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WO2020067085A1 - 腫瘍溶解性ワクシニアウイルスと免疫チェックポイント阻害剤との併用によるがん療法並びにこれに用いるための医薬組成物及び組合せ医薬 - Google Patents

腫瘍溶解性ワクシニアウイルスと免疫チェックポイント阻害剤との併用によるがん療法並びにこれに用いるための医薬組成物及び組合せ医薬 Download PDF

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WO2020067085A1
WO2020067085A1 PCT/JP2019/037448 JP2019037448W WO2020067085A1 WO 2020067085 A1 WO2020067085 A1 WO 2020067085A1 JP 2019037448 W JP2019037448 W JP 2019037448W WO 2020067085 A1 WO2020067085 A1 WO 2020067085A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
vaccinia virus
polynucleotide encoding
cancer
pharmaceutical composition
combination
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/037448
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
慎典 中尾
竜也 川瀬
Original Assignee
アステラス製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to SG11202103097QA priority Critical patent/SG11202103097QA/en
Application filed by アステラス製薬株式会社 filed Critical アステラス製薬株式会社
Priority to BR112021005803-6A priority patent/BR112021005803A2/pt
Priority to CA3113965A priority patent/CA3113965A1/en
Priority to KR1020217011911A priority patent/KR20210065976A/ko
Priority to AU2019351255A priority patent/AU2019351255A1/en
Priority to JP2020549251A priority patent/JP7484717B2/ja
Priority to CN201980062391.0A priority patent/CN112739360A/zh
Priority to US17/279,937 priority patent/US11638730B2/en
Priority to MX2021003539A priority patent/MX2021003539A/es
Priority to EP19867263.6A priority patent/EP3858369A4/en
Publication of WO2020067085A1 publication Critical patent/WO2020067085A1/ja
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    • C12N2710/24141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/24143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Definitions

  • the present invention relates to a cancer therapy using a combination of an oncolytic vaccinia virus and an immune checkpoint inhibitor, and a pharmaceutical composition and a combination drug for use in the therapy.
  • vaccinia virus is one of the viruses used for cancer treatment.
  • Vaccinia virus is an oncolytic virus that grows on and destroys cancer cells, as a vector for delivering therapeutic genes to cancer cells, or expressing cancer antigens and immunomodulatory molecules. It has been studied as a cancer vaccine for the purpose of developing cancer treatments (Expert Opinion on Biological Therapy, 2011, Vol. 11, p. 595-608).
  • a recombinant vaccinia virus comprising two polynucleotides, a polynucleotide encoding interleukin-7 (IL-7) and a polynucleotide encoding interleukin-12 (IL-12), and encoding IL-7
  • IL-7 interleukin-7
  • IL-12 interleukin-12
  • a mixture of two recombinant vaccinia viruses, a recombinant vaccinia virus containing a polynucleotide and a recombinant vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-12 has a cytolytic effect on various human cancer cells. Has been reported to exhibit tumor regression in a humanized mouse model with tumor, to show complete remission in a mouse model of syngeneic tumor, and to induce acquired immunity to sustain antitumor effect. (Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 discloses the US Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of cancer.
  • Non-Patent Document 1 Cancer immunotherapeutic agents containing these immune checkpoint inhibitors are used not only as single agents, but also in combination with existing anticancer agents or other cancer immunotherapeutic agents. It has been reported that a strong immune response by an immune checkpoint inhibitor may lead to early clearance of oncolytic vaccinia virus expressing immunostimulatory molecules. A strong immune response can be both an enemy and an ally for vaccinia virus-mediated cancer therapy (Non-Patent Document 3).
  • An object of the present invention is to provide a cancer therapy using a combination of an oncolytic vaccinia virus and an immune checkpoint inhibitor, and a pharmaceutical composition and a combination drug for use in the cancer therapy.
  • the present inventors have surprisingly developed two uses of recombinant vaccinia virus in combination with other cancer therapies, a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12.
  • an immune checkpoint inhibitor eg, an anti-PD-1 antibody and an anti-CTLA-4 antibody
  • an excellent antitumor effect is exhibited, and no vaccinia virus is administered.
  • the present inventors have found that they show an excellent complete remission-inducing effect even for distant tumors (Example 1), and completed the present invention.
  • a pharmaceutical composition for treating cancer comprising vaccinia virus as an active ingredient.
  • interleukin-7 A pharmaceutical composition which is a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7) and a polynucleotide encoding interleukin-12 (IL-12), and which is used in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • the pharmaceutical composition according to [1], wherein the vaccinia virus is a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12.
  • the pharmaceutical composition according to [1] or [2], wherein the vaccinia virus lacks vaccinia virus growth factor (VGF) and O1L functions.
  • VVF vaccinia virus growth factor
  • the immune checkpoint inhibitor is an antibody selected from the group consisting of an anti-PD-1, an anti-PD-L1, and an anti-CTLA-4 antibody, or an antigen-binding fragment thereof.
  • a pharmaceutical composition for use in treating cancer comprising: a pharmaceutical composition comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding interleukin-7 (IL-7); and interleukin-12 (IL-12).
  • a pharmaceutical combination comprising a pharmaceutical composition comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding the same and used in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • a combination drug for use in treating cancer comprising the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [8] or the combination drug according to [9], and an immune checkpoint inhibitor
  • a pharmaceutical composition comprising: [11] A pharmaceutical composition for use in treating cancer, comprising an immune checkpoint inhibitor, wherein the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [8] or the pharmaceutical composition according to [9].
  • a pharmaceutical composition which is used in combination with a combination drug comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding the same and used in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • a method of treating cancer comprising administering an immune checkpoint inhibitor and a vaccinia virus, wherein the vaccinia virus comprises: (1) vaccinia virus containing a polynucleotide encoding interleukin-7 (IL-7) and vaccinia virus containing a polynucleotide encoding interleukin-12 (IL-12); or (2) interleukin-7 ( A vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7) and a polynucleotide encoding interleukin-12 (IL-12).
  • IL-7 interleukin-7
  • IL-12 interleukin-12
  • a vaccinia virus for use in treating cancer comprising: (1) vaccinia virus containing a polynucleotide encoding interleukin-7 (IL-7) and vaccinia virus containing a polynucleotide encoding interleukin-12 (IL-12); or (2) interleukin-7 ( A vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7) and a polynucleotide encoding interleukin-12 (IL-12), which is used in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • IL-7 interleukin-7
  • IL-12 interleukin-12
  • a vaccinia virus for the manufacture of a pharmaceutical composition for use in treating cancer, said vaccinia virus comprising: (1) vaccinia virus containing a polynucleotide encoding interleukin-7 (IL-7) and vaccinia virus containing a polynucleotide encoding interleukin-12 (IL-12); or (2) interleukin-7 ( A vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7) and a polynucleotide encoding interleukin-12 (IL-12), and wherein the pharmaceutical composition is used in combination with an immune checkpoint inhibitor. Yes, use.
  • Oncolytic vaccinia viruses for use in treating cancer in particular oncolytic vaccinia viruses comprising two polynucleotides, a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12, are When used in combination with an immune checkpoint inhibitor (eg, an antibody that inhibits the binding between PD-1 and PD-L1, or an anti-CTLA-4 antibody), its antitumor effect can be further improved.
  • an immune checkpoint inhibitor eg, an antibody that inhibits the binding between PD-1 and PD-L1, or an anti-CTLA-4 antibody
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of using vaccinia virus carrying IL-12 and IL-7 in combination with an anti-PD-1 antibody or an anti-CTLA-4 antibody (tumor volume and number of individuals in complete remission) in tumor-bearing mice.
  • the vertical axis indicates the tumor volume
  • the horizontal axis indicates the number of days (days) after grouping according to the size of the transplanted cancer cells.
  • the symbol "CR" in the figure indicates a complete remission, and the number associated with the symbol indicates the number of complete remissions per 10 animals as a fraction.
  • the symbol “IL-7 / IL-12-VV” means a vaccinia virus carrying IL-7 and IL-12.
  • the line in each graph shows the time course of tumor volume in individual mice.
  • subject means a mammal, particularly a human.
  • the subject can be a subject with cancer and can be a human with cancer, for example, a human with metastatic cancer.
  • the subject can be, for example, a subject having a solid cancer, for example, a metastatic solid cancer.
  • the term “combination” means that a plurality of pharmaceutically active ingredients are simultaneously or separately administered to the same subject for treatment.
  • the plural kinds of pharmaceutically active ingredients may be contained in the same composition or may be contained separately in different compositions.
  • composition means a composition containing one or more pharmaceutically active ingredients in one composition.
  • Combination drug means a combination of each pharmaceutical composition in which a plurality of kinds of pharmaceutically active ingredients are separately contained in different compositions.
  • treatment includes prevention and treatment.
  • the term “immune checkpoint inhibitor” means an agent that releases suppression of immune cell activation by an immune checkpoint molecule.
  • the immune checkpoint molecules include PD-1, CTLA-4, TIM-3 (T-cell immunoglobulin domain and mucin domain 3), LAG-3 (lymphocyte activation gene 3), and TIGIT (Telecommunication Immune gene). domains, BTLA (B and T lymphocyte associated), and VISTA (V-type immunoglobulin domain-suppressor of the T-cell activation) and the like.
  • An immune checkpoint inhibitor can inhibit the function of an immune checkpoint, for example, by binding to an immune checkpoint molecule or its ligand and inhibiting an immunosuppressive signal.
  • the PD-1 signal can be inhibited by inhibiting the binding of PD-1 to PD-L1 or PD-L2. Further, by inhibiting the binding between CTLA-4 and CD80 or CD86, the CTLA-4 signal can be inhibited (Mattheu Collin, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2016, Vol. 26, p. 555-564). .
  • the term “antibody” refers to an immunoglobulin, and refers to a biomolecule including two heavy chains (H chains) and two light chains (L chains) stabilized by disulfide bonds.
  • the heavy chain is composed of a heavy chain variable region (VH), a heavy chain constant region (CH1, CH2, CH3), and a hinge region located between CH1 and CH2, and the light chain is composed of a light chain variable region (VL).
  • VH heavy chain variable region
  • CH1, CH2, CH3 heavy chain constant region
  • CL light chain constant region
  • the variable region fragment (Fv) consisting of VH and VL is a region that directly participates in antigen binding and imparts diversity to the antibody. Further, a region including the hinge region, CH2, and CH3 is referred to as an Fc region.
  • variable regions the region that directly contacts the antigen has a particularly large change, and is called a complementarity-determining region (CDR).
  • CDR complementarity-determining region
  • the portion having relatively few mutations other than the CDRs is called a framework region (framework region: FR).
  • FR framework region
  • the light chain and heavy chain variable regions each have three CDRs, and are called heavy chain CDRs 1 to 3 and light chain CDRs 1 to 3, respectively, in order from the N-terminal side.
  • the antibody may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody, but in the present invention, a monoclonal antibody can be preferably used.
  • the antibody may be of any isotype of IgG, IgM, IgA, IgD, or IgE.
  • Antibodies may be those prepared by immunizing non-human animals such as mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, chickens, etc., or may be recombinant antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, human It may be an antibody or the like.
  • a chimeric antibody refers to an antibody in which fragments of antibodies derived from different species are linked
  • a humanized antibody refers to a human corresponding to each by the CDRs of a non-human animal (eg, a non-human mammal) antibody. Refers to an antibody in which each CDR of the antibody is replaced.
  • the CDRs are derived from a non-human animal, and the other antibody portions may be derived from a human.
  • a human antibody is also called a fully human antibody, and is an antibody in which each part of the antibody consists entirely of an amino acid sequence encoded by a human antibody gene.
  • chimeric antibodies can be used in one embodiment, humanized antibodies in another embodiment, and human antibodies (fully human antibodies) in yet another embodiment.
  • an “antigen-binding fragment” refers to a fragment of an antibody that can bind to an antigen.
  • the antigen-binding fragment include Fab composed of VL, VH, CL and CH1 regions, F (ab ′) 2 in which two Fabs are connected by a disulfide bond in a hinge region, Fv composed of VL and VH, Bispecific antibodies such as scFv, diabody, single-chain diabody (scDb) type, tandem scFv type, and leucine zipper type, which are single-chain antibodies in which VL and VH are linked by an artificial polypeptide linker, and VHH And heavy chain antibodies such as antibodies (MAbs, 2017, Vol. 9, No. 2, p. 182-212).
  • cancer can be expected to be treated by mounting IL-7 and IL-12 on one or more vaccinia viruses so that they can be expressed, and using an immune checkpoint inhibitor in combination.
  • vaccinia viruses that can be used in the present invention can include the following (1) and (2): (1) a polynucleotide encoding IL-7; and (2) a polynucleotide encoding IL-12.
  • the vaccinia virus is also referred to as “vaccinia virus used in the present invention” in the present specification.
  • the polynucleotides described in (1) and (2) above may be contained in one vaccinia virus, or may be contained separately in a plurality of vaccinia viruses.
  • the vaccinia virus used in the present invention comprises a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12.
  • the vaccinia virus used in the present invention is a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7 and a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-12.
  • the polynucleotide encoding IL-7 and the polynucleotide encoding IL-12 are separately contained in a plurality of vaccinia viruses
  • the plurality of vaccinia viruses are contained in one pharmaceutical composition.
  • the form of a combination drug separately included in different pharmaceutical compositions.
  • the vaccinia virus used in the present invention is a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7, which is used in combination with a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-12. . In one embodiment, the vaccinia virus used in the present invention is also a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-12, which is used in combination with a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7. is there.
  • the vaccinia virus used in the present invention is a virus belonging to the genus orthopoxvirus of the poxviridae family.
  • the strain of the vaccinia virus used in the present invention is not limited. For example, Lister strain, New York City Board of Health (NYBH) strain, Wyeth strain, Copenhagen strain, Western Reserve (WR) strain, EM63 strain, Ikeda strain, Dalian strain, Tian @ Tan strain, etc. are listed, and the Lister strain is available from the American Type Culture Collection (ATCC @ VR-1549).
  • a vaccinia virus strain established from these strains can also be used.
  • LC16 strain, LC16m8 strain, and LC16mO strain established from Lister strain can be used as the vaccinia virus used in the present invention.
  • the LC16mO strain is a strain created by passing the Lister strain as a parent strain at a low temperature and passing through the LC16 strain.
  • the LC16m8 strain was attenuated because a frameshift mutation was observed in the B5R gene, which is a gene encoding a viral membrane protein, produced by further subculturing the LC16mO strain, and the expression and function of this protein were lost.
  • LC16m8 strain and LC16mO strain for example, Accession No. AY678276.1, Accession No. AY678275.1 and Accession No. AY678817.1 is known. Therefore, LC16m8 strain and LC16mO strain can be prepared from the Lister strain by known homologous recombination or site-directed mutagenesis.
  • the vaccinia virus used in the present invention is the LC16mO strain vaccinia virus.
  • Attenuated and / or tumor-selective vaccinia virus can be used as the vaccinia virus used in the present invention.
  • attenuated means less toxic (eg, cytolytic) to normal cells (eg, non-tumor cells).
  • tumor selectivity means more toxic (eg, oncolytic) to tumor cells than normal cells (eg, non-tumor cells).
  • the vaccinia virus used in the present invention includes a vaccinia virus (Expert ⁇ Opinion ⁇ on ⁇ Biological ⁇ Therapy, 2011) which is genetically modified so as to lose the function of a specific protein or to suppress the expression of a specific gene or protein. 11, Vol. 11, p. 595-608).
  • vaccinia virus (Cancer @ Gene @ Therapy, 1999, Vol. 6, p. 409-422) deficient in thymidine kinase (TK) function, vaccinia virus growth factor (VGF) Vaccinia virus (Cancer @ Research, 2001, Vol. 61, p.
  • vaccinia containing a modified F3 gene or an interrupted F3 locus Virus WO 2005/047458
  • vaccinia virus lacking the functions of VGF and O1L WO 2015/076422
  • B5R a target sequence of microRNA whose expression is reduced in cancer cells.
  • Vaccinia virus inserted in the 3 'untranslated region of the gene WO 2011/125469
  • vaccinia virus lacking VGF and TK functions cancer Research, 2001, Vol. 61, pp.
  • vaccinia virus having a mutation in the E3L and K3L regions WO 2005/007824
  • a vaccinia virus in which the function of O1L has been deleted can be used (Journal of Virology, 2012, Vol. 86, pp. 2323-2336).
  • vaccinia virus lacking the extracellular region of B5R (Virology, 2004, Vol. 325, p. 425-431) is expected to reduce the elimination of the virus due to the neutralizing effect of the anti-vaccinia virus antibody in vivo. )
  • the vaccinia virus lacking the A34R region (Molecular Therapy, 2013, Vol. 21, p. 1024-1033) can be used.
