Các chứng cứ khảo cổ sớm nhất về sự định cư của con người trên lãnh thổ San Francisco ngày nay có niên đại từ năm 3000 trước Công nguyên.[7] Nhóm Yelamu của dân tộc Ohlone đã sinh sống trong nhiều ngôi làng nhỏ khi một nhóm đoàn thám hiểm Tây Ban Nha, do Don Gaspar de Portolà dẫn đầu đã đến đây vào ngày 2 tháng 11 năm 1769, là phát hiện ra Vịnh San Francisco của người châu Âu có ghi chép đầu tiên. Bảy năm sau, vào ngày 28 tháng 3 năm 1776, người Tây Ban Nha đã thiết lập một pháo đài, tiếp theo đó là một hội truyền giáo, Hội truyền giáo San Francisco de Asís (hội truyền giáo Dolores).

Hội truyền giáo San Francisco de Asís (hội truyền giáo Dolores) Sau khi độc lập khỏi Tây Ban Nha năm 1821, khu vực này đã trở thành một phần của Mexico. Năm 1835, một người Anh tên là William Richardson đã dựng khu ấp trại ngay vùng kề bên Hội truyền giáo Dolores, gần một khu neo đậu tàu ở vị trí ngày nay là quảng trường Portsmouth. Cùng với hội truyền giáo Francisco de Haro Alcalde, ông đã bố trí một quy hoạch đường phố cho khu định cư được mở rộng và thị trấn có tên là Yerba Buena, đã bắt đầu thu hút dân định cư Mỹ. Thiếu tướng hải quân John D. Sloat đã tuyên bố California thuộc về Hoa Kỳ vào ngày 7 tháng 7 năm 1846, trong thời kỳ chiến tranh Mexico-Hoa Kỳ, và thuyền trưởng John B. Montgomery đã đến tuyên bố chủ quyền Mỹ đối với Yerba Buena 2 ngày sau. Yerba Buena đã được đổi tên thành San Francisco vào năm sau. Mặc dù có vị trí là hấp dẫn của một cảng và một căn cứ hải quân, San Francisco vẫn là một khu định cư nhỏ với địa lý không hiếu khách.

Cuộc đổ xô đi tìm vàng California đã mang đến một làn sóng lớn những người đi tìm vàng đến đây. With their sourdough bread in tow, số lượng người tìm vàng đổ dồn đến San Francisco đông hơn đối thủ của nó là Benicia, nâng dân số từ 1.000 năm 1848 lên 25.000 người tháng 12 năm 1849. Sự hứa hẹn giàu có huyền thoại quá mạnh mẽ đến mức các thủy thủ trên các con tàu đến đây đã bỏ tàu và đổ xô đến các mỏ vàng, để lạid đằng sau một rừng cột buồm ở khu bến cảng San Francisco. California đã nhanh chóng nhận được tư cách tiểu bang và quân đội Mỹ đã xây Pháo đài Point tại Golden Gate và một pháo đài trên đảo Alcatraz để củng cố vịnh San Francisco. Các vụ phát hiện ra bạc, bao gồm Comstock Lode năm 1859, đã làm tăng thêm sự tăng dân số. Với từng đoàn người tìm vàng bạc đổ vào thành phố, tình trạng vô chính phủ là phổ biến và khu vực bờ biển Barbary của thị xã đã nhận được tai tiếng là một thiên đường cho tội phạm, mại dâm và cờ bạc.

