WO2021020585A1 - 複素環化合物 - Google Patents
複素環化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2021020585A1 WO2021020585A1 PCT/JP2020/029589 JP2020029589W WO2021020585A1 WO 2021020585 A1 WO2021020585 A1 WO 2021020585A1 JP 2020029589 W JP2020029589 W JP 2020029589W WO 2021020585 A1 WO2021020585 A1 WO 2021020585A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- thieno
- piperidin
- methyl
- oxy
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 367
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 86
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 102100023530 Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Human genes 0.000 claims abstract 8
- 101710199012 Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Proteins 0.000 claims abstract 8
- -1 pyrazolidinediyl group Chemical group 0.000 claims description 601
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 126
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 124
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 112
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 111
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 67
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 63
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 57
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 40
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000006586 (C3-C10) cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 29
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 27
- FUOSTELFLYZQCW-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-one Chemical compound OC=1C=CON=1 FUOSTELFLYZQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 25
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 claims description 18
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 14
- 125000005974 C6-C14 arylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 claims description 13
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 10
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102100033189 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Human genes 0.000 claims description 9
- 101710101225 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Proteins 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 101000941994 Homo sapiens Protein cereblon Proteins 0.000 claims description 8
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 7
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- VQCAKDCFTBIDOF-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2SC(C#N)=CC2=N1 VQCAKDCFTBIDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- HYBDTBFKGXFEJM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxypiperidin-1-yl)sulfonylphenol Chemical compound N1=CN=C(C2=C1C=CS2)OC1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)O HYBDTBFKGXFEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100039768 DDB1- and CUL4-associated factor 15 Human genes 0.000 claims description 4
- UIXTVBRNFFIFFC-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=CC=C1)F)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound FC1=C(C(=CC=C1)F)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 UIXTVBRNFFIFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101000885463 Homo sapiens DDB1- and CUL4-associated factor 15 Proteins 0.000 claims description 4
- URSRIQOJNMLOCI-UHFFFAOYSA-N N-(3-methylsulfonylphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=C(C=CC=1)NC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 URSRIQOJNMLOCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 claims description 3
- RQHMLQSVNKZTNN-UHFFFAOYSA-N 4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1NC1=NC=NC2=C1SC=C2 RQHMLQSVNKZTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMUWZEGZHMIDRE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(2-methylphenyl)sulfonylpiperidin-4-yl]oxythieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2)C PMUWZEGZHMIDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- GQSPQPLOMMCEOT-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[4-(2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxypiperidin-1-yl]ethyl]-1,2-oxazol-3-one Chemical compound CC1=CC2=NC=CC(=C2S1)OC1CCN(CC1)C(C)C1=CC(=NO1)O GQSPQPLOMMCEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWIJCYTZFRMAQY-UHFFFAOYSA-N 7-piperidin-4-yloxythieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1CNCCC1OC2=C3C(=NC=C2)C=CS3 BWIJCYTZFRMAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DEZMOPBYGXMRBW-UHFFFAOYSA-N C(#C)C1=CC=2N=CN=C(C=2S1)OC1CCN(CC1)C Chemical compound C(#C)C1=CC=2N=CN=C(C=2S1)OC1CCN(CC1)C DEZMOPBYGXMRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPIGTDDSHICNFB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1N=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 NPIGTDDSHICNFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXDKPEHIKZMMMO-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=C1CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2 Chemical compound CN1N=CC=C1CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2 AXDKPEHIKZMMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- POMYQPFWOVCHDE-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 POMYQPFWOVCHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SMRRNBRPBCOBLU-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 SMRRNBRPBCOBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NUBWJPKJCGOJFX-UHFFFAOYSA-N IC1=CC=2N=CN=C(C=2S1)OC1CCS(CC1)(=O)=O Chemical compound IC1=CC=2N=CN=C(C=2S1)OC1CCS(CC1)(=O)=O NUBWJPKJCGOJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 3
- UTMONRXVXYTENE-UHFFFAOYSA-N S1C(=NC=C1)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2 Chemical compound S1C(=NC=C1)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2 UTMONRXVXYTENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- BUGOPWGPQGYYGR-UHFFFAOYSA-N thiane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCC1 BUGOPWGPQGYYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005557 thiazolylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZQLQVIGFIQLBT-UHFFFAOYSA-N CN1N=C(C(=C1)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2)C Chemical compound CN1N=C(C(=C1)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2)C WZQLQVIGFIQLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASKRRGOZFLXBHO-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2)C Chemical compound CN1N=CC(=C1S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2)C ASKRRGOZFLXBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXCVLTCCSVSQFQ-UHFFFAOYSA-N COCCOC1=NOC(=C1)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2 Chemical compound COCCOC1=NOC(=C1)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2 TXCVLTCCSVSQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOEVJKXGRHHURR-UHFFFAOYSA-N N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,6-dimethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)NC=1C2=C(N=C(N=1)C)C=C(S2)C BOEVJKXGRHHURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 claims description 2
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical class O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 claims description 2
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- HXNOEHIMWZDRTK-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1SC=C2 HXNOEHIMWZDRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102000015367 CRBN Human genes 0.000 claims 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- ZLBJQKXSLZFZSC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)sulfonylpiperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCCC1 ZLBJQKXSLZFZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGKINNNNQWXQSN-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1-methylindole Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(C)C=CC2=C1 KGKINNNNQWXQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBXVHAAINIMCNV-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=CC=2N=CN=C(C=2S1)NCC=1C=NC=CC=1 IBXVHAAINIMCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSGSPVJHQFXFDU-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CCS(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCS(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 OSGSPVJHQFXFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZNUASOSNDKGHJ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound C1(CC1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 ZZNUASOSNDKGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IHOOMEZAPVFTQN-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 IHOOMEZAPVFTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 abstract description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 69
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 31
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 10
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 10
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 10
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 9
- QIACLSISYIEMJR-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-yl-1-(4-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxypiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound N1(N=CC=C1)CC(=O)N1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2 QIACLSISYIEMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 8
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 8
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 7
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 7
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 7
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DEZAKCPEHCHNOB-UHFFFAOYSA-N CN1N=C(C(=C1C)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2)C Chemical compound CN1N=C(C(=C1C)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2)C DEZAKCPEHCHNOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 5
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100032783 Protein cereblon Human genes 0.000 description 5
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 5
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- QIQSCSUIXYBHQK-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 QIQSCSUIXYBHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 4
- FBMHFCIHKBKVQG-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 FBMHFCIHKBKVQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JNRTYPWDXQQVSJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 JNRTYPWDXQQVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYULFPKLEIMCKH-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 DYULFPKLEIMCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 4
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NO1 MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- KUNLHDYFVYROPK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxypiperidin-1-yl]methyl]-1,2-oxazol-3-one Chemical compound CC1=CC2=NC=CC(=C2S1)OC1CCN(CC1)CC1=CC(=NO1)O KUNLHDYFVYROPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUALFLHWWIEXHN-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-n-(2-phenylethyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=NC=2C=C(C=3C=CC=CC=3)SC=2C=1NCCC1=CC=CC=C1 WUALFLHWWIEXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710136259 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 3
- OVDZZCNWYVGQRC-UHFFFAOYSA-N N-(5-methyl-2-pyridin-2-ylpyrazol-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=NN(C(=C1)NC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2)C1=NC=CC=C1 OVDZZCNWYVGQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQEDJRMXFOMKSP-UHFFFAOYSA-N N1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound N1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 SQEDJRMXFOMKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000050257 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Human genes 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 3
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 3
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- FPWNKJATAPESMD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-prop-2-enoxy-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OCC=C)=NO1 FPWNKJATAPESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFGQULVUCMKWBV-UHFFFAOYSA-N n,6-diphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=NC=2C=C(C=3C=CC=CC=3)SC=2C=1NC1=CC=CC=C1 CFGQULVUCMKWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 3
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- ITLSEMCDJCXFFX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[(4-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxypiperidin-1-yl)methyl]-1H-pyrazol-5-one Chemical compound CN1N=C(C=C1CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2)O ITLSEMCDJCXFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYQUXKQLCNFKQT-UHFFFAOYSA-N 7-chlorothieno[3,2-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1SC=C2 GYQUXKQLCNFKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- NFPDGNKPODSSBU-UHFFFAOYSA-N CC1=NOC(=C1CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2)C Chemical compound CC1=NOC(=C1CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2)C NFPDGNKPODSSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJWUILGUHKEHGL-UHFFFAOYSA-N CC=1SC(=CN=1)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2 Chemical compound CC=1SC(=CN=1)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2 DJWUILGUHKEHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDBPZHFZYMJQII-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=2N=CN=C(C=2S1)OC1CCN(CC1)C Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=2N=CN=C(C=2S1)OC1CCN(CC1)C PDBPZHFZYMJQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYRATEFFFNVFNX-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2 Chemical compound CN1N=CC(=C1)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2 WYRATEFFFNVFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZFHDZSDSQMHMF-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 PZFHDZSDSQMHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUQRJARRWYEVDY-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 FUQRJARRWYEVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMIASKRKYXPRBT-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 WMIASKRKYXPRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMLIRARQWMUWSR-UHFFFAOYSA-N COCCS(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound COCCS(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 GMLIRARQWMUWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N Ephedrine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSZUCPGXBNCKQF-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2)(F)F Chemical compound FC(OC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2)(F)F NSZUCPGXBNCKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CABFAXOQZQSWBT-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 CABFAXOQZQSWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONECQTQHMRPXAT-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(OC2=C(C=CC=C2)S(=O)(=O)N2CCC(CC2)OC=2C3=C(N=CN=2)C=CS3)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C(C=CC=C2)S(=O)(=O)N2CCC(CC2)OC=2C3=C(N=CN=2)C=CS3)C=C1 ONECQTQHMRPXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPACYDRSPFRDHO-ROBAGEODSA-N Gefarnate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC=C(C)C ZPACYDRSPFRDHO-ROBAGEODSA-N 0.000 description 2
- 229920001386 Gefarnate Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005873 Huisgen reaction Methods 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFCZBMJBVQGOEO-UHFFFAOYSA-N IC1=CC=2N=CN=C(C=2S1)OC1CCN(CC1)C Chemical compound IC1=CC=2N=CN=C(C=2S1)OC1CCN(CC1)C XFCZBMJBVQGOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010061951 Methemoglobin Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 2
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWFBHYLYNXTHDE-UHFFFAOYSA-N N-(cyclopropylmethyl)-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1(CC1)CNC=1C2=C(N=CN=1)C=C(S2)C1=CC=CC=C1 WWFBHYLYNXTHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTPHBANWVIHPIB-UHFFFAOYSA-N N-pyridin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CC=C(C=C1)NC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 UTPHBANWVIHPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSCCTZZBYHQMQJ-AZAGJHQNSA-N Tocopheryl nicotinate Chemical compound C([C@@](OC1=C(C)C=2C)(C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)CC1=C(C)C=2OC(=O)C1=CC=CN=C1 MSCCTZZBYHQMQJ-AZAGJHQNSA-N 0.000 description 2
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- XWCYDHJOKKGVHC-UHFFFAOYSA-N Vitamin A2 Chemical compound OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C=CCC1(C)C XWCYDHJOKKGVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 2
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 2
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229950005450 emitefur Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 229960002534 ephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229950000501 gabexate Drugs 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960003779 gefarnate Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 2
- SMDOXIFDZVVSLN-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=NC=NC2=C1SC=C2 SMDOXIFDZVVSLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPRWXTOIWDFDKF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(oxolan-3-yloxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1OCCC1OC1=CC=CC=C1NC1=NC=NC2=C1SC=C2 HPRWXTOIWDFDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 2
- CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N oxatriazole Chemical compound C1=NN=NO1 CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 2
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- QJBZDBLBQWFTPZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolnitrin Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1=CNC=C1Cl QJBZDBLBQWFTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 125000005649 substituted arylene group Chemical group 0.000 description 2
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 2
- 125000000213 sulfino group Chemical group [H]OS(*)=O 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006337 tetrafluoro ethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 2
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 2
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- 239000001096 (4-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol hydrochloride Substances 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRTQPEYVMHATOA-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)-trifluoro-$l^{4}-sulfane Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1S(F)(F)F VRTQPEYVMHATOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N (5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 1
- SVSFIELZISOJDT-XRZFDKQNSA-N (6r,7r)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-[[1-[2-(dimethylamino)ethyl]tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 SVSFIELZISOJDT-XRZFDKQNSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- 125000004958 1,4-naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006420 1-fluorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(F)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYDQUABHDFWIIX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O VYDQUABHDFWIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- RIRBAVAYPRSMRH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC=NC(OC)=N1 RIRBAVAYPRSMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)azepane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1NCCCCC1 WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBOISBLGPGFDR-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-thiazole Chemical compound N=1C=CSC=1CN1CCCCC1 JXBOISBLGPGFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- OJIGMRILIXVTEA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CNCCOCCOCCO OJIGMRILIXVTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVUTIKYWVAJLK-NRFANRHFSA-N 2-[4-[(2S)-2-amino-2-cyclohexylacetyl]piperazine-1-carbonyl]-6-methoxy-1-methylindole-3-carbaldehyde Chemical compound N[C@H](C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C=1N(C2=CC(=CC=C2C=1C=O)OC)C)C1CCCCC1 XZVUTIKYWVAJLK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCCHHWTTBEZNM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-N-carbamoyl-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)C(Br)C(=O)NC(N)=O CMCCHHWTTBEZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXXRGLFMVYOHQ-HNNXBMFYSA-N 3-[[(2S)-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-5-[(4-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxypiperidin-1-yl)methyl]-1,2-oxazole Chemical compound N1[C@@H](CCC1)COC1=NOC(=C1)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2 KQXXRGLFMVYOHQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- AKUVRZKNLXYTJX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylazetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CNC1 AKUVRZKNLXYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXEICPOBKSQAIU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-[12-(3-bromopropanoyl)-3,12-diaza-6,9-diazoniadispiro[5.2.5^{9}.2^{6}]hexadecan-3-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCBr)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC1)C(=O)CCBr)CC2 JXEICPOBKSQAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MBNPJRQKQLLRIS-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(N)=C1 MBNPJRQKQLLRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)pyridin-2-yl]pyridine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=NC(C=2N=CC=C(CP(=O)(OCC)OCC)C=2)=C1 OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 4-[(1r,2s)-1-ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)butyl]phenol Chemical compound C1([C@H](CC)[C@H](CC)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C(O)C=C1 PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRLPLWIBHNYNB-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperidin-4-yl]oxythieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 QDRLPLWIBHNYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKGYIDJEEQRWQH-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(diaminomethylideneamino)-1-oxohexoxy]benzoic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OC(=O)CCCCCN=C(N)N)C=C1 YKGYIDJEEQRWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWTODSLDHCDLDR-UHFFFAOYSA-N 4-chlorothieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1SC=C2 TWTODSLDHCDLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZMQNIFDRNSJZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(C)CC(O)=O QEZMQNIFDRNSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- XBVUJSXNSDFADV-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 XBVUJSXNSDFADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSRQEWBDJUNAR-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-3-formyl-1-methylindole-2-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C2C(=C(N(C2=CC=1F)C)C(=O)O)C=O NCSRQEWBDJUNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUVGYBAPZYKSA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxybutan-2-yl)-4-methylbenzene-1,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1C ZYUVGYBAPZYKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- XOEWYSCSWFLVOL-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxypiperidin-1-yl)methyl]-1,2-oxazol-3-one Chemical compound S1C=CC2=NC=CC(=C21)OC1CCN(CC1)CC1=CC(=NO1)O XOEWYSCSWFLVOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOVLWHGXYXSYCJ-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-4-(thian-4-yloxy)thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound IC1=CC=2N=CN=C(C=2S1)OC1CCSCC1 AOVLWHGXYXSYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTKFBCJKFZYZNI-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-methyl-2-(piperazine-1-carbonyl)indole-3-carbaldehyde hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C)C(=O)N1CCNCC1)C=O VTKFBCJKFZYZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 6-n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2-n,2-n,7-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N(C)C=NC2=NC(N(C)C)=NC=1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPIQAGPALJODCN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methylthieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2SC(C)=CC2=N1 SPIQAGPALJODCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N AZD-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940127512 Androgen Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100168911 Arabidopsis thaliana CUL4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010082340 Arginine deiminase Proteins 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOASGMUQXWRQX-RGMNGODLSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N([C@H](C(=O)O)C)C.N1(CCNCC1)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N([C@H](C(=O)O)C)C.N1(CCNCC1)C(=O)O LNOASGMUQXWRQX-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- 229940124204 C-kit inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- YILNPPLGQWQXJP-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=NC=CC(OC3CCNCC3)=C2S1.OC(C(F)(F)F)=O Chemical compound CC1=CC2=NC=CC(OC3CCNCC3)=C2S1.OC(C(F)(F)F)=O YILNPPLGQWQXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICHIPFCLNFVOR-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1C)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2 Chemical compound CN1N=CC(=C1C)CN1CCC(CC1)OC1=C2C(=NC=C1)C=CS2 RICHIPFCLNFVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- 101100180402 Caenorhabditis elegans jun-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYGSFNHCFFAJPO-UHFFFAOYSA-N Chlophedianol hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(O)(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 XYGSFNHCFFAJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical class [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005493 Chloridazon (aka pyrazone) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RURLVUZRUFHCJO-UHFFFAOYSA-N Chromomycin A3 Natural products COC(C1Cc2cc3cc(OC4CC(OC(=O)C)C(OC5CC(O)C(OC)C(C)O5)C(C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)C1OC6CC(OC7CC(C)(O)C(OC(=O)C)C(C)O7)C(O)C(C)O6)C(=O)C(O)C(C)O RURLVUZRUFHCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- WHPAGCJNPTUGGD-UHFFFAOYSA-N Croconazole Chemical compound ClC1=CC=CC(COC=2C(=CC=CC=2)C(=C)N2C=NC=C2)=C1 WHPAGCJNPTUGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012698 DDB1 Human genes 0.000 description 1
- IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N DL-Isoprenaline hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100168913 Dictyostelium discoideum culD gene Proteins 0.000 description 1
- 101100170004 Dictyostelium discoideum repE gene Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- PGNKBEARDDELNB-UHFFFAOYSA-N Diethylcarbamazine citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 PGNKBEARDDELNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 101100170005 Drosophila melanogaster pic gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JFKJWWJOCJHMGV-WCCKRBBISA-N Ethyl L-cysteine hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CS JFKJWWJOCJHMGV-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 239000001576 FEMA 2977 Substances 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100028412 Fibroblast growth factor 10 Human genes 0.000 description 1
- 108090001047 Fibroblast growth factor 10 Proteins 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091008603 HGF receptors Proteins 0.000 description 1
- XDKCGKQHVBOOHC-UHFFFAOYSA-N Haloxazolam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1(C2=CC(Br)=CC=C2NC(=O)C2)N2CCO1 XDKCGKQHVBOOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 101001090860 Homo sapiens Myeloblastin Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 229940083346 IAP antagonist Drugs 0.000 description 1
- ITYUEXJMUFOHAX-UHFFFAOYSA-N IC1=CC=2N=CN=C(C=2S1)OC1CCOCC1 Chemical compound IC1=CC=2N=CN=C(C=2S1)OC1CCOCC1 ITYUEXJMUFOHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000038460 IGF Type 2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010031792 IGF Type 2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710199010 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 102100034681 Myeloblastin Human genes 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZZVLWFXVYUKU-UHFFFAOYSA-N N-(3H-benzimidazol-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C=NC2=C1C=CC(=C2)NC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2 ODZZVLWFXVYUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTDMKDDYFWECU-UHFFFAOYSA-N N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC(C1=NC=CC=C1NC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2)(F)F CYTDMKDDYFWECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFWOGPCVIUFOA-UHFFFAOYSA-N N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC(C1=NC=CC(=C1)NC=1C2=C(N=CN=1)C=CS2)(F)F MMFWOGPCVIUFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCIKSSRWRFVXBI-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 GCIKSSRWRFVXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- AOFBSJKCOVSXHN-UHFFFAOYSA-N N1CCC(CC1)N1C=2C(=CC=C1)SCC2 Chemical compound N1CCC(CC1)N1C=2C(=CC=C1)SCC2 AOFBSJKCOVSXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031911 NEDD8 Human genes 0.000 description 1
- 108700004934 NEDD8 Proteins 0.000 description 1
- 101150107958 NEDD8 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091008604 NGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100532088 Oryza sativa subsp. japonica RUB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100532090 Oryza sativa subsp. japonica RUB3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- CWKFWBJJNNPGAM-IPZCTEOASA-N Ozagrel hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 CWKFWBJJNNPGAM-IPZCTEOASA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000008900 Pancreatic Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- URMXYPLWYMOYPG-UHFFFAOYSA-N Pipemidic acid trihydrate Chemical compound O.O.O.N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 URMXYPLWYMOYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 101100168914 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) pcu4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010016555 SmacN7 peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N Tetracaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 229940123384 Toll-like receptor (TLR) agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000581 Triticum monococcum Species 0.000 description 1
- RSLNRVYIRDVHLY-UHFFFAOYSA-N Tulobuterol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC=CC=C1Cl RSLNRVYIRDVHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 1
- 229930003571 Vitamin B5 Natural products 0.000 description 1
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N Vitamin B6 Natural products CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003756 Vitamin B7 Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006734 Wohl-Ziegler bromination reaction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- NTCYWJCEOILKNG-ROLPUNSJSA-N [(1r,2s)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 NTCYWJCEOILKNG-ROLPUNSJSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMZWNNKNOQSBOP-UHFFFAOYSA-M [n'-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)carbamimidoyl]oxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.NC(=O)NC1N=C(O[Al])NC1=O AMZWNNKNOQSBOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015825 aldioxa Drugs 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229960000985 ambroxol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N amlexanox Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=N1 SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003731 amlexanox Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002078 anthracen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([*])=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N arachidonylcyclopropylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NC1CC1 GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical class C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- SQMFULTZZQBFBM-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)silyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)[SiH]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SQMFULTZZQBFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229960002335 bromhexine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001050 bupivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 1
- XDWVNCOPMIEDJK-UHFFFAOYSA-L calcium;5-amino-2-carboxyphenolate Chemical compound [Ca+2].NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1.NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 XDWVNCOPMIEDJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000772 camostat Drugs 0.000 description 1
- FSEKIHNIDBATFG-UHFFFAOYSA-N camostat mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C1=CC(CC(=O)OCC(=O)N(C)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C([NH+]=C(N)N)C=C1 FSEKIHNIDBATFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960004399 carbocisteine Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 description 1
- 229960001817 cefbuperazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 1
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 1
- JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N cefminox Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC[C@@H](N)C(O)=O)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N 0.000 description 1
- 229960002025 cefminox Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- FHRSHSOEWXUORL-HDJSIYSDSA-N cetraxate Chemical compound C1C[C@@H](C[NH3+])CC[C@@H]1C(=O)OC1=CC=C(CCC([O-])=O)C=C1 FHRSHSOEWXUORL-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 1
- 229950009533 cetraxate Drugs 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- WYKYKTKDBLFHCY-UHFFFAOYSA-N chloridazon Chemical compound O=C1C(Cl)=C(N)C=NN1C1=CC=CC=C1 WYKYKTKDBLFHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001657 chlorpromazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- IVHBBMHQKZBJEU-UHFFFAOYSA-N cinchocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=C21 IVHBBMHQKZBJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001869 cobalt compounds Chemical class 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N cocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H]([NH+]2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N 0.000 description 1
- 229960003771 cocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960002042 croconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004410 cyclooctyloxy group Chemical group C1(CCCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 101150077768 ddb1 gene Proteins 0.000 description 1
- NHADDZMCASKINP-HTRCEHHLSA-N decarboxydihydrocitrinin Natural products C1=C(O)C(C)=C2[C@H](C)[C@@H](C)OCC2=C1O NHADDZMCASKINP-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- BMCBGNHKUWWPKT-UHFFFAOYSA-N diacetyloxyboranyl acetate;sodium Chemical compound [Na].CC(=O)OB(OC(C)=O)OC(C)=O BMCBGNHKUWWPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045574 dibucaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004837 diethylcarbamazine citrate Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- OWQUZNMMYNAXSL-UHFFFAOYSA-N diphenylpyraline Chemical compound C1CN(C)CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWQUZNMMYNAXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000879 diphenylpyraline Drugs 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N diphenylsilylidene(diphenyl)silane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Si](C=1C=CC=CC=1)=[Si](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 description 1
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 229960001618 ethambutol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- KPEUDULLQDHKAZ-VROINQGHSA-N ethinylestradiol sulfonate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C3[C@H]21 KPEUDULLQDHKAZ-VROINQGHSA-N 0.000 description 1
- 229950001118 ethinylestradiol sulfonate Drugs 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 1
- GOZRRIWDZQPGMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(7h-purin-6-ylsulfanyl)pentanoylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCSC1=NC=NC2=C1NC=N2 GOZRRIWDZQPGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRSGDLIATOURQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetyl-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C(C)=O)C(C)=O YRSGDLIATOURQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940061262 ethyl cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZYRZDGZDSFRF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.CCOC(=O)N=NC(=O)OCC KFZYRZDGZDSFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 1
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005583 flutropium Drugs 0.000 description 1
- OATDVDIMNNZTEY-DAXLTYESSA-N flutropium Chemical compound C[N@@+]1(CCF)[C@H]2CC[C@@H]1C[C@@H](C2)OC(=O)C(O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 OATDVDIMNNZTEY-DAXLTYESSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- DNTNDFLIKUKKOC-UHFFFAOYSA-N gabexate methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CCOC(=O)C1=CC=C(OC(=O)CCCCCN=C(N)[NH3+])C=C1 DNTNDFLIKUKKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 230000007674 genetic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N gold sodium Chemical compound [Na].[Au] AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N gusperimus Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 229950002502 haloxazolam Drugs 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001996 hexestrol Drugs 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000177 hibenzate Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000021145 human papilloma virus infection Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002600 icosapent ethyl Drugs 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005008 immunosuppressive cell Anatomy 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- FMFIFGLHVOZDEL-UHFFFAOYSA-N indotecan Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=2C(=O)C3=CC=4OCOC=4C=C3C=2N1CCCN1CCOCC1 FMFIFGLHVOZDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108010045851 interleukin 2 inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000002869 intravenous anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 229940018448 isoproterenol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C[CH]C2=N1 SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N lithium;di(propan-2-yl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.CC(C)[N-]C(C)C YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003814 lomefloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- WORCCYVLMMTGFR-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 WORCCYVLMMTGFR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960000667 mepartricin Drugs 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- RETIMRUQNCDCQB-UHFFFAOYSA-N mepivacaine hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C RETIMRUQNCDCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002660 mepivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical group COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OEHAYUOVELTAPG-UHFFFAOYSA-N methoxyphenamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1OC OEHAYUOVELTAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005405 methoxyphenamine Drugs 0.000 description 1
- ALPPGSBMHVCELA-WHUUVLPESA-N methyl (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,9,13,37-heptahydroxy-18-methyl-11,15-dioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylate methyl (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-1,3,5,7,9,13,37-heptahydroxy-17-[5-hydroxy-7-[4-(methylamino)phenyl]-7-oxoheptan-2-yl]-18-methyl-11,15-dioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylate Chemical compound CC1\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)OC1C(C)CCC(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.C1=CC(NC)=CC=C1C(=O)CC(O)CCC(C)C1C(C)/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)O1 ALPPGSBMHVCELA-WHUUVLPESA-N 0.000 description 1
- MMHHPKCJJIFLBQ-QFIPXVFZSA-N methyl (2s)-2-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-3-[4-[6-(dimethylamino)-1-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl]phenyl]propanoate Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(=CC=1)N1C(C2=CC(=CC=C2N(C)C1=O)N(C)C)=O)C(=O)OC)C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl MMHHPKCJJIFLBQ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJLHTYKRZWDNIC-UHFFFAOYSA-N methyl 5,6-difluoro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C=C(N(C2=CC=1F)C)C(=O)OC VJLHTYKRZWDNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYUCHYQGMATDNU-UHFFFAOYSA-N methyl 5,6-difluoro-3-formyl-1-methylindole-2-carboxylate methyl 5,6-difluoro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C=C(N(C2=CC1F)C)C(=O)OC.FC=1C=C2C(=C(N(C2=CC1F)C)C(=O)OC)C=O SYUCHYQGMATDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPUUCOLVBDQWEY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 OPUUCOLVBDQWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LZULAZTXJLWELL-UHFFFAOYSA-N methyl hex-5-ynoate Chemical compound COC(=O)CCCC#C LZULAZTXJLWELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940051020 methylephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 190000032366 miboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229950002777 miboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005040 miconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229950007699 mogamulizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- MSXTUBJFNBZPGC-UHFFFAOYSA-N n-[4-oxo-2-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-8-yl]-4-(4-phenylbutoxy)benzamide;hydrate Chemical compound O.C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C=1N=NNN=1.C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C=1N=NNN=1 MSXTUBJFNBZPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJIMNYIOYWEGG-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=NC=NC2=C1SC=C2 VSJIMNYIOYWEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 150000002816 nickel compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000005475 oxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCOC1=CC(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)=CC=C1N PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical class OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- MVMXJBMAGBRAHD-UHFFFAOYSA-N picoperine Chemical compound C=1C=CC=NC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CCN1CCCCC1 MVMXJBMAGBRAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008553 picoperine Drugs 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009297 pivoxil Drugs 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 239000002459 polyene antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002789 procaterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N procodazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC(=O)O)=NC2=C1 XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000989 procodazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003857 proglumide Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- LUMAEVHDZXIGEP-UHFFFAOYSA-N protokylol Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 LUMAEVHDZXIGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229950007401 pumitepa Drugs 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002132 pyrrolnitrin Drugs 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001811 quinine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003110 quinine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N rhodium;triphenylphosphane Chemical compound [Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M rigosertib sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC([O-])=O)=C1 VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 101150024074 rub1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetate Chemical compound [Na+].NCC([O-])=O WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 201000000270 spindle cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N sulfinylmethane Chemical compound C=S=O IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- JCQBWMAWTUBARI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-ethenylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C=C)C1 JCQBWMAWTUBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002494 tetracaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N thiatriazole Chemical compound C1=NN=NS1 YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QIZMFTNGJPBSBT-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1SC=C2 QIZMFTNGJPBSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKDYVQSQQPDSE-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)O)=CC2=N1 QXKDYVQSQQPDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000340 thiopental sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002961 ticlopidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- JWIXXNLOKOAAQT-UHFFFAOYSA-N tipepidine Chemical compound C1N(C)CCCC1=C(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 JWIXXNLOKOAAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950000185 tozasertib Drugs 0.000 description 1
- 125000005407 trans-1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])[C@]([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004846 tulobuterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010088854 urinastatin Proteins 0.000 description 1
- ODVKSTFPQDVPJZ-UHFFFAOYSA-N urinastatin Chemical compound C1C=CCCC11COC(C=2OC=CC=2)OC1 ODVKSTFPQDVPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- GCILEJUNEYIABW-UHFFFAOYSA-N v5t7s4hp8a Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=2C(=O)C3=CC=4OCOC=4C=C3C=2N1CCCN1C=CN=C1 GCILEJUNEYIABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 1
- 239000011675 vitamin B5 Substances 0.000 description 1
- 235000009492 vitamin B5 Nutrition 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000011912 vitamin B7 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011735 vitamin B7 Substances 0.000 description 1
- 235000019159 vitamin B9 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011727 vitamin B9 Substances 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 150000003703 vitamin D2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229960000883 warfarin potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Definitions
- the present invention has an interleukin-1 receptor-associated kinase-M (IRAK-M) protein degradation-inducing action, and prevents and treats cancer, fibrosis, infectious diseases, etc.
- IRAK-M interleukin-1 receptor-associated kinase-M
- the present invention relates to heterocyclic compounds expected to be useful in the art and pharmaceuticals containing the same.
- Non-Patent Documents 1 to 9 A compound that induces ubiquitination and proteasome degradation of the target protein by E3 ligase (Proteolysis Targeting Chimeras (PROTAC) or Specific and Nongenetic Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP) -dependent Protein Eraser (SNIPER) ) Etc.) have been attempted (Non-Patent Documents 1 to 9).
- IRAK-M is a member of the IRAK family of protein kinases, and is a pseudokinase having no kinase activity (Non-Patent Document 10).
- IRAK-M is located downstream of all Toll-like receptors (TLRs) except TLR3 and acts as a negative feedback regulator of the TLR / interleukin-1 (IL-1) receptor signaling pathway in vivo. It is a protein that functions in (Non-Patent Document 11). Its expression is localized to some epithelial cells, including bile duct epithelial cells, lung epithelial cells and intestinal epithelial cells, and to immune cells, especially myeloid cells. IRAK-M plays an important role in maintaining immune homeostasis such as induction of endotoxin tolerance by negatively controlling TLR-mediated induction signals of inflammatory cytokines in innate immune cells such as macrophages and dendritic cells.
- TLRs Toll-like receptors
- IL-1 interleukin-1
- Non-Patent Document 12 It has been reported that IRAK-M contributes to cancer growth by contributing to immunosuppression by tumor-related macrophages, bone marrow-derived immunosuppressive cells, dendritic cells, etc. in the tumor microenvironment (Non-Patent Documents 13 to 15). ). Furthermore, IRAK-M has been reported to act on alveolar macrophages on its phagocytosis, defense against bacteria, and collagen production promoting ability, and is associated with fibrosis, asthma, secondary infection after sepsis, and hematopoietic stem cell transplantation. It is also involved in sexual complications (Non-Patent Documents 16-18).
- E3 ligase Von Hippel-Lindau (VHL), Cereblon (CRBN), X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein (XIAP), Murine Double Minute 2 (MDM2), DDB1 / CUL4-associated factor (DCAF) 15, etc.
- VHL Volpel-Lindau
- CRBN Cereblon
- XIAP X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein
- MDM2 Murine Double Minute 2
- DCAF DDB1 / CUL4-associated factor
- Patent Document 1 reports a compound as an IRAK-M proteolysis inducer.
- Patent Documents 2 and 3 report compounds as IRAK (particularly IRAK-4) proteolysis inducers.
- Patent Documents 4 to 16 report compounds that induce protein degradation using an IAP binder.
- Patent Documents 17 to 35 compounds as IAP antagonists are reported.
- Patent Documents 36-39 describe N- (piperidine-4-yl) thieno [3,2-d] pyrimidine-4-amine or N- (piperidine-4-yl) thieno [3,2-b] pyridine-. Compounds with a 7-amine structure have been reported.
- An object of the present invention is to obtain a novel heterocyclic compound which has an effect of inducing decomposition of IRAK-M protein and is expected to be useful for prevention and treatment of cancer, fibrosis, infectious diseases, etc., and a drug containing the same. To provide.
- the present inventors have found that the compound represented by the following formula has excellent IRAK-M protein degradation-inducing activity, and cancer and fibrosis.
- the present invention has been completed because it can be useful for the prevention and treatment of infectious diseases and the like.
- the E3 ligase binder (E) is selected from the group consisting of an IAP binder, a CRBN binder, a VHL binder, an MDM2 binder and a DCAF15 binder, the compound according to the above [1], or a pharmaceutically acceptable compound thereof. salt.
- the IRAK-M binder (M) has the following formula (II):
- X represents S, O, or NR, where R is a hydrogen atom or C1-6 alkyl group.
- Y indicates CH or N
- Z indicates O or NH
- R 01 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, a cyano group, a halogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted ester group, or Shows a hetero 5-membered ring group which may be substituted
- R 02 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or a halogen atom.
- R 03 represents an optionally substituted C1-6 alkylene group, an optionally substituted C6-14 arylene group, an optionally substituted heterocyclic group, or a bond.
- A is the following structural formula:
- R 05 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, or a C1-6 alkoxy group, respectively.
- R 01 may be a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-3 alkynyl group, a cyano group, a halogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted ester group, or an optionally substituted ester group. Shows a hetero 5-membered ring group, R 03 indicates an optionally substituted arylene group, optionally substituted heterocyclic group, or bond. R 04 has the following structural formula:
- R 01 is a hydrogen atom, a methyl group, a cyano group, an iodine atom, a phenyl group, or the following structural formula:
- R 02 represents a hydrogen atom, a methyl group, or a chlorine atom.
- R 03 has the following structural formula:
- W is NR (where R is a hydrogen atom, C1-6 alkyl group, or acyl group), SO 2 , SO, S, Or O, where V is CH or N, respectively (whereever one of V is CH), and U, respectively, CH, N, NH, O, Alternatively, any group represented by S (where two or more Us cannot be O or S), optionally substituted C1-6 alkylene groups, or conjugate.
- R 04 has the following structural formula:
- A has the following structural formula:
- R 05 is a group represented by a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group, respectively.
- R 04 has the following structural formula:
- V is CH or N
- * indicates the binding position to A
- ** indicates the binding position to the linker.
- the IRAK-M binder (M) has the following formula (III):
- R 01 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-3 alkynyl group, a cyano group, a halogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted ester group, or Shows a hetero 5-membered ring group which may be substituted,
- a 01 has the following structural formula:
- R 12 is an independent hydrogen atom or C1-6 alkyl group), indicating a group represented by * -SO 2- *, or * -CO-CH 2- *.
- R 11 has the following structural formula:
- R 01 is a hydrogen atom or a methyl group.
- a 01 is The following structural formula:
- R 12 is a group represented by a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group, respectively), or * -SO 2- *.
- R 11 has the following structural formula:
- the IRAK-M binder (M) is the following compound, N- (3- (methylsulfonyl) phenyl) thieno [3,2-d] pyrimidin-4-amine,
- the IRAK-M binder (M) is the following compound, 5-((4- (Thieno [3,2-b] Pyridine-7-Iloxy) Piperidine-1-yl) Methyl) Isoxazole-3-ol (5-((4- (thieno [3,2-b) ] pyridin-7-yloxy) piperidin-1-yl) methyl) isoxazol-3-ol),
- linker (L) has the formula (L1): - B 1 -B 2 -L 1 -L 2 -L 3 -L 4 -L 5 -L 6 -L 7 - [ wherein, B 1 and B 2 are independent of the following structural formulas:
- m represents an integer of 1 to 4
- n represents an integer of 1 to 4
- A independently represents N, CHCO or CHCH 2 O.
- Bonder oxygen atom, sulfur atom, C1-6 alkylene group, C3-10 cycloalkylene group, carbonyl group, C1- Imino group optionally substituted with 6 alkyl group, ethynylene group, vinylene group optionally substituted with C1-6 alkyl group, C3-10 cycloalkenylene group, phenylene group, thiazolyldiyl group, optionally substituted It is substituted with a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with a C1-6 alkyl group or a halogen atom, a pyrrolidinediyl group which may be substituted with a fluorine atom, and a C1-6 alkyl group which may be substituted.
- good morpholine-diyl group optionally may Azechijinjiiru group optionally substituted by a fluorine atom, the formula -SO 2 -, wherein -CH 2 CH 2 O-, wherein -OCH 2 CH 2 -, wherein -COCH 2 -, the formula - CH 2 CO-, the formula -CO 2 -, wherein -OCO-, wherein -COCHR 101 NR 102 -, wherein -OCH 2 CHR 103 NR 104 -, wherein -NR 105 CHR 106 CO-, wherein -NR 107 CO-, formula -CONR 108 -, wherein -SO 2 NR 109 -, wherein -NR 110 SO 2 - or formula -NR 111 CHR 112 CH 2 O- ( R 101 in the above formulas, R 103, R 106, and R 112, , Independently, hydrogen atom, C1-6 alkyl group, 3-guanidinopropyl group
- R 102 , R 104 , R 105 , R 107 , R 108 , R 109 , R 110 , and R 111 each independently indicate a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group), or together. Shows one bonder. ) Represented], the compound according to any one of the above [3] to [10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- B 1 and B 2 are independent of each other and have the following structural formulas:
- B 1 and B 2 are independent of each other and have the following structural formulas:
- * indicates binding to the IRAK-M binder (M).
- the E3 ligase binder (E) has the following formula (IV):
- D indicates the fragment structure of the substance that binds to the IAP together with the piperazine ring
- E indicates the nitrogen-containing aromatic heterocyclic group
- R 01 , R 02 , R 03 , R 04 , R 05 , R 06 , R 07 , and R 08 each represent a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group which may form a ring with each other independently.
- either D or E is bound to the linker (L). ]
- R 11 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
- R 12 and R 13 are independently a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-10 cycloalkylene group, a carbonyl group and a C1-6 alkyl. It is substituted with an imino group which may be substituted with a group, an ethynylene group which may be substituted with a C1-6 alkyl group, a vinylene group which may be substituted with a C1-6 alkyl group, or a C1-6 alkyl group.
- R 12 and R 13 are not both linked to the linker
- T indicates a C1-3 alkyl group which may be halogenated
- m represents 0, 1, or 2
- n represents 0, 1, or 2
- W 11 is a methylene group, difluoromethylene group, O, S, SO, SO 2 , or NR.
- R indicates a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkyl-carbonyl group, a C6-14 aryl-carbonyl group, a C1-6 alkylsulfonyl group, or a bond to a linker).
- T represents a C1-3 alkyl group that may be halogenated), or formula (VII):
- A independently represents C or N
- R bonded to N independently represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or an amide group, and other Rs.
- R bonded to N independently represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or an amide group, and other Rs.
- R bonded to N independently represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or an amide group, and other Rs.
- Rs bonded to N each independently represent a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or an amide group, and the other Rs independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, and C1. It is represented by any of -6 alkyl groups, C1-6 alkoxy groups, or amide groups (where E is attached to the linker, any one of them represented by R in the above formula). Binds to the linker at position), the compound according to [18] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 21 , R 22 , and R 23 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, or an amide group
- R 25 and R 26 are , Each independently showing a bond to a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, an amide group, or a linker, where R 24 is a bond to a hydrogen atom, a methyl group, or a linker.
- the binding to the linker is any one of R 24 , R 25 , or R 26 ), the compound according to the above [18], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .. [21]
- the E is the following equation (IX):
- R 31 , R 32, R 33 , R 34 , and R 35 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, or an amide group.
- R indicates a bond to a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group or a linker
- E3 ligase binder is a Smac peptide mimetics compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Smac peptide mimetics compound has the following formula (S1):
- R represents an optionally substituted alkyl group or optionally substituted cycloalkyl group
- ring A represents an optionally substituted heterocycle
- ring B is substituted.