  • vaccinia virus International Publication No. 2005/030971
  • IL-1b interleukin-1b
  • Insertion, deletion, and mutation of these foreign genes can be performed by, for example, known homologous recombination or site-specific mutagenesis.
  • a vaccinia virus having a combination of these genetic modifications can be used as the vaccinia virus.
  • “deletion” means that the gene region specified by this term has no function, and is used in a sense that includes deletion of the gene region specified by this term.
  • the “deletion” may be a deletion in a region consisting of the specified gene region, or a deletion in a peripheral gene region including the specified gene region.
  • the vaccinia virus used in the present invention lacks VGF function. In one embodiment, the vaccinia virus used in the present invention lacks O1L function. In one embodiment, the vaccinia virus used in the present invention lacks VGF and O1L functions.
  • the function of VGF and / or OIL can be deleted from vaccinia virus based on the method described in WO 2015/076422.
  • VGF is a protein having high amino acid sequence homology with epidermal growth factor (EGF), binds to epidermal growth factor receptor like EGF, Ras, Raf, mitogen-activated protein kinase (Mitogen-activated protein kinase).
  • EGF epidermal growth factor
  • Ras mitogen-activated protein kinase
  • Mitogen-activated protein kinase mitogen-activated protein kinase
  • MAPK extracellular signal-regulated kinase
  • ERK extracellular signal-regulated kinase
  • MEK mitogen-activated protein kinase
  • O1L maintains ERK activation and contributes to cell division with VGF.
  • Vaccinia virus deficiency in VGF and / or O1L function means that the gene encoding VGF and / or the gene encoding O1L is not expressed, or even if it is expressed, the expressed protein is normal to VGF and / or O1L. It does not have the function.
  • all or part of the gene encoding VGF and / or the gene encoding O1L may be deleted.
  • the gene may be mutated by substitution, deletion, insertion or addition of bases so that normal VGF and / or O1L cannot be expressed.
  • a foreign gene may be inserted into a gene encoding VGF and / or a gene encoding O1L.
  • a normal gene product is not expressed due to mutation such as substitution, deletion, insertion or addition of a gene, the gene is said to be defective.
  • Whether the vaccinia virus used in the present invention lacks the function of VGF and / or O1L can be determined using a known method. For example, the function of VGF and / or O1L is evaluated, the presence of VGF or O1L is confirmed by an immunochemical method using an antibody against VGF or an antibody against O1L, and VGF is encoded by polymerase chain reaction (PCR). This can be determined by determining the presence of a gene that encodes or a gene encoding O1L (Cancer @ Research, 2001, Vol. 61, pp. 8751-8775).
  • PCR polymerase chain reaction
  • the vaccinia virus used in the present invention is the LC16mO strain vaccinia virus lacking VGF and O1L functions.
  • B5R (Accession No. AAA483316.1) is a type 1 membrane protein present in the envelope of vaccinia virus, and functions to increase the efficiency of infection when the virus infects and spreads to neighboring cells or other parts of the host. I do.
  • SCR short @ consensus @ repeat
  • the vaccinia virus used in the present invention lacks the SCR domain of the extracellular region of the B5R.
  • the deletion of the SCR domain of the B5R extracellular region of vaccinia virus includes deletion of part or all of the four SCR domains of the B5R extracellular region, Alternatively, it means that the gene region encoding the whole does not express, or that the expressed B5R protein does not retain some or all of the four SCR domains of the extracellular region.
  • the B5R in the vaccinia virus used in the present invention, lacks all four SCR domains.
  • the four SCR domains deleted in the vaccinia virus used in the present invention are as described in Accession #No. This is a region in the extracellular region of the B5R corresponding to the 22nd amino acid to the 237th amino acid in the amino acid sequence of AAA483316.1.
  • Whether the vaccinia virus used in the present invention lacks the SCR domain of the extracellular region of B5R can be determined by a known method. For example, the determination can be made by confirming the presence of the SCR domain by an immunochemical technique using an antibody against the SCR domain, or by determining the presence or size of the gene encoding the SCR domain by PCR.
  • the vaccinia virus used in the present invention is a vaccinia virus that lacks VGF and O1L functions and lacks the SCR domain of the extracellular region of B5R.
  • the vaccinia virus used in the present invention is an LC16mO strain vaccinia virus lacking VGF and O1L functions and lacking the SCR domain of the B5R extracellular region.
  • the vaccinia virus used in the present invention is a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12 and lacking VGF and O1L functions. .
  • the vaccinia virus used in the present invention comprises a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12, and lacks VGF and O1L functions. It is.
  • the vaccinia virus used in the present invention comprises a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12, is deficient in VGF and O1L functions, and is B5R extracellular. Vaccinia virus lacking the SCR domain of the region.
  • the vaccinia virus used in the present invention comprises a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12, is deficient in VGF and O1L functions, and is B5R extracellular.
  • LC16mO strain vaccinia virus lacking the SCR domain of the region.
  • the vaccinia virus used in the present invention comprises a polynucleotide encoding IL-7, is a vaccinia virus deficient in VGF and OIL function, and comprises a polynucleotide encoding IL-12 It is used in combination with vaccinia virus containing
  • the vaccinia virus used in the present invention comprises a polynucleotide encoding IL-12, is a vaccinia virus deficient in VGF and O1L function, and comprises a polynucleotide encoding IL-7 It is used in combination with vaccinia virus containing
  • the vaccinia virus used in the present invention is a LC16mO strain vaccinia virus lacking VGF and O1L function, comprising a polynucleotide encoding IL-7, and encoding IL-12. It is used in combination with a vaccinia virus containing a polynucleotide. In one embodiment, the vaccinia virus used in the present invention is a LC16mO strain vaccinia virus lacking VGF and O1L function, comprising a polynucleotide encoding IL-12, and encoding IL-7. It is used in combination with a vaccinia virus containing a polynucleotide.
  • the vaccinia virus used in the present invention comprises a polynucleotide encoding IL-7, lacks VGF and OIL function, and lacks the SCR domain of the B5R extracellular region.
  • Vaccinia virus which is used in combination with a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-12.
  • the vaccinia virus used in the present invention comprises a polynucleotide encoding IL-12, lacks VGF and OIL function, and lacks the SCR domain of the B5R extracellular region.
  • Vaccinia virus which is used in combination with a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7.
  • the vaccinia virus used in the present invention comprises a polynucleotide encoding IL-7, lacks VGF and OIL function, and lacks the SCR domain of the B5R extracellular region.
  • LC16mO strain vaccinia virus which is used in combination with a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-12.
  • the vaccinia virus used in the present invention comprises a polynucleotide encoding IL-12, lacks VGF and OIL function, and lacks the SCR domain of the B5R extracellular region.
  • LC16mO strain vaccinia virus which is used in combination with a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7.
  • IL-7 is a secreted protein that functions as an agonist for the IL-7 receptor. It has been reported that IL-7 contributes to the survival, proliferation and differentiation of T cells and B cells (Current Drug Targets, 2006, Vol. 7, p. 1571-1582).
  • IL-7 includes naturally occurring IL-7 and a variant having the function thereof.
  • the IL-7 is human IL-7.
  • human IL-7 includes naturally occurring human IL-7 and a variant having the function thereof.
  • the human IL-7 is selected from the group consisting of the following (1) to (3): (1) Accession No. A polypeptide comprising the amino acid sequence represented by NP — 00871.1 and having the function of human IL-7; (2) Accession No.
  • the function of human IL-7 refers to survival, proliferation and differentiation of various human immune cells.
  • the human IL-7 used in the present invention has Accession No. NP_000871.1 is a polypeptide consisting of the amino acid sequence shown.
  • IL-12 is a heterodimer of IL-12 subunit p40 and IL-12 subunit ⁇ . It has been reported that IL-12 has a function of activating and inducing differentiation of T cells and NK cells (Cancer Immunology Immunotherapy, 2014, Vol. 63, p. 419-435).
  • IL-12 includes naturally occurring IL-12 and a variant having the function thereof.
  • the IL-12 is human IL-12.
  • human IL-12 includes naturally occurring human IL-12 and a variant having the function thereof.
  • human IL-12 is selected from the group consisting of the following (1) to (3) as a combination of human IL-12 subunit p40 and human IL-12 subunit ⁇ .
  • NP_0008733.2 a polypeptide consisting of an amino acid sequence in which 1 to 10 amino acids have been deleted, substituted, inserted, and / or added, or (ii-3) Accession No. A polypeptide comprising an amino acid sequence having 90% or more identity with the amino acid sequence shown in NP_0008732.2.
  • NP_0021788.2 a polypeptide comprising an amino acid sequence in which 1 to 10 amino acids have been deleted, substituted, inserted, and / or added, or (i-3) Accession No. A polypeptide comprising an amino acid sequence having 90% or more identity with the amino acid sequence shown in NP_0021788.2, and (I i-1) Accession No. A polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in NP_0008733.2, and A polypeptide having the function of human IL-12.
  • the function of human IL-12 refers to the activating action of T cells and NK cells and / or the action of inducing differentiation.
  • IL-12 subunit p40 and IL-12 subunit ⁇ can form IL-12 by direct binding. Further, the IL-12 subunit p40 and the IL-12 subunit ⁇ can be bound via a linker.
  • the human IL-12 used in the present invention has an Accession No. NP_0021788.2 A polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in Accession No. It is a polypeptide containing a polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in NP_0008732.2.
  • identity refers to the value of Identity obtained by a parameter prepared as a default using EMBOSS Needle (Nucleic Acids Res., 2015, Vol. 43, p. W580-W584). means.
  • the vaccinia virus used in the present invention has oncolytic activity.
  • As a method for evaluating whether or not the test virus has an oncolytic activity there is a method for evaluating a decrease in the survival rate of cancer cells due to the addition of the virus.
  • cancer cells used for evaluation include, for example, malignant melanoma cells RPMI-7951 (for example, ATCC @ HTB-66), lung adenocarcinoma cells HCC4006 (for example, ATCC @ CRL-2871), and lung cancer cells A549 (for example, ATCC CCL-185), small cell lung cancer cells DMS 53 (eg, ATCC CRL-2062), lung squamous cell carcinoma cells NCI-H226 (eg, ATCC CRL-5826), renal cancer cells Caki-1 (eg, ATCC HTB) -46), bladder cancer cells 647-V (eg, DSMZ ACC 414), head and neck cancer cells Detroit 562 (eg, ATCC CCL-138), breast cancer cells JIMT-1 (eg, DSMZ ACC 589), breast cancer cells MDA-MB-231 (for example, A CC HTB-26), esophageal cancer cells OE33 (eg, ECACC 96070808), glioblasts
  • Hepatoma cell JHH-4 eg, JCRB @ JCRB0435
  • mesothelioma NCI-H28 eg, ATCC @ CRL-5820
  • cervical cancer cell SiHa eg, ATCC @ HTB-35
  • gastric cancer cell Kato III for example, RIKEN @ BRC @ RCB2088.
  • the vaccinia virus used in the present invention produces IL-7 and / or IL-12 polypeptide in infected cells.
  • the use of the vaccinia virus used in the present invention significantly improves the antitumor effect by producing IL-7 and IL-12 polypeptides.
  • Production of IL-7 and IL-12 can be confirmed using methods known in the art. For example, after vaccinia virus into which a polynucleotide encoding each of the IL-7 and IL-12 polypeptides has been introduced is cultured with cancer cells, the concentration of IL-7 and IL-12 in the culture supernatant can be measured.
  • IL-7 and IL-12 can be confirmed by immunostaining of cells or Western blot analysis of cell lysates or measuring the concentrations of IL-7 and IL-12 in cell lysates.
  • concentrations of IL-7 and IL-12 can be measured using, for example, Human IL-7 ELISA kit (Ray Biotech) and Human IL-12 p70 DuoSet ELISA (R & D Systems).
  • Immunostaining of cells or Western blot analysis of cell lysates can be performed using commercially available anti-IL-7 and anti-IL-12 antibodies, respectively.
  • Polynucleotides encoding IL-7 and IL-12 can be synthesized based on publicly available sequence information using a polynucleotide synthesis method known in the art. Further, once each polynucleotide is obtained, a method known to those skilled in the art such as site-directed mutagenesis (Current Protocols in Molecular Biology edition, 1987, John Wiley & Sons Section 8.1-8.5) is used. Then, by introducing a mutation into a predetermined site, it is also possible to produce a variant having the function of each polypeptide.
  • site-directed mutagenesis Current Protocols in Molecular Biology edition, 1987, John Wiley & Sons Section 8.1-8.5
  • Polynucleotides encoding each of IL-7 and IL-12 can be introduced into vaccinia virus by known homologous recombination or site-directed mutagenesis.
  • a plasmid also referred to as a transfer vector plasmid DNA
  • the introduced region of the polynucleotide encoding each of the foreign genes IL-7 and IL-12 is a gene region that is not essential for the vaccinia virus life cycle.
  • the transduction region of IL-7 and / or IL-12 can be inside the VGF gene in a VGF function-deficient vaccinia virus, and inside the O1L gene in an O1L function-deficient vaccinia virus.
  • the vaccinia virus can be inside either or both of the VGF gene and the O1L gene.
  • the foreign gene can be introduced such that it is transcribed in the same or opposite direction as the transcription direction of the VGF and O1L genes.
  • the method of introducing the transfer vector plasmid DNA into the cells is not particularly limited, and for example, a calcium phosphate method, an electroporation method, or the like can be used.
  • an appropriate promoter can be operably linked upstream of the foreign gene.
  • the foreign gene can be linked to a promoter that can be expressed in tumor cells.
  • promoters include, for example, PSFJ1-10, PSFJ2-16, p7.5K promoter, p11K promoter, T7.10 promoter, CPX promoter, HF promoter, H6 promoter, and T7 hybrid promoter.
  • the vaccinia virus used in the present invention does not have a drug selectable marker gene.
  • vaccinia virus used in the present invention can be carried out by infecting host cells with vaccinia virus and culturing the infected host cells.
  • Vaccinia virus expression and / or propagation can be performed by methods known in the art.
  • the host cell used for expressing or growing the vaccinia virus used in the present invention is not particularly limited as long as it can express and grow the vaccinia virus used in the present invention.
  • Such host cells include, for example, BS-C-1, A549, RK13, HTK-143, Hep-2, MDCK, Vero, HeLa, CV-1, COS, BHK-21, primary rabbit kidney cells and the like.
  • BS-C-1 ATCC @ CCL-26
  • A549 ATCC @ CCL-185
  • CV-1 ATCC @ CCL-70
  • RK13 ATCC @ CCL-37
  • Culture conditions for the host cells such as temperature, pH of the medium, and culture time, are appropriately selected.
  • the method for producing the vaccinia virus used in the present invention comprises the steps of infecting a host cell with the vaccinia virus used in the present invention, culturing the infected host cell, and expressing the vaccinia virus used in the present invention.
  • the method may further include a step of recovering, preferably purifying, the vaccinia virus used in the present invention.
  • a purification method DNA digestion using benzonase, sucrose gradient centrifugation, Iodixanol density gradient centrifugation, ultrafiltration, diafiltration, and the like can be used.
  • the immune checkpoint inhibitor for example, a checkpoint inhibitor that blocks a signal through PD-1 or a checkpoint inhibitor that blocks a signal through CTLA-4 can be used.
  • the immune checkpoint inhibitor include an antibody capable of neutralizing the binding between PD-1 and PD-L1 or PD-L2, and an antibody capable of neutralizing the binding between CTLA-4 and CD80 or CD86.
  • Antibodies capable of neutralizing the binding between PD-1 and PD-L1 include anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies capable of neutralizing the binding between PD-1 and PD-L1. .
  • Antibodies capable of neutralizing the binding between PD-1 and PD-L2 include anti-PD-1 antibodies and anti-PD-L2 antibodies capable of neutralizing the binding between PD-1 and PD-L2.
  • Antibodies that can neutralize the binding between CTLA-4 and CD80 or CD86 include anti-CTLA-4 antibodies that can neutralize the binding between CTLA-4 and CD80 or CD86.
  • immune checkpoint inhibitor examples include, but are not limited to, anti-PD-1 antibodies such as nivolumab, pembrolizumab, and pizilizumab, anti-PD-L1 antibodies such as atezolizumab, durvalumab, and averumab, and ipilimumab Anti-CTLA-4 antibodies, TSR-022 (WO 2016/161270), and anti-TIM-3 antibodies such as MBG453 (WO 2015/117002), LAG525 (US 2015/0259420), and the like.
  • Anti-TIGIT antibody such as MAB10 (WO 2017/059095), BTLA-8.2 (The Journal of Clinical Investigation, 2010, Vol. 120, N.