Một chiếc xe điện cáp trên phố California vào năm 1899Các chủ doanh nghiệp đã tận dụng sự giàu có được cơn sốt đổ xô đi tìm vàng này tạo ra. Những người trúng lớn đầu tiên là thuộc ngành ngân hàng, với sự thành lập Wells Fargo vào năm 1852, và ngành đường sắt, khi các ông trùm tư bản thuộc Big Four, do Leland Stanford dẫn đầu, đã bắt tay nhau xây tuyến đường sắt đầu tiên xuyên lục địa. Sự phát triển của cảng San Francisco đã thiết lập vị trí của thành phố là một trung tâm mậu dịch. Để cung cấp cho nhu cầu và thị hiếu của dân số tăng nhanh, Levi Strauss đã mở một doanh nghiệp kinh doanh hàng khô và Domingo Ghirardelli đã bắt đầu sản xuất sô cô la ở đây. Dân lao động nhập cư đã tạo ra một thành phố có văn hóa đa ngôn ngữ, với những người công nhân đường sắt người Hán thành lập một khu Phố Tàu. Các xe điện cáp đã đưa những người dân San Francisco lên đến phố Clay năm 1873. Hàng lọat ngôi nhà theo phong cách Victoria đã bắt đầu hình thành và các nhà lãnh đạo dân sự đã vận động việc tạo ra một công viên rộng rãi và đã lên kế hoạch cho công viên Golden Gate. Người San Francisco đã xây dựng các trường học, nhà thờ, nhà hát và tất cả các công trình mang dấu hiệu của một cuộc sống dân sự. Presidio đã phát triển thành khu kho quân sự Mỹ quan trọng nhất bên bờ Thái Bình Dương.[14] Đến đầu thế kỷ 20, San Francisco đã là một thành phố lớn có phong cách hoa mỹ, các khách sạn to lớn và các khu nhà phô trương trên Nob Hill, và là một nơi có nền nghệ thuật phát đạt.

"Trong lịch sử chưa bao giờ có một thành phố đế chế hiện đại lại bị phá hủy hoàn toàn như vậy. San Francisco đã mất rồi." – Jack London sau trận động đất năm 1906 và hỏa hoạn.[15]vào lúc 5h12 sáng ngày 18 tháng 4 năm 1906, một động đất đã xảy ra tại San Francisco và vùng Bắc California. Khi các tòa nhà sụp đổ do địa chấn, các đường ống dẫn khí đốt bị gãy và bắt lửa gây hỏa hoạn khắp thành phó và thiêu rụi thành phố này trong nhiều ngày. Với lượng lượng nước còn lại của các ống chính không vận hành được, Đội cứu hỏa pháo binh Presidio đã cố chế ngự ngọn lửa bằng cách dùng thuốc nổ phá hủy các lô nhà để tạo ra khoảng không ngăn lửa lan ra.[16] Hơn ¾ thành phố bị biến thành đống đổ nát, bao gồm phần lớn phần lõi trung tâm thành phố.[17] Các ghi chép lúc đó báo cáo rằng có 498 người thiệt mạng dù con số ngày nay cho thấy con số thiệt mạng phải là hàng ngàn.[18] Hơn ½ dân số thành phố bị lâm vào cảnh màn trời chiếu đất.[19] Những người tị nạn đã tạm cư ở các ngôi làng bằng lều ở Công viên Cổng Vàng, khu Presidio, bên bãi biển và những nơi khác. Nhiều người đã chuyển hẳn sang khu vực Vịnh Đông.

Cung Mỹ thuật tại Panama-Pacific Exposition năm 1915Công tác tái thiết đã được thực hiện nhanh chónh trên quy mô lớn. Rejecting calls to completely remake the street grid, San Franciscans opted for speed.[20] Bank of Italy của Amadeo Giannini, sau này trở thành Bank of America, đã cấp các khoản vay cho nhiều người bị thiệt hại trong trận động đất này. Các khu nhà Nob Hill bị phá hủy đã trở thành các khách sạn lớn. Tòa thị chính lại nổi lên trong phong cách Beaux Arts và thành phố này đã kỷ niệm sự hồi sinh của mình tại cuộc Triển lãm Panama-Thái Bình Dương năm 1915.

Trong các năm tiếp theo, thành phố đã củng cố vị trí của mình như là một thủ đô tài chính; sau sự sụp đổ thị trường chứng khoán năm 1929, không một ngân hàng nào đóng trụ sở ở San Francisco đổ bể.[21] Trên thực tế, ngay trong thời kỳ đỉnh điểm của của cuộc Đại suy thoái thì San Francisco lại đồng thời xây dựng hai công trình dân dụng lớn là Cầu qua vịnh San Francisco-Oakland và Cầu Cổng Vàng, và hoàn thành lần lượt vào năm 1936 và 1937. Cũng trong giai đoạn này, đảo Alcatraz, một trại giam quân sự trước đó đã trở thaàn một nhà tù an ninh tối đa liên bang, giam giữ những tù nhân khét tiếng như Al Capone. San Francisco sau này đã kỷ niệm vẻ hùng vĩ được tái lập của mình với một Hội chợ Thế giới, Triển lãm quốc tế Cổng Vàng năm 1939–40, thành lập Treasure Island giữa vịnh để làm nơi tổ chức các sự kiện này.