- the compound according to the above [23] which is an IAP binder represented by (representing a ring which may be used and which binds to a linker in either ring B or R), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R is a cycloalkyl group
- B is an optionally substituted aryl group
- A is a thiazolediyl group, or pharmacologically thereof. Allowable salt.
- the Smac peptide mimetics compound has the following formula (I-1), the following formula (I-2):
- R 1 and R 2 each independently represent an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted aryl group, respectively
- R 3 and Each of R 4 is independently an alkyl group which may be substituted, a cycloalkyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, and an substituent.
- R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are independently hydrogen atoms, optionally substituted alkyl groups, or substituted alkyl groups, respectively.
- R is the following formula:
- ring A is a C4-8-membered aliphatic ring, C3-6 cycloalkylene, or (CH 2 ) 1-4
- ring B is an optionally substituted aryl ring or substituted. It is also a heteroaryl ring containing a good nitrogen atom), and the Linker is a bond to the linker.
- Y is an independent H or C1-3 alkyl group and X is an independent CH 2 , O, NH, or NR (R is a C1-3 alkyl group).
- R 1 is an H, a methyl group, or a hydroxymethyl group
- L is a bond to a linker, but L is a bond to X.
- E3 ligase binder is a CRBN binder selected from the group consisting of thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, their isomers, and derivatives thereof.
- the CRBN binder has the following formula (C1-C6):
- X stands for O, S, or H 2 , respectively
- R is CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -S0 2 R', -S0.
- E3 ligase binder (E) has the following formula (V1):
- W 21 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, or the following formula:
- R 65 and R 66 each independently represent hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted heteroaryl group, respectively.
- R 65 , R 66 and the carbon atom to which it is attached form an optionally substituted cycloalkyl group
- R 67 is an optionally substituted heterocyclyl group, substituted. May be alkoxy group, optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted aryl group, formula below,
- R 68 indicates an H or optionally substituted alkyl group
- R 69 is a hydrogen atom, optionally substituted alkyl group, optionally substituted alkylcarbonyl group, substituted. May be (cycloalkyl) alkylcarbonyl group, optionally substituted aralkylcarbonyl group, optionally substituted arylcarbonyl group, optionally substituted (heterocyclyl) carbonyl group, or optionally substituted.
- each R 70 independently attaches to a halogen atom, an optionally substituted alkoxy group, a cyano group, an optionally substituted alkyl group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, or a linker.
- W 22 represents a benzene ring or a 5-10 membered heteroaryl ring
- R 63 is an H, halogen atom, OH, NO 2 , NR 61 R 62 , OR 62 , CONR 61 R 62 , NR 61 COR 62, SO 2 NR 61 R 62 , NR 61 SO 2 R 62 , optionally substituted alkyl group, optionally substituted Indicates an alkoxy group, an aryl group which may be substituted, a heteroaryl group which may be substituted, a cycloalkyl group which may be substituted, a heterocyclyl group which may be substituted, and R 64 is a hydrogen atom.
- the E3 ligase binder (E) is an imidazoline derivative, a spiroindolinone derivative, a pyrrolidone derivative, a piperidinone derivative, a morpholinone derivative, a pyrolopyrimidine derivative, an imidazolopyridine derivative, a thiazolomidazoline derivative, a pyrolopyrridinone derivative, and an isoquinolinone derivative.
- the E3 ligase binder (E) has the following formula:
- X represents a halogen atom or a cyano group
- R represents a hydrogen atom or a methyl group
- Y represents a sulfonamide or CH 2 NH
- L represents a bond to a linker.
- the medicament according to the above [32] which is an IRAK-M proteolysis inducer.
- the compound of the present invention has an activity of inducing the degradation of IRAK-M protein and may be useful as a prophylactic or therapeutic agent for cancer, fibrosis and infectious diseases.
- Examples 1, 25, 26, 27, 28, and 38 were subcutaneously administered three times every three days, and the changes in tumor size of each group over time were confirmed.
- the salt shown in the figure was used. The figure shows the mean ⁇ standard error.
- each substituent used in the present specification will be described in detail. Unless otherwise specified, each substituent has the following definition.
- halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
- examples of the "C1-3 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl and cyclopropyl.
- examples of the "C1-3 alkyl group which may be halogenated” include a C1-3 alkyl group which may have 1 to 5 halogen atoms. Specific examples include methyl, chloromethyl, fluoromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, 2-Fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, propyl, 2,2-difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, cyclopropyl, 1-fluorocyclopropyl, 2-chlorocyclopropyl, 2- Fluorocyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl can be
- C1-6 alkyl group includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, and the like. Examples thereof include isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
- C1-6 alkyl group which may be halogenated includes, for example, a C1-6 alkyl group which may have 1 to 7 halogen atoms, preferably 1 to 5 halogen atoms.
- halogen atoms preferably 1 to 5 halogen atoms.
- Specific examples include methyl, chloromethyl, fluoromethyl, diclomethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl and propyl.
- C2-6 alkenyl group includes, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl.
- Examples thereof include -2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
- the "C2-6 alkynyl group” includes, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl. , 4-Pentynyl, 1-Hexynyl, 2-Hexynyl, 3-Hexynyl, 4-Hexynyl, 5-Hexynyl, 4-Methyl-2-pentynyl.
- the term "C2-3 alkynyl group” means a group having 2 or 3 carbon atoms, and examples thereof include ethynyl, 1-propynyl, and 2-propynyl.
- C3-10 cycloalkyl group includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2]. ] Octyl, bicyclo [3.2.1] Octyl, adamantyl.
- examples of the "C3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
- examples of the "C6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
- examples of the "C7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
- examples of the "C1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy.
- C1-6 alkoxy group which may be halogenated includes, for example, a C1-6 alkoxy group which may have 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
- Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, and pentyl.
- Examples include oxy and hexyloxy.
- examples of the "C3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
- C1-6 alkylthio group examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
- C1-6 alkylthio group which may be halogenated includes, for example, a C1-6 alkylthio group which may have 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
- a C1-6 alkylthio group which may have 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
- Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio and hexylthio.
- examples of the "C3-10 cycloalkylthio group (the sulfur atom may be oxidized)" include a cyclopropylthio group, a cyclohexylthio group, a cyclopentylsulfinyl group, and a cyclohexylsulfonyl group. ..
- C1-6 alkyl-carbonyl group includes, for example, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2-dimethyl.
- Examples include propanoyl, hexanoyl and heptanoil.
- C1-6 alkyl-carbonyl group which may be halogenated may have, for example, 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
- Alkyl-carbonyl groups can be mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
- C1-6 alkoxy-carbonyl group includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyl. Examples thereof include oxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
- examples of the "C6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl, and 2-naphthoyl.
- examples of the "C7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
- examples of the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyle, isonicotinoyl, tenoyl, and floyl.
- examples of the "3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
- examples of the "mono- or di-C1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, and N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
- examples of the "mono- or di-C7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
- examples of the "C1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, and tert-butylsulfonyl.
- examples of the "C1-6 alkylsulfonyl group which may be halogenated” include a C1-6 alkylsulfonyl group which may have 1 to 7 halogen atoms. Specific examples include methyl sulfonyl, difluoromethyl sulfonyl, trifluoromethyl sulfonyl, ethyl sulfonyl, propyl sulfonyl, isopropyl sulfonyl, butyl sulfonyl, 4,4,4-trifluorobutyl sulfonyl, pentyl sulfonyl and hexyl sulfonyl.
- examples of the "C6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, and 2-naphthylsulfonyl.
- examples of the "C6-14 arylene group” include phenylene, 1,5-naphthylene, 1,4-naphthylene, 2,3-naphthylene, 1,8-anthrylene, and 9,10-anthrylene. Be done.
- the "substituent” includes, for example, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and substituted. May amino group, optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted thiocarbamoyl group, optionally substituted sulfamoyl group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted sulfanyl ( SH) groups and optionally substituted silyl groups can be mentioned.
- examples of the "hydrocarbon group” include a C1-3 alkyl group, a C1-6 alkyl group, and a C1-. 6 alkylene group, C2-6 alkenyl group, C2-6 alkynyl group, C3-10 cycloalkyl group, C3-10 cycloalkylene group, C3-10 cycloalkenyl group, C6-14 aryl group, C6-14 arylene group, C7 -16 Aralkill groups are mentioned.
- examples of the "optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
- [Substituent group A] (1) Halogen atom, (2) Nitro group, (3) Cyanide group, (4) Oxo group, (5) Hydroxy group, (6) C1-6 alkoxy group which may be halogenated, (7) C6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy groups (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg acetoxy, propanoyloxy), (12) C6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy), (13) C1-6 alkoxy-carbonyloxy group (eg
- the number of the above-mentioned substituents in the "optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
- the "heterocyclic group” includes, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom, and a ring constituent atom in addition to the carbon atom. Examples thereof include (i) aromatic heterocyclic groups, (ii) non-aromatic heterocyclic groups and (iii) 7 to 10-membered heterobridged ring groups each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms. ..
- examples of the "optionally substituted C6-14 aryl group” include a C6-14 aryl group which may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group A.
- the number of substituents in the "optionally substituted C6-14 aryl group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
- the "aromatic heterocyclic group” (including “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is selected from, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
- aromatic heterocyclic groups include 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms.
- aromatic heterocyclic group examples include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridadinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1.
- non-aromatic heterocyclic group (including “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group”) is, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
- examples thereof include 3- to 14-membered (preferably 4- to 10-membered) non-aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from.
- non-aromatic heterocyclic group examples include aziridinyl, oxylanyl, thiylanyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxolanyl, oxanyl, dioxanyl, thiolanyl.
- examples of the "nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” include those containing at least one or more nitrogen atoms as ring-constituting atoms among the “aromatic heterocyclic groups”.
- examples of the "optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group A.
- the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
- acyl group is, for example, one to be selected from “halogen atom, C1-6 alkoxy group which may be halogenated, hydroxy group, nitro group, cyano group, amino group and carbamoyl group”.
- acyl group examples include a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocycle-sulfinyl group.
- the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
- the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
- the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
- the heterocyclic-sulfinyl group means the sulfinyl group to which the heterocyclic group is bonded, respectively.
- acyl group examples include formyl groups, carboxy groups, C1-6 alkyl-carbonyl groups, C2-6 alkenyl-carbonyl groups (eg, crotonoyl), C3-10 cycloalkyl-carbonyl groups (eg, cyclobutane).
- the "optionally substituted amino group” includes, for example, "C1-6 alkyl group, which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, respectively.”
- Suitable examples of optionally substituted amino groups are amino groups, mono- or di- (possibly halogenated C1-6 alkyl) amino groups (eg, methylamino, trifluoromethylamino, dimethyl).
- the "optionally substituted carbamoyl group” includes, for example, "C1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, respectively.”
- Suitable examples of optionally substituted carbamoyl groups include carbamoyl groups, mono- or di-C1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C2-6 alkenyl-carbamoyl groups (eg, diallyl carbamoyl).
- Mono- or di-C3-10 cycloalkyl-carbamoyl group eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
- mono- or di-C6-14aryl-carbamoyl group eg, phenylcarbamoyl
- mono- or di-C7- 16 Aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg, acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C6-14aryl-carbonyl-carbamoyl group (eg, benzoylcarbamoyl)
- Examples include 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl groups (eg, pyridylcarbamoyl).
- the "optionally substituted thiocarbamoyl group” is, for example, a C1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, respectively. , C2-6 alkenyl group, C3-10 cycloalkyl group, C6-14 aryl group, C7-16 aralkyl group, C1-6 alkyl-carbonyl group, C6-14 aryl-carbonyl group, C7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono- or di-C1 Included are thiocarbamoyl groups which may have "one or two substituents selected from a -6 alkyl-carbamoyl group and a mono- or di-C7
- optionally substituted thiocarbamoyl groups are thiocarbamoyl groups, mono- or di-C1-6 alkyl-thiocarbamoyl groups (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthiocarbamoyl).
- N-ethyl-N-methylthiocarbamoyl mono- or di-C2-6 alkenyl-thiocarbamoyl group (eg, diallylthiocarbamoyl), mono- or di-C3-10 cycloalkyl-thiocarbamoyl group (eg, cyclo) Propylthiocarbamoyl, cyclohexylthiocarbamoyl), mono- or di-C6-14aryl-thiocarbamoyl group (eg, phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg, benzylthiocarbamoyl, Fenetylthiocarbamoyl), mono- or di-C1-6 alkyl-carbonyl-thiocarbamoyl groups (eg, acetylthiocarbamoyl, propionyl
- the "optionally substituted sulfamoyl group” includes, for example, "C1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, respectively.
- optionally substituted sulfamoyl groups are sulfamoyl groups, mono- or di-C1-6 alkyl-sulfamoyl groups (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethylsul).
- Famoyl N-ethyl-N-methylsulfamoyl
- mono- or di-C2-6 alkenyl-sulfamoyl group eg, diallyl sulfamoyl
- mono- or di-C3-10 cycloalkyl-sulfamoyl group eg, diallyl sulfamoyl
- mono- or di-C1-6 alkyl-carbonyl-sulfamoyl group eg, acetylsulfamoyl, propionyl sulfamoyl
- mono- or di-C6-14aryl-carbonyl -Sulfamoyl groups eg, benzoyl sulfamo
- the "optionally substituted hydroxy group” includes, for example, "C1-6 alkyl group, which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, respectively.”
- the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C1-6 alkoxy group, a C2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
- C3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
- C6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
- C7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
- C1-6alkyl- Carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
- C6-14aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
- C7-16 aralkyl-carbonyloxy group eg, benzylcarbonyl) Oxy) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group (eg, nicotinoyloxy), 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group (eg, piperidinylcarbonyloxy), C1-6 alkoxy-carbonyl Oxy group (
- the "optionally substituted sulfanyl group” includes, for example, "C1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, respectively.
- Examples thereof include a sulfanyl group which may have a "substituted group selected from” and a halogenated sulfanyl group.
- Suitable examples of optionally substituted sulfanyl groups are sulfanyl (-SH) group, C1-6 alkylthio group, C2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3- Hexenylthio), C3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C1-6alkyl- Carbonylthio groups (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C6-14aryl-carbonylthio groups (eg, benzoylthio), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic
- the "optionally substituted silyl group” includes, for example, "C1-6 alkyl group, which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, respectively.” Examples thereof include a silyl group which may have "1 to 3 substituents selected from a C2-6 alkenyl group, a C3-10 cycloalkyl group, a C6-14 aryl group and a C7-16 aralkyl group”. Examples of optionally substituted silyl groups include tri-C1-6 alkylsilyl groups (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
- linker refers to a chemical moiety (structure) used to bind a portion of a compound of interest to another compound.
- An exemplary linker is described herein.
- the chemical structure used to bind one part of the structure to the other part of the structure can be used as a linker and is referred to herein as a linker.
- the linker preferably used in the present invention is not limited to this, but is a structure represented by "L X " (x is an arbitrary numerical value) in the present specification, and one or more atomic groups in the structure. Can be mentioned as a structure in which
- C1-6 alkylene group includes, for example, methylene group, 1,2-ethylene group, 1,1-ethylene group, 1,2-propylene group, 1,3-propylene group, 2, 2-propylene group, 1,4-butylene group, 1,2-butylene group, 1,3-butylene group, 2,2-butylene group, 1,5-pentylene group, 3,3-pentylene group, 1,6 -Hexalene group can be mentioned.
- C3-10 cycloalkylene group includes, for example, 1,1-cyclopropylene group, cis-1,2-tycropropylene group, trans-1,2-cyclopropylene group, 1,1-. Cyclobutylene group, cis-1,2-cyclobutylene group, trans-1,2-cyclobutylene group, cis-1,3-cyclobutylene group, trans-1,3-cyclobutylene group, 1,1-cyclopenti Lene group, cis-1,2-cyclopentylene group, trans-1,2-cyclopentylene group, cis-1,3-cyclopentylene group, trans-1,3-cyclopentylene group, 1,1 -Cyclohexylene group, cis-1,2-cyclohexylene group, trans-1,2-cyclohexylene group, cis-1,3-cyclohexylene group, trans-1,3-cyclohexylene group, cis-1,4
- C3-10 cycloalkenylene group includes, for example, 1,2-cyclopropenylene group, 1,2-cyclobutenylene group, 1,2-cyclopentenylene group, 1,2-cyclohexeni.
- Examples include a len group and a 2-bornen-2,3-yl group.
- the "binding hand” indicates a state in which two adjacent substituents are bonded by a single bond via a binding hand.
- all of them are combined to indicate a single bond.
- X is S, O, or NR (where R is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group, preferably a methyl group), preferably S.
- Y represents CH or N, preferably CH.
- Z indicates O or NH, preferably O. Arrows indicate binding to linker (L).
- R 01 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, a cyano group, a halogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted ester group, or , Substitutable hetero 5-membered ring group, preferably hydrogen atom, C1-6 alkyl group, C2-3 alkynyl group, cyano group, halogen atom, optionally substituted phenyl group, substituted.
- ester group which may be present, or a hetero 5-membered ring group which may be substituted, and more preferably, a hydrogen atom, a methyl group, a cyano group, an iodine atom, a phenyl group, or the following structural formula.
- substituents of the "optionally substituted phenyl group”, “optionally substituted ester group”, and “optionally substituted hetero 5-membered ring group” represented by R 01 examples thereof include substituents selected from the above-mentioned substituent group A.
- the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
- R 02 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or a halogen atom, preferably a hydrogen atom, a methyl group, or a chlorine atom, and more preferably a hydrogen atom.
- R 03 represents an optionally substituted C1-6 alkylene group, an optionally substituted C6-14 arylene group, an optionally substituted heterocyclic group, or a bond, preferably substituted. It indicates a C6-14 arylene group which may be present, a heterocyclic group which may be substituted, or a bond, and more preferably, the following structural formula
- W is NR (where R is a hydrogen atom, C1-6 alkyl group, or acyl group), SO 2 , SO, S, Or O, where V is CH or N, respectively (whereever one of V is CH), and U, respectively, CH, N, NH, O, Alternatively, any group represented by S (where two or more Us are not O or S), optionally substituted C1-6 alkylene groups, or conjugate. Shown, more preferably, the following structural formula:
- Substituents selected from the above-mentioned Substituent Group A can be mentioned.
- the number of substituents is, for example, 1 to 4. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
- A is the following structural formula:
- R 05 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, or a C1-6 alkoxy group, respectively.
- R 05 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group independently of each other), * -SO 2- *, or * -CO-CH 2- *.
- the "substituent" of the "optionally substituted C1-6 alkylene group” represented by A a substituent selected from the above-mentioned Substituent Group A can be mentioned.
- the number of substituents is, for example, 1 to 7. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
- the C1-6 alkyl group is preferably a C1-3 alkyl group.
- R 04 has the following structural formula:
- C1-6 alkylene group which may be substituted, and may be substituted. It represents a C3-10 cycloalkylene group, an optionally substituted C6-14 arylene group, an optionally substituted hetero 5-6 membered ring group, an ester bond, or a bond, preferably the following structural formula:
- V is CH or N
- * indicates the position of attachment to A
- ** indicates the position of attachment to the linker.
- C1-6 alkylene group optionally substituted C3-10 cycloalkylene group optionally substituted
- allylene group optionally substituted and “substituted", as indicated by R 04.
- Hetero 5-6-membered ring group which may be substituted "Pyrazolindiyl group which may be substituted”
- Oxazolidinediyl group which may be substituted "Isoxazolindiyl group which may be substituted”
- substituents selected from the above-mentioned substituent group A The number of substituents is, for example, 1 to 4. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
- R 01 is the same as described for equation (II). Arrows indicate binding to linker (L).
- a 01 has the following structural formula:
- R 12 is an independent hydrogen atom or C1-6 alkyl group.
- R 12 Representing a group represented by * -SO 2- * or * -CO-CH 2- *, It is preferably a group shown in the above structure, or * -SO 2- *.
- R 11 has the following structural formula:
- Substituents of "optionally substituted C1-6 alkylene group", “optionally substituted C3-10 cycloalkylene group”, and “optionally substituted aryl group” represented by R 11.
- substituents include the substituents selected from the above-mentioned substituent group A.
- the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
- R 01 , R 02 , R 03 , R 04 , R 05 , R 06 , R 07 , and R 08 each represent a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group which may form a ring with each other, preferably.
- Either D or E is bound to the linker (L).
- D indicates the fragment structure of the substance that binds to IAP together with the piperazine ring.
- D is, for example, the following equation (V):
- R 11 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
- R 12 and R 13 are independently a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-10 cycloalkylene group, a carbonyl group and a C1-6 alkyl. It is substituted with an imino group which may be substituted with a group, an ethynylene group which may be substituted with a C1-6 alkyl group, a vinylene group which may be substituted with a C1-6 alkyl group, or a C1-6 alkyl group.
- R 12 and R 13 are not both linked to the linker
- T indicates a C1-3 alkyl group which may be halogenated
- m represents 0, 1, or 2
- n represents 0, 1, or 2
- W 11 is a methylene group, difluoromethylene group, O, S, SO, SO 2 , or NR.
- R indicates a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkyl-carbonyl group, a C6-14 aryl-carbonyl group, a C1-6 alkylsulfonyl group, or a bond to a linker).
- T represents a C1-3 alkyl group that may be halogenated), or formula (VII):
- R 21 in the formula is a hydrogen atom, C1-6 alkyl group or C1-6 alkyl group which may be ring formation with P,).
- P is represented by a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or a bond to a linker (which forms a ring with Q and includes a bond to the linker).
- the D can be attached to the linker (L) at either R 12 or R 13 in formula (V), W 11 in formula (VI), or P in formula (VII).
- E indicates a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group.
- E is, for example, the following formula:
- A independently represents C or N
- R bonded to N independently represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or an amide group, and other Rs.
- R bonded to N independently represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or an amide group, and other Rs.
- R bonded to N independently represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or an amide group, and other Rs.
- E is attached to the linker.
- it binds to the linker at any one position represented by R.), preferably the following formula:
- Rs bonded to N each independently represent a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or an amide group, and the other Rs independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, and C1. It is represented by any of -6 alkyl groups, C1-6 alkoxy groups, or amide groups), and when E is attached to the linker, the linker is at any one position represented by R in the above formula. Can be combined with.
- R 21 , R 22 , and R 23 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, or an amide group
- R 25 and R 26 are , Each independently shows a bond to a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, an amide group, or a linker
- R 24 has a bond to a hydrogen atom, a methyl group, or a linker.
- the binding to the linker is either R 24 , R 25 , or R 26 ).
- R 31 , R 32, R 33 , R 34 , and R 35 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, or an amide group.
- R indicates a bond to a hydrogen atom, C1-6 alkyl group or linker).
- Linker (L) has the formula (L1): - B 1 -B 2 -L 1 -L 2 -L 3 -L 4 -L 5 -L 6 -L 7 - [ wherein, B 1 and B 2, Independently, the following structural formulas
- m represents an integer of 1 to 4
- n represents an integer of 1 to 4
- A independently represents N, CHCO or CHCH 2 O.
- Bonder oxygen atom, sulfur atom, C1-6 alkylene group, C3-10 cycloalkylene group, carbonyl group, C1- Imino group optionally substituted with 6 alkyl group, ethynylene group, vinylene group optionally substituted with C1-6 alkyl group, C3-10 cycloalkenylene group, phenylene group, thiazolyldiyl group, optionally substituted It is substituted with a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with a C1-6 alkyl group or a halogen atom, a pyrrolidinediyl group which may be substituted with a fluorine atom, and a C1-6 alkyl group which may be substituted.
- good morpholine-diyl group optionally may Azechijinjiiru group optionally substituted by a fluorine atom, the formula -SO 2 -, wherein -CH 2 CH 2 O-, wherein -OCH 2 CH 2 -, wherein -COCH 2 -, the formula - CH 2 CO-, the formula -CO 2 -, wherein -OCO-, wherein -COCHR 101 NR 102 -, wherein -OCH 2 CHR 103 NR 104 -, wherein -NR 105 CHR 106 CO-, wherein -NR 107 CO-, formula -CONR 108 -, wherein -SO 2 NR 109 -, wherein -NR 110 SO 2 - or formula -NR 111 CHR 112 CH 2 O- ( R 101 in the above formulas, R 103, R 106, and R 112, , Independently, hydrogen atom, C1-6 alkyl group, 3-guanidinopropyl group
- R 102 , R 104 , R 105 , R 107 , R 108 , R 109 , R 110 , and R 111 each independently indicate a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group), or together. Shows one bonder. )], Represented by.
- B 1 and B 2 are preferably independent of each other and have the following structural formulas.
- a group represented by (however, both B 1 and B 2 do not have this structure), * -O- *, a C1-6 alkylene group, or a bond, and more preferably the above group ( However, both B 1 and B 2 do not have this structure.) Or a bond.
- the linker (L) preferably has the following structural formula:
- the "compound that adds a function” is a binder of any protein existing in the living body, a cell penetrating peptide (CPP), or a kinetophore (for example, a short-chain peptide) that retains the compound in the intestinal tract. It means (such as polyethylene oxide capped with sugar and quaternary ammonium).
- Smac peptide mimetics refers to Smac by binding to the same space occupied by the Smac N-terminal peptide AVPIAQK (SEQ ID NO: 1) (particularly AVPI (SEQ ID NO: 2)) when binding to XIAP. It means a compound that has an inhibitory effect on peptide binding.
- IRAK-M protein-related disease is a disease in which the disease or disease is explained or speculated in relation to the IRAK-M protein itself or an abnormality in its regulation. Protein abnormalities are not limited to this, and examples thereof include abnormal expression and enhancement of proteins in vivo and the presence of mutant proteins.
- the compound of the present invention contained in the compound (I) can be used as a synthetic intermediate in producing the other compound (I) of the present invention. It can also be used as a synthetic intermediate in the production of IRAK-M proteolysis inducers other than compound (I).
- salts include, for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids.
- metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
- salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzyl.
- Examples include salts with ethylenediamine and the like.
- Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
- Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene. Examples thereof include salts with succinic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
- salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
- preferred examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Can be mentioned.
- an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, etc.), or an ammonium salt.
- Etc. when the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitrate, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, shu Examples thereof include salts with organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
- an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitrate, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, shu
- organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
- the method for producing the compound of the present invention will be described below.
- the raw materials and reagents used in each step in the following production methods, and the obtained compounds may each form salts.
- Examples of such a salt include those similar to the above-mentioned salt of the compound of the present invention.
- the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se.
- the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or another kind of salt of interest by a method known per se.
- the compound obtained in each step can be used as a reaction solution or as a crude product and then used in the next reaction, or the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. It can be isolated and / or purified by separation means such as crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, distillation, chromatography and the like.
- the commercially available product can be used as it is.
- the reaction time may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, it is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.
- the reaction temperature may differ depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, it is usually ⁇ 78 ° C. to 300 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C.
- the pressure may differ depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, it is usually 1 atm to 20 atm, preferably 1 atm to 3 atm.
- a Microwave synthesizer such as an Initiator manufactured by Biotage may be used.
- the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, it is usually room temperature to 300 ° C, preferably 50 ° C to 250 ° C.
- the reaction time may vary depending on the reagent and solvent used, but is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours, unless otherwise specified.
- reagent In the reaction of each step, unless otherwise specified, 0.5 equivalents to 20 equivalents, preferably 0.8 equivalents to 5 equivalents of the reagent are used with respect to the substrate.
- the reagent When the reagent is used as a catalyst, the reagent is used in an amount of 0.001 equivalent to 1 equivalent, preferably 0.01 equivalent to 0.2 equivalent, relative to the substrate.
- the solvent amount is used for the reagent.
- these reactions are carried out without solvent or by dissolving or suspending in a suitable solvent.
- the solvent include the solvents described in the examples, or the following.
- Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc .
- Ethers diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc .
- Aromatic hydrocarbons chlorobenzene, toluene, xylene, etc .
- Saturated hydrocarbons cyclohexane, hexane, etc .
- Amides N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc .
- Halogenated hydrocarbons dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .
- Nitriles acetonitrile, etc .
- Sulfoxides Dimethyl sulfoxide, etc .
- Sulfoxides Dimethyl s
- Inorganic bases sodium hydroxide, magnesium hydroxide, etc .
- Basic salts sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc .
- Organic bases triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-Undecene, imidazole, piperidine, etc .
- Metal alkoxides sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc .
- Alkali metal hydrides sodium hydride, etc .
- Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .
- Organolithium n-butyllithium
- an acid or an acidic catalyst is used in the reaction of each step, for example, the acid or acidic catalyst shown below, or the acid or acidic catalyst described in Examples is used.
- Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
- Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
- Lewis acid Boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride, etc.
- reaction of each step is a method known per se, for example, 5th Edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13-19 (Chemical Society of Japan); New Experimental Chemistry Course, Volumes 14-15 (Japan). Chemical Society of Japan); Precision Organic Chemistry Revised 2nd Edition (LF Tietze, Th. Eicher, Nanedo); Revised Organic Name Reaction Mechanism and Points (by Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII ( John Willey & Sons Inc.); Modeln Organic Chemistry in the Laboratory A Collection of Standard Experiments Expert Chemistry, JieJack 1-Vol.
- the protecting or deprotecting reaction of the functional group is carried out by a method known per se, for example, Wiley-Interscience, 2007, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. Written); The method is carried out according to the method described in “Protecting Groups 3rd Ed.” (Written by PJ Kocienski), 2004, published by Thiemé, or the method described in Examples.
- Examples of the protecting group for hydroxyl groups such as alcohols and phenolic hydroxyl groups include ether-type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, t-butyldimethylsilyl ether, and tetrahydropyranyl ether; and carboxylic acid ester-type protecting groups such as acetate.
- Sulfonic acid ester-type protecting groups such as methane sulfonic acid ester; carbonic acid ester-type protecting groups such as t-butyl carbonate and the like.
- Examples of the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethyl acetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane.
- Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; N, N- Examples include hydrazone-type protecting groups such as dimethylhydrazone.
- Examples of the carboxy-protecting group include an ester-type protecting group such as methyl ester; and an amide-type protecting group such as N, N-dimethylamide.
- Examples of the thiol protecting group include ether-type protecting groups such as benzylthioether; ester-type protecting groups such as thioacetic acid ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
- Examples of the amino group and the protecting group for aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole, and indol include a carbamate protecting group such as benzyl carbamate; an amide protecting group such as acetamide; and an alkyl amine such as N-triphenylmethylamine.
- Examples thereof include a type protecting group and a sulfonamide type protecting group such as methanesulfonamide.
- Protecting groups can be removed by methods known per se, such as acids, bases, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide). It can be carried out by using a method using (do, trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
- the reducing agents used include lithium aluminum borohydride, sodium triacetoxyboran borohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), and sodium borohydride.
- Metal hydrides such as triacetoxyborohydride tetramethylammonium hydride; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; lane nickel; lane cobalt; hydrogen; formic acid; triethylsilane and the like.
- a catalyst such as a palladium-carbon or Lindlar catalyst.
- the oxidizing agents used include peracids such as m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide and t-butylhydroperoxide; and tetrabutylammonium perchlorate.
- mCPBA m-chloroperbenzoic acid
- hydrogen peroxide and t-butylhydroperoxide hydrogen peroxide and t-butylhydroperoxide
- tetrabutylammonium perchlorate tetrabutylammonium perchlorate
- Perchlorates Chlorates such as sodium chlorate; Subchlorates such as sodium chlorate; Perioic acids such as sodium periodate; High valence iodine reagents such as iodosylbenzene; Manganese dioxide, excess Manganese-containing reagents such as potassium manganate; Leads such as lead tetraacetate; Chromium-containing reagents such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagents; N-bromosuccinimide (NBS) Halogen compounds such as; oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; osmium tetroxide; selenium dioxide; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the like.
- PCC pyridinium chlorochromate
- PDC pyridinium dichromate
- NBS N-bromosucc
- the radical initiator used is an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4'-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA).
- Water-soluble radical initiators such as; triethylboron in the presence of air or oxygen; benzoyl peroxide and the like.
- the radical reaction reagent used include tributylstanane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
- examples of the Wittig reagent used include alkylidene phosphorans and the like.
- Alkylidene phosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
- the reagents used are phosphonoacetic acid esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums. Can be mentioned.
- the reagents used are a combination of Lewis acid and acid chloride, or a combination of Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.). Can be mentioned.
- an organic acid or an inorganic acid can be used instead of Lewis acid, and an acid anhydride such as acetic anhydride can be used instead of acid chloride.
- a nucleophile eg, amines, imidazole, etc.
- a base eg, basic salts, organic bases, etc.
- a base used to generate a carbanion when a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a nucleophilic 1,4-addition reaction with a carbanion (Michael addition reaction), or a nucleophilic substitution reaction with a carbanion is performed in each step.
- Examples thereof include organolithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
- examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; and alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
- Grignard reagents can be prepared by a method known per se, for example, by reacting an alkyl halide or an aryl halide with a metallic magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
- the reagents include active methylene compounds (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) and bases (eg, organic bases, etc.) sandwiched between two electron attracting groups. Metal alkoxides, inorganic bases) are used.
- phosphoryl chloride and an amide derivative are used as reagents.
- an amide derivative eg, N, N-dimethylformamide, etc.
- examples of the azidizing agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
- DPPA diphenylphosphoryl azide
- examples of the azidizing agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
- DPPA diphenylphosphoryl azide
- DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
- examples of the reducing agent used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen, and formic acid.
- examples of the carbonyl compound used include paraformaldehyde, aldehydes such as acetaldehyde, and ketones such as cyclohexanone.
- the amines used include primary amines such as ammonia and methylamine; secondary amines such as dimethylamine and the like.
- the reagents include azodicarboxylic acid esters (eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), ditert-butyl azodicarboxylate, etc.) and triphenyl. Hosphin is used.
- azodicarboxylic acid esters eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), ditert-butyl azodicarboxylate, etc.
- the reagents used are acid halides, acid halides and other halide acylates; acid anhydrides, active esters, and sulfate esters. Examples thereof include activated carboxylic acids.
- Carboxylic acid activators include carbodiimide-based condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine-based condensing agents such as triazine-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate ester-based condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenyl Phosphoric acid azide (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukoyama reagent); thionyl chloride; halogic acid such as ethyl chlorogitate Lower alkyl; O- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N
- additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), and dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
- HOBt 1-hydroxybenzotriazole
- HOSu N-hydroxysuccinimide
- DMAP dimethylaminopyridine
- the metal catalysts used are palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), and dichlorobis (triethyl).
- Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II), palladium (II) acetate; tetrakis (tri) Nickel compounds such as phenylphosphine) nickel (0); rhodium compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III); cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper (I) iodide; platinum compounds and the like. Be done. Further, a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases and basic salts.
- diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent, but in addition to diphosphorus pentasulfide, 2,4-bis (4-methoxyphenyl) ) -1,3,2,4-dithiadiphosphethane-2,4-disulfide (Lawesson's reagent) and other reagents having a 1,3,2,4-dithiadiphosphethane-2,4-disulfide structure May be used.
- the halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride and the like. Can be mentioned. Furthermore, the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
- a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile
- the halogenating agent used is an acid halide of a hydrohalic acid and an inorganic acid, specifically, hydrochloric acid, thionyl chloride, and oxy for chlorination.
- hydrochloric acid a hydrohalic acid
- thionyl chloride a hydrohalic acid
- oxy for chlorination a hydrobromic acid
- a method of obtaining an alkyl halide from an alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
- an alkyl halide is synthesized through a two-step reaction such as converting an alcohol into a sulfonic acid ester and then reacting it with lithium bromide, lithium chloride or sodium iodide.
- the reagents used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
- examples of the sulfonylating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic acid anhydride, and p-toluenesulfonic acid anhydride.
- an acid or a base is used as the reagent.
- formic acid, triethylsilane or the like may be added in order to reduceally trap the t-butyl cation produced as a by-product.
- examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, polyphosphoric acid and the like.
- the alkylating agent may be a halogen which may be substituted.
- Alkylated alkyl eg iodomethane
- optionally substituted C1-6 alkylsulfonyloxy group may be substituted with an alkyl oxy group as a elimination group or optionally substituted with a C1-6 alkyl group C6-
- Examples include substituted alkyl having a 14arylsulfonyloxy group, sodium 2-chloro-2,2-difluoroacetate, 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetic acid and the like.
- Examples of the base used include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
- the fluorinating agent used is DAST (diethylaminosulfatrifluoride), bis (2-methoxyethyl) aminosulfatrifluoride, 1-chloromethyl-4-fluoro-1. , 4-Diazonia bicyclo [2.2.2] octane bis (tetrafluoroborate) (Selectfluor), 4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl sulfatrifluoride (FLUOLEAD) and the like.
- an azide compound and an alkyne compound are used as the reagents used.
- the catalyst include monovalent copper ions, for example, copper iodide, copper chloride, copper cyanide and the like.
- a protecting group is introduced into the reactive site in advance by a means known per se as necessary, and the desired reaction is carried out. After that, the protecting group may be removed by means known per se.
- the raw material compound or intermediate has an amino group, a carboxy group or a hydroxyl group as a substituent, these groups may be protected by a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group after the reaction, if necessary.
- Compound (I) can be synthesized from compound (1) which is an IRAK-M binder or compound (4) which is an E3 ligase binder by the method shown in the scheme below. In each scheme, compound (I) and each reaction intermediate may independently form salts.
- the compound (3) is obtained by subjecting the compound (1) or its reactive derivative and the linker (L) compound (2) or its reactive derivative to an amidation reaction, a Mitsunobu reaction, an alkylation reaction, a coupling reaction, or the like.
- the compound (I) can be produced by attaching the compound (3) or its reactive derivative and the compound (4) or its reactive derivative to an amidation reaction, a Mitsunobu reaction, an alkylation reaction or a cup. It can be manufactured by subjecting it to a ring reaction or the like.
- Compound (5) is produced by subjecting compound (4) or a reactive derivative thereof and compound (2) or a reactive derivative thereof to an amidation reaction, a Mitsunobu reaction, an alkylation reaction, a coupling reaction or the like.
- Compound (I) can be obtained by subjecting compound (5) or a reactive derivative thereof and compound (1) or a reactive derivative thereof to an amidation reaction, a Mitsunobu reaction, an alkylation reaction, a coupling reaction or the like.
- Compound (3a) is produced by subjecting compound (1) or a reactive derivative thereof and compound (2a) or a reactive derivative thereof to an amidation reaction, a Mitsunobu reaction, an alkylation reaction, a coupling reaction or the like.
- the compound (5a) can be obtained by subjecting compound (4) or a reactive derivative thereof and compound (2b) or a reactive derivative thereof to an amidation reaction, a Mitsunobu reaction, an alkylation reaction, a coupling reaction or the like.
- Compound (I) can be produced by subjecting compound (3a) and compound (5a) or a reactive derivative thereof to an amidation reaction, a Mitsunobu reaction, an alkylation reaction, a coupling reaction, a Huisgen reaction, or the like. By attaching it, it can be manufactured.
- X 1 represents a halogen atom or leaving group.
- Compound (10) can be produced by subjecting compound (6) and compound (7) to an aromatic nucleophilic substitution reaction, a coupling reaction, or the like.
- compound (10) can be produced by subjecting compound (8) and compound (9) to an alkylation reaction, an aromatic nucleophilic substitution reaction, a coupling reaction, or the like.
- Compound (II) is prepared by subjecting compound (10) and compound (11) or a reactive derivative thereof to an amidation reaction, a Mitsunobu reaction, an alkylation reaction, a sulfonylation reaction, a reductive amination reaction, a coupling reaction, or the like. Can be manufactured.
- compound (II) can be produced by subjecting compound (6) and compound (12) to an aromatic nucleophilic substitution reaction, a coupling reaction, or the like.
- L which is a linker (L) constituting a part of compound (I)
- L 1 Compound (2a)
- L 2 Compound (2b)
- the product can be used as it is, or can be produced by a method known per se or a method similar thereto.
- E which is an E3 ligase binder constituting a part of Compound (I), is produced by using a commercially available product as it is, by a method known per se or a method similar thereto, or a method described below. be able to.
- Compound (15) can be produced by subjecting compound (13) and compound (14) or a reactive derivative thereof to an amidation reaction or the like, and compound (17) is compound (15) and compound (16). ) Is subjected to an amidation reaction or the like to produce the product.
- Compound (IV-I) can be produced by subjecting compound (17) and compound (18) or a reactive derivative thereof to an amidation reaction or the like.
- compound (19) can be produced by subjecting compound (13) and compound (16) or a reactive derivative thereof to an amidation reaction or the like
- compound (20) is compound (19) and compound. It can be produced by subjecting (18) or a reactive derivative thereof to an amidation reaction or the like.
- Compound (IV-I) can be produced by subjecting compound (20) and compound (14) or a reactive derivative thereof to an amidation reaction or the like.
- Compound (17') can be produced by subjecting compound (15) and compound (16') or a reactive derivative thereof to an amidation reaction or the like, and compound (IV-II) is compound (17').
- compound (IV-II) is compound (17').
- the compound (18) or a reactive derivative thereof can be produced by subjecting it to an amidation reaction or the like.
- the compound (19') can be produced by subjecting the compound (13) and the compound (16') or a reactive derivative thereof to an amidation reaction or the like
- the compound (20') is a compound (19'). It can be produced by subjecting') and compound (18) or a reactive derivative thereof to an amidation reaction or the like.
- Compound (IV-II) can be produced by subjecting compound (20') and compound (14) or a reactive derivative thereof to an amidation reaction or the like.
- Compound (22) can be produced by subjecting compound (15) and compound (21) to an amidation reaction or the like, and compound (IV-III) alkylates compound (22) and compound (23). It can be produced by subjecting it to a chemical reaction or the like. Further, the compound (24) can be produced by subjecting the compound (13) and the compound (21) to an amidation reaction or the like, and the compound (25) alkylates the compound (24) and the compound (23). It can be produced by subjecting it to a chemical reaction or the like. Compound (IV-III) can be produced by subjecting compound (25) and compound (14) or a reactive derivative thereof to an amidation reaction or the like.
- Compound (I) obtained by the above production method can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, pH conversion of solution, dissolution, crystallization, recrystallization, and chromatography.
- compound (I) contains optical isomers, steric isomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also contained as compound (I), and they are also contained as compound (I) by a synthesis method and a separation method known per se Can be obtained as a single item.
- the optical isomer is present in the compound (I)
- the optical isomer separated from the compound is also included in the compound (I).