  • the immune checkpoint inhibitor that can be used in the present invention also includes a cell that produces an antigen-binding fragment that binds to an immune checkpoint molecule or a ligand thereof and suppresses an immunosuppressive signal, and a vector that expresses the antigen-binding fragment in vivo. And an immune checkpoint inhibitor containing a low molecular weight compound.
  • the above-mentioned immune checkpoint inhibitor can be used in combination with the vaccinia virus used in the present invention.
  • the above-mentioned immune checkpoint inhibitor can be used in combination with the vaccinia virus combination drug used in the present invention.
  • the immune checkpoint inhibitor used in the present invention is an antibody selected from the group consisting of an anti-PD-1, an anti-PD-L1 antibody and an anti-CTLA-4 antibody, or an antigen-binding fragment thereof. It is.
  • An antibody capable of neutralizing the binding of two proteins is obtained by obtaining an antibody that binds to one of the two proteins, and then selecting the antibody obtained by its ability to neutralize the binding of the two proteins Can be obtained.
  • an antibody capable of neutralizing the binding between PD-1 and PD-L1 is obtained by obtaining an antibody that binds to either PD-1 or PD-L1, and thereafter, combining the obtained antibody with PD-1. Selection can be based on the ability to neutralize the binding to PD-L1.
  • an antibody capable of neutralizing the binding between PD-1 and PD-L2 is obtained by obtaining an antibody that binds to either PD-1 or PD-L2, and then converting the obtained antibody to PD-L. 1 and PD-L2.
  • an antibody capable of neutralizing the binding between CTLA-4 and CD80 or CD86 is obtained by obtaining an antibody that binds to CTLA-4, and then converting the obtained antibody between CTLA-4 and CD80 or CD86. Selection can be based on the ability to neutralize binding.
  • Antibodies that bind to certain proteins can be obtained, for example, using methods well known to those skilled in the art.
  • the ability of an antibody to neutralize the binding of two proteins can be determined by immobilizing one of them and adding the other from a liquid phase to determine whether the antibody reduces the amount of binding. For example, if a protein to be added from the liquid phase is labeled, and the amount of the label is reduced by the addition of the antibody, it can be determined that the antibody can neutralize the binding between the two proteins.
  • PD-1 is a protein named Programmed cell death-1 and may also be called PDCD1 or CD279.
  • PD-1 is a membrane protein of the immunoglobulin superfamily, and plays a role in suppressing T cell activation by binding to PD-L1 or PD-L2, contributing to the prevention of autoimmune diseases. It is considered.
  • cancer cells negatively control T cells and escape attacks from T cells.
  • Examples of PD-1 include human PD-1 (for example, PD-1 having an amino acid sequence registered in Accession No. NP_005009.1 in Genbank).
  • PD-1 for example, Accession No. PD-1 having an amino acid sequence corresponding to the amino acid sequence registered in NP_005009.1.
  • the expression "amino acid sequence corresponding to” is used to include orthologs and functional PD-1 in which naturally occurring amino acid sequences are not completely identical.
  • PD-L1 is a ligand for PD-1 and is sometimes called B7-H1 or CD274.
  • Examples of PD-L1 include human PD-L1 (eg, PD-L1 having an amino acid sequence registered in Accession No. NP_054862.1 in Genbank).
  • PD-L2 is a ligand for PD-1 and is sometimes called B7-DC or CD273.
  • Examples of PD-L2 include human PD-L2 (for example, PD-L2 having an amino acid sequence registered in Accession No. AAI13681.1 in Genbank).
  • As the PD-L2, for example, Accession No. PD-L2 having an amino acid sequence corresponding to the amino acid sequence registered in AAI13681.1 is exemplified.
  • CTLA-4 is a membrane protein of the immunoglobulin superfamily and is expressed on activated T cells.
  • CTLA-4 is similar to CD28 and binds CD80 and CD86 on antigen presenting cells. It is known that CD28 sends a costimulatory signal to T cells, whereas CTLA-4 sends an inhibitory signal to T cells.
  • Examples of CTLA-4 include human CTLA-4 (eg, CTLA-4 having an amino acid sequence registered in Genbank under Accession No. AAH748933.1).
  • Examples of CTLA-4 include Accession No. in Genbank. CTLA-4 having an amino acid sequence corresponding to the amino acid sequence registered under AAH748933.1.
  • CD80 and CD86 are membrane proteins of the immunoglobulin superfamily, are expressed on various hematopoietic cells, and interact with CD28 and CTLA-4 on the surface of T cells as described above.
  • Examples of CD80 include human CD80 (for example, CD80 having an amino acid sequence registered in Genbank under Accession No. NP — 0051822.1). As CD80, for example, Accession No. CD80 having an amino acid sequence corresponding to the amino acid sequence registered under NP_005182.1.
  • Examples of CD86 include human CD86 (for example, CD86 having an amino acid sequence registered in Genbank under Accession No. NP_787058.4).
  • Examples of CD86 include human CD86 (for example, CD86 having an amino acid sequence corresponding to the amino acid sequence registered in Genbank with Accession No. NP_787058.4).
  • any of the following pharmaceutical compositions and combination medicaments (hereinafter sometimes referred to as “the pharmaceutical compositions and combination medicaments of the present invention”) can be provided: (A-1) A method for treating cancer comprising a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7, a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-12, and an immune checkpoint inhibitor.
  • B-2 a pharmaceutical composition for use in treating cancer, comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-12, a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7;
  • the vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7 and the immune checkpoint inhibitor are contained in the same pharmaceutical composition.
  • the vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7 and the immune checkpoint inhibitor are contained in the same pharmaceutical composition.
  • B-3 a pharmaceutical composition for use in treating cancer, comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12, wherein the immune checkpoint is inhibited
  • a pharmaceutical composition which is used in combination with an agent comprising a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7 and a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-12.
  • a pharmaceutical composition for use in combination with an immune checkpoint inhibitor comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7 and an immune checkpoint inhibitor, which encodes IL-12.
  • a pharmaceutical composition for use in combination with a vaccinia virus comprising a polynucleotide (B-6) a pharmaceutical composition for use in treating cancer, comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-12 and an immune checkpoint inhibitor, which encodes IL-7 A pharmaceutical composition for use in combination with a vaccinia virus comprising a polynucleotide; (B-7) A pharmaceutical composition for use in treating cancer, comprising an immune checkpoint inhibitor, wherein the vaccinia comprises a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12 A pharmaceutical composition for use with a virus; (B-8) A pharmaceutical composition for use in treating cancer, comprising an immune checkpoint inhibitor, comprising: a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7; and a polyprotein encoding IL-12.
  • composition for use in combination with a vaccinia virus containing a nucleotide wherein the vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7 and the vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-12 have the same pharmaceutical composition May be contained in a pharmaceutical composition, or may be contained separately in a separate pharmaceutical composition.
  • (C-1) a pharmaceutical composition containing a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7, a pharmaceutical composition containing a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-12, and an immune checkpoint inhibitor
  • a pharmaceutical combination for use in treating cancer comprising a pharmaceutical composition
  • (C-2) a pharmaceutical composition containing a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7 and a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-12, and a pharmaceutical composition containing an immune checkpoint inhibitor A combination medicament for use in treating cancer
  • (C-3) A cancer comprising a pharmaceutical composition comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12, and a pharmaceutical composition comprising an immune checkpoint inhibitor.
  • Combination medicaments for use in treating (C-4) a pharmaceutical composition comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7 and an immune checkpoint inhibitor; and a pharmaceutical composition comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-12.
  • a combination medicament for use in treating cancer (C-5) a pharmaceutical composition comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-12 and an immune checkpoint inhibitor; and a pharmaceutical composition comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7.
  • a combination medicament for use in treating cancer comprising (D-1) treating cancer, comprising a pharmaceutical composition containing a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7 and a pharmaceutical composition containing a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-12 Combination medicaments for use in combination with an immune checkpoint inhibitor; (D-2) A combination drug for use in treating cancer, comprising a pharmaceutical composition comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7 and a pharmaceutical composition comprising an immune checkpoint inhibitor A combination drug which is used in combination with a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-12; and (d-3) a pharmaceutical composition comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-12; A pharmaceutical composition for use in treating cancer, comprising a pharmaceutical composition comprising an immune checkpoint inhibitor, in combination with a vaccinia
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition for use in treating cancer, comprising vaccinia virus as an active ingredient, wherein the vaccinia virus comprises: (1) a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7 and a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-12; or (2) a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12 And a pharmaceutical composition which is used in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • the combination medicament of the present invention is a combination medicament for use in treating cancer, wherein the pharmaceutical composition comprises a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7; A pharmaceutical combination comprising a pharmaceutical composition comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding No. 12 and used in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • the combination medicament of the present invention is a combination medicament for use in treating cancer, wherein the pharmaceutical composition comprises a vaccinia virus used in the present invention or a combination of the present invention.
  • a combination drug comprising a drug and a pharmaceutical composition comprising an immune checkpoint inhibitor.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition for use in treating cancer, comprising an immune checkpoint inhibitor, wherein the pharmaceutical composition comprises a vaccinia virus used in the present invention.
  • a pharmaceutical composition which is used in combination with the pharmaceutical composition of the present invention or the combination drug of the present invention.
  • IL-7 and IL-12 when the subject is a human, can be human IL-7 and human IL-12, respectively.
  • the antibody is preferably an antibody against a human protein, and may be a human chimeric antibody, a humanized antibody, or a human antibody.
  • the combination medicine of the present invention may be in the form of a kit (also referred to as a “combination kit”) in which each of the constituting pharmaceutical compositions is contained in one package.
  • composition or combination drug of the present invention may further contain a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by using a commonly used excipient in the art, that is, a pharmaceutically acceptable excipient, a pharmaceutically acceptable carrier, or the like, by a generally used method.
  • the dosage form of these pharmaceutical compositions include parenteral preparations such as injections and infusions, which can be administered by intravenous administration, subcutaneous administration, intratumoral administration, or the like.
  • parenteral preparations such as injections and infusions, which can be administered by intravenous administration, subcutaneous administration, intratumoral administration, or the like.
  • excipients, carriers, additives, and the like corresponding to these dosage forms can be used within a pharmaceutically acceptable range.
  • Each of the pharmaceutical composition and the combination kit of the present invention may be provided as a lyophilized preparation.
  • the lyophilized formulation can be provided with water for injection.
  • the effective dose of the vaccinia virus used in the present invention varies depending on the degree and age of the symptoms of the patient, the dosage form of the preparation to be used, or the titer of the virus. Or about 10 2 to 10 10 plaque forming units (PFU) can be used as the total effective dose of the two viruses or the total effective dose of the two viruses when co-administered.
  • the ratio of the two kinds of virus dosages in the combination kit is, for example, about 1:10 to 10: 1, about 1: 5 to 5: 1, about 1: 3 to 3: 1, 1: 2 to 2: 1.
  • a degree, or about one to one, can be used.
  • compositions and combination medicaments of the present invention include cancers, for example, solid cancers, such as, but not limited to, malignant melanoma, lung cancer, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, lung squamous cell carcinoma, and renal cancer , Bladder cancer, head and neck cancer, breast cancer, esophageal cancer, glioblastoma, neuroblastoma, myeloma, ovarian cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, hepatocellular cancer, It can be used to treat cancer selected from the group consisting of mesothelioma, cervical cancer, gastric cancer and the like.
  • solid cancers such as, but not limited to, malignant melanoma, lung cancer, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, lung squamous cell carcinoma, and renal cancer , Bladder cancer, head and neck cancer, breast cancer, esophageal cancer, glioblastoma, neuroblastoma
  • the present invention also relates to a method of treating cancer in a subject (eg, a patient) in need thereof, wherein the subject is provided with a pharmaceutical composition containing the vaccinia virus used in the present invention and an immune checkpoint inhibitor.
  • cancer is, for example, solid cancer, for example, but not particularly limited to, for example, malignant melanoma, lung cancer, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, lung squamous cell carcinoma, kidney cancer, bladder cancer , Head and neck cancer, breast cancer, esophageal cancer, glioblastoma, neuroblastoma, myeloma, ovarian cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, hepatocellular carcinoma, mesothelioma, There is provided a method selected from the group consisting of cervical cancer, gastric cancer, and the like.
  • the present invention is a method of treating cancer in a subject (eg, a patient) in need thereof, wherein the subject is administered the following (1), (2) and (3):
  • the vaccinia virus of (1) and (2) and the immune checkpoint inhibitor of (3) may be administered to a subject together or separately. When the vaccinia virus of (1) and (2) and the immune checkpoint inhibitor of (3) are separately administered, they may be administered simultaneously or sequentially. When the vaccinia virus of (1) and (2) and the immune checkpoint inhibitor of (3) are sequentially administered, they may be administered continuously or at intervals. In one embodiment, the immune checkpoint inhibitor is administered after the vaccinia virus is administered.
  • Vaccinia virus can be administered by an administration route such as intratumoral administration, intravenous administration, intraperitoneal administration and the like.
  • the immune checkpoint inhibitor can be administered by an administration route such as intratumoral administration, intravenous administration, intraperitoneal administration and the like.
  • the present invention is a method of treating cancer in a subject (eg, a patient) in need thereof, comprising administering the following (1) and (2) to the subject.
  • Cancer is, for example, solid cancer, but not particularly limited to, for example, malignant melanoma, lung cancer, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, lung squamous cell carcinoma, kidney cancer, bladder cancer, head and neck cancer , Breast, esophageal, glioblastoma, neuroblastoma, myeloma, ovarian, colon, pancreatic, prostate, hepatocellular, mesothelioma, cervical, And providing a method selected from the group consisting of gastric cancer and the like: (1) a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12; and (2) an immune checkpoint inhibitor.
  • the vaccinia virus of (1) and the immune checkpoint inhibitor of (2) may be administered to a subject together or separately. When the vaccinia virus (1) and the immune checkpoint inhibitor (2) are separately administered, they may be administered simultaneously or sequentially. When the vaccinia virus of (1) and the immune checkpoint inhibitor of (2) are sequentially administered, they may be administered continuously or may be administered at an interval. In one embodiment, the immune checkpoint inhibitor is administered after the vaccinia virus is administered.
  • cancer for example, solid cancer, but not particularly limited, for example, malignant melanoma, lung cancer, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, lung squamous cell carcinoma, kidney cancer, bladder cancer, Head and neck, breast, esophagus, glioblastoma, neuroblastoma, myeloma, ovarian, colon, pancreatic, prostate, hepatocellular, mesothelioma, child
  • the present invention provides a vaccinia virus and / or an immune checkpoint inhibitor used in the present invention, which is used for treating a cancer selected from the group consisting of cervical cancer, gastric cancer, and the like.
  • the invention relates to a cancer, for example, a solid cancer, such as, but not limited to, malignant melanoma, lung cancer, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, lung squamous cell carcinoma, renal cancer, Bladder cancer, head and neck cancer, breast cancer, esophageal cancer, glioblastoma, neuroblastoma, myeloma, ovarian cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, hepatocellular carcinoma, medium
  • the invention relates to a cancer, for example, a solid cancer, such as, but not limited to, malignant melanoma, lung cancer, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, lung squamous cell carcinoma, renal cancer, Bladder cancer, head and neck cancer, breast cancer, esophageal cancer, glioblastoma, neuroblastoma, myeloma, ovarian cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, hepatocellular carcinoma, medium
  • a cancer selected from the group consisting of sarcoma, cervical cancer, and stomach cancer (1) used in combination with a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7 and a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-12; or (2) a polynucleotide encoding IL-7 and IL Vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding
  • the present invention provides a cancer, for example, a solid cancer, but not particularly limited to, for example, malignant melanoma, lung cancer, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, lung squamous cell carcinoma, kidney cancer, bladder cancer, Head and neck, breast, esophagus, glioblastoma, neuroblastoma, myeloma, ovarian, colon, pancreatic, prostate, hepatocellular, mesothelioma, child
  • a cancer for example, a solid cancer, but not particularly limited to, for example, malignant melanoma, lung cancer, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, lung squamous cell carcinoma, kidney cancer, bladder cancer, Head and neck, breast, esophagus, glioblastoma, neuroblastoma, myeloma, ovarian, colon, pancreatic, prostate, hepatocellular, mesothelioma, child
  • vaccinia virus (1) a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-12 and a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7, which is used in combination with an immune checkpoint inhibitor; (2) a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7 and a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-12, which is used in combination with an immune checkpoint inhibitor; (3) a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12, which is used in combination with an immune checkpoint inhibitor; and (4) a vaccinia virus used in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • the present invention provides a cancer, for example, a solid cancer, but not particularly limited to, for example, malignant melanoma, lung cancer, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, lung squamous cell carcinoma, kidney cancer, bladder cancer , Head and neck cancer, breast cancer, esophageal cancer, glioblastoma, neuroblastoma, myeloma, ovarian cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, hepatocellular carcinoma, mesothelioma, Use of an immune checkpoint inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical composition or a combination drug of the present invention for use in treating cancer selected from the group consisting of cervical cancer, gastric cancer, and the like.
