Malonylkoenzým A
| Malonylkoenzým A | |
 | |
 | |
| Všeobecné vlastnosti | |
| Sumárny vzorec | C24H38N7O19P3S |
| Systematický názov | kyselina (9R)-1-[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-9H-purín-9-yl)-4-hydroxy-3-(fosfóno)oxolán-2-yl]-3,5,9-trihydroxy-3,5,10,14,19-pentaoxo-8,8-dimetyl-2,4,6-trioxa-18-tia-11,15-diaza-3λ5,5λ5-difosfahenikozan-21-ová |
| Synonymá | malonyl-CoA |
| Fyzikálne vlastnosti | |
| Molárna hmotnosť | 853,582 g/mol |
| Ďalšie informácie | |
| Číslo CAS | 524-14-1 |
| PubChem | 644066 |
| ChemSpider | 559121 |
| Pokiaľ je to možné a bežné, používame jednotky sústavy SI. Ak nie je hore uvedené inak, údaje sú za normálnych podmienok. | |
Malonylkoenzým A alebo malonyl-CoA je derivát kyseliny malónovej naviazaný na koenzým A. Hrá dôležitú úlohu v predlžovaní reťazca mastných kyselín počas ich syntézy a takisto v biosyntéze polyketidov.
Metabolizmus
[upraviť | upraviť zdroj]Malonyl-CoA vzniká niekoľkymi spôsobmi na rôznych miestach podľa toho, akej metabolickej dráhy sa účastní. Na základe toho potom takisto podstupuje rôzne biochemické reakcie. Všeobecne poskytuje dvojuhlíkové jednotky na tvorbu väčších organických zlúčenín.
Cytozolová biosyntéza mastných kyselín
[upraviť | upraviť zdroj]Malonyl-CoA vzniká v cytozole karboxyláciou acetyl-CoA pôsobením acetyl-CoA karboxylázy. Druhým substrátom tohto enzýmu je hydrogénuhličitanový anión a v procese dochádza k hydrolýze ATP na ADP a anorganický fosfát:[1][2]
- acetyl-CoA + HCO3- + ATP → malonyl-CoA + Pi + ADP
Malonyl-CoA sa potom využíva v biosyntéze mastných kyselín, kde ho spracováva malonyltransferáza (MT, MAT alebo MCAT). Úlohou MT je previesť malonát z malonyl-CoA na koncovú tiolovú skupinu holo-ACP:[3][4]
- malonyl-CoA + ACP → malonyl-ACP + CoA
Malonyl-ACP tvorí nosný základ reťazca mastnej kyseliny, ktorá sa postupne predlžuje opakovaním niekoľkých reakcií. V každom cykle je zdrojom dvojuhlíkového zvyšku práve malonyl-CoA:[5]
MK(Cn)-ACP + malonyl-CoA → β-ketoacyl(Cn+2)-ACP + CoA + CO2
Mitochondriálna biosyntéza mastných kyselín
[upraviť | upraviť zdroj]V prvom kroku mitochondriálnej syntézy mastných kyselín (pomocou syntázy mtFASII) vzniká malonyl-CoA z kyseliny malónovej pôsobením malonyl-CoA syntetázy (ACSF3).[6][7] V procese docházda k hydrolýze ATP na AMP a pyrofosfát:[8]
- malonát + CoA + ATP → malonyl-CoA + AMP + PPi
Malonát je silným inhibítorom mitochondriálnej respirácie, takže táto reakcia detoxikuje mitochondrie a umožňuje syntézu mastných kyselín.[8]
Biosyntéza polyketidov
[upraviť | upraviť zdroj]Enzým MT sa takisto účastní bakteriálnej biosyntézy polyketidov. Spolu s ACP a heterodimérom tvoreným polyketidsyntázou (PKS) a faktorom dĺžky reťazca tvoria tieto bielkoviny minimálnu PKS typu II.[9] Malonyl-CoA využívajú všetky druhy PKS. Malonyl-CoA vzniká najčastejšie jedným z dvoch spôsobov, a to karboxyláciou acetyl-CoA (pôsobením acetyl-CoA karboxylázy) alebo premenou malonátu (pôsobením malonyl-CoA syntetázy), obdobne ako je opísané vyššie. Nie je jasné, či malonyl-CoA syntetáza poskytuje významné množstvo malonyl-CoA na biosyntézu polyketidov, tento enzým je však zaujímavý z bioinžinierskeho hľadiska, pretože rozpoznáva a je schopný do polyketidov zabudovať aj (2S)-metylmalonyl-CoA, ktorý sa uplatňuje napríklad v syntéze erytromycínu, ktorý pôsobí ako antibiotikum, alebo aureotínu, ktorý má antifungálne účinky a pôsobí proti rakovine.[10]
Regulácia