- the optical isomer can be produced by a method known per se.
- Compound (I) may be crystalline.
- the crystal of compound (I) (hereinafter, may be abbreviated as the crystal of the present invention) can be produced by applying a crystallization method known per se to compound (I) to crystallize it.
- Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable co-crystal or co-crystal salt.
- a co-crystal or a co-crystal salt is unique to two or more at room temperature, each having different physical properties (eg, structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a solid.
- the co-crystal or co-crystal salt can be produced according to a co-crystallization method known per se.
- Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a non-solvate, or a solvate. Further, a deuterium converter obtained by converting 1 H to 2 H (D) is also included in compound (I).
- Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 13 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I) or the like.
- the isotope-labeled or substituted compound (I) can be used as a tracer (PET tracer) used in, for example, positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis. There is expected.
- Compound (I) may be used as a prodrug.
- the prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, or the like. It is a compound that changes to compound (I) by causing hydrolysis or the like due to gastric acid or the like.
- 1,3-Dioxolen-4-yl methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated or tert-butylated compounds);
- Compounds in which the hydroxy group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or booxidized eg, the hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated.
- the prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, "Development of Pharmaceuticals", Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be.
- the prodrug may form a salt, and examples of such a salt include those exemplified as the salt of the compound represented by the above formula (I).
- Compound (I) is a compound that adds function, such as a cell penetrating peptide (CPP) or a kinetophore (eg, short chain peptide, sugar and quaternary ammonium capped poly) that retains the compound in the intestinal tract. It may be used in combination with (ethylene oxide, etc.) or the like, and the compound (I) may be bonded to the compound to which the function is added, either directly or via a linker.
- function such as a cell penetrating peptide (CPP) or a kinetophore (eg, short chain peptide, sugar and quaternary ammonium capped poly) that retains the compound in the intestinal tract. It may be used in combination with (ethylene oxide, etc.) or the like, and the compound (I) may be bonded to the compound to which the function is added, either directly or via a linker.
- CPP cell penetrating peptide
- kinetophore eg, short chain
- Compound (I) can also be used as a payload in an antibody (or peptide antigen recognition sequence) -drug complex (above, the portion corresponding to the drug).
- compound (I) can bind to an antibody (or peptide antigen recognition sequence) either directly or via a linker.
- linkers exemplified herein, Chem. Rev., 114, 9154-9218 (2014), Pharma. Res. 32, 3526-3540 (2015), Bioconjugate Chem Linkers such as those described in .21, 5-13 (2010), The AAPS journal, 17, 339-351 (2015), International Publication No. 2011/005761, etc. may be used.
- Compound (I) or a prodrug thereof (these may be collectively abbreviated as "the compound of the present invention” in the present specification) has a degradation-inducing activity of IRAK-M and is a prophylactic or therapeutic agent for cancer.
- the compound of the present invention exhibits proteolysis-inducing activity against IRAK-M, and the compound of the present invention has efficacy expression, pharmacokinetics (eg, absorbability, distribution, metabolism, excretion), solubility (eg, water-soluble), Interaction with other drugs (eg, drug-metabolizing enzyme inhibitory action), safety (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genetic toxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity, central toxicity), stability (eg, central toxicity) Since it is also excellent in terms of chemical stability and stability to enzymes), it can be useful as a medicine. Among them, it is expected to be effective for the treatment or prevention of cancer, but the present invention is not limited to this.
- pharmacokinetics eg, absorbability, distribution, metabolism, excretion
- solubility eg, water-soluble
- Interaction with other drugs eg, drug-metabolizing enzyme inhibitory action
- safety eg, acute toxicity, chronic toxicity, genetic toxicity, reproductive toxicity
- the compounds of the present invention also have the activity of inducing degradation of the IRAK-M protein in mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans).
- mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans.
- any disease involving the IRAK-M protein (sometimes abbreviated as "IRAK-M-related disease” herein)
- cancer eg, colon cancer (eg, colon) Cancer, rectal cancer, anal cancer, familial colon cancer, hereditary nonpolyposis colon cancer, gastrointestinal stromal tumor), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesoderma), mesopharyngoma, Pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer, pancreatic endocrine tumor), pharyngeal cancer, laryngeal cancer, esophageal cancer, gastric cancer (e
- IRAK-M-related diseases other than cancer include asthma, inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, idiopathic pulmonary fibrosis, inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.), and frequent occurrence.
- Sclerosis systemic inflammatory reaction syndrome (SIRS), sepsis, infectious complications of hematopoietic stem cell transplantation, influenza infection, acute respiratory syndrome (COVID-19, MERS, SARS), acute bacterial meningitis, helicobacter Pyrroli infection, invasive staphylococcal infection, tuberculosis, systemic fungal infection, simple herpesvirus infection, varicella-septic herpes virus infection, human papillomavirus infection, acute virus encephalitis, encephalitis, meningitis, infection Examples include decreased immune function associated with the disease.
- the compound of the present invention can be administered orally or parenterally to a mammal (preferably human) as a medicine, either as it is or by blending a pharmacologically acceptable carrier.
- a drug containing the compound of the present invention may be abbreviated as “the drug of the present invention”
- Examples of the dosage form of the medicament of the present invention include tablets (eg, sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, buccal tablets, orally fast-disintegrating tablets), pills, granules, powders, capsules (eg, soft capsules).
- the dosage forms of the medicament of the present invention include, for example, injections, infusions, transdermal agents (eg, iontophoresis transdermal agents), suppositories, ointments, nasal agents, pulmonary agents, and eye drops. And parenteral preparations such as.
- the medicament of the present invention may be a release-controlled preparation such as an immediate-release preparation, a sustained-release preparation (eg, sustained-release microcapsules).
- a nanoparticle preparation or a preparation using a bacterial-derived membrane can also be used.
- the medicament of the present invention can be produced by a known production method generally used in the field of formulation technology (eg, the method described in the Japanese Pharmacopoeia).
- the medicament of the present invention includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers, and colorants commonly used in the field of formulation, if necessary.
- Preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners and other additives can be appropriately contained. Examples of the pharmacologically acceptable carrier described above include these additives.
- tablets can be produced using excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like, and pills and granules can be produced using excipients, binders, disintegrants and the like.
- powders and capsules can be produced using excipients and the like, syrups can be produced using sweeteners and the like, and emulsions or suspending agents can be produced using suspending agents, surfactants, emulsifiers and the like.
- excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, citrus powder, mannitol, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate and calcium sulfate.
- binder examples include 5 to 10% by weight starch paste solution, 10 to 20% by weight Arabic rubber solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragant solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, and glycerin.
- disintegrants include starch and calcium carbonate.
- lubricants include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
- sweeteners include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, and simple syrup.
- surfactants include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
- suspending agents include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose and bentonite.
- emulsifiers include gum arabic, tragant, gelatin and polysorbate 80.
- the tablet when the medicament of the present invention is a tablet, the tablet can be added to the compound of the present invention according to a method known per se, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch), a disintegrant (eg, starch, carbonate). Calcium), binders (eg starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose) or lubricants (eg talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000) are added and compression molded, then required It can be produced by coating by a method known per se for the purpose of taste masking, enteric or persistent.
- an excipient eg, lactose, sucrose, starch
- a disintegrant eg, starch, carbonate
- Calcium binders
- binders eg starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose
- Examples of the coating agent used for coating include hydroxypropylmethyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, and hydroxymethyl cellulose acetate succinate.
- Eudragit (Roam, Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) and dyes (eg, Bengala, titanium dioxide) can be used.
- the injections include subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drip injections, and the like.
- Such injections are prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound of the present invention in a sterile aqueous or oily solution.
- aqueous solution include physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other auxiliary agents (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride) and the like.
- the aqueous solution contains suitable solubilizers such as alcohols (eg ethanol), polyalcohols (eg propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactants (eg polysorbate 80, HCO-50). You may.
- the oily liquid include sesame oil and soybean oil.
- the oily liquid may contain a suitable dissolution aid.
- the solubilizing agent include benzyl benzoate and benzyl alcohol.
- the injection includes a buffer (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), a soothing agent (eg, benzylconium chloride, procaine hydrochloride), and a stabilizer (eg, human serum albumin, polyethylene glycol).
- a buffer eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer
- a soothing agent eg, benzylconium chloride, procaine hydrochloride
- a stabilizer eg, human serum albumin, polyethylene glycol.
- Preservatives eg, benzyl alcohol, phenol
- the prepared injection solution can usually be filled in an ampoule.
- the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to about 100% by weight, preferably about 2 to about 85% by weight, based on the whole preparation. More preferably, it is about 5 to about 70% by weight.
- the content of the additive in the medicament of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to about 99.9% by weight, preferably about 10 to about 90% by weight, based on the whole preparation. is there.
- the compound of the present invention is stable, has low toxicity, and can be used safely.
- the daily dose of the compound of the present invention varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc.
- the daily dose of the compound of the present invention is about 1 to about 1000 mg, preferably about 3 to about 300 mg, more preferably about 10 to about 200 mg, and these are administered in one or two to three divided doses. obtain.
- the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid preparation (eg, injection).
- a liquid preparation eg, injection
- the single dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method, etc., but for example, it is usually about 0.01 to about 100 mg, preferably about 0.01 to about 50 mg per 1 kg of body weight. More preferably, about 0.01 to about 20 mg of the compound of the present invention is administered by intravenous injection or subcutaneous injection.
- the compound of the present invention can be used in combination with other drugs.
- the compounds of the present invention can be used in combination with drugs such as hormonal therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors.
- drugs such as hormonal therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors.
- a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as a concomitant drug.
- hormone therapeutic agent examples include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianisen, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormaginone acetate, ciproterone acetate, reapazole, allylestradiol, guestlinone, mepartricin, etc.
- Laroxyphene, olmeroxyphene, revolmeroxyphene, anti-estrogen drugs eg tamoxifen citrate, tremiphen citrate), pills, mepitiostane, testrolactone, aminoglutetiimide, LH-RH agonists (eg gosereline acetate, Buserelin, leuprorelin acetate), tamoxifen, epithiostanol, ethinylestradiol sulfonate, aromatase inhibitors (eg, fadrosole hydrochloride, anastrozole, letrozole, exemethan, borozole, formestan), antiandrogens (eg , Flutamide, bicalutamide, niltamide, enzaltamide), 5 ⁇ -reductase inhibitors (eg, finasteride, epristeride, dutasteride), corticosteroids (eg,
- chemotherapeutic agent for example, an alkylating agent, an antimetabolite, an anticancer antibiotic, and a plant-derived anticancer agent can be used.
- alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosfamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitobronitol, and melphalan.
- antimetabolites include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosin, methotrexate, pemetrexed, enocitabine, cytarabine, cytarabine octofusphate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxiflulysine, carmofur, gallositabin, emitefur, capecitabine), aminopterin, nerzarabin, leucovorin calcium, thioagnin, butocin, forinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludalabine, gemcitabine, hydroxycarbacil Idoxyuridine, mitoguazone, cytarabine, ambamustin, bendamstin and their DDS preparations can be used.
- 5-FU drugs eg, fluorouracil, tegafur,
- anticancer antibiotic examples include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, acralubicin hydrochloride, pyrarubicin hydrochloride, and hydrochloric acid.
- Epirubicin, neocartinostatin, misramycin, zarkomycin, cartinophylline, mittan, sorbicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and their DDS preparations eg, doxorubicin-encapsulating PEG liposomes
- DDS preparations eg, doxorubicin-encapsulating PEG liposomes
- plant-derived anticancer agent for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vincristine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vinorelbine and their DDS preparations can be used.
- immunotherapeutic agent examples include pisibanil, crestin, cisophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulator, granulocyte colony stimulator, erythropoietin, phosphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium parbum.
- TLR Toll-like receptor
- polysaccharide K polysaccharide K
- procodazole anti-CTLA4 antibody (eg, ipilimumab, tremerimumab)
- anti-PD-1 antibody eg, nivolumab, pembrolizumab, semiprimab, tithrelizumab, cintilimab, triparimab
- Anti-PD-L1 antibodies eg, atezolizumab, avelumab, durvalumab
- tumor-soluble viruses can be used.
- the "cell growth factor” in "a drug that inhibits the action of a cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000 or less.
- Examples of peptides include factors that exert their effects at low concentrations by binding to receptors. Specifically, (1) EGF (epidermal growth factor) or a substance having substantially the same activity as that [eg, eg. TGF ⁇ ], (2) Insulin or a substance having substantially the same activity as it [eg, insulin, IGF (insurin-like growth factor) -1, IGF-2], (3) FGF (fibroblast growth factor) or a substance thereof.
- Substances having substantially the same activity [eg, acidic FGF, basic FGF, KGF (keratinopathy growth factor), FGF-10], (4) other cell growth factors [eg, CSF (colory stimulating factor), EPO (Erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (nerve growth factor), PDGF (plated-developed growth factor), TGF ⁇ (transforming growth factor), HGF (transforming growth factor), HGF ), Heregulin, Angiopoetin] can be used.
- CSF colory stimulating factor
- EPO Erythropoietin
- IL-2 interleukin-2
- NGF nerve growth factor
- PDGF plated-developed growth factor
- TGF ⁇ transforming growth factor
- HGF transforming growth factor
- HGF transforming growth factor
- Angiopoetin angiopoetin
- the "receptor of the cell growth factor” may be any receptor having the ability to bind to the above-mentioned cell growth factor, and specifically, an EGF receptor and a hellegrin receptor (eg, HER3). ), Insulin receptor, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2, NGF receptor, TGF ⁇ receptor, HGF receptor, VEGF receptor, angiopoetin receptor ( For example, Tie2), PDGF receptor and the like can be used.
- Examples of "drugs that inhibit the action of cell growth factors and their receptors” include EGF inhibitors, TGF ⁇ inhibitors, haregulin inhibitors, insulin inhibitors, IGF inhibitors, FGF inhibitors, KGF inhibitors, CSF inhibitors, and the like.
- anti-VEGF antibodies eg, Bevacizumab, Ramuculumab
- anti-HER2 antibodies eg, Trastuzumab, Pertuzumab
- anti-EGFR antibodies eg, Cetuximab, Panitumuba, Matuzumab, Anti-Gymab, Matuzumab, Nimuta.
- the compound of the present invention is used for applications of IRAK-M-related diseases other than cancer, in addition to the above-mentioned concomitant drugs, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs, steroid drugs, bronchial dilators, anti Blood clots, anti-platelet drugs, thrombolytic drugs, immunomodulators, antigenic insects, antitussives / antitussives, sedatives, anesthetics, drug antagonists, anti-inflammatory drugs, vitamin drugs, vitamin derivatives, anti-allergic drugs, anti-inflammatory drugs Asthma drug, atopic dermatitis therapeutic drug, signal transduction inhibitor, inflammatory mediator action inhibitor, inflammatory mediator action inhibitor antibody, inflammatory mediator production inhibitor, anti-inflammatory mediator action inhibitor, anti-inflammatory mediator action inhibitor Anti-inflammatory agents, anti-inflammatory mediator production inhibitors, antifibrotic agents, ⁇ 1 adrenergic agonists, antiemetics, methemoglobin elevation inhibitors and the like can be used
- Antibacterial drug (i) Sulfa agent Sulfamethizole, sulfisoxazole, sulfamonomethoxyne, sulfamethizole, salazosulfapyridine, silver sulfadiazine, etc. (ii) Kinolin antibacterial agents Nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosilate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, freloxacin, etc.
- Antituberculous agents Isoniazid, ethambutol (ethambutol hydrochloride), para-aminosalicylic acid (calcium para-aminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, canamycin sulfate, cycloserine and the like.
- Antiviral drugs Idoxuridine, acyclovir, vitarabin, ganciclovir, favipiravir, etc.
- Anti-HIV drugs zidovudine, didanosine, zalcitabine, indinavir sulfate ethanol adduct, ritonavir, etc.
- Anti-spirochetes (viii) Antibiotics Tetracycline Hydrochloride, Ampicillin, Piperacillin, Gentamycin, Dibecacin, Canendomycin, Ribidomycin, Tobramycin, Amicacin, Fradiomycin, Sisomycin, Tetracycline, Oxytetracycline, Loritetracycline, Doxycyclin, Ampicillin, Piperacillin Cefazolin, cephalolysin, cefacillin, cephalexin, cefloxazine, cefadoroxyl, cefamandole, cefoxime, cefotiam, cefotiam hexetyl, cefloxim axetyl, cefdinil, cefditorene pivoxil, cefazi
- Antifungal drug (i) Polyene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin), (ii) Griseofulvin, pyrrolnitrin, etc. (iii) Cytosine antimetabolites (eg, flucytosine), (iv) Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole), (v) Triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole, azole compounds [2-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1) , 2,4-Triazole-1-yl) propyl] -4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] -3 (2H, 4H) -1,2,4-triazolone] ,
- Nonsteroidal anti-inflammatory drugs Acetaminophen, phenacetin, etenzamid, sulpyrine, antipyrine, miglenin, aspirin, mefenamic acid, flufenamic acid, diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin , Flurubiprofen, fembuphen, planoprofen, floctaphenin, epilyzole, thiaramid hydrochloride, zartprofen, gabexate mesilate, camostat mesilate, urinastatin, corhitin, probened, sulfine pyrazone, benzbromalone, alloprinol, sodium gold thioappleate, Sodium hyaluronate, sodium salicylate, morphine hydrochloride, salicylic acid, atropin,
- Topical steroids Dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamesazone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, estriol, propionate, etc.
- Anticoagulants Sodium heparin, sodium citrate, activated protein C, tissue factor pathway inhibitor, antithrombin III, sodium dalteparin, warfarin potassium, argatroban, gabexate, sodium citrate and the like.
- Antiplatelet agents Sodium ozacrel, ethyl icosapentate, sodium beraprost, alprostadil, ticlopidine hydrochloride, pentoxifylline, dipyridamole, etc.
- Immunomodulators Cyclosporin, tacrolimus, gusperimus, azathioprine, antilymphatic serum, dried sulfonated immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulating factor, interleukin, interferon, etc.
- Efedrin hydrochloride noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodein phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, aloclamide, chlorfedianol, picoperidamine, cloperastin, protoquilol , Isoproterenol, salbutamol, terbutalin, oxypetevanol, morphine hydrochloride, dextropetorphan hydrobromide, oxycodon hydrochloride, dimorphan phosphate, tipepidin hibenzate, pentoxiberin citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenecin, Bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, acetylcysteine, e
- Anesthetic 13-1) Local anesthetic Cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesazein) and the like.
- Anti-ulcer drug metaclopromid histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesazein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpylide, cetraxate, gefarnate, aldioxato, gefarnate, aldioxa ..
- Vitamin medicine i) Vitamin A: Vitamin A1, Vitamin A2 and Retinol Palmitate (ii) Vitamins: Vitamins D1, D2, D3, D4 and D5 (iii) Vitamin Es: ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol nicotinate (iv) Vitamins K: Vitamins K1, K2, K3 and K4 (v) Folic acid (vitamin M) (vi) B vitamins: vitamin B1, vitamin B2, vitamin B3, vitamin B5, vitamin B6 and vitamin B12 (vii) Biotin (vitamin H) etc.
- Vitamin derivatives Vitamin D3 derivatives such as ascorbic acid, 5,6-trans-choleciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1- ⁇ -hydroxycholecalciferol, 5, Vitamin D2 derivatives such as 6-trans-ergocalciferol.
- Antiallergic agents diphenhydramine, chlorpheniramine, tryperenamine, cremisol, diphenylpyraline, methoxyphenamine, sodium cromoglycate, tranilast, repilinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenazine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagure hydrochloride Stroke hydrate, ceratrodust, etc.
- Anti-asthmatic agents Isoprenalin hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimetokinol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orsiprenalin sulfate, phenotelol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, ipratropium bromide, oxytropium bromide, bromide Flutropium, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repyrinast, ibudilast, ketotiphen, terfenazine, mequitadine, azelastin, ephedrine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, ceratrodust, dexamethasone, prednisolone, hydrocortisone, propion.
- the dose thereof can be reduced as compared with the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone, and (2) the patient's symptoms (mild, severe, etc.) ),
- the drug to be used in combination with the compound of the present invention can be selected, (3) the treatment period can be set longer, (4) the therapeutic effect can be sustained, and (5) the drug used in combination with the compound of the present invention.
- excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
- the concomitant drug of the present invention the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject at the same time, with a time lag. It may be administered.
- the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered. For example, when the concomitant drug is administered first, within 1 minute to 3 days after the concomitant drug is administered, preferably within 1 minute to 3 days.
- the compound of the present invention may be administered within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
- the concomitant drug may be administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention. ..
- the dose of the concomitant drug may be based on the dose clinically used, and may be appropriately selected depending on the administration target, administration route, disease, combination and the like.
- the compound of the present invention and the concomitant drug are used in combination, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) concomitant use with the compound of the present invention. Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating a drug by the same route of administration, (3) Same administration route of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug (4) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by different routes of administration, (5)
- the compound of the present invention and the concomitant drug Examples thereof include administration of two kinds of preparations obtained by separately formulating at different routes of administration (for example, administration of the compound of the present invention ⁇ administration of a concomitant drug, or administration in the reverse order).
- the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration target is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used with respect to 1 part by weight of the compound of the present invention.
- the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention can be used in combination with non-drug therapy.
- the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention is, for example, (1) surgery, (2) pressor chemotherapy using angiotensin II or the like, (3) gene therapy, (4) hyperthermia, (5). It can be combined with cryotherapy, (6) laser ablation, and (7) radiation therapy.
- the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention before or after the surgery or the like, or before or after the treatment in which two or three of these are combined, the development of resistance is prevented and the disease-free stage (Disease-Free Survival). ), Suppression of cancer metastasis or recurrence, life extension, etc. can be obtained.
- treatment with the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention and supportive care [(i) antibiotics for the complication of various infectious diseases (for example, ⁇ -lactam type such as pansporin, macrolide type such as clarithromycin) Administration, (ii) High-calorie infusion for improving nutritional disorders, amino acid preparations, administration of multivitamins, (iii) administration of morphine for pain relief, (iv) nausea, vomiting, loss of appetite, diarrhea, leukocyte depletion, Administration of drugs that improve side effects such as thrombocytopenia, decreased hemoglobinometry, hair loss, liver damage, renal damage, DIC, fever, etc. and (v) administration of drugs to suppress multidrug resistance of cancer] It can also be combined.
- antibiotics for the complication of various infectious diseases for example, ⁇ -lactam type such as pansporin, macrolide type such as clarithromycin
- Administration (ii) High-calorie infusion for improving nutritional disorders, amino acid preparations, administration of multivita
- Reference example 2 4-((4- (Chieno [3,2-d] pyrimidine-4-yloxy) piperidine-1-yl) sulfonyl) phenol A) tert-Butyl 4- (thieno [3,2-d] pyrimidin-4-yloxy) piperidine-1-carboxylate tert-butyl-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (2.42 g) and DMF (60.1 mL) ) was added with sodium hydride (60%, dispersed in liquid paraffin, 0.577 g).
- Reference example 3 3- (allyloxy) -5-((4- (thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy) piperidine-1-yl) methyl) isooxazole A) 7- (Piperidin-4-yloxy) Thieno [3,2-b] Pyridine dihydrochloride tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (14.9 g) and DMF (100 mL) ice-cooled in a mixture Sodium hydride (60%, dispersed in liquid paraffin, 3.0 g) was added.
- Reference example 7 3- (allyloxy) -5-(1-(4-((2-methylthieno [3,2-b] pyridin-7-yl) oxy) piperidine-1-yl) ethyl) isoxazole (racemic)
- a mixture of 7-chlorothieno [3,2-b] pyridine (2 g) and THF (30 mL) in 2M lithium diisopropylamide THF solution (12.96 mL) ) was added under an argon atmosphere at -78 ° C.
- the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and methyl iodide (2.35 mL) was added.
- Reference example number 2 4-((4- (thieno [3,2-d] pyrimidin-4-yloxy) piperidine-1-yl) sulfonyl) phenol (4-((4- (thieno [3,2-d] ] pyrimidin-4-yloxy) piperidin-1-yl) sulfonyl) phenol),
- Reference Example No. 8 3- (allyloxy) -5-(1-(4-((2-methylthieno [3,2-b] pyridin-7-yl) oxy) piperidine-1-yl) ethyl) isoxazole ( Enantiomer) (3- (allyloxy) -5-(1-(4-((2-methylthieno [3,2-b] pyridin-7-yl) oxy) piperidin-1-yl) ethyl) isoxazole),
- Reference example number 15 6-phenyl-N- (pyridin-2-yl) thieno [3,2-d] pyrimidine-4-amine (6-phenyl-N- (pyridin-2-yl) thieno [3,2] -d] pyrimidin-4-amine),
- Reference example number 18 4- (thieno [3,2-d] pyrimidin-4-ylamino) benzamide (4- (thieno [3,2-d] pyrimidin-4-ylamino) benzamide),
- Reference example number 20 3- (thieno [3,2-d] pyrimidin-4-ylamino) benzamide (3- (thieno [3,2-d] pyrimidin-4-ylamino) benzamide),
- Reference example number 27 5- (thieno [3,2-d] pyrimidine-4-ylamino) isoindoline-1,3-dione (5- (thieno [3,2-d] pyrimidin-4-ylamino) isoindoline- 1,3-dione),
- Reference example number 30 Methyl 4-((cyclopropylmethyl) amino) thieno [3,2-d] pyrimidine-6-carboxylate (methyl 4-((cyclopropylmethyl) amino) thieno [3,2-d] pyrimidine- 6-carboxylate),
- Reference Example Number 38 4-((1-((2,6-difluorophenyl) Sulfonyl) Piperidine-4-yl) Oxy) Thieno [3,2-d] Pyrimidine (4-(((2,6-(2,2,)) 6-difluorophenyl) sulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine),
- Reference Example No. 40 4-((1-((2-Methoxyethyl) sulfonyl) piperidine-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine (4-(((2-methoxyethyl)) sulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine),
- Reference example number 42 tert-butyl 4-(((4- (thieno [3,2-d] pyrimidin-4-yloxy) piperidine-1-yl) sulfonyl) methyl) piperidine-1-carboxylate (tert-butyl) 4-((((4- (thieno [3,2-d] pyrimidin-4-yloxy) piperidin-1-yl) sulfonyl) methyl) piperidin-1-carboxylate),
- Reference example number 43 Ethyl 3-((4- (thieno [3,2-d] pyrimidine-4-yloxy) piperidine-1-yl) sulfonyl) propanoart (ethyl 3-((4- (thieno [3,2)) -d] pyrimidin-4-yloxy) piperidin-1-yl) sulfonyl) propanoate),
- Reference Example No. 46 4-((1-((2-Methoxyphenyl) Sulfonyl) Piperidine-4-yl) Oxy) Thieno [3,2-d] Pyrimidine (4-(((2-methoxyphenyl)) sulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine),
- Reference Example No. 48 4-((1-((2- (4-fluorophenoxy) phenyl) sulfonyl) piperidine-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine (4-((1- (1-) (2- (4-fluorophenoxy) phenyl) sulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine),
- Reference Example No. 50 4-((1-((2- (Trifluoromethoxy) Phenyl) Sulfonyl) Piperidine-4-yl) Oxy) Thieno [3,2-d] Pyrimidine (4-((1-(() 2- (trifluoromethoxy) phenyl) sulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine),
- Reference Example Number 54 4-((1-((3-methoxyphenyl) Sulfonyl) Piperidine-4-yl) Oxy) Thieno [3,2-d] Pyrimidine (4-((1-((3-methoxyphenyl)) sulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine),
- Reference Example Number 56 4-((1-((3-fluorophenyl) Sulfonyl) Piperidine-4-yl) Oxy) Thieno [3,2-d] Pyrimidine (4-((1-((3-fluorophenyl)) sulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine),
- Reference Example No. 58 4-((1- (pyridin-3-ylsulfonyl) piperidine-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine (4-((1- (pyridin-3-ylsulfonyl)) piperidin-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine),
- Reference Example No. 60 4-((1-((6-Methoxypyridin-3-yl) sulfonyl) piperidine-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine (4-(((1-(() 6-methoxypyridin-3-yl) sulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine),
- Reference Example No. 64 4-((1-((3-phenoxyphenyl) sulfonyl) piperidine-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine (4-(((3-phenoxyphenyl)) sulfonyl) piperidin-4-yl) oxy) thieno [3,2-d] pyrimidine),
- Reference Example No. 70 3- (allyloxy) -5-((4- (thieno [3,2-d] pyrimidin-4-yloxy) piperidine-1-yl) methyl) isooxazole (3- (allyloxy) -5 -((4- (thieno [3,2-d] pyrimidin-4-yloxy) piperidin-1-yl) methyl) isoxazole),
- Reference Example No. 83 3- (allyloxy) -5-(1- (4- (thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy) piperidine-1-yl) ethyl) isooxazole (racemic) (3 -(allyloxy) -5-(1-(4- (thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy) piperidin-1-yl) ethyl) isoxazole),
- Example 1 2- (4-((S) -2-Cyclohexyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamide) acetyl) piperazine-1-carbonyl) -5,6-difluoro-N, 1-dimethyl -N- (2- (2-((2-((5-((4- (thieno [3,2-b] pyridine-7-yloxy) piperidine-1-yl) methyl) isooxazole-3-yl)) Oxy) ethoxy) ethoxy) ethyl) -1H-indole-3-carboxamide hydrochloride
- Methyl 5,6-difluoro-3-formyl-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate Methyl 5,6-difluoro-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate (2 g) and DCM A 1M titanium tetrachloride / DCM solution (17.8 mL) and a mixture of dichloromethyl methyl ether (1.7 mL) and DCM (2 mL) were added to the (20 mL) mixture at -78 ° C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
- the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed successively with 0.1 M hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane).
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). A 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution (38 mL) was added to the resulting mixture and ethyl acetate (38 mL) at room temperature, the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
- Example 17 1-((R) -4- (5,6-difluoro-1-methyl-1H-indol-2-carbonyl) -2-methylpiperazin-1-yl) -2-((2R, 5R) -5- Methyl-2-((2- (2- (2-((5-((4- (thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy) piperidine-1-yl) methyl) isoxazole-3-) Il) oxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) methyl) piperazine-1-yl) ethane-1-one hydrochloride
- reaction mixture was stirred for 1 hour, 2- (2- (2- (benzyloxy) ethoxy) ethoxy) ethyl methanesulfonate (695 mg) was added and stirred at 60 ° C. for an additional 4 hours.
