[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/Idi na sadržaj

Filadelfija hromosom

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Filadelfija hromosom
Metafazna ćelija pozitivna na bcr/abl preuređenje nakon FISH-a
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10C92.1
ICD-9205.1
ICD-O:9875/3
MeSHD010677

Filadelfija hromosom ili filadelfija translokacija (Ph) je specifična genetička abnormalnost u hromosomu 22 ćelija karcinoma leukemije (posebno ćelija hronične mijeloidne leukemije (CML)). Ovaj hromosom je neispravan i neobično kratak zbog recipročne translokacije, t(9;22)(q34;q11), genetičkog materijala između hromosoma 9 i hromosoma 22, i sadrži fuzijski gen zvani BCR-ABL1. Ovaj gen je ABL1 na hromosomu 9 klasterske regije tačke prekida gena BCR sa hromosoma 22, kodirajući za hibridni protein: tirozin-kinaza signalizacijskog proteina koji je "uvijek uključen", uzrokujući da se ćelija dijeli nekontrolirano, prekidajući stabilnost genoma i narušavajući različite signalne puteve koji upravljaju ćelijskim ciklusom.[1]

Za dijagnozu CML-a potrebno je prisustvo ove translokacije; drugim riječima, svi slučajevi CML-a su pozitivni za BCR-ABL1.[2] Neki slučajevi su zbunjujući ili sa skrivenom translokacijom koja je nevidljiva na G-pruganim preparatima hromosoma ili varijantnom translokacijom koja uključuje drugi hromosom ili hromosome, kao i dugi krak hromosoma 9 i 22. Druga slična ali prava Ph-negativna stanja smatraju se mijeloproliferativnim neoplazmama sličnim CML-u.[3] Međutim, prisustvo filadelfija (Ph) hromosoma nije dovoljno specifično da bi se dijagnosticirala CML, budući da se nalazi i u akutnoj limfoblastnoj leukemiji[4] (zvanoj ALL, 25–30% odraslih slučajeva i 2–10% pedijatrijski slučajeva) i povremeno u akutnoj mijelogenoj leukemiji (AML) kao i akutnoj leukemiji mješovitog fenotipa (MPAL).

Molekulska biologija

[uredi | uredi izvor]
Shema formiranja filadelfija hromosoma

Hromosomski defekt u filadelfija hromosomu je recipročna translokacija, u kojoj dijelovi dva hromosoma, 9 i 22, zamjenjuju mjesta. Rezultat je da se stvara fuzijski gen, suprotstavljanjem ABL1 gena na hromosomu 9 (regija q34) sa dijelom gena BCR (region klastera tačke prekida) na hromosomu 22 (regija q11). Ovo je recipročna translokacija, stvarajući izduženi hromosom 9 (zvani derivatnim hromosomom ili der 9) i skraćeni hromosom 22 (filadelfija hromosom, 22q–).[5][6] U skladu sa Međunarodnim sistemom za ljudsku citogenetičku nomenklaturu (ISCN), ova hromosomska translokacija označena je kao t(9;22)(q34;q11). Naziv leukemijski virus nosi sličan protein. Simbol BCR je izveden iz regiona klastera tačke prekida, gena koji kodira protein koji deluje kao faktor razmjene guaninskih nukleotida za proteine Rho GTPaza.[7]

Translokacija rezultira onkogenom fuzijom gena BCR-ABL1 koja se može naći na kraćem derivatu hromosoma 22. Ovaj gen kodira fuzijski protein BCR-ABL1. Ovisno o preciznoj lokaciji fuzije, molekulska težina ovog proteina može se kretati od 185 do 210 kDa. Shodno tome, hibridni BCR-ABL1 fuzijski protein naziva se p210 ili p185.

Tri klinički važne varijante kodirane fuzijskim genom su izoforme p190, p210 i p230.[8] p190 je općenito povezan je s B-ćelijama akutne limfoblastne leukemije (ALL), dok je p210 općenito povezan s hroničnom mijeloidnom leukemijom, ali također može biti povezan i sa ALL i sa AML.[9] A p230 je obično povezan sa hroničnom mijelogenom leukemijom povezanom sa neutrofilijom i trombocitozom (CML-N).[9] Osim toga, izoforma p190 se takođe može eksprimirati kao varijanta prerade p210.[10]