Tàu USS San Francisco chạy dưới Cầu Cổng Vàng năm 1942, trong Thế chiến IITrong Thế chiến War II, Xưởng đóng tàu hải quân Hunters Point đã trở thành một trung tâm hoạt động và Fort Mason đã trở thành cảng hàng đầu cho các tàu xuất phát đi chiến trường Thái Bình Dương.[22] Sự bùng nổ công ăn việc làm đã đưa nhiều người, đặc biệt là người Mỹ gốc Phi từ phía nam đến đây. Sau thế chiến II, nhiều quân nhân trở về từ nước ngoài và nhiều dân thường đến đây làm việc đã quyết định ở lại. Sau Chiến tranh thế giới thứ 2, một hội nghị hòa bình đã được tổ chức tại San Francisco. Năm 1946, Hiến chương Liên Hiệp Quốc đã được 50 nước ký kết tại đây. Năm 1951, Hội nghị Hòa bình thứ 2 được tổ chức ở đây và đã khai thông bằng Hiệp ước San Francisco. Hiệp ước này được áp dụng vào ngày 28/4/1952 và đã kết thúc giai đọan chiếm đóng (1945-1952 ở Nhật Bản). Cuộc Cách mạng công nghiệp lần thứ 2 của Thế kỷ XX đã chuyển đổi nền kinh tế của khu vực này. Việc phát triển công nghệ điện toán ở Silicon valley ở phía Nam thành phố này đã mang lại một hình ảnh năng động của khu vực Vịnh San Francisco của tiểu bang California.

Các dự án quy hoạch đô thị thập niên 1950 và thập niên 1960 đã chứng kiến sự phá hủy rộng rãi nhiều công trình cũ và tái phát triển các khu vực đô thị phía tây và xây nhiều đường cao tốc mới, trong đó chỉ có một số đoạn ngắn đã được xây trước khi bị dừng lại do các cuộc chống đối của người dân.[23] Transamerica Pyramid đã được hoàn tất năm 1972,[24] và thập niên 1980 là sự Manhattan hóa San Francisco đã chứng kiến sự phát triển rầm rộn các tòa nhà cao tầng ở trung tâm.[25] hoạt động cảng đã được dời đến Oakland, thành phố bắt đầu mất công ăn việc làm công nghiệp và San Francisco đã chuyển hướng qua ngành du lịch làm mũi nhọn kinh tế của mình. Khu vực ngoại ô đã trải qua một thời kỳ tăng trưởng nhanh chóng và San Francisco đã trải qua một sự thay đổi cơ cấu dân cư, một bộ phận lớn dân da trắng rời bỏ thành phố, thay vào đó là một làn sóng ngày càng tăng nhập cư từ châu Á và Mỹ Latin.[

Đặc trưng khí hậu của San Francisco được thể hiện trong câu nói của nhà văn Mark Twain "Mùa Đông lạnh nhất tôi đã từng trải qua là một mùa Hè ở San Francisco".[28][29] Thành phố được ưu đãi từ khí hậu giống như vùng Địa Trung Hải.[30], có đặc trưng mùa Đông ẩm ướt và êm dịu, mùa Hè khố và ấm. Do 3 bên được biển bao bọc, khí hậu San Francisco chịu ảnh hưởng mạnh của dòng hải lưu lạnh của Thái Bình Dương có xu hướng ít khác biệt về khí hậu giũa các mùa. Nhiệt độ trung bình mùa Hè ở San Francisco là cao nhất: 70 °F (21 °C) và thấp nhất 20 °F (9 °C)[31], thấp hơn khu vực đất liền gần đấy là Livermore. Về mùa Đông, nhiệt độ cao nhất là 60 °F (15 °C)[32] và thấp nhất không bao giờ đạt nhiệt độ đóng băng. Việc kết hợp nước biển lạnh và cái nóng của Californa lục địa tạo nên sương mù nửa phía Tây thành phố cả ngày trong mùa Hè, ở phía Đông ít sương mù hơn. Một năm có khoảng 160 ngày trời quang, 105 ngày có mây bao phủ