- the reaction mixture was cooled to room temperature, 2- (2- (2- (benzyloxy) ethoxy) ethoxy) ethyl methanesulfonate (556 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for an additional 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
- Methyl 5,6-difluoro-3-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate (3.5) To a mixture of g) and chloroform (50 mL) was added 3-chloroperbenzoic acid (5.88 g) and p-toluenesulfonic acid (3.15 g) at 5-10 ° C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. A 2M ammonia / methanol solution (30 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
- Example No. 1 (Compound 1): 2- (4-((S) -2-Cyclohexyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamide) acetyl) piperazin-1-carbonyl) -5, 6-Difluoro-N, 1-Dimethyl-N- (2-(2-(((5-((4- (thieno [3,2-b] pyridine-7-yloxy) piperidin-1-yl)) Methyl) isooxazole-3-yl) oxy) ethoxy) ethoxy) ethyl) -1H-indol-3-carboxamide (2- (4-((S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2- () methylamino) propanamido) acetyl) piperazine-1-carbonyl) -5,6-difluoro-N, 1-dimethyl-N- (2- (2- (2-((5- ((
- Example No. 2 (Compound 2): 2- (4-((S) -2-Cyclohexyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamide) acetyl) piperazin-1-carbonyl) -6- Methoxy-1-methyl-N-(2- (2- (2- (4- ((4- (thieno [3,2-d] pyrimidin-4-yloxy) piperidin-1-yl) sulfonyl) phenoxy) ethoxy) ) Ethoxy) Ethyl) -1H-indol-3-carboxamide (2- (4-((S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamido) acetyl) piperazine-1-carbonyl) -6-methoxy-1-methyl-N- (2- (2-(2-(4-((4- (thieno [3,2-d] pyrimidin-4-yloxy) piperidin-1-
- Example Compound 3 (Compound 3): 2-(4-((S) -2-Cyclohexyl-2-((S) -2- (Methylamino) Propanamide) Acetyl) Piperazin-1-carbonyl) -5- Fluoro-N, 1-dimethyl-N- (2-(2-(((5-((4- (thieno [3,2-b] pyridine-7-yloxy) piperidin-1-yl) methyl)) Isooxazol-3-yl) oxy) ethoxy) ethoxy) ethyl) -1H-indol-3-carboxamide (2-(4-((S) -2-cyclohexyl-2- ((S) -2- (methylamino)) propanamido) acetyl) piperazine-1-carbonyl) -5-fluoro-N, 1-dimethyl-N- (2- (2- (2-((5-((thieno [3,
- Example Compound 4 (Compound 4): 2- (4-((S) -2-Cyclohexyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamide) acetyl) piperazin-1-carbonyl) -5, 6-Difluoro-1-methyl-N-(2-(2-((5-((4- (thieno [3,2-b] pyridine-7-yloxy) piperidin-1-yl) methyl) isooxazole- 3-Il) Oxy) ethoxy) Ethyl) -1H-Indol-3-Carboxamide (2-(4-((S) -2-cyclohexyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamido) acetyl) piperazine -1-carbonyl) -5,6-difluoro-1-methyl-N- (2-(2-((5-((4- (thieno [3,2-b] pyridin-7-yl
- Example Compound 5 (Compound 5): 2- (4-((S) -2-Cyclohexyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamide) acetyl) piperazin-1-carbonyl) -5, 6-Difluoro-1-methyl-N- (2-(2-(((5-((4- (thieno [3,2-b] pyridine-7-yloxy) piperidin-1-yl) methyl)) Isooxazol-3-yl) oxy) ethoxy) ethoxy) ethyl) -1H-indol-3-carboxamide (2-(4-((S) -2-cyclohexyl-2- ((S) -2- (methylamino)) propanamido) acetyl) piperazine-1-carbonyl) -5,6-difluoro-1-methyl-N- (2- (2-(2-((5-((thieno [3,2-b]
- Example Compound 6 (Compound 6): 2- (4-((S) -2-Cyclohexyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamide) acetyl) piperazin-1-carbonyl) -5, 6-Difluoro-1-methyl-N-(2-(2-(2-((5-((4- (thieno [3,2-b] pyridine-7-yloxy) piperidin-1-yl) ) Methyl) isooxazole-3-yl) oxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl) -1H-indol-3-carboxamide (2- (4-((S) -2-cyclohexyl-2- ((S)-)- 2- (methylamino) propanamido) acetyl) piperazine-1-carbonyl) -5,6-difluoro-1-methyl-N- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (
- Example Compound 7 (Compound 7): 2- (4-((S) -2-Cyclohexyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamide) acetyl) piperazin-1-carbonyl) -5, 6-Difluoro-1-methyl-N-(2-(2-((1-methyl-5-((4- (thieno [3,2-b] pyridine-7-yloxy) piperidine-1-) Methyl) -1H-pyrazol-3-yl) oxy) ethoxy) ethoxy) ethyl) -1H-indole-3-carboxamide (2-(4-((S) -2-cyclohexyl-2-((S)) -2- (methylamino) propanamido) acetyl) piperazine-1-carbonyl) -5,6-difluoro-1-methyl-N- (2- (2- (2-((1-methyl-5-) ((4-4-
- Example Compound 8 (Compound 8): 2- (4-((S) -2-Cyclohexyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamide) acetyl) piperazin-1-carbonyl) -5, 6-Difluoro-1-methyl-N-(2-(2-(((5-((4-((2-methylthieno [3,2-b] pyridine-7-yl) oxy) piperidin-1) -Il) Methyl) Isoxazole-3-yl) Oxy) ethoxy) ethoxy) Ethyl) -1H-Indol-3-Carboxamide (2- (4-((S) -2-cyclohexyl-2-((S)-)- 2- (methylamino) propanamido) acetyl) piperazine-1-carbonyl) -5,6-difluoro-1-methyl-N- (2- (2- (2-((5- ((4- (
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
IRAK-Mタンパク質の分解誘導作用を有し、がん、線維症、感染症等の予防・治療に有用であると期待される新規複素環化合物およびそれを含有する医薬を提供すること。本発明により、下記式(I):で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
Description
本発明は、インタ一ロイキン1 受容体関連キナーゼM (interleukin-1 receptor-associated kinase-M, IRAK-M)タンパク質の分解誘導作用を有し、がん、線維症、感染症等の予防・治療に有用であると期待される複素環化合物およびそれを含有する医薬に関する。
病態関連タンパク質の低減による治療を目的として、E3リガーゼによる標的タンパク質のユビキチン化とプロテアソーム分解を誘導する化合物(Proteolysis Targeting Chimeras (PROTAC)もしくはSpecific and Nongenetic Inhibitor of Apoptosis Protein(IAP)-dependent Protein Eraser(SNIPER)等と称されることがある。)の開発が試みられている(非特許文献1~9)。
IRAK-MはプロテインキナーゼであるIRAKファミリーの1種であり、キナーゼ活性を有さない偽キナーゼである(非特許文献10)。IRAK-MはTLR3を除くすべてのToll-様受容体 (Toll-like Receptor, TLR)の下流に存在し、TLR/インターロイキン1(IL-1)受容体シグナル伝達経路のネガティブフィードバックレギュレーターとして生体内で機能するタンパク質である(非特許文献11)。その発現は、胆管上皮細胞、肺上皮細胞および腸管上皮細胞を含む一部の上皮細胞と、免疫細胞、特に骨髄球系細胞内に限局して発現している。IRAK-Mはマクロファージや樹状細胞などの自然免疫担当細胞においてTLRを介した炎症性サイトカインの誘導シグナルを負に制御することで、エンドトキシン寛容の誘導など免疫ホメオスタシス維持に重要な役割を担っている(非特許文献12)。IRAK-Mは腫瘍微小環境における腫瘍関連マクロファージや骨髄由来免疫抑制細胞および樹状細胞等による免疫抑制に寄与することで、がん増殖に加担することが報告されている(非特許文献13~15)。さらに、IRAK-Mは肺胞マクロファージにおいて、その貪食能や細菌に対する防御能、コラーゲン産生促進能などに作用すると報告されており、線維症、喘息、敗血症後の二次感染、造血幹細胞移植の感染性合併症(非特許文献16~18)などにも関わっている。従って、E3リガーゼ(Von Hippel-Lindau(VHL)、Cereblon(CRBN)、X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein(XIAP)、Murine Double Minute 2(MDM2)、DDB1/CUL4-associated factor(DCAF)15など)バインダーとIRAK-Mバインダーとをリンカーで連結することでIRAK-Mの分解を誘導する化合物は、がん、線維症、感染症、およびIRAK-Mタンパク関連疾患における有望な治療薬となり得る。
IRAK-MはプロテインキナーゼであるIRAKファミリーの1種であり、キナーゼ活性を有さない偽キナーゼである(非特許文献10)。IRAK-MはTLR3を除くすべてのToll-様受容体 (Toll-like Receptor, TLR)の下流に存在し、TLR/インターロイキン1(IL-1)受容体シグナル伝達経路のネガティブフィードバックレギュレーターとして生体内で機能するタンパク質である(非特許文献11)。その発現は、胆管上皮細胞、肺上皮細胞および腸管上皮細胞を含む一部の上皮細胞と、免疫細胞、特に骨髄球系細胞内に限局して発現している。IRAK-Mはマクロファージや樹状細胞などの自然免疫担当細胞においてTLRを介した炎症性サイトカインの誘導シグナルを負に制御することで、エンドトキシン寛容の誘導など免疫ホメオスタシス維持に重要な役割を担っている(非特許文献12)。IRAK-Mは腫瘍微小環境における腫瘍関連マクロファージや骨髄由来免疫抑制細胞および樹状細胞等による免疫抑制に寄与することで、がん増殖に加担することが報告されている(非特許文献13~15)。さらに、IRAK-Mは肺胞マクロファージにおいて、その貪食能や細菌に対する防御能、コラーゲン産生促進能などに作用すると報告されており、線維症、喘息、敗血症後の二次感染、造血幹細胞移植の感染性合併症(非特許文献16~18)などにも関わっている。従って、E3リガーゼ(Von Hippel-Lindau(VHL)、Cereblon(CRBN)、X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein(XIAP)、Murine Double Minute 2(MDM2)、DDB1/CUL4-associated factor(DCAF)15など)バインダーとIRAK-Mバインダーとをリンカーで連結することでIRAK-Mの分解を誘導する化合物は、がん、線維症、感染症、およびIRAK-Mタンパク関連疾患における有望な治療薬となり得る。
特許文献1には、IRAK-Mタンパク質分解誘導剤としての化合物が報告されている。
特許文献2、3には、IRAK(特にIRAK-4)タンパク質分解誘導剤としての化合物が報告されている。
特許文献4~16には、IAPバインダーを利用してタンパク質の分解を誘導する化合物が報告されている。
特許文献17~35には、IAP拮抗剤としての化合物が報告されている。
特許文献36~39には、N-(ピペリジン-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンまたはN-(ピペリジン-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン構造を有する化合物が報告されている。
特許文献2、3には、IRAK(特にIRAK-4)タンパク質分解誘導剤としての化合物が報告されている。
特許文献4~16には、IAPバインダーを利用してタンパク質の分解を誘導する化合物が報告されている。
特許文献17~35には、IAP拮抗剤としての化合物が報告されている。
特許文献36~39には、N-(ピペリジン-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンまたはN-(ピペリジン-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン構造を有する化合物が報告されている。
Science, 2017 Mar 17; 355(6330): 1163-1167
Cell Chem Biol, 2018 Jan 18; 25(1): 67-77.e3
Cell Chem Biol, 2017 Sep 21; 24(9): 1181-1190
ACS Chem Biol, 2017 Apr 21; 12(4): 892-898
Cell Chem Biol, 2018 Jan 18; 25(1): 78-87.e5
Nat Rev Drug Discov, 2017 Feb; 16(2): 101-114
Nat Chem Biol, 2015 Aug; 11(8): 611-7
Chemistry & Biology, 2010, 17(6): 551-555
Chembiochem, 2005, 6(1): 40-46
J Biol Chem, 1999 Jul 2; 274(27): 19403-19410
Cell, 2002 Jul 26; 110(2): 191-202
Infect Dis Rep, 2010 Jan 1; 2(1). pii: e9
Oncogene, 2011 May 26; 30(21): 2475-2484
J Immunol, 2010 Oct 1; 185(7): 4223-4232
Mol Immunol, 2007 Jul; 44(14): 3453-3461
J Immunol, 2015 Feb 15; 194(4): 1894-1904
J Clin Invest, 2006 Sep; 116(9): 2532-2542, Epub 2006 Aug 17
J Immunol, 2010 Jun 1; 184(11): 6299-6308
本発明の目的は、IRAK-Mタンパク質の分解誘導作用を有し、がん、線維症、感染症等 の予防・治療に有用であると期待される新規複素環化合物およびそれを含有する医薬を提供することにある。
本発明者らは、IRAK-Mタンパク質分解誘導薬を見出すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物がIRAK-Mタンパク質の分解誘導活性に優れていることを見出し、がん、線維症、感染症等の予防・治療に有用であり得ることから、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]下記式(I):
[1]下記式(I):
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[2]前記E3リガーゼバインダー(E)は、IAPバインダー、CRBNバインダー、VHLバインダー、MDM2バインダーおよびDCAF15バインダーからなる群より選ばれる、上記[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[3]前記IRAK-Mバインダー(M)が、下記式(II):
[式中、Xは、S、O、またはNRを示し、ここで、Rは、水素原子またはC1-6アルキル基であり、
Yは、CHまたはNを示し、
Zは、OまたはNHを示し、
R01は、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいエステル基、または置換されていてもよいヘテロ5員環基を示し、
R02は、水素原子、C1-6アルキル基、またはハロゲン原子を示し、
R03は、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、置換されていてもよい複素環基、または結合手を示し、
Aは、以下の構造式:
(ここで、R05は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、またはC1-6アルコキシ基である。)で表される基、*-SO2-*、*-CO-CH2-*、*-CO-NH-*、*-O-*、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、または結合手を示し、
R04は、以下の構造式:
(*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示す。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、置換されていてもよいヘテロ5-6員環基、エステル結合、または結合手を示し、矢印はリンカー(L)への結合を示す。]、
で表される上記[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[4]前記式IIにおいて、
R01は、水素原子、C1-6アルキル基、C2-3アルキニル基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいエステル基、または置換されていてもよいヘテロ5員環基を示し、
R03は、置換されていてもよいアリーレン基、置換されていてもよい複素環基、または結合手を示し、
R04は、以下の構造式:
R01は、水素原子、C1-6アルキル基、C2-3アルキニル基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいエステル基、または置換されていてもよいヘテロ5員環基を示し、
R03は、置換されていてもよいアリーレン基、置換されていてもよい複素環基、または結合手を示し、
R04は、以下の構造式:
(*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示す。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、置換されていてもよいピラゾリンジイル基、置換されていてもよいオキサゾリジンジイル基、置換されていてもよいイソオキサゾリジンジイル基、エステル結合、または結合手を示し、矢印はリンカー(L)への結合を示す、上記[3]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[5]前記式IIにおいて、
R01は、水素原子、メチル基、シアノ基、ヨウ素原子、フェニル基、または以下の構造式:
R01は、水素原子、メチル基、シアノ基、ヨウ素原子、フェニル基、または以下の構造式:
(ここで、nは、0、1または2であり、Wは、NR(ここで、Rは、水素原子、C1-6アルキル基、またはアシル基である。)、SO2、SO、S、またはOであり、Vは、各々独立して、CHまたはNであり(ただし、Vのいずれか一つはCHである。)、Uは、各々独立して、CH、N、NH、O、またはSである(ただし、2つ以上のUがOまたはSとなることはない。)。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、または結合手を示し、
R04は、以下の構造式:
(ここで、*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示し、Vは、CHまたはNであり、Uは、各々独立して、CH、N、NH、O、またはSである(ただし、2つ以上のUがOまたはSとなることはない。)。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、または結合手を示す、上記[4]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[6]前記式IIにおいて、XがSであり、ZがOであり、R01がHまたはメチル基であり、R02がHであり、R03が、以下の構造式:
(ここで、VはCHまたはNであり、*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示す。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基である、上記[5]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[7]前記IRAK-Mバインダー(M)が、下記式(III):
[式中、Yは、CHまたはNを示し、
R01は、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-3アルキニル基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいエステル基、または置換されていてもよいヘテロ5員環基を示し、
A01は、以下の構造式:
(ここで、*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示す。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、または結合手を示し、矢印はリンカー(L)への結合を示す。]、
で表される、上記[3]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[8]式IIIにおいて、R01が、水素原子またはメチル基であり、
A01が、
以下の構造式:
A01が、
以下の構造式:
[9]IRAK-Mバインダー(M)が、以下の化合物、
N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(3-(methylsulfonyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(3-(methylsulfonyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノール(4-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenol)、
3-(アリルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(allyloxy)-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、
5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-ol)、
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール(3-(allyloxy)-5-(1-(4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazole)、
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール(3-(allyloxy)-5-(1-(4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazole)、
(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール((S)-3-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、
3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド(3-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)-4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzamide)、
N,6-ジフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N,6-diphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
N-(2-メトキシフェニル)-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-methoxyphenyl)-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
N-(シクロプロピルメチル)-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(cyclopropylmethyl)-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
6-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(6-phenyl-N-(pyridin-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
6-フェニル-N-(ピリジン-3-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(6-phenyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
N-フェネチル-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-phenethyl-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド(4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzamide)、
N-(2-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
3-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド(3-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzamide)、
N-(ピリジン-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(pyridin-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
N-(2-メトキシピリジン-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-methoxypyridin-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
N-(3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(3-methyl-1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(1H-benzo[d]imidazol-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
5-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(5-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)isoindoline-1,3-dione)、
N-(1H-インダゾール-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(1H-indazol-6-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
5-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(5-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)isobenzofuran-1(3H)-one)、
メチル 4-((シクロプロピルメチル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシラート(methyl 4-((cyclopropylmethyl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate)、
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
6-エチニル-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-ethynyl-4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ベンズアミド(4-((2-chlorothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)benzamide)、
6-ヨード-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-iodo-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
6-ヨード-4-((テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-iodo-4-((tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
6-ヨード-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-iodo-4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((6-ヨードチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(4-((6-iodothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)oxy)tetrahydro-2H-thiopyran 1,1-dioxide)、
4-((1-((2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2,6-difluorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((2-メトキシエチル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-methoxyethyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(benzylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
tert-ブチル 4-(((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(tert-butyl 4-(((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)methyl)piperidine-1-carboxylate)、
エチル 3-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)プロパノアート(ethyl 3-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)propanoate)、
4-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(cyclopropylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((2-クロロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-chlorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((2-メトキシフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-methoxyphenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-(o-トリルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(o-tolylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((2-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-(4-fluorophenoxy)phenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((2-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-fluorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-(trifluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((4-クロロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((4-chlorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((4-fluorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((3-メトキシフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((3-methoxyphenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-(4-メチルベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(4-methylbenzenesulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((3-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((3-クロロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((3-chlorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-(ピリジン-3-イルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(pyridin-3-ylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((6-メトキシピリジン-3-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((1,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-(イソブチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(isobutylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-(フェネチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(phenethylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
4-((1-((3-フェノキシフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((3-phenoxyphenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
N-(4-エトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(4-ethoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
N-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,6-ジメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,6-dimethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
7-((1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-(prop-2-yn-1-yl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
1-メチル-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-オール(1-methyl-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-ol)、
7-((1-((3-(アリルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((3-(allyloxy)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
3-(アリルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(allyloxy)-5-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、
3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(prop-2-yn-1-yloxy)-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、
3-(アリルオキシ)-5-((4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(allyloxy)-5-((4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、
7-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
7-((1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
7-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
7-((1-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
7-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
3,5-ジメチル-4-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3,5-dimethyl-4-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、
7-((1-(チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-(thiazol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
7-((1-((2-メチルチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((2-methylthiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
2-(1H-ピラゾール-1-イル)-1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(2-(1H-pyrazol-1-yl)-1-(4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)ethan-1-one)、
1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン(1-(4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)ethan-1-one)、
2-アリル-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3(2H)-オン(2-allyl-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3(2H)-one)、
3-(2-メトキシエトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(2-methoxyethoxy)-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、
7-((1-((3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボニトリル(7-((1-((3-(allyloxy)isoxazol-5-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine-2-carbonitrile)、
5-((4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(5-((4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-ol)、
、および
5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール-3-オール(5-(1-(4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazol-3-ol)、
5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール-3-オール(5-(1-(4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazol-3-ol)、
[10]IRAK-Mバインダー(M)が、以下の化合物、
5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-ol)、
5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-ol)、
5-((4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(5-((4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-ol)、
1-メチル-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-オール(1-methyl-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-ol)、
、および
4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノール(4-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenol)
4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノール(4-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenol)
[11]リンカー(L)が、式(L1):-B1-B2-L1-L2-L3-L4-L5-L6-L7-[式中、B1およびB2は、各々独立して、以下の構造式:
で表される基(ただし、B1およびB2がともにこの構造であることはない。)、*-O-*、*-NR06-*(ここで、R06は、水素原子またはC1-6アルキル基である。)、*-CO2-*、*-CO-*、*-SO2-*、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC2-6アルケニレン基、置換されていてもよいC2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、または結合手を示し、
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7は、各々独立して、
以下の構造式:
(式中、mは、1~4の整数を表し、nは、1~4の整数を表し、Aは、各々独立して、N、CHCOまたはCHCH2Oを示す。)で表される基(ただし、L1~L7の2つ以上がこの構造であることはない。)、結合手、酸素原子、硫黄原子、C1-6アルキレン基、C3-10シクロアルキレン基、カルボニル基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、エチニレン基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいビニレン基、C3-10シクロアルケニレン基、フェニレン基、チアゾリルジイル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい非芳香族複素環基、フッ素原子で置換されていてもよいピロリジンジイル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよいモルホリンジイル基、フッ素原子で置換されていてもよいアゼチジンジイル基、式-SO2-、式-CH2CH2O-、式-OCH2CH2-、式-COCH2-、式-CH2CO-、式-CO2-、式-OCO-、式-COCHR101NR102-、式-OCH2CHR103NR104-、式-NR105CHR106CO-、式-NR107CO-、式-CONR108-、式-SO2NR109-、式-NR110SO2-、または式-NR111CHR112CH2O-(上記式中のR101、R103、R106、およびR112は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル基、3-グアニジノプロピル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、メルカプトメチル基、2-カルバモイルエチル基、2-カルボキシエチル基、イミダゾール-4-イルメチル基、4-アミノブチル基、2-メチルチオエチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、インドール-3-イルメチル基、4-ヒロドキシフェニルメチル基、またはピリジルメチル基を示し、R102、R104、R105、R107、R108、R109、R110、およびR111は、各々独立して、水素原子またはC1-6アルキル基を示す。)を示し、または一緒になって一つの結合手を示す。)を表す]で表される、上記[3]~[10]のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[12]B1およびB2は、各々独立して、以下の構造式:
で表される基(ただし、B1およびB2がともにこの構造であることはない。)、*-O-*、*-NR06-*(ここで、R06は、水素原子またはC1-6アルキル基である。)、*-CO-*、置換されていてもよいC1-6アルキレン基,置換されていてもよいC6-14アリーレン基、置換されていてもよいC2-6アルキニレン基、または結合手である、上記[11]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[13]B1およびB2は、各々独立して、以下の構造式:
で表される基(ただし、B1およびB2がともにこの構造であることはない。)、*-O-*、C1-6アルキレン基、または結合手である、上記[11]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[14]リンカー(L)が、以下に記載の構造式:
(ここで、*は、IRAK-Mバインダー(M)への結合を示す。)
で表されるいずれかの基、*-(CH2CH2O)n(CH2)m(NRCO)s (CH2)t -* (nは、1~5の整数であり、mは、0、1、または2であり、sは、0または1であり、tは、0または1であり、Rは、水素原子またはC1-6アルキル基を示す。)、または結合手である、上記[11]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[15]前記E3リガーゼバインダー(E)が、下記式(IV):
[式中、Dは、ピペラジン環と一緒になってIAPに結合する物質のフラグメント構造を示し、Eは、含窒素芳香族複素環基を示し、R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07、およびR08は、各々独立して水素原子あるいは互いに環を形成してもよいC1-6アルキル基を示す。ここで、DまたはEのいずれかひとつがリンカー(L)と結合している。]で表される上記[3]~[14]のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
[16]前記Dは、下記式(V):
(式中、R11は、水素原子または水酸基を示し、R12およびR13は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル基、C3-10シクロアルキレン基、カルボニル基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいエチニレン基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいビニレン基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいピラゾール基、C3-10シクロアルケニレン基、フェニレン基、チアゾリレン基、フッ素原子で置換されていてもよいピロリジンジイル基、フッ素原子で置換されていてもよいアゼチジンジイル基、またはリンカー(L)に結合した上記のいずれかの基(ただし、R12およびR13がともにリンカーに結合した基となることはない)を示し、Tはハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基を示す。)、または下記式(VI):
(式中、mは、0、1、または2を表し、nは、0、1、または2を表し、W11は、メチレン基、ジフルオロメチレン基、O、S、SO、SO2、またはNR(ここで、Rは、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、またはリンカーへの結合を示す。)を示し、Tは、ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基を示す。)、または下記式(VII):
(式中、Qは、酸素原子、式-NR21-(式中のR21は、水素原子、C1-6アルキル基、またはPとともに環を形成してもよいC1-6アルキル基を示す。)、または結合手を示し、Pは水素原子、C1-6アルキル基、またはリンカーへの結合(Qとともに環を形成しかつリンカーへの結合を含む。)を示す。)で表される、上記[15]に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
[17]前記Dが、式(V)におけるR12またはR13、式(VI)におけるW11、または式(VII)におけるPのいずれかにおいてリンカー(L)に結合する、上記[16]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[18]前記Eは、下記式:
(式中、Aは、各々独立して、CまたはNを示し、Nに結合しているRは、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル基、またはアミド基を示し、その他のRは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、またはアミド基を示す。)のいずれかで表される(ここで、Eがリンカーに結合する場合は、上記式中、Rで示されるいずれかの位置にてリンカーに結合する。)、上記[15]または[16]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[19]前記Eは、下記式:
(式中、Nに結合しているRは、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル基、またはアミド基を示し、その他のRは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、またはアミド基を示す。)のいずれかで表される(ここで、Eがリンカーに結合する場合は、上記式中、Rで示されるいずれか一つの位置にてリンカーに結合する。)、上記[18]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[20]前記Eは、下記式(VIII):
(式中、R21、R22、およびR23は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、またはアミド基を示し、R25およびR26は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アミド基、またはリンカーへの結合を示し、R24は、水素原子、メチル基、またはリンカーへの結合を示す。ただし、リンカーへの結合は、R24、R25、またはR26のいずれか一つである。)である、上記[18]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[21]前記Eは、下記式(IX):
(式中、R31、R32、R33、R34、およびR35は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、またはアミド基を示し、Rは、水素原子、C1-6アルキル基またはリンカーへの結合を示す。)である、上記[18]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[22]以下の化合物:
2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-N,1-ジメチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-N,1-dimethyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-N,1-ジメチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-N,1-dimethyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-N-(2-(2-(2-(4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-6-methoxy-1-methyl-N-(2-(2-(2-(4-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
1-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-((2R,5R)-5-メチル-2-((2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1-((R)-4-(5,6-difluoro-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-((2R,5R)-5-methyl-2-((2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)methyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one)、
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-methyl-3-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-(3-methyl-2-oxo-14-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)-6,9,12-trioxa-3-azatetradecyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5-fluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5-fluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
(S)-N-((S)-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-2-(4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-methyl-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
、および
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(2-methyl-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-5-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(2-methyl-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-5-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
[23]前記E3リガーゼバインダー(E)が Smac peptide mimetics化合物である上記[3]~[14]のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[24]前記Smac peptide mimetics化合物が、下記式(S1):
[24]前記Smac peptide mimetics化合物が、下記式(S1):
(式中、Rは、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基を示し、環Aは、置換されていてもよい複素環を示し、環Bは、置換されていてもよい環を示し、環BまたはRのいずれかにおいてリンカーへ結合する。)で示されるIAPバインダーである上記[23]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[25]前記式S1において、Rが、シクロアルキル基、Bが、置換されていてもよいアリール基、Aが、チアゾールジイル基である上記[24]に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
[26]前記Smac peptide mimetics化合物が、下記式(I-1)、下記式(I-2):
(式中、R1およびR2は、各々独立して、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を示し、R3およびR4は、各々独立して、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されていてもよいヘテロシクリル基を示し、R5、R6、R7、およびR8は、各々独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいシクロアルキル基を示し、Linkerはリンカーへの結合を示す。)、下記式(I-3):
(式中、環Aは、C4-8員脂肪族環、C3-6シクロアルキレン、または(CH2)1-4であり、環Bは、置換されていてもよいアリール環または置換されていてもよい窒素原子を含むヘテロアリール環である。)のいずれかであり、Linkerはリンカーへの結合である。]、下記式(I-4):
(式中、Yは、各々独立して、HまたはC1-3アルキル基であり、Xは、CH、O、またはNであり、R1は、H、メチル基、またはヒドロキシメチル基であり、Lは、リンカーへの結合である。)、下記式(I-5)、下記式(I-6)、下記式(I-7):
(式中、Yは、各々独立して、HまたはC1-3アルキル基であり、Xは、各々独立して、CH2、O、NH、またはNR(Rは、C1-3アルキル基であり)であり(ここで、X同士は環を形成してもよく)、R1はH、メチル基、またはヒドロキシメチル基であり、Lは、リンカーへの結合であるが、LはXに結合してもよい。)
で示されるIAPである上記[23]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[27]前記E3リガーゼバインダー(E)が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、それらの異性体、およびそれらの誘導体からなる群より選ばれるCRBNバインダーである上記[3]~[14]のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[28]前記CRBNバインダーが、下記式(C1-C6):
[28]前記CRBNバインダーが、下記式(C1-C6):
(式中、Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、またはN-アルキル基を示し、Xは、各々独立してO、S、またはH2を示し、Yは、CH2、-C=CR'、NH、N-アルキル基、N-アリール基、N-ヘテロアリール基,N-シクロアルキル基,N-ヘテロシクリル基,OまたはSを示し、Zは、O、S、またはH2を示し、GおよびG'は、各々独立して、H、アルキル基、OH、R'OCOOR、R'OCONRR''、R'で置換されていてもよいCH2-ヘテロシクリル基、またはR'で置換されていてもよいベンジル基を示し、Q1、Q2、Q3、Q4は、R'、N、またはN-オキシドで置換された炭素を示し、Aは、H、置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、ClまたはFを示し、Rは、CONR'R''、-OR'、 -NR'R''、-SR'、-S02R'、-S02NR'R''、-CR'R''-、-CR'NR'R''-、アリール基、ヘタリール基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、-P(0)(OR')R''、-P(0)R'R''、-OP(0)(OR')R''、-OP(0)R'R''、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、-NR'S02NR'R''、-NR'CONR'R''、-CONR'COR''、-NR'C(=N-CN)NR'R''、-C(=N-CN)NR'R''、-NR'C(=N-CN)R''、-NR'C(=C-N02)NR'R''、-S02NR'COR''、ニトロ基、-C02R'、-C(C=N-OR')R''、-CR'=CR'R''、-CCR'、-S(C=0)(C=N-R')R''、ペンタフルオロスルファニル基またはトリフルオロメトキシ基を示し、R'およびR''は、各々独立して、結合手、H、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよい-C(=O)R、または置換されていてもよいヘテロシクリル基を示し、波線は、結合が立体特異的((R)または(S))または非立体特異的であることを示し、Rnは、それぞれ独立に、1~4の官能基または原子を示し、n=1の場合はリンカーへの結合を示し、nが2,3,または4の場合はそのうちの一つがリンカーへの結合を示す。)のいずれかで表される上記[27]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[29]前記E3リガーゼバインダー(E)が、下記式(V1):
(式中、R65、R66は、各々独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、あるいはR65、R66とそれが結合している炭素原子と一緒になって置換されていてもよいシクロアルキル基を形成し、R67は、置換されていてもよいヘテロシクリル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアリール基、下記式、
(ここで、R68は、Hまたは置換されていてもよいアルキル基を示し、R69は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル基、または置換されていてもよいアラルキル基を示し、R70は、各々独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、またはリンカーへの結合を示し、pは、0~3を示す。ただし、R70がリンカーへの結合を示す場合はp=1である。)のいずれか、またはリンカーへの結合を示し、R61、R62は、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、W22は、ベンゼン環または5-10員環のヘテロアリール環を示し、R63は、H、ハロゲン原子、OH、NO2、NR61R62、OR62、CONR61R62、NR61COR62、SO2NR61R62、NR61SO2R62、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクリル基を示し、R64は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルコキシ基、またはリンカーへの結合を示し、oは、0、1,2、3または4である。ただし、R64がリンカーへの結合を示す場合は、o=1である。]で表されるVHLバインダーである、上記[3]~[14]のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[30]前記E3リガーゼバインダー(E)が、イミダゾリン誘導体、スピロインドリノン誘導体、ピロリドン誘導体、ピペリジノン誘導体、モルホリノン誘導体、ピロロピリミジン誘導体、イミダゾロピリジン誘導体、チアゾロイミダゾリン誘導体、ピロロピロリジノン誘導体、およびイソキノリノン誘導体からなる群より選ばれるMDM2バインダーである上記[3]~[14]のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[31]前記E3リガーゼバインダー(E)が、下記式:
[31]前記E3リガーゼバインダー(E)が、下記式:
(式中、Xは、ハロゲン原子またはシアノ基を示し、Rは、水素原子またはメチル基を示し、Yは、スルホンアミドまたはCH2NHを示し、Lはリンカーへの結合を示す。)
で表される化合物、およびそれらの誘導体からなる群より選ばれるDCAF15バインダーである上記[3]~[14]のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[32]上記[1]~[31]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有してなる医薬。
[33]IRAK-Mタンパク質分解誘導薬である、上記[32]に記載の医薬。
[34]がんの予防または治療剤である、上記[32]または[33]に記載の医薬。
[35]他の抗がん剤と組み合わせて使用される上記[32]~[34]のいずれか一つに記載の医薬。
[36]治療が必要な患者に対し、上記[1]~[31]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、IRAK-Mタンパク質分解の誘導方法。
[37]治療が必要な患者に対し、上記[1]~[31]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、がんの予防または治療方法。
本発明化合物は、IRAK-Mタンパク質の分解を誘導する活性を有し、がん、線維症、感染症の予防剤または治療剤として有用であり得る。
以下、本発明を、本発明化合物、これらの製造方法および用途について、例示的な実施態様を例として、本発明の実施において使用することができる好ましい方法および材料とともに説明する。なお、文中で特に断らない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味をもつ。また、本明細書に記載されたものと同等または同様の任意の材料および方法は、本発明の実施において同様に使用することができる。また、本明細書に記載された発明に関連して本明細書中で引用されるすべての刊行物および特許は、例えば、本発明で使用できる方法や材料その他を示すものとして、本明細書の一部を構成するものである。
なお、本明細書において、数値範囲を示す「A~B」の記載は、端点であるAおよびBを含む数値範囲を意味する。また、「AないしB」についても同様である。
本明細書において、置換基等の化合物名を記載する場合、正式名称の代わりに慣用名を用いている場合もあるが、それらは同じ化合物を意味する。
なお、本明細書において、数値範囲を示す「A~B」の記載は、端点であるAおよびBを含む数値範囲を意味する。また、「AないしB」についても同様である。
本明細書において、置換基等の化合物名を記載する場合、正式名称の代わりに慣用名を用いている場合もあるが、それらは同じ化合物を意味する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-3アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基」としては、例えば、1ないし5個のハロゲン原子を有してもよいC1-3アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、プロピル、2,2-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、シクロプロピル、1-フルオロシクロプロピル、2-クロロシクロプロピル、2-フルオロシクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,3-ジフルオロシクロプロピルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジクロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ジフルオロシクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、フルオロシクロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルフルオロシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニルが挙げられる。本明細書中で「C2-3アルキニル基」という場合は、炭素数2または3のものを意味し、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルチオ基(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基があげられる。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチルブタノイル、2-メチルブタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール-カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル-カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4-トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリーレン基」としては、例えば、フェニレン、1,5-ナフチレン、1,4-ナフチレン、2,3-ナフチレン、1,8-アントリレン、9,10-アントリレンが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル(SH)基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-3アルキル基、C1-6アルキル基、C1-6アルキレン基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキレン基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C6-14アリーレン基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、および
(62)C6-14アリール基。
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、および
(62)C6-14アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいC6-14アリール基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよいC6-14アリール基が挙げられる。「置換されていてもよいC6-14アリール基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「芳香族複素環基」(「5ないし14員芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環基が挙げられる。該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3-b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」(「3ないし14員非芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環基が挙げられる。該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキソラニル、オキサニル、ジオキサニル、チオラニル、オキサチアニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H-キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリル、トリアザスピロノニル(例、1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノニル)、チアジアザスピロノニル(例、7-チア-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノニル)、ジオキシドチアジアザスピロノニル(例、7,7-ジオキシド-7-チア-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノニル)などの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素芳香族複素環基」としては、「芳香族複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、5ないし14員芳香族複素環基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素-スルホニル基、複素環-スルホニル基、炭化水素-スルフィニル基、複素環-スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素-スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環-スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素-スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環-スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル-カルボニル基(例、2-シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、C1-6アルキルスルホニル基およびC6-14アリールスルホニル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ-またはジ-C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ-またはジ-3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール-カルボニル)アミノ基(例、N-ベンゾイル-N-メチルアミノ)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基およびモノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基およびモノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基およびモノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、C1-6アルキルスルホニル基およびC6-14アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、tert-ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(-SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2-ブテニルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル-カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール-カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基およびC7-16アラルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。置換されていてもよいシリル基の例としては、トリ-C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「リンカー」とは、対象の化合物の一部を別の化合物に結合するために利用される化学的部分(構造)を指す。例示的なリンカーは本明細書に記載される。例えば、本明細書中に記載される任意の化合物において、その一部の構造と他の一部の構造を結合するために利用される化学的構造はリンカーとして利用でき、本明細書でいうリンカーに該当する。これに限定されないが、本発明で好ましく用いられるリンカーは、本明細書中において「LX」(xは任意の数値)で表される構造、および、その構造にさらに1または複数個の原子団が結合した構造を挙げることができる。
本明細書中、「C1-6アルキレン基」としては、例えば、メチレン基、1,2-エチレン基、1,1-エチレン基、1,2-プロピレン基、1,3-プロピレン基、2,2-プロピレン基、1,4-ブチレン基、1,2-ブチレン基、1,3-ブチレン基、2,2-ブチレン基、1,5-ペンチレン基、3,3-ペンチレン基、1,6-ヘキサレン基が挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキレン基」としては、例えば、1,1-シクロプロピレン基、cis-1,2-チクロプロピレン基、trans-1,2-シクロプロピレン基、1,1-シクロブチレン基、cis-1,2-シクロブチレン基、trans-1,2-シクロブチレン基、cis-1,3-シクロブチレン基、trans-1,3-シクロブチレン基、1,1-シクロペンチレン基、cis-1,2-シクロペンチレン基、trans-1,2-シクロペンチレン基、cis-1,3-シクロペンチレン基、trans-1,3-シクロペンチレン基、1,1-シクロヘキシレン基、cis-1,2-シクロヘキシレン基、trans-1,2-シクロヘキシレン基、cis-1,3-シクロヘキシレン基、trans-1,3-シクロヘキシレン基、cis-1,4-シクロヘキシレン基、trans-1,4-シクロヘキシレン基、1,1-シクロヘプチニレン基、1,1-シクロオクチニレン基、2,2-ジメチル1,1-シクロプロピレン基、2,3-ジメチル1,1-シクロプロピレン基、2,2,3,3,4,4-テトラメチル1,1-シクロブチレン基、7,7-ノルカラニレン基、7,7-ノルピナニレン基、7,7-ノルボルナニレン基が挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニレン基」としては、例えば、1,2-シクロプロペニレン基、1,2-シクロブテニレン基、1,2-シクロペンテニレン基、1,2-シクロヘキセニレン基、2-ボルネン-2,3-イル基が挙げられる。
本明細書中「結合手」とは、結合手を介して隣接する2つの置換基が単結合で結合している状態を示す。また、複数の「結合手」が連結している場合は、そのすべてが相まって単結合で結合している状態を示す。
以下、式(II)の各記号について説明する。
Xは、S、O、またはNR(ここで、Rは、水素原子またはC1-6アルキル基であり、好ましくはメチル基である。)であり、好ましくはSである。
Yは、CHまたはNを示し、好ましくはCHである。
Zは、OまたはNHを示し、好ましくはOである。
矢印はリンカー(L)への結合を示す。
R01は、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいエステル基、または、置換されていてもよいヘテロ5員環基を示し、好ましくは、水素原子、C1-6アルキル基、C2-3アルキニル基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいエステル基、または置換されていてもよいヘテロ5員環基を示し、より好ましくは、水素原子、メチル基、シアノ基、ヨウ素原子、フェニル基、または、以下の構造式
Xは、S、O、またはNR(ここで、Rは、水素原子またはC1-6アルキル基であり、好ましくはメチル基である。)であり、好ましくはSである。
Yは、CHまたはNを示し、好ましくはCHである。
Zは、OまたはNHを示し、好ましくはOである。
矢印はリンカー(L)への結合を示す。
R01は、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいエステル基、または、置換されていてもよいヘテロ5員環基を示し、好ましくは、水素原子、C1-6アルキル基、C2-3アルキニル基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいエステル基、または置換されていてもよいヘテロ5員環基を示し、より好ましくは、水素原子、メチル基、シアノ基、ヨウ素原子、フェニル基、または、以下の構造式
R01で示される、「置換されていてもよいフェニル基」、「置換されていてもよいエステル基」、および「置換されていてもよいヘテロ5員環基」の「置換基」としては、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を挙げることができる。置換基の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
R01で示される「置換されていてもよいヘテロ5員環基」の「ヘテロ5員環基」としては、例えば、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、チアジアゾール、オキサジアゾール、チアトリアゾール、オキサトリアゾールであるが、好ましくはピラゾールである。
R01で示される「置換されていてもよいヘテロ5員環基」の「ヘテロ5員環基」としては、例えば、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、チアジアゾール、オキサジアゾール、チアトリアゾール、オキサトリアゾールであるが、好ましくはピラゾールである。
R02は、水素原子、C1-6アルキル基、またはハロゲン原子を示し、好ましくは、水素原子、メチル基、または塩素原子を示し、より好ましくは、水素原子である。
R03は、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、置換されていてもよい複素環基、または結合手を示し、好ましくは、置換されていていてもよいC6-14アリーレン基、置換されていてもよい複素環基、または結合手を示し、より好ましくは、以下の構造式
(ここで、nは、0、1または2であり、Wは、NR(ここで、Rは、水素原子、C1-6アルキル基、またはアシル基である。)、SO2、SO、S、またはOであり、Vは、各々独立して、CHまたはNであり(ただし、Vのいずれか一つはCHである。)、Uは、各々独立して、CH、N、NH、O、またはSである(ただし、2つ以上のUがOまたはSとなることはない。)。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、または結合手を示し、さらに好ましくは、以下の構造式:
R03で示される、「置換されていてもよいC1-6アルキレン基」、「置換されていてもよいアリーレン基」、および「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」としては、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を挙げることができる。置換基の数は、例えば、1ないし4個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Aは、以下の構造式:
(ここで、R05は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、またはC1-6アルコキシ基である。)で表される基、*-SO2-*、*-CO-CH2-*、*-CO-NH-*、*-O-*、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、または結合手であり、好ましくは、以下の構造式:
Aで示される、「置換されていてもよいC1-6アルキレン基」の「置換基」としては、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を挙げることができる。置換基の数は、例えば、1ないし7個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。C1-6アルキル基は、好ましくはC1-3アルキル基を挙げることができる。
R04は、以下の構造式:
(*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示す。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、置換されていてもよいヘテロ5-6員環基、エステル結合、または結合手を示し、好ましくは、以下の構造式:
(*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示す。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、置換されていてもよいピラゾリンジイル基、置換されていてもよいオキサゾリンジイル基、置換されていてもよいイソオキサゾリンジイル基、エステル結合または結合手を示し、より好ましくは、以下の構造式:
(ここで、*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示し、Vは、CHまたはNであり、Uは、各々独立して、CH、N、NH、O、またはSである(ただし、2つ以上のUがOまたはSとなることはない。)。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、または結合手を示し、さらに好ましくは、以下の構造式:
R04で示される、「置換されていてもよいC1-6アルキレン基」、「置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基」、「置換されていてもよいアリーレン基」、および「置換されていてもよいヘテロ5-6員環基」、「置換されていてもよいピラゾリンジイル基」、「置換されていてもよいオキサゾリンジイル基」、「置換されていてもよいイソオキサゾリンジイル基」の「置換基」としては、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を挙げることができる。置換基の数は、例えば、1ないし4個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
R04で示される、「置換されていてもよいヘテロ5-6員環基」の「ヘテロ5-6員環基」としては、例えば、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、チアジアゾール、オキサジアゾール、チアトリアゾール、オキサトリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンであり、好ましくは、ピラゾール、オキサゾールまたはイソオキサゾールである基から誘導される2価の基である。
R04で示される、「置換されていてもよいヘテロ5-6員環基」の「ヘテロ5-6員環基」としては、例えば、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、チアジアゾール、オキサジアゾール、チアトリアゾール、オキサトリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンであり、好ましくは、ピラゾール、オキサゾールまたはイソオキサゾールである基から誘導される2価の基である。
以下、式(III)の各記号について説明する。
R01は、式(II)について記載したのと同様である。矢印はリンカー(L)への結合を示す。
A01は、以下の構造式:
R01は、式(II)について記載したのと同様である。矢印はリンカー(L)への結合を示す。
A01は、以下の構造式:
R11は、以下の構造式:
(ここで、*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示す。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、または結合手を示し、好ましくは、以下の構造式:
(ここで、*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示す。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、または結合手を示し、より好ましくは、以下の構造式:
R11で示される「置換されていてもよいC1-6アルキレン基」、「置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基」、および「置換されていてもよいアリール基」の「置換基」としては、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を挙げることができる。置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
以下、式(IV)の各記号について説明する。
R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07、およびR08は、各々独立して水素原子あるいは互いに環を形成してもよいC1-6アルキル基を示し、好ましくは、各々独立して水素原子あるいはC1-6アルキル基を示し、より好ましくは、各々独立して水素原子あるいはC1-3アルキル基を示す。
DまたはEのいずれかひとつがリンカー(L)と結合している。
R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07、およびR08は、各々独立して水素原子あるいは互いに環を形成してもよいC1-6アルキル基を示し、好ましくは、各々独立して水素原子あるいはC1-6アルキル基を示し、より好ましくは、各々独立して水素原子あるいはC1-3アルキル基を示す。
DまたはEのいずれかひとつがリンカー(L)と結合している。
Dは、ピペラジン環と一緒になってIAPに結合する物質のフラグメント構造を示す。
Dは、例えば、下記式(V):
Dは、例えば、下記式(V):
(式中、R11は、水素原子または水酸基を示し、R12およびR13は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル基、C3-10シクロアルキレン基、カルボニル基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいエチニレン基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいビニレン基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいピラゾール基、C3-10シクロアルケニレン基、フェニレン基、チアゾリレン基、フッ素原子で置換されていてもよいピロリジンジイル基、フッ素原子で置換されていてもよいアゼチジンジイル基、またはリンカー(L)に結合した上記のいずれかの基(ただし、R12およびR13がともにリンカーに結合した基となることはない)を示し、Tはハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基を示す。)、または下記式(VI)
(式中、mは、0、1、または2を表し、nは、0、1、または2を表し、W11は、メチレン基、ジフルオロメチレン基、O、S、SO、SO2、またはNR(ここで、Rは水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、またはリンカーへの結合を示す。)を示し、Tはハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基を示す。)、または下記式(VII):
(式中、Qは、酸素原子、式-NR21-(式中のR21は、水素原子、C1-6アルキル基、またはPとともに環形成してもよいC1-6アルキル基を示す。)、または結合手を示し、Pは水素原子、C1-6アルキル基、またはリンカーへの結合(Qとともに環を形成しかつリンカーへの結合を含む。)を示す。)で表される。
前記Dは、式(V)におけるR12またはR13、式(VI)におけるW11、または式(VII)におけるPのいずれかにおいてリンカー(L)に結合することができる。
Eは含窒素芳香族複素環基を示す。
Eは、例えば、下記式:
Eは、例えば、下記式:
(式中、Aは、各々独立して、CまたはNを示し、Nに結合しているRは、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル基、またはアミド基を示し、その他のRは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、またはアミド基を示す。)のいずれかで表され(ここで、Eがリンカーに結合する場合は、上記式中、Rで示されるいずれか一つの位置にてリンカーに結合する。)、好ましくは、下記式:
(式中、Nに結合しているRは、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル基、またはアミド基を示し、その他のRは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、またはアミド基を示す。)のいずれかで表され、Eがリンカーに結合する場合は、上記式中、Rで示されるいずれか一つの位置にてリンカーに結合することができる。
Eの好ましい一つの態様は、下記式(VIII):
(式中、R21、R22、およびR23は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、またはアミド基を示し、R25およびR26は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アミド基、またはリンカーへの結合を示し、R24は水素原子、メチル基、またはリンカーへの結合を示す。ただし、リンカーへの結合は、R24、R25、またはR26のいずれか一つである。)である。
Eの別の好ましい一つの態様は、下記式(IX):
(式中、R31、R32、R33、R34、およびR35は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、またはアミド基を示し、Rは、水素原子、C1-6アルキル基またはリンカーへの結合を示す。)である。
以下、式(I)のリンカーについて説明する。
リンカー(L)は、式(L1):-B1-B2-L1-L2-L3-L4-L5-L6-L7-[式中、B1およびB2は、各々独立して、以下の構造式
リンカー(L)は、式(L1):-B1-B2-L1-L2-L3-L4-L5-L6-L7-[式中、B1およびB2は、各々独立して、以下の構造式
で表される基(ただし、B1およびB2がともにこの構造であることはない。)、*-O-*、*-NR06-*(ここで、R06は、水素原子またはC1-6アルキル基である。)、*-CO2-*、*-CO-*、*-SO2-*、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいC2-6アルケニレン基、置換されていてもよいC2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、または結合手を示し、
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7は、各々独立して、
以下の構造式
(式中、mは、1~4の整数を表し、nは、1~4の整数を表し、Aは、各々独立して、N、CHCOまたはCHCH2Oを示す。)で表される基(ただし、L1~L7の2つ以上がこの構造であることはない。)、結合手、酸素原子、硫黄原子、C1-6アルキレン基、C3-10シクロアルキレン基、カルボニル基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、エチニレン基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいビニレン基、C3-10シクロアルケニレン基、フェニレン基、チアゾリルジイル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい非芳香族複素環基、フッ素原子で置換されていてもよいピロリジンジイル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよいモルホリンジイル基、フッ素原子で置換されていてもよいアゼチジンジイル基、式-SO2-、式-CH2CH2O-、式-OCH2CH2-、式-COCH2-、式-CH2CO-、式-CO2-、式-OCO-、式-COCHR101NR102-、式-OCH2CHR103NR104-、式-NR105CHR106CO-、式-NR107CO-、式-CONR108-、式-SO2NR109-、式-NR110SO2-、または式-NR111CHR112CH2O-(上記式中のR101、R103、R106、およびR112は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル基、3-グアニジノプロピル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、メルカプトメチル基、2-カルバモイルエチル基、2-カルボキシエチル基、イミダゾール-4-イルメチル基、4-アミノブチル基、2-メチルチオエチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、インドール-3-イルメチル基、4-ヒロドキシフェニルメチル基もしくはピリジルメチル基を示し、R102、R104、R105、R107、R108、R109、R110、およびR111は、各々独立して、水素原子もしくはC1-6アルキル基を示す。)を示し、または一緒になって一つの結合手を示す。)]、で表される。