[upraviť | upraviť zdroj]Koncentrácia malonyl-CoA je v biosyntéze mastných kyselín prísne regulovaná. Malonyl-CoA pôsobí ako inhibítor rýchlosť určujúcich krokov v beta-oxidácii mastných kyselín. Takisto inhibuje asociáciu mastných kyselín s karnitínom, pretože inhibuje karnitínacyltransferázu, čím zabraňuje vstupu mastných kyselín do mitochondrií, v ktorých dochádza k ich beta-oxidácii a rozkladu.[11]
Klinický význam
[upraviť | upraviť zdroj]Malonyl-CoA hrá dôležitú úlohu v detoxikácii kyseliny malónovej z mitochondrií a spôsobuje matbolickú poruchu známu ako kombinovaná malónová a metylmalónová acidúria (CMAMMA).[12] Normálne sa malonát premieňa na malonyl-CoA pôsobením malonyl-CoA syntetázy a potom dochádza k jeho dekarboxylácii za vzniku acetyl-CoA pôsobením malonyl-CoA dekarboxylázy. CMAMMA teda môže mať dve príčiny:
- znížená aktivita malonyl-CoA syntetázy, ktorá je zodpovedná za prvý krok,[6][12]
- znížená aktivita malonyl-CoA dekarboxylázy, ktorá je zodpovedná za druhý krok.[12]
Katalyzované reakcie možno znázorniť nasledovne:
- malonát + CoA + ATP –[malonyl-CoA syntetáza (ACSF3)]→ malonyl-CoA –[malonyl-CoA dekarboxyláza (MLYCD)]→ acetyl-CoA
Referencie
[upraviť | upraviť zdroj]- ↑ Lehninger principles of biochemistry. 5th. vyd. [s.l.] : [s.n.], 2008. S. 806.
- ↑ ExplorEnz: EC 6.4.1.2 [online]. www.enzyme-database.org, [cit. 2023-10-29]. Dostupné online.
- ↑ ENZYME - 2.3.1.39 [acyl-carrier-protein] S-malonyltransferase [online]. enzyme.expasy.org, [cit. 2023-10-29]. Dostupné online.
- ↑ ČURDA, Marián; MAŠTEROVÁ, Valéria. Biochémia. 3. doplnené a rozšírené. vyd. Prešov : Rokus publishing, 2020. ISBN 978-80-89510-81-8. S. 198 – 204.
- ↑ VOET, Donald. Biochemistry. 4th ed. Hoboken, NJ : John Wiley & Sons, 2011. ISBN 978-0-470-57095-1. S. 961 – 973.
- ↑ a b WITKOWSKI, Andrzej; THWEATT, Jennifer; SMITH, Stuart. Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis. Journal of Biological Chemistry, September 2011, s. 33729–33736. ISSN 0021-9258. DOI: 10.1074/jbc.M111.291591. PMID 21846720.
- ↑ BOWMAN, Caitlyn E.; RODRIGUEZ, Susana; SELEN ALPERGIN, Ebru S.. The Mammalian Malonyl-CoA Synthetase ACSF3 Is Required for Mitochondrial Protein Malonylation and Metabolic Efficiency. Cell Chemical Biology, 2017, s. 673–684.e4. Dostupné online. DOI: 10.1016/j.chembiol.2017.04.009. PMID 28479296. (po anglicky)
- ↑ a b ENZYME - 6.2.1.76 malonate--CoA ligase [online]. enzyme.expasy.org, [cit. 2023-10-29]. Dostupné online.
- ↑ BRÄUER, Alois; ZHOU, Qiuqin; GRAMMBITTER, Gina L. C.. Structural snapshots of the minimal PKS system responsible for octaketide biosynthesis. Nature Chemistry, 2020-08, roč. 12, čís. 8, s. 755–763. Dostupné online [cit. 2023-10-29]. ISSN 1755-4349. DOI: 10.1038/s41557-020-0491-7. (po anglicky)
- ↑ CHAN, Yolande A.; PODEVELS, Angela M.; KEVANY, Brian M.. Biosynthesis of Polyketide Synthase Extender Units. Natural product reports, 2009-01, roč. 26, čís. 1, s. 90. PMID: 19374124. Dostupné online [cit. 2023-10-29]. DOI: 10.1039/b801658p. (po anglicky)
- ↑ MURTHY, M S; PANDE, S V. Malonyl-CoA binding site and the overt carnitine palmitoyltransferase activity reside on the opposite sides of the outer mitochondrial membrane.. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1987-01, roč. 84, čís. 2, s. 378–382. Dostupné online [cit. 2023-10-29]. ISSN 0027-8424. DOI: 10.1073/pnas.84.2.378. (po anglicky)
- ↑ a b c BOWMAN, Caitlyn E.; WOLFGANG, Michael J.. Role of the malonyl-CoA synthetase ACSF3 in mitochondrial metabolism. Advances in Biological Regulation, January 2019, s. 34–40. DOI: 10.1016/j.jbior.2018.09.002. PMID 30201289.
Pozri aj
[upraviť | upraviť zdroj]Zdroj
[upraviť | upraviť zdroj]Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Malonyl-CoA na anglickej Wikipédii.