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WO2019103050A1 - タンパク質結合性薬物 - Google Patents

タンパク質結合性薬物 Download PDF

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Publication number
WO2019103050A1
WO2019103050A1 PCT/JP2018/043032 JP2018043032W WO2019103050A1 WO 2019103050 A1 WO2019103050 A1 WO 2019103050A1 JP 2018043032 W JP2018043032 W JP 2018043032W WO 2019103050 A1 WO2019103050 A1 WO 2019103050A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
mmol
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/043032
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
幸倫 庄子
一弥 小竹
巧 森下
達哉 北尾
Original Assignee
京都薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 京都薬品工業株式会社 filed Critical 京都薬品工業株式会社
Publication of WO2019103050A1 publication Critical patent/WO2019103050A1/ja

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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
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    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical

Definitions

  • the present invention binds to a protein such as albumin in the body after administration, effectively accumulates in a target organ such as a tumor tissue, and specifically low pH environment or specificity in pericellular or intracellular lysosomes such as tumor cells.
  • the present invention relates to a novel compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is hydrolyzed by a selective enzyme to release an active drug.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the above novel compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to an anticancer agent comprising the above novel compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an agent for preventing and / or treating cancer metastasis and / or cancer recurrence.
  • the present invention relates to a method for binding the above novel compound to a protein or polymer such as albumin, transferrin or globulin, and purifying it to form a protein or polymer-bound preparation.
  • the anticancer drug is derivatized, and after drug administration, it selectively and efficiently migrates and accumulates in the tumor tissue, and selectively and efficiently releases the active drug in the vicinity of the tumor cell and in the target site in the cell.
  • the anticancer drug is derivatized, and after drug administration, it selectively and efficiently migrates and accumulates in the tumor tissue, and selectively and efficiently releases the active drug in the vicinity of the tumor cell and in the target site in the cell.
  • EPR effect Phenomenon
  • liposome-encapsulated preparation (patent documents 1, 2, 3), polymer conjugate preparation (patent document 4), derivative which forms a conjugate with protein in vivo (patent documents 7, 8, 9, 10, 11, non-patent document 3), antibody drug complex (ADC) (patent document 5), etc.
  • ADC antibody drug complex
  • polymer conjugated preparation and derivatives for producing in vivo protein and conjugate have not been commercialized yet.
  • Polymer conjugates, derivatives that generate conjugates with proteins in vivo, and antibody drug complexes are all covalently bonded to macromolecules or proteins through specific reactive groups, and are hydrolyzed by the environment or enzymes of the tumor tissue.
  • amide bond a hydrazone bond, an ester bond or the like is used as a bond to a polymer or a protein.
  • Hydrolysis is a low pH environment and enzymes highly expressed in tumor tissue, such as ⁇ -glutathione transpeptidase (GGT), matrix metalloproteinase (MMP), prostate specific antigen (PSA) overexpressed in prostate cancer , Trypsin and lysosomal enzyme cathepsin etc.
  • GTT ⁇ -glutathione transpeptidase
  • MMP matrix metalloproteinase
  • PSA prostate specific antigen
  • a derivative that produces a conjugate with an in vivo protein is a derivative in which a maleimide side chain is bound to a maleimide side chain to various anticancer agents, for example, rapidly binds to the SH group of cysteine-34 of albumin after intravenous administration.
  • a albumin conjugate it migrates and accumulates in tumor tissue by the EPR effect. It is well known that in the tumor tissue, albumin is accumulated by the EPR effect and stays for a long time (Non-patent Document 3).
  • albumin also penetrates tumor blood vessels by the carrier protein gp60 receptor, is taken up into tumor cells by SPARC (Secreted Protein, Acidic and Rich in Cysteine), and the low pH of lysosome hydrolyses hydrazone bond to release an anticancer drug. It is known to do (nonpatent literature 4). So far, derivatives such as aldoxorubicin and DK-049 have been studied, but none have been successfully developed. In particular, in the case where the anticancer agent to which the maleimide side chain is attached is a sparingly soluble compound, it is necessary to introduce an appropriate soluble group for injection, but there has been no example of successful development.
  • the object of the present invention is to rapidly bind to blood albumin after in vivo administration, to circulate continuously throughout the body, to be efficiently transferred and accumulated in tumor tissue, and then to stay for a long time, release the active drug, and to increase It is to provide a compound that exhibits tumor tissue concentration, exhibits excellent antitumor activity, and has reduced side effects. Furthermore, it is to provide the compound having excellent water solubility which can be injected. Another object of the present invention is to provide a compound for producing a protein conjugate preparation bound to albumin or an antibody (globulin) or a polymer conjugate preparation having a polymer bound thereto.
  • Patent Document 10 a compound in which a group capable of binding to a protein (maleimidyl group) is introduced by hydrazone bond has been reported.
  • the present inventors focused on the problems of these small molecule drugs and the specific environment of the tumor tissue and as a result of earnestly research, they found a novel derivatization method and came to complete the present invention. . That is, a malonic acid type enamine bond that dissociates at low pH is introduced into the amino group of a low molecular weight drug having a primary amino group, a secondary amino group, or a cyclic amino group (that is, an active drug).
  • a compound in which a group capable of binding to a protein (maleimidyl group) is linked (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a plasma protein, for example, after systemic administration.
  • Drugs by covalently binding to plasma albumin staying in blood for a long time, efficiently accumulating in tumor tissue, reaching tumor tissue, and efficiently releasing the active drug under its low pH environment As an excellent anti-cancer effect.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can reduce the concentration of the active drug in normal tissues as compared to tumor tissues and can reduce side effects.
  • the compound of the present invention can be conveniently obtained by reacting a derivative obtained from malonic acid which can be obtained easily and inexpensively with an active drug having the amino group.
  • the carboxyl group in the malonic acid structure can impart water solubility to a poorly soluble active drug, and a carboxyl group, amino group or hydroxy group can be easily introduced into the side chain, more water solubility can be achieved. It can be enhanced.
  • the water solubility can also be adjusted by introducing a lipid soluble side chain or a water soluble side chain into the carboxyl group or linker moiety of the malonic acid structure.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent anti-cancer activity on cancer cells after administration and can be an excellent anti-cancer agent with less side effects.
  • the compounds of the present invention can also be used to produce albumin conjugated formulations, antibody conjugated formulations or macromolecular conjugated formulations.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted
  • A represents a spacer
  • B represents a group capable of binding to a protein
  • E represents an oxygen atom or a single bond
  • the group represented by is a residue of an active drug having an amino group, and in the formula, N represents a nitrogen atom of the amino group, and the amino group is a primary amino group or a secondary amino group. Represents a group or a cyclic amino group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “compound (I)”) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted with a carboxy group, a sulfo group, a phospho group, a hydroxy group or an amino group
  • B is a maleimidyl group, a haloacetoamino group, a haloacetoxy group, a pyridyldithio group (-S-S-Py), an N-succinimidyloxycarbonyl group or an isothiocyanato group which may be substituted, respectively;
  • E is an oxygen atom or a single bond, and
  • N is as defined in the above [1]
  • N is a residue of an active drug having an amino group
  • the compound of the above-mentioned [2] or an pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the active drug having an amino group is an anticancer agent.
  • the compound of the above-mentioned [2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the active drug having an amino group is a kinase inhibitor.
  • the compound of the above-mentioned [2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the active drug having an amino group is an antimetabolite.
  • A is a C 1-10 alkylene group which may have one or more -O- and may be substituted by a carboxy group, a hydroxy group or an amino group, and Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above [1] to [16], which is a maleimidyl group optionally substituted with a halogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a carboxy group Salt.
  • the active drug having an amino group is gemcitabine, 5'-deoxy-5-fluorocytidine, amrubicin, parvocyclib, ibrutinib, plararisib, AZD-5363, tushidinostat, crizotinib or imatinib as described above [1] to [18]. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the active drug having a [19 '] amino group is gemcitabine, 5'-deoxy-5-fluorocytidine, amrubicin, parvocyclib, tusidinostat, crizotinib or imatinib according to any one of the above [1] to [18] A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • A is a C 1-6 alkylene group which may have one or more -O- and may be substituted by a carboxy group
  • B is a maleimidyl group
  • E is an oxygen atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • A is a C 1-6 alkylene group which may have one or more -O- and may be substituted by a carboxy group
  • B is a maleimidyl group
  • E is an oxygen atom
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • A is a C 1-6 alkylene group which may have one or more -O- and may be substituted by a carboxy group
  • B is a maleimidyl group
  • E is an oxygen atom
  • the compound according to the above [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a residue of an active drug represented by [23]
  • a protein or a polymer wherein a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in any of the above-mentioned [1] to [22] is bound to a protein or a polymer having albumin, globulin, transferrin, or sulfanyl group Molecular conjugate.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of any of the above-mentioned [1] to [23] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a conjugate as an active ingredient.
  • An anticancer agent which comprises the compound according to any one of the above [1] to [23] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a conjugate as an active ingredient.
  • An agent for the prophylaxis or treatment of cancer, cancer metastasis and / or cancer recurrence which comprises the compound according to any one of the above [1] to [23] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a conjugate as an active ingredient about.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound that binds to plasma proteins after being administered in vivo, and is efficiently converted to an active drug after reaching tumor tissue. Or useful as a preventive / therapeutic agent for cancer recurrence.
  • the compounds of the present invention are rapidly coupled by coexistence with human plasma albumin at physiological pH (about 7.4) and temperature (35-40 ° C. (preferably 37 ° C.)), and in tumor tissue
  • the active drug can be released over time under assumed weak acid conditions (pH 3 or more and less than 7).
  • the conjugate is persistently retained in the blood, and the blood concentration of the active drug is low, thereby reducing tumor tissue accumulation of the conjugate and reducing normal tissue toxicity of the active substance. I can expect it.
  • they can be bound to globulin and the active drug can be released over time under weak acid conditions, they can be used for the production of antibody-bound preparations.
  • a medicament containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is a highly safe therapeutic agent for cancer, metastasis of cancer and / or agent for the prophylaxis or treatment of cancer recurrence since its side effects are small. obtain.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not limited to them, and includes, but is not limited to, breast cancer, head and neck cancer, lung cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, prostate cancer, esophageal cancer, nasopharyngeal cancer, pituitary Cancer, gallbladder cancer, thyroid cancer, salivary adenocarcinoma, bladder cancer, renal cell cancer, melanoma, hepatocellular carcinoma, cervical cancer, endometrial cancer, Kaposi's sarcoma, Ewing sarcoma, medulloblastoma, sarcoma, brain tumor, gastric cancer It is useful as a preventive / therapeutic agent for multiple myeloma, leukemia or lymphoma.
  • halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • alkyl means a linear or branched monovalent hydrocarbon group having one or more carbon atoms, particularly when there is no limitation on the carbon number range, It is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, among which an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms is more preferable, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 alkyl group) is particularly preferable.
  • C 1-6 alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, 4-methylpentyl, hexyl and the like Can be mentioned.
  • C 1-6 alkoxy is a group in which the above “C 1-6 alkyl” group is bonded to an oxygen atom, that is, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • C 1-6 alkoxy for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, 1-ethylpropyloxy And hexyloxy.
  • C 1-6 alkylsulfonyl is a monovalent group in which the “C 1-6 alkyl” group is bonded to a sulfonyl group, that is, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms It means a sulfonyl group.
  • C 1-6 alkylsulfonyl for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neo And pentylsulfonyl, 1-ethylpropylsulfonyl, hexylsulfonyl and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyloxy means a monovalent group in which the above “C 1-6 alkylsulfonyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • C 1-6 alkylsulfonyloxy for example, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, butylsulfonyloxy, isobutylsulfonyloxy, sec-butylsulfonyloxy, tert-butylsulfonyloxy And pentylsulfonyloxy, isopentylsulfonyloxy, neopentylsulfonyloxy, 1-ethylpropylsulfonyloxy, hexylsulfonyloxy and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl means a monovalent group derived from a saturated hydrocarbon ring having 3 to 8 carbon atoms.
  • the C 3-8 cycloalkyl may also be bridged.
  • C 3-8 cycloalkyl for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like can be mentioned.
  • C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl means a monovalent group in which the above “C 3-8 cycloalkyl” group is substituted on the above “C 1-6 alkyl”.
  • C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl for example, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl means a monovalent group in which the above “C 1-6 alkyl” group is bonded to carbonyl.
  • Examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl” include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, isopentanoyl, 1-methylbutyryl, pivaloyl, hexanoyl, isohexanoyl, 3, 3-dimethylbutyryl, 1 -Ethyl butyryl, 4-methylhexanoyl, heptanoyl and the like.
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy means a monovalent group in which the above “C 1-6 alkyl-carbonyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy for example, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pentanoyloxy, isopentananoyloxy, 1-methylbutyryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy , Isohexanoyloxy, 3,3-dimethyl butyryloxy, 1-ethyl butyryloxy, 4-methylhexanoyloxy, heptanoyloxy and the like.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl is a monovalent group in which the above “C 1-6 alkoxy” group is bonded to carbonyl, that is, linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, iso And pentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, 1-ethylpropyloxycarbonyl, hexyloxyoxycarbonyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyloxy means a monovalent group in which the above “C 1-6 alkoxy-carbonyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyloxy for example, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, isopropoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, sec-butoxycarbonyloxy, tert- Examples include butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, isopentyloxycarbonyloxy, neopentyloxycarbonyloxy, 1-ethylpropyloxycarbonyloxy, hexyloxyoxycarbonyloxy and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl-carbonyl means a monovalent group in which the above “C 3-8 cycloalkyl” group is bonded to carbonyl.
  • Examples of the “C 3-8 cycloalkyl-carbonyl” include cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl-carbonyl means a monovalent group in which the above “C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl” group is bonded to carbonyl.
  • Examples of the “C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl-carbonyl” include cyclopropylmethylcarbonyl, cyclobutylmethylcarbonyl, cyclopentylmethylcarbonyl, cyclohexylmethylcarbonyl, cycloheptylmethylcarbonyl, cyclooctylmethylcarbonyl and the like. It can be mentioned.
  • C 3-8 cycloalkyl-carbonyloxy means a monovalent group in which the above “C 3-8 cycloalkyl-carbonyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • Examples of the “C 3-8 cycloalkyl-carbonyloxy” include cyclopropylcarbonyloxy, cyclobutylcarbonyloxy, cyclopentylcarbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy, cycloheptylcarbonyloxy and the like.
  • C 3-8 cycloalkyloxy means a monovalent group in which the above “C 3-8 cycloalkyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • Examples of the “C 3-8 cycloalkyloxy” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy and the like.
  • C 3-8 cycloalkyloxy-carbonyl means a monovalent group having the above “C 3-8 cycloalkyloxy” group bonded to carbonyl.
  • Examples of the “C 3-8 cycloalkyloxy-carbonyl” include cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkyloxy-carbonyloxy means a monovalent group in which the above “C 3-8 cycloalkyloxy-carbonyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • Examples of the “C 3-8 cycloalkyloxy-carbonyloxy” include cyclopropyloxycarbonyloxy, cyclobutyloxycarbonyloxy, cyclopentyloxycarbonyloxy, cyclohexyloxycarbonyloxy, cycloheptyloxycarbonyloxy and the like.
  • C 2-6 alkenyl is a linear or branched monovalent hydrocarbon group having one or more carbon-carbon double bonds and having 2 to 6 carbon atoms. means.
  • the “C 2-6 alkenyl” for example, vinyl, 1-propenyl (allyl), 2-propenyl, isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2 -Buten-2-yl, 3-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-buten-2-yl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-penten-2-yl 2-penten-3-yl, 4-methyl-1-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, butadienyl (eg, buta-1,3-dien-1-yl), pentadienyl (eg, Penta-1,3-dien
  • C 2-6 alkynyl means a linear or branched monovalent hydrocarbon group having one or more carbon-carbon triple bonds and having 2 to 6 carbon atoms.
  • C 2-6 alkynyl for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl And 3-pentynyl, 4-pentynyl, 4-methyl-1-pentynyl and the like.
  • aryl means a monovalent aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • examples of the “aryl” include C 6-14 aryl groups such as phenyl, naphthyl (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl), acenaphthylenyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl and the like.
  • a C 6-10 aryl group is preferable, and phenyl is particularly preferable.
  • aryl C 1-6 alkyl means a monovalent group in which the above “C 1-6 alkyl” is substituted by the above “aryl” group.
  • aryl C 1-6 alkyl for example, benzyl, naphthylmethyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 1-phenylpropyl and the like can be mentioned.
  • aryl C 1-6 alkoxy means a monovalent group in which the above “aryl C 1-6 alkyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • examples of the “aryl C 1-6 alkoxy” include benzyloxy, naphthylmethyloxy, 2-phenylethyloxy, 1-phenylethyloxy, 1-phenylpropyloxy and the like.
  • C 6-14 aryl-carbonyl means a monovalent group in which the above “C 6-14 aryl” group is bonded to carbonyl.
  • Examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl” include benzoyl, naphthylcarbonyl, acenaphthylenylcarbonyl, azulenylcarbonyl, anthrylcarbonyl, phenanthrylcarbonyl and the like.
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy means a monovalent group in which the above “C 6-14 aryl-carbonyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • Preferred examples of the "C 6-14 aryl-carbonyloxy” include benzoyloxy and the like.
  • C 6-14 aryloxy-carbonyl means a monovalent group having the above “C 6-14 aryloxy” group bonded to carbonyl.
  • Examples of the “C 6-14 aryloxy-carbonyl” include phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl, acenaphthylenyloxycarbonyl, azulenyloxycarbonyl, anthryloxycarbonyl, phenanthryloxy carbonyl and the like.
  • C 6-14 aryloxy-carbonyloxy means a monovalent group in which the above “C 6-14 aryloxy-carbonyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • C 6-14 aryloxy-carbonyloxy for example, phenoxycarbonyloxy, naphthyloxycarbonyloxy, acenaphthylenyloxycarbonyloxy, azulenyloxycarbonyloxy, anthryloxy carbonyloxy, phenanthryloxy Carbonyloxy etc. are mentioned.
  • C 6-14 arylsulfonyl means a monovalent group in which the above “C 6-14 aryl” group is bonded to a sulfonyl group.
  • C 6-14 arylsulfonyl for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, acenaphthylenylsulfonyl, azulenylsulfonyl, anthrylsulfonyl, phenanthrylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • C 6-14 arylsulfonyloxy means a monovalent group in which the above “C 6-14 arylsulfonyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • Examples of the “C 6-14 arylsulfonyloxy” include phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, acenaphthylenylsulfonyloxy, azulenylsulfonyloxy, anthrylsulfonyloxy, phenanthrylsulfonyloxy and the like.
  • aryl C 1-6 alkoxy-carbonyl means a monovalent group in which the above “aryl C 1-6 alkoxy” group is bonded to carbonyl.
  • Examples of the “aryl C 1-6 alkoxy-carbonyl” include benzyloxycarbonyl, naphthylmethyloxycarbonyl, 2-phenylethyloxycarbonyl, 1-phenylethyloxycarbonyl, 1-phenylpropyloxycarbonyl and the like.
  • aryl C 1-6 alkoxy-carbonyloxy means a monovalent group in which the above “aryl C 1-6 alkoxy-carbonyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • Examples of the “aryl C 1-6 alkoxy-carbonyloxy” include benzyloxycarbonyloxy, naphthylmethyloxycarbonyloxy, 2-phenylethyloxycarbonyloxy, 1-phenylethyloxycarbonyloxy, 1-phenylpropyloxycarbonyl Oxy and the like.
  • aryl C 1-6 alkyl-carbonyl means a monovalent group in which the above “aryl C 1-6 alkyl” group is bonded to carbonyl.
  • Examples of the “aryl C 1-6 alkyl-carbonyl” include benzylcarbonyl, naphthylmethylcarbonyl, 2-phenylethylcarbonyl, 1-phenylethylcarbonyl, 1-phenylpropylcarbonyl and the like.
  • aryl C 1-6 alkyl-carbonyloxy means a monovalent group in which the above “aryl C 1-6 alkyl-carbonyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • Examples of the “aryl C 1-6 alkyl-carbonyloxy” include benzylcarbonyloxy, naphthylmethylcarbonyloxy, 2-phenylethylcarbonyloxy, 1-phenylethylcarbonyloxy, 1-phenylpropylcarbonyloxy and the like. .
  • alkylene means a linear or branched divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms.
  • alkylene examples include methylene, ethylene, propylene, trimethylene, 1,3-butylene, 1,4-butylene, pentylene, hexylene, heptylene, 2,2-dimethylethylene, 2,2-dimethylpropylene and the like.
  • cycloalkylene refers to a divalent alicyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms. Preferably, it means a cyclic alkylene group having 3 to 8 carbon atoms (C 3-8 cycloalkylene group).
  • cyclopropane-1,1-diyl cyclopropane-1,2-diyl, cyclobutane-1,2-diyl, cyclopentane-1,3-diyl, cyclohexane-1,4-diyl, cyclo And octane-1,5-diyl and the like
  • cyclopropane-1,2-diyl having 3 to 6 carbon atoms, cyclobutane-1,2-diyl, cyclopentane-1,3-diyl, and the like.
  • It is a cyclic alkylene group (C 3-6 cycloalkylene group) such as cyclohexane-1,4-diyl.
  • alkenylene means a linear or branched divalent hydrocarbon group having one or more carbon-carbon double bonds and having 2 to 20 carbon atoms.
  • alkynylene means a linear or branched divalent hydrocarbon group having one or more carbon-carbon triple bonds and having 2 to 20 carbon atoms.
  • alkynylene examples include ethynylene (—C-C—), propynylene (eg, —CH 2 —C ⁇ C—, —C-C—CH 2 —), butynylene (eg, —CH 2 —C ⁇ C-CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -C ⁇ C -, - C ⁇ C-CH 2 -CH 2 -), pentynylene (eg, -C ⁇ C-CH 2 -CH 2 -CH 2 - , -CH 2 -CH 2 -CH 2 -C ⁇ C -, - C (CH 3) 2 -C ⁇ C -, - C ⁇ C-C (CH 3) 2 - - - , etc.), hexynylene (e.g., hexyn
  • arylene means a divalent aromatic hydrocarbon group derived from the above “aryl” group.
  • examples of the “arylene” include, for example, benzene-1,4-diyl (hereinafter also referred to as 1,4-phenylene), benzene-1,3-diyl, benzene-1,2-diyl (hereinafter 1,2- Also known as phenylene), naphthalene-1,8-diyl (hereinafter, also referred to as 1,8-naphthylene), naphthalene-1,5-diyl (hereinafter, also referred to as 1,5-naphthylene), anthracene-1,4-diyl And C 6-14 arylene, preferably C 6-10 arylene, and more preferably 1,4-phenylene.
  • the "heterocyclic group” is a 3- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system) containing at least one hetero atom selected from the group consisting of oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom. It means a heterocyclic group and includes aromatic heterocyclic group and non-aromatic heterocyclic group.
  • the "aromatic heterocyclic group” is a monovalent 5- to 14-membered monocyclic aromatic group containing at least one hetero atom selected from the group consisting of oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom. It means a heterocyclic group and a fused aromatic heterocyclic group.
  • the fused aromatic heterocyclic group in the present invention is a 2 or 3 ring system, and may have hetero atoms in a plurality of rings.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group includes a 5- or 6-membered ring group, and the fused aromatic heterocyclic group includes a group in which each ring constituting the group is a 5- or 6-membered ring.
  • aromatic heterocyclic group examples include 5- or 6-membered members such as furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and the like.
  • Monocyclic aromatic heterocyclic group indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzoimidazolyl (eg, 5-benzoimidazolyl), benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazinyl, benzothiazinyl, Furo [2,3-b] pyridyl, thieno [2,3-b] pyridyl, naphthyridinyl, imidazopyridyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, quinoxalinyl, quinazolyl Le, pyridopyrazinyl, carbazolyl, include 8-14 membered fused aromatic heterocyclic groups such as a dibenzothiophenyl.
  • non-aromatic heterocyclic group is a monovalent 3- to 14-membered monocyclic non-cyclic ring containing at least one hetero atom selected from the group consisting of oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom. It means an aromatic heterocyclic group and a fused non-aromatic heterocyclic group.