前記B1およびB2は、好ましくは、各々独立して、以下の構造式
で表される基(ただし、B1およびB2がともにこの構造であることはない。)、*-O-*、*-NR06-*(ここで、R06は、水素原子またはC1-6アルキル基である。)、*-CO-*、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、置換されていてもよいC2-6アルキニレン基、または結合手であり、より好ましくは、
で表される基(ただし、B1およびB2がともにこの構造であることはない。)、*-O-*、C1-6アルキレン基、または結合手であり、さらに好ましくは上記の基(ただし、B1およびB2がともにこの構造であることはない。)または結合手である。
リンカー(L)は、好ましくは、以下の構造式:
(ここで、*は、IRAK-Mバインダー(M)への結合を示す。)で表されるいずれかの基、*-(CH2CH2O)n(CH2)m(NRCO)s (CH2)t -* (nは、1~5の整数であり、mは、0、1、または2であり、sは、0または1であり、tは、0または1であり、Rは、水素原子またはC1-6アルキル基を示す。)、または結合手であり、より好ましくは、
以下の構造式:
で表される基、または、*-(CH2CH2O)n(CH2)m(NRCO)s (CH2)t -* (nは、1~5の整数であり、mは、0、1、または2であり、sは、0または1であり、tは、0または1であり、Rは水素原子またはC1-6アルキル基を示す。)である。
リンカーにおいて示される、「置換されていてもよいC1-6アルキレン基」、「置換されていてもよいC2-6アルケニレン基」、「置換されていてもよいC2-6アルキニレン基」、「置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基」、および「置換されていてもよいC6-14アリーレン基」の「置換基」としては、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を挙げることができる。置換基の数は、例えば、1ないし4個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「機能を付加する化合物」とは、生体に存在する任意のタンパク質のバインダー、膜透過性ペプチド(Cell Penetrating Peptide:CPP)または腸管に化合物を留めるkinetophore(例えば、短鎖ペプチド、糖および第四級アンモニウムでキャップされたポリエチレンオキシド等)を意味する。
本明細書中、「Smac peptide mimetics」とは、Smac N末端ペプチドAVPIAQK(配列番号1)(特にAVPI(配列番号2))がXIAPに結合する際に占有するスペースと同じスペースに結合してSmacペプチドの結合に対し阻害作用を示す化合物を意味する。
本明細書中「IRAK-Mタンパク質関連疾患」とは、病気または疾患がIRAK-Mタンパク質自体またはその制御の異常との関連で説明または推測されている疾患である。タンパク質の異常とは、これに限定されないが、例えば、生体内でのタンパク質の異常発現や亢進、変異型タンパク質の存在を挙げることができる。
化合物(I)に含まれる本発明の化合物は、本発明の他の化合物(I)を製造する際の合成中間体として使用することができる。また、化合物(I)以外のIRAK-Mタンパク質分解誘導薬を製造する際の合成中間体としても使用することができる。
化合物(I)が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6-ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明化合物の製造法について以下に説明する。以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および/または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載のない場合、通常1分~48時間、好ましくは10分~8時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常-78℃~300℃、好ましくは-78℃~150℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常1気圧~20気圧、好ましくは1気圧~3気圧である。
各工程の反応において、例えば、Biotage社製InitiatorなどのMicrowave合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温~300℃、好ましくは50℃~250℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載のない場合、通常1分~48時間、好ましくは1分~8時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載がない場合、基質に対して0.5当量~20当量、好ましくは0.8当量~5当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して0.001当量~1当量、好ましくは0.01当量~0.2当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載がない場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど;
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど;
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載のない限り、自体公知の方法、例えば、第5版実験化学講座、13巻~19巻(日本化学会編);新実験化学講座、14巻~15巻(日本化学会編);精密有機化学 改訂第2版(L. F. Tietze,Th. Eicher、南江堂);改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント(東郷秀雄著、講談社);ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I~VII(John Wiley & Sons Inc.);Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著、OXFORD UNIVERSITY出版);Comprehensive Heterocyclic Chemistry III、Vol.1~Vol.14(エルゼビア・ジャパン株式会社);人名反応に学ぶ有機合成戦略(富岡清監訳、化学同人発行);コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(VCH Publishers Inc.)1989年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社2007年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著);Thieme社2004年刊「Protecting Groups 3rd Ed.」(P.J.Kocienski著)などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、t-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;t-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;環状1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;環状1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、t-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;t-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;環状1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;環状1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類;ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類;ラネーニッケル;ラネーコバルト;水素;ギ酸;トリエチルシランなどが挙げられる。炭素-炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム-カーボンやLindlar触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、m-クロロ過安息香酸(mCPBA)、過酸化水素、t-ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類;過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類;塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類;亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類;過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類;ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬;二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬;四酢酸鉛などの鉛類;クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬;N-ブロモスクシンイミド(NBS)などのハロゲン化合物類;酸素;オゾン;三酸化硫黄・ピリジン錯体;四酸化オスミウム;二酸化セレン;2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)などのアゾ化合物;4-4’-アゾビス-4-シアノペンタン酸(ACPA)などの水溶性ラジカル開始剤;空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素;過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、1,1,2,2-テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Wittig反応を行う場合、使用されるWittig試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Horner-Emmons反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類;アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Friedel-Crafts反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤(例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など)の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤(例、アミン類、イミダゾールなど)と塩基(例、塩基性塩類、有機塩基類など)が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核1,4-付加反応(Michael付加反応)、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Grignard反応を行う場合、Grignard試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類;メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Grignard試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Knoevenagel縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物(例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど)および塩基(例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類)が用いられる。
各工程において、Vilsmeier-Haack反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体(例、N,N-ジメチルホルムアミドなど)が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの1級アミン;ジメチルアミンなどの2級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類(例、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)、アゾジカルボン酸ジtert-ブチルなど)およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体;酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライド-n-ハイドレート(DMT-MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤;ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);ヨウ化2-クロロ-1-メチル-ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU);硫酸;2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド(T3P);あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N-ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)などのパラジウム化合物;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル化合物;塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム化合物;コバルト化合物;酸化銅、ヨウ化銅(I)などの銅化合物;白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド(Lawesson試薬)などの1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Wohl-Ziegler反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、N-ヨードコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド(NBS)、N-クロロコハク酸イミド(NCS)、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、48%臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような2段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Arbuzov反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類;トリエチルホスファイトやトリ(イソプロピル)ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、t-ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するt-ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
各工程において、アルコール類またはアミン類または環内にNH基を有する芳香族複素環(例:イミダゾール、ピラゾール)等のアルキル化反応を行う場合、アルキル化剤としては、置換されていてもよいハロゲン化アルキル(例:ヨードメタン)または置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基を脱離基として有する置換されていてもよいアルキルまたは、C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基を有する置換されていてもよいアルキル、またはナトリウム 2-クロロ-2,2-ジフルオロアセタート、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸等が挙げられる。また、用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、フッ素化反応を行う場合、使用されるフッ素化剤としては、DAST(ジエチルアミノサルファートリフルオリド)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボラート)(Selectfluor)、4-tert-ブチル-2,6-ジメチルフェニルサルファートリフルオリド (FLUOLEAD)等が挙げられる。
各工程において、Huisgen反応を行う場合、使用される試薬としては、アジド化合物およびアルキン化合物が用いられる。触媒としては1価の銅イオン、例えば、ヨウ化銅、塩化銅、シアン化銅等が挙げられる。
各工程において、カップリング反応を行う場合、カップリング反応としては、鈴木カップリング、Stilleカップリング、Buchwald-Hartwigカップリング、根岸カップリング、溝呂木-Heck反応、シアン化銅またはシアン化亜鉛を用いたシアノ化反応等が挙げられる。カップリング反応で使用される金属触媒、ホスフィン配位子、および塩基などの試薬は、上述した試薬に加え、自体公知の方法 [例えば、J. F. Hartwig, S. Shekhar, Q. Shen, F. Barrios-Landeros, in The Chemistry of Anilines, Z. Rappoport, Ed., Wiley-Intersicence, New York (2007); L. Jiang, S. L. Buchwald, in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed., A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2004); J. F. Hartwig, in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley, New York (2002); J. F. Hartwig, in Modern Amination Methods, A. Ricci, Ed., Wiley-VCH, Weinheim, (2000) に記載の方法]、またはこれらに準ずる方法で使用することができる。
以下に、化合物(I)の製造法を説明する。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法および実施例に記載する方法により製造することができる。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法および実施例に記載する方法により製造することができる。
各工程の反応を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去してもよい。例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシ基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
化合物(I)はIRAK-Mバインダーである化合物(1)またはE3リガーゼバインダーである化合物(4)より、以下スキームに示す方法により合成することができる。各スキーム中、化合物(I)および各反応中間体は、それぞれ独立して塩を形成していてもよい。
スキーム1
化合物(3)は、化合物(1)またはその反応性誘導体と、リンカー(L)である化合物(2)またはその反応性誘導体を、アミド化反応、光延反応、アルキル化反応もしくはカップリング反応等に付すことにより、製造することができ、化合物(I)は、化合物(3)またはその反応性誘導体と、化合物(4)またはその反応性誘導体を、アミド化反応、光延反応、アルキル化反応もしくはカップリング反応等に付すことにより、製造することができる。
化合物(5)は、化合物(4)またはその反応性誘導体と、化合物(2)またはその反応性誘導体を、アミド化反応、光延反応、アルキル化反応もしくはカップリング反応等に付すことにより、製造することができ、化合物(I)は、化合物(5)またはその反応性誘導体と、化合物(1)またはその反応性誘導体を、アミド化反応、光延反応、アルキル化反応もしくはカップリング反応等に付すことにより、製造することができる。
化合物(3a)は、化合物(1)またはその反応性誘導体と、化合物(2a)またはその反応性誘導体を、アミド化反応、光延反応、アルキル化反応もしくはカップリング反応等に付すことにより、製造することができ、化合物(5a)は、化合物(4)またはその反応性誘導体と、化合物(2b)またはその反応性誘導体を、アミド化反応、光延反応、アルキル化反応もしくはカップリング反応等に付すことにより、製造することができ、化合物(I)は、化合物(3a)および化合物(5a)またはそれらの反応性誘導体を、アミド化反応、光延反応、アルキル化反応、カップリング反応もしくはHuisgen反応等に付すことにより、製造することができる。
化合物(I)の一部を構成する下式(II)で表されるIRAK-Mバインダー(M)(化合物(1))の製造法を、以下に説明する。
スキーム 2
スキーム2において、X1はハロゲン原子または脱離基を示す。
化合物(10)は、化合物(6)と化合物(7)を芳香族求核置換反応またはカップリング反応等に付すことにより、製造することができる。また、化合物(10)は、化合物(8)と化合物(9)をアルキル化反応、芳香族求核置換反応またはカップリング反応等に付すことにより、製造することができる。
化合物(II)は化合物(10)と化合物(11)またはその反応性誘導体をアミド化反応、光延反応、アルキル化反応、スルホニル化反応、還元的アミノ化反応もしくはカップリング反応等に付すことにより、製造することができる。また、化合物(II)は、化合物(6)と化合物(12)を芳香族求核置換反応またはカップリング反応等に付すことにより、製造することができる。
化合物(II)は化合物(10)と化合物(11)またはその反応性誘導体をアミド化反応、光延反応、アルキル化反応、スルホニル化反応、還元的アミノ化反応もしくはカップリング反応等に付すことにより、製造することができる。また、化合物(II)は、化合物(6)と化合物(12)を芳香族求核置換反応またはカップリング反応等に付すことにより、製造することができる。
化合物(I)の一部を構成するリンカー(L)であるL(化合物(2))、リンカーの一部であるL1(化合物(2a))、L2(化合物(2b))は、市販品をそのまま用いるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準じる方法によって製造することができる。
化合物(I)の一部を構成するE3リガーゼバインダーであるE (化合物(4))は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはそれに準じる方法、あるいは、以下に説明する方法によって製造することができる。
E(化合物(4))が下式(IV-I)で表される化合物である場合の製造法を以下に説明する。
スキーム3
化合物(15)は、化合物(13)と化合物(14)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができ、化合物(17)は、化合物(15)と化合物(16)をアミド化反応等に付すことにより、製造することができる。化合物(IV-I)は、化合物(17)と化合物(18)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができる。
また、化合物(19)は、化合物(13)と化合物(16)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができ、化合物(20)は、化合物(19)と化合物(18)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができる。化合物(IV-I)は、化合物(20)と化合物(14)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができる。
また、化合物(19)は、化合物(13)と化合物(16)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができ、化合物(20)は、化合物(19)と化合物(18)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができる。化合物(IV-I)は、化合物(20)と化合物(14)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができる。
E(化合物(4))が下式(IV-II)で表される化合物である場合の製造法を以下に説明する。
スキーム4
化合物(17’)は、化合物(15)と化合物(16’) またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができ、化合物(IV-II)は、化合物(17’)と化合物(18)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができる。
また、化合物(19’)は、化合物(13)と化合物(16’)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができ、化合物(20’)は、化合物(19’)と化合物(18)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができる。化合物(IV-II)は、化合物(20’)と化合物(14)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができる。
また、化合物(19’)は、化合物(13)と化合物(16’)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができ、化合物(20’)は、化合物(19’)と化合物(18)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができる。化合物(IV-II)は、化合物(20’)と化合物(14)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができる。
E(化合物(4))が下式(IV-III)で表される化合物である場合の製造法を以下に説明する。
スキーム5
スキーム5
化合物(22)は、化合物(15)と化合物(21)をアミド化反応等に付すことにより、製造することができ、化合物(IV-III)は、化合物(22)と化合物(23)をアルキル化反応等に付すことにより、製造することができる。また、化合物(24)は、化合物(13)と化合物(21)をアミド化反応等に付すことにより、製造することができ、化合物(25)は、化合物(24)と化合物(23)をアルキル化反応等に付すことにより、製造することができる。化合物(IV-III)は、化合物(25)と化合物(14)またはその反応性誘導体をアミド化反応等に付すことにより、製造することができる。
このようにして得られた化合物(I)および各中間体における置換基を、自体公知の手段により変換(すなわち、置換基の導入や官能基変換)することにより、化合物(I)に含まれる別の化合物および対応する各中間体またはそれらの塩を製造することもできる。
上記製造法により得られた化合物(I)は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、溶液のpH変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精製することができる。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I)は、結晶であってもよい。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性)を持つ、室温で2種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、同位元素(例、3H、13C、14C、18F、35S、125I)等で標識されていてもよい。同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性)を持つ、室温で2種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、同位元素(例、3H、13C、14C、18F、35S、125I)等で標識されていてもよい。同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
化合物(I)は、プロドラッグとして用いてもよい。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物である。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物である。
化合物(I)のプロドラッグとしては、
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert-ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert-ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
化合物(I)は、機能を付加する化合物、例えば、膜透過性ペプチド(Cell Penetrating Peptide:CPP)または腸管に化合物を留めるkinetophore(例えば、短鎖ペプチド、糖および第四級アンモニウムでキャップされたポリエチレンオキシド等)等と連結して用いてもよく、化合物(I)は直接もしくはリンカーを介して機能を付加する化合物と結合し得る。
化合物(I)は、抗体(または、ペプチド性の抗原認識配列)-薬物複合体におけるペイロード(上記、薬物に該当する部分)としても使用され得る。化合物(I)をペイロードとして使用する場合、化合物(I)は直接もしくはリンカーを介して抗体(または、ペプチド性の抗原認識配列)と結合し得る。
化合物(I)をペイロードとして使用する場合、本明細書に例示するリンカーの他、Chem.Rev., 114, 9154-9218 (2014)、Pharma. Res. 32, 3526-3540 (2015)、Bioconjugate Chem. 21, 5-13 (2010)、The AAPS journal, 17, 339-351 (2015)、国際公開第2011/005761号などに記載されているようなリンカーを用いてもよい。
化合物(I)をペイロードとして使用する場合、本明細書に例示するリンカーの他、Chem.Rev., 114, 9154-9218 (2014)、Pharma. Res. 32, 3526-3540 (2015)、Bioconjugate Chem. 21, 5-13 (2010)、The AAPS journal, 17, 339-351 (2015)、国際公開第2011/005761号などに記載されているようなリンカーを用いてもよい。
化合物(I)またはそのプロドラッグ(本明細書中、これらをまとめて「本発明化合物」と略記することがある)は、IRAK-Mの分解誘導活性を有し、がんの予防または治療薬、がんの増殖阻害剤、がんの転移抑制剤として有用であり得る。
本発明化合物は、IRAK-Mに対するタンパク質分解誘導活性を示し、かつ、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態(例、吸収性、分布、代謝、排泄)、溶解性(例、水溶性)、他の医薬品との相互作用(例、薬物代謝酵素阻害作用)、安全性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性)、安定性(例、化学的安定性、酵素に対する安定性)の点でも優れているので、医薬として有用であり得る。中でも、癌の治療または予防に有効であることが期待されるが、これに限定されない。
本発明化合物はまた、哺乳動物(例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト)に対して、IRAK-Mタンパク質の分解を誘導する活性を有し、その作用機序に照らして、IRAK-Mタンパク質が関与するあらゆる疾患(本明細書中、「IRAK-M関連疾患」と略記することがある)、例えば、がん[例、大腸癌(例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌、膵内分泌腫瘍)、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、精巣腫瘍、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌)、肝臓癌(例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例、腎細胞癌(例、淡明細胞型腎細胞癌)、腎盂と尿管の移行上皮癌)、子宮癌(例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫)、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍(例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫)、網膜芽細胞腫、皮膚癌(例、基底細胞腫、悪性黒色腫)、肉腫(例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫)、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液がん(例、多発性骨髄腫、白血病(例、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病)、悪性リンパ腫(B細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、MALTリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫)、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患)、原発不明癌]の予防剤または治療剤、がんの増殖阻害剤、がんの転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前がん病変(例、骨髄異型性症候群)の治療剤等の医薬として用いられ得る。
本発明化合物は、IRAK-Mに対するタンパク質分解誘導活性を示し、かつ、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態(例、吸収性、分布、代謝、排泄)、溶解性(例、水溶性)、他の医薬品との相互作用(例、薬物代謝酵素阻害作用)、安全性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性)、安定性(例、化学的安定性、酵素に対する安定性)の点でも優れているので、医薬として有用であり得る。中でも、癌の治療または予防に有効であることが期待されるが、これに限定されない。
本発明化合物はまた、哺乳動物(例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト)に対して、IRAK-Mタンパク質の分解を誘導する活性を有し、その作用機序に照らして、IRAK-Mタンパク質が関与するあらゆる疾患(本明細書中、「IRAK-M関連疾患」と略記することがある)、例えば、がん[例、大腸癌(例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌、膵内分泌腫瘍)、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、精巣腫瘍、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌)、肝臓癌(例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例、腎細胞癌(例、淡明細胞型腎細胞癌)、腎盂と尿管の移行上皮癌)、子宮癌(例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫)、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍(例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫)、網膜芽細胞腫、皮膚癌(例、基底細胞腫、悪性黒色腫)、肉腫(例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫)、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液がん(例、多発性骨髄腫、白血病(例、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病)、悪性リンパ腫(B細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、MALTリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫)、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患)、原発不明癌]の予防剤または治療剤、がんの増殖阻害剤、がんの転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前がん病変(例、骨髄異型性症候群)の治療剤等の医薬として用いられ得る。
また、がん以外のIRAK-M関連疾患には、喘息、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、特発性肺線維症、炎症性腸疾患(例、クローン病、潰瘍性大腸炎等)、多発性硬化症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、造血幹細胞移植の感染性合併症、インフルエンザ感染症、急性呼吸器症候群(COVID-19、MERS、SARS)、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘-帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下等が挙げられる。
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物(好ましくは、ヒト)に経口的または非経口的に投与され得る。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬(「本発明の医薬」と略記する場合がある)について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤(例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤(例、イオントフォレシス経皮剤)、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤(例、徐放性マイクロカプセル)などの放出制御製剤であってもよい。
本発明の医薬の剤形として、ナノ粒子製剤や細菌由来膜を用いた製剤を用いることもできる。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬(「本発明の医薬」と略記する場合がある)について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤(例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤(例、イオントフォレシス経皮剤)、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤(例、徐放性マイクロカプセル)などの放出制御製剤であってもよい。
本発明の医薬の剤形として、ナノ粒子製剤や細菌由来膜を用いた製剤を用いることもできる。
本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法(例、日本薬局方に記載の方法)により製造され得る。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造され得、丸剤および顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造され得る。また、散剤およびカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造され得る。
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。
例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤(例、乳糖、白糖、デンプン)、崩壊剤(例、デンプン、炭酸カルシウム)、結合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース)または滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000)を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造され得る。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニックF68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット(ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体)および色素(例、ベンガラ、二酸化チタン)が用いられ得る。
前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液(例、D-ソルビトール、D-マンニトール、塩化ナトリウム)等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール(例、エタノール)、ポリアルコール(例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤(例、ポリソルベート80、HCO-50)を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤(例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液)、無痛化剤(例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン)、安定剤(例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール)、保存剤(例、ベンジルアルコール、フェノール)等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填され得る。
本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約0.01ないし約100重量%、好ましくは約2ないし約85重量%、さらに好ましくは約5ないし約70重量%である。
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約1ないし約99.9重量%、好ましくは約10ないし約90重量%である。
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用し得る。本発明化合物の1日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、がんの治療目的で患者に経口投与する場合には、成人(体重約60kg)1日当りの投与量は、本発明化合物として約1ないし約1000mg、好ましくは約3ないし約300mg、さらに好ましくは約10ないし約200mgであり、これらを1回または2ないし3回に分けて投与し得る。
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤(例、注射剤)の形で投与する。本発明化合物の1回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重1kg当り約0.01ないし約100mg、好ましくは約0.01ないし約50mg、より好ましくは約0.01ないし約20mgの本発明化合物を静脈注射または皮下注射により投与することが好ましい。
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いられ得る。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いられ得る。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン薬(例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン)、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、LH-RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン)、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬(例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン)、抗アンドロゲン薬(例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド)、5α-レダクターゼ阻害薬(例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド)、副腎皮質ホルモン系薬剤(例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン)、アンドロゲン合成阻害薬(例、アビラテロン)、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤(例、リアロゾール)、甲状腺ホルモン、およびそれらのDDS(Drug Delivery System)製剤が用いられ得る。
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤が用いられ得る。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード-N-オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのDDS製剤が用いられ得る。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、6-メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5-FU系薬剤(例、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン)、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、チオアグニン、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのDDS製剤が用いられ得る。
「抗がん性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのDDS製剤(例、ドキソルビシン内包PEGリポソーム)が用いられ得る。
「植物由来抗がん剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビンおよびそれらのDDS製剤が用いられ得る。
「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、Toll様受容体(TLR)アゴニスト、ポリサッカライドK、プロコダゾール、抗CTLA4抗体(例、イピリムマブ、トレメリムマブ)、抗PD-1抗体(例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ)、抗PD-L1抗体(例、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ)、腫瘍溶解性ウイルスが用いられ得る。
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、(1)EGF(epidermal growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、TGFα〕、(2)インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IGF(insulin-like growth factor)-1、IGF-2〕、(3)FGF(fibroblast growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性FGF、塩基性FGF、KGF(keratinocyte growth factor)、FGF-10〕、(4)その他の細胞増殖因子〔例、CSF(colony stimulating factor)、EPO(erythropoietin)、IL-2(interleukin-2)、NGF(nerve growth factor)、PDGF(platelet-derived growth factor)、TGFβ(transforming growth factor β)、HGF(hepatocyte growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられ得る。
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、ヘレグリン受容体(例、HER3)、インシュリン受容体、IGF受容体-1、IGF受容体-2、FGF受容体-1またはFGF受容体-2、NGF受容体、TGFβ受容体、HGF受容体、VEGF受容体、アンジオポエチン受容体(例、Tie2)、PDGF受容体等が用いられ得る。
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、EGF阻害剤、TGFα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、IGF阻害剤、FGF阻害剤、KGF阻害剤、CSF阻害剤、EPO阻害剤、IL-2阻害剤、NGF阻害剤、PDGF阻害剤、TGFβ阻害剤、HGF阻害剤、VEGF阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、EGF受容体阻害剤、HER2阻害剤、HER3阻害剤、HER4阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、IGF-1受容体阻害剤、IGF-2受容体阻害剤、FGF受容体-1阻害剤、FGF受容体-2阻害剤、FGF受容体-3阻害剤、FGF受容体-4阻害剤、VEGF受容体阻害剤、Tie-2阻害剤、PDGF受容体阻害剤、Abl阻害剤、Raf阻害剤、FLT3阻害剤、c-Kit阻害剤、Src阻害剤、PKC阻害剤、Smo阻害薬、ALK阻害薬、ROR1阻害薬、Trk阻害剤、Ret阻害剤、mTOR阻害剤、Aurora阻害剤、PLK阻害剤、MEK(MEK1/2)阻害剤、MET阻害剤、CDK阻害剤、Akt阻害剤、ERK阻害剤、PI3K阻害剤等が用いられ得る。より具体的には、抗VEGF抗体(例、Bevacizumab、Ramucurumab)、抗HER2抗体(例、Trastuzumab、Pertuzumab)、抗EGFR抗体(例、Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab)、抗HGF抗体、Imatinib、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、Ibrutinib、Bosutinib、Cabozantinib、Crizotinib、Alectinib、Vismodegib、Axitinib、Motesanib、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(AEE-788)、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、Tozasertib、リン酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチルエステル(AZD-1152)、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシンナトリウム塩(ON-1910Na)、Volasertib、Selumetinib、Trametinib、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド(PD-0325901)、Bosutinib、Regorafenib、Afatinib、Idelalisib、Ceritinib、Dabrafenib、Ponatinib、Lenvatinib、Midostaurin、Pazopanib等が用いられ得る。
上記の薬物の他に、L-アスパラギナーゼ、L-アルギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼI阻害薬(例、イリノテカン、トポテカン、indotecan、Indimitecan)、トポイソメラーゼII阻害薬(例、ソブゾキサン)、分化誘導剤(例、レチノイド、ビタミンD類)、他の血管新生阻害薬(例、フマギリン、さめ抽出物、COX-2阻害薬)、α-ブロッカー(例、塩酸タムスロシン)、ビスホスホン酸(例、パミドロネート、ゾレドロネート)、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬(例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ)、NEDD8阻害薬(例、Pevonedistat)、UAE阻害薬、PARP阻害薬(例、Olaparib、Niraparib、Veliparib)、抗CD20抗体(例、Rituximab、Obinutuzumab)、抗CCR4抗体(例、Mogamulizumab)等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体(例、トラスツマブエムタンシン、ブレンツキシマブベドチン)等も併用薬物として用いられ得る。
本発明化合物は、がん以外のIRAK-M関連疾患の用途で用いる場合、上記併用薬物の他、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、気管支拡張剤、抗凝血薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、免疫調節薬、抗原虫薬、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、麻薬拮抗薬、抗潰瘍薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗アレルギー薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、炎症性メディエーター産生抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター産生抑制薬、抗線維化薬、α1アドレナリン作動薬、制吐剤、メトヘモグロビン上昇防止剤等が併用薬剤として用いられ得る。
(1)抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール(塩酸エタンブトール)、パラアミノサリチル酸(パラアミノサリチル酸カルシウム)、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアミノジフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル、ファビピラビル等。
(vi)抗HIV薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セフォゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズトレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類等。
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール(塩酸エタンブトール)、パラアミノサリチル酸(パラアミノサリチル酸カルシウム)、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアミノジフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル、ファビピラビル等。
(vi)抗HIV薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セフォゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズトレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類等。
(2)抗真菌薬
(i)ポリエン系抗生物質(例、アムホテリシンB、ナイスタチン、トリコマイシン)、
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等、
(iii)シトシン代謝拮抗薬(例、フルシトシン)、
(iv)イミダゾール誘導体(例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール)、
(v)トリアゾール誘導体(例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物〔2-〔(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル〕-4-〔4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕-3(2H,4H)-1,2,4-トリアゾロン〕、
(vi)チオカルバミン酸誘導体(例、トルナフタート)、
(vii)エキノカンジン系誘導体(例、カスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン)等。
(i)ポリエン系抗生物質(例、アムホテリシンB、ナイスタチン、トリコマイシン)、
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等、
(iii)シトシン代謝拮抗薬(例、フルシトシン)、
(iv)イミダゾール誘導体(例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール)、
(v)トリアゾール誘導体(例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物〔2-〔(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル〕-4-〔4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕-3(2H,4H)-1,2,4-トリアゾロン〕、
(vi)チオカルバミン酸誘導体(例、トルナフタート)、
(vii)エキノカンジン系誘導体(例、カスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン)等。
(3)非ステロイド性抗炎症薬
アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブまたはその塩等。
アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブまたはその塩等。
(4)ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
(5)気管支拡張剤
メタプロテレノール、サルメテロール、フォルモテロール、カルモテロール等。
メタプロテレノール、サルメテロール、フォルモテロール、カルモテロール等。
(6)抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム等。
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム等。
(7)抗血小板薬
オザクレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール等。
オザクレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール等。
(8)血栓溶解薬
チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
(9)免疫調節薬
シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
(10)抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
(11)鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
(12)鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
(13)麻酔薬
(13-1)局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン)等。
(13-2)全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬(例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン)
(ii)静脈麻酔薬(例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール)等。
(13-1)局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン)等。
(13-2)全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬(例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン)
(ii)静脈麻酔薬(例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール)等。
(14)麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
(15)抗潰瘍薬
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
(16)ビタミン薬
(i)ビタミンA類:ビタミンA1、ビタミンA2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンD類:ビタミンD1、D2、D3、D4およびD5
(iii)ビタミンE類:α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、ニコチン酸dl-α-トコフェロール
(iv)ビタミンK類:ビタミンK1、K2、K3およびK4
(v)葉酸(ビタミンM)
(vi)ビタミンB類:ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6およびビタミンB12
(vii)ビオチン(ビタミンH)等。
(i)ビタミンA類:ビタミンA1、ビタミンA2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンD類:ビタミンD1、D2、D3、D4およびD5
(iii)ビタミンE類:α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、ニコチン酸dl-α-トコフェロール
(iv)ビタミンK類:ビタミンK1、K2、K3およびK4
(v)葉酸(ビタミンM)
(vi)ビタミンB類:ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6およびビタミンB12
(vii)ビオチン(ビタミンH)等。
(17)ビタミン誘導体 ビタミンの各種誘導体、例えば、アスコルビン酸、5,6-トランス-コレカルシフェロール、2,5-ヒドロキシコレカルシフェロール、1-α-ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンD3誘導体、5,6-トランス-エルゴカルシフェロール等のビタミンD2誘導体等。
(18)抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
(19)抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
(20)アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。
クロモグリク酸ナトリウム等。
(21)制吐剤
フェノチアジン誘導体、5-HT3受容体アンタゴニスト等。
フェノチアジン誘導体、5-HT3受容体アンタゴニスト等。
(22)メトヘモグロビン上昇防止剤
メチレンブルー、アスコルビン酸等。
メチレンブルー、アスコルビン酸等。
(23)インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
(24)抗線維化薬
ピルフェニドン、ニンテダニブ、β-アミノプロピオニトリル(BAPN)、ウルソデオキシコール酸等。
ピルフェニドン、ニンテダニブ、β-アミノプロピオニトリル(BAPN)、ウルソデオキシコール酸等。
(25)その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択し得る、(3)治療期間を長く設定し得る、(4)治療効果の持続を図ることができる、(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用し得る。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、(1)手術、(2)アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法、(3)遺伝子療法、(4)温熱療法、(5)凍結療法、(6)レーザー焼灼法、(7)放射線療法の非薬剤療法と組み合わせ得る。
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら2、3種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期(Disease-Free Survival)の延長、がん転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られ得る。
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔(i)各種感染病の併発に対する抗生物質(例えば、パンスポリン等のβ-ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系)の投与、(ii)栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、(iii)疼痛緩和のためのモルヒネ投与、(iv)悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、DIC、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および(v)がんの多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
本発明は、さらに以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
MS : マススペクトル
M : モル濃度
DMSO-d6 : 重ジメチルスルホキシド
1H NMR : プロトン核磁気共鳴
LC/MS : 液体クロマトグラフ質量分析法
ESI : エレクトロスプレーイオン化
APCI :大気圧化学イオン化
DCM:ジクロロメタン
DIEA : ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
HATU : 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
TBTU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム 3-オキシドテトラフルオロボラート
TEA : トリエチルアミン
THF : テトラヒドロフラン
TFA : トリフルオロ酢酸
以下の実施例中の「室温」は通常約 10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
MS : マススペクトル
M : モル濃度
DMSO-d6 : 重ジメチルスルホキシド
1H NMR : プロトン核磁気共鳴
LC/MS : 液体クロマトグラフ質量分析法
ESI : エレクトロスプレーイオン化
APCI :大気圧化学イオン化
DCM:ジクロロメタン
DIEA : ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
HATU : 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
TBTU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム 3-オキシドテトラフルオロボラート
TEA : トリエチルアミン
THF : テトラヒドロフラン
TFA : トリフルオロ酢酸
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManagerまたはMestreNova(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピーク([M+H]+、[M-H]-など)が観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル(Boc)基あるいはtert-ブチル(tBu)基が脱離したピークが観測されることもある。カルボキシ基等を有する化合物の場合ナトリウムが付加したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、水が脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度( [α]D)における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.)は、計算値(Calcd)と実測値(Found)を記載した。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピーク([M+H]+、[M-H]-など)が観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル(Boc)基あるいはtert-ブチル(tBu)基が脱離したピークが観測されることもある。カルボキシ基等を有する化合物の場合ナトリウムが付加したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、水が脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度( [α]D)における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.)は、計算値(Calcd)と実測値(Found)を記載した。
参考例1
N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(14 mg)と2-プロパノール(1 mL)の混合物に3-(メチルスルホニル)アニリン(16.4 mg)、濃塩酸(2.06 μL)を加えた。反応混合物を80 ℃で終夜撹拌し、溶媒を減圧下留去し、残渣を分取HPLC(C18、移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物(10.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.61-7.68 (2H, m), 8.28-8.33 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.09 (1H, s).
N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(14 mg)と2-プロパノール(1 mL)の混合物に3-(メチルスルホニル)アニリン(16.4 mg)、濃塩酸(2.06 μL)を加えた。反応混合物を80 ℃で終夜撹拌し、溶媒を減圧下留去し、残渣を分取HPLC(C18、移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物(10.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.61-7.68 (2H, m), 8.28-8.33 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.09 (1H, s).
参考例2
4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノール
A) tert-ブチル 4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(2.42 g)およびDMF(60.1 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%、流動パラフィンに分散、0.577 g)を加えた。反応混合物を30分撹拌した後、4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(2.05 g)を加え、1時間室温で撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.75 g)を得た。
MS:[M+H]+ 336.0.
4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノール
A) tert-ブチル 4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(2.42 g)およびDMF(60.1 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%、流動パラフィンに分散、0.577 g)を加えた。反応混合物を30分撹拌した後、4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(2.05 g)を加え、1時間室温で撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.75 g)を得た。
MS:[M+H]+ 336.0.
B) 4-(ピペリジン-4-イルオキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン 塩酸塩
tert-ブチル 4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.75 g)と酢酸エチル(22.4 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(55.9 mL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し標題化合物(3.25 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00-2.12 (2H, m), 2.17-2.33 (2H, m), 3.02-3.37 (4H, m), 5.52-5.67 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 5.29 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.29 Hz), 8.79 (1H, s), 8.98-9.34 (2H, m).
tert-ブチル 4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.75 g)と酢酸エチル(22.4 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(55.9 mL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し標題化合物(3.25 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00-2.12 (2H, m), 2.17-2.33 (2H, m), 3.02-3.37 (4H, m), 5.52-5.67 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 5.29 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.29 Hz), 8.79 (1H, s), 8.98-9.34 (2H, m).
C) 4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノール
4-(ピペリジン-4-イルオキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン 塩酸塩(215 mg)とピリジン(2.64 mL)の混合物に4-ヒドロキシベンゼン-1-スルホニル クロリド(152 mg)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18, アセニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物(43.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.95 (2H, m), 2.00-2.19 (2H, m), 2.83-3.01 (2H, m), 3.05-3.21 (2H, m), 5.15-5.51 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.46-7.72 (3H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.29 Hz), 8.70 (1H, s), 10.10-11.07 (1H, m).
4-(ピペリジン-4-イルオキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン 塩酸塩(215 mg)とピリジン(2.64 mL)の混合物に4-ヒドロキシベンゼン-1-スルホニル クロリド(152 mg)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18, アセニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物(43.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.95 (2H, m), 2.00-2.19 (2H, m), 2.83-3.01 (2H, m), 3.05-3.21 (2H, m), 5.15-5.51 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.46-7.72 (3H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.29 Hz), 8.70 (1H, s), 10.10-11.07 (1H, m).
参考例3
3-(アリルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール
A) 7-(ピペリジン-4-イルオキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン 二塩酸塩
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(14.9 g)とDMF(100 mL)の混合物に氷冷下水素化ナトリウム(60%、流動パラフィンに分散、3.0 g)を加えた。反応混合物を10分撹拌し、7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(10.4 g)を加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られたtert-ブチル 4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートと酢酸エチル(100 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(100 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル(70 mL)を加え、析出物を濾取し、標題化合物(16.8 g)を得た。
MS:[M+H]+ 235.2.
3-(アリルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール
A) 7-(ピペリジン-4-イルオキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン 二塩酸塩
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(14.9 g)とDMF(100 mL)の混合物に氷冷下水素化ナトリウム(60%、流動パラフィンに分散、3.0 g)を加えた。反応混合物を10分撹拌し、7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(10.4 g)を加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られたtert-ブチル 4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートと酢酸エチル(100 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(100 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル(70 mL)を加え、析出物を濾取し、標題化合物(16.8 g)を得た。
MS:[M+H]+ 235.2.
B) メチル 3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシラート
メチル 3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボキシラート(15.0 g)、炭酸カリウム(17.4 g)とDMF(200 mL)の混合物に、3-ブロモプロパ-1-エン(24 mL)を加え、60 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(16.6 g)を得た。
MS:[M+H]+ 184.3.
メチル 3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボキシラート(15.0 g)、炭酸カリウム(17.4 g)とDMF(200 mL)の混合物に、3-ブロモプロパ-1-エン(24 mL)を加え、60 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(16.6 g)を得た。
MS:[M+H]+ 184.3.
C) (3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)メタノール
メチル 3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシラート(16.6 g)とメタノール(300 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(4.80 g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(13.2 g)を得た。
MS:[M+H]+ 156.3.
メチル 3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシラート(16.6 g)とメタノール(300 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(4.80 g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(13.2 g)を得た。
MS:[M+H]+ 156.3.
D) (3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)メチル メタンスルホナート
(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)メタノール(13.2 g)、TEA(24 mL)とTHF(200 mL)の混合物に氷冷下メタンスルホニルクロリド(9.94 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(18.9 g)を得た。
MS:[M+H]+ 234.2.
(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)メタノール(13.2 g)、TEA(24 mL)とTHF(200 mL)の混合物に氷冷下メタンスルホニルクロリド(9.94 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(18.9 g)を得た。
MS:[M+H]+ 234.2.
E) 3-(アリルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール
7-(ピペリジン-4-イルオキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン 二塩酸塩(6.16 g)、(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)メチル メタンスルホナート(5.14 g)、テトラブチルアンモニウムヨージド(4.44 g)、炭酸カリウム(9.70 g)とDMF(100 mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物に水を加えて濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6.25 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.36-2.49 (2H, m), 2.63-2.76 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.64-4.74 (2H, m), 4.74-4.87 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.35-5.49 (1H, m), 6.05 (1H, ddt, J = 17.3, 10.7, 5.4 Hz), 6.20 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz).
7-(ピペリジン-4-イルオキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン 二塩酸塩(6.16 g)、(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)メチル メタンスルホナート(5.14 g)、テトラブチルアンモニウムヨージド(4.44 g)、炭酸カリウム(9.70 g)とDMF(100 mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物に水を加えて濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6.25 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.36-2.49 (2H, m), 2.63-2.76 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.64-4.74 (2H, m), 4.74-4.87 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.35-5.49 (1H, m), 6.05 (1H, ddt, J = 17.3, 10.7, 5.4 Hz), 6.20 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz).
参考例4
5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール
3-(アリルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(5.68 g)、トリエチルシラン(7.3 mL)とTHF(100 mL)の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(884 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール)で精製し、得られた化合物を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(2.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.84 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.35-2.49 (2H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.74-4.87 (1H, m), 5.93 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 11.16 (1H, s).
5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール
3-(アリルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(5.68 g)、トリエチルシラン(7.3 mL)とTHF(100 mL)の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(884 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール)で精製し、得られた化合物を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(2.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.84 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.35-2.49 (2H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.74-4.87 (1H, m), 5.93 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 11.16 (1H, s).
参考例5
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (鏡像異性体)
A) 3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸
メチル 3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシラート(1 g)、THF(10 mL)、メタノール(2 mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物(687 mg)と水(2 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を硫酸水素カリウムでpH3に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(670 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.76 (2H, d, J = 5.56 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.44 Hz), 5.43 (1H, d, J = 17.32 Hz), 6.01-6.08 (1H, m), 6.96 (1H, s), 13.7-14.9 (1H, brs).
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (鏡像異性体)
A) 3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸
メチル 3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシラート(1 g)、THF(10 mL)、メタノール(2 mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物(687 mg)と水(2 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を硫酸水素カリウムでpH3に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(670 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.76 (2H, d, J = 5.56 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.44 Hz), 5.43 (1H, d, J = 17.32 Hz), 6.01-6.08 (1H, m), 6.96 (1H, s), 13.7-14.9 (1H, brs).
B) 3-(アリルオキシ)-N-メトキシ-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド
3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸(660 mg)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩(570 mg)とDMF(20 mL)の混合物にDIEA(3.4 mL)とTBTU(2.5 g)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(700 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 213.1.
3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸(660 mg)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩(570 mg)とDMF(20 mL)の混合物にDIEA(3.4 mL)とTBTU(2.5 g)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(700 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 213.1.
C) 1-(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)エタン-1-オン
3-(アリルオキシ)-N-メトキシ-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド(600 mg)とTHF(20 mL)の混合物に、3Mメチルマグネシウムブロミド ジエチルエーテル溶液(1.41 mL)を-78 ℃で加えた。反応混合物を2時間かけて室温にし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(350 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 4.79 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 1.0, 10.6 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 1.3, 17.2 Hz), 5.96-6.13 (1H, m), 6.49 (1H, s).
3-(アリルオキシ)-N-メトキシ-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド(600 mg)とTHF(20 mL)の混合物に、3Mメチルマグネシウムブロミド ジエチルエーテル溶液(1.41 mL)を-78 ℃で加えた。反応混合物を2時間かけて室温にし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(350 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 4.79 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 1.0, 10.6 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 1.3, 17.2 Hz), 5.96-6.13 (1H, m), 6.49 (1H, s).
D) 1-(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)エタン-1-オール
1-(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)エタン-1-オン(250 mg)とメタノール(20 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(85 mg)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水を加えた後、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(225 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 170.0.
1-(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)エタン-1-オン(250 mg)とメタノール(20 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(85 mg)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水を加えた後、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(225 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 170.0.
E) 1-(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)エチル メタンスルホナート
1-(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)エタン-1-オール(220 mg)とDCM(20 mL)の混合物に、DIEA(0.45 mL)とメタンスルホニルクロリド(0.152 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(190 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.25 (3H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.30 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.42 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.83 (1H, q, J = 6.6 Hz), 5.98-6.12 (1H, m), 6.48 (1H, s).
1-(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)エタン-1-オール(220 mg)とDCM(20 mL)の混合物に、DIEA(0.45 mL)とメタンスルホニルクロリド(0.152 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(190 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.25 (3H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.30 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.42 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.83 (1H, q, J = 6.6 Hz), 5.98-6.12 (1H, m), 6.48 (1H, s).
F) 3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (ラセミ体)
7-(ピペリジン-4-イルオキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(270 mg)とメタノール(20 mL)の混合物にTEA(0.32 mL)を加えた。反応混合物を10分撹拌した後、1-(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)エチル メタンスルホナート(211 mg)を加えた。反応混合物を80 ℃で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(70 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 385.8.