  • a cancer for example, a solid cancer, but not particularly limited to, for example, malignant melanoma, lung cancer, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, lung squamous cell carcinoma, kidney cancer, bladder cancer , Head and neck cancer
  • the pharmaceutical composition or combination drug (1) used in combination with a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7 and a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-12; (2) used in combination with a vaccinia virus containing a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12; (3) a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7, which is used in combination with a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-12; or (4) a polynucleotide encoding IL-12
  • a use comprising a vaccinia virus comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding IL-7.
  • the present invention provides a cancer, for example, a solid cancer, but not particularly limited to, for example, malignant melanoma, lung cancer, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, lung squamous cell carcinoma, kidney cancer, bladder cancer, Head and neck, breast, esophagus, glioblastoma, neuroblastoma, myeloma, ovarian, colon, pancreatic, prostate, hepatocellular, mesothelioma, child
  • Vaccini comprising a polynucleotide encoding IL-7 and a polynucleotide encoding IL-12 for the manufacture of a combination medicament comprising a pharmaceutical composition comprising a vaccinia virus and a pharmaceutical composition compris
  • the present invention provides a cancer, for example, a solid cancer, but not particularly limited to, for example, malignant melanoma, lung cancer, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, lung squamous cell carcinoma, kidney cancer, bladder cancer, Head and neck, breast, esophagus, glioblastoma, neuroblastoma, myeloma, ovarian, colon, pancreatic, prostate, hepatocellular, mesothelioma, child
  • Vaccinia comprising a polynucleotide encoding IL-7 for the manufacture of a pharmaceutical composition comprising a vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding -12 and a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical composition comprising an immune checkpoint inhibitor Virus, vaccinia virus comprising a polynucleotide encoding the IL-12, and the use of at least one or all selected from the group consisting of immune checkpoint inhibitors.
  • the pharmaceutical composition or combination drug of the present invention may be a cancer, for example, a solid cancer, for example, but not limited to, malignant melanoma, lung cancer, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, lung squamous cell carcinoma, kidney cancer , Bladder cancer, head and neck cancer, breast cancer, esophageal cancer, glioblastoma, neuroblastoma, myeloma, ovarian cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, hepatocellular cancer, It can be used in combination with various additional therapeutic agents that are effective against cancers selected from the group consisting of mesothelioma, cervical cancer, gastric cancer and the like.
  • the various further therapeutic agents can be non-immunotherapeutic agents.
  • the combination may be administered simultaneously, or separately and sequentially, or at desired time intervals.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a combination drug or may be separately formulated.
  • the cancer to be treated in the present invention also includes metastatic cancer to organs other than the primary lesion, for example, lymph nodes and liver.
  • subjects include subjects having metastatic cancer.
  • the vaccinia virus and the immune checkpoint inhibitor can be administered simultaneously, sequentially or sequentially.
  • administration of the vaccinia virus to a subject with cancer is initiated, followed by administration of an immune checkpoint inhibitor.
  • administration of an immune checkpoint inhibitor to a subject with cancer is initiated, followed by administration of a vaccinia virus.
  • administration of the vaccinia virus to the subject with cancer is completed, and then administration of the immune checkpoint inhibitor is initiated.
  • administration of the immune checkpoint inhibitor to the subject with cancer is completed, and then administration of the vaccinia virus begins.
  • vaccinia virus and an immune checkpoint inhibitor can be administered to a subject with cancer according to a dosing schedule that includes a dosing cycle. In some embodiments, in at least one or all dosing cycles, administration of the vaccinia virus to the subject with the cancer can begin, followed by administration of the immune checkpoint inhibitor. In certain embodiments, in at least one or all dosing cycles, administration of the vaccinia virus to the subject with cancer can be completed, and then administration of the immune checkpoint inhibitor can begin. In certain embodiments, the administration of an immune checkpoint inhibitor to a subject with cancer can begin in at least one or all administration cycles, followed by vaccinia virus administration. In some embodiments, administration of the immune checkpoint inhibitor to the subject with cancer can be completed in at least one or all administration cycles, and then administration of the vaccinia virus can begin.
  • the vaccinia virus when a vaccinia virus having a polynucleotide encoding IL-7 and a vaccinia virus having a polynucleotide encoding IL-12 are different, the vaccinia virus can be administered simultaneously, sequentially or sequentially. It may be administered in a targeted manner. Also in this embodiment, the order of administration of the vaccinia virus and the immune checkpoint inhibitor can be determined according to the order of administration as described above.
  • Example 1 Antitumor effect in tumor-bearing mice by combination of recombinant vaccinia virus and other cancer therapy
  • Examples of the recombinant vaccinia virus include a vaccinia virus (LC16mO ⁇ SCR VGF-SP) containing a polynucleotide encoding IL-12 (IL12) and IL-7 (IL7) described in Example 2 of WO2017 / 209053 so that the polynucleotide can be expressed.
  • -IL12 / O1L-SP-IL7) hereinafter referred to as "IL12 and IL7-loaded vaccinia virus” in the examples described later.
  • a cancer immunotherapy particularly a cancer immunotherapy using an immune checkpoint inhibitor was selected and used in combination with the vaccinia virus.
  • an immune checkpoint inhibitor an anti-mouse PD-1 antibody and an anti-mouse CTLA-4 antibody were used.
  • mice tumor-bearing mice
  • syngeneic mouse cancer cell lines were implanted subcutaneously in the left and right flank, respectively.
  • mice Male, 5-6 weeks old, Charles River Japan
  • CT26. 50 ⁇ L of WT (ATCC CRL-2638) was implanted subcutaneously. Seven days after the subcutaneous implantation of the cancer cells, the diameter of the tumor was measured with a caliper, and the average value of the tumor volume (short diameter mm x short diameter mm x long diameter mm x 0.52) was 24 to 29 mm 3, viral untreated side; so that a 24 ⁇ 26 mm 3 in (left flank distant tumors) were grouped into the following six groups.
  • Administration group 1) Vehicle administration group 2) Anti-PD-1 antibody alone administration group 3) Anti-CTLA-4 antibody alone administration group 4) IL12 and IL7-loaded vaccinia virus alone administration group 5) IL12 and IL7-loaded vaccinia virus and anti-PD-1 antibody 6) Combination group of vaccinia virus carrying IL12 and IL7 and anti-CTLA-4 antibody
  • a solvent (30 mM Tris-HCl 10% sucrose) was injected into the tumor on the right flank of the mouse 1 day, 3 days, and 6 days after the grouping.
  • the vaccinia virus carrying IL12 and IL7 alone, the vaccinia virus carrying IL12 and IL7 in combination with an anti-PD-1 antibody, and the vaccinia virus carrying IL12 and IL7 in combination with an anti-CTLA-4 antibody were divided into one group.
  • IL12 and IL7-loaded vaccinia virus diluted to a concentration of 6.7 ⁇ 10 8 PFU / mL with a solvent were injected 30 ⁇ L into the tumor on the right flank of the mouse (2 ⁇ 10 7 PFU).
  • Anti-PD-1 antibody alone administration group anti-CTLA-4 antibody alone administration group, combination of vaccinia virus with IL12 and IL7 and anti-PD-1 antibody, combination of vaccinia virus with IL12 and IL7 and anti-CTLA-4 antibody
  • the anti-PD-1 antibody RMP1-14 (Bio X Cell, BE0146) diluted to a concentration of 1 mg / mL twice a week with PBS twice a week after 6 days after grouping, or 2 mg / mL PBS.
  • the mouse was intraperitoneally injected with 100 ⁇ L of anti-CTLA-4 antibody (9D9) (Bio X Cell, BE0164) diluted to a concentration of 1 ⁇ l.
  • the anti-PD-1 antibody (RMP1-14) is an anti-PD-1 antibody that can neutralize the binding between PD-1 and PD-L1 and PD-L2, and can block a signal mediated by PD-1. Further, the anti-CTLA-4 antibody (9D9) can block a signal mediated by CTLA-4.
  • 100 ⁇ L of PBS was injected into mice intraperitoneally twice a week from 6 days after the grouping. The diameter of the tumor on the left and right flank was measured twice a week with calipers to calculate the tumor volume. Finally, 37 days after grouping, the absence of tumor by palpation was defined as complete remission (CR) The number of individuals showing complete remission was determined.
  • the combination of vaccinia virus with IL12 and IL7 and an anti-PD-1 antibody, and the combination of vaccinia virus with IL12 and IL7 and an anti-CTLA-4 antibody Has an excellent antitumor effect as compared to the administration of the anti-PD-1 antibody alone and the anti-CTLA-4 antibody alone at the administration site, and the tumor at a site away from the vaccinia virus administration site (distant tumor)
  • a higher complete remission-inducing effect was revealed.
  • the cancer therapy using the vaccinia virus in combination with an immune checkpoint inhibitor used in the present invention, and the pharmaceutical composition and combination drug used therefor can be expected to be useful for the prevention or treatment of various cancers.

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Abstract

本発明は、がんを処置することに用いるための、遺伝子組換えワクシニアウイルス（特に腫瘍溶解性のワクシニアウイルス）と他のがん療法との併用療法及びこれに用いる医薬組成物及び組合せキットを提供する。より具体的には、インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチド及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと免疫チェックポイント阻害剤との併用による療法及びこれに用いる医薬組成物及び組合せキットが提供される。

Description

腫瘍溶解性ワクシニアウイルスと免疫チェックポイント阻害剤との併用によるがん療法並びにこれに用いるための医薬組成物及び組合せ医薬
　本発明は、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスと免疫チェックポイント阻害剤との併用によるがん療法並びにこれに用いるための医薬組成物及び組合せ医薬に関する。
　近年、ウイルスをがん治療に用いる種々の技術が開発されており、がん治療に用いられるウイルスのひとつとしてワクシニアウイルスがある。ワクシニアウイルスはがん細胞において増殖しがん細胞を破壊する腫瘍溶解性ウイルスとして、また、治療用遺伝子をがん細胞に送達するためのベクターとして、又はがん抗原や免疫調節分子を発現するがんワクチンとして、がん治療法の開発を目的として研究されてきた（Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１１、Ｖｏｌ．１１、ｐ．５９５－６０８）。
　インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチドとインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドの２つのポリヌクレオチドを含む遺伝子組換えワクシニアウイルス、及び、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含む遺伝子組換えワクシニアウイルスとＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含む遺伝子組換えワクシニアウイルスとの２つの遺伝子組換えワクシニアウイルスの混合物が、各種ヒトがん細胞に対して細胞溶解作用を示すこと、担がんヒト化マウスモデルにおいて腫瘍退縮作用を示すこと、同系担がんマウスモデルにおいて完全寛解を示すこと、さらに、獲得免疫を誘導して抗腫瘍効果を持続させることが報告されている（特許文献１）。
　他方で、近年、がん微小環境における抗腫瘍免疫制御を機序としたがん免疫療法の臨床研究が進められている。ＰＤ－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ－１）とＰＤ－Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ－１　ｌｉｇａｎｄ－１）との結合を阻害して生体の免疫機構を活性化し、がん細胞を非自己と認識して排除する目的で、抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ及びペムブロリズマブ、並びに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるアテゾリズマブ、アベルマブ及びデュルバルマブが、がんの治療薬として米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から承認を受けている（非特許文献１）。また、同様に生体の免疫システムによるがん細胞を非自己として排除する機構を賦活化する目的で、抗ＣＴＬＡ－４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ａｎｔｉｇｅｎ　４）抗体であるイピリムマブが、がんの治療薬として承認されている（非特許文献１）。これら免疫チェックポイント阻害剤を含むがん免疫治療薬は、単剤で使用されるだけでなく、既存の抗がん剤、あるいは他のがん免疫治療薬と併用される（非特許文献２）。免疫チェックポイント阻害剤による強い免疫応答によって免疫刺激分子を発現する腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが早期にクリアランスされる可能性があることが報告されている。強い免疫応答は、ワクシニアウイルス媒介がん治療法にとって敵とも味方ともなり得る（非特許文献３）。