  • the fused non-aromatic heterocyclic group in the present invention is a two- or three-ring system, and may have a hetero atom in both rings.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic group includes a 3- to 9-membered cyclic group (preferably a 4- to 7-membered cyclic group), and the fused non-aromatic heterocyclic group includes each ring constituting the group. And groups in which 5 or 6 membered ring.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include oxetanyl (eg, 3-oxetanyl), tetrahydrofuryl (eg, tetrahydrofuran-3-yl), dioxolyl (eg, 1,3-dioxol-4-yl), Dioxolanyl (eg, 1,3-dioxolan-4-yl), oxazolidinyl, imidazolinyl (eg, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl), aziridinyl (eg, 1-aziridinyl, 2-aziridinyl), azetidinyl (eg, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl, 3-azetidinyl), pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl),
  • the "heterocycle C 1-6 alkyl” means a monovalent group in which the "heterocyclic group” is substituted on the “C 1-6 alkyl”.
  • the "heterocyclic C 1-6 alkyl” for example, azetidin-1-ylmethyl, Morufuhorin-4-ylmethyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, piperidin-1-ylmethyl, tetrahydropyran-4-ylmethyl and the like Can be mentioned.
  • heterocycle oxy means a monovalent group in which the above “heterocycle group” is bonded to an oxygen atom.
  • Preferred examples of the “heterocyclyloxy” include tetrahydropyran-2-yloxy and the like.
  • heterocycle carbonyl means a monovalent group in which the above “heterocycle group” is bonded to carbonyl.
  • Preferred examples of the “heterocycle carbonyl” include morpholinyl carbonyl, piperidin-4-ylcarbonyl and the like.
  • heterocycle carbonyloxy means a monovalent group in which the above “heterocycle carbonyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • Preferred examples of the “heterocycle carbonyloxy” include, for example, tetrahydropyran-4-ylcarbonyloxy, piperidine-4-ylcarbonyloxy, pyrrolidin-2-ylcarbonyloxy, azetidine-3-ylcarbonyloxy Etc.
  • heterocyclic sulfonyl means a monovalent group in which the above “heterocyclic group” is bonded to sulfonyl.
  • heterocyclylsulfonyl include, for example, tetrahydropyran-2-ylsulfonyl and the like.
  • heterocycle sulfonyloxy means a monovalent group in which the above “heterocycle sulfonyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • heterocyclylsulfonyloxy examples include tetrahydropyran-2-ylsulfonyloxy and the like.
  • heterocyclic oxycarbonyl means a monovalent group in which the above “heterocyclic oxy” group is bonded to carbonyl.
  • heterocyclic oxycarbonyl examples include tetrahydropyran-4-yloxycarbonyl and the like.
  • heterocyclic oxycarbonyloxy means a monovalent group in which the above “heterocyclic oxycarbonyl” group is bonded to an oxygen atom.
  • heterocyclic oxycarbonyloxy examples include tetrahydropyran-4-yloxycarbonyloxy and the like.
  • spacer refers to a divalent organic group of 1 to 20 carbon atoms and includes aliphatic carbon chains (linear, branched, cyclic) and / or aromatic rings. .
  • substituents examples include a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, a cyano group, a nitro group, an amino group, a sulfonic acid group (sulfo group), a phosphoric acid group (phospho group), and a diC 1-6 alkyl phosphoric acid group, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cycloalkyl group, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl group, an aryl group, an aryl C 1-6 alkyl group, a heterocyclic A ring group etc. are mentioned, and these may be further substituted by the carboxy group, the amino group, or the hydroxy group, respectively.
  • water-soluble substituents such as carboxy group, sulfo group, phospho group, hydroxy group and amino group; halogen atoms; nitro group; cyano group; substituted by carboxy group, sulfo group, phospho group, hydroxy group or amino group (more preferably, a carboxyl group, optionally substituted by a hydroxy group or an amino C 1-6 alkyl group) is also a C 1-6 alkyl group optionally; carboxy group, sulfo group, phospho group, hydroxy group or (more preferably, a carboxyl group, optionally substituted by a hydroxy group or an amino C 1-6 alkoxy group) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with an amino group are preferable.
  • a group capable of binding to a protein means a group capable of forming a bond with a protein of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • groups capable of binding to proteins include, for example, maleimidyl group, haloacetoamino group, haloacetoxy group, pyridyldithio group (-S-S-Py), N-succiimidyloxycarbonyl group, isothiocyanato group and the like.
  • these groups include one or more substituents (for example, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group and the like, preferably a halogen atom And may be substituted by
  • the “optionally substituted” means an embodiment which is unsubstituted or substituted by 1 to 4 substituents. In the case of 2 to 4 substitution, each substituent may be the same or different.
  • substituted refers to embodiments substituted with 1 to 4 substituents. In the case of 2 to 4 substitution, each substituent may be the same or different.
  • optionally substituted alkyl means an alkyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents.
  • the substituent of the "alkyl which may be substituted" for example, a halogen atom; hydroxy group; a carboxy group; a cyano group; a nitro group; an optionally substituted amino group; a sulfo group; a phospho group; di C 1 -6 alkyl phosphoric acid group; a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with a carboxy group, a sulfo group, a phospho group, a hydroxy group or an amino group; a C 3-8 cycloalkyl group; a heterocyclic group; A sulfo group, a phospho group, a C 1-6 alkylcarbonyloxy group which may be substituted with a hydroxy group or an amino group; a heterocyclic carbonyloxy group; a C 3-7 cycloalky
  • optionally substituted alkylene group (or C 1-20 alkylene group or C 1-10 alkylene group)”, “optionally substituted alkenylene group (or C 2-20 alkenylene group” Group “,” “optionally substituted alkynylene group (or C 2-20 alkynylene group)” or “optionally substituted cycloalkynyl group” is unsubstituted or substituted with one or more substituents.
  • an alkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group or a cycloalkynyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents.
  • substituent of “optionally substituted alkylene group, alkenylene group, alkynylene group or cycloalkynylene group” include, for example, a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, a cyano group, a nitro group, an amino group and a sulfo group , Phospho group, di C 1-6 alkyl phosphate group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cycloalkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group,
  • the aryl group, the aryl C 1-6 alkyl group, the heterocyclic group and the like may be mentioned, and these may be further substituted with a carboxy group, an amino group or a hydroxy group, respectively.
  • water-soluble substituents such as carboxy group, sulfo group, phospho group, hydroxy group and amino group; halogen atoms; nitro group; cyano group; substituted by carboxy group, sulfo group, phospho group, hydroxy group or amino group (more preferably, a carboxyl group, optionally substituted by a hydroxy group or an amino C 1-6 alkyl group) is also a C 1-6 alkyl group optionally; carboxy group, sulfo group, phospho group, hydroxy group or (more preferably, a carboxyl group, optionally substituted by a hydroxy group or an amino C 1-6 alkoxy group) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with an amino group are preferable.
  • the "optionally substituted amino group” means an amino group which may be unsubstituted or mono- or di-substituted.
  • the substituent of the "amino group which may be substituted" for example, C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl group, C 6-10 And aryl groups, C 6-10 aryl C 1-6 alkyl groups, heterocyclic groups, heterocyclic C 1-6 alkyl groups, C 2-6 alkenyl groups, C 2-6 alkynyl groups, acyl groups, etc.
  • C 1-6 alkyl group a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group, a heterocyclic group, a halogen atom, a hydroxy group, It may be substituted by a carboxy group, an amino group, a phospho group, a sulfo group, a carbamoyl group, a cyano group, a nitro group, an oxo group, an amino group or the like.
  • an active drug having an amino group is a chemical substance that exhibits a pharmacological action by being administered in vivo, and an amino group (a primary amino group (aliphatic primary A drug having an amino group, an aromatic primary amino group), a secondary amino group (aliphatic secondary amino group, aromatic secondary amino group) or a cyclic amino group is included.
  • Antifungal agents that may be included include flucytosine Anticancer agents encompassed by the active drug are not only compounds that are currently being used or being tested for cancer chemotherapy, Also included are compounds whose clinical use has been abandoned due to strong toxicity or side effects, and further compounds which will be provided as anticancer agents in the future, if they meet the object of the present invention.
  • anticancer agents include, but are not limited to, anthracycline antibiotics such as, but not limited to, doxorubicin, idarubicin, epirubicin, pirarubicin, amrubicin, daunorubicin, aclarubicin; endene antibiotics such as calicheamicin; gemcitabine, 5 ' -Antimetabolites such as deoxy-5-fluorocytidine, cytarabine, azacitidine, fludarabine, nelarabine, clofarabin, cladribine, methotrexate; parvocyclic, AT-7519, cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors such as ribocyclib; MEN-1611, Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors such as buparusiv and pyralarisyl; Bruton type tyrosine kinase (BTK) inhibitor
  • the “cyclic amino group” means a secondary saturated or partially unsaturated nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group which is formed together with the nitrogen atom of the amino group.
  • the “cyclic amino group” may have a hetero atom selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atom as another ring constituent atom of nitrogen atom of amino group, and has 4 to 7 members ( Preferred are 5- or 6-membered monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group and fused nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group.
  • cyclic amino group examples include, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidyl, azepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, 4- to 7-membered monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group such as tetrahydropyrimidinyl, dihydrotriazolyl, tetrahydrotriazolyl, etc., and the monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group has one or two carbons And secondary cyclic amino groups such as a fused nitrogen-containing non-ar
  • the “residue of an active drug having an amino group” means a primary amino group (aliphatic primary amino group or aromatic primary amino group) present in the active drug, It means a group in which a hydrogen atom of a secondary amino group (aliphatic secondary amino group or aromatic secondary amino group) or a cyclic amino group is removed.
  • a primary amino group aliphatic primary amino group or aromatic primary amino group
  • a hydrogen atom of a secondary amino group aliphatic secondary amino group or aromatic secondary amino group
  • a cyclic amino group is removed.
  • the group represented by represents an active drug residue having an amino group as described below, but is not limited thereto
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted
  • A represents a spacer
  • B represents a group capable of binding to a protein
  • E represents an oxygen atom or a single bond
  • the group represented by is a residue of an active drug having an amino group, and in the formula, N represents a nitrogen atom of the amino group, and the amino group is a primary amino group or a secondary amino group. Represents a group or a cyclic amino group. ] (I.e., compound (I)).
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a carboxy group, a sulfo group, a phospho group, a hydroxy group or an amino group (eg, methyl, ethyl, 2-carboxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, tert-butyl), more preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a carboxy group (eg, methyl, ethyl, 2-carboxyethyl) And particularly preferably a hydrogen atom.
  • A represents a spacer
  • A is more preferably a group consisting of -O-, -S-, -SO-, -SO 2- , -NR- (wherein R represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) and a phenylene group.
  • a C 1-20 alkylene group, a C 2-20 alkenylene group, or a C 2-20 alkynylene group which may have one or more groups selected from the above, and may be substituted internally or at the end, and may be substituted respectively
  • a cycloalkylene group which may be substituted with a carboxy group, a sulfo group, a phospho group, a hydroxy group or an amino group, and more preferably one or more of -O- may be contained therein
  • B represents a group capable of binding to a protein.
  • B is preferably each optionally substituted maleimidyl group, haloacetoamino group, haloacetoxy group, pyridyldithio group (-S-S-Py), N-succinimidyloxycarbonyl group or isothiocyanato group
  • a maleimidyl group or an N-succinimidyloxycarbonyl group which may be substituted with a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group.
  • a maleimidyl group which may be substituted with a halogen atom and particularly preferably a maleimidyl group.
  • E represents an oxygen atom or a single bond.
  • E is preferably an oxygen atom.
  • the group represented by is a residue of an active drug having an amino group, and in the formula, N represents a nitrogen atom of the amino group, and the amino group is a primary amino group or a secondary amino group. Represents a group or a cyclic amino group.
  • the active drug in the residue of the active drug having an amino group is preferably an anticancer agent, more preferably gemcitabine (aromatic primary amino group), 5'-deoxy-5-fluoro Cytidine (aromatic primary amino group), amrubicin (aliphatic primary amino group), parvocyclib (aliphatic secondary amino group), ibrutinib (aromatic primary amino group), pyralarisib (aliphatic primary 1) Secondary amino group), AZD-5363 (aliphatic primary amino group), tsushidinostat (aromatic primary amino group), crizotinib (aliphatic secondary amino group) or imatinib (aromatic secondary amino group) And more preferably gemcitabine or amrubicin.
  • gemcitabine aromatic primary amino group
  • 5'-deoxy-5-fluoro Cytidine aromatic primary amino group
  • amrubicin aliphatic primary amino group
  • parvocyclib aliphatic secondary amino group
  • ibrutinib aromatic primary amino group
  • a kinase inhibitor in the residue of the active drug having an amino group, represented by the following, a kinase inhibitor, an antimetabolite, a CDK inhibitor, an anthracycline anticancer drug, an HDAC inhibitor, an FGFR inhibitor,
  • a PARP inhibitor PI3K inhibitor, BTK inhibitor, AKT inhibitor, TLR7 agonist, or topoisomerase inhibitor
  • acarabultinib aromatic Primary amino group
  • cytarabine aromatic primary amino group
  • ribocyclic rib aliphatic secondary amino group
  • niraparib aliphatic secondary amino group
  • AT-7519 aliphatic secondary amino group
  • Bupulsive aromatic primary amino group
  • delazantinib aliphatic secondary amino group
  • MEN-1611 aromatic primary amino group
  • milansertib aliphatic primary amino group
  • PF-4878691 arachidib
  • Compound (I), wherein the group represented by is a residue of an anticancer agent.
  • the group represented by is a kinase inhibitor, antimetabolite, a CDK inhibitor, an anthracycline anticancer drug, an HDAC inhibitor, an FGFR inhibitor, a PARP inhibitor, a PI3K inhibitor, a BTK inhibitor, an AKT inhibitor, a TLR7 agonist, Or Compound (I), which is a residue of a topoisomerase inhibitor.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a carboxy group, a sulfo group, a phospho group, a hydroxy group or an amino group (eg methyl, ethyl, 2-carboxyethyl, 2, 3 -Dihydroxypropyl, tert-butyl) (preferably, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a carboxy group (eg, methyl, ethyl, 2-carboxyethyl)),
  • A is selected from the group consisting of -O-, -S-, -SO-, -SO 2- , -NR- (wherein R represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) and a phenylene group C 1-20 alkylene group, C 2 which may have one or more groups at each of the interior or the end, and may be substituted with a carboxy group, a sulf
  • the group represented by is a residue of gemcitabine, 5'-deoxy-5-fluorocytidine, amrubicin, parvocyclib, ibrutinib, plararisib, AZD-5363, tushidinostat, crizotinib or imatinib (preferably gemcitabine, 5'-deoxy- 5-Fluoro cytidine, amrubicin, parvocyclic, tusidinostat, crizotinib or imatinib residues) which is the compound (I).
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a carboxy group, a sulfo group, a phospho group, a hydroxy group or an amino group (eg methyl, ethyl, 2-carboxyethyl, 2, 3 -Dihydroxypropyl, tert-butyl) (preferably, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a carboxy group (eg, methyl, ethyl, 2-carboxyethyl)),
  • A is selected from the group consisting of -O-, -S-, -SO-, -SO 2- , -NR- (wherein R represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) and a phenylene group C 1-20 alkylene group, C 2 which may have one or more groups at each of the interior or the end, and may be substituted with a carboxy group, a s
  • Compound (I), wherein the group represented by the above is a residue of acarabultinib, cytarabine, ribocyclib, niraparib, AT-7519, buparibus, delazantinib, MEN-1611, mirancertib, PF-4878691, resiquimod or entinostat.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a carboxy group (eg, methyl, ethyl, 2-carboxyethyl),
  • A is a C 1-10 alkylene group (preferably C 1-6 which may have one or more -O- and may be substituted with a carboxy group, a hydroxy group or an amino group) Alkylene group),
  • B is a maleimidyl group which may be substituted by a halogen atom, E is an oxygen atom, and
  • R 1 is a hydrogen atom
  • A is a C 1-6 alkylene group which may have one or more -O- and may be substituted by a carboxy group
  • B is a maleimidyl group
  • E is an oxygen atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • A is a C 1-6 alkylene group which may have one or more -O- and may be substituted by a carboxy group
  • B is a maleimidyl group
  • E is an oxygen atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • A is a C 1-6 alkylene group which may have one or more -O- and may be substituted by a carboxy group
  • B is a maleimidyl group
  • E is an oxygen atom
  • Preferred specific examples of the compound (I) include the compounds of Examples 1 to 60 described in the following Examples and Tables 1-1 to 1-9 (hereinafter, the compounds (I-1) to the compounds (I-). 60), and among them, (1) 2-( ⁇ (2S, 4R) -2-acetyl-4-[(2S, 4S, 5R) -4,5-dihydroxytetrahydropyran-2-yloxy] -5,12-dihydroxy-6,11 -Dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahydronaphthacene-2-ylamino ⁇ methylene) malonic acid mono 5- (2,5-dioxo-2,5-dihydropyrrol-1-yl) pentyl (Compound (I-1)), (2) 2-( ⁇ 1-[(2R, 4R, 5R) -3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-yl] -2-oxo-1,2-dihydroxy
  • the compound of the present invention contains an optical isomer, stereoisomer, regioisomer, or rotational isomer, these are also contained as a compound of the present invention.
  • the compounds of the present invention can be converted into their pharmaceutically acceptable salts by methods known per se.
  • the compound of the present invention has an acidic group or a basic group, it can be converted to a basic salt or an acidic salt by reacting with a base or an acid.
  • the pharmaceutically acceptable “basic salt” of the compound of the present invention is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt; Methyl morpholine salt, ethanolamine salt, piperazine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, tert-butylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, meglumine salt, tromethamine salt, choline salt, benzathine Organic base salts such as salts, 4-phenylcyclohexylamine salts, pyridine salts, 4-pyrrolidinopyridine salts and picoline salts or amino acid salts such as lysine salts, arginine salts and ornithine salts, preferably alkali metal salts is there.
  • alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt
  • the pharmaceutically acceptable “acid salt” of the compound of the present invention is preferably a hydrohalide such as a hydrogen fluoride, a hydrochloride, a hydrobromide, a hydroiodide or the like, a nitrate, Inorganic acid salts such as perchlorate, sulfate and phosphate; lower alkanesulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid
  • Aryl sulfonates such as salts, acetates, trifluoroacetates, malates, fumarates, succinates, citrates, ascorbates, tartrates, borates, borates and organic acid salts such as maleates And amino acid salts such as glycine salt, glutamate, and aspartate, and most preferably hydrohalide (in particular
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is formulated into a mammal (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, etc.) in combination with a pharmaceutically acceptable carrier and the like. Administration to cattle, sheep, monkeys, humans, etc.).
  • a mammal eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, etc.
  • excipients eg, starch, lactose, sugar, calcium carbonate, calcium phosphate etc.
  • binders eg, starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose etc.
  • lubricants Eg, magnesium stearate, talc etc.
  • disintegrants eg, carboxymethyl cellulose, talc etc.
  • solvents eg, water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, Olive oil, cottonseed oil etc.
  • solubilizer eg polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine Sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate etc.
  • suspending agents eg stearyltriethanolamine, sodium laulose
  • Food dyes include water-insoluble lake dyes (eg, aluminum salts of the above-mentioned water-soluble food tar dyes), natural dyes (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara) etc., sweeteners (eg Dipotassium, aspartame, stevia etc.
  • water-insoluble lake dyes eg, aluminum salts of the above-mentioned water-soluble food tar dyes
  • natural dyes eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • sweeteners eg Dipotassium, aspartame, stevia etc.
  • the mixture is subjected to a method known per se, for example, for oral administration such as capsules, tablets, fine granules, granules, dry syrup, etc., or injections (eg, subcutaneous injection, intravenous injection) Agent, intramuscular injection, intraperitoneal injection, drip, etc., external preparation (eg, percutaneous absorption type preparation, ointment, lotion, patch), suppository (eg, rectal suppository, vaginal suppository)
  • the composition can be formulated for parenteral administration such as pellets, transnasal agents, pulmonary agents (inhalants), eye drops and the like. Among them, preparations for parenteral administration such as injections are preferable.
  • the content of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually in the range of about 0.01 to 100% by weight based on the whole preparation. Preferably, it is in the range of about 0.1 to 50% by weight, and more preferably in the range of about 0.5 to 20% by weight.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various known production methods, utilizing the characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. Examples of known methods include those described in "ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS", Second Edition, ACADEMIC PRESS, INC., 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers Inc., 1989, and the like. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in production technology to protect the functional group at the raw material or intermediate stage with a suitable protecting group or to replace it with a group which can be easily converted to the functional group.
  • Such functional groups include, for example, amino group, hydroxy group, carboxyl group and the like, and as their protective groups, for example, "Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition, 1999) by TW Greene and PG Wuts".
  • the protective group described in the above can be appropriately selected and used according to the reaction conditions. According to such a method, after the reaction is carried out by introducing the substituent, a desired compound can be obtained by removing the protecting group or converting it into a desired group as necessary.
  • the process for producing the compound of the present invention is described below. However, the production method is not limited to the following method.
  • Production method 1 is a compound represented by general formula (I) by reacting a compound represented by general formula (1) with a compound represented by general formula (2) (compound (2)) It is a method of producing (compound (I)).
  • Compound (2) used in the present production method can be produced from malonic acid according to a method known per se.
  • R 1 , A, B and E are as defined above, R 2 represents a C 1-6 alkyl group, and C-NH-D represents an active drug having an amino group.
  • reaction of compound (1) with compound (2) in production method 1 is carried out in an inert solvent, and may be carried out in the presence of an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine, or a base such as an inorganic salt such as potassium carbonate. .
  • the inert solvent used is, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide and the like Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, fluorobenzene, trichloromethylbenzene, tri
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the reaction reagent to be used, the reaction solvent and the like, but are usually -20 to 150 ° C. for 30 minutes to 48 hours.
  • the amount of compound (2) to be used is not particularly limited, and is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (1).
  • the amount of the base used is not particularly limited; 1) It is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol.
  • Production method 2 is a method of producing a compound (I) by reacting the compound (1) with the compound (compound (3)) represented by the general formula (3).
  • Compound (3) used in the present production method can be produced from malonic acid according to a method known per se.
  • R 1 , A, B, E and C-NH-D are as defined above, and R 3 represents C 1-6 alkyl or aryl.
  • reaction of compound (1) with compound (3) in production method 2 is carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent used is, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide and the like Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, fluorobenzene, trichloromethylbenzene, tri
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the reaction reagent to be used, the reaction solvent and the like, but are usually -20 to 150 ° C. for 30 minutes to 20 hours.
  • the amount of compound (3) to be used is not particularly limited, and is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (1).
  • Production method 3 is a method of producing a compound (I) by reacting the compound (1) with the compound (compound (4)) represented by the general formula (4).
  • Compound (4) to be used in the present production method can be produced from malonic acid according to a method known per se.
  • R 1 , A, B, E and C-NH-D are as defined above.
  • reaction of compound (1) with compound (4) in production method 3 is carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent used is, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide and the like Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, fluorobenzene, trichloromethylbenzene, tri
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the reaction reagent to be used, the reaction solvent and the like, but are usually -20 to 150 ° C. for 30 minutes to 20 hours.
  • the amount of compound (4) to be used is not particularly limited, and is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (1).
  • Production method 4 is a method of producing a compound (I) by reacting the compound (1) with the compound (compound (5)) represented by the general formula (5).
  • Compound (5) used in the present production method can be produced from malonic acid according to a method known per se.
  • R 1 , A, B, E and C-NH-D are as defined above, and X represents a halogen atom, or a leaving group such as a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • the reaction of the compound (1) with the compound (5) in the production method 4 is carried out in an inert solvent in the presence of an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine, or a base such as an inorganic salt such as potassium carbonate.
  • an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a base such as an inorganic salt such as potassium carbonate.
  • the inert solvent used is, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide and the like Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, fluorobenzene, trichloromethylbenzene, tri
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the reaction reagent to be used, the reaction solvent and the like, but are usually -20 to 150 ° C. for 30 minutes to 20 hours.
  • the amount of the compound (5) to be used is not particularly limited, and is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (1).
  • the amount of the base used is compound (1) 1
  • the amount is usually 0.05 to 2 moles, preferably 0.05 to 1 mole, per mole.
  • Production method 5 is a method of producing a compound (I) by reacting the compound (1) with the compound (compound (6)) represented by the general formula (6).
  • Compound (6) used in the present production method can be produced from malonic acid according to a method known per se.
  • R 1 , A, B, E and C-NH-D are as defined above.
  • reaction of compound (1) with compound (6) in production method 5 is carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent used is, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide and the like Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, fluorobenzene, trichloromethylbenzene, tri
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the reaction reagent to be used, the reaction solvent and the like, but are usually -20 to 150 ° C. for 30 minutes to 20 hours.