ABL1 gen eksprimira protein povezan sa membranom, tirozin-kinazom, a BCR-ABL1 transkript je takođe preveden u tirozin-kinazu koja sadrži domene iz oba gena, i BCR i ABL1. Aktivnost tirozin-kinaza je tipski regulirana na autoinhibicijski način, ali fuzijski gen BCR-ABL1 kodira protein koji je "uvijek uključen" ili konstitutivno aktiviran, što dovodi do narušenog vezivanja DNK i neregulirane diobe ćelija (tj. raka). To je zbog zamjene regije miristoilirane kape, koja kada je prisutna inducira konformacijsku promjenu koja čini kinazni domen neaktivnim, skraćenim dijelom BCR proteina.[11] Iako BCR regija također eksprimira serin/treonin kinaze, funkcija tirozin-kinaza je vrlo relevantna za terapiju lijekovima. Kako N-terminalni Y177 i CC domeni iz BCR kodiraju konstitutivnu aktivaciju ABL1 kinaze, ovi regioni su ciljani u terapijama za smanjenje aktivnosti BCR-ABL1 kinaze. Inhibitori tirozin kinaze specifični za domene kao što su CC, Y177 i Rho (npr. imatinib i sunitinib) važni su lijekovi protiv različitih karcinoma uključujući CML, karcinom bubrežnih ćelija (RCC) i gastrointestinalni stromni tumor (GIST).

Prerađeni protein BCR-ABL1 stupa u interakciju sa beta(c) podjedinicom receptora interleukina-3 i moderira aktivacijsku petlju unutar svog SH1 domena, koja je uključena kada je vezana na ATP i pokreće nizvodne puteve. Aktivnost ABL1 tirozin-kinaze "BCR-ABL1" povišena je u odnosu na divlji tip ABL1.[12] Budući da ABL aktivira brojne kontrolne proteine i enzime ćelijskog ciklusa, rezultat BCR-ABL1 fuzije je ubrzanje diobe ćelije. Štaviše, on inhibira popravak DNK, uzrokujući genomsku nestabilnost, potencijalno izazivajući mogućnost blastne krize kod CML-a.

DNK vezivanje i apoptoza

[uredi | uredi izvor]

C-Abl gen u ćelijama divljeg tipa uključen je u vezivanje DNK, što utiče na procese kao što su transkripcija DNK, popravci, apoptoze i ostali procesi koji leže u osnovi ćelijskog ciklusa. Iako se raspravlja o prirodi ove interakcije, postoje dokazi koji ukazuju na to da c-Abl fosforilira HIPK2, serin/treonin kinazu, kao odgovor na oštećenje DNK i podstiče apoptozu u normalnim čelijama. Za razliku od toga, pokazalo se da fuzija BCR-ABL inhibira apoptozu, ali je njen učinak posebno na vezivanje DNK nejasan.[13] U apoptotskoj inhibiciji, pokazalo se da su ćelije BCR-ABL otporne na apoptozu izazvanu lijekom, ali također imaju proapoptotski profil ekspresije povećanjem nivoa ekspresije p53, p21 i Bax. Funkcija ovih proapoptoznih proteina je, međutim, poremećena i apoptoza se takvim čelijama ne događa. BCR-ABL je također uključen u sprečavanje prerade kaspaza 9 i 3, što doprinosi inhibitornom efektu.[14][15][16] Još jedan faktor koji sprečava napredovanje ćelijskog ciklusa i apoptozu je delecija gena IKAROS, koji je prisutan u >80% SVIH slučajeva pozitivnih na Ph hromosom. IKAROS gen je kritičan za zaustavljanje ćelijskog ciklusa, posredovano receptorom pre-B ćelija u SVIM ćelijama pozitivnim na Ph, što, kada je oštećeno, obezbeđuje mehanizam za nekontroliranu progresiju ćelijskog ciklusa i proliferaciju defektnih ćelija što je podstaknuto signalizacijom BCR-ABL tirozin-kinaze.[17]

Nomenklatura

[uredi | uredi izvor]

Filadelfija hromosom je označen kao Ph (ili Ph) hromosom i označava skraćeni hromosom 22 koji kodira BCR-ABL fuzijsku gen/protein kinazu. Ona proizlazi iz translokacije, koja se naziva t(9;22)(q34.1;q11.2), između hromooma 9 i hromozoma 22, sa prekidima koji se dešavaju u regionu (3), pojasu (4 ), podopsegu (1) dugog kraka (q) hromosoma 9 i regije (1), pojas (1), podopseg (2) dugog kraka (q) hromosoma 22. Otuda i hromosomske tačke prekida se zapisuju kao (9q34.1) i (22q11.2), koristeći ISCN standarde.

Terapija

[uredi | uredi izvor]

Inhibitori tirozin-kinaze

[uredi | uredi izvor]
Kristalna struktura domena Abl kinaze (plava) u kompleksu sa 2. generacijom inhibitora tirozin-kinaze (TKI) nilotinibom (crveno)
Glavni članak: Bcr-Abl inhibitor tirozin-kinaze

Kasnih 1990-ih, STI-571 (imatinib, Gleevec/Glivec) je identificirala farmaceutska kompanija Novartis (tada poznata kao Ciba Geigy) u visokopropusnim pregledima za nhibitore tirozin-kinaze. Naknadna klinička ispitivanja koju je vodio dr Brian J. Druker na Oregon Health & Science University, u saradnji sa dr Charlesom Sawyersom i dr. Mosheom Talpazom, pokazala su da STI-571 inhibira proliferaciju BCR-a hematopoetskih ćelija koje eksprimiraju ABL. Iako nije iskorijenio CML ćelije, uveliko je ograničio rast tumorskog klona i smanjio rizik od zastrašujuće "blastne krize".