国際公開第２０１７／２０９０５３号パンフレット
Ｍｉｃｈａｅｌ　Ａ．　Ｐｏｓｔｏｗ　ｅｔ　ａｌ．、Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１８、Ｖｏｌ．３７８、ｐ．１５８－１６８ Ｄａｎｉｅｌ　Ｓ．　Ｃｈｅｎ　ａｎｄ　Ｉｒａ　Ｍｅｌｌｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ、２０１７、Ｖｏｌ．５４１、ｐ．３２１－３３０ Ｙｕｑｉａｏ　Ｓｈｅｎ　ａｎｄ　Ｊｏｈｎ　Ｎｅｍｕｎａｉｔｉｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｔｈｅｒａｐｙ、２００５、Ｖｏｌ．１１、Ｎｏ．２、ｐ．１８０－１９５
　本発明の課題は、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスと免疫チェックポイント阻害剤との併用によるがん療法並びにこれに用いるための医薬組成物及び組合せ医薬を提供することにある。
　本発明者らは、遺伝子組換えワクシニアウイルスの他のがん療法との併用用途の開発において、驚くべきことに、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドの２つのポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体、及び、抗ＣＴＬＡ－４抗体）とを併用すると、優れた抗腫瘍効果を示し、ワクシニアウイルスを投与していない遠隔腫瘍に対しても優れた完全寛解導入効果を示すこと（実施例１）を見出し、本発明を完成させた。
　本発明によれば、例えば以下の発明が提供される。
［１］
　ワクシニアウイルスを有効成分として含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物であって、ワクシニアウイルスは、
（１）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；又は
（２）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチド及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス
であり、かつ、免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、医薬組成物。
［２］
　ワクシニアウイルスが、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドとＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドとを含むワクシニアウイルスである、［１］に記載の医薬組成物。
［３］
　ワクシニアウイルスが、ワクシニアウイルス増殖因子（ＶＧＦ）及びＯ１Ｌの機能を欠損している、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］
　ワクシニアウイルスが、Ｂ５Ｒ細胞外領域のＳＣＲ（ｓｈｏｒｔ　ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　ｒｅｐｅａｔ）ドメインを欠失している、［３］に記載の医薬組成物。
［５］
　ワクシニアウイルスが、ＬＣ１６ｍＯ株ワクシニアウイルスである、［１］～［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］
　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される抗体又はこれらの抗原結合フラグメントである、［１］～［５］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７］
　がんが、固形がんである、［１］～［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［８］
　がんが、転移性のがんである、［１］～［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［９］
　がんを処置することに用いるための組合せ医薬であって、インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物と、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物を含み、かつ、免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、組合せ医薬。
［１０］
　がんを処置することに用いるための組合せ医薬であって、［１］～［８］のいずれか一項に記載の医薬組成物又は［９］に記載の組合せ医薬と、免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物とを含む、組合せ医薬。
［１１］
　免疫チェックポイント阻害剤を含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物であって、［１］～［８］のいずれか一項に記載の医薬組成物又は［９］に記載の組合せ医薬と併用されるものである、医薬組成物。
［１２］
　がんを処置する方法であって、該方法は、免疫チェックポイント阻害剤及びワクシニアウイルスを投与することを含み、該ワクシニアウイルスは、
（１）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；又は
（２）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチド及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス
である、方法。
［１３］
　がんを処置することに用いるためのワクシニアウイルスであって、該ワクシニアウイルスは、
（１）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；又は
（２）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチド及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス
であり、かつ、免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、ワクシニアウイルス。
［１４］
　がんを処置することに用いるための医薬組成物の製造のためのワクシニアウイルスの使用であって、該ワクシニアウイルスは、
（１）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；又は
（２）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチド及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス
であり、かつ、該医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、使用。
　がんを処置することに用いるための腫瘍溶解性ワクシニアウイルス（特にＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドの２つのポリヌクレオチドを含む腫瘍溶解性のワクシニアウイルス）は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との結合を阻害する抗体、あるいは抗ＣＴＬＡ－４抗体）と併用することにより、その抗腫瘍効果をさらに向上させ得る。
図１は担がんマウスにおける、ＩＬ－１２及びＩＬ－７搭載ワクシニアウイルスと抗ＰＤ－１抗体又は抗ＣＴＬＡ－４抗体との併用効果（腫瘍体積及び完全寛解した個体数）を示す図である。各グラフは、縦軸が腫瘍体積、横軸が移植したがん細胞のサイズによる群分け後の経過日数（日）を示す。図中の記号「ＣＲ」は、完全寛解を示し、その記号に付随する数字は１０匹あたりの完全寛解数を分数で表示したものである。また、記号「ＩＬ－７／ＩＬ－１２－ＶＶ」はＩＬ－７とＩＬ－１２を搭載したワクシニアウイルスを意味する。各グラフ中の線は、個々のマウスにおける腫瘍体積の経時変化を示す。
　本明細書では、「対象」とは、哺乳動物、特にヒトを意味する。対象は、がんを有する対象であり得、がんを有するヒトであり得、例えば、転移性がんを有するヒトであり得る。対象は、例えば、固形がん、例えば、転移性固形がんを有する対象であり得る。
　本明細書では、「併用」とは、同一対象に対して治療のために複数種の医薬有効成分を同時に又は別々に投与することを意味する。併用においては、当該複数種の医薬有効成分は、同一の組成物中に含まれていてもよいし、異なる組成物中に別々に含まれていてもよい。
　本明細書では、「医薬組成物」とは、１つの組成物中に１又は複数種の医薬有効成分を含む組成物を意味する。「組合せ医薬」とは、異なる組成物中に複数種の医薬有効成分が別々に含まれている各医薬組成物の組合せを意味する。
　本明細書では、「処置」とは、予防及び治療を含む意味で用いられる。
　本明細書では、「免疫チェックポイント阻害剤」とは、免疫チェックポイント分子による免疫細胞活性化抑制を解除する薬剤を意味する。免疫チェックポイント分子としては、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３（Ｔ－ｃｅｌｌ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ｄｏｍａｉｎ　ａｎｄ　ｍｕｃｉｎ　ｄｏｍａｉｎ－３）、ＬＡＧ－３（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｇｅｎｅ　３）、ＴＩＧＩＴ（Ｔ　ｃｅｌｌ　ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｗｉｔｈ　Ｉｇ　ａｎｄ　ＩＴＩＭ　ｄｏｍａｉｎｓ）、ＢＴＬＡ（Ｂ　ａｎｄ　Ｔ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）、及びＶＩＳＴＡ（Ｖ－ｔｙｐｅ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｏｆ　Ｔ－ｃｅｌｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）などが挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤は、例えば免疫チェックポイント分子又はそのリガンドに結合して免疫抑制シグナルを阻害することにより、免疫チェックポイントの機能を阻害し得る。例えば、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との結合を阻害することにより、ＰＤ－１シグナルを阻害することができる。また、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８０又はＣＤ８６との結合を阻害することにより、ＣＴＬＡ－４シグナルを阻害することができる（Ｍａｔｔｈｉｅｕ　Ｃｏｌｌｉｎ、Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｐａｔｅｎｔｓ、２０１６、Ｖｏｌ．２６、ｐ．５５５－５６４）。
　本明細書では、「抗体」とは、免疫グロブリンを意味し、ジスルフィド結合で安定化された２本の重鎖（Ｈ鎖）と２本の軽鎖（Ｌ鎖）とを含む生体分子をいう。重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）、重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）、及びＣＨ１とＣＨ２の間に位置するヒンジ領域からなり、軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）と軽鎖定常領域（ＣＬ）とからなる。この中で、ＶＨとＶＬからなる可変領域断片（Ｆｖ）が、抗原結合に直接関与し、抗体に多様性を与える領域である。また、ヒンジ領域、ＣＨ２、ＣＨ３からなる領域をＦｃ領域と呼ぶ。
　可変領域のうち、直接抗原と接触する領域は特に変化が大きく、相補性決定領域（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ－ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ　ｒｅｇｉｏｎ：　ＣＤＲ）と呼ばれる。ＣＤＲ以外の比較的変異の少ない部分をフレームワーク領域（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ　ｒｅｇｉｏｎ：　ＦＲ）と呼ぶ。軽鎖と重鎖の可変領域には、それぞれ３つのＣＤＲが存在し、それぞれＮ末端側から順に、重鎖ＣＤＲ１～３及び軽鎖ＣＤＲ１～３と呼ばれる。
　抗体は、モノクローナル抗体であっても、ポリクローナル抗体であってもよいが、本発明では、好ましくはモノクローナル抗体を用いることができる。抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、又はＩｇＥのいずれのアイソタイプであってもよい。抗体は、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ニワトリなどの非ヒト動物を免疫して作製したものであってもよいし、組換え抗体であってもよく、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体等であってもよい。ここでキメラ抗体とは、異なる種に由来する抗体の断片が連結された抗体をいい、ヒト化抗体とは、非ヒト動物（例えば、非ヒト哺乳動物）の抗体のＣＤＲによりそれぞれと対応するヒト抗体のＣＤＲそれぞれを置き換えた抗体をいう。ヒト化抗体は、ＣＤＲが非ヒト動物に由来し、それ以外の抗体部分はヒトに由来し得る。ヒト抗体は、完全ヒト抗体とも呼ばれ、抗体の各部分が全てヒト抗体遺伝子によってコードされるアミノ酸配列からなる抗体である。本発明では、１つの実施形態としては、キメラ抗体、別の実施形態としてはヒト化抗体、さらに別の実施形態としてはヒト抗体（完全ヒト抗体）を用いることができる。
　本明細書では、「抗原結合フラグメント」とは、抗体のフラグメントであって、抗原に結合することができるフラグメントを意味する。抗原結合フラグメントとしては、具体的には、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１領域からなるＦａｂ、２つのＦａｂがヒンジ領域でジスルフィド結合によって連結されたＦ（ａｂ’）２、ＶＬ及びＶＨからなるＦｖ、ＶＬ及びＶＨを人工のポリペプチドリンカーで連結した一本鎖抗体であるｓｃＦｖ、ダイアボディ、単鎖ダイアボディ（ｓｃＤｂ）型、タンデムｓｃＦｖ型、及びロイシンジッパー型などの二重特異性抗体、並びに、ＶＨＨ抗体などの重鎖抗体（ＭＡｂｓ、２０１７、Ｖｏｌ．９、Ｎｏ.２、ｐ．１８２－２１２）等が挙げられる。
　本発明によれば、１種又は複数種のワクシニアウイルスにＩＬ－７及びＩＬ－１２を発現可能に搭載させ、免疫チェックポイント阻害剤を併用することにより、がんを処置することが期待できる。
　以下では、上記発明の各構成要素について説明する。
＜本発明において使用され得るワクシニアウイルス＞
　本発明において使用され得る１種又は複数種のワクシニアウイルスは、以下の（１）及び（２）を含み得る：
（１）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド；及び
（２）ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチド。
（本明細書中、以下、当該ワクシニアウイルスを「本発明において使用されるワクシニアウイルス」ともいう。）
　本発明では、上記（１）及び（２）に記載のポリヌクレオチドは、１つのワクシニアウイルス中に含まれていてもよく、複数のワクシニアウイルス中に別々に含まれていてもよい。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含む。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスである。
　ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドが複数種のワクシニアウイルス中に別々に含まれていている場合には、当該複数種のワクシニアウイルスは、１つの医薬組成物中に含まれていてもよく、異なる医薬組成物中に別々に含まれる組合せ医薬の形態であってよい。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスであり、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである。１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスはまた、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスであり、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである。
　本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ポックスウイルス科オルトポックスウイルス属に属するウイルスである。本発明において使用されるワクシニアウイルスの株は限定されないが、例えば、リスター株、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｃｉｔｙ　Ｂｏａｒｄ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ（ＮＹＢＨ）株、Ｗｙｅｔｈ株、コペンハーゲン株、Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｒｅｓｅｒｖｅ（ＷＲ）株、ＥＭ６３株、池田株、大連株、Ｔｉａｎ　Ｔａｎ株などが挙げられ、リスター株は、アメリカンタイプカルチャーコレクションより入手可能である（ＡＴＣＣ　ＶＲ－１５４９）。さらに、本発明において使用されるワクシニアウイルスとして、これらの株を由来にして確立されたワクシニアウイルス株も使用することができる。例えば、本発明において使用されるワクシニアウイルスとして、リスター株から確立された、ＬＣ１６株、ＬＣ１６ｍ８株、及びＬＣ１６ｍＯ株を使用することもできる。ＬＣ１６ｍＯ株はリスター株を親株として低温継代し、ＬＣ１６株を経て作出された株である。ＬＣ１６ｍ８株は、ＬＣ１６ｍＯ株をさらに低温継代して作出された、ウイルス膜蛋白質をコードする遺伝子であるＢ５Ｒ遺伝子にフレームシフト変異が認められ、この蛋白質が発現及び機能しなくなったことで弱毒化された株である（蛋白質　核酸　酵素、２００３、Ｖｏｌ．４８、ｐ．１６９３－１７００）。リスター株、ＬＣ１６ｍ８株及びＬＣ１６ｍＯ株の全ゲノム配列として、例えば、それぞれＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＡＹ６７８２７６．１、Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＡＹ６７８２７５．１及びＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＡＹ６７８２７７．１が知られている。したがって、リスター株から公知の相同組換えや部位特異的突然変異導入法により、ＬＣ１６ｍ８株、及びＬＣ１６ｍＯ株を作製することができる。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスはＬＣ１６ｍＯ株ワクシニアウイルスである。
　本発明において使用されるワクシニアウイルスとして、弱毒化及び／又は腫瘍選択性ワクシニアウイルスを使用することができる。本明細書では、「弱毒化」とは、正常な細胞（例えば、非腫瘍細胞）に対する毒性（例えば、細胞溶解性）が低いことを意味する。本明細書では、「腫瘍選択性」とは、正常な細胞（例えば、非腫瘍細胞）よりも腫瘍細胞に対する毒性（例えば、腫瘍溶解性）が高いことを意味する。本発明において使用されるワクシニアウイルスとしては、特定の蛋白質の機能を欠損したり、特定の遺伝子又は蛋白質の発現を抑制したりするような遺伝子改変を加えたワクシニアウイルス（Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１１、Ｖｏｌ．１１、ｐ．５９５－６０８）を使用することができる。例えば、ワクシニアウイルスの腫瘍選択性を高めるために、チミジンキナーゼ（ＴＫ）の機能を欠損させたワクシニアウイルス（Ｃａｎｃｅｒ　Ｇｅｎｅ　Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９９、Ｖｏｌ．６、ｐ．４０９－４２２）、ワクシニアウイルス増殖因子（ＶＧＦ）の機能を欠損させたワクシニアウイルス（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１、Ｖｏｌ．６１、ｐ．８７５１－８７５７）、修飾ＴＫ遺伝子及び修飾ヘマグルチニン（ＨＡ）遺伝子並びに修飾Ｆ３遺伝子又は中断されたＦ３遺伝子座を含むワクシニアウイルス（国際公開第２００５／０４７４５８号）、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損させたワクシニアウイルス（国際公開第２０１５／０７６４２２号）、がん細胞で発現低下しているマイクロＲＮＡの標的配列をＢ５Ｒ遺伝子の３’非翻訳領域に挿入したワクシニアウイルス（国際公開第２０１１／１２５４６９号）、ＶＧＦ及びＴＫの機能を欠損させたワクシニアウイルス（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１、Ｖｏｌ．６１、ｐ．８７５１－８７５７）、ＴＫ及びＨＡ並びにＦ１４．５Ｌの機能を欠損させたワクシニアウイルス（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００７、Ｖｏｌ．６７、ｐ．１００３８－１００４６）、ＴＫ及びＢ１８Ｒの機能を欠損させたワクシニアウイルス（ＰＬｏＳ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７、Ｖｏｌ．４、ｐ．ｅ３５３）、ＴＫ及びリボヌクレオチド還元酵素の機能を欠損させたワクシニアウイルス（ＰＬｏＳ　Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ、２０１０、Ｖｏｌ．６、ｐ．ｅ１０００９８４）、ＳＰＩ－１及びＳＰＩ－２の機能を欠損させたワクシニアウイルス（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００５、Ｖｏｌ．６５、ｐ．９９９１－９９９８）、ＳＰＩ－１、ＳＰＩ－２及びＴＫの機能を欠損させたワクシニアウイルス（Ｇｅｎｅ　Ｔｈｅｒａｐｙ、２００７、Ｖｏｌ．１４、ｐ．６３８－６４７）、又は、Ｅ３Ｌ及びＫ３Ｌ領域に変異を有するワクシニアウイルス（国際公開第２００５／００７８２４号）を使用することができる。また、Ｏ１Ｌの機能を欠損させたワクシニアウイルスを使用することができる（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、２０１２、Ｖｏｌ．８６、ｐ．２３２３－２３３６）。また、生体内において抗ワクシニアウイルス抗体の中和効果によるウイルスの排除を減弱させることを期待し、Ｂ５Ｒの細胞外領域を欠損させたワクシニアウイルス（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、２００４、Ｖｏｌ．３２５、ｐ．４２５－４３１）又はＡ３４Ｒ領域を欠損させたワクシニアウイルス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１３、Ｖｏｌ．２１、ｐ．１０２４－１０３３）を使用することができる。また、ワクシニアウイルスによる免疫細胞活性化作用を期待し、インターロイキン－１ｂ（ＩＬ－１ｂ）受容体を欠損させたワクシニアウイルス（国際公開第２００５／０３０９７１号）を使用することができる。これらの外来遺伝子の挿入や遺伝子の欠失、変異は例えば公知の相同組換えや部位特異的突然変異導入法により行うことができる。また、本発明では、ワクシニアウイルスとしては、これらの遺伝子改変の組合せを有するワクシニアウイルスを使用することができる。本明細書では、「欠損」は、この用語により特定された遺伝子領域が機能を有しないことを意味し、この用語により特定された遺伝子領域を欠失していることを含む意味で用いられる。例えば、「欠損」は、特定された遺伝子領域からなる領域において欠失が生じていてもよいし、特定された遺伝子領域を含む周辺の遺伝子領域において欠失が生じていてもよい。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＶＧＦの機能を欠損している。１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、Ｏ１Ｌの機能を欠損している。１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損している。国際公開第２０１５／０７６４２２号に記載の方法に基づいて、ワクシニアウイルスからＶＧＦ及び／又はＯ１Ｌの機能を欠損させることができる。
　ＶＧＦは上皮増殖因子（ＥＧＦ）と高いアミノ酸配列相同性を有する蛋白質であり、ＥＧＦと同様に上皮増殖因子受容体に結合し、Ｒａｓ、Ｒａｆ、分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ（Ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ、ＭＡＰＫ）／細胞外シグナル調節キナーゼ（ｔｈｅ　ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ、ＥＲＫ）　キナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ　キナーゼ、ＭＥＫ）、そしてＥＲＫと続くシグナルカスケードの活性化を引き起こし、細胞分裂を促進する。