  • the amount of compound (6) to be used is not particularly limited, and is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (1).
  • Production method 6 is a method known per se to a compound (compound (7)) represented by compound (1) to a compound represented by formula (7) and then a compound represented by formula (8) (compound (8))
  • This is a method of producing a compound (I) by reacting the compound (8) represented by the general formula (9) with the obtained compound (8).
  • Compound (9) used in the present production method can be produced from malonic acid according to a method known per se.
  • R 1 , A, B, E and C-NH-D are as defined above.
  • reaction from compound (1) to compound (7) can be carried out by formylation of the secondary amino group of compound (1) by a method known per se.
  • reaction from compound (7) to compound (8) can be carried out by converting the amide group of compound (7) into a thioamide group by a method known per se using Lawesson's reagent etc. .
  • reaction of compound (8) with compound (9) is carried out according to a method known per se (eg, the method described in J. Org. Chem., 2014, 79, 7405-7414, etc.) Can.
  • the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary.
  • the method of removing each protective group can be carried out, for example, according to the method described in "Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition, 1999)" by T. W. Greene and P. G. Wuts.
  • the compounds of the present invention produced by the above methods can be isolated and purified by known methods, for example, extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like.
  • optical isomers exist when the compound of the present invention or an intermediate in the preparation thereof has an asymmetric carbon. These optical isomers can be isolated and purified by a conventional method such as fractional recrystallization (salt resolution) or recrystallization with an appropriate salt.
  • the above-mentioned isomer can also be produced by asymmetric synthesis.
  • the dose of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the subject, symptoms, and other factors, for example, when parenterally administered to adult cancer patients, the dose is usually about 1 dose.
  • the amount is preferably 0.01 to 500 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 100 mg / kg body weight, more preferably 1 to 50 mg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to 3 times a day.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof covalently bonds to plasma proteins such as plasma albumin in the body, selectively and efficiently after being transferred to tumor tissue, active under the low pH environment. It is a compound that efficiently releases a drug and exhibits extremely excellent anticancer activity as a drug, and is useful as an anticancer agent, a preventive / therapeutic agent for cancer metastasis and / or cancer recurrence.
  • the type of cancer to be prevented or treated is not particularly limited.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in combination with other agents, for example, existing anticancer agents, as long as the efficacy of the compound is not impaired.
  • the administration time is not limited, and they may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time lag.
  • the dose can be appropriately selected based on the dose clinically used.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the like and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, condition, combination and the like.
  • anticancer agents examples include chemotherapeutic agents, hormone therapeutic agents, immunotherapeutic agents, molecular targeting agents, immune checkpoint inhibitors (anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody) and the like.
  • chemotherapeutic agent for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents and the like are used.
  • alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambucil, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitobronitol, mel Phalaen, dacarbazine, lanimustine, sodium estramustine phosphate, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, pipobroman, etolequiside, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, alretamine, ambamustin, dibrospidium hydrochloride, fotemustine, Prednismustine, pumithepa, ribomustine, temozolomide, treosulphan, trofosfamide, Roh statins scan chima
  • Examples of the “metabolic agents” include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, penetrexed, enocitabine, cytarabine, cytarabine ocfosfate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxifluridine, carmofur, galocitabine, emitefur, capecitabine), aminopterin, nelzalavin, leucovorin calcium, tabloid, butosin, folinate calcium, levoforinate calcium, cladolibine, emiteful, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbamide, hydroxy carbamide Idoxyuridine, Mitoguazone, Thiazofrine, Ambamustine, Bendamustine, and them DDS formulation or the like is used.
  • 5-FU drugs eg, fluorour
  • anticancer antibiotic examples include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride Neocarzinostatin, misuramycin, sarkomycin, carcininophilin, mitotane, zolubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride, and their DDS preparations are used.
  • plant-derived anticancer agent for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, and their DDS preparations and the like are used.
  • hormone therapeutic agents include phosphestrol, diethylstilbestrol, chlorotrianisene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepaltricin, Raloxifene, olmeloxifene, levormeloxifene, anti-estrogen (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate), pill formulation, mepithiostan, testolactone, aminoglutethiimide, LH-RH agonist (eg, goserelin acetate, buserelin Leuprorelin), droloxifene, epithiostanol, ethynyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitors (eg, fadrozole hydrochloride, anastrozo
  • biological response modifiers for example, picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, Corynebacterium parvum, levamisole, polysaccharide K, procodazole, anti-CTLA4 antibody, etc. are used.
  • molecular-targeted drugs examples include tositumomab, ibritzumab, alemtuzumab, axitinib, bevacizumab, afatinib, bortezomib, bosutinib, carfilzomib, cetuximab, dasatinib, denosumab, edrocolomab, erlotinib, everolimus, vismodegib, gefibib , Imatinib, ipilimumab, lapatinib, lenalidomide, nilotinib, nimotuzumab, olaparib, panitumumab, pazopanib, pertuzumab, rituximab, siltuximab, sorafenib, sunitinib, tamibarotene, temidolimus, thalidomide
  • the “immune checkpoint inhibitor” for example, nivolumab, pembrolizumab, averumab, atezolizumab and the like are used.
  • the active drug used for the synthesis of the following example compounds can be easily obtained commercially and can be used as it is (gemcitabine (Examples 2, 3, 7-13, 16, 21, 27-27, 29) 35-37 and 40), flucytosine (Examples 15 and 28), amrubicin (Examples 1, 4 and 18), imatinib (Example 17), 5'-deoxy-5-fluorocytidine (Example 14), Nirapalib (Example 50), Buparsib (Example 51), Acaraburutinib (Example 52), Resiquimod (Example 53), Cytarabine (Example 45), or a method known per se (Palvocyclic Example (Examples 5, 20) 31 and 41; WO 2014/128588), crizotin
  • ribocyclic rib (Example 44; US 2012115878), AT-7519 (Example 46; WO 2006/77414), milansertib (Example 47; J. Med. Chem. 59 (13), 6455-669, 201 6), delazantinib (Example 48; WO2010 / 078421), and MEN-1611 (Example 49; US8022205)), or those prepared according to methods analogous thereto can also be used.
  • the active drug (CDK 8 inhibitor) used for the synthesis of the compounds of Examples 54 to 60 was produced by the method shown in the following Synthesis Examples 1 to 7.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the precipitated powder was further added with diethyl ether, and the insoluble matter was separated by filtration.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (n-hexane: diethyl ether, 5: 1 ⁇ 4: 1 ⁇ 1: 1, V / V).
  • the solvent of the target fraction was evaporated under reduced pressure to give a colorless oil (2.29 g, yield 51%) of the title compound.
  • the ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • 500 mL of ethanol was added to the obtained residue and 3.80 g of 10% palladium carbon, and catalytic hydrogenation was performed at 0.4 MPa and room temperature for 25 hours. After filtering off palladium carbon, ethanol was distilled off under reduced pressure. 50 mL of n-heptane was added, and n-heptane was distilled off under reduced pressure. Further, 50 mL of n-heptane was added, and left at 0 ° C. for 30 minutes.
  • 6-Methoxy-2-methylpyrrolo [3,2-c] pyridine 1.55 g (9.56 mmol), benzyl 4- (4-iodophenyl) piperazine-1-carboxylate 4.04 g (9.56 mmol), copper iodide (I ) Suspending 182 mg (0.956 mmol), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine 0.45 mL (2.9 mmol) and tripotassium phosphate 4.27 g (20.1 mmol) in 15 mL of toluene, After bubbling, the mixture was stirred at 110 ° C. for 22 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (n-hexane: ethyl acetate, 1: 1 ⁇ 1: 2, V / V).
  • the solvent of the objective fraction is distilled off under reduced pressure, and benzyl (3- ⁇ 1- [4- (3-acetyl-5,6-dimethoxy-2-methylindol-1-yl) phenyl] piperidin-4-yl is obtained. 210 mg of a colorless oil of (propyl) carbamate was obtained.
  • N-methoxycarbonylmaleimide (7.05 g, 68.3 mmol) in saturated aqueous sodium bicarbonate (400 mL), add 5-amino-1-pentanol (10.6 g, 68.3 mmol) under ice-cooling, and mix at the same temperature. Stir for 4 hours.
  • the reaction solution was extracted with methylene chloride six times, and the organic layers were combined and dried (Na 2 SO 4 ).
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (n-hexane: ethyl acetate, 7: 3 ⁇ 2: 8, V / V).
  • the resulting solution was purified by column chromatography (Chromatorex COOH MB 100-75 / 200 (Fuji Silysia), chloroform: methanol, 10: 0 ⁇ 9: 1, V / V).
  • the solvent of the target fraction was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate-tert-butyl methyl ether (1: 4) (2 mL) was added to the obtained residue, the insoluble matter was collected by filtration, and orange powder (294 mg) Got).
  • the obtained powder was purified by column chromatography (ethyl acetate: chloroform, 5: 5 ⁇ 0: 1, chloroform: methanol, 1: 0 ⁇ 9: 1, V / V).
  • the solvent of the target fraction is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is again subjected to column chromatography (ethyl acetate: chloroform, 5: 5 ⁇ 0: 1, chloroform: methanol, 1: 0 ⁇ 9: 1, V / V) and purified.
  • the solvent of the target fraction is distilled off under reduced pressure, and 2-( ⁇ (2S, 4R) -2-acetyl-4-[(2S, 4S, 5R) -4,5-dihydroxytetrahydropyran-2-yloxy] is obtained.
  • the compound (1c) (50 mg, 0.13 mmol) and gemcitabine (34 mg, 0.13 mmol) are dissolved in a mixture of 1,4-dioxane (2.1 mL) and dimethylsulfoxide (0.7 mL), and heated at 100 ° C. for 63 hours It stirred.
  • the compound (1c) (585 mg, 1.53 mmol) and gemcitabine (403 mg, 1.53 mmol) are dissolved in a mixture of 1,4-dioxane (25 mL) and dimethylsulfoxide (8.3 mL) and heated at 100 ° C. for 46 hours It stirred.
  • the reaction solution was combined, ethyl acetate was added, and after washing with water, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layers were combined, washed three times with water and once with saturated brine, and then dried (Na 2 SO 4 ).
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (chloroform: methanol, 1: 0 ⁇ 9: 1, V / V).
  • the solvent of the target fraction was evaporated under reduced pressure to give a pale yellow powder (376 mg).
  • Tetrahydrofuran (0.23 mL) is added to the reaction solution, and the precipitate is collected by filtration, and the obtained powder is washed twice with ethyl acetate (0.5 mL) to give 2-( ⁇ (2S, 4R) -2-acetyl- 4-[(2S, 4S, 5R) -4,5-dihydroxytetrahydropyran-2-yloxy] -5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahydro Reddish-brown powder (22 mg, naphthacene-2-ylamino) methylene) malonic acid mono 5- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydropyrrol-1-yl) pentyl sodium (compound (I-4)) Rate of 60%).
  • the compound of (5a) (3.90 g, 13.9 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (40 mL), triethylamine (3.86 mL, 27.8 mmol) and acetyl chloride (1.04 mL, 14.8 mmol) are added under ice-cooling, and the mixture is heated to the same temperature. The mixture was stirred for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted 7 times with ethyl acetate, and hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust to pH 2.
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, and the organic layers were combined and dried (Na 2 SO 4 ).
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (Chromatorex COOH MB 100-75 / 200 (Fuji Silysia), chloroform: methanol, 1: 0 ⁇ 9: 1, V / V).
  • the solvent of the target fraction was evaporated under reduced pressure to obtain a yellow oil (2.83 g, yield 63%) of 2-acetoxy-6-benzyloxycarbonylaminohexanoic acid.
  • the compound of (5b) (2.73 g, 8.44 mmol) is dissolved in tert-butanol (6 mL), a solution of di-tert-butyl dicarbonate (2.21 g, 10.1 mmol) in tert-butanol (2 mL), N , N-dimethylaminopyridine (129 mg, 1.06 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried (Na 2 SO 4 ).
  • the solvent of the objective fraction was distilled off under reduced pressure, and colorless oil of malonic acid 1-tert-butoxycarbonyl-5- (2,5-dioxo-2,5-dihydropyrrol-1-yl) pentyl ethyl (1.57 g, yield 80%).
  • the solvent of the target fraction was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was suspended in ethyl acetate (2 mL) and tert-butyl methyl ether (6 mL), and then subjected to ultrasonic irradiation to filter off insolubles. .
  • the obtained powder was washed with tert-butyl methyl ether (2 mL) to give a yellow powder (298.2 mg).
  • the obtained powder was again purified by column chromatography (chloroform: methanol, 1: 0 ⁇ 95: 5 ⁇ 90: 10, V / V), and the solvent of the target fraction was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was suspended in ethyl acetate (1.5 mL) and n-hexane (1.5 mL), and then subjected to ultrasonic irradiation.
  • the insolubles were collected by filtration and washed with n-hexane (1 mL).
  • the obtained yellow powder was suspended in ethyl acetate (1 mL), and the mixture was irradiated with ultrasonic waves.
  • Insolubles were collected by filtration and washed with ethyl acetate (1 mL) to obtain a yellow powder (100.8 mg).
  • the obtained powder was purified by column chromatography (Chromatorex DM1020T ODS (Fuji Silysia), 0.01 M NaH 2 PO 4 -Na 2 HPO 4 (pH 7.0) -acetonitrile, 80: 20 ⁇ 70: 30 ⁇ 65: 35, V / V).
  • the solvent of the target fraction was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was saturated with sodium chloride and extracted three times with chloroform.
  • the organic layers were combined, dried (Na 2 SO 4 ), the solvent was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the obtained residue, and the mixture was irradiated with ultrasonic waves to be powdered.
  • Example 6 2- [4- (4- ⁇ 6-amino-5- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] pyridin-3-yl ⁇ pyrazol-1-yl) piperidin-1-ylmethylene] Malonic acid 1-carboxy-5- (2,5-dioxo-2,5-dihydropyrrol-1-yl) pentyl ethyl (compound (I-6))
  • the compound of (5i) (396.3 mg, calculated as 0.904 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (9.0 mL), crizotinib (489 mg, 1.08 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • the solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (chloroform: methanol, 1: 0 ⁇ 90: 10, V / V).
  • the solvent of the target fraction was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was suspended in ethyl acetate (1 mL) and tert-butyl methyl ether (4 mL) and then irradiated with ultrasonic waves.
  • the insoluble material was collected by filtration and washed with tert-butyl methyl ether (2 mL) to give a pale yellow powder (248.2 mg).
  • the obtained pale yellow powder was purified by column chromatography (chloroform: methanol, 1: 0 ⁇ 95: 5 ⁇ 85: 15, V / V).
  • the solvent of the target fraction was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was suspended in ethyl acetate (2 mL), and then the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was suspended in ethyl acetate (1 mL) and n-hexane (1 mL), and the mixture was irradiated with ultrasonic waves, and the insolubles were collected by filtration.
  • the solvent of the target fraction is distilled off under reduced pressure, and 2-( ⁇ 1-[(2R, 4R, 5R) -3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-yl] -2 is obtained.
  • 2-( ⁇ 1-[(2R, 4R, 5R) -3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-yl] -2 is obtained.
  • a foamy powder (562 mg, 55% yield) was obtained.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, acidified with 6.0 M hydrochloric acid, and the two layers were separated.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine and dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography (n-hexane: ethyl acetate, 7: 3 ⁇ 0: 1, V / V).
  • the solvent of the target fraction was evaporated under reduced pressure to give a colorless oil (425 mg, 26% yield) of 1- [2- (2-hydroxyethylsulfanyl) ethyl] pyrrole-2,5-dione .
  • the compound (8b) (1.36 g, 3.96 mmol) is dissolved in acetic anhydride (8.0 mL), triethyl orthoformate (2.0 mL, 12 mmol) and zinc chloride (81 mg, 0.79 mmol) are added, and the mixture is heated to 100 ° C. The mixture was stirred for 2 hours. Zinc chloride (81 mg, 0.79 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 100 ° C. for 0.5 hour. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with toluene. The organic layers were combined, washed with saturated brine and dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the compound (8c) (50 mg, 0.13 mmol) is dissolved in methylene chloride (0.2 mL), m-CPBA (purity: 74.6%) (29 mg, 0.13 mmol) is added under ice-cooling, and Stir for 0.5 h.
  • the reaction solution was dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the same operation is carried out using the compound (8c) (570 mg, 1.43 mmol), and the residue obtained above is combined with column chromatography (n-hexane: ethyl acetate, 1: 1 ⁇ 0: 1, V / It refine
  • the compound (8d) (200 mg, 0.481 mmol) is dissolved in 1,4-dioxane (0.50 mL) and dimethylsulfoxide (0.20 mL), gemcitabine (190 mg, 0.722 mmol) is added, and the mixture is stirred at 80 ° C. for 11 hours. The mixture was stirred at room temperature for 31 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (chloroform: methanol, 1: 0 ⁇ 9: 1, V / V).
  • the solvent of the target fraction is distilled off under reduced pressure, and 2-( ⁇ 1-[(2R, 4R, 5R) -3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-yl] -2 is obtained.
  • 2-( ⁇ 1-[(2R, 4R, 5R) -3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-yl] -2 is obtained.
  • a foamy powder (258 mg, 85% yield) was obtained.
  • the solvent of the target fraction is distilled off under reduced pressure, and 2-( ⁇ 1-[(2R, 4R, 5R) -3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-yl] -2 is obtained.
  • 2-( ⁇ 1-[(2R, 4R, 5R) -3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-yl] -2 is obtained.
  • -Oxo-1,2-dihydroxypyrimidin-4-ylamino ⁇ methylene) malonic acid tert-butyl 2- [2- (2,5-dioxo-2,5-dihydropyrrol-1-yl) ethanesulfonyl] ethyl white color Powder (319 mg, 52% yield) was obtained.
  • Gemcitabine (297 mg, 1.13 mmol) is dissolved in 1,4-dioxane (0.50 mL) and dimethylsulfoxide (0.20 mL), the compound (8c) (300 mg, 0.751 mmol) is added, and the mixture is kept at 80 ° C. for 8 hours The mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine and dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (n-hexane: ethyl acetate, 1: 1 ⁇ 0: 1, V / V).
  • the solvent of the target fraction is distilled off under reduced pressure, and 2-( ⁇ 1-[(2R, 4R, 5R) -3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-yl] -2 is obtained.
  • 2-( ⁇ 1-[(2R, 4R, 5R) -3,3-difluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-yl] -2 is obtained.
  • a foamy powder (291 mg, 63% yield) was obtained.
  • Test Example 1 Recovery of Albumin Conjugate to Active Drug A 5.0% human plasma albumin (HSA) saline solution (pH 7.4) was previously incubated at 37 ° C. for 10 minutes, a solution of the example compound was added (final concentration 100 ⁇ M) The binding reaction was initiated at the same temperature. Ten minutes after the addition, it was quenched in an ice bath to obtain an HSA conjugate solution of the example compound. The pH of the reaction solution was adjusted to 5.5 by adding 0.5 M acetate buffer to the solution of each Example compound in the HSA conjugate, and the reaction was initiated by incubating at 37 ° C. Six hours after the start of the reaction, 0.1 M phosphate buffer was added and mixed to adjust to pH 7.4 and used as a sample solution.
  • HSA human plasma albumin
  • Compound (I-1) which is a derivative of an active drug having an aliphatic primary amino group, compound (I-18) and compound (I-47), a derivative of an active drug having an aliphatic secondary amino group
  • Test example 2 Formation and reversibility of ⁇ -globulin conjugate Tris (2-carboxyethyl) phosphine Hydrochloride (final concentration 150 ⁇ M) was added to 10 mg / mL human-derived ⁇ -globulin phosphate buffer solution (pH 7.4), and it was kept at 20 ° C. After incubating for 90 minutes, the disulfide bond of ⁇ -globulin was reduced. Dimethylacetamide is added, and compound (I-3), which is a derivative of an active drug having an aromatic primary amino group, is added 10-fold molar equivalent of globulin, incubated at 20 ° C. for 60 minutes, and N-acetylcysteine aqueous solution added.
  • a ⁇ -globulin conjugate solution containing about 220 ⁇ M of the compound (I-3) was obtained.
  • the pH of the reaction solution was adjusted to 5.5 by adding 0.5 M acetate buffer solution to the ⁇ -globulin conjugate solution, and the mixture was incubated at 37 ° C. to start the reaction.
  • Forty-eight hours after initiation of the reaction 0.1 M phosphate buffer was added to adjust the pH to 7.4, and the active drug concentration was measured by LC / MS / MS (QTRAP6500) to calculate the production rate of the active drug.
  • Incubation of a ⁇ -globulin conjugate sample of compound (I-3) for 48 hours at pH 5.5 at 37 ° C. restored 89% of the bound compound (I-3) to an active drug.
  • Test Example 3 Blood concentration after intravenous administration to mice Male ICR mice (3 animals per group) Preparation solution of the example compound (10 mg equivalent of the active compound of the example compound / 5 mL / kg) was administered tail vein, 0.25, 1 After 8, 24 and 48 hours, heart was collected under deep anesthesia, and centrifuged at 3,000 rpm for 10 minutes at 4 ° C to collect plasma. To 50 ⁇ L of the obtained plasma, 20 ⁇ L of 1 M hydrochloric acid and 130 ⁇ L of acetonitrile were added, incubated at 80 ° C. for 1 hour, and centrifuged at 15,000 rpm for 5 minutes at 4 ° C.
  • the concentration of the example compound in the obtained plasma was measured using LC / MS / MS (QTRAP6500).
  • concentration of the active drug in the plasma-treated supernatant was measured by LC / MS / MS (QTRAP6500).
  • Compound (I-3) which is a derivative of an active drug having an aromatic primary amino group compound (I-4) which is a derivative of an active drug having an aliphatic primary amino group, an aliphatic secondary amino Of Compound (I-5) and Compound (I-6), which are derivatives of active drug having a group, and Compound (I-17), which is derivative of active drug having an aromatic secondary amino group, after 0.25 hours
  • the plasma concentrations of the example compounds showed 174, 45, 89, 35 and 35 ⁇ M, respectively, and then gradually disappeared over 48 hours.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as an anticancer agent, a preventive / therapeutic agent for cancer metastasis and / or cancer recurrence.
  • the medicament containing the compound of the present invention has an excellent anti-cancer effect and few side effects, it can be a highly safe therapeutic agent for cancer and an agent for preventing and treating cancer metastasis and / or cancer recurrence.

