-induzierten Erbrechens eingesetzt.

Von besonderer Bedeutung im Gastrointestinaltrakt, aber auch am Herz ist der G_s-Protein-gekoppelte 5-HT₄-Rezeptor. Über eine Ausschüttung von Acetylcholin reguliert er die Darmaktivität. So wurde der 5-HT₄-Rezeptoragonist Cisaprid eine Zeit lang als Prokinetikum eingesetzt, bis er wegen Verursachung von Herzrhythmusstörungen vom Markt genommen wurde. Hierbei kam es zu QT-Verlängerungen im EKG. Ein weiterer prokinetisch wirksamer 5-HT₄-Rezeptoragonist, das Tegaserod, hatte unter anderem in den USA und der Schweiz eine Zulassung zur Behandlung des Reizdarmsyndroms, wurde aber 2007 wegen kardialer Nebenwirkungen vom Markt wieder zurückgezogen. Prucaloprid (Handelsname Resolor) ist in der EU und der Schweiz seit 2010 zur Behandlung der idiopathischen chronischen Verstopfung bei Frauen zugelassen und soll nicht proarrhythmisch sein. Im Juni 2015 erhielt der Hersteller Shire die EU-Zulassung auch für Männer.^[13]

In dieser Gruppe werden neuere 5-HT-Rezeptoren (seit 1992 entdeckt) zusammengefasst, die sich molekularbiologisch deutlich von anderen 5-HT-Rezeptoren unterscheiden. Über ihre funktionelle Bedeutung ist mit Ausnahme des 5-HT₇-Rezeptors nur wenig bekannt, was in der Nomenklatur durch Verwendung kleiner Buchstaben ausgedrückt wird.

5-HT₅-Rezeptoren mit ihren Subtypen A und B führen zu einer Inhibition der Adenylylcyclase.

• Der 5-HT_5A-Rezeptor ist möglicherweise an der circadianen Rhythmik beteiligt.
• Beim 5-HT_5B-Rezeptor des Menschen handelt es sich um ein Pseudogen und somit um einen Rezeptor, der nicht exprimiert wird. Seine codierende DNA-Sequenz ist durch Stop-Codons unterbrochen.^[14]

Der nur zentral vorkommende, G_s-Protein-gekoppelte 5-HT₆-Rezeptor kann möglicherweise mit Lernvorgängen in Verbindung gebracht werden. Auch zeigen atypische Neuroleptika (zum Beispiel Clozapin) eine hohe Affinität zu diesem Rezeptor.

Deutlich besser untersucht ist der ubiquitär (überall) vorkommende 5-HT₇-Rezeptor. Neben der Regulation des Tag-Nacht-Rhythmus und der Körpertemperatur ist er für die langanhaltende Blutdrucksenkung durch 5-HT verantwortlich. Sowohl typische (beispielsweise Pimozid) als auch atypische Antipsychotika (zum Beispiel Clozapin) zeigen eine hohe Affinität zu diesem Rezeptor.^[15]

• Serotoninagonist, eine Übersicht

• Hoyer D, Clarke DE, Fozard JR, et al.: International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (Serotonin). In: Pharmacol. Rev. 46. Jahrgang, Nr. 2, Juni 1994, S. 157–203, PMID 7938165. 
• Saudou F, Hen R: 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes in vertebrates and invertebrates. In: Neurochem. Int. 25. Jahrgang, Nr. 6, Dezember 1994, S. 503–32, PMID 7894328. 
• Hen R: Structural and functional conservation of serotonin receptors throughout evolution. In: EXS. 63. Jahrgang, 1993, S. 266–78, PMID 8422538. 

• IUPHAR-Eintrag über G-Protein-gekoppelte 5-HT-Rezeptoren

1. ↑ Hoyer D, Clarke DE, Fozard JR, et al.: International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (Serotonin). In: Pharmacol. Rev. 46. Jahrgang, Nr. 2, Juni 1994, S. 157–203, PMID 7938165. 
2. ↑ Kroeze WK, Roth BL: The molecular biology of serotonin receptors: therapeutic implications for the interface of mood and psychosis. In: Biol. Psychiatry. 44. Jahrgang, Nr. 11, 1998, S. 1128–42, PMID 9836016. 
3. ↑ Schmerzklinik Kiel: Migränewissen - Anfallsbehandlung
4. ↑ Ramadan NM, Skljarevski V, Phebus LA, Johnson KW: 5-HT1F receptor agonists in acute migraine treatment: a hypothesis. In: Cephalalgia. 23. Jahrgang, Nr. 8, Oktober 2003, S. 776–785, PMID 14510923. 
5. ↑ Xu P, Huang S, Zhang H, et al.: Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors. In: Nature. 592. Jahrgang, Nr. 7854, 2021, S. 469–473, doi:10.1038/s41586-021-03376-8, PMID 33762731. 
6. ↑ Klaus Helm: Synthese und funktionelle In-vitro Pharmakologie neuer Liganden des 5-HT₂A-Rezeptors aus der Klasse der Tryptamine. Dissertationsschrift, Universität Regensburg 2014
7. ↑ Roth BL: Drugs and valvular heart disease. In: N. Engl. J. Med. 356. Jahrgang, Nr. 1, Januar 2007, S. 6–9, doi:10.1056/NEJMp068265, PMID 17202450. 
8. ↑ Launay JM, Hervé P, Peoc'h K, et al.: Function of the serotonin 5-hydroxytryptamine 2B receptor in pulmonary hypertension. In: Nat. Med. 8. Jahrgang, Nr. 10, Oktober 2002, S. 1129–35, doi:10.1038/nm764, PMID 12244304. 
9. ↑ Bays HE: Lorcaserin and adiposopathy: 5-HT2c agonism as a treatment for 'sick fat' and metabolic disease. In: Expert Rev Cardiovasc Ther. 7. Jahrgang, Nr. 11, November 2009, S. 1429–1445, doi:10.1586/erc.09.123, PMID 19900026. 
10. ↑ Curzon G, Gibson EL, Oluyomi AO: Appetite suppression by commonly used drugs depends on 5-HT receptors but not on 5-HT availability. In: Trends Pharmacol. Sci. 18. Jahrgang, Nr. 1, Januar 1997, S. 21–5, PMID 9114726. 
11. ↑ Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 10. Auflage 2009, Elsevier Verlag.
12. ↑ PDB 7SRS. Cao C, Barros-Álvarez X, Zhang S et al.: Signaling snapshots of a serotonin receptor activated by the prototypical psychedelic LSD. In: Neuron. 110. Jahrgang, Nr. 19, 2022, S. 3154–3167.e7, doi:10.1016/j.neuron.2022.08.006, PMID 36087581. 
13. ↑ Shire Receives European Approval to Use Resolor® (prucalopride) in Men for the Symptomatic Treatment of Chronic Constipation, PM von Shire vom 3. Juni 2015.
14. ↑ Nelson DL: 5-HT5 receptors. In: Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 3. Jahrgang, Nr. 1, Februar 2004, S. 53–58, PMID 14965244. 
15. ↑ Roth BL, Craigo SC, Choudhary MS, et al.: Binding of typical and atypical antipsychotic agents to 5-hydroxytryptamine-6 and 5-hydroxytryptamine-7 receptors. In: J. Pharmacol. Exp. Ther. 268. Jahrgang, Nr. 3, März 1994, S. 1403–10, PMID 7908055.