Doença de Huntington

Doença de Huntington
Imagem microscópica editada de neurónios espinhosos médios (amarelo) com corpúsculos de inclusão (laranja), que ocorrem como parte do processo da doença
Sinónimos	Coreia de Huntington, Mal de Huntington
Especialidade	Neurologia
Sintomas	Perturbações a nível do humor, capacidades mentais e coordenação motora[1][2]
Complicações	Pneumonia, doenças cardiovasculares, lesões físicas por queda, suicídio[3]
Início habitual	30–50 anos de idade[4]
Duração	Crónica[4]
Causas	Genéticas (herdadas ou nova mutação)[4]
Método de diagnóstico	Exames genéticos[5]
Condições semelhantes	Coreia de Sydenham, coreia hereditária benigna, lúpus, síndrome paraneoplásica, doença de Wilson[6]
Tratamento	Cuidados de apoio[2]
Medicação	Tetrabenazina[3]
Prognóstico	15–20 anos após diagnóstico[4]
Frequência	4–15 em cada 100 000 (descendência europeia)[1]
Classificação e recursos externos
CID-10	G10, F02.2
CID-9	333.4, 294.1
CID-11	2132180242
OMIM	143100
DiseasesDB	6060
MedlinePlus	000770
eMedicine	article/1150165 article/792600 article/289706
MeSH	D006816
Leia o aviso médico

A doença de Huntington ou coreia de Huntington é uma doença hereditária que causa a morte das células do cérebro.^[4] Os primeiros sintomas são geralmente problemas subtis a nível do humor ou das capacidades mentais.^[1] A estes sintomas segue-se falta de coordenação motora e locomoção instável.^[2] À medida que a doença avança, começam-se a manifestar movimentos do corpo bruscos, descoordenados e sem sentido.^[1] As capacidades físicas vão progressivamente diminuindo até que a coordenação motora se torna difícil e a pessoa se mostra incapaz de falar.^[1][2] As capacidades mentais geralmente degeneram em demência.^[3] Os sintomas específicos podem variar entre as pessoas.^[1] Os sintomas geralmente têm início entre os 30 e 50 anos de idade, mas podem manifestar-se em qualquer idade.^[4][3] A cada nova geração, a doença pode-se manifestar cada vez mais cedo.^[1] Cerca de 8% dos casos têm início antes dos 20 anos de idade e é comum manifestarem sintomas semelhantes aos da doença de Parkinson.^[3] As pessoas com doença de Huntington muitas vezes desvalorizam a gravidade do problema.^[1]

A doença de Huntington é geralmente herdada de um dos pais, embora em 10% dos casos seja causada por uma nova mutação genética.^[1] A doença é causada por uma mutação autossómica dominante em qualquer uma das duas cópias de um gene denominado huntingtina.^[4] Isto significa que um filho de uma pessoa com a doença tem 50% de probabilidade de herdar a doença.^[4] Este gene fornece a informação genética para uma proteína também denominada "proteína huntingtina".^[1] A expansão da repetição do tripleto CAG nesse gene resulta numa forma mutante da proteína, que vai gradualmente destruindo as células no cérebro. No entanto, este mecanismo ainda não é compreendido na totalidade.^[4] O diagnóstico é realizado com exames genéticos, que podem ser feitos a qualquer momento, independentemente de existirem ou não sintomas.^[5] Esta possibilidade está na origem de alguns debates sobre ética: a idade em que uma pessoa é considerada suficientemente adulta para decidir fazer os exames, se os pais têm o direito de fazer exames nos filhos e como gerir a confidencialidade dos resultados.^[2]

Não existe cura para a doença de Huntington.^[4] Nos estádios avançados da doença são necessários cuidados a tempo inteiro.^[2] O tratamento pode aliviar alguns sintomas e melhorar a qualidade de vida em algumas pessoas.^[3] As evidências mais robustas para o tratamento dos problemas de movimento recomendam o uso de tetrabenazina.^[3] A doença afeta entre 4 e 15 em cada 100 000 pessoas de ascendência europeia.^[1][3] A doença é rara entre japoneses, sendo desconhecida a prevalência entre africanos.^[3] A doença afeta mulheres e homens em igual proporção.^[3] A esperança de vida é reduzida em resultado de complicações como pneumonia, doenças cardiovasculares e lesões físicas por quedas.^[3] Em 9% dos casos a causa de morte é suicídio.^[3] A morte geralmente ocorre 15 a 20 anos após o diagnóstico da doença.^[4]