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Abstract

生体内投与後、速やかに血中アルブミンに結合し、持続的に全身に循環し、効率的に腫瘍組織に集積した後、活性薬物を放出し、高い腫瘍組織内濃度を示し、優れた抗腫瘍作用を示し、副作用を軽減した化合物を提供する。　本発明によれば、癌細胞に対して優れた抗癌作用を示すと共に、副作用の少ない優れた抗癌剤となり得る、一般式（Ｉ）： ［式中の各記号の定義は、明細書に記載のとおりである。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供することができる。

Description

タンパク質結合性薬物
　本発明は、投与後体内でアルブミン等のタンパク質に結合し、腫瘍組織等の標的臓器に効果的に集積し、腫瘍細胞等の細胞周囲ないし細胞内のリソゾーム等において特異的な低ｐＨ環境もしくは特異的酵素により加水分解され、活性薬物を放出する新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。また、本発明は、上記新規化合物またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物に関する。さらに、本発明は、上記新規化合物またはその医薬上許容される塩を含有してなる抗癌剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤に関する。さらに、本発明は、アルブミン、トランスフェリンまたはグロブリン等のタンパク質や高分子に上記新規化合物を結合させ、精製後、蛋白または高分子結合製剤とするための方法に関する。
　癌の化学療法に用いられる多くの低分子抗癌剤は、比較的速やかに代謝され、あるいは排泄されるため、投与後、腫瘍組織中に充分な濃度に達しなかったり、治療に必要な充分な時間留まらないため治療効果を最大限に発揮できないことがある。また、均一な生体分布を示すため正常組織にも分布し、このことに起因する副作用の発現が問題となっている。このため、抗癌剤を癌細胞に集積させ、選択的に作用させることができれば、高い治療効果を有し、副作用が軽減した優れた抗癌剤を提供することができる。そこで、抗癌剤を誘導体化して、薬物投与後、腫瘍組織に選択的かつ効率的に移行・集積させ、腫瘍細胞近傍や細胞内の標的部位で選択的、且つ効率的に活性薬物を放出させ、腫瘍細胞における活性薬物の濃度を増大させ、治療効果を向上させると同時に、正常細胞におけるその濃度を減少させ、副作用を軽減する優れた化合物の創製が望まれている。即ち、薬物投与後、正常組織より腫瘍組織に高濃度移行し、肝臓等の正常組織に移行した場合も、正常組織による代謝では、活性薬物には復元せず、腫瘍組織に集積し、腫瘍組織内で効率よく活性薬物に復元する化合物が見出せれば、副作用の少ない優れた抗癌剤となり得る。
　癌組織では、新生血管のバリアーが不完全であり、正常組織では組織内に透過しない高分子が移行・集積し、リンパ系が未熟なため集積した高分子が組織から除去されにくく長時間にわたり滞留する現象（ＥＰＲ効果）が知られている。このＥＰＲ効果を利用して、抗癌剤を効率よく標的部位である腫瘍組織に送達・分布させるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の開発が試みられてきた。これらのＤＤＳとして、リポソーム封入製剤（特許文献１、２、３）、高分子コンジュゲート製剤（特許文献４）、生体内タンパクとコンジュゲートを生成する誘導体（特許文献７、８、９、１０、１１、非特許文献３）、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）（特許文献５）等が知られている。リポゾーム封入製剤と抗体薬物複合体については開発され臨床に供されている製品があるが、高分子コンジュゲート製剤と生体内タンパクとコンジュゲートを生成する誘導体については未だ製品化に至っていない。高分子コンジュゲート製剤、生体内タンパクとコンジュゲートを生成する誘導体、抗体薬物複合体についてはいずれも特定の反応性基を介して高分子ないしタンパク質と共有結合し、腫瘍組織の環境もしくは酵素により加水分解され、抗癌剤を放出する。高分子ないしタンパク質との結合としてはアミド結合、ヒドラゾン結合、エステル結合等が用いられている。加水分解は低ｐＨ環境や、腫瘍組織に高発現している酵素、例えば、γ－グルタチオントランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、前立腺癌において過剰発現している前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、トリプシンやリソゾーム酵素カテプシン等により生起する（特許文献４、６、７、８、９、１０、１１、非特許文献１、２）。
　生体内蛋白とコンジュゲートを生成する誘導体の１例は、種々の抗癌剤にマレイミド側鎖をヒドラゾン結合させた誘導体であり、例えば、静脈内投与後、速やかにアルブミンのシステイン－３４のＳＨ基に結合し、アルブミンコンジュゲート体としてＥＰＲ効果により腫瘍組織に移行・集積する。腫瘍組織ではＥＰＲ効果によりアルブミンが集積し、長く留まることはよく知られている（非特許文献３）。さらにアルブミンは、担体蛋白ｇｐ６０受容体によっても腫瘍血管を透過し、ＳＰＡＲＣ（Secreted Protein, Acidic and Rich in Cysteine）により腫瘍細胞内に取り込まれリソゾームの低ｐＨによりヒドラゾン結合が加水分解を受け抗癌剤を放出することが知られている（非特許文献４）。これまでにaldoxorubicin、ＤＫ－０４９等の誘導体が検討されてきたが、未だ開発に成功したものはない。特に、マレイミド側鎖を結合させる抗癌剤が難溶性化合物の場合、注射剤化のためには適切な可溶性基を導入する必要があるが、開発に成功した例はない。
ＷＯ１９９８／１６２０１ ＷＯ２００５／０１１６３３ ＷＯ２０１４／０５０５０９ 特許第４７１８１１７号 ＷＯ２０１３／０８７７１６ 特開２０１６－７２３ ＵＳ８６４２５５５ 特許第４６１７２９６号 特許第５３９２９５６号 ＵＳ８１５３５８１ ＷＯ２０１６／２０５７３８
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２４（５），４７９－４８０，　　　　　　　　　　１９８１ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，５７７－５９５，　　　　　　　　　　２００１ Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ．１３２，　　　　　　　　　　１７１－１８３，２００８ Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ．１９０，　　　　　　　　　　３３１－３３６，２０１４
　本発明の課題は、生体内投与後、速やかに血中アルブミンに結合し、持続的に全身に循環し、効率的に腫瘍組織に移行・集積した後、長く留まり、活性薬物を放出し、高い腫瘍組織内濃度を示し、優れた抗腫瘍作用を示し、副作用を軽減した化合物を提供することである。さらに、注射可能な優れた水溶性を有する該化合物を提供することである。また、アルブミンや抗体（グロブリン）に結合させた蛋白コンジュゲート製剤または高分子を結合させた高分子コンジュゲート製剤を製造するための化合物を提供することである。
　現在臨床に使用されている薬物の大部分は低分子化合物であり、通常高いクリアランスを示し、速やかに代謝ないし排泄される．また、均一な生体分布を示す。その為、薬物が作用部位で充分な濃度に到達しなかったり、充分な時間残存しないため期待した治療効果が得られなかったり、正常組織にも分布し作用することから副作用が発現することがある。これらは、高い細胞毒性を有する抗癌剤において特に顕著である。一方、高分子はＥＰＲ効果により、正常組織に比べて腫瘍組織に選択的に移行・集積し、かつより長く留まることが知られている。さらに、多くの固形腫瘍組織では、正常組織に比べ、低ｐＨ（弱酸性）であることが知られている。これらの現象に着目し、ヒドラゾン結合によりタンパク質と結合可能な基（マレイミジル基）を導入した化合物が報告されている（特許文献１０）。本発明者らは、これらの低分子薬物の問題点および腫瘍組織の特異的な環境に着目し、鋭意研究を重ねた結果、新規な誘導体化の手法を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、第１級アミノ基、第２級アミノ基、または環状アミノ基を有する低分子薬物（すなわち、活性薬物）の該アミノ基に低ｐＨで解離するマロン酸型エナミン結合を導入し、スペーサーを介してタンパク質と結合可能な基（マレイミジル基）を連結した化合物（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）またはその医薬上許容される塩は、全身投与後に、血漿タンパク質、例えば血漿アルブミンと共有結合させ、長時間血中に留まらせ、腫瘍組織に効率的に集積させ、腫瘍組織に到達させた後に、その低ｐＨ環境下で、活性薬物を効率よく放出することによって、医薬として極めて優れた抗癌作用を示す。また、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、腫瘍組織に比べ正常組織における活性薬物の濃度を減少させ、副作用を軽減させることができる。また、本発明の化合物は、容易且つ安価に入手可能なマロン酸から得られる誘導体と前記アミノ基を有する活性薬物とを反応させることにより、簡便に得ることができる。さらに、マロン酸構造のカルボキシル基により難溶性の活性薬物に水溶性を付与することができ、側鎖にもカルボキシル基、アミノ基ないしヒドロキシ基を容易に導入することができるので、より水溶性を高めることができる。また、マロン酸構造のカルボキシル基やリンカー部分に脂溶性側鎖や水溶性側鎖を導入することにより、その水溶性を調整することもできる。
　本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、投与後に、癌細胞に対して優れた抗癌作用を有し、さらに副作用の少ない優れた抗癌剤となり得る。また、本発明の化合物を用いて、アルブミン結合製剤、抗体結合製剤または高分子結合製剤を製造することも可能である。
　即ち、本発明は、
［１］一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、
Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ａは、スペーサーを表し、
Ｂは、タンパク質と結合可能な基を表し、
Ｅは、酸素原子または単結合を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表される基は、アミノ基を有する活性薬物の残基であって、式中のＮは、該アミノ基の窒素原子を表し、該アミノ基は、第１級アミノ基、第２級アミノ基または環状アミノ基を表す。］で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ）」と称することもある。）またはその医薬上許容される塩。
［２］Ｒ１が、水素原子、あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいアルキル基であり、
Ａが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、＊－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－＊＊、＊－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－＊＊、－ＣＯ－、－ＮＲ－（式中、Ｒは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表す。）、フェニレン基、＊－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－＊＊および＊－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－＊＊（式中、＊は、Ｅとの結合位置を表し；且つ＊＊は、Ｂとの結合位置を表す。）からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つそれぞれ置換されていてもよい、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基；置換されていてもよいアリーレン基；置換されていてもよいシクロアルキレン基；あるいは置換されていてもよいアリーレンジカルボニル基であり、
Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基、ハロアセトアミノ基、ハロアセトキシ基、ピリジルジチオ基（－Ｓ－Ｓ－Ｐｙ）、Ｎ－スクシンイミジルオキシカルボニル基またはイソチオシアナト基であり、
Ｅが、酸素原子または単結合であり、ならびに
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中のＮは、前記［１］と同義である。）で表される基が、アミノ基を有する活性薬物の残基である、
上記［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［３］アミノ基を有する活性薬物が、抗癌剤である上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［４］アミノ基を有する活性薬物が、キナーゼ阻害剤である上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［５］アミノ基を有する活性薬物が、代謝拮抗剤である上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［６］アミノ基を有する活性薬物が、ＣＤＫ阻害剤である上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［７］アミノ基を有する活性薬物が、アントラサイクリン系抗癌剤である上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［８］アミノ基を有する活性薬物が、ＨＤＡＣ阻害剤である上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［９］アミノ基を有する活性薬物が、ＦＧＦＲ阻害剤である上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１０］アミノ基を有する活性薬物が、ＰＡＲＰ阻害剤である上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１１］アミノ基を有する活性薬物が、ＰＩ３Ｋ阻害剤である上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１２］アミノ基を有する活性薬物が、ＢＴＫ阻害剤である上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１３］アミノ基を有する活性薬物が、ＡＫＴ阻害剤である上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１４］アミノ基を有する活性薬物が、ＴＬＲ７アゴニストである上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１５］アミノ基を有する活性薬物が、トポイソメラーゼ阻害剤である上記［２］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１６］Ａが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＲ－（Ｒは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表す。）およびフェニレン基からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－２０アルキレン基、Ｃ２－２０アルケニレン基またはＣ２－２０アルキニレン基；あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキレン基であり、ならびに
Ｂが、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基またはＮ－スクシンイミジルオキシ基である、上記［１］～［１５］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１７］Ａが、１以上の－Ｏ－を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキレン基であり、および
Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいマレイミジル基である、上記［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１８］Ｒ１が、水素原子、またはカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、上記［１］～［１７］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１９］アミノ基を有する活性薬物が、ゲムシタビン、５’－デオキシ－５－フルオロシチジン、アムルビシン、パルボシクリブ、イブルチニブ、ピララリシブ、ＡＺＤ－５３６３、ツシジノスタット、クリゾチニブまたはイマチニブである、上記［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１９’］アミノ基を有する活性薬物が、ゲムシタビン、５’－デオキシ－５－フルオロシチジン、アムルビシン、パルボシクリブ、ツシジノスタット、クリゾチニブまたはイマチニブである、上記［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［２０］Ｒ１が、水素原子であり、
Ａが、１以上の－Ｏ－を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基であり、
Ｂが、マレイミジル基であり、
Ｅが、酸素原子であり、および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表される基が、ゲムシタビンの残基である、上記［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［２１］Ｒ１が、水素原子であり、
Ａが、１以上の－Ｏ－を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基であり、
Ｂが、マレイミジル基であり、
Ｅが、酸素原子であり、および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表される基が、アムルビシンの残基である、上記［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［２２］Ｒ１が、水素原子、またはＣ１－６アルキル基であり、
Ａが、１以上の－Ｏ－を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基であり、
Ｂが、マレイミジル基であり、
Ｅが、酸素原子であり、および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表される基が、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表される活性薬物の残基である、上記［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［２３］アルブミン、グロブリン、トランスフェリン、またはスルファニル基を有するタンパクまたは高分子に、上記［１］～［２２］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を結合させたタンパクまたは高分子コンジュゲート。
［２４］上記［１］～［２３］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはコンジュゲートを有効成分として含有する医薬組成物。
［２５］上記［１］～［２３］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはコンジュゲートを有効成分として含有する抗癌剤。
［２６］上記［１］～［２３］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはコンジュゲートを有効成分として含有する癌、癌転移および／または癌再発の予防または治療剤、に関する。
　本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、生体内に投与後、血漿タンパク質と結合し、効率的に腫瘍組織到達後、活性薬物に変換される化合物であり、抗癌剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤として有用である。本発明の化合物は、生理的なｐＨ（約７．４）および温度（３５～４０℃（好ましくは、３７℃））で、ヒト血漿アルブミンと共存させることにより、速やかに結合し、腫瘍組織で想定される弱酸性条件（ｐＨ３以上７未満）で経時的に活性薬物を放出することができる。また、マウス等に静脈内投与後、コンジュゲート体が血中に持続的に滞留し、活性薬物の血中濃度が低いことにより、コンジュゲート体の腫瘍組織集積と活性体の正常組織毒性軽減が期待できる。また、グロブリンに結合させ、弱酸性条件で経時的に活性薬物を放出させることができるため、抗体結合製剤の製造にも利用することが可能である。
　また、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬は、副作用が少ないことから、安全性の高い癌治療剤・癌転移および／または癌再発の予防・治療剤となり得る。
　本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、それらに限定されないが、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、食道癌、鼻咽頭癌、下垂体癌、胆嚢癌、甲状腺癌、唾液腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、髄芽細胞腫、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病またはリンパ腫の予防・治療剤として有用である。
　本発明について以下に詳細に説明する。
　本明細書中に用いられる用語および各記号の定義について、以下に説明する。
　本明細書において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子をいう。
　本明細書において、「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状の炭素数が１以上の一価の飽和炭化水素基を意味し、特に炭素数範囲の限定がない場合には、好ましくは、炭素数が１～２０のアルキル基であり、中でも、炭素数が１～１２のアルキル基がより好ましく、炭素数が１～６のアルキル基（Ｃ１－６アルキル基）が特に好ましい。Ｃ１－６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、４－メチルペンチル、へキシル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルコキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ１－６アルキル」基が結合した基、すなわち、炭素数が１～６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を意味する。該「Ｃ１－６アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec－ブトキシ、tert－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１－エチルプロピルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルキルスルホニル」は、スルホニル基に前記「Ｃ１－６アルキル」基が結合した一価の基、すなわち、炭素数が１～６の直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基を意味する。該「Ｃ１－６アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec－ブチルスルホニル、tert－ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１－エチルプロピルスルホニル、へキシルスルホニル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ１－６アルキルスルホニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、sec－ブチルスルホニルオキシ、tert－ブチルスルホニルオキシ、ペンチルスルホニルオキシ、イソペンチルスルホニルオキシ、ネオペンチルスルホニルオキシ、１－エチルプロピルスルホニルオキシ、へキシルスルホニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ３－８シクロアルキル」は、炭素数が３～８の飽和炭化水素環から誘導される一価の基を意味する。また、該Ｃ３－８シクロアルキルは、架橋していてもよい。該「Ｃ３－８シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル」は、前記「Ｃ１－６アルキル」に前記「Ｃ３－８シクロアルキル」基が置換した一価の基を意味する。該「Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル」としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ１－６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ１－６アルキル－カルボニル」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、イソペンタノイル、１－メチルブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル、イソヘキサノイル、３，３－ジメチルブチリル、１－エチルブチリル、４－メチルヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ１－６アルキル－カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ」としては、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、イソペンタノイルオキシ、１－メチルブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、イソヘキサノイルオキシ、３，３－ジメチルブチリルオキシ、１－エチルブチリルオキシ、４－メチルヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ１－６アルコキシ」基が結合した一価の基、すなわち、炭素数が１～６の直鎖または分岐鎖アルコキシ－カルボニル基を意味する。該「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec－ブトキシカルボニル、tert－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、１－エチルプロピルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、sec－ブトキシカルボニルオキシ、tert－ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、イソペンチルオキシカルボニルオキシ、ネオペンチルオキシカルボニルオキシ、１－エチルプロピルオキシカルボニルオキシ、へキシルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ３－８シクロアルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル－カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル－カルボニル」としては、例えば、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘプチルメチルカルボニル、シクロオクチルメチルカルボニル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロヘプチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ３－８シクロアルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニル」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオキシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ２－６アルケニル」は、１個以上の炭素－炭素二重結合を有し、炭素数が２～６の直鎖状または分岐鎖状の一価の炭化水素基を意味する。該「Ｃ２－６アルケニル」としては、例えば、ビニル、１－プロペニル（アリル）、２－プロペニル、イソプロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ブテン－２－イル、３－メチル－２－ブテニル、３－メチル－２－ブテン－２－イル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ペンテン－２－イル、２－ペンテン－３－イル、４－メチル－１－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、ブタジエニル（例、ブタ－１，３－ジエン－１－イル）、ペンタジエニル（例、ペンタ－１，３－ジエン－１－イル）等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ２－６アルキニル」は、１個以上の炭素－炭素三重結合を有し、炭素数が２～６の直鎖状または分岐鎖状の一価の炭化水素基を意味する。該「Ｃ２－６アルキニル」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、３－メチル－２－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、４－メチル－１－ペンチニル等が挙げられる。
　本明細書において、「アリール」は、炭素数が６～１４の一価の芳香族炭化水素基を意味する。該「アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチル（例、１－ナフチル、２－ナフチル）、アセナフチレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル等のＣ６－１４アリール基が挙げられる。中でも、Ｃ６－１０アリール基が好ましく、フェニルが特に好ましい。
　本明細書において、「アリールＣ１－６アルキル」は、前記「Ｃ１－６アルキル」に前記「アリール」基が置換した一価の基を意味する。該「アリールＣ１－６アルキル」としては、例えば、ベンジル、ナフチルメチル、２－フェニルエチル、１－フェニルエチル、１－フェニルプロピル等が挙げられる。
　本明細書において、「アリールＣ１－６アルコキシ」は、酸素原子に前記「アリールＣ１－６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ１－６アルコキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、ナフチルメチルオキシ、２－フェニルエチルオキシ、１－フェニルエチルオキシ、１－フェニルプロピルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ６－１４アリール」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ６－１４アリール－カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、アセナフチレニルカルボニル、アズレニルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ６－１４アリール－カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ」の好適な例としては、例えば、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ６－１４アリールオキシ」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、アセナフチレニルオキシカルボニル、アズレニルオキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニルオキシ」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ、ナフチルオキシカルボニルオキシ、アセナフチレニルオキシカルボニルオキシ、アズレニルオキシカルボニルオキシ、アントリルオキシカルボニルオキシ、フェナントリルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ６－１４アリールスルホニル」は、スルホニル基に前記「Ｃ６－１４アリール」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ６－１４アリールスルホニル」としては、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アセナフチレニルスルホニル、アズレニルスルホニル、アントリルスルホニル、フェナントリルスルホニル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ６－１４アリールスルホニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ、アセナフチレニルスルホニルオキシ、アズレニルスルホニルオキシ、アントリルスルホニルオキシ、フェナントリルスルホニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「アリールＣ１－６アルコキシ－カルボニル」は、カルボニルに前記「アリールＣ１－６アルコキシ」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ１－６アルコキシ－カルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、２－フェニルエチルオキシカルボニル、１－フェニルエチルオキシカルボニル、１－フェニルプロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
　本明細書において、「アリールＣ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「アリールＣ１－６アルコキシ－カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、ナフチルメチルオキシカルボニルオキシ、２－フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、１－フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、１－フェニルプロピルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「アリールＣ１－６アルキル－カルボニル」は、カルボニルに前記「アリールＣ１－６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ１－６アルキル－カルボニル」としては、例えば、ベンジルカルボニル、ナフチルメチルカルボニル、２－フェニルエチルカルボニル、１－フェニルエチルカルボニル、１－フェニルプロピルカルボニル等が挙げられる。
　本明細書において、「アリールＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「アリールＣ１－６アルキル－カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ」としては、例えば、ベンジルカルボニルオキシ、ナフチルメチルカルボニルオキシ、２－フェニルエチルカルボニルオキシ、１－フェニルエチルカルボニルオキシ、１－フェニルプロピルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「アルキレン」は、炭素数が１～２０の直鎖状または分岐鎖状の二価の飽和炭化水素基を意味する。該「アルキレン」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、１，３－ブチレン、１，４－ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、２，２－ジメチルエチレン、２，２－ジメチルプロピレン等が挙げられ、好適には、炭素数が１～１０のアルキレン基（Ｃ１－１０アルキレン基）であり、より好適には、炭素数が１～６のアルキレン基（Ｃ１－６アルキレン基）である。
　本明細書において、「シクロアルキレン」は、炭素数が３～１２の二価の脂環式炭化水素基を意味する。好適には、炭素数が３～８の環状アルキレン基（Ｃ３－８シクロアルキレン基）を意味する。好適には、例えば、シクロプロパン－１，１－ジイル、シクロプロパン－１，２－ジイル、シクロブタン－１，２－ジイル、シクロペンタン－１，３－ジイル、シクロヘキサン－１，４－ジイル、シクロオクタン－１，５－ジイル等が挙げられ、更に好適には、炭素数が３～６のシクロプロパン－１，２－ジイル、シクロブタン－１，２－ジイル、シクロペンタン－１，３－ジイル、シクロヘキサン－１，４－ジイル等の環状アルキレン基（Ｃ３－６シクロアルキレン基）である。
　本明細書において、「アルケニレン」は、１個以上の炭素－炭素二重結合を有し、炭素数が２～２０の直鎖状または分岐鎖状の二価の炭化水素基を意味する。該「アルケニレン」としては、例えば、ビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、プロペニレン（例、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－）、ブテニレン（例、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－）、ペンテニレン（例、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（ＣＨ３）２－等）、ヘキセニレン（例、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（ＣＨ３）２－等）、ヘプテニレン（例、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－等）、オクテニレン（例、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－等）等が挙げられ、好適には、炭素数が２～１０のアルケニレン基（Ｃ２－１０アルケニレン基）である。
　本明細書において、「アルキニレン」は、１個以上の炭素－炭素三重結合を有し、炭素数が２～２０の直鎖状または分岐鎖状の二価の炭化水素基を意味する。該「アルキニレン」としては、例えば、エチニレン（－Ｃ≡Ｃ－）、プロピニレン（例、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－）、ブチニレン（例、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－）、ペンチニレン（例、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２－等）、ヘキシニレン（例、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２－等）、ヘプチニレン（例、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－等）、オクチニレン（例、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－等）等が挙げられ、好適には、炭素数が２～１０のアルキニレン基（Ｃ２－１０アルキニレン基）である。
　本明細書において、「アリーレン」は、前記「アリール」基から誘導される二価の芳香族炭化水素基を意味する。該「アリーレン」としては、例えば、ベンゼン－１，４－ジイル（以下、１，４－フェニレンともいう）、ベンゼン－１，３－ジイル、ベンゼン－１，２－ジイル（以下、１，２－フェニレンともいう）、ナフタレン－１，８－ジイル（以下、１，８－ナフチレンともいう）、ナフタレン－１，５－ジイル（以下、１，５－ナフチレンともいう）、アントラセン－１，４－ジイル等のＣ６－１４アリーレンが挙げられ、好適には、Ｃ６－１０アリーレンであり、より好適には、１，４－フェニレンである。
　本明細書において、「複素環基」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する３～１４員（単環、２環または３環系）複素環基を意味し、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書において、「芳香族複素環基」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する一価の５～１４員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を意味する。本発明における縮合芳香族複素環基は２または３環系であり、複数の環にヘテロ原子を有していてもよい。単環式芳香族複素環基としては、５または６員環基が挙げられ、縮合芳香族複素環基としては、該基を構成する各環が５または６員環である基が挙げられる。該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル等の５または６員の単環式芳香族複素環基、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル（例、５－ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、フロ［２，３－ｂ］ピリジル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジル、ナフチリジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、カルバゾリル、ジベンゾチオフェニル等の８ないし１４員縮合芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書において、「非芳香族複素環基」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する一価の３～１４員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を意味する。本発明における縮合非芳香族複素環基は２または３環系であり、両環にヘテロ原子を有していてもよい。単環式非芳香族複素環基としては、３～９員環基（好ましくは、４～７員環基）が挙げられ、縮合非芳香族複素環基としては、該基を構成する各環が５または６員環である基が挙げられる。該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキセタニル（例、３－オキセタニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン－３－イル）、ジオキソリル（例、１，３－ジオキソール－４－イル）、ジオキソラニル（例、１，３－ジオキソラン－４－イル）、オキサゾリジニル、イミダゾリニル（例、１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、４－イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１－アジリジニル、２－アジリジニル）、アゼチジニル（例、１－アゼチジニル、２－アゼチジニル、３－アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、ピペリジル（例、１－ピペリジル、２－ピペリジル、３－ピペリジル、４－ピペリジル）、ジオキサニル（例、１，４－ジオキサン－２－イル）、アゼパニル（例、１－アゼパニル、２－アゼパニル、３－アゼパニル、４－アゼパニル）、アゾカニル（例、１－アゾカニル、２－アゾカニル、３－アゾカニル、４－アゾカニル）、アゾナニル（例、１－アゾナニル、２－アゾナニル、３－アゾナニル、４－アゾナニル、５－アゾナニル）、ピペラジニル（例、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル）、ジアゼピニル（例、１，４－ジアゼピン－１－イル、１，４－ジアゼピン－２－イル、１，４－ジアゼピン－５－イル、１，４－ジアゼピン－６－イル）、ジアゾカニル（例、１，４－ジアゾカン－１－イル、１，４－ジアゾカン－２－イル、１，４－ジアゾカン－５－イル、１，４－ジアゾカン－６－イル、１，５－ジアゾカン－１－イル、１，５－ジアゾカン－２－イル、１，５－ジアゾカン－３－イル）、テトラヒドロピラニル（例、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロピラン－２－イル）、モルホリニル（例、４－モルホリニル）、チオモルホリニル（例、４－チオモルホリニル）、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル等の３ないし９員の単環式非芳香族複素環基、ベンゾピラニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル（例、３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル）、ジヒドロインドリル（例、２，３－ジヒドロインドール－５－イル、２，３－ジヒドロインドール－１－イル）、ジヒドロイソインドリル（例、２，３－ジヒドロイソインドール－２－イル）等の８ないし１４員の縮合非芳香族複素環基等が挙げられる。
　本明細書において、「複素環Ｃ１－６アルキル」は、前記「Ｃ１－６アルキル」に前記「複素環基」が置換した一価の基を意味する。該「複素環Ｃ１－６アルキル」の好適な例としては、例えば、アゼチジン－１－イルメチル、モルフホリン－４－イルメチル、ピロリジン－１－イルメチル、ピペリジン－１－イルメチル、テトラヒドロピラン－４－イルメチル等が挙げられる。