7-(ピペリジン-4-イルオキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(270 mg)とメタノール(20 mL)の混合物にTEA(0.32 mL)を加えた。反応混合物を10分撹拌した後、1-(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)エチル メタンスルホナート(211 mg)を加えた。反応混合物を80 ℃で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(70 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 385.8.
G) 3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (鏡像異性体)
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (ラセミ体)(60 mg)をHPLC(Chiralpak IA (21 x 250 mm)、移動相:エタノール/酢酸エチル/ヘキサン(0.1% イソプロピルアミン含有系))で精製して標題化合物(12 mg、保持時間の短い方)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86-2.03 (2H, m), 2.03-2.18 (2H, m), 2.24-2.66 (2H, m), 2.72-2.96 (2H, m), 3.78-3.96 (1H, m), 4.56-4.68 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.43 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.76 (1H, s), 5.99-6.14 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz).
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (ラセミ体)(60 mg)をHPLC(Chiralpak IA (21 x 250 mm)、移動相:エタノール/酢酸エチル/ヘキサン(0.1% イソプロピルアミン含有系))で精製して標題化合物(12 mg、保持時間の短い方)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86-2.03 (2H, m), 2.03-2.18 (2H, m), 2.24-2.66 (2H, m), 2.72-2.96 (2H, m), 3.78-3.96 (1H, m), 4.56-4.68 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.43 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.76 (1H, s), 5.99-6.14 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz).
参考例6
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (鏡像異性体)
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (ラセミ体)(60 mg)をHPLC(Chiralpak IA (21 x 250 mm)、移動相:エタノール/酢酸エチル/ヘキサン(0.1% イソプロピルアミン含有系))で精製して標題化合物 (10 mg、保持時間の長い方) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.87-2.03 (2H, m), 2.03-2.22 (2H, m), 2.26-2.69 (2H, m), 2.69-2.96 (2H, m), 3.77-3.99 (1H, m), 4.56-4.69 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.43 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.77 (1H, s), 5.99-6.14 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.5 Hz).
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (鏡像異性体)
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (ラセミ体)(60 mg)をHPLC(Chiralpak IA (21 x 250 mm)、移動相:エタノール/酢酸エチル/ヘキサン(0.1% イソプロピルアミン含有系))で精製して標題化合物 (10 mg、保持時間の長い方) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.87-2.03 (2H, m), 2.03-2.22 (2H, m), 2.26-2.69 (2H, m), 2.69-2.96 (2H, m), 3.77-3.99 (1H, m), 4.56-4.69 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.43 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.77 (1H, s), 5.99-6.14 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.5 Hz).
参考例7
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール(ラセミ体)
A) 7-クロロ-2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン
7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(2 g)とTHF(30 mL)の混合物に2Mリチウムジイソプロピルアミド THF溶液(12.96 mL)をアルゴン雰囲気下-78 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で1時間撹拌し、ヨウ化メチル(2.35 mL)を加えた。反応混合物を0~25 ℃で2時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.9 g)を得た。
MS: [M+H]+ 183.8.
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール(ラセミ体)
A) 7-クロロ-2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン
7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(2 g)とTHF(30 mL)の混合物に2Mリチウムジイソプロピルアミド THF溶液(12.96 mL)をアルゴン雰囲気下-78 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で1時間撹拌し、ヨウ化メチル(2.35 mL)を加えた。反応混合物を0~25 ℃で2時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.9 g)を得た。
MS: [M+H]+ 183.8.
B) tert-ブチル 4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
7-クロロ-2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン(1.9 g)、tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(2.29 g)とDMF(30 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%、流動パラフィンに分散、620 mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標題化合物(2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 348.5.
7-クロロ-2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン(1.9 g)、tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(2.29 g)とDMF(30 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%、流動パラフィンに分散、620 mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標題化合物(2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 348.5.
C) 2-メチル-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル 4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(2 g)とDCM(20 mL)の混合物にTFA(4.4 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.93-2.08 (2H, m), 2.16-2.31 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.05-3.42 (4H, m), 5.25-5.34 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.60-8.88 (2H, m), 8.89 (1H, d, J = 6.8 Hz).
tert-ブチル 4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(2 g)とDCM(20 mL)の混合物にTFA(4.4 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.93-2.08 (2H, m), 2.16-2.31 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.05-3.42 (4H, m), 5.25-5.34 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.60-8.88 (2H, m), 8.89 (1H, d, J = 6.8 Hz).
D) 3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (ラセミ体)
2-メチル-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩(100 mg)とメタノール(5 mL)の混合物にTEA(0.08 mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、1-(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)エチル メタンスルホナート(74.3 mg)を加えた。反応混合物を80 ℃で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(38 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, d, J = 7.04 Hz), 1.71-1.73 (2H, m), 1.90-2.12 (2H, m), 2.29-2.32 (1H, m), 2.44-2.50 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.71-2.87 (1H, m), 3.89-3.90 (1H, m), 4.69-4.73 (3H, m), 5.29 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.40-5.44 (1H, m), 6.02-6.09 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 5.52 Hz), 7.18 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 5.44 Hz).
2-メチル-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩(100 mg)とメタノール(5 mL)の混合物にTEA(0.08 mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、1-(3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)エチル メタンスルホナート(74.3 mg)を加えた。反応混合物を80 ℃で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(38 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, d, J = 7.04 Hz), 1.71-1.73 (2H, m), 1.90-2.12 (2H, m), 2.29-2.32 (1H, m), 2.44-2.50 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.71-2.87 (1H, m), 3.89-3.90 (1H, m), 4.69-4.73 (3H, m), 5.29 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.40-5.44 (1H, m), 6.02-6.09 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 5.52 Hz), 7.18 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 5.44 Hz).
参考例8
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (鏡像異性体)
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (ラセミ体)(30 mg)をHPLC(Chiralpak IA (21 x 250 mm)、移動相:エタノール/酢酸エチル/ヘキサン(0.1% イソプロピルアミン含有系)) で精製して標題化合物(8 mg、保持時間の短い方)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.60-1.82 (2H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.44-2.54 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.60-2.69 (1H, m), 2.69-2.81 (1H, m), 3.89 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.67-4.76 (3H, m), 5.30 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.42 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.98-6.13 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.4 Hz).
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (鏡像異性体)
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (ラセミ体)(30 mg)をHPLC(Chiralpak IA (21 x 250 mm)、移動相:エタノール/酢酸エチル/ヘキサン(0.1% イソプロピルアミン含有系)) で精製して標題化合物(8 mg、保持時間の短い方)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.60-1.82 (2H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.44-2.54 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.60-2.69 (1H, m), 2.69-2.81 (1H, m), 3.89 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.67-4.76 (3H, m), 5.30 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.42 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.98-6.13 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.4 Hz).
参考例9
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (鏡像異性体)
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (ラセミ体)(30 mg)をHPLC(Chiralpak IA (21 x 250 mm)、移動相:エタノール/酢酸エチル/ヘキサン(0.1% イソプロピルアミン含有系))で精製して標題化合物(8 mg、保持時間の長い方)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.62-1.80 (2H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.58-2.70 (1H, m), 2.68-2.82 (1H, m), 3.89 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.67-4.78 (3H, m), 5.30 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.42 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.99-6.13 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.5 Hz).
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (鏡像異性体)
3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール (ラセミ体)(30 mg)をHPLC(Chiralpak IA (21 x 250 mm)、移動相:エタノール/酢酸エチル/ヘキサン(0.1% イソプロピルアミン含有系))で精製して標題化合物(8 mg、保持時間の長い方)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.62-1.80 (2H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.58-2.70 (1H, m), 2.68-2.82 (1H, m), 3.89 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.67-4.78 (3H, m), 5.30 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.42 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.99-6.13 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.5 Hz).
参考例10
(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール 三塩酸塩
メチル 3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボキシラート(3.79 g)、tert-ブチル (S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.84 g)およびトリフェニルホスフィン(6.94 g)をトルエンで共沸し、残渣とトルエン(50 mL)の混合物に40% ジエチルアゾジカルボキシラート トルエン溶液(14 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、溶媒を半分まで減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られたメチル (S)-3-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシラートとメタノール(100 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(1.18 g)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られたtert-ブチル (S)-2-(((5-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラートとTHF(100 mL)の混合物にメタンスルホニルクロリド(2.10 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られたtert-ブチル (S)-2-(((5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート、7-(ピペリジン-4-イルオキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン 二塩酸塩(8.85 g)、炭酸カリウム(19.9 g)、テトラブチルアンモニウムヨージド(5.32 g)およびDMF(50 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られたtert-ブチル (S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラートと酢酸エチル(20 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル(40 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(8.03 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.82-1.95(m, 1H), 2.05-2.18(m, 2H), 2.23-2.43(m, 3H), 2.45-2.69 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3.50-3.67 (m, 4H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 4.60-4.65(m, 3H), 5.38-5.47 (m, 1H), 6.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 6.1, 1.8 Hz, 1H), 8.47-8.55 (m, 1H), 8.85 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H).
(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール 三塩酸塩
メチル 3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボキシラート(3.79 g)、tert-ブチル (S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.84 g)およびトリフェニルホスフィン(6.94 g)をトルエンで共沸し、残渣とトルエン(50 mL)の混合物に40% ジエチルアゾジカルボキシラート トルエン溶液(14 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、溶媒を半分まで減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られたメチル (S)-3-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシラートとメタノール(100 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(1.18 g)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られたtert-ブチル (S)-2-(((5-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラートとTHF(100 mL)の混合物にメタンスルホニルクロリド(2.10 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られたtert-ブチル (S)-2-(((5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート、7-(ピペリジン-4-イルオキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン 二塩酸塩(8.85 g)、炭酸カリウム(19.9 g)、テトラブチルアンモニウムヨージド(5.32 g)およびDMF(50 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られたtert-ブチル (S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラートと酢酸エチル(20 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル(40 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(8.03 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.82-1.95(m, 1H), 2.05-2.18(m, 2H), 2.23-2.43(m, 3H), 2.45-2.69 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3.50-3.67 (m, 4H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 4.60-4.65(m, 3H), 5.38-5.47 (m, 1H), 6.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 6.1, 1.8 Hz, 1H), 8.47-8.55 (m, 1H), 8.85 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H).
上記の製造法または参考例に示した方法、または、それらに準じた方法に従って製造した参考例化合物を以下に記載する。なお、化合物の下に記載のMSは実測値を示す。
参考例番号1:N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(3-(methylsulfonyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号2:4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノール(4-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenol)、
参考例番号3:3-(アリルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(allyloxy)-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、
参考例番号4:5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-ol)、
参考例番号5:3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール(鏡像異性体)(3-(allyloxy)-5-(1-(4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazole)、
参考例番号6:3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール(鏡像異性体)(3-(allyloxy)-5-(1-(4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazole)、
参考例番号7:3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール(ラセミ体)(3-(allyloxy)-5-(1-(4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazole)、
参考例番号8:3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール(鏡像異性体)(3-(allyloxy)-5-(1-(4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazole)、
参考例番号9:3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール(鏡像異性体)(3-(allyloxy)-5-(1-(4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazole)、
参考例番号10:(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール((S)-3-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、
参考例番号11:3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド(3-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)-4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzamide)、
参考例番号12:N,6-ジフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N,6-diphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号13:N-(2-メトキシフェニル)-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-methoxyphenyl)-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号14:N-(シクロプロピルメチル)-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(cyclopropylmethyl)-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号15:6-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(6-phenyl-N-(pyridin-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号16:6-フェニル-N-(ピリジン-3-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(6-phenyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号17:N-フェネチル-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-phenethyl-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号18:4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド(4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzamide)、
参考例番号19:N-(2-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号20:3-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド(3-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzamide)、
参考例番号21:N-(ピリジン-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(pyridin-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号22:N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号23:N-(2-メトキシピリジン-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-methoxypyridin-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号24:N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号25:N-(3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(3-methyl-1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号26:N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(1H-benzo[d]imidazol-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号27:5-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(5-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)isoindoline-1,3-dione)、
参考例番号28:N-(1H-インダゾール-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(1H-indazol-6-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号29:5-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(5-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)isobenzofuran-1(3H)-one)、
参考例番号30:メチル 4-((シクロプロピルメチル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシラート(methyl 4-((cyclopropylmethyl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate)、
参考例番号31:6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号32:6-エチニル-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-ethynyl-4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号33:4-((2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ベンズアミド(4-((2-chlorothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)benzamide)、
参考例番号34:6-ヨード-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-iodo-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号35:6-ヨード-4-((テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-iodo-4-((tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号36:6-ヨード-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-iodo-4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号37:4-((6-ヨードチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(4-((6-iodothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)oxy)tetrahydro-2H-thiopyran 1,1-dioxide)、
参考例番号38:4-((1-((2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2,6-difluorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号39:4-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号40:4-((1-((2-メトキシエチル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-methoxyethyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号41:4-((1-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(benzylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号42:tert-ブチル 4-(((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(tert-butyl 4-(((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)methyl)piperidine-1-carboxylate)、
参考例番号43:エチル 3-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)プロパノアート(ethyl 3-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)propanoate)、
参考例番号44:4-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(cyclopropylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号45:4-((1-((2-クロロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-chlorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号46:4-((1-((2-メトキシフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-methoxyphenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号47:4-((1-(o-トリルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(o-tolylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号48:4-((1-((2-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-(4-fluorophenoxy)phenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号49:4-((1-((2-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-fluorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号50:4-((1-((2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-(trifluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号51:4-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号52:4-((1-((4-クロロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((4-chlorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号53:4-((1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((4-fluorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号54:4-((1-((3-メトキシフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((3-methoxyphenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号55:4-((1-(4-メチルベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(4-methylbenzenesulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号56:4-((1-((3-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号57:4-((1-((3-クロロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((3-chlorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号58:4-((1-(ピリジン-3-イルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(pyridin-3-ylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号59:4-((1-((1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号60:4-((1-((6-メトキシピリジン-3-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号61:4-((1-((1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((1,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号62:4-((1-(イソブチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(isobutylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号63:4-((1-(フェネチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(phenethylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号64:4-((1-((3-フェノキシフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((3-phenoxyphenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、
参考例番号65:N-(4-エトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(4-ethoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号66:N-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,6-ジメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,6-dimethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、
参考例番号67:7-((1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-(prop-2-yn-1-yl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
参考例番号68:1-メチル-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-オール(1-methyl-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-ol)、
参考例番号69:7-((1-((3-(アリルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((3-(allyloxy)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
参考例番号70:3-(アリルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(allyloxy)-5-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、
参考例番号71:3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(prop-2-yn-1-yloxy)-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、
参考例番号72:3-(アリルオキシ)-5-((4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(allyloxy)-5-((4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、
参考例番号73:7-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
参考例番号74:7-((1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
参考例番号75:7-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
参考例番号76:7-((1-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
参考例番号77:7-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
参考例番号78:3,5-ジメチル-4-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3,5-dimethyl-4-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、
参考例番号79:7-((1-(チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-(thiazol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
参考例番号80:7-((1-((2-メチルチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((2-methylthiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、
参考例番号81:2-(1H-ピラゾール-1-イル)-1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(2-(1H-pyrazol-1-yl)-1-(4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)ethan-1-one)、
参考例番号82:1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン(1-(4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)ethan-1-one)、
参考例番号83:3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール(ラセミ体)(3-(allyloxy)-5-(1-(4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazole)、
参考例番号84:2-アリル-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3(2H)-オン(2-allyl-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3(2H)-one)、
参考例番号85:3-(2-メトキシエトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(2-methoxyethoxy)-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、
参考例番号86:7-((1-((3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボニトリル(7-((1-((3-(allyloxy)isoxazol-5-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine-2-carbonitrile)、
参考例番号87:5-((4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(5-((4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-ol)、
参考例番号88:5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール-3-オール(5-(1-(4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazol-3-ol)、
実施例1
2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-N,1-ジメチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド 塩酸塩
2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-N,1-ジメチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド 塩酸塩
A) ベンジル (S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸(2.5 g)、ベンジル ピペラジン-1-カルボキシラート(2.14 g)、DIEA(5.09 mL)およびDMF(48.6 mL)の混合物にHATU(5.54 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.34 g)を得た。
MS: [M+H]+ 460.2.
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸(2.5 g)、ベンジル ピペラジン-1-カルボキシラート(2.14 g)、DIEA(5.09 mL)およびDMF(48.6 mL)の混合物にHATU(5.54 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.34 g)を得た。
MS: [M+H]+ 460.2.
B) ベンジル (S)-4-(2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート 塩酸塩
ベンジル (S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4.34 g)と酢酸エチル(18.9 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(18.9 mL)を室温で加え、反応混合物を45 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(2.96 g)を得た。
MS: [M+H]+ 360.2.
ベンジル (S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4.34 g)と酢酸エチル(18.9 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(18.9 mL)を室温で加え、反応混合物を45 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(2.96 g)を得た。
MS: [M+H]+ 360.2.
C) ベンジル 4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸(1.63 g)、ベンジル (S)-4-(2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート 塩酸塩(2.96 g)、DIEA(5.22 mL)およびDMF(37.4 mL)の混合物にHATU(4.26 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.62 g)を得た。
MS: [M+H]+ 545.4.
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸(1.63 g)、ベンジル (S)-4-(2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート 塩酸塩(2.96 g)、DIEA(5.22 mL)およびDMF(37.4 mL)の混合物にHATU(4.26 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.62 g)を得た。
MS: [M+H]+ 545.4.
D) tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
ベンジル 4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3.62 g)、10% パラジウム炭素(362 mg)および酢酸エチル(67 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(2.46 g)を得た。
MS: [M+H]+ 411.3.
ベンジル 4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3.62 g)、10% パラジウム炭素(362 mg)および酢酸エチル(67 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(2.46 g)を得た。
MS: [M+H]+ 411.3.
E) メチル 5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(20 g)およびDMF(200 mL)の混合物に、炭酸カリウム(42.0 g)およびヨードメタン(18.9 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温度で18時間撹拌した後、40 ℃で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、ヘキサンで洗浄して標題化合物(20 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.85 (3H, s), 3.99 (3H, s) 7.26 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 8.24 Hz, 10.84Hz), 7.78 (1H, dd, J =6.96 Hz, 11.68 Hz).
5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(20 g)およびDMF(200 mL)の混合物に、炭酸カリウム(42.0 g)およびヨードメタン(18.9 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温度で18時間撹拌した後、40 ℃で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、ヘキサンで洗浄して標題化合物(20 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.85 (3H, s), 3.99 (3H, s) 7.26 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 8.24 Hz, 10.84Hz), 7.78 (1H, dd, J =6.96 Hz, 11.68 Hz).
F) メチル 5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
メチル 5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(2 g)およびDCM(20 mL)の混合物に1M 四塩化チタン/DCM溶液(17.8 mL)およびジクロロメチルメチルエーテル(1.7 mL)とDCM(2 mL)の混合物を-78 ℃で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。析出物をセライト濾過し、濾液をDCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (3H, s), 4.02 (3H, s), 8.0 (1H, dd, J = 6.92 Hz, 11.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.24 Hz, 10.76 Hz), 10.34 (1H, s).
メチル 5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(2 g)およびDCM(20 mL)の混合物に1M 四塩化チタン/DCM溶液(17.8 mL)およびジクロロメチルメチルエーテル(1.7 mL)とDCM(2 mL)の混合物を-78 ℃で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。析出物をセライト濾過し、濾液をDCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (3H, s), 4.02 (3H, s), 8.0 (1H, dd, J = 6.92 Hz, 11.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.24 Hz, 10.76 Hz), 10.34 (1H, s).
G) 5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
メチル 5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(15 g)とTHF(225 mL)、メタノール(75 mL)、水(75 mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物(3.73 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、硫酸水素カリウム水溶液を用いて酸性条件にした。得られた固体を濾取し、標題化合物(13 g)を得た。
MS: [M+H]+ 240.1.
メチル 5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(15 g)とTHF(225 mL)、メタノール(75 mL)、水(75 mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物(3.73 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、硫酸水素カリウム水溶液を用いて酸性条件にした。得られた固体を濾取し、標題化合物(13 g)を得た。
MS: [M+H]+ 240.1.
H) 2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(4.63 g)、5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(2.45 g)、DIEA(2.7 mL)とDMF(50 mL)の混合物にHATU(4.67 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1M 塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られたtert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート、リン酸二水素ナトリウム(4.90 g)、2-メチルブタ-2-エン(3.58 g)およびtert-ブチルアルコール(90 mL)/水(30 mL)の混合物に、亜塩素酸ナトリウム(2.24 g)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(5.46 g)を得た。
MS: [M+H]+ 648.5.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(4.63 g)、5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(2.45 g)、DIEA(2.7 mL)とDMF(50 mL)の混合物にHATU(4.67 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1M 塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られたtert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート、リン酸二水素ナトリウム(4.90 g)、2-メチルブタ-2-エン(3.58 g)およびtert-ブチルアルコール(90 mL)/水(30 mL)の混合物に、亜塩素酸ナトリウム(2.24 g)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(5.46 g)を得た。
MS: [M+H]+ 648.5.
I) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-3-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)(メチル)カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(5.46 g)と2-(2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(1.65 g)、DIEA(2.26 mL)およびDMF(8 mL)の混合物にHATU(3.85 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(3.10 g)を得た。
MS: [M+H]+ 793.5.
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(5.46 g)と2-(2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(1.65 g)、DIEA(2.26 mL)およびDMF(8 mL)の混合物にHATU(3.85 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(3.10 g)を得た。
MS: [M+H]+ 793.5.
J) 5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール
3-(アリルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(5.68 g)、トリエチルシラン(7.3 mL)とTHF(100 mL)の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(884 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール)で精製し、得られた化合物を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(2.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.84 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.35-2.49 (2H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.74-4.87 (1H, m), 5.93 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 11.16 (1H, s).
3-(アリルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(5.68 g)、トリエチルシラン(7.3 mL)とTHF(100 mL)の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(884 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール)で精製し、得られた化合物を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(2.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.84 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.35-2.49 (2H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.74-4.87 (1H, m), 5.93 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 11.16 (1H, s).
K) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-(メチル(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(1.50 g)、tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-3-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)(メチル)カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(3.59 g)、トリフェニルホスフィン(5.94 g)およびトルエン(25 mL)の混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(3.13 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物(2.37 g)を得た。
MS: [M+H]+ 1106.6.
5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(1.50 g)、tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-3-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)(メチル)カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(3.59 g)、トリフェニルホスフィン(5.94 g)およびトルエン(25 mL)の混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(3.13 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物(2.37 g)を得た。
MS: [M+H]+ 1106.6.
L) 2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-N,1-ジメチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド 塩酸塩
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-(メチル(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(2.37 g)と酢酸エチル(10 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(16.1 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物(2.16 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.72-1.26 (7H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.83 (7H, m), 2.11-2.48 (7H, m), 2.97 (3H, s), 3.20-3.97 (21H, m), 4.13-4.37 (2H, m), 4.39-4.82 (3H, m), 4.90-5.59 (2H, m), 6.65 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 10.9, 7.9 Hz), 7.54-7.96 (4H, m), 8.53 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.66-9.12 (2H, m), 9.27-9.65 (1H, m), 11.79-12.71 (1H, m).
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-(メチル(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(2.37 g)と酢酸エチル(10 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(16.1 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物(2.16 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.72-1.26 (7H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.83 (7H, m), 2.11-2.48 (7H, m), 2.97 (3H, s), 3.20-3.97 (21H, m), 4.13-4.37 (2H, m), 4.39-4.82 (3H, m), 4.90-5.59 (2H, m), 6.65 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 10.9, 7.9 Hz), 7.54-7.96 (4H, m), 8.53 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.66-9.12 (2H, m), 9.27-9.65 (1H, m), 11.79-12.71 (1H, m).
実施例2
2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-N-(2-(2-(2-(4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド
2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-N-(2-(2-(2-(4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド
A) メチル 6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
メチル 6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシラート(11.6 g)およびDMF(100 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%、流動パラフィンに分散、2.93 g)を氷冷下加えた。反応混合物を同温度で15分撹拌した後、反応混合物にヨードメタン(3.88 mL)を加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水(150 mL)および1M 塩酸(250 mL)を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(11.4 g)を得た。
MS: [M+H]+ 220.0.
メチル 6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシラート(11.6 g)およびDMF(100 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%、流動パラフィンに分散、2.93 g)を氷冷下加えた。反応混合物を同温度で15分撹拌した後、反応混合物にヨードメタン(3.88 mL)を加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水(150 mL)および1M 塩酸(250 mL)を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(11.4 g)を得た。
MS: [M+H]+ 220.0.
B) 6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
メチル 6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(11.4 g)、メタノール(100 mL)の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(52.0 mL)を室温で加え、反応混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下に冷却後、1M 塩酸(110 mL)で中和し、析出物を濾取して標題化合物(9.87 g)を得た。
MS: [M+H]+ 206.0.
メチル 6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(11.4 g)、メタノール(100 mL)の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(52.0 mL)を室温で加え、反応混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下に冷却後、1M 塩酸(110 mL)で中和し、析出物を濾取して標題化合物(9.87 g)を得た。
MS: [M+H]+ 206.0.
C) tert-ブチル 4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(9.87 g)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(9.41 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(8.10 g)およびDMF(150 mL)の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(10.14 g)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水を加え、析出物を濾取して標題化合物(16.8 g)を得た。
MS: [M+H]+ 374.1.
6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(9.87 g)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(9.41 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(8.10 g)およびDMF(150 mL)の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(10.14 g)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水を加え、析出物を濾取して標題化合物(16.8 g)を得た。
MS: [M+H]+ 374.1.
D) tert-ブチル 4-(3-ホルミル-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10.4 g)およびDMF(100 mL)の混合物に(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム クロリド(7.13 g)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、30分撹拌した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(10.6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 402.1.
tert-ブチル 4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10.4 g)およびDMF(100 mL)の混合物に(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム クロリド(7.13 g)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、30分撹拌した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(10.6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 402.1.
E) 6-メトキシ-1-メチル-2-(ピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド 塩酸塩
tert-ブチル 4-(3-ホルミル-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10.6 g)、ジメチル スルフィド(25 mL)と酢酸エチル(100 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(198 mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(8.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 302.0.
tert-ブチル 4-(3-ホルミル-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10.6 g)、ジメチル スルフィド(25 mL)と酢酸エチル(100 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(198 mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(8.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 302.0.
F) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3-ホルミル-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸(1.96 g)、6-メトキシ-1-メチル-2-(ピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド 塩酸塩(2.57 g)、DIEA(2.66 mL)およびDMF(38 mL)の混合物にHATU(3.47 g)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた生成物と酢酸エチル(38 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(38 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた(S)-2-(4-(2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒド(3.35 g)と(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸(1.55 g)、DIEA(6.65 mL)およびDMF(38.1 mL)の混合物にHATU(4.34 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.12 g)を得た。
MS: [M+H]+ 626.3.
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸(1.96 g)、6-メトキシ-1-メチル-2-(ピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド 塩酸塩(2.57 g)、DIEA(2.66 mL)およびDMF(38 mL)の混合物にHATU(3.47 g)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた生成物と酢酸エチル(38 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(38 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた(S)-2-(4-(2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒド(3.35 g)と(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸(1.55 g)、DIEA(6.65 mL)およびDMF(38.1 mL)の混合物にHATU(4.34 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.12 g)を得た。
MS: [M+H]+ 626.3.
G) 2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3-ホルミル-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(2.30 g)、リン酸二水素ナトリウム(1.76 g)、2-メチルブタ-2-エン(1.95 mL)、tert-ブチルアルコール(29.4 mL)、および水(7.4 mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(665 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(770 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 642.4
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3-ホルミル-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(2.30 g)、リン酸二水素ナトリウム(1.76 g)、2-メチルブタ-2-エン(1.95 mL)、tert-ブチルアルコール(29.4 mL)、および水(7.4 mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(665 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(770 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 642.4
H) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル) (メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(147 mg)、トリエチレングリコールモノアミン(41.0 mg)、DIEA(120 μL)、HATU(131 mg)とDMF(1.15 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/5 mM酢酸アンモニウム水溶液)により精製し、標題化合物(133 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 773.5.
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル) (メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(147 mg)、トリエチレングリコールモノアミン(41.0 mg)、DIEA(120 μL)、HATU(131 mg)とDMF(1.15 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/5 mM酢酸アンモニウム水溶液)により精製し、標題化合物(133 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 773.5.
I) 2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-N-(2-(2-(2-(4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド
4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノール(35.5 mg)、tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(70.0 mg)、トリフェニルホスフィン(119 mg)およびトルエン(0.45 mL)の混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(62.6 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム水溶液)で精製した。得られた生成物に酢酸エチル(0.2 mL)を加え、4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(679 μL)を加え、室温で1時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム水溶液)で精製した。得られた生成物をメタノールに溶解し、Amberlyst A21で脱塩し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(19.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.63-4.78 (54H, m) 5.26-5.43 (1H, m) 6.75-6.95 (1H, m) 7.05-7.20 (3H, m) 7.37-7.51 (1H, m) 7.55 (1H, d, J = 5.29 Hz) 7.65 (2H, d J = 9.06 Hz) 7.75-7.85 (1H, m) 7.88-7.99 (1H, m) 8.30 (1H, d, J = 5.29 Hz) 8.69 (1H, s).
4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノール(35.5 mg)、tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(70.0 mg)、トリフェニルホスフィン(119 mg)およびトルエン(0.45 mL)の混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(62.6 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム水溶液)で精製した。得られた生成物に酢酸エチル(0.2 mL)を加え、4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(679 μL)を加え、室温で1時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム水溶液)で精製した。得られた生成物をメタノールに溶解し、Amberlyst A21で脱塩し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(19.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.63-4.78 (54H, m) 5.26-5.43 (1H, m) 6.75-6.95 (1H, m) 7.05-7.20 (3H, m) 7.37-7.51 (1H, m) 7.55 (1H, d, J = 5.29 Hz) 7.65 (2H, d J = 9.06 Hz) 7.75-7.85 (1H, m) 7.88-7.99 (1H, m) 8.30 (1H, d, J = 5.29 Hz) 8.69 (1H, s).
実施例17
1-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-((2R,5R)-5-メチル-2-((2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン 塩酸塩
1-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-((2R,5R)-5-メチル-2-((2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン 塩酸塩
A) 5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
メチル 5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(2 g)とTHF(14 mL)、メタノール(7 mL)、水(7 mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物(1.1 g)を加え、反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解し、硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.8 g)を得た。
MS: [M-H]+ 210.0.
メチル 5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(2 g)とTHF(14 mL)、メタノール(7 mL)、水(7 mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物(1.1 g)を加え、反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解し、硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.8 g)を得た。
MS: [M-H]+ 210.0.
B) (R)-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(3-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(1.8 g)とDMF(45 mL)の混合物にDIEA(4.4 mL)、(R)-2-メチル-ピペラジン(1.02 g)、HATU(4.8 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/DCM)で精製し、標題化合物(1.9 g)を得た。
MS: [M+H]+ 294.4.
5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(1.8 g)とDMF(45 mL)の混合物にDIEA(4.4 mL)、(R)-2-メチル-ピペラジン(1.02 g)、HATU(4.8 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/DCM)で精製し、標題化合物(1.9 g)を得た。
MS: [M+H]+ 294.4.
C) (R)-2-クロロ-1-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
(R)-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(3-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(1.9 g)とDCM(25 mL)の混合物に、TEA(1.35 mL)とクロロアセチルクロリド(0.6 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、DCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.8 g)を得た。
MS: [M+H]+ 370.2.
(R)-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(3-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(1.9 g)とDCM(25 mL)の混合物に、TEA(1.35 mL)とクロロアセチルクロリド(0.6 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、DCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.8 g)を得た。
MS: [M+H]+ 370.2.
D) 2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル メタンスルホナート
2-(2-(2-ベンジルオキシエトキシ)エトキシ)エタノール(2 g)とDCM(15 mL)の混合物にTEA(1.7 mL)とメタンスルホニルクロリド(0.77 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、DCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(2.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.02-3.05 (3H, m), 3.61-3.65 (8H, m), 3.74-3.76 (2H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.54 (2H, s), 7.27-7.33 (5H, m).
2-(2-(2-ベンジルオキシエトキシ)エトキシ)エタノール(2 g)とDCM(15 mL)の混合物にTEA(1.7 mL)とメタンスルホニルクロリド(0.77 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、DCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(2.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.02-3.05 (3H, m), 3.61-3.65 (8H, m), 3.74-3.76 (2H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.54 (2H, s), 7.27-7.33 (5H, m).
E) tert-ブチル (2R,5R)-4-ベンジル-2-メチル-5-(12-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサドデシル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2R,5R)-4-ベンジル-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピペラジン-1-カルボキシラート(700 mg)とDMF(10 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%、流動パラフィンに分散、105 mg)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル メタンスルホナート(695 mg)を加え、60 ℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル メタンスルホナート(556 mg)を加え、60 ℃でさらに5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(900 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 543.2.
tert-ブチル (2R,5R)-4-ベンジル-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピペラジン-1-カルボキシラート(700 mg)とDMF(10 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%、流動パラフィンに分散、105 mg)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル メタンスルホナート(695 mg)を加え、60 ℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル メタンスルホナート(556 mg)を加え、60 ℃でさらに5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(900 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 543.2.
F) tert-ブチル (2R,5R)-5-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2R,5R)-4-ベンジル-2-メチル-5-(12-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサドデシル)ピペラジン-1-カルボキシラート(900 mg)、酢酸(0.1 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(200 mg)を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温にて16時間撹拌し、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に10%メタノール/DCMを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物を(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.72 Hz), 1.39 (9H, s), 2.41 (1H, dd, J = 2.74, 12.5 Hz), 2.88-2.94 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J = 4.16, 13.5 Hz), 3.31-3.52 (15H, m), 3.60-3.62 (1H, m), 3.98 (1H, bs).
tert-ブチル (2R,5R)-4-ベンジル-2-メチル-5-(12-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサドデシル)ピペラジン-1-カルボキシラート(900 mg)、酢酸(0.1 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(200 mg)を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温にて16時間撹拌し、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に10%メタノール/DCMを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物を(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.72 Hz), 1.39 (9H, s), 2.41 (1H, dd, J = 2.74, 12.5 Hz), 2.88-2.94 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J = 4.16, 13.5 Hz), 3.31-3.52 (15H, m), 3.60-3.62 (1H, m), 3.98 (1H, bs).
G) tert-ブチル (2R,5R)-4-(2-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2R,5R)-5-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(592 mg)とTHF(15 mL)の混合物にTEA(0.3 mL)、(R)-2-クロロ-1-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(550 mg)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(549 mg)を加え、60 ℃で24時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(740 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 696.5.
tert-ブチル (2R,5R)-5-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(592 mg)とTHF(15 mL)の混合物にTEA(0.3 mL)、(R)-2-クロロ-1-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(550 mg)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(549 mg)を加え、60 ℃で24時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(740 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 696.5.
H) tert-ブチル (2R,5R)-4-(2-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-((2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2R,5R)-4-(2-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(30 mg)、5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(17.1 mg)、トリフェニルホスフィン(56.5 mg)、およびトルエン(2 mL)の混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(29.7 mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(26 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1008.8.
tert-ブチル (2R,5R)-4-(2-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(30 mg)、5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(17.1 mg)、トリフェニルホスフィン(56.5 mg)、およびトルエン(2 mL)の混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(29.7 mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(26 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1008.8.
I) 1-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-((2R,5R)-5-メチル-2-((2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン 塩酸塩
tert-ブチル (2R,5R)-4-(2-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-((2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(25 mg)とDCM(1 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(0.3 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルとペンタンで洗浄して標題化合物(19 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃) δ 1.15-1.28 (6H, m), 2.19-2.36 (4H, m), 2.76-2.98 (3H, m), 3.20-4.36 (36H, m), 5.15 (1H, m), 5.66 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.01-9.40 (1H, m).
tert-ブチル (2R,5R)-4-(2-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-((2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(25 mg)とDCM(1 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(0.3 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルとペンタンで洗浄して標題化合物(19 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃) δ 1.15-1.28 (6H, m), 2.19-2.36 (4H, m), 2.76-2.98 (3H, m), 3.20-4.36 (36H, m), 5.15 (1H, m), 5.66 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.01-9.40 (1H, m).
実施例21
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
A) メチル 5,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
メチル 5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(3.5 g)およびクロロホルム(50 mL)の混合物に3-クロロ過安息香酸(5.88 g)およびp-トルエンスルホン酸(3.15 g)を5~10 ℃で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物に2M アンモニア/メタノール溶液(30 mL)を加え、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.56-7.69 (2H, m), 9.36 (1H, s).
メチル 5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(3.5 g)およびクロロホルム(50 mL)の混合物に3-クロロ過安息香酸(5.88 g)およびp-トルエンスルホン酸(3.15 g)を5~10 ℃で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物に2M アンモニア/メタノール溶液(30 mL)を加え、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.56-7.69 (2H, m), 9.36 (1H, s).
B) tert-ブチル 4-(5,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
メチル 5,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(4.4 g)、tert-ブチル ピペラジン 1-カルボキシラート(5.1 g)およびトルエン(45 mL)の混合物に2M トリメチルアルミニウム/トルエン溶液(18.2 mL)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 393.8.
メチル 5,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(4.4 g)、tert-ブチル ピペラジン 1-カルボキシラート(5.1 g)およびトルエン(45 mL)の混合物に2M トリメチルアルミニウム/トルエン溶液(18.2 mL)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 393.8.
C) 2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート
2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(5 g)とDCM(100 mL)の混合物にTEA(4.4 mL)、DMAP(1.27 g)、p-トルエンスルホニルクロリド(4.8 g)を氷冷下加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(5.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 395.0.
2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(5 g)とDCM(100 mL)の混合物にTEA(4.4 mL)、DMAP(1.27 g)、p-トルエンスルホニルクロリド(4.8 g)を氷冷下加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(5.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 395.0.
D) tert-ブチル 4-(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(5,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1 g)とDMF(10 mL)の混合物に炭酸セシウム(2.06 g)と2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート(1.49 g)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.26 g)を得た。
MS: [M+H]+ 618.0.
tert-ブチル 4-(5,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1 g)とDMF(10 mL)の混合物に炭酸セシウム(2.06 g)と2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート(1.49 g)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.26 g)を得た。
MS: [M+H]+ 618.0.
E) (3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン 塩酸塩
tert-ブチル 4-(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.2 g)とDCM(12 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(2 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 517.9.
tert-ブチル 4-(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.2 g)とDCM(12 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(2 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 517.9.
F) tert-ブチル (S)-(2-(4-(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバマート
(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン 塩酸塩(1.1 g)とDMF(10 mL)の混合物にDIEA(0.694 mL)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル酢酸(0.512 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(366 mg)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(458 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(1.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 757.0.
(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン 塩酸塩(1.1 g)とDMF(10 mL)の混合物にDIEA(0.694 mL)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル酢酸(0.512 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(366 mg)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(458 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(1.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 757.0.
G) (S)-2-アミノ-1-(4-(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-シクロヘキシルエタン-1-オン 塩酸塩
tert-ブチル (S)-(2-(4-(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバマート(1.1 g)とDCM(10 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(10 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.1g)を得た。
MS: [M+H]+ 657.2.
tert-ブチル (S)-(2-(4-(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバマート(1.1 g)とDCM(10 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(10 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.1g)を得た。
MS: [M+H]+ 657.2.
H) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
(S)-2-アミノ-1-(4-(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-シクロヘキシルエタン-1-オン 塩酸塩(1.1 g)とDMF(10 mL)の混合物にDIEA(0.83 mL)を室温で加えた。反応混合物を15分間撹拌し、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオン酸(0.323 g)とHATU(0.905 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(850 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 842.1.
(S)-2-アミノ-1-(4-(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-シクロヘキシルエタン-1-オン 塩酸塩(1.1 g)とDMF(10 mL)の混合物にDIEA(0.83 mL)を室温で加えた。反応混合物を15分間撹拌し、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオン酸(0.323 g)とHATU(0.905 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(850 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 842.1.
I) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(850 mg)とエタノール(10 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(200 mg)を室温で加え、常圧の水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(740 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 752.6.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(850 mg)とエタノール(10 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(200 mg)を室温で加え、常圧の水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(740 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 752.6.
J) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(40 mg)、5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(21.1 mg)、トリフェニルホスフィン(69.7 mg)およびトルエン(1.5 mL)の混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(36.7 mg)を加え、室温で16時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(36 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1064.8.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(40 mg)、5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(21.1 mg)、トリフェニルホスフィン(69.7 mg)およびトルエン(1.5 mL)の混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(36.7 mg)を加え、室温で16時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(36 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1064.8.
K) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(36 mg)とDCM(1 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(0.3 mL)を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルとペンタンで洗浄し、標題化合物(24 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03-1.23 (5H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.76 Hz), 1.06-1.68 (4H, m), 2.16 (2H, m), 2.32 (2H, m), 3.12-3.20 (3H, m), 3.47-3.50 (8H, m), 3.57-3.74 (15H, m), 3.85-3.86 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.54-4.64 (3H, m), 5.08-5.29 (2H, m), 6.63 (1H, s), 7.46 (1H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 8.35 (1H, m), 8.79-8.80 (2H, m), 9.14 (1H, s), 11.7 (1H, br).
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(36 mg)とDCM(1 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(0.3 mL)を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルとペンタンで洗浄し、標題化合物(24 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03-1.23 (5H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.76 Hz), 1.06-1.68 (4H, m), 2.16 (2H, m), 2.32 (2H, m), 3.12-3.20 (3H, m), 3.47-3.50 (8H, m), 3.57-3.74 (15H, m), 3.85-3.86 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.54-4.64 (3H, m), 5.08-5.29 (2H, m), 6.63 (1H, s), 7.46 (1H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 8.35 (1H, m), 8.79-8.80 (2H, m), 9.14 (1H, s), 11.7 (1H, br).
実施例24
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
A) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(2.29 g)、5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(1.00 g)、DIEA(2.72 mL)とDMF(20 mL)の混合物にHATU(2.89 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(2.64 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 490.3.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(2.29 g)、5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(1.00 g)、DIEA(2.72 mL)とDMF(20 mL)の混合物にHATU(2.89 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(2.64 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 490.3.