　Ｏ１ＬはＥＲＫの活性化を維持し、ＶＧＦと共に細胞の分裂に寄与する。
　ワクシニアウイルスのＶＧＦ及び／又はＯ１Ｌの機能の欠損とは、ＶＧＦをコードする遺伝子及び／又はＯ１Ｌをコードする遺伝子が発現しないか、又は発現してもその発現蛋白質がＶＧＦ及び／又はＯ１Ｌの正常な機能を保持していないことをいう。ワクシニアウイルスのＶＧＦ及び／又はＯ１Ｌの機能を欠損させるためには、ＶＧＦをコードする遺伝子及び／又はＯ１Ｌをコードする遺伝子の全て又は一部を欠失させればよい。また、塩基の置換、欠失、挿入又は付加により遺伝子を変異させ、正常なＶＧＦ及び／又はＯ１Ｌが発現できないようにしてもよい。また、ＶＧＦをコードする遺伝子及び／又はＯ１Ｌをコードする遺伝子中に外来遺伝子を挿入してもよい。本発明において、遺伝子の置換、欠失、挿入又は付加などの変異により正常な遺伝子産物が発現されない場合、遺伝子が欠損しているという。
　本発明において使用されるワクシニアウイルスがＶＧＦ及び／又はＯ１Ｌの機能を欠損しているか否かは、公知の方法を用いて判断することができる。例えば、ＶＧＦ及び／又はＯ１Ｌの機能評価を行うこと、ＶＧＦに対する抗体又はＯ１Ｌに対する抗体を用いた免疫化学的手法によりＶＧＦ又はＯ１Ｌの存在を確認することや、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりＶＧＦをコードする遺伝子やＯ１Ｌをコードする遺伝子の存在を決定することにより、判断することができる（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１、Ｖｏｌ．６１、ｐ．８７５１－８７５７）。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損しているＬＣ１６ｍＯ株ワクシニアウイルスである。
　Ｂ５Ｒ（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＡＡＡ４８３１６．１）はワクシニアウイルスのエンベロープに存在する１型膜蛋白質であり、隣接の細胞又は宿主体内の他の部位にウイルスが感染及び伝播するときに、感染効率を高める働きをする。Ｂ５Ｒの細胞外領域には４つのＳＣＲ（ｓｈｏｒｔ　ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　ｒｅｐｅａｔ）ドメインと呼ばれる構造が存在する（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８、Ｖｏｌ．７２、ｐ．２９４－３０２）。１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、Ｂ５Ｒの細胞外領域のＳＣＲドメインを欠失している。
　ワクシニアウイルスのＢ５Ｒ細胞外領域のＳＣＲドメインの欠失とは、Ｂ５Ｒ細胞外領域の４つのＳＣＲドメインの一部又は全体の欠失を包含し、Ｂ５Ｒ細胞外領域内の４つのＳＣＲドメインの一部又は全体をコードする遺伝子領域が発現しないか、又は発現したＢ５Ｒ蛋白質が細胞外領域の４つのＳＣＲドメインの一部又は全体を保持していないことをいう。１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスでは、Ｂ５Ｒが４つのＳＣＲドメインを全て欠失している。１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスで欠失される、４つのＳＣＲドメインは上記Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＡＡＡ４８３１６．１のアミノ酸配列において２２番目のアミノ酸から２３７番目のアミノ酸に対応するＢ５Ｒ細胞外領域内の領域である。
　本発明において使用されるワクシニアウイルスがＢ５Ｒ細胞外領域のＳＣＲドメインを欠失しているか否かは、公知の方法を用いて判断することができる。例えば、ＳＣＲドメインに対する抗体を用いた免疫化学的手法によりＳＣＲドメインの存在を確認することや、ＰＣＲによりＳＣＲドメインをコードする遺伝子の存在又はサイズを決定することにより、判断することができる。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損し、かつ、Ｂ５Ｒ細胞外領域のＳＣＲドメインを欠失しているワクシニアウイルスである。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損し、かつ、Ｂ５Ｒ細胞外領域のＳＣＲドメインを欠失しているＬＣ１６ｍＯ株ワクシニアウイルスである。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含み、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損しているワクシニアウイルスである。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含み、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損しているＬＣ１６ｍＯ株ワクシニアウイルスである。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含み、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損し、かつ、Ｂ５Ｒ細胞外領域のＳＣＲドメインを欠失しているワクシニアウイルスである。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含み、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損し、かつ、Ｂ５Ｒ細胞外領域のＳＣＲドメインを欠失しているＬＣ１６ｍＯ株ワクシニアウイルスである。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含み、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損しているワクシニアウイルスであり、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである。１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含み、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損しているワクシニアウイルスであり、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含み、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損しているＬＣ１６ｍＯ株ワクシニアウイルスであり、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである。１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含み、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損しているＬＣ１６ｍＯ株ワクシニアウイルスであり、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含み、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損し、かつ、Ｂ５Ｒ細胞外領域のＳＣＲドメインを欠失しているワクシニアウイルスであり、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである。１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含み、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損し、かつ、Ｂ５Ｒ細胞外領域のＳＣＲドメインを欠失しているワクシニアウイルスであり、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含み、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損し、かつ、Ｂ５Ｒ細胞外領域のＳＣＲドメインを欠失しているＬＣ１６ｍＯ株ワクシニアウイルスであり、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである。１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含み、ＶＧＦ及びＯ１Ｌの機能を欠損し、かつ、Ｂ５Ｒ細胞外領域のＳＣＲドメインを欠失しているＬＣ１６ｍＯ株ワクシニアウイルスであり、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである。
　ＩＬ－７は、ＩＬ－７受容体に対してアゴニストとして機能する分泌性蛋白質である。ＩＬ－７はＴ細胞やＢ細胞などの生存、増殖及び分化に寄与することが報告されている（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｄｒｕｇ　Ｔａｒｇｅｔｓ、２００６、Ｖｏｌ．７、ｐ．１５７１－１５８２）。本発明において、ＩＬ－７には、天然に存在するＩＬ－７及びその機能を有する改変体が包含される。１つの実施形態において、ＩＬ－７は、ヒトＩＬ－７である。本発明において、ヒトＩＬ－７には、天然に存在するヒトＩＬ－７及びその機能を有する改変体が包含される。１つの実施形態において、ヒトＩＬ－７は、以下の（１）～（３）からなる群より選択される：
（１）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿０００８７１．１に示されるアミノ酸配列を含み、かつ、ヒトＩＬ－７の機能を有するポリペプチド、
（２）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿０００８７１．１に示されるアミノ酸配列において、１～１０個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、及び／又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、ヒトＩＬ－７の機能を有するポリペプチド、並びに
（３）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿０００８７１．１に示されるアミノ酸配列との同一性が９０％以上であるアミノ酸配列を含み、かつ、ヒトＩＬ－７の機能を有するポリペプチド。
　ここで、ヒトＩＬ－７の機能とは、各種ヒト免疫細胞に対しての生存、増殖及び分化作用をいう。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるヒトＩＬ－７はＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿０００８７１．１に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである。
　ＩＬ－１２は、ＩＬ－１２サブユニットｐ４０とＩＬ－１２サブユニットαとのヘテロ二量体である。ＩＬ－１２はＴ細胞及びＮＫ細胞を活性化及び分化誘導する機能を有することが報告されている（Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１４、Ｖｏｌ．６３、ｐ．４１９－４３５）。本発明において、ＩＬ－１２には、天然に存在するＩＬ－１２及びその機能を有する改変体が包含される。１つの実施形態において、ＩＬ－１２は、ヒトＩＬ－１２である。本発明において、ヒトＩＬ－１２には、天然に存在するヒトＩＬ－１２及びその機能を有する改変体が包含される。１つの実施形態において、ヒトＩＬ－１２は、ヒトＩＬ－１２サブユニットｐ４０とヒトＩＬ－１２サブユニットαとの組合せとして、以下の（１）～（３）からなる群より選択される。：
（１）（i－１）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿００２１７８．２に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、（i－２）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿００２１７８．２に示されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、及び／若しくは付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチド、又は、（i－３）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿００２１７８．２に示されるアミノ酸配列との同一性が９０％以上であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、並びに、
（i i－１）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿０００８７３．２に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、（i i－２）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿０００８７３．２に示されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、及び／若しくは付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチド、又は、（i i－３）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿０００８７３．２に示されるアミノ酸配列との同一性が９０％以上であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、かつ、
ヒトＩＬ－１２の機能を有するポリペプチド、
（２）（i－１）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿００２１７８．２に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド、並びに、
（i i－１）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿０００８７３．２に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、（i i－２）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿０００８７３．２に示されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、及び／若しくは付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチド、又は（i i－３）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿０００８７３．２に示されるアミノ酸配列との同一性が９０％以上であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、かつ、
ヒトＩＬ－１２の機能を有するポリペプチド、並びに、
（３）（i－１）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿００２１７８．２に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、（i－２）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿００２１７８．２に示されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、及び／若しくは付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチド、又は、（i－３）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿００２１７８．２に示されるアミノ酸配列との同一性が９０％以上であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、並びに、
（i i－１）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿０００８７３．２に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドを含み、かつ、
ヒトＩＬ－１２の機能を有するポリペプチド。
　ここで、ヒトＩＬ－１２の機能とは、Ｔ細胞やＮＫ細胞の活性化作用、及び／又は分化誘導作用をいう。ＩＬ－１２サブユニットｐ４０及びＩＬ－１２サブユニットαは直接結合することでＩＬ－１２を形成することができる。また、ＩＬ－１２サブユニットｐ４０及びＩＬ－１２サブユニットαをリンカーを介して結合させることができる。
　1つの実施形態において、本発明において使用されるヒトＩＬ－１２は、Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿００２１７８．２に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド及びＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿０００８７３．２に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドを含むポリペプチドである。
　本明細書における「同一性」とは、ＥＭＢＯＳＳ　Ｎｅｅｄｌｅ（Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ．、２０１５、Ｖｏｌ．４３、ｐ．Ｗ５８０－Ｗ５８４）を用いて、デフォルトで用意されているパラメータによって得られたＩｄｅｎｔｉｔｙの値を意味する。前記のパラメータは以下のとおりである。
　Ｇａｐ　Ｏｐｅｎ　Ｐｅｎａｌｔｙ　＝　１０
　Ｇａｐ　Ｅｘｔｅｎｄ　Ｐｅｎａｌｔｙ　＝　０．５
　Ｍａｔｒｉｘ　＝　ＥＢＬＯＳＵＭ６２
　Ｅｎｄ　Ｇａｐ　Ｐｅｎａｌｔｙ　＝　ｆａｌｓｅ
　本発明において使用されるワクシニアウイルスは、腫瘍溶解活性を有する。被験ウイルスが腫瘍溶解活性を有するかどうかを評価する方法として、ウイルス添加によるがん細胞の生存率低下を評価する方法が挙げられる。評価に使用するがん細胞としては、例えば、悪性黒色腫細胞ＲＰＭＩ－７９５１（例えば、ＡＴＣＣ　ＨＴＢ－６６）、肺腺がん細胞ＨＣＣ４００６（例えば、ＡＴＣＣ　ＣＲＬ－２８７１）、肺がん細胞Ａ５４９（例えば、ＡＴＣＣ　ＣＣＬ－１８５）、小細胞肺がん細胞ＤＭＳ　５３（例えば、ＡＴＣＣ　ＣＲＬ－２０６２）、肺扁平上皮がん細胞ＮＣＩ－Ｈ２２６（例えば、ＡＴＣＣ　ＣＲＬ－５８２６）、腎がん細胞Ｃａｋｉ－１（例えば、ＡＴＣＣ　ＨＴＢ－４６）、膀胱がん細胞６４７－Ｖ（例えば、ＤＳＭＺ　ＡＣＣ　４１４）、頭頸部がん細胞Ｄｅｔｒｏｉｔ　５６２（例えば、ＡＴＣＣ　ＣＣＬ－１３８）、乳がん細胞ＪＩＭＴ－１（例えば、ＤＳＭＺ　ＡＣＣ　５８９）、乳がん細胞ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（例えば、ＡＴＣＣ　ＨＴＢ－２６）、食道がん細胞ＯＥ３３（例えば、ＥＣＡＣＣ　９６０７０８０８）、グリア芽細胞腫Ｕ－８７ＭＧ（例えば、ＥＣＡＣＣ　８９０８１４０２）、神経芽細胞腫ＧＯＴＯ（例えば、ＪＣＲＢ　ＪＣＲＢ０６１２）、骨髄腫ＲＰＭＩ　８２２６（例えば、ＡＴＣＣ　ＣＣＬ－１５５）、卵巣がん細胞ＳＫ－ＯＶ－３（例えば、ＡＴＣＣ　ＨＴＢ－７７）、卵巣がん細胞ＯＶＭＡＮＡ（例えば、ＪＣＲＢ　ＪＣＲＢ１０４５）、大腸がん細胞ＲＫＯ（例えば、ＡＴＣＣ　ＣＲＬ－２５７７）、大腸がん細胞ＨＣＴ　１１６（例えば、ＡＴＣＣ　ＣＣＬ－２４７）、膵がん細胞ＢｘＰＣ－３（例えば、ＡＴＣＣ　ＣＲＬ－１６８７）、前立腺がん細胞ＬＮＣａＰ　ｃｌｏｎｅ　ＦＧＣ（例えば、ＡＴＣＣ　ＣＲＬ－１７４０）、肝がん細胞ＪＨＨ－４（例えば、ＪＣＲＢ　ＪＣＲＢ０４３５）、中皮腫ＮＣＩ－Ｈ２８（例えば、ＡＴＣＣ　ＣＲＬ－５８２０）、子宮頸がん細胞ＳｉＨａ（例えば、ＡＴＣＣ　ＨＴＢ－３５）、及び、胃がん細胞Ｋａｔｏ　ＩＩＩ（例えば、ＲＩＫＥＮ　ＢＲＣ　ＲＣＢ２０８８）が挙げられる。
　本発明において使用されるワクシニアウイルスは、感染させた細胞においてＩＬ－７及び／又はＩＬ－１２ポリペプチドを産生する。本発明において使用されるワクシニアウイルスを使用すると、ＩＬ－７及びＩＬ－１２ポリペプチドを産生することによって、抗腫瘍効果が顕著に向上する。ＩＬ－７及びＩＬ－１２の産生は、当該分野で公知の方法を用いて確認することができる。例えば、ＩＬ－７及びＩＬ－１２の各ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを導入したワクシニアウイルスをがん細胞と培養した後に、培養上清中のＩＬ－７及びＩＬ－１２濃度を測定することや、細胞の免疫染色又は細胞溶解物のウェスタンブロット解析若しくは細胞溶解物中のＩＬ－７及びＩＬ－１２の濃度を測定することにより確認できる。ＩＬ－７及びＩＬ－１２の各濃度は、例えば、Ｈｕｍａｎ　ＩＬ－７　ＥＬＩＳＡ　ｋｉｔ（レイバイオテック社）、Ｈｕｍａｎ　ＩＬ－１２　ｐ７０　ＤｕｏＳｅｔ　ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ社）をそれぞれ用いて測定することができる。細胞の免疫染色又は細胞溶解物のウェスタンブロット解析はそれぞれ、市販の抗ＩＬ－７抗体、抗ＩＬ－１２抗体を用いて行うことができる。
　ＩＬ－７及びＩＬ－１２の各々をコードするポリヌクレオチドは、公的に利用可能な配列情報に基づき、当該分野で公知のポリヌクレオチド合成方法を利用して合成することが可能である。また、各ポリヌクレオチドを一旦取得すれば、部位特異的変異誘発法（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｅｄｉｔｉｏｎ、１９８７、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｓｅｃｔｉｏｎ　８．１－８．５）等の当業者に公知の方法を使用して、所定の部位に変異を導入することによって、各ポリペプチドの機能を有する改変体を作製することも可能である。
　ＩＬ－７及びＩＬ－１２の各々をコードするポリヌクレオチドは、公知の相同組換えや部位特異的突然変異導入法によりワクシニアウイルスへ導入することができる。例えば、導入したい部位の塩基配列中に当該ポリヌクレオチドを導入したプラスミド（トランスファーベクタープラスミドＤＮＡとも称する）を作製し、ワクシニアウイルスを感染させた細胞の中に導入することができる。１つの実施形態において、外来遺伝子であるＩＬ－７及びＩＬ－１２の各々をコードするポリヌクレオチドの導入領域は、ワクシニアウイルスの生活環に必須ではない遺伝子領域である。例えば、ある態様では、ＩＬ－７及び／又はＩＬ－１２の導入領域は、ＶＧＦ機能欠損ワクシニアウイルスでは、該ＶＧＦ遺伝子の内部とすることができ、Ｏ１Ｌ機能欠損ワクシニアウイルスでは、該Ｏ１Ｌ遺伝子の内部とすることができ、ＶＧＦ機能欠損とＯ１Ｌ機能欠損の両方を有するワクシニアウイルスでは、該ＶＧＦ遺伝子及び該Ｏ１Ｌ遺伝子のいずれか又は両方の内部とすることができる。上記において、外来遺伝子は、ＶＧＦ及びＯ１Ｌ遺伝子の転写方向と同じ向き又は逆向きに転写されるように導入することができる。
　トランスファーベクタープラスミドＤＮＡの細胞への導入方法は、特に限定されるものではないが、例えば、リン酸カルシウム法、エレクトロポレーション法等を用いることができる。
　外来遺伝子であるＩＬ－７及びＩＬ－１２の各々をコードするポリヌクレオチドを導入する際に、外来遺伝子の上流に適当なプロモーターを作動可能に連結させることができる。これにより、本発明において使用されるワクシニアウイルスでは、外来遺伝子は、腫瘍細胞で発現可能なプロモーターに連結され得る。これらのプロモーターとしては、例えば、ＰＳＦＪ１－１０、ＰＳＦＪ２－１６、ｐ７．５Ｋプロモーター、ｐ１１Ｋプロモーター、Ｔ７．１０プロモーター、ＣＰＸプロモーター、ＨＦプロモーター、Ｈ６プロモーター、及びＴ７ハイブリッドプロモーターなどが挙げられる。
　１つの実施形態において、本発明において使用されるワクシニアウイルスは、薬剤選択マーカー遺伝子を有しない。
　本発明において使用されるワクシニアウイルスの発現及び／又は増殖は、ワクシニアウイルスを宿主細胞に感染させ、感染させた宿主細胞を培養することにより行うことができる。ワクシニアウイルスの発現及び／又は増殖は、当該分野で公知の方法により行うことができる。本発明において使用されるワクシニアウイルスを発現又は増殖させるために用いる宿主細胞としては、本発明において使用されるワクシニアウイルスを発現し、増殖できるものである限り、特に制限されるものではない。このような宿主細胞としては、例えば、ＢＳ－Ｃ－１、Ａ５４９、ＲＫ１３、ＨＴＫ－１４３、Ｈｅｐ－２、ＭＤＣＫ、Ｖｅｒｏ、ＨｅＬａ、ＣＶ－１、ＣＯＳ、ＢＨＫ－２１、及び初代ウサギ腎臓細胞等の動物細胞が挙げられ、１つの実施形態として、ＢＳ－Ｃ－１（ＡＴＣＣ　ＣＣＬ－２６）、Ａ５４９（ＡＴＣＣ　ＣＣＬ－１８５）、ＣＶ－１（ＡＴＣＣ　ＣＣＬ－７０）又はＲＫ１３（ＡＴＣＣ　ＣＣＬ－３７）を使用することができる。宿主細胞の培養条件、例えば、温度、培地のｐＨ、及び培養時間等は、適宜選択される。
　本発明において使用されるワクシニアウイルスを生産する方法は、本発明において使用されるワクシニアウイルスを宿主細胞に感染させ、感染させた宿主細胞を培養し、本発明において使用されるワクシニアウイルスを発現させる工程に加えて、さらには、本発明において使用されるワクシニアウイルスを回収、好ましくは精製する工程を含むことができる。精製方法としては、ベンゾナーゼを用いたＤＮＡ消化、ショ糖勾配遠心分離法、Ｉｏｄｉｘａｎｏｌ密度勾配遠心分離法、限外ろ過法、及びダイアフィルトレーション法などを用いることができる。
＜本発明において使用され得る免疫チェックポイント阻害剤＞