　本明細書において、「複素環オキシ」は、酸素原子に前記「複素環基」が結合した一価の基を意味する。該「複素環オキシ」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン－２－イルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「複素環カルボニル」は、カルボニルに前記「複素環基」が結合した一価の基を意味する。該「複素環カルボニル」の好適な例としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピぺリジン－４－イルカルボニル等が挙げられる。
　本明細書において、「複素環カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「複素環カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「複素環カルボニルオキシ」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン－４－イルカルボニルオキシ、ピぺリジン－４－イルカルボニルオキシ、ピロリジン－２－イルカルボニルオキシ、アゼチジン－３－イルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「複素環スルホニル」は、スルホニルに前記「複素環基」が結合した一価の基を意味する。該「複素環スルホニル」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン－２－イルスルホニル等が挙げられる。
　本明細書において、「複素環スルホニルオキシ」は、酸素原子に前記「複素環スルホニル」基が結合した一価の基を意味する。該「複素環スルホニルオキシ」としては、例えば、テトラヒドロピラン－２－イルスルホニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「複素環オキシカルボニル」は、カルボニルに前記「複素環オキシ」基が結合した一価の基を意味する。該「複素環オキシカルボニル」としては、例えば、テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニル等が挙げられる。
　本明細書において、「複素環オキシカルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「複素環オキシカルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「複素環オキシカルボニルオキシ」としては、例えば、テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「スペーサー」は、１～２０個の炭素原子からなる２価の有機基を意味し、脂肪族炭素鎖（直鎖状、分岐鎖状、環状）および／または芳香環を含む。スペーサーは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＯ－、－ＮＲ－（Ｒは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表す。）、フェニレン基、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－および－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端に有していてもよい、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基；アリーレン基；シクロアルキレン基；あるいはアリーレンジカルボニル基であり、該「スペーサー」は、１以上の置換基によって置換されていてもよい。該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基（ホスホ基）、ジＣ１－６アルキルリン酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、アリール基、アリールＣ１－６アルキル基、複素環基等が挙げられ、これらはそれぞれ、さらにカルボキシ基、アミノ基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい。中でも、カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基、アミノ基等の水溶性の置換基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（より好ましくは、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基）；カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（より好ましくは、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基）等が好ましい。
　本明細書において、「タンパク質と結合可能な基」は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩がタンパク質と結合を形成し得る基を意味する。タンパク質と結合可能な基としては、例えば、マレイミジル基、ハロアセトアミノ基、ハロアセトキシ基、ピリジルジチオ基（－Ｓ－Ｓ－Ｐｙ）、Ｎ－スクシイミジルオキシカルボニル基、イソチオシアナト基等が挙げられる。これらの基は、場合によっては、１以上の置換基（例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子である。）によって置換されていてもよい。
　「置換されていてもよい」とは、無置換または１～４個の置換基で置換されている態様を意味する。２～４置換の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　「置換された」とは、１～４個の置換基で置換されている態様を意味する。２～４置換の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書において、「置換されていてもよいアルキル」は、無置換または１～４個の置換基で置換されたアルキル基を意味する。「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；カルボキシ基；シアノ基；ニトロ基；置換されていてもよいアミノ基；スルホ基；ホスホ基；ジＣ１－６アルキルリン酸基；カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；Ｃ３－８シクロアルキル基；複素環基；カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルオキシ基；複素環カルボニルオキシ基；Ｃ３－７シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基；複素環オキシカルボニルオキシ基等が挙げられ、好適には、例えば、２－アミノエチル、２－ヒドロキシエチル、２－カルボキシエチル等が挙げられる。
　本明細書において、「置換されていてもよいアルキレン基（あるいは、Ｃ１－２０アルキレン基またはＣ１－１０アルキレン基）」、「置換されていてもよいアルケニレン基（または、Ｃ２－２０アルケニレン基）」、「置換されていてもよいアルキニレン基（または、Ｃ２－２０アルキニレン基）」または「置換されていてもよいシクロアルキニレン基」は、無置換または１以上の置換基で置換された、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基またはシクロアルキニレン基を意味する。「置換されていてもよい、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基またはシクロアルキニレン基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、スルホ基、ホスホ基、ジＣ１－６アルキルリン酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、アリール基、アリールＣ１－６アルキル基、複素環基等が挙げられ、これらはそれぞれ、さらにカルボキシ基、アミノ基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい。中でも、カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基、アミノ基等の水溶性の置換基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（より好ましくは、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基）；カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（より好ましくは、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基）等が好ましい。
　本明細書において、「置換されていてもよいアミノ基」は、無置換、またはモノ－若しくはジ－置換されていてもよいアミノ基を意味する。「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、複素環基、複素環Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、アシル基等が挙げられ、これらはそれぞれ、さらにＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ホスホ基、スルホ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基等で置換されていてもよい。
　前記「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としての「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、ｎ－プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ－ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、ヘキサノイル等）、Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル等）、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、アリールＣ１－６アルキル－カルボニル基、アリールＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、１－ナフチルメチルオキシカルボニル、２－ナフチルメチルオキシカルボニル等）、Ｃ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル等）、複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピリジルカルボニル等）、複素環スルホニル基（例、ピロリジニルスルホニル、ピペリジルスルホニル、モルホリニルスルホニル等）、複素環オキシカルボニル基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ２）、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル等）、チオカルバモイル基（－ＣＳＮＨ２）、スルファモイル基（－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基（例、ジメチルスルファモイル等）等が挙げられ、これらはそれぞれ、さらにＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ホスホ基、スルホ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基等で置換されていてもよい。
　本明細書において、「アミノ基を有する活性薬物」とは、生体内に投与することにより薬理作用を示す化学物質であって、分子内にアミノ基（第１級アミノ基（脂肪族第１級アミノ基、芳香族第１級アミノ基）、第２級アミノ基（脂肪族第２級アミノ基、芳香族第２級アミノ基）または環状アミノ基を有する薬物を意味する。当該活性薬物に包含される抗真菌剤には、フルシトシンが挙げられる。当該活性薬物に包含される抗癌剤には、現在、癌の化学療法に使用されているか、または使用するために試験中である化合物のみならず、毒性または副作用が強いため臨床使用があきらめられた化合物、さらには本発明の目的に沿うのであれば、将来抗癌剤として提供される化合物も包含される。
　このような抗癌剤には、限定されるものではないが、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、ダウノルビシン、アクラルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質；カリケアマイシン等のエンジエン系抗生物質；ゲムシタビン、５’－デオキシ－５－フルオロシチジン、シタラビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クロファラビン、クラドリビン、メトトレキセート等の代謝拮抗剤；パルボシクリブ、ＡＴ－７５１９、リボシクリブ等のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤；ＭＥＮ－１６１１、ブパルシブ、ピララリシブ等のホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤；イブルチニブ、アカラブルチニブ等のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；ミランセルチブ、イパタセルチブ、ＡＺＤ－５３６３等のＡＫＴ阻害剤；クリゾチニブ、セリチニブ等のＡＬＫ阻害剤；ラパチニブ等のＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ等のＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤；ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ等の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤；スニチニブ等のマルチキナーゼ阻害剤；アキシチニブ、パゾパニブ等の血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤；ルキソリチニブ等のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤；エンチノスタット、ドマチノスタット、ＡＣＹ－１０３５、ツシジノスタット等のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；エリブリン等のマクロライド系化合物；ブレオマイシン、アクチノマイシン等のペプチド系化合物；ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン等のビンカアルカロイド系化合物；メルファラン等のアルキル化剤；メイタンシン誘導体；モノメチルアウリスタチン誘導体等の微小管阻害剤；ミトキサントロン等のアントラキノン系化合物、イリノテカン誘導体、エキサテカン誘導体等のトポイソメラーゼ阻害剤：ＡＺＤ－４５４７、エルダフィチニブ、ロガラチニブ、デラザンチニブ等の線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤；ニラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ等のポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；イミキモド、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ベサトリモド、ＤＳＲ－２９１３３、ＭＥＤＩ－９１９７、イサトリビン、ＰＦ－４８７８６９１等のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７アゴニストに包含される化合物等が挙げられる。
　前記「環状アミノ基」とは、アミノ基の窒素原子と共に形成される、第２級の飽和又は部分不飽和の含窒素非芳香族複素環基を意味する。「環状アミノ基」としては、アミノ基の窒素原子の他の環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を有していてもよく、４ないし７員（好ましくは５又は６員）の単環式含窒素非芳香族複素環基および縮合含窒素非芳香族複素環基が挙げられる。「環状アミノ基」の例としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル等の４ないし７員の単環式含窒素非芳香族複素環基、該単環式含窒素非芳香族複素環基が１又は２個の炭素環（例、ベンゼン環等）または複素環と縮合した縮合含窒素非芳香族複素環基等の第２級環状アミノ基等が挙げられる。
　本明細書において、「アミノ基を有する活性薬物の残基」とは、前記活性薬物中に存在する第１級アミノ基（脂肪族第１級アミノ基または芳香族第１級アミノ基）、第２級アミノ基（脂肪族第２級アミノ基または芳香族第２級アミノ基）または環状アミノ基の水素原子が除去された基を意味する。具体的には、例えば、前記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で表される基が、下記のようなアミノ基を有する活性薬物残基を表すが、これらに限定されない
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（本発明の化合物）
　本発明の化合物は、下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、
Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ａは、スペーサーを表し、
Ｂは、タンパク質と結合可能な基を表し、
Ｅは、酸素原子または単結合を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で表される基は、アミノ基を有する活性薬物の残基であって、式中のＮは、該アミノ基の窒素原子を表し、該アミノ基は、第１級アミノ基、第２級アミノ基または環状アミノ基を表す。］で表される化合物（すなわち、化合物（Ｉ））である。
　以下、本発明の化合物（Ｉ）の各基について説明する。
　Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表す。
　Ｒ１は、好ましくは、水素原子、あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、２－カルボキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、tert－ブチル）であり、より好ましくは、水素原子、またはカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、２－カルボキシエチル）であり、特に好ましくは、水素原子である。
　Ａは、スペーサーを表す。
　Ａは、好ましくは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、＊－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－＊＊、＊－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－＊＊、－ＣＯ－、－ＮＲ－（Ｒは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表す。）、フェニレン基、＊－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－＊＊および＊－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－＊＊（式中、＊は、Ｅとの結合位置を表し；且つ＊＊は、Ｂとの結合位置を表す。）からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つそれぞれ置換されていてもよい、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基；置換されていてもよいアリーレン基；置換されていてもよいシクロアルキレン基；あるいは置換されていてもよいアリーレンジカルボニル基である。
　Ａは、より好ましくは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＲ－（Ｒは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表す。）およびフェニレン基からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－２０アルキレン基、Ｃ２－２０アルケニレン基またはＣ２－２０アルキニレン基；あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキレン基であり、更に好ましくは、１以上の－Ｏ－を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキレン基であり、特に好ましくは、１以上の－Ｏ－を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基である。
　Ｂは、タンパク質と結合可能な基を表す。
　Ｂは、好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基、ハロアセトアミノ基、ハロアセトキシ基、ピリジルジチオ基（－Ｓ－Ｓ－Ｐｙ）、Ｎ－スクシンイミジルオキシカルボニル基またはイソチオシアナト基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基またはＮ－スクシンイミジルオキシカルボニル基であり、更に好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいマレイミジル基であり、特に好ましくは、マレイミジル基である。
　Ｅは、酸素原子または単結合を表す。
　Ｅは、好ましくは、酸素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で表される基は、アミノ基を有する活性薬物の残基であって、式中のＮは、該アミノ基の窒素原子を表し、該アミノ基は、第１級アミノ基、第２級アミノ基または環状アミノ基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で表される、アミノ基を有する活性薬物の残基における、活性薬物は、好ましくは、抗癌剤であり、より好ましくは、ゲムシタビン（芳香族第１級アミノ基）、５’－デオキシ－５－フルオロシチジン（芳香族第１級アミノ基）、アムルビシン（脂肪族第１級アミノ基）、パルボシクリブ（脂肪族第２級アミノ基）、イブルチニブ（芳香族第１級アミノ基）、ピララリシブ（脂肪族第１級アミノ基）、ＡＺＤ－５３６３（脂肪族第１級アミノ基）、ツシジノスタット（芳香族第１級アミノ基）、クリゾチニブ（脂肪族第２級アミノ基）またはイマチニブ（芳香族第２級アミノ基）であり、更に好ましくは、ゲムシタビンまたはアムルビシンである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で表される、アミノ基を有する活性薬物の残基における、活性薬物の別の好ましい態様としては、キナーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、ＣＤＫ阻害剤、アントラサイクリン抗癌剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＬＲ７アゴニスト、又はトポイソメラーゼ阻害剤であり、また、活性薬物の残基における、別の好ましい具体的な態様としては、アカラブルチニブ（芳香族第１級アミノ基）、シタラビン（芳香族第１級アミノ基）、リボシクリブ（脂肪族第２級アミノ基）、ニラパリブ（脂肪族第２級アミノ基）、ＡＴ－７５１９（脂肪族第２級アミノ基）、ブパルシブ（芳香族第１級アミノ基）、デラザンチニブ（脂肪族第２級アミノ基）、ＭＥＮ－１６１１（芳香族第１級アミノ基）、ミランセルチブ（脂肪族第１級アミノ基）、ＰＦ－４８７８６９１（芳香族第１級アミノ基）、レシキモド（芳香族第１級アミノ基）またはエンチノスタット（芳香族第１級アミノ基）、ならびにＣＤＫ８阻害活性を示す下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で表される化合物である。
　本発明の化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が好適である。
［化合物（ＩＡ）］
　Ｒ１が、水素原子、あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、２－カルボキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、tert－ブチル）であり、
Ａが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、＊－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－＊＊、＊－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－＊＊、－ＣＯ－、－ＮＲ－（Ｒは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表す。）、フェニレン基、＊－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－＊＊および＊－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－＊＊（式中、＊は、Ｅとの結合位置を表し；且つ＊＊は、Ｂとの結合位置を表す。）からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つそれぞれ置換されていてもよい、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基；置換されていてもよいアリーレン基；置換されていてもよいシクロアルキレン基；あるいは置換されていてもよいアリーレンジカルボニル基であり、
Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基、ハロアセトアミノ基、ハロアセトキシ基、ピリジルジチオ基（－Ｓ－Ｓ－Ｐｙ）、Ｎ－スクシンイミジルオキシカルボニル基またはイソチオシアナト基であり、
Ｅが、酸素原子または単結合であり、並びに
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で表される基が、抗癌剤の残基
である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＡ’）］
　Ｒ１が、水素原子、あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、２－カルボキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、tert－ブチル）であり、
Ａが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、＊－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－＊＊、＊－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－＊＊、－ＣＯ－、－ＮＲ－（Ｒは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表す。）、フェニレン基、＊－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－＊＊および＊－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－＊＊（式中、＊は、Ｅとの結合位置を表し；且つ＊＊は、Ｂとの結合位置を表す。）からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つそれぞれ置換されていてもよい、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基；置換されていてもよいアリーレン基；置換されていてもよいシクロアルキレン基；あるいは置換されていてもよいアリーレンジカルボニル基であり、
Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基、ハロアセトアミノ基、ハロアセトキシ基、ピリジルジチオ基（－Ｓ－Ｓ－Ｐｙ）、Ｎ－スクシンイミジルオキシカルボニル基またはイソチオシアナト基であり、
Ｅが、酸素原子または単結合であり、並びに
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
で表される基が、キナーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、ＣＤＫ阻害剤、アントラサイクリン抗癌剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＬＲ７アゴニスト、又はトポイソメラーゼ阻害剤の残基
である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＢ）］
　Ｒ１が、水素原子、あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、２－カルボキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、tert－ブチル）（好ましくは、カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、２－カルボキシエチル））であり、
Ａが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＲ－（Ｒは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表す。）およびフェニレン基からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－２０アルキレン基、Ｃ２－２０アルケニレン基またはＣ２－２０アルキニレン基；あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキレン基であり、
Ｂが、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基またはＮ－スクシンイミジルオキシカルボニル基であり、
Ｅが、酸素原子または単結合であり、並びに
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
で表される基が、ゲムシタビン、５’－デオキシ－５－フルオロシチジン、アムルビシン、パルボシクリブ、イブルチニブ、ピララリシブ、ＡＺＤ－５３６３、ツシジノスタット、クリゾチニブまたはイマチニブの残基（好ましくは、ゲムシタビン、５’－デオキシ－５－フルオロシチジン、アムルビシン、パルボシクリブ、ツシジノスタット、クリゾチニブまたはイマチニブの残基）
である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＢ’）］
　Ｒ１が、水素原子、あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、２－カルボキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、tert－ブチル）（好ましくは、カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、２－カルボキシエチル））であり、
Ａが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＲ－（Ｒは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表す。）およびフェニレン基からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－２０アルキレン基、Ｃ２－２０アルケニレン基またはＣ２－２０アルキニレン基；あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキレン基であり、
Ｂが、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基またはＮ－スクシンイミジルオキシカルボニル基であり、
Ｅが、酸素原子または単結合であり、並びに
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
で表される基が、アカラブルチニブ、シタラビン、リボシクリブ、ニラパリブ、ＡＴ－７５１９、ブパルシブ、デラザンチニブ、ＭＥＮ－１６１１、ミランセルチブ、ＰＦ－４８７８６９１、レシキモドまたはエンチノスタットの残基
である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＣ）］
　Ｒ１が、水素原子、あるいはカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、２－カルボキシエチル）であり、
Ａが、１以上の－Ｏ－を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキレン基（好ましくは、Ｃ１－６アルキレン基）であり、
Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいマレイミジル基であり、
Ｅが、酸素原子であり、並びに
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
で表される基が、ゲムシタビンまたはアムルビシンの残基
である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＤ）］
　Ｒ１が、水素原子であり、
Ａが、１以上の－Ｏ－を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基であり、
Ｂが、マレイミジル基であり、
Ｅが、酸素原子であり、並びに
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
で表される基が、ゲムシタビンの残基
である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＥ）］
　Ｒ１が、水素原子であり、
Ａが、１以上の－Ｏ－を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基であり、
Ｂが、マレイミジル基であり、
Ｅが、酸素原子であり、並びに
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
で表される基が、アムルビシンの残基
である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＦ）］
　Ｒ１が、水素原子であり、
Ａが、１以上の－Ｏ－を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基であり、
Ｂが、マレイミジル基であり、
Ｅが、酸素原子であり、並びに
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
で表される基が、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
で表される活性薬物の残基
である、化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）の好ましい具体例としては、例えば、下記実施例および表１－１～表１－９に記載の実施例１～６０の化合物（以下、化合物（Ｉ－１）～化合物（Ｉ－６０）ともいう。）が挙げられ、中でも、
（１）2－({(2S，4R)－2－アセチル－4－[(2S，4S，5R)－4，5－ジヒドロキシテトラヒドロピラン－2－イルオキシ]－5，12－ジヒドロキシ－6，11－ジオキソ－1，2，3，4，6，11－ヘキサヒドロナフタセン－2－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ5－（2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル（化合物（Ｉ－１））、
（２）2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル（化合物（Ｉ－２））、
（３）2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル　ナトリウム（化合物（Ｉ－３））、
（４）2－({(2S，4R)－2－アセチル－4－[(2S，4S，5R)－4，5－ジヒドロキシテトラヒドロピラン－2－イルオキシ]－5，12－ジヒドロキシ－6，11－ジオキソ－1，2，3，4，6，11－ヘキサヒドロナフタセン－2－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ5－（2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル　ナトリウム（化合物（Ｉ－４））、
（５）2－{4－[6－(6－アセチル－8－シクロペンチル－5－メチル－7－オキソ－7，8－ジヒドロピリド[2，3－d]ピリミジン－2－イルアミノ)ピリジン－3－イル]ピペラジン－1－イルメチレン}マロン酸　1－カルボキシ－5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル　エチル（化合物（Ｉ－５））、
（６）2－[4－(4－{6－アミノ－5－[1－(2，6－ジクロロ－3－フルオロフェニル)エトキシ]ピリジン－3－イル}ピラゾール－1－イル)ピペリジン－1－イルメチレン]マロン酸　1－カルボキシ－5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル　エチル（化合物（Ｉ－６））、
（７）2－[6－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ヘキサノイル]－3－[{2－メチル－5－[4－(4－メチルピペラジン－1－イルメチル)ベンゾイルアミノ]フェニル}－(4－ピリジン－3－イルピリミジン－2－イル)アミノ]アクリル酸（化合物（Ｉ－１７））、または
（８）2－[(5－フルオロ－2－{4－[(3－ピリジン－3－イルアクロイルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}フェニルアミノ)メチレン]マロン酸　モノ5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル（化合物（Ｉ－３２））
が特に好ましい。
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有される。
　本発明化合物は自体公知の方法によって、その医薬上許容される塩にすることができる。本発明化合物が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基または酸と反応させることにより、塩基性塩または酸性塩にすることができる。
　本発明化合物の医薬上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、tert－ブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、メグルミン塩、トロメタミン塩、コリン塩、ベンザチン塩、４－フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩等の有機塩基塩類またはリジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩等のアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
　本発明化合物の医薬上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；および、グリシン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
　本発明化合物またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物は、医薬上許容される担体等を配合して、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に投与することができる。担体としては、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、タルク等）、溶剤（例えば、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等）、着色剤（例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等）、甘味剤（例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等）等が挙げられる。
　上記諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ等の経口投与用、または注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、外用剤（例、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口投与用の製剤とすることができる。
　中でも、注射剤等の非経口投与用の製剤が好ましい。
　本発明の医薬組成物中の本発明化合物またはその医薬上許容される塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％の範囲であり、好ましくは約０．１ないし５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度の範囲である。
（製造方法）
　本発明化合物は、その基本骨格または置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
　その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、または当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
　このような官能基としては、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W.GreeneおよびP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、または所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
　以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
（製法１）
　製法１は、一般式（１）で表される化合物（化合物（１））に一般式（２）で表される化合物（化合物（２））を反応させ一般式（Ｉ）で表される化合物（化合物（Ｉ））を製造する方法である。
　本製法に用いられる化合物（２）は自体公知の方法に準じて、マロン酸から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
〔式中、Ｒ１、Ａ、ＢおよびＥは前記と同意義であり、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基を表し、Ｃ－ＮＨ－Ｄは、アミノ基を有する活性薬物を表す。〕
　製法１において化合物（１）と化合物（２）の反応は、不活性溶媒中で行われ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩等の塩基の存在下に行ってもよい。
　使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド等のアミド類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ｍ－ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル；あるいはこれらの混合物等が挙げられる。
　反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、－２０から１５０℃で、３０分から４８時間である。
　化合物（２）の使用量は、特に限定はなく化合物（１）１モルに対して、通常1～５モル、好ましくは１～３モルであり、塩基の使用量は、特に限定はなく化合物（１）１モルに対して、通常1～５モル、好ましくは１～３モルである。
（製法２）
　製法２は、化合物（１）に一般式（３）で表される化合物（化合物（３））を反応させ化合物（Ｉ）を製造する方法である。
　本製法に用いられる化合物（３）は自体公知の方法に準じて、マロン酸から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
〔式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、ＥおよびＣ－ＮＨ－Ｄは前記と同意義であり、Ｒ３はＣ１－６アルキルまたはアリールを示す。〕
　製法２において化合物（１）と化合物（３）の反応は、不活性溶媒中で行われる。
　使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド等のアミド類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ｍ－ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル；あるいはこれらの混合物等が挙げられる。
　反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、－２０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
　化合物（３）の使用量は、特に限定はなく化合物（１）１モルに対して通常1～５モル、好ましくは１～３モルである。
（製法３）
　製法３は、化合物（１）に一般式（４）で表される化合物（化合物（４））を反応させ化合物（Ｉ）を製造する方法である。
　本製法に用いられる化合物（４）は自体公知の方法に準じて、マロン酸から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
〔式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、ＥおよびＣ－ＮＨ－Ｄは前記と同意義である。〕