B) メチル 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(2.64 g)、炭酸カリウム(681 mg)、メチル 2-ブロモアセタート(753 mg)とDMF(20 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.96 g)を得た。
MS: [M+H]+ 662.4.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(2.64 g)、炭酸カリウム(681 mg)、メチル 2-ブロモアセタート(753 mg)とDMF(20 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.96 g)を得た。
MS: [M+H]+ 662.4.
C) 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸
メチル 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート(2.76 g)とメタノール(20 mL)の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(10.4 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、1M 塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(2.16 g)を得た。
MS: [M+H]+ 648.4.
メチル 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート(2.76 g)とメタノール(20 mL)の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(10.4 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、1M 塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(2.16 g)を得た。
MS: [M+H]+ 648.4.
D) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(14-ヒドロキシ-3-メチル-2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸(1.20 g)、5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-オール(422 mg)、DIEA(0.65 mL)、およびDMF(9.3 mL)の混合物にHATU(986 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標題化合物(695 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 837.5.
2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸(1.20 g)、5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-オール(422 mg)、DIEA(0.65 mL)、およびDMF(9.3 mL)の混合物にHATU(986 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標題化合物(695 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 837.5.
E) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(265 mg)、tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(14-ヒドロキシ-3-メチル-2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(670 mg)、トリフェニルホスフィン(1.05 g)とトルエン(8 mL)の混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(553 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物(575 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1150.4.
5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(265 mg)、tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(14-ヒドロキシ-3-メチル-2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(670 mg)、トリフェニルホスフィン(1.05 g)とトルエン(8 mL)の混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(553 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物(575 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1150.4.
F) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(575 mg)と酢酸エチル(1 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(2 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物(549 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃) δ 0.95-1.32 (5H, m), 1.35-1.40 (3H, m), 1.57-1.78 (6H, m), 1.94-2.08 (2H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 3.05-3.78 (32H, m), 3.84-3.95 (1H, m), 3.99-4.21 (2H, m), 4.28-4.33 (2H, m), 4.63-4.70 (1H, m), 4.93-5.03 (1H, m), 5.17-5.26 (2H, m), 6.32-6.40 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.07-7.17 (1H, m), 7.47-7.59 (3H, m), 8.08-8.13 (1H, m), 8.39-8.48 (1H, m), 8.53-8.62 (1H, m), 8.63-8.93 (2H, m).
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(575 mg)と酢酸エチル(1 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(2 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物(549 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃) δ 0.95-1.32 (5H, m), 1.35-1.40 (3H, m), 1.57-1.78 (6H, m), 1.94-2.08 (2H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 3.05-3.78 (32H, m), 3.84-3.95 (1H, m), 3.99-4.21 (2H, m), 4.28-4.33 (2H, m), 4.63-4.70 (1H, m), 4.93-5.03 (1H, m), 5.17-5.26 (2H, m), 6.32-6.40 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.07-7.17 (1H, m), 7.47-7.59 (3H, m), 8.08-8.13 (1H, m), 8.39-8.48 (1H, m), 8.53-8.62 (1H, m), 8.63-8.93 (2H, m).
実施例25
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
A) (S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール
5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(398.8 mg)、(9H-フルオレン-9-イル)メチル (S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(389.2 mg)、トリフェニルホスフィン(378.8 mg)、およびトルエン(5 mL)の混合物にジ-tert-ブチル アゾジカルボキシラート(332.5 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をDMF(4 mL)とテトラブチルアンモニウム フルオリド(6 mL)に溶解した。反応混合物を室温で15分撹拌し、減圧下濃縮し、残渣にTFA(5 mL)を加えた。反応混合物を室温で5分撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を2M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(199.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 415.2.
5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(398.8 mg)、(9H-フルオレン-9-イル)メチル (S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(389.2 mg)、トリフェニルホスフィン(378.8 mg)、およびトルエン(5 mL)の混合物にジ-tert-ブチル アゾジカルボキシラート(332.5 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をDMF(4 mL)とテトラブチルアンモニウム フルオリド(6 mL)に溶解した。反応混合物を室温で15分撹拌し、減圧下濃縮し、残渣にTFA(5 mL)を加えた。反応混合物を室温で5分撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を2M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(199.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 415.2.
B) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸(199.8 mg)、(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(140.7 mg)、DIEA(107 μL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(83.37 mg)、およびDMF(3 mL)の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(118.3 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水を加え、析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物(320.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1044.3.
2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸(199.8 mg)、(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(140.7 mg)、DIEA(107 μL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(83.37 mg)、およびDMF(3 mL)の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(118.3 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水を加え、析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物(320.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1044.3.
C) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(380.2 mg)と酢酸エチル(1.5 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(1 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間半撹拌し、ジイソプロピルエーテルを加えた。析出物を濾取しジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(280.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 944.2.
標題化合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、析出物を集めて得られたフリー体とし、1H NMRを測定した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78-1.27 (7H, m), 1.45-2.21 (19H, m), 2.41 (3H, s),2.58-2.78 (2H, m), 2.86-3.03 (1H, m), 3.18-3.85 (10H, m), 4.02-4.31 (3H, m), 4.53-4.87 (3H, m), 5.04-5.38 (2H, m), 6.10-6.39 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J = 5.6, 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 10.9, 8.0 Hz), 7.66-7.84 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 5.4, 3.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.4 Hz).
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(380.2 mg)と酢酸エチル(1.5 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(1 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間半撹拌し、ジイソプロピルエーテルを加えた。析出物を濾取しジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(280.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 944.2.
標題化合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、析出物を集めて得られたフリー体とし、1H NMRを測定した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78-1.27 (7H, m), 1.45-2.21 (19H, m), 2.41 (3H, s),2.58-2.78 (2H, m), 2.86-3.03 (1H, m), 3.18-3.85 (10H, m), 4.02-4.31 (3H, m), 4.53-4.87 (3H, m), 5.04-5.38 (2H, m), 6.10-6.39 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J = 5.6, 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 10.9, 8.0 Hz), 7.66-7.84 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 5.4, 3.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.4 Hz).
実施例26
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
A) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(7 g)とDMF(60 mL)の混合物に5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(3.36 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.00g)、DIEA(11.9 mL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(4.25 g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物(9.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 572.0.
tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(7 g)とDMF(60 mL)の混合物に5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(3.36 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.00g)、DIEA(11.9 mL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(4.25 g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物(9.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 572.0.
B) メチル 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(9.5 g)とDMF(50 mL)の混合物に炭酸カリウム(6.89 g)、メチルブロモアセタート(4.59 mL)を氷冷下加え、反応混合物を室温で16時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(8.6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 644.1.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(9.5 g)とDMF(50 mL)の混合物に炭酸カリウム(6.89 g)、メチルブロモアセタート(4.59 mL)を氷冷下加え、反応混合物を室温で16時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(8.6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 644.1.
C) 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸
メチル 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート(8.6 g)とメタノール(25 mL)の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(13.4 mL)を加え、反応混合物を室温で20分撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。有機層を0.01 M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を6M 塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(8.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 630.2.
メチル 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート(8.6 g)とメタノール(25 mL)の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(13.4 mL)を加え、反応混合物を室温で20分撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。有機層を0.01 M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を6M 塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(8.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 630.2.
D) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸(700 mg)とDMF(10 mL)の混合物に(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(506.8 mg)、DIEA(0.78 mL)、HATU(507.8 mg)を加えて室温で16時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(950 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1025.8.
2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸(700 mg)とDMF(10 mL)の混合物に(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(506.8 mg)、DIEA(0.78 mL)、HATU(507.8 mg)を加えて室温で16時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(950 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1025.8.
E) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(60 mg)、酢酸エチル(0.2 mL)の混合物に、4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(0.043 mL)を加え室温で4時間撹拌した。析出物を濾取して得られた(S)-N-[(S)-1-シクロヘキシル-2-[4-(5-フルオロ-1-{2-オキソ-2-[(S)-2-[({5-[(4-{チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ}ピペリジン-1-イル)メチル]-1,2-オキサゾール-3-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-1-イル]エチル}-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]-2-(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩と水(0.2 mL)の混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.043 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分撹拌し、析出物を濾取し、標題化合物(46 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃) δ 1.07-1.25 (m, 6H), 1.55-1.76 (m, 6H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.88-2.12 (m, 7H), 2.24 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.57-3.72 (m, 12H), 4.09-4.40 (m, 3H), 4.65 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 5.17-5.23 (m, 2H), 5.99-6.29 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(60 mg)、酢酸エチル(0.2 mL)の混合物に、4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(0.043 mL)を加え室温で4時間撹拌した。析出物を濾取して得られた(S)-N-[(S)-1-シクロヘキシル-2-[4-(5-フルオロ-1-{2-オキソ-2-[(S)-2-[({5-[(4-{チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ}ピペリジン-1-イル)メチル]-1,2-オキサゾール-3-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-1-イル]エチル}-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]-2-(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩と水(0.2 mL)の混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.043 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分撹拌し、析出物を濾取し、標題化合物(46 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃) δ 1.07-1.25 (m, 6H), 1.55-1.76 (m, 6H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.88-2.12 (m, 7H), 2.24 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.57-3.72 (m, 12H), 4.09-4.40 (m, 3H), 4.65 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 5.17-5.23 (m, 2H), 5.99-6.29 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
実施例27
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
A) tert-ブチル (S)-4-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1.12 g)、5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(1.00 g)、DIEA(2.72 mL)、およびDMF(20 mL)の混合物にHATU(2.89 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.61 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 324.2.
tert-ブチル (S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1.12 g)、5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(1.00 g)、DIEA(2.72 mL)、およびDMF(20 mL)の混合物にHATU(2.89 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.61 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 324.2.
B) メチル 2-(2-((S)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート
tert-ブチル (S)-4-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1.61 g)、炭酸カリウム(762 mg)、メチル 2-ブロモアセタート(0.629 mL)、およびDMF(15 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られたtert-ブチル (S)-4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラートと酢酸エチル(10 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(21.2 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られたメチル (S)-2-(5,6-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-1-イル)アセタート 塩酸塩、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸(1.20 g)、DIEA(3.0 mL)およびDMF(20 mL)の混合物にHATU(3.22 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(639 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 591.5.
tert-ブチル (S)-4-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1.61 g)、炭酸カリウム(762 mg)、メチル 2-ブロモアセタート(0.629 mL)、およびDMF(15 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られたtert-ブチル (S)-4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラートと酢酸エチル(10 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(21.2 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られたメチル (S)-2-(5,6-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-1-イル)アセタート 塩酸塩、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸(1.20 g)、DIEA(3.0 mL)およびDMF(20 mL)の混合物にHATU(3.22 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(639 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 591.5.
C) メチル 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート
メチル 2-(2-((S)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート(639 mg)と酢酸エチル(3 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(5 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られたメチル2-(2-((S)-4-((S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート 塩酸塩、N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-アラニン(329 mg)、DIEA(0.85 mL)、およびDMF(5 mL)の混合物にHATU(616 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(450 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 676.5.
メチル 2-(2-((S)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート(639 mg)と酢酸エチル(3 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(5 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られたメチル2-(2-((S)-4-((S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート 塩酸塩、N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-アラニン(329 mg)、DIEA(0.85 mL)、およびDMF(5 mL)の混合物にHATU(616 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(450 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 676.5.
D) 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸
メチル 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート(225 mg)とメタノール(1.6 mL)の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.8 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、1M 塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(221 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 662.4.
メチル 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート(225 mg)とメタノール(1.6 mL)の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.8 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、1M 塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(221 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 662.4.
E) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸(336 mg)、(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール 三塩酸塩(319 mg)、DIEA(0.53 mL)、およびDMF(3 mL)の混合物にHATU(386 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水を加え、析出物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル)で精製した。得られた化合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(320 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1058.5.
2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸(336 mg)、(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール 三塩酸塩(319 mg)、DIEA(0.53 mL)、およびDMF(3 mL)の混合物にHATU(386 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水を加え、析出物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル)で精製した。得られた化合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(320 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1058.5.
F) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(320 mg)と酢酸エチル(2 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(2 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間半撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取して標題化合物(216 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77-1.33 (10H, m), 1.40-2.24 (19H, m), 2.31-2.46 (2H, m), 2.58-3.49 (8H, m), 3.53-3.70 (3H, m), 3.82-4.86 (8H, m), 5.01-5.48 (2H, m), 6.07-6.39 (1H, m), 6.67-6.81 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 5.6, 1.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 10.9, 8.1 Hz), 7.68-7.83 (1H, m), 7.89 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.97-8.07 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 5.7 Hz)
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(320 mg)と酢酸エチル(2 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(2 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間半撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取して標題化合物(216 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77-1.33 (10H, m), 1.40-2.24 (19H, m), 2.31-2.46 (2H, m), 2.58-3.49 (8H, m), 3.53-3.70 (3H, m), 3.82-4.86 (8H, m), 5.01-5.48 (2H, m), 6.07-6.39 (1H, m), 6.67-6.81 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 5.6, 1.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 10.9, 8.1 Hz), 7.68-7.83 (1H, m), 7.89 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.97-8.07 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 5.7 Hz)
実施例28
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
A) ベンジル (S)-4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸(5 g)、ベンジル (S)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート 塩酸塩(5.26 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.4 g)、DIEA(10.2 mL)とDMF(50 mL)の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.8 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(6.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 474.2.
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸(5 g)、ベンジル (S)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート 塩酸塩(5.26 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.4 g)、DIEA(10.2 mL)とDMF(50 mL)の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.8 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(6.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 474.2.
B) ベンジル (S)-4-((S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート 塩酸塩
ベンジル (S)-4-((S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(6.7 g)とDCM(60 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(30 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDCMで洗浄して標題化合物(6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.25 (8H, m), 1.59-1.70 (6H, m), 2.85-3.18 (3H, m), 3.77-4.28 (5H, m), 5.10 (2H, s), 7.33-7.37 (5H, m), 8.06-8.04 (3H, m).
ベンジル (S)-4-((S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(6.7 g)とDCM(60 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(30 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDCMで洗浄して標題化合物(6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.25 (8H, m), 1.59-1.70 (6H, m), 2.85-3.18 (3H, m), 3.77-4.28 (5H, m), 5.10 (2H, s), 7.33-7.37 (5H, m), 8.06-8.04 (3H, m).
C) ベンジル (S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-アラニン(3 g)とDMF(30 mL)の混合物にベンジル (S)-4-((S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート 塩酸塩(6 g)、DIEA(10.3 mL)、およびHATU(7.3 g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、氷水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 559.1.
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-アラニン(3 g)とDMF(30 mL)の混合物にベンジル (S)-4-((S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート 塩酸塩(6 g)、DIEA(10.3 mL)、およびHATU(7.3 g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、氷水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 559.1.
D) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
ベンジル (S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(3.8 g)とエタノール(50 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(1 g)を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下にて室温で16時間撹拌し、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し標題化合物(2.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 425.2.
ベンジル (S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(3.8 g)とエタノール(50 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(1 g)を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下にて室温で16時間撹拌し、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し標題化合物(2.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 425.2.
E) メチル 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート (901 mg)、5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(380 mg)、DIEA(1.14 mL)、およびDMF(12 mL)の混合物にHATU(1.21 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水に注ぎ、析出物を濾取し、トルエンで共沸した。得られたtert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート、炭酸カリウム(322 mg)、メチル 2-ブロモアセタート(356 mg)とDMF(12 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(979 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 658.4.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート (901 mg)、5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(380 mg)、DIEA(1.14 mL)、およびDMF(12 mL)の混合物にHATU(1.21 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水に注ぎ、析出物を濾取し、トルエンで共沸した。得られたtert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート、炭酸カリウム(322 mg)、メチル 2-ブロモアセタート(356 mg)とDMF(12 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(979 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 658.4.
F) 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸
メチル 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート(979 mg)とメタノール(8 mL)の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(3.72 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、1M 塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(915 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 644.4.
メチル 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート(979 mg)とメタノール(8 mL)の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(3.72 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、1M 塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(915 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 644.4.
G) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸(621 mg)、(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール 三塩酸塩(606 mg)、DIEA(1.0 mL)、およびDMF(5 mL)の混合物にHATU(734 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水を加え、析出物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/5 mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製した。得られた化合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(367 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1040.5.
2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸(621 mg)、(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール 三塩酸塩(606 mg)、DIEA(1.0 mL)、およびDMF(5 mL)の混合物にHATU(734 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水を加え、析出物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/5 mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製した。得られた化合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(367 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1040.5.
H) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(367 mg)と酢酸エチル(2 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(3 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間半撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取して標題化合物(249 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-1.34 (10H, m), 1.38-2.25 (19H, m), 2.33-2.46 (2H, m), 2.60-3.50 (8H, m), 3.55-3.71 (3H, m), 3.79-4.94 (8H, m), 5.00-5.50 (2H, m), 6.03-6.43 (1H, m), 6.61-6.82 (1H, m), 6.98-7.19 (2H, m), 7.26-7.71 (3H, m), 7.89 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.98-8.13 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 5.5 Hz).
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(367 mg)と酢酸エチル(2 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(3 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間半撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取して標題化合物(249 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-1.34 (10H, m), 1.38-2.25 (19H, m), 2.33-2.46 (2H, m), 2.60-3.50 (8H, m), 3.55-3.71 (3H, m), 3.79-4.94 (8H, m), 5.00-5.50 (2H, m), 6.03-6.43 (1H, m), 6.61-6.82 (1H, m), 6.98-7.19 (2H, m), 7.26-7.71 (3H, m), 7.89 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.98-8.13 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 5.5 Hz).
実施例48
(S)-N-((S)-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩
(S)-N-((S)-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩
A) ベンジル (S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)酢酸(230 mg)とDMF(10 mL)の混合物にベンジル ピペラジン-1-カルボキシラート(172.7 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(137.7 mg)、DIEA(0.41 mL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(195.4 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(300 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 496.0.
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)酢酸(230 mg)とDMF(10 mL)の混合物にベンジル ピペラジン-1-カルボキシラート(172.7 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(137.7 mg)、DIEA(0.41 mL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(195.4 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(300 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 496.0.
B) ベンジル 4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
ベンジル (S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300 mg)とDCM(20 mL)の混合物に4M塩化水素/ジオキサン(5 mL)を加え、室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られたベンジル (S)-4-(2-アミノ-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート とDMF(10 mL)の混合物にN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-アラニン(122.9 mg)、DIEA(0.42 mL)、HATU(299.3 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(300 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 580.9.
ベンジル (S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300 mg)とDCM(20 mL)の混合物に4M塩化水素/ジオキサン(5 mL)を加え、室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られたベンジル (S)-4-(2-アミノ-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート とDMF(10 mL)の混合物にN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-アラニン(122.9 mg)、DIEA(0.42 mL)、HATU(299.3 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(300 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 580.9.
C) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
ベンジル 4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300 mg)とエタノール(10 mL)の混合物に10% パラジウム炭素(90 mg)を加え、常圧の水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(220 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 447.1.
ベンジル 4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300 mg)とエタノール(10 mL)の混合物に10% パラジウム炭素(90 mg)を加え、常圧の水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(220 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 447.1.
D) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(200 mg)とDMF(15 mL)の混合物に5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(88.3 mg)、DIEA(0.31 mL)、HATU(221.4 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(170 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 626.3.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(200 mg)とDMF(15 mL)の混合物に5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(88.3 mg)、DIEA(0.31 mL)、HATU(221.4 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(170 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 626.3.
E) ベンジル 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(150 mg)とDMF(10 mL)の混合物にベンジル 2-ブロモアセタート(0.076 mL)、炭酸セシウム(194.8 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(150 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 773.9.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(150 mg)とDMF(10 mL)の混合物にベンジル 2-ブロモアセタート(0.076 mL)、炭酸セシウム(194.8 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(150 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 773.9.
F) 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸
ベンジル 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート(150 mg)とエタノール(10 mL)の混合物を窒素置換した後、10% パラジウム炭素(60 mg)を加え、常圧の水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(123 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 684.1.
ベンジル 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート(150 mg)とエタノール(10 mL)の混合物を窒素置換した後、10% パラジウム炭素(60 mg)を加え、常圧の水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(123 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 684.1.
G) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸(50 mg)とDMF(5 mL)の混合物に(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(30.3 mg)、DIEA(0.051 mL)、HATU(36.1 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(メタノール/DCM)で精製し標題化合物(52 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1080.4.
2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸(50 mg)とDMF(5 mL)の混合物に(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(30.3 mg)、DIEA(0.051 mL)、HATU(36.1 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(メタノール/DCM)で精製し標題化合物(52 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1080.4.
H) (S)-N-((S)-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(52 mg)とDCM(5 mL)の混合物にTFA(0.037 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下留去し標題化合物(44 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 980.6.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(52 mg)とDCM(5 mL)の混合物にTFA(0.037 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下留去し標題化合物(44 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 980.6.
実施例51
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
A) 2-(ベンジルオキシ)-3,4-ジフルオロベンズアルデヒド
3,4-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(5 g)とアセトニトリル(50 mL)の混合物に炭酸カリウム(6.56 g)、ベンジルブロミド(4.51 mL)およびヨウ化ナトリウム(2.37 g)を加えた。反応混合物を60 ℃で6時間撹拌し、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(7.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.33 (2H, s), 7.30-7.42 (4H, m), 7.45-7.47 (2H, m),7.55-7.59 (1H, m), 10.04 (1H, s).
3,4-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(5 g)とアセトニトリル(50 mL)の混合物に炭酸カリウム(6.56 g)、ベンジルブロミド(4.51 mL)およびヨウ化ナトリウム(2.37 g)を加えた。反応混合物を60 ℃で6時間撹拌し、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(7.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.33 (2H, s), 7.30-7.42 (4H, m), 7.45-7.47 (2H, m),7.55-7.59 (1H, m), 10.04 (1H, s).
B) メチル (Z)-2-アジド-3-(2-(ベンジルオキシ)-3,4-ジフルオロフェニル)アクリラート
メチル アジドアセタート(3.15 mL)、2-(ベンジルオキシ)-3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(2.0 g)およびメタノール(10 mL)の混合物にナトリウムメトキシド(1.74 g)とメタノール(10 mL)の混合物を-10 ℃にてアルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を同温度にて4時間撹拌し、4 ℃で16時間撹拌した。氷水を加え、析出物を濾取して標題化合物(2.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.83 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.38-7.40 (5H, m), 7.97 (1H, t, J = 6.9 Hz).
メチル アジドアセタート(3.15 mL)、2-(ベンジルオキシ)-3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(2.0 g)およびメタノール(10 mL)の混合物にナトリウムメトキシド(1.74 g)とメタノール(10 mL)の混合物を-10 ℃にてアルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を同温度にて4時間撹拌し、4 ℃で16時間撹拌した。氷水を加え、析出物を濾取して標題化合物(2.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.83 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.38-7.40 (5H, m), 7.97 (1H, t, J = 6.9 Hz).
C) メチル 4-(ベンジルオキシ)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキシラート
メチル (Z)-2-アジド-3-(2-(ベンジルオキシ)-3,4-ジフルオロフェニル)アクリラート(2.0 g)とキシレン(30 mL)の混合物を140 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、析出物を濾取して標題化合物(700 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.87 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.05 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.32-7.41 (3H, m), 7.47-7.49 (2H, m), 12.19 (1H,s).
メチル (Z)-2-アジド-3-(2-(ベンジルオキシ)-3,4-ジフルオロフェニル)アクリラート(2.0 g)とキシレン(30 mL)の混合物を140 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、析出物を濾取して標題化合物(700 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.87 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.05 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.32-7.41 (3H, m), 7.47-7.49 (2H, m), 12.19 (1H,s).
D) メチル 4-(ベンジルオキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
メチル 4-(ベンジルオキシ)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキシラート(1.7 g)とDMF(20 mL)の混合物に炭酸カリウム(1.1 g)とヨウ化メチル(0.4 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 332.1.
メチル 4-(ベンジルオキシ)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキシラート(1.7 g)とDMF(20 mL)の混合物に炭酸カリウム(1.1 g)とヨウ化メチル(0.4 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 332.1.
E) 4-(ベンジルオキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
メチル 4-(ベンジルオキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(1.5 g)とTHF(30 mL)の混合物に水(6 mL)と水酸化リチウム一水和物(0.285 g)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、溶媒を減圧下留去し、1M 塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.35 g)を得た。
MS: [M+H]+ 318.1.
メチル 4-(ベンジルオキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(1.5 g)とTHF(30 mL)の混合物に水(6 mL)と水酸化リチウム一水和物(0.285 g)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、溶媒を減圧下留去し、1M 塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.35 g)を得た。
MS: [M+H]+ 318.1.
F) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(4-(ベンジルオキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
4-(ベンジルオキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(1.4 g)とDMF(20 mL)の混合物にtert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(1.81 g)、HATU(2.52 g)およびDIEA(1.9 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標題化合物(2.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 710.1.
4-(ベンジルオキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(1.4 g)とDMF(20 mL)の混合物にtert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(1.81 g)、HATU(2.52 g)およびDIEA(1.9 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標題化合物(2.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 710.1.
G) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(4-(ベンジルオキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(2.1 g)とエタノール(50 mL)の混合物に、パラジウム炭素(400 mg)を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(1.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 620.4.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(4-(ベンジルオキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(2.1 g)とエタノール(50 mL)の混合物に、パラジウム炭素(400 mg)を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(1.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 620.4.
H) 2-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート
2-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(15 g)とDCM(250 mL)の混合物にTEA(11.03 mL)、DMAP(3.22 g)、p-トルエンスルホニルクロリド(12.07 g)を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標題化合物(14 g)を得た。
MS: [M+H]+ 439.2.
2-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(15 g)とDCM(250 mL)の混合物にTEA(11.03 mL)、DMAP(3.22 g)、p-トルエンスルホニルクロリド(12.07 g)を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標題化合物(14 g)を得た。
MS: [M+H]+ 439.2.
I) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(450 mg)とDMF(5 mL)の混合物に炭酸セシウム(591 mg)と2-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート(573 mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(490 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 886.4.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(450 mg)とDMF(5 mL)の混合物に炭酸セシウム(591 mg)と2-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート(573 mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(490 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 886.4.
J) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-4-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(490 mg)とエタノール(15 mL)の混合物にパラジウム炭素(100 mg)を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した後、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(360 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 796.2.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(490 mg)とエタノール(15 mL)の混合物にパラジウム炭素(100 mg)を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した後、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(360 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 796.2.
K) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-4-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(20 mg)、5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(12.4 mg)、トリフェニルホスフィン(32.9 mg)およびトルエン(2 mL)の混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(17.3 mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し標題化合物(25 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1109.8.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-4-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(20 mg)、5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(12.4 mg)、トリフェニルホスフィン(32.9 mg)およびトルエン(2 mL)の混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(17.3 mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し標題化合物(25 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1109.8.
L) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(25 mg)とDCM(1 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(0.3 mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去してジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(17 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-1.34 (9H, m), 1.60-1.69 (5H, m), 2.07-2.18 (3H, m), 3.17 (3H, s), 3.44-3.74 (25H, m), 3.85-4.66 (9H, m), 5.01-5.27 (2H, m), 6.63 (1H, bs), 6.81 (1H, s), 7.36-7.44 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 5.32 Hz), 8.35-8.36 (1H, m), 8.74-8.80 (2H, m), 9.10-9.11 (1H, m), 11.36 (1H, brs).
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(25 mg)とDCM(1 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(0.3 mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去してジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(17 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-1.34 (9H, m), 1.60-1.69 (5H, m), 2.07-2.18 (3H, m), 3.17 (3H, s), 3.44-3.74 (25H, m), 3.85-4.66 (9H, m), 5.01-5.27 (2H, m), 6.63 (1H, bs), 6.81 (1H, s), 7.36-7.44 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 5.32 Hz), 8.35-8.36 (1H, m), 8.74-8.80 (2H, m), 9.10-9.11 (1H, m), 11.36 (1H, brs).
実施例53
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
A) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(4 g)とDMF(70 mL)の混合物に2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(1.9 g)、DIEA(6.8 mL)、およびHATU(4.45 g)を加え室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4 g)を得た。
MS: [M+H]+ 568.3.
tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(4 g)とDMF(70 mL)の混合物に2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(1.9 g)、DIEA(6.8 mL)、およびHATU(4.45 g)を加え室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4 g)を得た。
MS: [M+H]+ 568.3.
B) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(2 g)とDMF(30 mL)の混合物に炭酸セシウム(2.87 g)を加え5分間室温で撹拌した後、2-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート(2.78 g)を加え、80 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 834.4.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(2 g)とDMF(30 mL)の混合物に炭酸セシウム(2.87 g)を加え5分間室温で撹拌した後、2-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート(2.78 g)を加え、80 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 834.4.
C) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(1.3 g)とエタノール(50 mL)の混合物に10% パラジウム炭素(250 mg)を加え、常圧の水素雰囲気下25 ℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(1.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 744.3.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(1.3 g)とエタノール(50 mL)の混合物に10% パラジウム炭素(250 mg)を加え、常圧の水素雰囲気下25 ℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(1.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 744.3.
D) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(20 mg)、5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(10.6 mg)、トリフェニルホスフィン(35.2 mg)およびトルエン(2 mL)の混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(24.7 mg)を加え25 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(17 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1057.3.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(20 mg)、5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(10.6 mg)、トリフェニルホスフィン(35.2 mg)およびトルエン(2 mL)の混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(24.7 mg)を加え25 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(17 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1057.3.
E) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(17 mg)とDCM(1 mL)の混合物に、TFA(0.01 mL)を0 ℃で加え、25 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取HPLC(C18、移動相:アセトニトリル/20 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物(4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 957.8.
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(17 mg)とDCM(1 mL)の混合物に、TFA(0.01 mL)を0 ℃で加え、25 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取HPLC(C18、移動相:アセトニトリル/20 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物(4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 957.8.