　本発明では、免疫チェックポイント阻害剤としては、例えば、ＰＤ－１を介するシグナルを遮断するチェックポイント阻害剤又はＣＴＬＡ－４を介するシグナルを遮断するチェックポイント阻害剤を用いることができる。免疫チェックポイント阻害剤としては、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の結合を中和することができる抗体、及びＣＴＬＡ－４とＣＤ８０又はＣＤ８６との結合を中和することができる抗体が挙げられる。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合を中和することができる抗体としては、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合を中和することができる抗ＰＤ－１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体が挙げられる。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との結合を中和することができる抗体としては、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との結合を中和することができる抗ＰＤ－１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ２抗体が挙げられる。ＣＴＬＡ－４とＣＤ８０又はＣＤ８６との結合を中和することができる抗体としては、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８０又はＣＤ８６との結合を中和することができる抗ＣＴＬＡ－４抗体が挙げられる。
　本発明において使用され得る免疫チェックポイント阻害剤としては、特に限定されないが例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、及びピジリズマブなどの抗ＰＤ－１抗体、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブなどの抗ＰＤ－Ｌ１抗体、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ－４抗体、ＴＳＲ－０２２(国際公開第２０１６／１６１２７０号)、及びＭＢＧ４５３（国際公開第２０１５／１１７００２号）などの抗ＴＩＭ－３抗体、ＬＡＧ５２５（米国公開第２０１５／０２５９４２０号）などの抗ＬＡＧ－３抗体、ＭＡＢ１０（国際公開第２０１７／０５９０９５号）などの抗ＴＩＧＩＴ抗体、ＢＴＬＡ－８．２（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０１０、Ｖｏｌ．１２０、Ｎｏ．１、ｐ．１５７－１６７）などの抗ＢＴＬＡ抗体、ＪＮＪ－６１６１０５８８（国際公開第２０１６／２０７７１７号）などの抗ＶＩＳＴＡ抗体などが挙げられる。本発明において使用され得る免疫チェックポイント阻害剤としてはまた、免疫チェックポイント分子又はそのリガンドに結合して免疫抑制シグナルを抑制する抗原結合フラグメントを産生する細胞、抗原結合フラグメントを生体内で発現させるベクター及び低分子化合物を含む免疫チェックポイント阻害剤を用いてもよい。
　本発明においては、上記免疫チェックポイント阻害剤を本発明において使用されるワクシニアウイルスと組み合わせて用いることができる。本発明においてはまた、上記免疫チェックポイント阻害剤を本発明において使用されるワクシニアウイルスの組合せ医薬と組み合わせて用いることができる。
　１つの実施形態において、本発明において使用される免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される抗体又はこれらの抗原結合フラグメントである。
　２つのタンパク質の結合を中和することができる抗体は、当該２つのタンパク質のいずれかに結合する抗体を得て、その後、当該２つのタンパク質の結合を中和する能力で得られた抗体を選別することにより得ることができる。例えば、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合を中和することができる抗体は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１のいずれかに結合する抗体を得て、その後、得られた抗体をＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との結合を中和する能力で選別することができる。また、例えば、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２の結合を中和することができる抗体は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ２のいずれかに結合する抗体を得て、その後、得られた抗体をＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との結合を中和する能力で選別することができる。また例えば、ＣＴＬＡ－４とＣＤ８０又はＣＤ８６との結合を中和することができる抗体は、ＣＴＬＡ－４に結合する抗体を得て、その後、得られた抗体をＣＴＬＡ－４とＣＤ８０又はＣＤ８６との結合を中和する能力で選別することができる。あるタンパク質に結合する抗体は、例えば、当業者に周知の方法を用いて得ることができる。また、２つのタンパク質の結合を中和する抗体の能力は、その一方を固相化し、他方を液相から添加して、抗体がその結合量を低下させるか否かによって調べることができる。例えば、液相から添加するタンパク質を標識し、その標識量が抗体の添加により低下するならば、当該抗体は当該２つのタンパク質の結合を中和することができると決定することができる。
　ＰＤ－１は、Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ－１と名付けられたタンパク質であり、ＰＤＣＤ１又はＣＤ２７９とも呼ばれることがある。ＰＤ－１は、免疫グロブリンスーパーファミリーの膜タンパク質であり、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２と結合することでＴ細胞の活性化を抑制する役割を担い、自己免疫疾患の防止に寄与していると考えられている。がん細胞はＰＤ－Ｌ１を細胞表面に発現させることで、Ｔ細胞を負に制御し、Ｔ細胞からの攻撃を逃れている。ＰＤ－１としては、例えば、ヒトＰＤ－１（例えば、ＧｅｎｂａｎｋでＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿００５００９．１に登録されたアミノ酸配列を有するＰＤ－１）が挙げられる。ＰＤ－１としては、例えば、ＧｅｎｂａｎｋでＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿００５００９．１に登録されたアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するＰＤ－１が挙げられる。本明細書では、「に対応するアミノ酸配列」との表現は、オーソログや天然に生じ得るアミノ酸配列が完全に同一ではない機能的ＰＤ－１を含む意味で用いられる。
　ＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ－１に対するリガンドであり、Ｂ７－Ｈ１又はＣＤ２７４とも呼ばれることがある。ＰＤ－Ｌ１としては、例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１（例えば、ＧｅｎｂａｎｋでＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿０５４８６２．１に登録されたアミノ酸配列を有するＰＤ－Ｌ１）が挙げられる。ＰＤ－Ｌ１としては、例えばＧｅｎｂａｎｋでＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿０５４８６２．１に登録されたアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するＰＤ－Ｌ１が挙げられる。
　ＰＤ－Ｌ２は、ＰＤ－１に対するリガンドであり、Ｂ７－ＤＣ又はＣＤ２７３とも呼ばれることがある。ＰＤ－Ｌ２としては、例えば、ヒトＰＤ－Ｌ２（例えば、ＧｅｎｂａｎｋでＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＡＡＩ１３６８１．１に登録されたアミノ酸配列を有するＰＤ－Ｌ２）が挙げられる。ＰＤ－Ｌ２としては、例えば、ＧｅｎｂａｎｋでＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＡＡＩ１３６８１．１に登録されたアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するＰＤ－Ｌ２が挙げられる。
　ＣＴＬＡ－４は、免疫グロブリンスーパーファミリーの膜タンパク質であり、活性化Ｔ細胞で発現している。ＣＴＬＡ－４は、ＣＤ２８と類似しており、ＣＤ８０及びＣＤ８６と抗原提示細胞上で結合する。ＣＤ２８がＴ細胞に共刺激性シグナルを送るのに対してＣＴＬＡ－４は、Ｔ細胞に抑制性シグナルを送ることが知られている。ＣＴＬＡ－４としては、例えば、ヒトＣＴＬＡ－４（例えば、ＧｅｎｂａｎｋでＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＡＡＨ７４８９３．１で登録されたアミノ酸配列を有するＣＴＬＡ－４）が挙げられる。ＣＴＬＡ－４としては、例えば、ＧｅｎｂａｎｋでＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＡＡＨ７４８９３．１で登録されたアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するＣＴＬＡ－４が挙げられる。
　ＣＤ８０及びＣＤ８６は、免疫グロブリンスーパーファミリーの膜タンパク質であり、様々な造血細胞に発現し、上述のように、Ｔ細胞表面上のＣＤ２８やＣＴＬＡ－４と相互作用する。ＣＤ８０としては、例えば、ヒトＣＤ８０（例えば、ＧｅｎｂａｎｋでＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿００５１８２．１で登録されたアミノ酸配列を有するＣＤ８０）が挙げられる。ＣＤ８０としては、例えば、ＧｅｎｂａｎｋでＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿００５１８２．１で登録されたアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するＣＤ８０が挙げられる。また、ＣＤ８６としては、例えば、ヒトＣＤ８６（例えば、ＧｅｎｂａｎｋでＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿７８７０５８．４で登録されたアミノ酸配列を有するＣＤ８６）が挙げられる。ＣＤ８６としては、例えば、ヒトＣＤ８６（例えば、ＧｅｎｂａｎｋでＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＰ＿７８７０５８．４で登録されたアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するＣＤ８６が挙げられる。
＜本発明の医薬組成物及び組合せ医薬＞
　本発明によれば、以下の医薬組成物及び組合せ医薬（以下、「本発明の医薬組成物及び組合せ医薬」ということがある）のいずれかが提供され得る：
（ａ－１）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと、免疫チェックポイント阻害剤とを含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物；
（ａ－２）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと、免疫チェックポイント阻害剤とを含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物；
（ｂ－１）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物であって、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤と併用するものである、医薬組成物｛ここで、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤は、同一の医薬組成物中に含まれていてもよいし、別個の医薬組成物中に別々に含まれていてもよい｝；
（ｂ－２）ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物であって、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤と併用するものである、医薬組成物｛ここで、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤は、同一の医薬組成物中に含まれていてもよいし、別個の医薬組成物中に別々に含まれていてもよい｝；
（ｂ－３）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物であって、免疫チェックポイント阻害剤と併用するものである、医薬組成物；
（ｂ－４）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスとＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスとを含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物であって、免疫チェックポイント阻害剤と併用するものである、医薬組成物；
（ｂ－５）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと免疫チェックポイント阻害剤とを含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物であって、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用するものである、医薬組成物；
（ｂ－６）ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと免疫チェックポイント阻害剤とを含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物であって、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用するものである、医薬組成物；
（ｂ－７）免疫チェックポイント阻害剤を含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物であって、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用するものである、医薬組成物；
（ｂ－８）免疫チェックポイント阻害剤を含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物であって、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用するものである、医薬組成物｛ここで、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスは、同一の医薬組成物中に含まれていてもよいし、別個の医薬組成物中に別々に含まれていてもよい｝；
（ｃ－１）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物と、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物と、免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物とを含む、がんを処置することに用いるための組合せ医薬；
（ｃ－２）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物と、免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物とを含む、がんを処置することに用いるための組合せ医薬；
（ｃ－３）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物と、免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物とを含む、がんを処置することに用いるための組合せ医薬；
（ｃ－４）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物と、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物とを含む、がんを処置することに用いるための組合せ医薬；
（ｃ－５）ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物と、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物とを含む、がんを処置することに用いるための組合せ医薬；
（ｄ－１）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物と、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物とを含む、がんを処置することに用いるための組合せ医薬であって、免疫チェックポイント阻害剤と併用するものである、組合せ医薬；
（ｄ－２）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物と、免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物とを含む、がんを処置することに用いるための組合せ医薬であって、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用するものである、組合せ医薬；並びに
（ｄ－３）ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物と、免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物とを含む、がんを処置することに用いるための組合せ医薬であって、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用するものである、組合せ医薬。
　１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、ワクシニアウイルスを有効成分として含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物であって、ワクシニアウイルスは、
（１）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；又は
（２）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス
であり、かつ、免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、医薬組成物である。
　１つの実施形態において、本発明の組合せ医薬は、がんを処置することに用いるための組合せ医薬であって、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物と、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物を含み、かつ、免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、組合せ医薬である。
　１つの実施形態において、本発明の組合せ医薬は、がんを処置することに用いるための組合せ医薬であって、本発明において使用されるワクシニアウイルスを含む本発明の医薬組成物又は本発明の組合せ医薬と、免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物とを含む、組合せ医薬である。
　１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤を含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物であって、本発明において使用されるワクシニアウイルスを含む本発明の医薬組成物又は本発明の組合せ医薬と併用されるものである、医薬組成物である。
　本発明の医薬組成物及び組合せ医薬において、対象がヒトである場合には、ＩＬ－７及びＩＬ－１２はそれぞれ、ヒトＩＬ－７及びヒトＩＬ－１２とすることができる。また、対象がヒトであり、免疫チェックポイント阻害剤として抗体を用いる場合には、抗体は、ヒトタンパク質に対する抗体であることが好ましく、また、ヒトキメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体であり得る。また、本発明の組合せ医薬は、構成する各医薬組成物が１つのパッケージに含まれるキット（「組合せキット」とも称する）の形態であってもよい。
　本発明の医薬組成物又は組合せ医薬には、薬学的に許容される賦形剤がさらに含まれていてもよい。
　本発明の医薬組成物は、当該分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬学的に許容される賦形剤や薬学的に許容される担体等を用いて、通常使用される方法によって調製することができる。これら医薬組成物の剤型の例としては、例えば、注射剤、及び点滴用剤等の非経口剤が挙げられ、静脈内投与、皮下投与、又は腫瘍内投与等により投与することができる。製剤化にあたっては、薬学的に許容される範囲で、これら剤型に応じた賦形剤、担体、又は添加剤等を使用することができる。本発明の医薬組成物や、組合せキットは、それぞれ凍結乾燥製剤として提供されてもよい。凍結乾燥製剤は、注射用水を伴って提供され得る。
　本発明において使用されるワクシニアウイルスの有効投与量は患者の症状の程度や年齢、使用する製剤の剤型、又はウイルスの力価等により異なるが、例えば、単独ウイルスの有効投与量として、組合せキットにおける２種類のウイルスの合計有効投与量として、又は、併用投与される際の２種類のウイルスの合計有効投与量として、１０２～１０１０プラーク形成単位（ＰＦＵ）程度を用いることができる。組合せキットにおける２種類のウイルス投与量の比率としては、例えば、１対１０～１０対１程度、１対５～５対１程度、１対３～３対１程度、１対２～２対１程度、又は約１対１で使用することができる。
＜がんの予防又は治療用途＞
　本発明の医薬組成物及び組合せ医薬は、がん、例えば、固形がん、特に限定されないが例えば、悪性黒色腫、肺がん、肺腺がん、小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、食道がん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、卵巣がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、肝細胞がん、中皮腫、子宮頸がん、及び、胃がん等からなる群から選択されるがんを処置することに用いることができる。
　また、本発明は、がんをその必要のある対象（例えば、患者）において処置する方法であって、当該対象に本発明において使用されるワクシニアウイルスを含む医薬組成物及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、がんは、例えば、固形がん、特に限定されないが例えば、悪性黒色腫、肺がん、肺腺がん、小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、食道がん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、卵巣がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、肝細胞がん、中皮腫、子宮頸がん、及び、胃がん等からなる群から選択される、方法が提供される。
　１つの実施形態において、本発明は、がんをその必要のある対象（例えば、患者）において処置する方法であって、当該対象に以下の（１）、（２）及び（３）を投与することを含み、がんは、例えば、固形がん、特に限定されないが例えば、悪性黒色腫、肺がん、肺腺がん、小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、食道がん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、卵巣がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、肝細胞がん、中皮腫、子宮頸がん、及び、胃がん等からなる群から選択される、方法を提供する：
（１）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；
（２）ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；及び
（３）免疫チェックポイント阻害剤。
　当該（１）及び（２）のワクシニアウイルス並びに（３）の免疫チェックポイント阻害剤は、対象に一緒に投与されてもよく、別々に投与されてもよい。当該（１）及び（２）のワクシニアウイルス並びに（３）の免疫チェックポイント阻害剤が別々に投与されるときには、同時に投与されてもよく、逐次的に投与されてもよい。当該（１）及び（２）のワクシニアウイルス並びに（３）の免疫チェックポイント阻害剤が逐次的に投与されるときには、連続的に投与されても、投与間隔を空けて投与されてもよい。１つの実施形態では、ワクシニアウイルスが投与された後に、免疫チェックポイント阻害剤が投与される。ワクシニアウイルスは、例えば、腫瘍内投与、静脈内投与、腹腔内投与等の投与経路によって投与することができる。免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、腫瘍内投与、静脈内投与、腹腔内投与等の投与経路によって投与することができる。
　１つの実施形態において、本発明は、がんをその必要のある対象（例えば、患者）において処置する方法であって、当該対象に以下の（１）、及び（２）を投与することを含み、がんは、例えば、固形がん、特に限定されないが例えば、悪性黒色腫、肺がん、肺腺がん、小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、食道がん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、卵巣がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、肝細胞がん、中皮腫、子宮頸がん、及び、胃がん等からなる群から選択される、方法を提供する：