　製法３において化合物（１）と化合物（４）との反応は、不活性溶媒中で行われる。
　使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド等のアミド類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ｍ－ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル；あるいはこれらの混合物等が挙げられる。
　反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、－２０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
　化合物（４）の使用量は、特に限定はなく化合物（１）１モルに対して通常1～５モル、好ましくは１～３モルである。
（製法４）
　製法４は、化合物（１）に一般式（５）で表される化合物（化合物（５））を反応させ化合物（Ｉ）を製造する方法である。
　本製法に用いられる化合物（５）は自体公知の方法に準じて、マロン酸から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
〔式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、ＥおよびＣ－ＮＨ－Ｄは前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。〕
　製法４において化合物（１）と化合物（５）との反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩等の塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
　使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド等のアミド類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ｍ－ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル；あるいはこれらの混合物等が挙げられる。
　反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、－２０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
　化合物（５）の使用量は、特に限定はなく化合物（１）１モルに対して通常１～５モル、好ましくは１～３モルであり、塩基の使用量は、それぞれ、化合物（１）１モルに対して、通常０．０５～２モル、好ましくは０．０５～１モルである。
（製法５）
　製法５は、化合物（１）に一般式（６）で表される化合物（化合物（６））を反応させ化合物（Ｉ）を製造する方法である。
　本製法に用いられる化合物（６）は自体公知の方法に準じて、マロン酸から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
〔式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、ＥおよびＣ－ＮＨ－Ｄは前記と同意義である。〕
　製法５において化合物（１）と化合物（６）との反応は、不活性溶媒中で行われる。
　使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド等のアミド類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ｍ－ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル；あるいはこれらの混合物等が挙げられる。
　反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、－２０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
　化合物（６）の使用量は、特に限定はなく化合物（１）１モルに対して通常１～５モル、好ましくは１～３モルである。
（製法６）
　製法６は、自体公知の方法にて化合物（１）から一般式（７）で表される化合物（化合物（７））、次いで一般式（８）で表される化合物（化合物（８））に導き、得られた化合物（８）に一般式（９）で表される化合物（化合物（９））を反応させ化合物（Ｉ）を製造する方法である。
　本製法に用いられる化合物（９）は自体公知の方法に準じて、マロン酸から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
〔式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、ＥおよびＣ－ＮＨ－Ｄは前記と同意義である。〕
　製法６において、化合物（１）から化合物（７）への反応は、自体公知の方法にて、化合物（１）の第２級アミノ基をホルミル化することによって行うことができる。
　製法６において、化合物（７）から化合物（８）への反応は、ローソン試薬等を用いた自体公知の方法にて、化合物（７）のアミド基をチオアミド基に変換することによって行うことができる。
　製法６において、化合物（８）と化合物（９）との反応は、自体公知の方法（例えば、J. Org. Chem., 2014, 79, 7405-7414に記載の方法等）に準じて行うことができる。
　上記製法１～６で得られた中間体および化合物（Ｉ）が保護基を有する場合は、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。各保護基の除去の方法は、例えば、T.W. GreeneおよびP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の方法に準じて行うことができる。
　上記の方法で製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
　また、本発明化合物またはそれらの製造における中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。また、不斉合成によっても上記異性体を製造することができる。上記異性体をラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
　本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症状、その他の要因によって異なるが、例えば、成人の癌患者に対して非経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１～５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～３回投与するのが望ましい。
　本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、投与後に、体内で血漿タンパク質、例えば血漿アルブミンと共有結合し、選択的かつ効率的に腫瘍組織に移行後、その低ｐＨ環境下で、活性薬物を効率よく放出し、医薬として極めて優れた抗癌作用を示す化合物であり、抗癌剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤として有用である。
　予防・治療対象となる癌の種類は特に限定されないが、例えば、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、食道癌、鼻咽頭癌、下垂体癌、胆嚢癌、甲状腺癌、唾液腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、髄芽細胞腫、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病またはリンパ腫等の予防・治療に有用である。
　また、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、その薬効を損なわない限り、他の薬剤、例えば、既存の抗癌剤と併用することができる。この際、投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩等と併用薬の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等に応じて適宜選択することができる。
　既存の抗癌剤としては、例えば、化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）等が挙げられる。
　「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
　「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
　「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
　「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
　「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
　「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α－レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）等が用いられる。
　「免疫療法剤」としては、生物反応修飾物質（例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体）等が用いられる。
　「分子標的薬」としては、例えば、トシツモマブ、イブリツモマブ、アレムツズマブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、アファチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カルフィルゾミブ、セツキシマブ、ダサチニブ、デノスマブ、エドレコロマブ、エルロチニブ、エベロリムス、ビスモデギブ、ゲフィチニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イマチニブ、イピリムマブ、ラパチニブ、レナリドミド、ニロチニブ、ニモツズマブ、オラパリブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、シルツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トラスツズマブ、トレチノイン、バンデタニブ、ボリノスタット、カボザンチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、アレクチニブ、セリチニブ、イブルチニブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、ピララリシブ等が用いられる。
　「免疫チェックポイント阻害剤」としては、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ等が用いられる。
　次に、合成例、実施例および試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　また、使用する試薬及び原料化合物は、特に言及しない限り、商業的に入手可能である。
　以下の実施例化合物の合成に使用される活性薬物は、市販品を容易に入手して、そのまま使用することができ（ゲムシタビン（実施例２、３、７～１３、１６、２１～２７、２９、３５～３７および４０）、フルシトシン（実施例１５および２８）、アムルビシン（実施例１、４および１８）、イマチニブ（実施例１７）、５’－デオキシ－５－フルオロシチジン（実施例１４）、ニラパリブ（実施例５０）、ブパルシブ（実施例５１）、アカラブルチニブ（実施例５２）、レシキモド（実施例５３）、シタラビン（実施例４５））、又は自体公知の方法（パルボシクリブ（実施例５、２０、３１および４１；ＷＯ２０１４／１２８５８８）、クリゾチニブ（実施例６、１９および３０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４（１８），６３４２－６３６３，２０１１）、イブルチニブ（実施例３３；ＷＯ２０１７／１３４５８８）、ピララリシブ（実施例３８；ＷＯ２０１３／６７１４１）、ＡＺＤ－５３６３（実施例３９；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６（５），２０５９－２０７３，２０１３）、ツシジノスタット（実施例３２および３４；Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３３（２），５３５－５４０，２０１２）、ＰＦ－４８７８６９１（実施例４２；ＷＯ２００７／０３５９３５）、エンチノスタット（実施例４３；ＷＯ２００９／７６２０６）、リボシクリブ（実施例４４；ＵＳ２０１２１１５８７８）、ＡＴ－７５１９（実施例４６；ＷＯ２００６／７７４１４）、ミランセルチブ（実施例４７；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５９（１３），６４５５－６４６９，２０１６）、デラザンチニブ（実施例４８；ＷＯ２０１０／０７８４２１）、およびＭＥＮ－１６１１（実施例４９；ＵＳ８０２２２０５））、若しくはそれらに準ずる方法に従って製造したものを使用することも可能である。さらに、実施例５４～６０の化合物の合成に使用される活性薬物（ＣＤＫ８阻害剤）は、以下の合成例１～７に示す方法にて製造した。
（合成例１）：実施例５４の活性薬物
1-[4-(3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)ベンゼン-1-イル]ピペラジン
(P-1a) ベンジル　4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　1-(4-ヨードフェニル)ピペラジン 2.0 g (6.9 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 10 mLに溶解し、氷冷下クロロぎ酸ベンジル 1.09 mL (7.63 mmol)、トリエチルアミン 1.16 mL (8.33 mmol) を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。酢酸エチル層を5％ クエン酸水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、酢酸エチルを留去し、得られた残渣にn-ヘキサンを加え、ろ取し、標題化合物の淡褐色粉末 2.36 g (収率：81％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：3.12-3.23 (4H, br), 3.58-3.74 (4H, m), 5.16 (2H, s), 6.62-6.74 (2H, m), 7.30-7.43 (5H, m), 7.48-7.59 (2H, m).
(P-1b) ベンジル　[4-(5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　(P-1a) の化合物 2.36 g (5.59 mmol) をトルエン 10 mLに溶解し、5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール1.07 g (5.59 mmol)、ヨウ化銅（I) 54 mg (0.28 mmol)、粉砕したリン酸三カリウム 2.49 g (11.7 mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 0.13 mL (0.84 mmol) を加え、窒素で10分間バブリング後、窒素雰囲気下110℃で20時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、不溶物をセライトにてろ別した。二層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム、1:20、n-ヘキサン：酢酸エチル、1:2、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の白色粉末 1.78 g (収率：66％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.23 (3H, s), 3.17-3.32 (4H, m), 3.68-3.75 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.00-7.07 (3H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.31-7.44 (5H, m).
(P-1c) ベンジル　4-[(3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　(P-1b)の化合物 1.78 g (3.67 mmol) を塩化メチレン 20 mLに溶解し、氷冷下塩化アセチル 0.39 mL (5.5 mmol)および塩化チタン(IV) 0.61 mL (5.5 mmol) を順次加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え、二層を分離し、クロロホルム層を水、飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下、クロロホルムを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:1→1:2、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の白色粉末 580 mg (収率：30％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.51 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.18-3.42 (4H, m), 3.66-3.85 (4H, m), 3.98 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.01-7.12 (2H, m), 7.14-7.23 (2H, m), 7.31-7.47 (5H, m), 7.68 (1H, s).
(合成例1) 1-[4-(3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)ベンゼン-1-イル]ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　10％Pd-C 100 mg を塩化メチレン-メタノール (1:2) 30 mLに懸濁し、(P-1c)の化合物 580 mg (1.10 mmol) を加え、室温、0.40 MPa にて17時間接触水素添加した。Pd-C をろ別後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の淡黄色粉末 170 mg (収率：85％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.45 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.81-2.91 (4H, m), 3.12-3.22 (4H, m), 3.63 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.46 (1H, s), 7.07-7.16 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.64 (1H, s).
（合成例２）：実施例５５の活性薬物
3-アセチル-6-メトキシ-2-メチル-1-[4-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
(P-2a) 2-(4-ヨードフェノキシ)エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　4-ヨードフェノール 5.00 g (22.7 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 25 mLに溶解させ、2-ブロモエタノール 3.2 mL (45 mmol)および炭酸カリウム 7.8 g (56 mmol) を加え、70℃ にて12時間撹拌した。放冷後、氷水125 mLに注加し、酢酸エチル 100 mLおよび50 mLにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥(Na2SO4) し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、4:1→2:1→1:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の白色粉末（2.36 g、収率：76％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.96-2.17 (1H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.01-4.08 (2H, m), 6.62-6.76 (2H, m), 7.52-7.64 (2H, m).
(P-2b) 2-(4-ヨードフェノキシ)エチル アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　(P-2a)の化合物 2.64 g (10.0 mmol) をピリジン 14 mLに溶解させ、無水酢酸 2.8 mL (20mmol) を加え、室温にて17時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1.0 M塩酸を加えた後、2層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、85:15→3:2、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の白色粉末（3.12 g、収率：定量的) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm):2.10 (3H, s), 4.13 (2H, t, J-4.9 Hz), 4.41 (2H, t, J-4.9 Hz), 6.64-6.75 (2H, m), 7.51-7.62 (2H, m). 
(P-2c) 2-[4-(3-アセチル-6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェノキシ]エチル アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　(P-2b)の化合物  200 mg (1.23 mmol)、6-メトキシ-2-メチルピロロ[3,2-c] ピリジン 377 mg (1.23 mmol)、ヨウ化銅（I) 23 mg (0.12 mmol)，trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 58μL (0.37 mmol) およびりん酸三カリウム 591 mg (2.71 mmol) をトルエン 2.5 mLに懸濁させ、窒素バブリング後、窒素雰囲気下、100℃ にて72時間、室温にて18時間撹拌した。
(P-2a)の化合物1.11 g (6.84 mmol)、6-メトキシ-2-メチルピロロ[3,2-c]ピリジン 2.09 g (6.84 mmol)、ヨウ化銅（I) 130 mg (0.684 mmol)，trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 0.32 mL (2.1 mmol) およびりん酸三カリウム 3.27 g (15.0 mmol) をトルエン  14 mLに懸濁させ,窒素バブリング後,窒素雰囲気下,100℃ にて48時間，室温にて18時間撹拌した。先の反応液と合わせ、水を加えた後、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、85:15→3:2、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下、留去し、2-[4-(6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェノキシ]エチル アセテートの黄褐色粉末1.14 g を得た。
　塩化アルミニウム 2.23 g (16.7 mmol) を塩化メチレン 17 mLに懸濁させ、氷冷下塩化アセチル 1.2 mL (17 mmol) を加え、30分間撹拌後、先に得られた2-[4-(6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェノキシ]エチル アセテート 1.14 gの塩化メチレン 3 mLの溶液を加え、同温にて3時間撹拌した。氷水および塩化メチレンを加え、析出物が溶解するまで撹拌後、飽和重曹水にて中和し析出物をろ別した。ろ液の2層を分離し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、，乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、85:15→2:3、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の黄色粉末（640 mg、収率：21％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm)：2.14 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.49 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.30 (1H, s), 7.05-7.12 (2H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 8.88 (1H, s).
(合成例2) 3-アセチル-6-メトキシ-2-メチル-1-[4-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　(P-2c)の化合物 176 mg (0.460 mmol) を塩化メチレン 1.1 mLに溶解させ、室温にてメタノール 1.1 mLおよび5.0 M 水酸化ナトリウム水0.46 mL (2.3 mmol) を加え、1.5時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、水10 mLを加え、クロロホルム 30 mLにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下、溶媒を留去し、2-[4-(3-アセチル-6-メトキシ-2-メチルピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェノキシ]エタノールの白色粉末（176 mg) を得た。
　得られた2-[4-(3-アセチル-6-メトキシ-2-メチルピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェノキシ]エタノール 176 mgを塩化メチレン 2 mLに懸濁させ、氷冷下トリエチルアミン  0.1 mL (0.7 mmol) および塩化メチルスルホニル 0.043 mL (0.56 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌した。塩化メチレン 20 mLを加え、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下、溶媒を留去した。
　得られた残渣をテトラヒドロフラン 2 mLに溶解させ、ピペラジン 200 mg (2.3 mmol) を加え、4時間加熱還流した。放冷後、減圧下、テトラヒドロフランを留去し、水10 mLを加え、クロロホルム 20 mLにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex NH DM1020T (Fuji Silysia)、クロロホルム：メタノール、10:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて粉末化後、ろ取し、標題化合物の白色粉末（15 mg、収率8％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) ：2.53 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.73-2.84 (4H, m), 2.92 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.05-3.19 (4H, m), 3.94 (3H, s), 4.18 (2H, t, J=5.4 Hz), 6.30 (1H, s), 7.02-7.10 (2H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 8.88 (1H, s).
（合成例３）：実施例５６の活性薬物
4-{2-[4-(6-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル)フェノキシ]エトキシ}ピペリジン
(P-3a) tert-ブチル 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン9.88 g (69.0 mmol) をテトラヒドロフラン 100 mL に溶解し、室温にて二炭酸ジ-tert-ブチル 15.9 mL (69.0 mmol) を加え、同温にて15時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→4:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の無色油状物（10.9 g、収率65％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) ：1.46 (9H, s), 1.63-1.69 (4H, m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.97 (4H, s).
(P-3b) tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　(P-3a)の化合物 5.42 g (22.3 mmol) をテトラヒドロフラン 60 mL に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下にて三ふっ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 2.82 mL (22.3 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム 2.10 g (33.5 mmol) を加え、室温にて4時間撹拌後、室温にて三ふっ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 2.82 mL (22.3 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム 2.10 g (33.5 mmol) を追加し、同温にて更に18時間撹拌した。反応液に2 M 水酸化ナトリウム水 20 mL、酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、20:1→10:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の無色油状物（2.71 g、収率50％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) ：1.46 (9H, s), 1.45-1.55 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 1.98-2.05 (1H, br), 3.03-3.15 (2H, m), 3.45-3.54 (1H, m), 3.55-3.61 (2H, m), 3.69-3.83 (4H, m).
(P-3c) tert-ブチル 4-{2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エトキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 
　(P-3b)の化合物 2.70 g (11.0 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノール 2.20 g (10.0 mmol)、トリフェニルホスフィン 3.15 g (12.0 mmol) を塩化メチレン 40 mL に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル 2.36 mL (12.0 mmol) を滴下し、室温にて5時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し、析出した粉末にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下、濃縮し、析出した粉末を更にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：ジエチルエーテル、5:1→4:1→1:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の無色油状物（2.29 g、収率51％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) ：1.33 (12H, s), 1.45 (9H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.03-3.15 (2H, m), 3.55-3.60 (1H, m), 3.70-3.85 (4H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 6.89-6.91 (2H, m), 7.72-7.74 (2H, m).
(P-3d) tert-ブチル 4-{2-[4-(6-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル)フェノキシ]エトキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　(P-3c)の化合物 520 mg (1.16 mmol) をアセトニトリル 5 mL に溶解し、窒素雰囲気下、4-クロロ6-メトキシクロメン-2-オン 245 mg (1.16 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド 塩化メチレン付加物 95 mg (0.12 mmol)、りん酸三カリウム 739 mg (3.48 mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム 38 mg (0.12 mmol) を加え、1 分間加熱還流後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド 塩化メチレン付加物 95 mg (0.12 mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム 38 mg (0.12 mmol) を追加し、更に2時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル、9:1→3:2、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の黄色油状物（227 mg、収率40％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) ：1.46 (9H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 3.03-3.15 (2H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.75-3.85 (5H, m), 3.85-3.90 (2H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 6.34 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.05-7.07 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J=9.0, 2.9 Hz), 7.33 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.39-7.41 (2H, m).
(合成例３) 4-{2-[4-(6-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル)フェノキシ]エトキシ}ピペリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　(P-3d)の化合物 960 mg (1.93 mmol) をぎ酸 9.6 mLに溶解し、氷冷下、6.3 M 塩化水素　2-プロパノール溶液 0.60 mL (3.9 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、溶媒を留去し、標題化合物の褐色泡状粉末（763 mg、収率quant.) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) ：1.43-1.57 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.58-2.69 (2H, m), 3.06-3.17 (2H, m), 3.43-3.55 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.84-3.92 (2H, m), 4.17-4.24 (2H, m), 6.34 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J=9.0, 2.9 Hz), 7.33 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.37-7.43 (2H, m).
（合成例４）：実施例５７の活性薬物
3-アセチル-1-(4-アミノピペリジン-1-イル)フェニル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール 
(P-4a) 4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　tert-ブチル　(1-ベンジルピペリジン-4-イル)カルバメート 25.0 g (131 mmol) をテトラヒドロフラン 150 mLに溶解し、氷冷下、二炭酸ジ-tert-ブチル 30.1 g (138 mmol) のテトラヒドロフラン 15 mLの溶液を滴下し、室温にて2.5時間撹拌した。減圧下、反応液を約半分まで濃縮し、水100 mLを加え、酢酸エチル150 mLにて2回抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下、溶媒を留去した。
　得られた残渣および10 % パラジウム炭素 3.80 gにエタノール 500 mLを加え、0.4 MPa、室温にて25時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下、エタノールを留去した。n-ヘプタン 50 mLを加え、減圧下、n-ヘプタンを留去した。さらにn-ヘプタン 50 mLを加え、0 ℃にて30分間放置した。析出物をろ取し、n-ヘプタンにて洗浄し、標題化合物の白色粉末（24.2 g、収率92％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：1.20-1.33 (2H, m,), 1.44 (9H, s,), 1.87-1.97 (2H, m,), 2.60-3.70 (2H, m,), 3.00-3.09 (2H, m,), 3.33-3.63 (1H, br,), 4.30-4.57 (1H, br).
(P-4b) 4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(4-ヨードフェニル)ピペリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　(P-4a)の化合物 12.0 g (60.0 mmol)、1,4-ジヨードベンゼン 13.2 g (40.0 mmol)、ヨウ化銅（I) 381 mg (2.00 mmol) および炭酸セシウム 26.1 g (80.0 mmol) にN,N-ジメチルホルムアミド 20 mLを加え、窒素置換した。2-アセチルシクロヘキサノン 1.04 mL (8.00 mmol) を加え、60 ℃にて64時間撹拌した。放冷後、反応液に水150 mLを加え、酢酸エチル 300 mLにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下、酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル、10:0→10:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の白色粉末（7.02 g、収率44％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：1.45 (9H, s), 1.47-1.55 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.77-3.88 (2H, m), 3.51-3.68 (3H, m), 4.35-4.55 (1H, br), 6.64-6.70 (2H, m), 7.45-7.52 (2H, m).
(P-4c) 1-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イル)フェニル]-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　(P-4b)の化合物 1.95 g (4.85 mmol)、5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール 927 mg (4.85 mmol)、ヨウ化銅（I) 46 mg (0.24 mmol)、(1R,2R)-(-)-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 0.12 mL (0.73 mmol) およびりん酸三カリウム 2.17 g (10.2 mmol) をトルエン  7.0 mLに懸濁し、室温にて10分間窒素をバブリングさせ、窒素雰囲気下110 ℃にて13時間撹拌した。放冷後、反応液に水30 mL、酢酸エチル 30 mLを加え、不溶物をろ別した。ろ液を水、飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン、n-ヘキサン：酢酸エチル2:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の淡黄色泡状粉末（1.19 g、収率53％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：1.47 (9H, s), 1.52-1.65 (2H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.66-3.76 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.42-4.60 (1H, br), 6.23 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.00-7.06 (3H, m), 7.16-7.22 (2H, m).
(P-4d) 1-[4-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン-1-イル)フェニル]-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　(P-4c)の化合物 490 mg (1.05 mmol) をぎ酸 2 mLに溶解し、氷冷下、8.6 M 塩化水素 2-プロパノール溶液 0.37 mL (3.2mmol) を加え、同温にて40分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えpH 9-10にした後、クロロホルムにて2回抽出し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下クロロホルムを留去し、1-[4-(4-アミノピペリジン-1-イル)フェニル]-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドールの無色油状物390 mgを得た。
　得られた1-[4-(4-アミノピペリジン-1-イル)フェニル]-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール を塩化メチレン 5 mLに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン 0.19 mL (1.4 mmol)、クロロぎ酸ベンジル 0.17 mL (1.1 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液を5 % クエン酸水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、塩化メチレンを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル3:1→1:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の無色油状物（280 mg、収率53％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：1.57-1.68 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.92-3.02 (2H, m), 3.67-3.82 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.65-4.77 (1H, br), 5.12 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.01-7.09 (3H, m), 7.18-7.38 (7H, m).