上記の製造法または実施例に示した方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下に記載する。各化合物について、化合物名、構造式、塩のタイプおよびMS値(MSは実測値)を示す。
実施例番号1(化合物1):2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-N,1-ジメチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-N,1-dimethyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例番号2(化合物2):2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-N-(2-(2-(2-(4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-6-methoxy-1-methyl-N-(2-(2-(2-(4-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物3(化合物3):2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-N,1-ジメチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5-fluoro-N,1-dimethyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物4(化合物4):2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-N-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-1-methyl-N-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物5(化合物5):2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-1-methyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物6(化合物6):2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-N-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-1-methyl-N-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物7(化合物7):2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-N-(2-(2-(2-((1-メチル-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-1-methyl-N-(2-(2-(2-((1-methyl-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物8(化合物8):2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-1-methyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物9(化合物9):2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-N-(2-(2-(2-((5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-1-methyl-N-(2-(2-(2-((5-(1-(4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物10(化合物10):2-((R)-4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-((R)-4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)-3-methylpiperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-1-methyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物11(化合物11):2-((R)-4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-N,1-ジメチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-((R)-4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)-3-methylpiperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-N,1-dimethyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物12(化合物12):2-((S)-4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-((S)-4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)-2-methylpiperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-1-methyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物13(化合物13):2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-6-メトキシ-1-メチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5-fluoro-6-methoxy-1-methyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物14(化合物14):5-フルオロ-2-(4-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ペンタノイル)ピペラジン-1-カルボニル)-N,1-ジメチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(5-fluoro-2-(4-((2S,3R)-3-hydroxy-4-methyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)pentanoyl)piperazine-1-carbonyl)-N,1-dimethyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物15(化合物15):5-フルオロ-N,1-ジメチル-2-(4-((S)-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボニル)-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(5-fluoro-N,1-dimethyl-2-(4-((S)-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)-3-(1H-pyrazol-1-yl)propanoyl)piperazine-1-carbonyl)-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物16(化合物16):5-フルオロ-2-(4-((S)-3-ヒドロキシ-3-メチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピペラジン-1-カルボニル)-N,1-ジメチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(5-fluoro-2-(4-((S)-3-hydroxy-3-methyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)piperazine-1-carbonyl)-N,1-dimethyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
実施例化合物17(化合物17):1-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-((2R,5R)-5-メチル-2-((2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1-((R)-4-(5,6-difluoro-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-((2R,5R)-5-methyl-2-((2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)methyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one)、
実施例化合物18(化合物18):2-((2R,5R)-5-メチル-2-((2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-(4-(2-メチルインドリジン-6-カルボニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(2-((2R,5R)-5-methyl-2-((2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)methyl)piperazin-1-yl)-1-(4-(2-methylindolizine-6-carbonyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one)、
実施例化合物19(化合物19):1-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-((2R,5R)-5-メチル-2-(13-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-2,5,8,11-テトラオキサトリデシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1-((R)-4-(5,6-difluoro-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-((2R,5R)-5-methyl-2-(13-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)-2,5,8,11-tetraoxatridecyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one)、
実施例化合物20(化合物20):1-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-((2R,5R)-5-メチル-2-((2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1-((R)-4-(5,6-difluoro-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-((2R,5R)-5-methyl-2-((2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)methyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one)、
実施例化合物21(化合物21):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-methyl-3-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物22(化合物22):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-methyl-3-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物23(化合物23):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-methyl-3-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物24(化合物24):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-(3-methyl-2-oxo-14-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)-6,9,12-trioxa-3-azatetradecyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物25(化合物25):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物26(化合物26):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5-fluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物27(化合物27):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物28(化合物28):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5-fluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物29(化合物29):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物30(化合物30):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物31(化合物31):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((R)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((R)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物32(化合物32):(S)-N-((S)-2-(4-(3-クロロ-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-2-(4-(3-chloro-1-(3-methyl-2-oxo-14-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)-6,9,12-trioxa-3-azatetradecyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物33(化合物33):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-3-メチル-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5-fluoro-3-methyl-1-(3-methyl-2-oxo-14-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)-6,9,12-trioxa-3-azatetradecyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物34(化合物34):(S)-N-((S)-2-(4-(3-クロロ-5-フルオロ-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-2-(4-(3-chloro-5-fluoro-1-(3-methyl-2-oxo-14-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)-6,9,12-trioxa-3-azatetradecyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物35(化合物35):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3-メチル-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(3-methyl-1-(3-methyl-2-oxo-14-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)-6,9,12-trioxa-3-azatetradecyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物36(化合物36):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(3,5-difluoro-1-(3-methyl-2-oxo-14-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)-6,9,12-trioxa-3-azatetradecyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物37(化合物37):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3-フルオロ-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(3-fluoro-1-(3-methyl-2-oxo-14-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)-6,9,12-trioxa-3-azatetradecyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物38(化合物38):(S)-N-((S)-2-(4-(3-クロロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-2-(4-(3-chloro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物39(化合物39):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-3-メチル-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5-fluoro-3-methyl-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物40(化合物40):(S)-N-((S)-2-(4-(3-クロロ-5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-2-(4-(3-chloro-5-fluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物41(化合物41):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3,5-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(3,5-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物42(化合物42):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1-(2-((2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5-fluoro-1-(2-((2S,4S)-4-hydroxy-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物43(化合物43):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1-(2-((2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5-fluoro-1-(2-((2S,4S)-2-(hydroxymethyl)-4-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物44(化合物44):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-3-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-3-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)morpholino)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物45(化合物45):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((R)-3-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((R)-3-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)morpholino)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物46(化合物46):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((R)-3-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5-fluoro-1-(2-oxo-2-((R)-3-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)morpholino)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物47(化合物47):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-3-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5-fluoro-1-(2-oxo-2-((S)-3-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)morpholino)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物48(化合物48):(S)-N-((S)-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-2-(4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物49(化合物49):(S)-N-((S)-2-((S)-4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-2-((S)-4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物50(化合物50):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1-(2-(メチル(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5-fluoro-1-(2-(methyl(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethyl)amino)-2-oxoethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物51(化合物51):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-methyl-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物52(化合物52):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-methyl-4-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物53(化合物53):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(2-methyl-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-5-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物54(化合物54):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(2-methyl-1-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-5-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物55(化合物55):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(2-methyl-1-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-5-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物56(化合物56):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-2-メチル-4-(2-メチル-1-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((R)-2-methyl-4-(2-methyl-1-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-5-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物57(化合物57):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3-フルオロ-2-メチル-1-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(3-fluoro-2-methyl-1-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-5-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物58(化合物58):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)ベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-oxo-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)benzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物59(化合物59):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-oxo-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)benzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物60(化合物60):(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-oxo-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)benzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
実施例化合物61(化合物61):(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド((2S,4R)-1-((S)-2-(tert-butyl)-4-oxo-14-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide)、
実施例化合物62(化合物62):(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド((2S,4R)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butanoyl)-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)-2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide)、
実施例化合物63(化合物63):(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド((2S,4R)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butanoyl)-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)-2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide)、
実施例化合物64(化合物64):(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド((2S,4R)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butanoyl)-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)-2-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide)、
実施例化合物65(化合物65):2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione)、
実施例化合物66(化合物66):2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione)、
実施例化合物67(化合物67):2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione)、
実施例化合物68(化合物68):N-(4-(N-(3-シアノ-4-メチル-1H-インドール-7-イル)スルファモイル)ベンジル)-2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド(N-(4-(N-(3-cyano-4-methyl-1H-indol-7-yl)sulfamoyl)benzyl)-2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)acetamide)、
実施例化合物69(化合物69):N-(4-(N-(3-シアノ-4-メチル-1H-インドール-7-イル)スルファモイル)ベンジル)-2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド(N-(4-(N-(3-cyano-4-methyl-1H-indol-7-yl)sulfamoyl)benzyl)-2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetamide)、
実施例化合物70(化合物70):N-(4-(N-(3-シアノ-4-メチル-1H-インドール-7-イル)スルファモイル)ベンジル)-2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)アセトアミド(N-(4-(N-(3-cyano-4-methyl-1H-indol-7-yl)sulfamoyl)benzyl)-2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)acetamide)、
試験例1:XIAP結合阻害活性の測定
ヒトXIAP結合阻害活性は、市販のヒトXIAP_BIR3ドメイン精製蛋白質(R&D)を用い、常法によりC末端をビオチン化したSmac N末端ペプチド(AVPIAQK(配列番号:1)(以下「b-Smac」と称する);株式会社ペプチド研究所)をリガンドとして、Homogeneous Time Resolved Fluorescence(HTRF)法で測定した。
HTRF法について以下に詳述する。
反応バッファー(100 mM NaCl、0.1% BSA、0.1% Triton X-100を含む25 mM HEPES バッファー、pH 7.5)で希釈した被験化合物を1 μL/wellで384-well 白色浅底プレート(Greiner 784076)に添加し30秒間Flash遠心を行った。続いて、ヒトXIAP_BIR3ドメイン精製蛋白質を、90 nMとなるように反応バッファーで希釈してサンプル希釈液を得た後、サンプル希釈液を上記白色浅底プレートに4.5 μL/wellで添加し30秒間Flash遠心を行った。続いて、反応バッファーで90 nMに希釈したb-Smacを上記白色浅底プレートに4.5 μL/wellで添加し30秒間Flash遠心を行った。HTRF detection buffer(cisbio)で100倍に希釈したAnti-6HIS-Cryptate(Eu3+ Cryptate-conjugated mouse monoclonal antibody anti-6 Histidine;cisbio)、ならびにStreptavidin-XLent!(Highgrade XL665-conjugated streptavidin;cisbio)を1:1の容量で混合した溶液を10 μL/wellで上記白色浅底プレートに添加し30秒間Flash遠心を行った後、該白色浅底プレートを暗所室温で4時間以上放置した。放置後の白色浅底プレートをEnVision(パーキンエルマー)による蛍光強度の測定(励起波長:320 nm、蛍光波長:665 nmならびに615 nm)に供した。
結合阻害率(%)は、被験化合物非存在下でのHTRF ratio(665 nmの蛍光強度/615 nmの蛍光強度)に対する被験化合物存在下のHTRF ratio から算出した。
被験化合物のXIAP結合阻害率について評価した。被験化合物の濃度が3 μMであるときのXIAP結合阻害率を、A≧75%、75%>B≧50%、50%>C≧25%、D<25%で、あるいは、50%阻害濃度(IC50値)を、A<0.3 μM、0.3 μM≦B<3 μM、3 μM≦C<30 μMで、下記表に示す。
ヒトXIAP結合阻害活性は、市販のヒトXIAP_BIR3ドメイン精製蛋白質(R&D)を用い、常法によりC末端をビオチン化したSmac N末端ペプチド(AVPIAQK(配列番号:1)(以下「b-Smac」と称する);株式会社ペプチド研究所)をリガンドとして、Homogeneous Time Resolved Fluorescence(HTRF)法で測定した。
HTRF法について以下に詳述する。
反応バッファー(100 mM NaCl、0.1% BSA、0.1% Triton X-100を含む25 mM HEPES バッファー、pH 7.5)で希釈した被験化合物を1 μL/wellで384-well 白色浅底プレート(Greiner 784076)に添加し30秒間Flash遠心を行った。続いて、ヒトXIAP_BIR3ドメイン精製蛋白質を、90 nMとなるように反応バッファーで希釈してサンプル希釈液を得た後、サンプル希釈液を上記白色浅底プレートに4.5 μL/wellで添加し30秒間Flash遠心を行った。続いて、反応バッファーで90 nMに希釈したb-Smacを上記白色浅底プレートに4.5 μL/wellで添加し30秒間Flash遠心を行った。HTRF detection buffer(cisbio)で100倍に希釈したAnti-6HIS-Cryptate(Eu3+ Cryptate-conjugated mouse monoclonal antibody anti-6 Histidine;cisbio)、ならびにStreptavidin-XLent!(Highgrade XL665-conjugated streptavidin;cisbio)を1:1の容量で混合した溶液を10 μL/wellで上記白色浅底プレートに添加し30秒間Flash遠心を行った後、該白色浅底プレートを暗所室温で4時間以上放置した。放置後の白色浅底プレートをEnVision(パーキンエルマー)による蛍光強度の測定(励起波長:320 nm、蛍光波長:665 nmならびに615 nm)に供した。
結合阻害率(%)は、被験化合物非存在下でのHTRF ratio(665 nmの蛍光強度/615 nmの蛍光強度)に対する被験化合物存在下のHTRF ratio から算出した。
被験化合物のXIAP結合阻害率について評価した。被験化合物の濃度が3 μMであるときのXIAP結合阻害率を、A≧75%、75%>B≧50%、50%>C≧25%、D<25%で、あるいは、50%阻害濃度(IC50値)を、A<0.3 μM、0.3 μM≦B<3 μM、3 μM≦C<30 μMで、下記表に示す。
以上の結果により、本発明化合物は優れたIAP(特にXIAP)結合(阻害)活性を有することが示された。
試験例2:IRAK-M結合阻害活性の測定
IRAK-Mの結合阻害活性はEurofins DiscoverXが提供する活性部位依存的競合測定法KINOMEscan(登録商標)(Goldstein, D. M. et al. High-throughput kinase profiling as a platform for drug discovery. Nat. Rev. Drug Discovery. 7, 391-397(2008))を用いて測定した。被験化合物のIRAK-M結合阻害率について評価した。被験化合物の濃度が1 μMであるときの%Ctrlを、A<25%、50%>B≧25%、75%>C≧50%、D≧75%で、あるいは、IC50値を、A<0.03 μM、0.03 μM≦B<0.1 μM、0.1 μM≦C<0.3 μM、0.3 μM≦D<1 μM、1 μM≦E<3 μMで、下記表xに示す。%Ctrlは以下の式で求めた。
(被験化合物のシグナル値-ポジティブコントロール化合物のシグナル値)/(ネガティブコントロール化合物のシグナル値-ポジティブコントロール化合物のシグナル値)×100
ネガティブコントロール化合物=DMSO(100% Ctrl)
ポジティブコントロール化合物=コントロール化合物(0% Ctrl)
IRAK-Mの結合阻害活性はEurofins DiscoverXが提供する活性部位依存的競合測定法KINOMEscan(登録商標)(Goldstein, D. M. et al. High-throughput kinase profiling as a platform for drug discovery. Nat. Rev. Drug Discovery. 7, 391-397(2008))を用いて測定した。被験化合物のIRAK-M結合阻害率について評価した。被験化合物の濃度が1 μMであるときの%Ctrlを、A<25%、50%>B≧25%、75%>C≧50%、D≧75%で、あるいは、IC50値を、A<0.03 μM、0.03 μM≦B<0.1 μM、0.1 μM≦C<0.3 μM、0.3 μM≦D<1 μM、1 μM≦E<3 μMで、下記表xに示す。%Ctrlは以下の式で求めた。
(被験化合物のシグナル値-ポジティブコントロール化合物のシグナル値)/(ネガティブコントロール化合物のシグナル値-ポジティブコントロール化合物のシグナル値)×100
ネガティブコントロール化合物=DMSO(100% Ctrl)
ポジティブコントロール化合物=コントロール化合物(0% Ctrl)
試験例3:In vitroにおける標的タンパクの分解誘導活性
実施例化合物のIn vitroにおける標的タンパクの分解誘導活性は酵素結合免疫測定法(ELISA)によって以下のアッセイ段階に従って評価した。THP1細胞(ATCC, TIB-202)を10%FBS、1X ピルビン酸ナトリウム、1X HEPES、D-(+)-グルコースおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したRPMI-1640中で培養した。24-well プレートに1×106 cells/wellで播種したTHP1細胞をDMSOコントロールと被験化合物で処理し、24時間培養した。細胞を回収し、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche, Cat# 11836170001)を添加した溶解バッファー(0.1% Triton X-100を含むPBS)を用いて氷上で30分間溶解した。溶解物の超音波破砕を30sec ON/30sec OFF、10 cycleで行った後、4 ℃、13k rpmで10分間遠心した。タンパク質濃度をBCAアッセイ(Sigma, Cat # QPBCA-1KT)により決定した。ELISAアッセイは、Human IRAK3 / IRAKM /IRAK-M ELISA Kit(LifeSpan BioSciences, Cat # LS-F35271)を使用し、キットのプロトコルに従ってIRAK-Mのタンパク質量を評価した。被験化合物のIRAK-Mタンパク質分解率について、被験化合物の濃度1 μMの際のタンパク質分解率(%)をA≧75%、50%≦B<75%、25%≦C<50%、D<25%で、あるいは50%分解濃度(DC50値)を、A<0.03 μM、0.03 μM≦B<0.1 μM、0.1 μM≦C<0.3 μM、0.3 μM≦D<1 μMで、下記表に示す。
実施例化合物のIn vitroにおける標的タンパクの分解誘導活性は酵素結合免疫測定法(ELISA)によって以下のアッセイ段階に従って評価した。THP1細胞(ATCC, TIB-202)を10%FBS、1X ピルビン酸ナトリウム、1X HEPES、D-(+)-グルコースおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したRPMI-1640中で培養した。24-well プレートに1×106 cells/wellで播種したTHP1細胞をDMSOコントロールと被験化合物で処理し、24時間培養した。細胞を回収し、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche, Cat# 11836170001)を添加した溶解バッファー(0.1% Triton X-100を含むPBS)を用いて氷上で30分間溶解した。溶解物の超音波破砕を30sec ON/30sec OFF、10 cycleで行った後、4 ℃、13k rpmで10分間遠心した。タンパク質濃度をBCAアッセイ(Sigma, Cat # QPBCA-1KT)により決定した。ELISAアッセイは、Human IRAK3 / IRAKM /IRAK-M ELISA Kit(LifeSpan BioSciences, Cat # LS-F35271)を使用し、キットのプロトコルに従ってIRAK-Mのタンパク質量を評価した。被験化合物のIRAK-Mタンパク質分解率について、被験化合物の濃度1 μMの際のタンパク質分解率(%)をA≧75%、50%≦B<75%、25%≦C<50%、D<25%で、あるいは50%分解濃度(DC50値)を、A<0.03 μM、0.03 μM≦B<0.1 μM、0.1 μM≦C<0.3 μM、0.3 μM≦D<1 μMで、下記表に示す。
試験例4:マウスルイス肺癌細胞接種モデルにおける抗腫瘍効果
C57BL/6マウス (日本チャールスリバー、雄、7-8W)にマウス ルイス肺癌細胞 LL/2(Lewis lung carcinoma、LLC)(ATCC, CRL-1642)2×104 cells/マウスをマトリゲルとともにマウス脇腹に皮下接種した。 接種7日後に電子ノギスで腫瘍サイズを測定し、各群同等のサイズになるように群分けをし、8日後から化合物の投与を開始した。腫瘍サイズは、腫瘍の長径×短径×短径÷2の式を用いて算出した。
被験化合物は0.5% メトロセルロースに懸濁もしくは生理食塩水に溶解し、3日毎に3回皮下投与した。試験開始16~18日後まで定期的に腫瘍サイズを測定し、試験最終日の被験化合物投与群における腫瘍サイズと溶媒投与群における腫瘍サイズについて2群の検定を行った。
実施例1、25、26、27、28および38、各群の腫瘍サイズの経日推移を図1に示す。それぞれの化合物は、図に示す塩を用いた。図は平均値±標準誤差を示す。
以上の結果から、これらの化合物はがんの増殖抑制作用を有することが示された。
C57BL/6マウス (日本チャールスリバー、雄、7-8W)にマウス ルイス肺癌細胞 LL/2(Lewis lung carcinoma、LLC)(ATCC, CRL-1642)2×104 cells/マウスをマトリゲルとともにマウス脇腹に皮下接種した。 接種7日後に電子ノギスで腫瘍サイズを測定し、各群同等のサイズになるように群分けをし、8日後から化合物の投与を開始した。腫瘍サイズは、腫瘍の長径×短径×短径÷2の式を用いて算出した。
被験化合物は0.5% メトロセルロースに懸濁もしくは生理食塩水に溶解し、3日毎に3回皮下投与した。試験開始16~18日後まで定期的に腫瘍サイズを測定し、試験最終日の被験化合物投与群における腫瘍サイズと溶媒投与群における腫瘍サイズについて2群の検定を行った。
実施例1、25、26、27、28および38、各群の腫瘍サイズの経日推移を図1に示す。それぞれの化合物は、図に示す塩を用いた。図は平均値±標準誤差を示す。
以上の結果から、これらの化合物はがんの増殖抑制作用を有することが示された。
製剤例1
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 40 mg
(2)ラクトース 70 mg
(3)微結晶セルロース 9 mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
1カプセル 120 mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 40 mg
(2)ラクトース 70 mg
(3)微結晶セルロース 9 mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
1カプセル 120 mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2.錠剤
(1)実施例1で得られた化合物 40 mg
(2)ラクトース 58 mg
(3)コーンスターチ 18 mg
(4)微結晶セルロース 3.5 mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg
1錠 120 mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
(1)実施例1で得られた化合物 40 mg
(2)ラクトース 58 mg
(3)コーンスターチ 18 mg
(4)微結晶セルロース 3.5 mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg
1錠 120 mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
製剤例2
日局注射用蒸留水50 mLに実施例1で得られた化合物50 mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100 mLとする。この溶液を滅菌条件下で濾過し、次にこの溶液1 mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
日局注射用蒸留水50 mLに実施例1で得られた化合物50 mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100 mLとする。この溶液を滅菌条件下で濾過し、次にこの溶液1 mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
上記の詳細な記載は、本発明の目的および対象を単に説明するものであり、添付の特許請求の範囲を限定するものではない。添付の特許請求の範囲から離れることなしに、記載された実施態様に対しての、種々の変更および置換は、本明細書に記載された教示より当業者にとって明らかである。
本発明化合物は、標的とするIRAK-Mタンパク質を分解することができる。従って、がんおよびその他IRAK-M関連疾患の予防または治療に有効な薬物を提供することが期待される。
Claims (37)
- 前記E3リガーゼバインダー(E)は、IAPバインダー、CRBNバインダー、VHLバインダー、MDM2バインダーおよびDCAF15バインダーからなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記IRAK-Mバインダー(M)が、下記式(II):
[式中、Xは、S、O、またはNRを示し、ここで、Rは、水素原子またはC1-6アルキル基であり、Yは、CHまたはNを示し、Zは、OまたはNHを示し、R01は、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいエステル基、または置換されていてもよいヘテロ5員環基を示し、R02は、水素原子、C1-6アルキル基、またはハロゲン原子を示し、R03は、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、置換されていてもよい複素環基、または結合手を示し、Aは、以下の構造式:
(ここで、R05は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、またはC1-6アルコキシ基である。)で表される基、*-SO2-*、*-CO-CH2-*、*-CO-NH-*、*-O-*、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、または結合手を示し、
R04は、以下の構造式:
(*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示す。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、置換されていてもよいヘテロ5-6員環基、エステル結合、または結合手を示し、矢印はリンカー(L)への結合を示す。]、で表される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記式IIにおいて、R01は、水素原子、C1-6アルキル基、C2-3アルキニル基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいエステル基、または置換されていてもよいヘテロ5員環基を示し、R03は、置換されていてもよいアリーレン基、置換されていてもよい複素環基、または結合手を示し、R04は、以下の構造式:
(*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示す。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、置換されていてもよいピラゾリンジイル基、置換されていてもよいオキサゾリジンジイル基、置換されていてもよいイソオキサゾリジンジイル基、エステル結合、または結合手を示し、矢印はリンカー(L)への結合を示す、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記式IIにおいて、R01は、水素原子、メチル基、シアノ基、ヨウ素原子、フェニル基、または以下の構造式:
で表されるいずれかの基を示し、R02は、水素原子、メチル基、または塩素原子を表し、
R03は、以下の構造式:
(ここで、nは、0、1または2であり、Wは、NR(ここで、Rは、水素原子、C1-6アルキル基、またはアシル基である。)、SO2、SO、S、またはOであり、Vは、各々独立して、CHまたはNであり(ただし、Vのいずれか一つはCHである。)、Uは、各々独立して、CH、N、NH、O、またはSである(ただし、2つ以上のUがOまたはSとなることはない。)。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、または結合手を示し、R04は、以下の構造式:
(ここで、*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示し、Vは、CHまたはNであり、Uは、各々独立して、CH、N、NH、O、またはSである(ただし、2つ以上のUがOまたはSとなることはない。)。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、または結合手を示す、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記式IIにおいて、XがSであり、ZがOであり、R01がHまたはメチル基であり、R02がHであり、R03が、以下の構造式:
(ここで、*はOへの結合位置を示し、**はAへの結合位置を示し、nは0、1または2である。)で表される基であり、Aが、以下の構造式:
(ここで、R05は、各々独立して、水素原子またはC1-6アルキル基である。)で表される基、*-SO2-*、または*-CO-CH2-*であり、R04が、以下の構造式:
(ここで、VはCHまたはNであり、*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示す。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基である、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記IRAK-Mバインダー(M)が、下記式(III):
[式中、Yは、CHまたはNを示し、R01は、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-3アルキニル基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいエステル基、または置換されていてもよいヘテロ5員環基を示し、A01は、以下の構造式:
(ここで、R12は、各々独立して、水素原子またはC1-6アルキル基である)で表される基、*-SO2-*、または*-CO-CH2-*を示し、R11は、以下の構造式:
(ここで、*はAへの結合位置を示し、**はリンカーへの結合位置を示す。)で表されるいずれかの基、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、または結合手を示し、矢印はリンカー(L)への結合を示す。]、で表される、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - IRAK-Mバインダー(M)が、以下の化合物、
N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(3-(methylsulfonyl)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノール(4-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenol)、3-(アリルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(allyloxy)-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-ol)、3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール(3-(allyloxy)-5-(1-(4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazole)、3-(アリルオキシ)-5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール(3-(allyloxy)-5-(1-(4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazole)、(S)-3-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール((S)-3-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド(3-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)-4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzamide)、N,6-ジフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N,6-diphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、N-(2-メトキシフェニル)-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-methoxyphenyl)-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、N-(シクロプロピルメチル)-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(cyclopropylmethyl)-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、6-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(6-phenyl-N-(pyridin-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、6-フェニル-N-(ピリジン-3-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(6-phenyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、N-フェネチル-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-phenethyl-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド(4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzamide)、N-(2-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)phenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、3-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド(3-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)benzamide)、N-(ピリジン-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(pyridin-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、N-(2-メトキシピリジン-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-methoxypyridin-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、N-(3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(3-methyl-1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(1H-benzo[d]imidazol-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、5-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(5-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)isoindoline-1,3-dione)、N-(1H-インダゾール-6-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(1H-indazol-6-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、5-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(5-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)isobenzofuran-1(3H)-one)、メチル 4-((シクロプロピルメチル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシラート(methyl 4-((cyclopropylmethyl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate)、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、6-エチニル-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-ethynyl-4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ベンズアミド(4-((2-chlorothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)benzamide)、6-ヨード-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-iodo-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、6-ヨード-4-((テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-iodo-4-((tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、6-ヨード-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(6-iodo-4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((6-ヨードチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(4-((6-iodothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)oxy)tetrahydro-2H-thiopyran 1,1-dioxide)、4-((1-((2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2,6-difluorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((2-メトキシエチル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-methoxyethyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(benzylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、tert-ブチル 4-(((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(tert-butyl 4-(((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)methyl)piperidine-1-carboxylate)、エチル 3-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)プロパノアート(ethyl 3-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)propanoate)、4-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(cyclopropylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((2-クロロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-chlorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((2-メトキシフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-methoxyphenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-(o-トリルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(o-tolylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((2-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-(4-fluorophenoxy)phenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((2-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-fluorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((2-(trifluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((4-クロロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((4-chlorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((4-fluorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((3-メトキシフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((3-methoxyphenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-(メチルベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(4-methylbenzenesulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine 、4-((1-((3-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((3-クロロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((3-chlorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-(ピリジン-3-イルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(pyridin-3-ylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((6-メトキシピリジン-3-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((1,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-(イソブチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(isobutylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-(フェネチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-(phenethylsulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、4-((1-((3-フェノキシフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(4-((1-((3-phenoxyphenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-d]pyrimidine)、N-(4-エトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(4-ethoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、N-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,6-ジメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,6-dimethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine)、7-((1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-(prop-2-yn-1-yl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、1-メチル-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-オール(1-methyl-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-ol)、7-((1-((3-(アリルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((3-(allyloxy)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[
3,2-b]pyridine)、3-(アリルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(allyloxy)-5-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(prop-2-yn-1-yloxy)-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、3-(アリルオキシ)-5-((4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(allyloxy)-5-((4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、7-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、7-((1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、7-((1-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、7-((1-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、7-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、3,5-ジメチル-4-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3,5-dimethyl-4-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、7-((1-(チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-(thiazol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、7-((1-((2-メチルチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(7-((1-((2-methylthiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine)、2-(1H-ピラゾール-1-イル)-1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(2-(1H-pyrazol-1-yl)-1-(4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)ethan-1-one)、1-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン(1-(4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)ethan-1-one)、2-アリル-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3(2H)-オン(2-allyl-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3(2H)-one)、3-(2-メトキシエトキシ)-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール(3-(2-methoxyethoxy)-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazole)、7-((1-((3-(アリルオキシ)イソオキサゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボニトリル(7-((1-((3-(allyloxy)isoxazol-5-yl)methyl)piperidin-4-yl)oxy)thieno[3,2-b]pyridine-2-carbonitrile)、5-((4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(5-((4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-ol)、および5-(1-(4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)イソオキサゾール-3-オール(5-(1-(4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethyl)isoxazol-3-ol)からなる群より選ばれる化合物から誘導される1価の基である、請求項3に記載の化合物。 - IRAK-Mバインダー(M)が、以下の化合物、
5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-ol)、5-((4-((2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-オール(5-((4-((2-methylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-ol)、1-メチル-5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-オール(1-methyl-5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-ol)、および4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノール(4-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenol)からなる群より選ばれる化合物から誘導される1価の基である、請求項9に記載の化合物。 - リンカー(L)が、式(L1):-B1-B2-L1-L2-L3-L4-L5-L6-L7-[式中、B1およびB2は、各々独立して、以下の構造式:
で表される基(ただし、B1およびB2がともにこの構造であることはない。)、*-O-*、*-NR06-*(ここで、R06は、水素原子またはC1-6アルキル基である。)、*-CO2-*、*-CO-*、*-SO2-*、置換されていてもよいC1-6アルキレン基、置換されていてもよいC2-6アルケニレン基、置換されていてもよいC2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキレン基、置換されていてもよいC6-14アリーレン基、または結合手を示し、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7は、各々独立して、以下の構造式:
(式中、mは、1~4の整数を表し、nは、1~4の整数を表し、Aは、各々独立して、N、CHCOまたはCHCH2Oを示す。)で表される基(ただし、L1~L7の2つ以上がこの構造であることはない。)、結合手、酸素原子、硫黄原子、C1-6アルキレン基、C3-10シクロアルキレン基、カルボニル基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、エチニレン基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいビニレン基、C3-10シクロアルケニレン基、フェニレン基、チアゾリルジイル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい非芳香族複素環基、フッ素原子で置換されていてもよいピロリジンジイル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよいモルホリンジイル基、フッ素原子で置換されていてもよいアゼチジンジイル基、式-SO2-、式-CH2CH2O-、式-OCH2CH2-、式-COCH2-、式-CH2CO-、式-CO2-、式-OCO-、式-COCHR101NR102-、式-OCH2CHR103NR104-、式-NR105CHR106CO-、式-NR107CO-、式-CONR108-、式-SO2NR109-、式-NR110SO2-、または式-NR111CHR112CH2O-(上記式中のR101、R103、R106、およびR112は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル基、3-グアニジノプロピル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、メルカプトメチル基、2-カルバモイルエチル基、2-カルボキシエチル基、イミダゾール-4-イルメチル基、4-アミノブチル基、2-メチルチオエチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、インドール-3-イルメチル基、4-ヒロドキシフェニルメチル基、またはピリジルメチル基を示し、R102、R104、R105、R107、R108、R109、R110、およびR111は、各々独立して、水素原子またはC1-6アルキル基を示す。)を示し、または一緒になって一つの結合手を示す。)]、で表される、請求項3~10のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記Dは、下記式(V):
(式中、R11は、水素原子または水酸基を示し、R12およびR13は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル基、C3-10シクロアルキレン基、カルボニル基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいエチニレン基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいビニレン基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいピラゾール基、C3-10シクロアルケニレン基、フェニレン基、チアゾリレン基、フッ素原子で置換されていてもよいピロリジンジイル基、フッ素原子で置換されていてもよいアゼチジンジイル基、またはリンカー(L)に結合した上記のいずれかの基(ただし、R12およびR13がともにリンカーに結合した基となることはない)を示し、Tはハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基を示す。)、または下記式(VI):
(式中、mは、0、1、または2を表し、nは、0、1、または2を表し、W11は、メチレン基、ジフルオロメチレン基、O、S、SO、SO2、またはNR(ここで、Rは、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、またはリンカーへの結合を示す。)を示し、Tは、ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル基を示す。)、または下記式(VII):
(式中、Qは、酸素原子、式-NR21-(式中のR21は、水素原子、C1-6アルキル基、またはPとともに環を形成してもよいC1-6アルキル基を示す。)、または結合手を示し、Pは水素原子、C1-6アルキル基、またはリンカーへの結合(Qとともに環を形成しかつリンカーへの結合を含む。)を示す。)で表される、請求項15に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - 前記Dが、式(V)におけるR12またはR13、式(VI)におけるW11、または式(VII)におけるPのいずれかにおいてリンカー(L)に結合する、請求項16に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下の化合物:
2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-N,1-ジメチル-N-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-N,1-dimethyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-N-(2-(2-(2-(4-((4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-6-methoxy-1-methyl-N-(2-(2-(2-(4-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、1-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-((2R,5R)-5-メチル-2-((2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1-((R)-4-(5,6-difluoro-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-((2R,5R)-5-methyl-2-((2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)methyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one)、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-methyl-3-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(3-メチル-2-オキソ-14-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-(3-methyl-2-oxo-14-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)-6,9,12-trioxa-3-azatetradecyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5-fluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(5-フルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5-fluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、(S)-N-((S)-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-オキソ-2-((S)-2-(((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-2-(4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5,6-difluoro-1-methyl-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、および(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(2-メチル-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(2-methyl-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-5-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記E3リガーゼバインダー(E)が Smac peptide mimetics化合物である請求項3~14のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記式S1において、Rが、シクロアルキル基、Bが、置換されていてもよいアリール基、Aが、チアゾールジイル基である請求項24に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記Smac peptide mimetics化合物が、下記式(I-1)、下記式(I-2):
(式中、R1およびR2は、各々独立して、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を示し、R3およびR4は、各々独立して、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されていてもよいヘテロシクリル基を示し、R5、R6、R7、およびR8は、各々独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいシクロアルキル基を示し、Linkerはリンカーへの結合を示す。)、下記式(I-3):
[式中、Rは、下記式:
(式中、環Aは、C4-8員脂肪族環、C3-6シクロアルキレン、または(CH2)1-4であり、環Bは、置換されていてもよいアリール環または置換されていてもよい窒素原子を含むヘテロアリール環である。)のいずれかであり、Linkerはリンカーへの結合である。]、下記式(I-4):
(式中、Yは、各々独立して、HまたはC1-3アルキル基であり、Xは、CH、O、またはNであり、R1は、H、メチル基、またはヒドロキシメチル基であり、Lは、リンカーへの結合である。)、下記式(I-5)、下記式(I-6)、下記式(I-7):
(式中、Yは、各々独立して、HまたはC1-3アルキル基を示し、Xは、CH、O、またはNを示し、Lはリンカーへの結合を示す。)、または下記式(I-8):
(式中、Yは、各々独立して、HまたはC1-3アルキル基であり、Xは、各々独立して、CH2、O、NH、またはNR(Rは、C1-3アルキル基であり)であり(ここで、X同士は環を形成してもよく)、R1はH、メチル基、またはヒドロキシメチル基であり、Lは、リンカーへの結合であるが、LはXに結合してもよい。)
で示されるIAPである請求項23に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記E3リガーゼバインダー(E)が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、それらの異性体、およびそれらの誘導体からなる群より選ばれるCRBNバインダーである請求項3~14のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記CRBNバインダーが、下記式(C1-C6):
(式中、Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、またはN-アルキル基を示し、Xは、各々独立してO、S、またはH2を示し、Yは、CH2、-C=CR'、NH、N-アルキル基、N-アリール基、N-ヘテロアリール基,N-シクロアルキル基,N-ヘテロシクリル基,OまたはSを示し、Zは、O、S、またはH2を示し、GおよびG'は、各々独立して、H、アルキル基、OH、R'OCOOR、R'OCONRR''、R'で置換されていてもよいCH2-ヘテロシクリル基、またはR'で置換されていてもよいベンジル基を示し、Q1、Q2、Q3、Q4は、R'、N、またはN-オキシドで置換された炭素を示し、Aは、H、置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、ClまたはFを示し、Rは、CONR'R''、-OR'、 -NR'R''、-SR'、-S02R'、-S02NR'R''、-CR'R''-、-CR'NR'R''-、アリール基、ヘタリール基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、-P(0)(OR')R''、-P(0)R'R''、-OP(0)(OR')R''、-OP(0)R'R''、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、-NR'S02NR'R''、-NR'CONR'R''、-CONR'COR''、-NR'C(=N-CN)NR'R''、-C(=N-CN)NR'R''、-NR'C(=N-CN)R''、-NR'C(=C-N02)NR'R''、-S02NR'COR''、ニトロ基、-C02R'、-C(C=N-OR')R''、-CR'=CR'R''、-CCR'、-S(C=0)(C=N-R')R''、ペンタフルオロスルファニル基またはトリフルオロメトキシ基を示し、R'およびR''は、各々独立して、結合手、H、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよい-C(=O)R、または置換されていてもよいヘテロシクリル基を示し、波線は、結合が立体特異的((R)または(S))または非立体特異的であることを示し、Rnは、それぞれ独立に、1~4の官能基または原子を示し、n=1の場合はリンカーへの結合を示し、nが2,3,または4の場合はそのうちの一つがリンカーへの結合を示す。)のいずれかで表される請求項27に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記E3リガーゼバインダー(E)が、下記式(V1):
[式中、W21は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または下記式:
(式中、R65、R66は、各々独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、あるいはR65、R66とそれが結合している炭素原子と一緒になって置換されていてもよいシクロアルキル基を形成し、R67は、置換されていてもよいヘテロシクリル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアリール基、下記式、
ここで、R68は、Hまたは置換されていてもよいアルキル基を示し、R69は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル基、または置換されていてもよいアラルキル基を示し、R70は、各々独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、またはリンカーへの結合を示し、pは、0~3を示す。ただし、R70がリンカーへの結合を示す場合はp=1である。)のいずれか、またはリンカーへの結合を示し、R61、R62は、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、W22は、ベンゼン環または5-10員環のヘテロアリール環を示し、R63は、H、ハロゲン原子、OH、NO2、NR61R62、OR62、CONR61R62、NR61COR62、SO2NR61R62、NR61SO2R62、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクリル基を示し、R64は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルコキシ基、またはリンカーへの結合を示し、oは、0、1,2、3または4である。ただし、R64がリンカーへの結合を示す場合は、o=1である。]で表されるVHLバインダーである、請求項3~14のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記E3リガーゼバインダー(E)が、イミダゾリン誘導体、スピロインドリノン誘導体、ピロリドン誘導体、ピペリジノン誘導体、モルホリノン誘導体、ピロロピリミジン誘導体、イミダゾロピリジン誘導体、チアゾロイミダゾリン誘導体、ピロロピロリジノン誘導体、およびイソキノリノン誘導体からなる群より選ばれるMDM2バインダーである請求項3~14のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~31のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有してなる医薬。
- IRAK-Mタンパク質分解誘導薬である、請求項32のいずれか一つに記載の医薬。
- がんの予防または治療剤である、請求項32または33に記載の医薬。
- 他の抗がん剤と組み合わせて使用される請求項32~34のいずれか一つに記載の医薬。
- 治療が必要な患者に対し、上記請求項1~31のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、IRAK-Mタンパク質分解の誘導方法。
- 治療が必要な患者に対し、請求項1~31のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、がんの予防または治療方法。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20847962.6A EP4006037A4 (en) | 2019-07-31 | 2020-07-31 | HETEROCYCLIC COMPOUND |
US17/630,203 US20220402935A1 (en) | 2019-07-31 | 2020-07-31 | Heterocyclic compound |
JP2021535473A JPWO2021020585A1 (ja) | 2019-07-31 | 2020-07-31 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019-141699 | 2019-07-31 | ||
JP2019141699 | 2019-07-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2021020585A1 true WO2021020585A1 (ja) | 2021-02-04 |
Family
ID=74228959
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2020/029589 WO2021020585A1 (ja) | 2019-07-31 | 2020-07-31 | 複素環化合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220402935A1 (ja) |
EP (1) | EP4006037A4 (ja) |
JP (1) | JPWO2021020585A1 (ja) |
WO (1) | WO2021020585A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024026262A1 (en) * | 2022-07-25 | 2024-02-01 | Celgene Corporation | Substituted pyrazolyl-pyridinyl compounds as ligand directed degraders of irak3 |
WO2024026256A1 (en) * | 2022-07-25 | 2024-02-01 | Celgene Corporation | Substituted imidazopyrazine compounds as ligand directed degraders of irak3 |
Citations (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006113376A1 (en) | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Novartis Ag | 2 -aminocarbonyl substituted piperazine or diaza-cyclic compounds as apoptosis protein inhibitor (iap) modulators |
US20070093428A1 (en) | 2005-10-25 | 2007-04-26 | Aegera Therapeutics, Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
WO2007104162A1 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Aegera Therapeutics, Inc. | Iap bir domain binding compounds |
WO2007106192A2 (en) | 2005-12-19 | 2007-09-20 | Genentech, Inc. | Inhibitors of iap |
WO2007131366A1 (en) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Aegera Therapeutics Inc. | Iap bir domain binding compounds |
WO2008016893A1 (en) | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Novartis Ag | Smac peptidomimetics useful as iap inhibitors |
WO2008045905A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Novartis Ag | Pyrrolydine derivatives as iap inhibitors |
WO2008079735A1 (en) | 2006-12-19 | 2008-07-03 | Genentech, Inc. | Imidazopyridine inhibitors of iap |
WO2008128171A2 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Diazo bicyclic smac mimetics and the uses thereof |
WO2010142994A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2, 3-dihydro-1h-indene compounds and their use to treat cancer |
WO2011002684A1 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | Smac mimetic |
WO2011005761A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Ontorii, Inc | Novel nucleic acid prodrugs and methods use thereof |
WO2011098904A1 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Aegera Therapeutics, Inc. | Iap bir domain binding compounds |
JP2012106958A (ja) | 2010-11-18 | 2012-06-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物 |
JP2012176934A (ja) | 2011-02-03 | 2012-09-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物 |
WO2012143726A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
WO2013019966A1 (en) | 2011-08-04 | 2013-02-07 | Allergan, Inc. | Aromatic bycyclic derivatives as cxcr4 receptor modulators |
US20130040957A1 (en) | 2009-08-03 | 2013-02-14 | Daljit Singh Dhanoa | Deuterium-Enriched Pyrimidine Compounds and Derivatives |
JP2013056837A (ja) | 2011-09-07 | 2013-03-28 | Japan Health Science Foundation | アポトーシス阻害タンパク質リガンド−エストロゲン受容体リガンドハイブリッド化合物並びにそれを利用したエストロゲン受容体分解誘導剤及び乳癌、子宮頚癌又は卵巣癌の予防及び治療剤 |
US20130172264A1 (en) | 2012-01-03 | 2013-07-04 | Genentech, Inc. | Inhibitors of iap |
CN103242341A (zh) | 2013-04-19 | 2013-08-14 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 噻吩并2,4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用 |
WO2014023708A1 (en) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted hetero-azepinones |
WO2014060770A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
US20140135270A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Ensemble Therapeutics Corp. | Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis |
WO2016040330A1 (en) | 2014-09-09 | 2016-03-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof |
WO2016172134A2 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Novel compounds |
WO2016169989A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Iap e3 ligase directed proteolysis targeting chimeric molecules |
WO2017011590A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Arvinas, Inc. | Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
WO2017182418A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Conjugates comprising ripk2 inhibitors |
WO2017201449A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Genentech, Inc. | Protac antibody conjugates and methods of use |
WO2017211924A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Novel compounds |
WO2018066545A1 (ja) | 2016-10-04 | 2018-04-12 | 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 | 複素環化合物 |
WO2018119448A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides |
WO2018119357A1 (en) | 2016-12-24 | 2018-06-28 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide |
WO2019099926A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides |
WO2019133531A1 (en) | 2017-12-26 | 2019-07-04 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
-
2020
- 2020-07-31 EP EP20847962.6A patent/EP4006037A4/en active Pending
- 2020-07-31 JP JP2021535473A patent/JPWO2021020585A1/ja active Pending
- 2020-07-31 WO PCT/JP2020/029589 patent/WO2021020585A1/ja unknown
- 2020-07-31 US US17/630,203 patent/US20220402935A1/en active Pending
Patent Citations (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006113376A1 (en) | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Novartis Ag | 2 -aminocarbonyl substituted piperazine or diaza-cyclic compounds as apoptosis protein inhibitor (iap) modulators |
US20070093428A1 (en) | 2005-10-25 | 2007-04-26 | Aegera Therapeutics, Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
WO2007106192A2 (en) | 2005-12-19 | 2007-09-20 | Genentech, Inc. | Inhibitors of iap |
WO2007104162A1 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Aegera Therapeutics, Inc. | Iap bir domain binding compounds |
WO2007131366A1 (en) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Aegera Therapeutics Inc. | Iap bir domain binding compounds |
WO2008016893A1 (en) | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Novartis Ag | Smac peptidomimetics useful as iap inhibitors |
WO2008045905A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Novartis Ag | Pyrrolydine derivatives as iap inhibitors |
WO2008079735A1 (en) | 2006-12-19 | 2008-07-03 | Genentech, Inc. | Imidazopyridine inhibitors of iap |
WO2008128171A2 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Diazo bicyclic smac mimetics and the uses thereof |
WO2010142994A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2, 3-dihydro-1h-indene compounds and their use to treat cancer |
WO2011002684A1 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | Smac mimetic |
WO2011005761A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Ontorii, Inc | Novel nucleic acid prodrugs and methods use thereof |
US20130040957A1 (en) | 2009-08-03 | 2013-02-14 | Daljit Singh Dhanoa | Deuterium-Enriched Pyrimidine Compounds and Derivatives |
WO2011098904A1 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Aegera Therapeutics, Inc. | Iap bir domain binding compounds |
JP2012106958A (ja) | 2010-11-18 | 2012-06-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物 |
JP2012176934A (ja) | 2011-02-03 | 2012-09-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物 |
WO2012143726A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
WO2013019966A1 (en) | 2011-08-04 | 2013-02-07 | Allergan, Inc. | Aromatic bycyclic derivatives as cxcr4 receptor modulators |
JP2013056837A (ja) | 2011-09-07 | 2013-03-28 | Japan Health Science Foundation | アポトーシス阻害タンパク質リガンド−エストロゲン受容体リガンドハイブリッド化合物並びにそれを利用したエストロゲン受容体分解誘導剤及び乳癌、子宮頚癌又は卵巣癌の予防及び治療剤 |
US20130172264A1 (en) | 2012-01-03 | 2013-07-04 | Genentech, Inc. | Inhibitors of iap |
WO2014023708A1 (en) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted hetero-azepinones |
WO2014060770A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
US20140135270A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Ensemble Therapeutics Corp. | Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis |
CN103242341A (zh) | 2013-04-19 | 2013-08-14 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 噻吩并2,4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用 |
WO2016040330A1 (en) | 2014-09-09 | 2016-03-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof |
US20180118733A1 (en) | 2015-04-22 | 2018-05-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | lAP E3 LIGASE DIRECTED PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERIC MOLECULES |
WO2016172134A2 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Novel compounds |
WO2016169989A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Iap e3 ligase directed proteolysis targeting chimeric molecules |
US20180134688A1 (en) | 2015-04-22 | 2018-05-17 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Novel compounds |
WO2017011590A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Arvinas, Inc. | Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
WO2017182418A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Conjugates comprising ripk2 inhibitors |
US20190119271A1 (en) | 2016-04-20 | 2019-04-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Conjugates comprising ripk2 inhibitors |
WO2017201449A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Genentech, Inc. | Protac antibody conjugates and methods of use |
US20190175612A1 (en) | 2016-05-20 | 2019-06-13 | Genentech, Inc. | Protac antibody conjugates and methods of use |
WO2017211924A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Novel compounds |
JP2019517559A (ja) * | 2016-06-10 | 2019-06-24 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 新規の化合物 |
WO2018066545A1 (ja) | 2016-10-04 | 2018-04-12 | 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 | 複素環化合物 |
WO2018119448A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides |
WO2018119357A1 (en) | 2016-12-24 | 2018-06-28 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide |
WO2019099926A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides |
WO2019133531A1 (en) | 2017-12-26 | 2019-07-04 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
Non-Patent Citations (33)
Title |
---|
"Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH PUBLISHERS |
ACS CHEM BIOL., vol. 12, no. 4, 21 April 2017 (2017-04-21), pages 892 - 898 |
ANONYMOUS: "Targeted IRAK-M degradation as a novel and efficacious cancer-immunotherapy overcoming innate-driven immunosuppression", AACR ANNUAL MEETING 2019, 28 February 2019 (2019-02-28), pages 1 - 2, XP055901761 * |
BIOCONJUGATE CHEM., vol. 21, 2010, pages 5 - 13 |
CELL CHEM BIOL., vol. 25, no. l, 18 January 2018 (2018-01-18), pages 78 - 87 |
CELL CHEM. BIOL., vol. 24, no. 9, 21 September 2017 (2017-09-21), pages 1181 - 1190 |
CELL, vol. 110, no. 2, 26 July 2002 (2002-07-26), pages 191 - 202 |
CHEM. REV., vol. 114, 2014, pages 9154 - 9218 |
CHEMBIOCHEM, vol. 6, no. 1, 2005, pages 40 - 46 |
CHEMISTRY & BIOLOGY, vol. 17, no. 6, 2010, pages 551 - 555 |
GAMO,K. ET AL.: "Targeted IRAK -M degradation as a novel and efficacious cancer-immunotherapy overcoming innate-driven immunosuppression", IMMUNOLOGY, MOLECULAR MECHANISMS IN THE IMMUNE RESPONSE TO CANCER, vol. 24, no. 8, 1 April 2019 (2019-04-01), Georgia World Congress Center, pages 2354, XP055789308, Retrieved from the Internet <URL:https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/5189> * |
GOLDSTEIN, D. M. ET AL.: "High-throughput kinase profiling as a platform for drug discovery", NAT. REV. DRUG DISCOVERY, vol. 7, 2008, pages 391 - 397, XP002544968, DOI: 10.1038/nrd2541 |
INFECT DIS REP, vol. 2, no. 1, 1 January 2010 (2010-01-01), pages e9 |
IYAKUHINKAIHATSU: "Development of Pharmaceuticals", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, article "Design of Molecules", pages: 163 - 198 |
J BIOL CHEM, vol. 274, no. 27, 2 July 1999 (1999-07-02), pages 19403 - 19410 |
J CLIN INVEST, vol. 116, no. 9, 17 August 2006 (2006-08-17), pages 2532 - 2542 |
J IMMUNOL, vol. 184, no. 11, 1 June 2010 (2010-06-01), pages 6299 - 6308 |
J IMMUNOL, vol. 185, no. 7, 1 October 2010 (2010-10-01), pages 4223 - 4232 |
J IMMUNOL, vol. 194, no. 4, 15 February 2015 (2015-02-15), pages 1894 - 1904 |
J. F. HARTWIG: "Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis", 2002, WILEY |
J. F. HARTWIG: "Modern Amination Methods", 2000, WILEY-VCH |
J. F. HARTWIGS. SHEKHARQ. SHENF. BARRIOS-LANDEROS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, WILEY-INTERSICENCE |
L. JIANGS. L. BUCHWALD: "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2004, WILEY-VCH |
MOL IMMUNOL, vol. 44, no. 14, July 2007 (2007-07-01), pages 3453 - 3461 |
NAT CHEM BIOL., vol. 11, no. 8, August 2015 (2015-08-01), pages 611 - 7 |
NAT REV DRUG DISCOV, vol. 16, no. 2, February 2017 (2017-02-01), pages 101 - 114 |
ONCOGENE, vol. 30, no. 21, 26 May 2011 (2011-05-26), pages 2475 - 2484 |
PHARMA. RES., vol. 32, 2015, pages 3526 - 3540 |
SCIENCE, vol. 355, no. 6330, 17 March 2017 (2017-03-17), pages 1163 - 1167 |
See also references of EP4006037A4 |
STRATEGIC APPLICATIONS OF NAMED REACTIONS IN ORGANIC SYNTHESIS, vol. I-VII |
THE AAPS JOURNAL, vol. 17, 2015, pages 339 - 351 |
TOMINARI YUSUKE: "Phymex's target proteolysis induction technology", FARUMASHIA, vol. 56, no. 3, 1 March 2020 (2020-03-01), pages 248 - 250, XP055789303 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4006037A1 (en) | 2022-06-01 |
JPWO2021020585A1 (ja) | 2021-02-04 |
EP4006037A4 (en) | 2023-12-13 |
US20220402935A1 (en) | 2022-12-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7249950B2 (ja) | ヘテロ環化合物 | |
ES2777123T3 (es) | Pirazol para el tratamiento de trastornos autoinmunes | |
JP7135007B2 (ja) | 複素環化合物 | |
IL297165A (en) | Soysag tricyclic CRS inhibitors | |
US9957251B2 (en) | Heterocyclic compound | |
JP2016505021A (ja) | Pimキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物 | |
ES2960408T3 (es) | Compuesto heterocíclico y su uso como modulador alostérico positivo del receptor M1 muscarínico colinérgico | |
US20230117295A1 (en) | Nitrogen containing heterocycles as cdk12 inhibitors | |
WO2021020585A1 (ja) | 複素環化合物 | |
CN107848971B (zh) | 杂环化合物 | |
CN112533898A (zh) | 杂环化合物 | |
TW202317106A (zh) | 作為egfr抑制劑之取代胺基吡啶化合物 | |
EP3514149B1 (en) | Heterocyclic amide compound | |
AU2018289939B2 (en) | Heterocyclic compound | |
WO2021020586A1 (ja) | 複素環化合物 | |
US10800754B2 (en) | Heterocyclic amide compound | |
EP4046688A1 (en) | Heterocyclic compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 20847962 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2021535473 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2020847962 Country of ref document: EP Effective date: 20220228 |