（１）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；並びに
（２）免疫チェックポイント阻害剤。
　当該（１）のワクシニアウイルス及び（２）の免疫チェックポイント阻害剤は、対象に一緒に投与されてもよく、別々に投与されてもよい。当該（１）のワクシニアウイルス及び（２）の免疫チェックポイント阻害剤が別々に投与されるときには、同時に投与されてもよく、逐次的に投与されてもよい。当該（１）のワクシニアウイルス及び（２）の免疫チェックポイント阻害剤が逐次的に投与されるときには、連続的に投与されても、投与間隔を空けて投与されてもよい。１つの実施形態では、ワクシニアウイルスが投与された後に、免疫チェックポイント阻害剤が投与される。
　また、本発明は、がん、例えば、固形がん、特に限定されないが例えば、悪性黒色腫、肺がん、肺腺がん、小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、食道がん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、卵巣がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、肝細胞がん、中皮腫、子宮頸がん、及び、胃がん等からなる群から選択されるがんを処置することに用いるための、本発明において使用されるワクシニアウイルス及び／又は免疫チェックポイント阻害剤を提供する。
　１つの実施形態において、本発明は、がん、例えば、固形がん、特に限定されないが例えば、悪性黒色腫、肺がん、肺腺がん、小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、食道がん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、卵巣がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、肝細胞がん、中皮腫、子宮頸がん、及び、胃がん等からなる群から選択されるがんを処置することに用いるための、以下の（１）～（４）から選択されるワクシニアウイルスを提供する：
（１）ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；
（２）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；
（３）免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；並びに
（４）免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスとＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスとの組合せ。
　１つの実施形態において、本発明は、がん、例えば、固形がん、特に限定されないが例えば、悪性黒色腫、肺がん、肺腺がん、小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、食道がん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、卵巣がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、肝細胞がん、中皮腫、子宮頸がん、及び、胃がん等からなる群から選択されるがんを処置することに用いるための、
（１）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである；又は
（２）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである、
免疫チェックポイント阻害剤を提供する。
　さらに、本発明は、がん、例えば、固形がん、特に限定されないが例えば、悪性黒色腫、肺がん、肺腺がん、小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、食道がん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、卵巣がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、肝細胞がん、中皮腫、子宮頸がん、及び、胃がん等からなる群から選択されるがんを処置することに用いるための本発明の医薬組成物又は組合せ医薬の製造のための、以下の（１）～（４）から選択されるワクシニアウイルスの使用を提供する：
（１）ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；
（２）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；
（３）免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；並びに
（４）免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスとＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスとの組合せ。
　さらにまた、本発明は、がん、例えば、固形がん、特に限定されないが例えば、悪性黒色腫、肺がん、肺腺がん、小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、食道がん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、卵巣がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、肝細胞がん、中皮腫、子宮頸がん、及び、胃がん等からなる群から選択されるがんを処置することに用いるための本発明の医薬組成物又は組合せ医薬の製造のための、免疫チェックポイント阻害剤の使用であって、
当該医薬組成物又は組合せ医薬が、
（１）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである；
（２）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである；
（３）ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含み、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである；又は
（４）ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含み、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスと併用されるものである
使用が提供される。
　さらに、本発明は、がん、例えば、固形がん、特に限定されないが例えば、悪性黒色腫、肺がん、肺腺がん、小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、食道がん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、卵巣がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、肝細胞がん、中皮腫、子宮頸がん、及び、胃がん等からなる群から選択されるがんを処置することに用いるための組合せ医薬であって、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物と免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物とを含む組合せ医薬の製造のための、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチド及びＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス並びに免疫チェックポイント阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つ又は全部の使用を提供する。
　さらに、本発明は、がん、例えば、固形がん、特に限定されないが例えば、悪性黒色腫、肺がん、肺腺がん、小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、食道がん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、卵巣がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、肝細胞がん、中皮腫、子宮頸がん、及び、胃がん等からなる群から選択されるがんを処置することに用いるための組合せ医薬であって、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物、及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物を含む組合せ医薬の製造のための、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス、ＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス、及び免疫チェックポイント阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つ又は全部の使用を提供する。
　本明細書では、「予防用」は「予防することに用いるための」と同義で用いられ、「治療用」は「治療することに用いるための」と同義で用いられる。
　本発明の医薬組成物又は組合せ医薬は、がん、例えば、固形がん、特に限定されないが例えば、悪性黒色腫、肺がん、肺腺がん、小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、食道がん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、卵巣がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、肝細胞がん、中皮腫、子宮頸がん、及び、胃がん等からなる群から選択されるがんに有効性を示す種々の更なる治療剤と併用することができる。ここで、種々の更なる治療剤は、非免疫療法薬であり得る。当該併用は、同時投与、又は別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。本発明の医薬組成物は、同時投与の場合には、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　本発明で処置されるがんには、原発巣以外の臓器、例えばリンパ節や肝臓などへの転移性がんなども含まれる。従って、本発明では、対象には、転移性がんを有する対象が含まれる。
＜ワクシニアウイルスと免疫チェックポイント阻害剤との投与の順番＞
　本発明では、ワクシニアウイルスと免疫チェックポイント阻害剤は、同時に、連続的に又は逐次的に投与され得る。
　ある態様では、がんを有する対象へのワクシニアウイルスの投与を開始し、その後に免疫チェックポイント阻害剤の投与を開始する。ある態様では、がんを有する対象への免疫チェックポイント阻害剤の投与を開始し、その後にワクシニアウイルスの投与を開始する。
　ある態様では、がんを有する対象へのワクシニアウイルスの投与を完了させ、その後、免疫チェックポイント阻害剤の投与を開始する。ある態様では、がんを有する対象への免疫チェックポイント阻害剤の投与を完了させ、その後、ワクシニアウイルスの投与を開始する。
　ある態様では、がんを有する対象に対して、投与サイクルを含む投与計画に従ってワクシニアウイルスの投与及び免疫チェックポイント阻害剤の投与が行われ得る。ある態様において、少なくとも１つの投与サイクル又は全ての投与サイクルにおいて、がんを有する対象へのワクシニアウイルスの投与を開始し、その後に免疫チェックポイント阻害剤の投与を開始することができる。ある態様において、少なくとも１つの投与サイクル又は全ての投与サイクルにおいて、がんを有する対象へのワクシニアウイルスの投与を完了させ、その後、免疫チェックポイント阻害剤の投与を開始することができる。ある態様において、少なくとも１つの投与サイクル又は全ての投与サイクルにおいて、がんを有する対象への免疫チェックポイント阻害剤の投与を開始し、その後にワクシニアウイルスの投与を開始することができる。ある態様において、少なくとも１つの投与サイクル又は全ての投与サイクルにおいて、がんを有する対象への免疫チェックポイント阻害剤の投与を完了させ、その後、ワクシニアウイルスの投与を開始することができる。
　本発明では、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドを有するワクシニアウイルスとＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドを有するワクシニアウイルスが別の場合、当該ワクシニアウイルスは、同時に投与しても、連続的に又は逐次的に投与してもよい。この態様においても、上述のような投与の順番に従ってワクシニアウイルスと免疫チェックポイント阻害剤との投与の順番を決定することができる。
　本発明について全般的に記載したが、さらに理解を得るために参照する特定の実施例をここに提供するが、これらは例示目的とするものであって、本発明を限定するものではない。
（実施例１：遺伝子組換えワクシニアウイルスと他のがん療法との併用による、担がんマウスにおける抗腫瘍効果）
　遺伝子組換えワクシニアウイルスとしては、ＷＯ２０１７／２０９０５３号の実施例２に記載のＩＬ－１２（ＩＬ１２）及びＩＬ－７（ＩＬ７）をコードするポリヌクレオチドを発現可能に含むワクシニアウイルス（ＬＣ１６ｍＯ　ΔＳＣＲ　ＶＧＦ―ＳＰ－ＩＬ１２／Ｏ１Ｌ－ＳＰ－ＩＬ７）（以下、後記実施例において「ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルス」と称する。）を選択して用いた。また、がん療法としては、がん免疫療法、特に、免疫チェックポイント阻害剤によるがん免疫療法を選択し、上記ワクシニアウイルスと併用した。免疫チェックポイント阻害剤としては、抗マウスＰＤ－１抗体及び抗マウスＣＴＬＡ－４抗体を用いた。
　抗ＰＤ－１抗体又は抗ＣＴＬＡ－４抗体との併用による完全寛解導入効果については、同系のマウスがん細胞株を左右の脇腹にそれぞれ皮下移植したマウス（担がんマウス）を用いて評価した。
　具体的にはまず、ＢＡＬＢ／ｃマウス（雄、５－６週齢、日本チャールズリバー社）の右脇腹及び左脇腹それぞれに、ＰＢＳで１×１０７個／ｍＬに調製したマウス大腸がん細胞ＣＴ２６．ＷＴ（ＡＴＣＣ　ＣＲＬ－２６３８）５０μＬを皮下移植した。がん細胞を皮下移植した７日後にノギスで腫瘍径を測定し、腫瘍体積（短径ｍｍ×短径ｍｍ×長径ｍｍ×０．５２）の平均値がウイルス投与側（右脇腹）において２４～２９ｍｍ３、ウイルス非投与側（左脇腹；遠隔腫瘍）において２４～２６ｍｍ３になるように、以下の６つのグループに群分けを行った。
投与群：
１）溶媒投与群
２）抗ＰＤ－１抗体単独投与群
３）抗ＣＴＬＡ－４抗体単独投与群
４）ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルス単独投与群
５）ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルスと抗ＰＤ－１抗体との併用群
６）ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルスと抗ＣＴＬＡ－４抗体との併用群
　溶媒投与群においては、群分けの１日後、３日後、６日後に溶媒（３０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　１０％ｓｕｃｒｏｓｅ）をマウス右脇腹の腫瘍内に３０μＬ注射した。ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルス単独投与群、ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルスと抗ＰＤ－１抗体との併用群、ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルスと抗ＣＴＬＡ－４抗体との併用群においては、群分けの１日後、３日後、６日後に、溶媒で６．７×１０８ＰＦＵ／ｍＬの濃度に希釈したＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルスをマウス右脇腹の腫瘍内に３０μＬ注射した（２×１０７ＰＦＵ）。抗ＰＤ－１抗体単独投与群、抗ＣＴＬＡ－４抗体単独投与群、ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルスと抗ＰＤ－１抗体との併用群、ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルスと抗ＣＴＬＡ－４抗体との併用群においては、群分けの６日後以降、週２回、ＰＢＳで１ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈した抗ＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４）（Ｂｉｏ　Ｘ　Ｃｅｌｌ社、ＢＥ０１４６）、あるいはＰＢＳで２ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈した抗ＣＴＬＡ－４抗体（９Ｄ９）（Ｂｉｏ　Ｘ　Ｃｅｌｌ社、ＢＥ０１６４）をマウス腹腔内に１００μＬ注射した。抗ＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４）は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２との結合を中和できる抗ＰＤ－１抗体であり、ＰＤ－１を介したシグナルを遮断できる。また、抗ＣＴＬＡ－４抗体（９Ｄ９）は、ＣＴＬＡ－４を介したシグナルを遮断できる。溶媒投与群とＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルス単独投与群においては、群分けの６日後以降、週２回、ＰＢＳをマウス腹腔内に１００μＬ注射した。ノギスで左右の脇腹の腫瘍径を週に２回測定して腫瘍体積を算出し、最終的に群分けの３７日後の観察で、触診によって腫瘍が認められない場合を完全寛解（ＣＲ）と定義し、完全寛解を示した個体の数を測定した。
　その結果、図１上段に示されるように、右脇腹（ウイルス投与側）の腫瘍においては、ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルス単独投与群では１０例中９例が、ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルスと抗ＰＤ－１抗体との併用群では１０例中１０例が、ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルスと抗ＣＴＬＡ－４抗体との併用群では１０例中９例が完全寛解に至った。抗ＰＤ－１抗体単独投与群及び抗ＣＴＬＡ－４抗体単独投与群では、溶媒投与群に比べて明確な抗腫瘍作用は見られなかった。
　一方、図１下段に示されるように、左脇腹（ウイルス非投与側）の腫瘍においては、ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルス単独投与群では１０例中１例のみが完全寛解に至ったのに対し、ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルスと抗ＰＤ－１抗体との併用群では１０例中６例が、ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルスと抗ＣＴＬＡ－４抗体との併用群では１０例中４例が完全寛解に至った。
　以上の結果から、担がんマウスモデルにおいて、ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルスと抗ＰＤ－１抗体との併用、並びに、ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルスと抗ＣＴＬＡ－４抗体との併用には、ワクシニアウイルスの投与部位において、抗ＰＤ－１抗体単独、並びに、抗ＣＴＬＡ－４抗体単独の投与に比較して、優れた抗腫瘍効果があり、ワクシニアウイルスの投与部位から離れた部位の腫瘍（遠隔腫瘍）に対しては、抗ＰＤ－１抗体単独、抗ＣＴＬＡ－４抗体単独、並びに、ＩＬ１２及びＩＬ７搭載ワクシニアウイルス単独の投与に比較して、高い完全寛解導入効果があることが明らかになった。
　本発明で用いるワクシニアウイルスと免疫チェックポイント阻害剤との併用によるがん療法並びにこれに用いるための医薬組成物及び組合せ医薬は、各種がんの予防又は治療に有用であると期待できる。

 

Claims (14)

  1. 　ワクシニアウイルスを有効成分として含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物であって、ワクシニアウイルスは、
    （１）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；又は
    （２）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチド及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス
    であり、かつ、免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、医薬組成物。
  2. 　ワクシニアウイルスが、ＩＬ－７をコードするポリヌクレオチドとＩＬ－１２をコードするポリヌクレオチドとを含むワクシニアウイルスである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　ワクシニアウイルスが、ワクシニアウイルス増殖因子（ＶＧＦ）及びＯ１Ｌの機能を欠損している、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 　ワクシニアウイルスが、Ｂ５Ｒ細胞外領域のＳＣＲ（ｓｈｏｒｔ　ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　ｒｅｐｅａｔ）ドメインを欠失している、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 　ワクシニアウイルスが、ＬＣ１６ｍＯ株ワクシニアウイルスである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される抗体又はこれらの抗原結合フラグメントである、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 　がんが、固形がんである、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 　がんが、転移性のがんである、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 　がんを処置することに用いるための組合せ医薬であって、インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物と、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを含む医薬組成物を含み、かつ、免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、組合せ医薬。
  10. 　がんを処置することに用いるための組合せ医薬であって、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項９に記載の組合せ医薬と、免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物とを含む、組合せ医薬。
  11. 　免疫チェックポイント阻害剤を含む、がんを処置することに用いるための医薬組成物であって、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項９に記載の組合せ医薬と併用されるものである、医薬組成物。
  12. 　がんを処置する方法であって、該方法は、免疫チェックポイント阻害剤及びワクシニアウイルスを投与することを含み、該ワクシニアウイルスは、
    （１）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；又は
    （２）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチド及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス
    である、方法。
  13. 　がんを処置することに用いるためのワクシニアウイルスであって、該ワクシニアウイルスは、
    （１）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；又は
    （２）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチド及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス
    であり、かつ、免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、ワクシニアウイルス。
  14. 　がんを処置することに用いるための医薬組成物の製造のためのワクシニアウイルスの使用であって、該ワクシニアウイルスは、
    （１）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス；又は
    （２）インターロイキン－７（ＩＬ－７）をコードするポリヌクレオチド及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）をコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルス
    であり、かつ、該医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、使用。
     

     
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