(合成例4) 3-アセチル-1-(4-アミノピペリジン-1-イル)フェニル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　窒素雰囲気下 (P-4d)の化合物 270 mg (0.54 mmol) を塩化メチレン 3 mLに溶解し、氷冷下、塩化アセチル 58 μL (0.81 mmol)、塩化チタン（IV)89 μL (0.81 mmol) を滴下し、同温にて40分間撹拌した。クロロホルムおよび水にて希釈後、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥（Na2SO4）した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル2:1→0:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、3-アセチル-1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン-1-イル)フェニル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドールの無色油状物 140 mgを得た。
　10 % パラジウム炭素 40 mgをメタノール-テトラヒドロフラン (2:1) 6 mLに懸濁し、3-アセチル-1-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン-1-イル)フェニル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール 140 mgを加え、室温、0.40 MPaにて15時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の淡黄色粉末（88 mg、収率40％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm)：1.30-1.50 (2H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.73-2.90 (2H, m), 3.15-3.50 (3H, m), 3.63 (3H, s), 3.72-3.80 (2H, m), 3.81 (3H, s), 6.44 (1H, s), 7.09-7.13 (2H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.64 (1H, s).
（合成例５）：実施例５８の活性薬物
3-アセチル-1-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール
(P-5a) tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4-ヨードベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　4-ヨードフェノール 2.00 g (9.09 mmol)、イミダゾール 637 mg (9.36 mmol) を塩化メチレン 40 mLに溶解し、氷冷下、塩化tert-ブチルジメチルシラン 1.37 g (9.09 mmol) を加え、室温にて17時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下、塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の無色油状物（2.92 g、収率96％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：0.18 (6H, s), 0.97 (9H, s), 6.58-6.66 (2H, m), 7.47-7.55 (2H, m).
(P-5b) 1-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　(P-5a)の化合物 2.91 g (8.71 mmol)、5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール 1.67 g (8.71 mmol) 、ヨウ化銅（I) 84 mg (0.44 mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 0.21 mL (1.3 mmol)およびりん酸三カリウム 3.88 g (18.3 mmol) をトルエン 12 mLに懸濁し、室温にて10分間窒素をバブリングさせ、窒素雰囲気下、110 ℃にて40時間撹拌した。放冷後、反応液に水30 mL、酢酸エチル 30 mLを加え、不溶物をろ別した。ろ液を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→5:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の淡黄色油状物（1.39 g、収率40％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：0.28 (6H, s), 1.03 (9H, s3), 2.22 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.24 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.94-7.00 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.15-7.21 (2H, m).
(P-5c) 3-アセチル-1-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　　　　　　　　　　　　　　　　　 
　(P-5b)の化合物 530 mg (1.33 mmol) を塩化メチレン 6.0 mLに溶解し、氷冷下、塩化アセチル 0.14 mL (2.0 mmol) を加えた後、塩化チタン（IV)0.22 mL (2.0 mmol) を滴下し、同温にて4時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下、塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、4:1→2:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の白色粉末（252 mg、収率43％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：0.29 (6H, s), 1.03 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.68 (1H, s,).
(P-5d) 3-アセチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　(P-5c)の化合物 190 mg (0.432 mmol) をテトラヒドロフラン 2.0 mLに溶解し、氷冷下1.0 M フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム テトラヒドロフラン溶液 0.52 mL (0.52 mmol) を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に水20 mLを加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:1→1:2、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の白色粉末（136 mg、収率97％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：2.53 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.46 (1H, s), 7.05-7.12 (2H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.69 (1H, s).
(P-5e) tert-ブチル　{2-[4-(3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェノキシ]エチル}カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　(P-5d)の化合物 1.50 g (4.61 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 15 mLに溶解し、炭酸カリウム 956 mg (6.92 mmol) およびtert-ブチル　(2-ブロモエチル)カルバメート のN,N-ジメチルホルムアミド 3 mLの溶液を加え、80℃ にて5時間撹拌後、炭酸カリウム 500 mg (3.62 mmol) および(P-5d)の化合物 0.81 g (3.62 mmol) を追加し、同温にて15時間撹拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え、2層を分離し、水層を酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、3:2、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の白色粉末（1.40 g、収率43％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：1.47 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.53-3.67 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.07-4.19 (2H, m), 4.94-5.11 (1H, br), 6.43 (1H, s), 7.06-7.11 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.69 (1H, s).
(合成例5) 3-アセチル-1-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　(P-5e)の化合物 (3) 0.74 g (1.58 mmol) を塩化メチレン 4 mLに溶解し、トリフルオロ酢酸 4 mLを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて3回抽出後、有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣にtert-ブチルメチルエーテル 3 mLを加え、不溶物をろ取し、標題化合物の白色粉末（290 mg、収率50％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：1.43-1.85 (2H, br), 2.45 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.63 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.05 (2H, t, J=5.6 Hz), 6.43 (1H, s), 7.13-7.22 (2H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 7.64 (1H, s).
（合成例６）：実施例５９の活性薬物
3-アセチル-1-{4-[4-(3-アミノ-3-メチルブチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
(P-6a) 2,4,4-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3]オキサジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　氷冷下、濃硫酸150 mLにアセトニトリル 17.2 g (0.462 mol) を滴下後、 3-メチルブタン-1,3-ジオール 25.0 mL (0.210 mol) を1時間で滴下し、同温にて2.5時間撹拌した。反応液を氷水中に注加し、ジエチルエーテルにて洗浄した。二層を分離し、水層を5.0 M 水酸化ナトリウム水にてpH 12以上にした後、ジエチルエーテルにて抽出した。ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、溶媒を留去し、標題化合物の無色油状物（6.93 g、収率26％) を得た。 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：1.19 (6H, s), 1.68 (2H, t, J=5.6 Hz), 1.88 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=5.6 Hz).
(P-6b) tert-ブチル (3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル)カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　(P-6a)の化合物 6.93 g (54.5 mmol) に5.0 M 水酸化ナトリウム水21.8 mL (0.11 mol) を加え、80℃ にて17時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて抽出後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、溶媒を留去し、3-アミノ-3-メチルブタン-1-オールの褐色油状物5.36 gを得た。
　3-アミノ-3-メチルブタン-1-オール 5.36 g (54.5 mmol) を塩化メチレン 100 mLに溶解し、室温にて、二炭酸ジ-tert-ブチル 12.5 mL (54.5 mmol) を加え、同温にて16時間撹拌した。減圧下、塩化メチレンを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル5:1→3:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の淡褐色油状物（5.30 g、収率48％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm)：1.32 (6H, s), 1.43 (9H, s), 1.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.72-3.82 (2H, m), 4.77-4.93 (1H, br).
(P-6c) tert-ブチル(1,1-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　(P-6b)の化合物 1.33 g (6.54 mmol) を塩化メチレン 15 mLに溶解し、氷冷下、ジメチルスルホキシド 1.40 mL (19.6 mmol)、トリエチルアミン 1.37 mL (9.81 mmol) および三酸化硫黄ピリジン錯体 1.56 g (9.81 mmol) を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液を5％ クエン酸水、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、溶媒を留去し、標題化合物の淡褐色油状物（1.02 g、収率78％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm)：1.37 (6H, s), 1.43 (9H, s), 2.80-2.90 (2H, br), 4.55-4.70 (1H, br), 9.78 (1H, t, J=2.4 Hz).
(P-6d) ベンジル　4-[4-(6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　6-メトキシ-2-メチルピロロ[3,2-c]ピリジン 1.55 g (9.56 mmol)、4-(4-ヨ－ドフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル 4.04 g (9.56 mmol)、ヨウ化銅（I) 182 mg (0.956 mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 0.45 mL (2.9 mmol) およびりん酸三カリウム 4.27 g (20.1 mmol) をトルエン 15 mLに懸濁させ、窒素バブリング後、窒素雰囲気下、110℃ にて22時間撹拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、2層を分離した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、9:1→65:35、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の淡黄色粉末（1.60 g、収率37％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm)：2.22 (3H, s), 3.15-3.35 (4H, m), 3.65-3.75 (4H, m), 3.91 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.34 (1H, s), 6.96-7.06 (2H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 7.30-7.42 (5H, m), 8.37 (1H, s) .
(P-6e) 1-[6-メトキシ-2-メチル-1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル]エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　塩化アルミニウム 2.34 g (17.5 mmol) を塩化メチレン 15 mLに懸濁させ、氷冷下、塩化アセチル 1.82 mL (21.0 mmol) を加え、15分間撹拌後、(P-6d)の化合物 1.60 g (3.50 mmol) の塩化メチレン 15 mLの溶液を加え、室温にて2.5時間撹拌した。氷水30 mLを加え、飽和重曹水にて中和後、2層を分離した。有機層を乾燥 (Na2SO4) し、減圧下、溶媒を留去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、7:3→1:1、クロロホルム：メタノール、1:0→7:3、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の微褐色固形物（150 mg、収率12％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm)：2.54 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.07-3.17 (4H, m), 3.25-3.35 (4H, m), 3.94 (3H, s), 6.33 (1H, s), 7.01-7.08 (2H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 8.88 (1H, s).
(P-6f) tert-ブチル (3-{4-[4-(3-アセチル-6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-ピペラジン-1-イル}-1,1-ジメチルプロピル) カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　(P-6e)の化合物 475 mg (1.30 mmol) を塩化メチレン 5 mLに溶解し、氷冷下、(P-6c)の化合物 1.02 g (5.07 mmol) の塩化メチレン溶液3 mLを加え、同温にて3分間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド 555 mg (3.90 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和後、二層を分離し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、塩化メチレンを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、3:1→1:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下、留去した。目的分画の溶媒を減圧下、留去後、析出した粉末をジイソプロピルエーテルにてろ取し、標題化合物の白色粉末（200 mg、収率28％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm)：1.34 (6H, s), 1.43 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.47-2.59 (5H, m), 2.63-2.75 (7H, m), 3.25-3.39 (4H, m), 3.94 (3H, s), 5.88-5.98 (1H, br), 6.33 (1H, s), 6.98-7.06 (2H, m), 7.092-7.18 (2H, m), 8.87 (1H, s).
(合成例6) 3-アセチル-1-{4-[4-(3-アミノ-3-メチルブチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　(P-6f)の化合物 190 mg (0.346 mmol) をぎ酸 1 mLに溶解し、氷冷下、8.6 M塩化水素 2-プロパノール溶液 0.20 mL (1.8 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和し、クロロホルムにて抽出後、乾燥（Na2SO4）した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex NH DM1020 (Fuji Silysia)、クロロホルム：メタノール、100:1→50:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去後、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の白色粉末（100  mg、収率64％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm)：1.26 (6H, s), 1.71 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.53 (5H, m), 2.60 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.64-2.75 (7H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.31 (1H, s), 6.99-7.07 (2H, m), 7.09-7.16  (2H, m), 8.87 (1H, s).
（合成例７）：実施例６０の活性薬物
3-アセチル-1-{4-[4-(3-アミノプロピル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール
(P-7a) 1-フェニルピペリジン-4-カルボアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　塩化オキサリル 5.03 mL (58.6 mmol) を塩化メチレン 60 mLに溶解し、－78℃にてジメチルスルホキシド 7.43 mL (105 mmol) を10分で滴下し、同温にて15分間撹拌した。(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノール 8.00 g (41.8 mmol) の塩化メチレン 60 mLの溶液を先の反応液に40分で滴下し、同温にて45分間撹拌した。トリエチルアミン 17.5 mL (125 mmol) を同温にて滴下し、室温にまで徐々に昇温させた。反応液を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下、塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、4:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の無色油状物（7.50 g、収率95％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：1.70-1.88 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.33-2.45 (1H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 6.85 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.93 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 9.70 (1H, d, J=1.0 Hz).
(P-7b) 3-(1-フェニルピペリジン-4-イル)アクリル酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　氷冷下、水素化ナトリウム(純度60 %) 3.17 g (79.3 mmol) をテトラヒドロフラン 40 mL に懸濁し、ホスホノ酢酸トリエチル 15.7 mL (79.3 mmol) を滴下し、同温にて20分間撹拌した。(P-7a)の化合物7.50 g (39.6 mmol) のテトラヒドロフラン 60 mLの溶液を滴下し、室温にて2時間撹拌した。反応液を冷5 % クエン酸水に注加し、酢酸エチルにて2回抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、酢酸エチルを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→5:1、V/V）にて精製した、目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の白色粉末（9.49 g、収率92％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：1.30 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.54-1.68 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.76 (2H, td, J=12.2, 2.4 Hz), 3.63-3.76 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.3 Hz), 5.83 (1H, dd, J=15.6, 0.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=7.3, 7.1 Hz), 6.90-6.99 (3H, m), 7.21-7.30 (2H, m).
(P-7c) 3-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-1-プロパノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　10 % パラジウム炭素 1.0 g をメタノール-テトラヒドロフラン (1:2) 90 mLに懸濁し、(P-7b)の化合物 9.49 g (36.6 mmol) を加え、室温、0.40 MPaにて20時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下、溶媒を留去し、3-(1-フェニルピペリジン-4-イル)プロピオン酸エチルの無色油状物 9.39 gを得た。
　氷冷下、水素化アルミニウムリチウム 2.73 g (71.9 mmol) をジエチルエーテル 50 mLに懸濁し、3-(1-フェニルピペリジン-4-イル)プロピオン酸エチル 9.39 g (35.9 mmol) のジエチルエーテル 50 mLの溶液を30分で滴下後、同温にて30分間撹拌した。反応液に水3.5 mLを滴下し、不溶物をセライトにてろ別した。ジエチルエーテルを減圧下留去し、酢酸エチルにて希釈後、乾燥（Na2SO4）した。減圧下、酢酸エチルを留去し、標題化合物の白色粉末（7.37 g、収率90％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：1.30-1.45 (5H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=11.7 Hz), 3.60-3.72 (4H, m), 6.82 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.91-6.95 (2H, m), 7.20-7.26 (2H, m).
(P-7d) 2-[3-(1-フェニルピペリジン-4-イル)プロピル]イソインドール-1,3-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　(P-7c)の化合物 6.86 g (31.3 mmol) を塩化メチレン 60 mLに溶解し、氷冷下トリエチルアミン 5.23 mL (37.5 mmol)および塩化メタンスルホニル 2.66 mL (34.4 mmol) を順次加え、同温にて30分間撹拌した。反応液を5% クエン酸水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥（Na2SO4）した。減圧下、塩化メチレンを留去し、褐色油状物 9.30 gを得た。
　得られた褐色油状物 9.30 gをN,N-ジメチルホルムアミド 70 mLに溶解し、氷冷下、フタルイミドカリウム 7.53 g (40.7 mmol) を加え、70℃にて1.5時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥(Na2SO4)した。減圧下、酢酸エチルを留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の褐色粉末（6.93 g、収率64％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：1.30-1.45 (5H, m), 1.70-1.80 (4H, m), 2.66 (2H, t, J=12.4 Hz), 3.62-3.71 (4H, m), 6.81 (1H, t, J=7.1 Hz), 6.90-6.94 (2H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.82-7.90 (2H, m).
(P-7e) ベンジル [3-(1-フェニルピペリジン-4-イル)プロピル]カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　(P-7d)の化合物 6.40 g (18.4 mmol) をメタノール-クロロホルム (1:1) 120 mLに溶解し、ヒドラジン一水和物 4.46 mL (92.0 mmol) を加え、2.5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下、溶媒を留去した。残渣に飽和重曹水を加え、pH 9-10にし、クロロホルムにて2回抽出した。クロロホルム層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥（Na2SO4）した。減圧下、クロロホルムを留去し、3-(1-フェニルピペリジン-4-イル)プロピルアミンの褐色油状物 4.1 gを得た。
　得られた3-(1-フェニルピペリジン-4-イル)プロピルアミン 4.1 gを塩化メチレン 100 mLに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン 3.07 mL (22.1 mmol)およびクロロギ酸ベンジル 2.75 mL (19.3 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下、塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、5:1→4:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の白色粉末（5.56 g、収率86％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：1.25-1.40 (4H, m), 1.50-1.60 (3H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.70-4.80 (1H, br), 5.09 (2H, s), 6.82 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.20-7.36 (7H, m).
(P-7f) ベンジル {3-[1-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-4-イル]プロピル}カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　(P-7e)の化合物 3.0 g (8.5 mmol) を塩化メチレン 30 mLに溶解し、室温にて水 12 mL、次いで炭酸水素ナトリウム 1.07 g (12.8 mmol) を加え、ヨウ素 2.59 g (10.2 mmol) を1時間で分割添加後、同温にて3時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム 500 mg (6.4 mmol) を加え、ヨウ素 1.30 g (5.1 mmol) を20分で分割添加後、同温にてさらに1時間撹拌した。反応液を10% チオ硫酸ナトリウム水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥（Na2SO4）した。減圧下、塩化メチレンを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル、20:0→20:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の白色粉末（2.29 g、収率56％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：1.25-1.40 (4H, m), 1.50-1.60 (3H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=11.5 Hz), 3.10-3.28 (2H, m), 3.61 (2H, d, J=12.4 Hz,), 4.70-4.80 (1H, br), 5.10 (2H, s), 6.65-6.69 (2H, m), 7.30-7.38 (5H, m), 7.45-7.49 (2H, m).
(P-7g) ベンジル (3-{1-[4-(5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル}プロピル)カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　(P-7f)の化合物 2.29 g (4.79 mmol) をトルエン 10 mLに溶解し、5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール1.10 g (5.75 mmol)、ヨウ化銅（I) 46 mg (0.24 mmol)、粉砕したりん酸三カリウム 2.14 g (10.1 mmol) およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 0.11 mL (0.72 mmol) を加え、窒素で10分間バブリング後、窒素雰囲気下、110℃で16時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、不溶物をセライトにてろ別した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(Na2SO4)した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、n-ヘキサン：酢酸エチル、1:2、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、標題化合物の白色粉末（1.05 g、収率41％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：1.25-1.40 (4H, m), 1.50-1.60 (3H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.70-2.80 (2H, m), 3.18-3.28 (2H, m), 3.72-3.80 (5H, m), 3.91 (3H, s), 4.70-4.80 (1H, br), 5.11 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.00-7.04 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.28-7.40 (6H, m).
(合成例７) 3-アセチル-1-{4-[4-(3-アミノプロピル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　窒素雰囲気下、(P-7g)の化合物 1.05 g (1.94 mmol) を塩化メチレン 10 mLに溶解し、氷冷下、塩化アセチル 0.27 mL (2.9 mmol) および塩化チタン（IV)0.43 mL (2.9 mmol) を順次滴下し、同温にて1.5時間撹拌した。酢酸エチルおよび水にて希釈後、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥（Na2SO4）した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:1→1:2、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、ベンジル (3-{1-[4-(3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル}プロピル)カルバメートの無色油状物 210 mgを得た。
　10% パラジウム炭素 100 mgをメタノール-テトラヒドロフラン (4:1) 5 mLに懸濁し、ベンジル (3-{1-[4-(3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル}プロピル)カルバメート 210 mg (0.36 mmol) を加え、室温下、0.40 MPaにて24時間接触水素添加した。パラジウム炭素をろ別後、減圧下、溶媒を留去し、標題化合物の泡状粉末（120 mg、収率75％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm)：1.15-1.54 (9H, m), 1.74-1.86 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.47-2.54 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.69-2.79 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.77-3.88 (5H, m), 6.44 (1H, s), 7.07-7.16 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.64 (1H, s).
<実施例１>
2－({(2S，4R)－2－アセチル－4－[(2S，4S，5R)－4，5－ジヒドロキシテトラヒドロピラン－2－イルオキシ]－5，12－ジヒドロキシ－6，11－ジオキソ－1，2，3，4，6，11－ヘキサヒドロナフタセン－2－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ5－（2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル（化合物（Ｉ－１））
（1a）1－(5－ヒドロキシペンチル)ピロール－2，5－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　N－メトキシカルボニルマレイミド（7.05 g、68.3 mmol）を飽和重曹水（400 mL）に溶解し、氷冷下、5－アミノ－1－ペンタノール（10.6 g、68.3 mmol）を加え、同温にて4 時間撹拌した。反応液を塩化メチレン塩化メチレンにて6回抽出し、有機層を合わせて乾燥（Na2SO4）した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、7：3→2：8、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、1－(5－ヒドロキシペンチル)ピロール－2，5－ジオンの白色粉末（11.51 g、収率92％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.30-1.42 (2H, m), 1.55-1.68 (4H, m), 3.53 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.60-3.67 (2H, m), 3.67-3.70 (1H, br), 6.69 (2H, s).
（1b）マロン酸　tert－ブチル　5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　（1a）の化合物（3.13 g、19.5 mmol）にジエチルエーテル（25 mL）を加え、2.2 M DEAD トルエン溶液（11.5 mL、25 mmol）を滴下し、室温にて40 分間撹拌した。氷冷下、反応液にマロン酸　モノ－tert－ブチル（4.66 g、25.4 mmol）のジエチルエーテル（45 mL）の懸濁液およびトリフェニルホスフィン（6.65 g、25.4 mmol）を加え、室温にて1時間、氷冷下、45分間撹拌した。反応液の析出物をろ別し、ろ液を減圧下、濃縮後、ジエチルエーテルを加え、再度、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、9：1→4：6、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、マロン酸　tert－ブチル　5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチルの無色油状物（2.77 g、収率44％）を得た。 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.33-1.41 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.59-1.72 (4H, m), 3.28 (2H, s), 3.52 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.12 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.69 (2H, s).
（1c）2－エトキシメチレンマロン酸　tert－ブチル　5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　（1b）の化合物（8.48 g、26.1 mmol）およびオルトぎ酸トリエチル（26 mL、0.16 mol）を無水酢酸（50 mL）に溶解し、氷冷下、塩化亜鉛（3.56 g、26.1 mmol）を加え、同温にて25分間、室温にて45時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、水にて洗浄後、水層をトルエンにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥(Na2SO4)した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、8：2→4：6、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、2－エトキシメチレンマロン酸　tert－ブチル　5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチルの黄色油状物（2.15 g、収率22％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.33-1.44 (5H, m), 1.47 (4.5H, s), 1.51 (4.5H, s), 1.61-1.75 (4H, m), 3.52 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.09-4.20 (4H, m), 6.68 (2H, s), 7.47 (0.5H, s), 7.49 (0.5H, s).
（1d）2－エトキシメチレンマロン酸　モノ5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　（1c）の化合物（523 mg、1.37 mmol）を塩化メチレン（1.2 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.2 mL）を加え、室温にて35分間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下、溶媒を留去する操作を3回行い、得られた残渣の溶媒を酢酸エチルにて2回共沸し、2－エトキシメチレンマロン酸　モノ5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチルの黄色油状物（610 mg、定量的）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.30-1.53 (5H, m), 1.59-1.82 (4H, m), 3.50-3.57 (2H, m), 4.25-4.31 (2H, m), 4.35-4.48 (2H, m), 6.70 (2H, s), 8.10 (0.3H, s), 8.37 (0.7H, s)
（1e）2－({(2S，4R)－2－アセチル－4－[(2S，4S，5R)－4，5－ジヒドロキシテトラヒドロピラン－2－イルオキシ]－5，12－ジヒドロキシ－6，11－ジオキソ－1，2，3，4，6，11－ヘキサヒドロナフタセン－2－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ5－（2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル（化合物（Ｉ－１））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　（1d）の化合物（610 mg、1.37 mmolとして計算）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解し、アムルビシン（442 mg、0.914 mmol）のテトラヒドロフラン（10.5 mL）懸濁液を加え、室温にて1時間撹拌後、塩化メチレン（4 mL）を加え、室温にてさらに11.5時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣にクロロホルム－メタノールを加え、不溶物をろ別後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた溶液をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex COOH MB100-75/200 (Fuji Silysia)、クロロホルム：メタノール、10：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣に酢酸エチル-tert-ブチルメチルエーテル (1:4) （2 mL）を加え、不溶物をろ取し、橙色粉末（294 mg）を得た。得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム、5：5→0：1、クロロホルム：メタノール、1：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣を再度、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム、5：5→0：1、クロロホルム：メタノール、1：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、2－({(2S，4R)－2－アセチル－4－[(2S，4S，5R)－4，5－ジヒドロキシテトラヒドロピラン－2－イルオキシ]－5，12－ジヒドロキシ－6，11－ジオキソ－1，2，3，4，6，11－ヘキサヒドロナフタセン－2－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ5－（2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル（化合物（Ｉ－１））の橙色粉末（175 mg、収率21％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.14-1.25 (2H, m), 1.38-1.68 (5H, m), 1.73-1.85 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.58-2.69 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.47-3.65 (3H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 3.95-4.13 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=4.4 Hz), 4.51 (1H, d, J=4.4 Hz), 4.97-5.06 (1H, br), 5.23-5.31 (1H, br), 6.99 (2H, s), 7.90-8.02 (3H, m), 8.23-8.33 (2H, m), 10.18-10.27 (1H, m), 12.55 (1H, s), 13.27-13.36 (1H, br), 13.43-13.52 (1H, br).