A primeira provável descrição da doença foi feita em 1841 por Charles Oscar Waters.^[7] No entanto, a primeira descrição detalhada da doença foi feita em 1872 pelo médico George Huntington, de quem tem o nome.^[7] A base genética da doença foi descoberta em 1993 por uma colaboração internacional de cientistas coordenado pela Hereditary Disease Foundation.^[8][9] A partir da década de 1960 começaram a surgir organizações de apoio e investigação, que trabalham o sentido de aumentar a percepção pública da doença, financiar investigação e oferecer ajuda às pessoas e familiares.^[9][10] A investigação atual foca-se na determinação do mecanismo exato da doença, na melhoria dos modelos animais, no ensaio de medicamentos para o tratamento de sintomas ou atraso da progressão da doença, e no estudo de procedimentos como a terapia de células estaminais com o objetivo de reparar os danos causados pela doença.^[8]

Trata-se de doença hereditária, causada por uma mutação genética no cromossomo 4. Trata-se de doença autossômica dominante, então se um dos pais tem Huntington, os filhos tem 50% de chances de também desenvolverem a doença. Se um descendente não herdar o gene da doença, não a desenvolverá nem a transmitirá à geração seguinte.

O DNA é constituído de substâncias químicas denominadas nucleotídeos. O indivíduo possuidor dessa desordem apresenta em seu material genético repetições anormais da sequência de bases nitrogenadas citosina, adenina e guanina (CAG), responsáveis pela codificação da glutamina. Numa pessoa sadia a sequência CAG é encontrada com repetições menores que 20; já em pessoas portadoras da doença de Huntington há sempre mais de 36 repetições, tornando assim o gene defeituoso. Estudos recentes indicam que essa região de poliglutamina interfere na interação normal entre uma região rica em glutamina do fator de transcrição chamado Sp1 e uma região rica em glutamina correspondente no "TAFII130", uma subunidade de um componente da maquinaria de transcrição chamado TFIID. Essa interferência dificulta a transcrição nos neurônios do cérebro, incluindo a transcrição do gene para o receptor de um neurotransmissor.^[11]

Embora cada célula do corpo tenha duas cópias de cada gene, é suficiente uma cópia do gene anormal para que se tenha esta doença. Então, pode-se dizer que o gene que condiciona a doença de Huntington é um gene dominante.

Os sintomas típicos de Huntigton são^[12]:

• Coreia (movimentos involuntários, rápidos, irregulares e sem finalidade dos membros, da face e/ou do tronco, geralmente associados à hipotonia e à diminuição da força muscular);
• Perda progressiva de memória;
• Transtornos psiquiátricos: depressão, ansiedade, irritabilidade, hipersexualidade, egocentrismo.
• Disartria (distúrbios da fala, mastigação e deglutição);
• Fala incompreensível, hesitante, explosiva e desorganizada;
• Perda da visão periférica.

O paciente de DH não morre da doença, mas das complicações oriundas destes sintomas e sequelas instaladas no decorrer da evolução da doença, que é lenta e fatal: tais como fraturas por quedas, desnutrição grave, por não conseguir deglutir, e outras

O exame genético é determinante. O exame clínico é análise dos sintomas relatados e do histórico familiar da doença. Pode ser diagnosticado por exame genético no feto durante a gravidez.^[13]

Desenvolve-se lentamente, provocando uma degeneração progressiva do cérebro, especialmente dos núcleos lenticulares.

A sobrevida varia muito de indivíduo para indivíduo, mas geralmente é de cerca de 10-20 anos após o aparecimento do primeiro sintoma. A morte não é pela doença, mas sim, como consequência de problemas respiratórios (30%) ou cardíacos (25%) causados pela movimentação ineficiente da musculatura, por suicídio (7%) que tem um risco aumentado pelo quadro depressivo ou devido às lesões de quedas frequentes e por má nutrição.

Tem a mesma probabilidade de se desenvolver em ambos os sexos. É muito mais comum entre os descendentes de europeus ocidentais, sendo raro em asiáticos e africanos.

Não possui cura, porém possui tratamento sintomático e pesquisas genéticas em primatas estão desenvolvendo uma terapia de silenciamento dos genes causadores da doença.^[14] Existem diversos medicamentos para diminuírem os sintomas e o progresso da doença. Exercícios cognitivos diários ajudam a preservar as habilidades mentais reduzindo a perda de memória, percepção e orientação.

Este tratamento tem por base a substituição de neurônios mortos através de uma injeção de células-tronco pluripotentes na área afetada, que ao serem estimulados adequadamente formam novos neurônios, aliviando os sintomas e prolongando a expectativa de vida. Este tratamento já está sendo testado em animais com resultados significativos.^[15]

Os pesquisadores, em 2017, descobriram que o tratamento de ratos sem o gene zQ175 heterocigóticos e heterocigóticos de 12 meses de idade por 12 semanas com CTEP, um modulador alostérico negativo do receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5), reduziu o tamanho e o número de agregados de huntingtina e também reduziu tanto a apoptose neuronal quanto a perda neuronal no tecido cerebral. Ambos os impedimentos motores e cognitivos foram melhorados nos camundongos ZQ175 tratados com CTEP.^[16]