U 2000. dr John Kuriyan utvrdio je mehanizam kojim STI-571 inhibira domen Abl kinaze.[18] Novartis ga je 2001. godine plasirao na tržište kao imatinib mezilat (Gleevec u SAD-u, Glivec u Evropi).

Razvijaju se i drugi farmakološki inhibitori, koji su jači i/ili aktivniji protiv Gleevec/Glivec rezistentnih BCR-abl klonova u liječenim pacijentima. Većina ovih rezistentnih klonova imaju tačkaste mutacije u kinazi BCR-abl. Novi inhibitori uključuju dasatinib i nilotinib, koji su značajno jači od imatiniba i mogu prevladati rezistenciju. Kombinovane terapije nilotinibom i ruksolitnibom su također pokazale uspjeh u suzbijanju rezistencije, ciljanjem na JAK-STAT i BCR-ABL faze istovremeno. Inhibitori malih molekula, kao što su analozi arsenik-trioksida i geldanamicin, također su identificirani u smanjenju regulacije translacije BCR-ABL kinaze i podsticanju njene degradacije proteazama.[19][20]

Axitinib, lijek koji se koristi za suzbijanje karcinoma bubrežnih ćelija, pokazao se efikasnim u inhibiciji aktivnosti Abl kinaze kod pacijenata sa BCR-ABL1(T315I).][21] Mutacija T315I u fuzijskom genu daje rezistenciju na druge inhibitore tirozin-kinaze kao što je imatinib, ali aksitinib je uspješno korišten za liječenje pacijenata sa ALL koja nosi ovu mutaciju, kao i CML ćelija u kulturi.

Liječenje pedijatrijskog Ph+ ALL kombinacijom standardnih hemoterapije i inhibitora RTK može rezultirati remisijom, ali potencijal liječenja je nepoznat.

Asciminib (Scemblix) je odobren za medicinsku upotrebu u Sjedinjenim Državama u oktobru 2021.[22]

Historija

[uredi | uredi izvor]

Filadelfija hromosom je prvi otkrio i opisao David Hungerford, 1959. godine u Lankenau Medical Centeru, koji se spojio sa Američkom onkološkom bolnicom 1974. da bi stvorio Fox Chase Cancer Centar,[23] zajedno sa Peterom Nowellom sa Medicinskog fakulteta Univerziteta u Pensilvaniji. Genetička abnormalnost koju su otkrili Hungerford i Nowell dobila je ime po gradu u kojem su obje organizacije bile smještene.[1][23][24][25]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b Wapner J (2014). The Philadelphia Chromosome: A Genetic Mystery, a Lethal Cancer, and the Improbable Invention of a Lifesaving Treatment. New York, NY: The Experiment. ISBN 978-1-61519-197-0.
  2. ^ "Chronic myeloid leukemia" (PDF). NCCN Clinical Practice Guidelines. National Cancer Comprehensive Network. 15. 11. 2021. Pristupljeno 15. 7. 2020.
  3. ^ "Myeloproliferative Neoplasms" (PDF). NCCN Clinical Practice Guidelines. National Cancer Comprehensive Network. 15. 11. 2021. Pristupljeno 20. 2. 2018.
  4. ^ Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, Donato N, Nicoll J, Paquette R, et al. (juni 2006). "Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias". The New England Journal of Medicine. 354 (24): 2531–2541. doi:10.1056/NEJMoa055229. PMID 16775234.
  5. ^ Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, Talpaz M (maj 2003). "Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics". Annals of Internal Medicine. 138 (10): 819–830. doi:10.7326/0003-4819-138-10-200305200-00010. PMID 12755554. S2CID 25865321.
  6. ^ Melo JV (maj 1996). "The molecular biology of chronic myeloid leukaemia". Leukemia. 10 (5): 751–756. PMID 8656667.
  7. ^ "Gene entry for BCR". NCBI Gene. Pristupljeno 21. 1. 2020.
  8. ^ Advani AS, Pendergast AM (august 2002). "Bcr-Abl variants: biological and clinical aspects". Leukemia Research. 26 (8): 713–720. doi:10.1016/s0145-2126(01)00197-7. PMID 12191565.
  9. ^ a b Pakakasama S, Kajanachumpol S, Kanjanapongkul S, Sirachainan N, Meekaewkunchorn A, Ningsanond V, Hongeng S (august 2008). "Simple multiplex RT-PCR for identifying common fusion transcripts in childhood acute leukemia". International Journal of Laboratory Hematology. 30 (4): 286–291. doi:10.1111/j.1751-553X.2007.00954.x. PMID 18665825.
  10. ^ Lichty BD, Keating A, Callum J, Yee K, Croxford R, Corpus G, et al. (decembar 1998). "Expression of p210 and p190 BCR-ABL due to alternative splicing in chronic myelogenous leukaemia". British Journal of Haematology. 103 (3): 711–715. doi:10.1046/j.1365-2141.1998.01033.x. PMID 9858221.
  11. ^ Nagar B, Hantschel O, Young MA, Scheffzek K, Veach D, Bornmann W, et al. (mart 2003). "Structural basis for the autoinhibition of c-Abl tyrosine kinase". Cell. 112 (6): 859–871. doi:10.1016/s0092-8674(03)00194-6. PMID 12654251.
  12. ^ Sattler M, Griffin JD (april 2001). "Mechanisms of transformation by the BCR/ABL oncogene". International Journal of Hematology. 73 (3): 278–291. doi:10.1007/BF02981952. PMID 11345193. S2CID 20999134.
  13. ^ Burke BA, Carroll M (juni 2010). "BCR-ABL: a multi-faceted promoter of DNA mutation in chronic myelogeneous leukemia". Leukemia. 24 (6): 1105–1112. doi:10.1038/leu.2010.67. PMC 4425294. PMID 20445577.
  14. ^ "The Tyrosine Kinase c-Abl Responds to DNA Damage by Activating the Homeodomain-interacting Protein Kinase 2". Journal of Biological Chemistry. 290 (27): 16489. 2015. doi:10.1074/jbc.p114.628982. PMC 4505403.
  15. ^ Kang Z, Liu Y, Xu L, Long Z, Huang D, Yang Y (2011). "Philadelphia Chromosome". Springer Reference. doi:10.1007/springerreference_103128.
  16. ^ Kipreos ET, Wang JY (april 1992). "Cell cycle-regulated binding of c-Abl tyrosine kinase to DNA". Science. 256 (5055): 382–385. Bibcode:1992Sci...256..382K. doi:10.1126/science.256.5055.382. PMID 1566087. S2CID 29228735.
  17. ^ Qazi S, Uckun FM (decembar 2013). "Incidence and biological significance of IKZF1/Ikaros gene deletions in pediatric Philadelphia chromosome negative and Philadelphia chromosome positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia". Haematologica. 98 (12): e151–e152. doi:10.3324/haematol.2013.091140. PMC 3856976. PMID 24323986.
  18. ^ Schindler T, Bornmann W, Pellicena P, Miller WT, Clarkson B, Kuriyan J (septembar 2000). "Structural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase". Science. 289 (5486): 1938–1942. Bibcode:2000Sci...289.1938S. doi:10.1126/science.289.5486.1938. PMID 10988075. S2CID 957274.
  19. ^ Nimmanapalli R, Bhalla K (decembar 2002). "Novel targeted therapies for Bcr-Abl positive acute leukemias: beyond STI571". Oncogene. 21 (56): 8584–8590. doi:10.1038/sj.onc.1206086. PMID 12476305.
  20. ^ Dan S, Naito M, Tsuruo T (august 1998). "Selective induction of apoptosis in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia cells by an inhibitor of BCR - ABL tyrosine kinase, CGP 57148". Cell Death and Differentiation. 5 (8): 710–715. doi:10.1038/sj.cdd.4400400. PMID 10200527.
  21. ^ Pemovska T, Johnson E, Kontro M, Repasky GA, Chen J, Wells P, et al. (mart 2015). "Axitinib effectively inhibits BCR-ABL1(T315I) with a distinct binding conformation". Nature. 519 (7541): 102–105. Bibcode:2015Natur.519..102P. doi:10.1038/nature14119. PMID 25686603. S2CID 4389086.
  22. ^ "FDA approves Novartis Scemblix (asciminib), with novel mechanism of action for the treatment of chronic myeloid leukemia". Novartis (Press release). Pristupljeno 29. 10. 2021.
  23. ^ a b "History and Accomplishments". Lankenau Institute for Medical Research.
  24. ^ Fox Chase Cancer Center (3. 12. 2015). "50th Anniversary of the Discovery of the Philadelphia Chromosome". Arhivirano s originala, 2. 4. 2016. Pristupljeno 20. 1. 2022. journal zahtijeva |journal= (pomoć)
  25. ^ "National Academy of Sciences". Science. 132 (3438): 1488–1501. novembar 1960. Bibcode:1960Sci...132.1488.. doi:10.1126/science.132.3438.1488. PMID 17739576.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

Šablon:Mijeloidna malignost

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Filadelfija_hromosom&oldid=3655329"