MS（ESI）m/z：761 [M-H]-, 785 [M+Na]+
<実施例２>
2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル（化合物（Ｉ－２））
（2a）2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　tert－ブチル　5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　（1c）の化合物（50 mg、0.13 mmol）およびゲムシタビン（34 mg、0.13 mmol）を1,4-ジオキサン（2.1 mL）およびジメチルスルホキシド（0.7 mL）の混液に溶解し、100℃ にて63時間撹拌した。
　（1c）の化合物（585 mg、1.53 mmol) およびゲムシタビン（403 mg、1.53 mmol）を1,4-ジオキサン（25 mL）およびジメチルスルホキシド（8.3 mL）の混液に溶解し、100℃ にて46時間撹拌した。先の反応液と合わせ、酢酸エチルを加え、水にて洗浄後、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、水にて3回、飽和食塩水にて1回順次洗浄後、乾燥(Na2SO4)した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、淡黄色粉末（376 mg）を得た。得られた粉末にｎ－ヘキサン：酢酸エチル（2:1)（3.5 mL）を加え、不溶物をろ取し、2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　tert－ブチル　5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチルの淡黄色粉末（258 mg、収率26％）を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ:1.28-1.36 (2H, m), 1.43-1.72 (13H, m), 3.40 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.61-3.69 (1H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.86-3.90 (1H, m), 4.07-4.24 (3H, m), 5.29-5.35 (1H, br), 6.16 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.31 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.63 (0.5H, d, J=7.3 Hz), 6.73 (0.5H, d, J=7.4 Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 8.16-8.23 (1H, m), 8.54 (0.5H, d, J=12.2 Hz), 8.63 (0.5H, d, J=11.9 Hz), 10.46-10.56 (1H, m).
（2b）2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル（化合物（Ｉ－２））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　（2a）の化合物（258 mg、0.431 mmol）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（0.4 mL）を加え、同温にて3.5時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下、溶媒を留去する操作を3回行った後、得られた残渣にｎ－ヘキサン：酢酸エチル（2:1)（2 mL）を加え、不溶物をろ取し、微黄色粉末（161 mg）を得た。得られた粉末に酢酸エチル（1.5 mL）を加え、不溶物をろ取し、2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル（化合物（Ｉ－２））の白色粉末（70.4 mg、収率30％）を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.25-1.38 (2H, m), 1.48-1.70 (4H, m), 3.37-3.43 (2H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.86-3.92 (1H, m), 4.12-4.24 (3H, m), 5.28-5.36 (1H, br), 6.16 (1H, t, J=7.1 Hz), 6.32 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.63 (0.6H, d, J=7.3 Hz), 6.73 (0.4H, d, J=7.3 Hz), 6.97-7.02 (2H, m), 8.18-8.27 (1H, m), 8.65-8.78 (1H, m), 10.50 (0.6H, d, J=12.2 Hz), 10.86 (0.4H, d, J=12.2 Hz), 12.36-13.10 (1H, br).
<実施例３>
2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル　ナトリウム（化合物（Ｉ－３））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　（2b）の化合物（260 mg、0.479 mmol）のテトラヒドロフラン（9.6 mL）およびエタノール（3.2 mL）の溶液に、あらかじめ加熱溶解後、放冷し調製した0.1 M ヘキサン酸ナトリウムのエタノール溶液（4.80 mL、0.48 mmol）を加え、室温にて10分間撹拌後、減圧下、室温にて残液約1 mL程度になるまで濃縮後、酢酸エチル（5 mL）を加え、超音波照射後、不溶物をろ取し、2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル　ナトリウム（化合物（Ｉ－３））の微褐色粉末（198 mg、収率73％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.20-1.38 (2H, m), 1.46-1.68 (4H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.56-3.70 (1H, m), 3.74-3.90 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.12-4.26 (1H, m), 5.32-5.45 (1H, br), 6.10-6.20 (2H, m), 6.33-6.47 (1H, m), 6.99 (2H, s), 7.95-8.05 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 13.75-13.95 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 541 [M-H]-, 565 [M+Na]+, 587 [M-H+2Na]+
<実施例４>
2－({(2S，4R)－2－アセチル－4－[(2S，4S，5R)－4，5－ジヒドロキシテトラヒドロピラン－2－イルオキシ]－5，12－ジヒドロキシ－6，11－ジオキソ－1，2，3，4，6，11－ヘキサヒドロナフタセン－2－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル　ナトリウム（化合物（Ｉ－４））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　（1e）の化合物（35 mg、0.046 mmol）をテトラヒドロフラン（0.23 mL）に溶解し、0.20 M 2－エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール溶液（0.23 mL、0.046 mmol）を滴下し、室温にて20分間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン（0.23 mL）を加え、析出物をろ取後、得られた粉末を酢酸エチル（0.5 mL）にて2回洗浄し、2－({(2S，4R)－2－アセチル－4－[(2S，4S，5R)－4，5－ジヒドロキシテトラヒドロピラン－2－イルオキシ]－5，12－ジヒドロキシ－6，11－ジオキソ－1，2，3，4，6，11－ヘキサヒドロナフタセン－2－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ5－（2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル）ペンチル　ナトリウム（化合物（Ｉ－４））の赤褐色粉末（22 mg、収率60％）を得た。
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ: 1.20-1.65 (6H, m), 1.68-1.80 (1H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.13-2.20 (0.2H, m), 2.28-2.40 (3.8H, m), 2.50-2.73 (1H, m), 3.03-3.58 (4H, m), 3.68-3.85 (2H, m), 3.88-4.17 (4H, m), 5.03-5.12 (1H, m), 5.44-5.54 (1H, m), 6.68 (0.4H, s), 6.77 (1.6H, s), 7.65-7.78 (1H, m), 7.85-7.95 (2H, m), 8.27-8.38 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 785 [M+Na]+, 807 [M-H+2Na]+, 761 [M-H]-
<実施例５>
2－{4－[6－(6－アセチル－8－シクロペンチル－5－メチル－7－オキソ－7，8－ジヒドロピリド[2，3－d]ピリミジン－2－イルアミノ)ピリジン－3－イル]ピペラジン－1－イルメチレン}マロン酸　1－カルボキシ－5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル　エチル（化合物（Ｉ－５））
（5a）6－ベンジルオキシカルボニルアミノ－2－ヒドロキシヘキサン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　Nε－カルボベンゾキシリジン（200 mg、0.713 mmol）を50％ 酢酸（24 mL）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（395 mg、5.72 mmol）の水（4 mL）の溶液を25分かけて滴下し、同温にて45分間撹拌した。氷冷下、反応液に冷水を加え酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ0.10 M塩酸および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥(Na2SO4)した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣にトルエンを加え、再度減圧下、溶媒を留去し、淡黄色油状物（147 mg）を得た。得られた油状物にジエチルエーテル（2 mL）およびｎ－ペンタン（1 mL）を加え、不溶物をろ取し、6－ベンジルオキシカルボニルアミノ－2－ヒドロキシヘキサン酸の白色粉末（54 mg、収率27％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.38-1.59 (4H, m), 1.67-1.94 (2H, m), 3.09-3.30 (2H, m), 4.22-4.31 (1H, m), 4.87-4.98 (1H, br), 5.07-5.17 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
（5b）2－アセトキシ－6－ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　（5a）の化合物（3.90 g、13.9  mmol）をテトラヒドロフラン（40 mL）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（3.86 mL、27.8 mmol）および塩化アセチル（1.04 mL、14.8 mmol) を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて7回抽出後、水層に塩酸を加えpH 2とした。水層を酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ乾燥(Na2SO4)した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex COOH MB100-75/200 (Fuji Silysia)、クロロホルム：メタノール、1：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2－アセトキシ－6－ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸の黄色油状物（2.83 g、収率63％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) ：1.39-1.59 (4H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.13 (3H, s), 3.16-3.24 (2H, m), 4.83-4.91 (1H, br), 4.99 (1H, t, J=6.0 Hz), 5.07-5.16 (2H, br), 7.28-7.37 (5H, m).
（5c）2－アセトキシ－6－ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸　tert－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　（5b）の化合物（2.73 g、8.44 mmol）をtert－ブタノール（6 mL）に溶解し、二炭酸ジ－tert－ブチル（2.21 g、10.1 mmol）のtert－ブタノール（2 mL）の溶液、N, N－ジメチルアミノピリジン（129 mg、1.06 mmol）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、乾燥(Na2SO4)した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、95：5→60：40、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、2－アセトキシ－6－ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸　tert－ブチルの微黄色油状物（2.27 g、収率71％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.38-1.58 (13H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.12 (3H, s), 3.16-3.24 (2H, m), 4.71-4.78 (1H, br), 4.84 (1H, t, J=6.1 Hz), 5.09 (2H, s), 7.29-7.38 (5H, m).
（5d）6－ベンジルオキシカルボニルアミノ－2－ヒドロキシヘキサン酸　tert－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　（5c）の化合物（2.27 g、5.98 mmol）をメタノール（4.7 mL）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（1.65 g、11.9 mmol）の水（4.7 mL）溶液を加え、同温にて1時間、室温にて25分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、乾燥(Na2SO4)した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、80：20→40：60、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、6－ベンジルオキシカルボニルアミノ－2－ヒドロキシヘキサン酸　tert－ブチルの微黄色油状物（1.97 g、収率98％）を得た。 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.36-1.59 (13H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 2.83 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.16-3.24 (2H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.73-4.82 (1H, br), 5.09 (2H, s), 7.28-7.37 (5H, m).
（5e）6－アミノ－2－ヒドロキシヘキサン酸　tert－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　10% Pd-C（164 mg）をトルエン（0.5 mL）にて湿らせ、（5d）の化合物（1.64 g、4.86 mmol）のメタノール（50 mL）溶液を加え、0.32 MPa、室温にて1時間、接触水素添加した。反応液の不溶物をセライトにてろ別後、ろ液の溶媒を減圧下、留去し、6－アミノ－2－ヒドロキシヘキサン酸　tert－ブチルの黄色油状物（980 mg、quant.）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.38-1.65 (17H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 2.70 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.02-4.07 (1H, m).
（5f）6－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)－2－ヒドロキシヘキサン酸　t-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　（5e）の化合物（203 mg、0.978 mmolとして計算）を飽和重曹水（5.7 mL）に溶解し、氷冷下、N－メトキシカルボニルマレイミド（182 mg、1.17 mmol）を加え、同温にて25分間、室温にて1時間撹拌した。反応液を塩化メチレンにて8回抽出し、有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)後、減圧下、溶媒を留去し、6－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)－2－ヒドロキシヘキサン酸　tert－ブチルの黄色油状物（260 mg、収率78％、反応の副生成物であるメチルカルバメートを含む）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.32-1.52 (11H, m), 1.56-1.69 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 2.81 (1H, d, J=5.4 Hz), 3.52 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.99-4.05 (1H, m), 6.68 (2H, s).
（5g）マロン酸　1－tert－ブトキシカルボニル－5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル　エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　（5f）の化合物（純度：83％)（260 mg、0.76 mmol）にマロン酸モノエチル（121 mg、0.916 mmol）の塩化メチレン（2.6 mL）溶液およびEDC・HCl（219 mg、1.14 mmol）を加え、室温にて40分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて2回抽出後、有機層を合わせ、水にて洗浄した。乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下、溶媒を留去した。
　同様に（5f）の化合物（純度：83％)（1.44 g、4.2 mmol）にマロン酸モノエチル（666 mg、5.04 mmol）の塩化メチレン（20 mL）溶液およびEDC（1.21 g、6.31 mmol）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて2回抽出し、有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)した。減圧下、溶媒を留去し、先の残渣を合わせ、カラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、70：30→30：70、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、マロン酸　1－tert－ブトキシカルボニル－5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル　エチルの無色油状物（1.57 g、収率80％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.35-1.49 (11H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 3.43-3.47 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.89 (1H, t, J=6.2 Hz), 6.69 (2H, s).
（5h）2－エトキシメチレンマロン酸　1－tert－ブトキシカルボニル－5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル　エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　（5g）の化合物（1.57 g、3.95 mmol）を無水酢酸（16 mL）に溶解し、オルトぎ酸トリエチル（1.97 mL、11.8 mmol）および塩化亜鉛（54 mg、0.40 mmol）を加え、60℃ にて35分間、80℃ にて1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンにて2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残渣にトルエンを加え、減圧下、溶媒を留去する操作を2回行い、黄色油状物（1.90 g）を得た。
　得られた油状物（1.90 g、3.95 mmolとして計算）をアセトニトリル（20 mL）に溶解し、氷冷下、塩化マグネシウム（543 mg、5.70 mmol）およびトチエチルアミン（0.79 mL、5.7 mmol）を加え、同温にて10分間撹拌した。反応液に10％ クエン酸水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、70：30→40：60、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、2－エトキシメチレンマロン酸　1－tert－ブトキシカルボニル－5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル　エチルの淡黄色油状物（1.45 g、収率81％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.22-1.33 (3H, m), 1.37-1.50 (14H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 4.19-4.30 (4H, m), 4.90-4.97 (1H, m), 6.68 (2H, s), 7.68-7.71 (1H, m).
（5i）2－エトキシメチレンマロン酸　1－カルボキシ－5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル　エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　（5h）の化合物（419 mg、0.924 mmol）を塩化メチレン（2 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液にトルエン（15 mL）を加え、溶媒を減圧下、留去する操作を3回繰り返し、2－エトキシメチレンマロン酸　1－カルボキシ－5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル　エチルの無色油状物（367 mg、粗生成物）を得た。得られた化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
（5j）2－{4－[6－(6－アセチル－8－シクロペンチル－5－メチル－7－オキソ－7，8－ジヒドロピリド[2，3－d]ピリミジン－2－イルアミノ)ピリジン－3－イル]ピペラジン－1－イルメチレン}マロン酸　1－カルボキシ－5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル　エチル（化合物（Ｉ－５））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　（5i）の化合物（367 mg、0.924 mmolとして計算）をテトラヒドロフラン（11 mL）に溶解し、パルボシクリブ（497 mg、1.11 mmol）を加え、室温にて3.5時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex COOH MB100-75/200 (Fuji Silysia)、クロロホルム：メタノール、1：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→95：5、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣を酢酸エチル（2 mL）およびtert-ブチルメチルエーテル（6 mL）に懸濁後、超音波照射し、不溶物をろ取した。得られた粉末をtert-ブチルメチルエーテル（2 mL）にて洗浄し、黄色粉末（298.2 mg）を得た。得られた粉末を再度カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→95：5→90：10、V/V）にて精製し、目的分画の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣を酢酸エチル（1.5 mL）およびｎ－ヘキサン（1.5 mL）に懸濁後、超音波照射し、不溶物をろ取し、ｎ－ヘキサン（1 mL）にて洗浄した。得られた黄色粉末を酢酸エチル（1 mL）に懸濁後、超音波照射し、不溶物をろ取し、酢酸エチル（1 mL）にて洗浄し、黄色粉末（100.8 mg）を得た。得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex DM1020T ODS (Fuji Silysia)、0.01 M NaH2PO4-Na2HPO4 (pH 7.0)-アセトニトリル、80:20→70:30→65:35、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に食塩を飽和させ、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を合わせ、乾燥 (Na2SO4) し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、超音波照射し、粉末化した。溶媒を減圧下、留去後、得られた残渣を酢酸エチル（0.5 mL）およびｎ－ヘキサン（5 mL）に懸濁し、超音波照射後、不溶物をろ取し、2－{4－[6－(6－アセチル－8－シクロペンチル－5－メチル－7－オキソ－7，8－ジヒドロピリド[2，3－d]ピリミジン－2－イルアミノ)ピリジン－3－イル]ピペラジン－1－イルメチレン}マロン酸　1－カルボキシ－5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1イル)ペンチル　エチル（化合物（Ｉ－５））の黄色粉末（40 mg、収率5.4％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.13-1.40 (5H, m), 1.45-1.65 (4H, m), 1.66-1.96 (6H, m), 2.15-2.37 (5H, m), 2.42 (3H, s), 3.00-3.90 (10H, m), 4.00-4.24 (2H, m), 4.67-4.86 (1H, br), 5.82 (1H, quint, J=8.6 Hz), 7.00 (2H, s), 7.47-7.63 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.04-8.14 (1H, br), 8.95 (1H, s), 10.15 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 797 [M-H]-, 799 [M+H]+, 821 [M+Na]+
<実施例６>
2－[4－(4－{6－アミノ－5－[1－(2，6－ジクロロ－3－フルオロフェニル)エトキシ]ピリジン－3－イル}ピラゾール－1－イル)ピペリジン－1－イルメチレン]マロン酸　1－カルボキシ－5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル　エチル（化合物（Ｉ－６））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　（5i）の化合物（396.3 mg、0.904 mmolとして計算）をテトラヒドロフラン（9.0 mL）に溶解し、クリゾチニブ（489 mg、1.08 mmol）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→90：10、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣を酢酸エチル（1 mL）およびtert-ブチルメチルエーテル（4 mL）に懸濁後、超音波照射した。不溶物をろ取後、tert-ブチルメチルエーテル（2 mL）にて洗浄し、淡黄色粉末（248.2 mg）を得た。得られた淡黄色粉末をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→95：5→85：15、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣を酢酸エチル（2 mL）に懸濁後、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣を酢酸エチル（1 mL）およびｎ－ヘキサン（1 mL）に懸濁後、超音波照射し、不溶物をろ取した。得られた粉末をｎ－ヘキサン（1 mL）にて洗浄し、2－[4－(4－{6－アミノ－5－[1－(2，6－ジクロロ－3－フルオロフェニル)エトキシ]ピリジン－3－イル}ピラゾール－1－イル)ピペリジン－1－イルメチレン]マロン酸　1－カルボキシ－5－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)ペンチル　エチル（化合物（Ｉ－６））の淡黄色粉末（88.7 mg、収率12％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.24-1.34 (3H, m), 1.38-1.52 (2H, m), 1.55-1.67 (2H, m), 1.82-1.93 (5H, m), 2.07-2.23 (4H, m), 3.23-3.47 (2H, m), 3.49 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.76-3.90 (2H, br), 4.19 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.40-4.52 (1H, m), 4.80-4.92 (1H, m), 6.18 (1H, q, J=6.6 Hz), 6.77 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.23 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.41-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.68-7.74 (1H, br), 7.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 799 [M-H]-, 801 [M+H]+, 823 [M+Na]+
<実施例７>
2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エトキシ]エチル（化合物（Ｉ－７））
（7a）1－[2－(2－ヒドロキシエトキシ)エチル]ピロール－2，5－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　2－(2－アミノエトキシ)エタノール（3.84 mL、38.7 mmol）を飽和重曹水（230 mL）に溶解し、氷冷下、N－メトキシカルボニルマレイミド（6.00 g、38.7 mmol）を加え、同温にて1時間、室温にて1.5時間撹拌した。反応液を塩化メチレン8回抽出し、有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)後、減圧下、溶媒を留去し、1－[2－(2－ヒドロキシエトキシ)エチル]ピロール－2，5－ジオンの黄色油状物（6.84 g、収率72％）を得た。 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 2.29 (1H, t, J=6.1 Hz), 3.57 (2H, t, J=4.4 Hz), 3.62-3.71 (4H, m), 3.75 (2H, t, J=5.4 Hz), 6.72 (2H, s).
（7b）マロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エトキシ]エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　（7a）の化合物（純度：81％）（6.64 g、29 mmol）にマロン酸モノ－tert－ブチル（5.19 g、32.4 mmol）の塩化メチレン（100 mL）溶液、EDC・HCl （7.76 g、40.5 mmol）およびN, N－ジメチルアミノピリジン（660 mg、5.40 mmol）を加え、室温にて15分間撹拌した。反応液に5％ クエン酸水を加え、塩化メチレンにて2回抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を合わせ、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、60：40→30：70、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、マロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エトキシ]エチルの無色油状物（5.71 g、収率60％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.47 (9H, s), 3.31 (2H, s), 3.62-3.68 (4H, m), 3.73 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.24 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.71 (2H, s).
（7c）2－エトキシメチレンマロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エトキシ]エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　（7b）の化合物（5.82 g、1.8 mmol) を無水酢酸（35 mL）に溶解し、氷冷下、オルトぎ酸トリエチル（28.9 mL、53 mmol）および塩化亜鉛（2.43 g、17.8 mmol）を加え、同温にて15分間、室温にて13.5時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥(Na2SO4)した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、8：2→4：6、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、2－エトキシメチレンマロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エトキシ]エチルの黄色油状物（1.84 g、収率27％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.34-1.40 (3H, m), 1.47 (3.6H, s), 1.51 (5.4H, s), 3.61-3.75 (6H, m), 4.08-4.27 (3.2H, m), 4.29 (0.8H, t, J=4.9 Hz), 6.70 (2H, s), 7.48 (0.4H, s), 7.54 (0.6H, s).
（7d）2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エトキシ]エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　（7c）の化合物（787 mg、2.05 mmol）にゲムシタビン（450 mg、1.71 mmol）のジメチルスルホキシド（1 mL）の溶液および1,4-ジオキサン（3 mL）を加え、100℃ にて17時間、室温に戻しながら48時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を合わせ水にて2回、飽和食塩水にて1回順次洗浄後、乾燥(Na2SO4)した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→93：7、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エトキシ]エチルの微黄色泡状粉末（562 mg、収率55％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm) : 1.46 (4.5H, s), 1.50 (4.5H, s), 3.53-3.58 (4H, m), 3.61-3.69 (3H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.83-3.91 (1H, m), 4.12-4.27 (3H, m), 5.29-5.37 (1H, br), 6.16 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.33 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.59 (0.5H, d, J=7.3 Hz), 6.73 (0.5H, d, J=7.6 Hz), 6.96-7.00 (2H, m), 8.16-8.23 (1H, m), 8.55 (0.5H, d, J=10.6 Hz), 8.63 (0.5H, d, J=10.5 Hz), 10.37-10.46 (0.5H, br), 10.50-10.58 (0.5H, br).
（7e）2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エトキシ]エチル（化合物（Ｉ－７））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　（7d）の化合物（562 mg、0.936 mmol）を塩化メチレン（4.8 mL）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（1.6 mL）を加え、同温にて45分間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下、溶媒を留去する操作を3回行った後、得られた残渣に酢酸エチル（3 mL）を加え、不溶物をろ取し、2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エトキシ]エチル（化合物（Ｉ－７））の白色粉末（280 mg、収率55％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3.55-3.61 (4H, m), 3.62-3.70 (3H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 3.86-3.92 (1H, m), 4.12-4.29 (3H, m), 5.23-5.47 (1H, br), 6.17 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.33 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.58 (0.4H, d, J=7.3 Hz), 6.73 (0.6H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (2H, s), 8.19-8.28 (1H, m), 8.68-8.78 (1H, m), 10.40 (0.4H, d, J=12.4 Hz), 10.89 (0.6H, d, J=12.2 Hz), 12.24-13.08 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 543 [M-H]-, 545 [M+H]+, 567 [M+Na]+
<実施例８>
2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルフィニル]エチル（化合物（Ｉ－８））
（8a）1－[2－(2－ヒドロキシエタンスルファニル)エチル]ピロール－2，5－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　無水マレイン酸（809 mg、8.25 mmol）をジエチルエーテル（25 mL）に溶解し、2－(2－アミノエチルスルファニル)エタノール（1.00 g、8.25 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣をアセトニトリル（85 mL）に懸濁後、臭化亜鉛（1.86 g、8.26 mmol）および1，1，1，3，3，3－ヘキサメチルジシラザン（8.8 mL、41 mmol）を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、6.0 M塩酸にて酸性とし、2層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、7：3→0：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、1－[2－(2－ヒドロキシエチルスルファニル)エチル]ピロール－2，5－ジオンの無色油状物（425 mg、収率26％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 2.56 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.51 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.55-3.62 (2H, m), 4.26 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.05 (2H, s).
（8b）マロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルファニル]エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　（8a）の化合物（17.2 g、60.9 mmol）を塩化メチレン（180 mL）に溶解し、マロン酸モノ－tert－ブチル（10.7 g、66.8 mmol）、EDC・HCl（15.2 g、79.3 mmol）を加え、室温にて20分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて2回抽出し、有機層を合わせ、乾燥 (Na2SO4)後、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、80：20→55：45、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、マロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エチルスルファニル]エチルの淡黄色油状物（16.5 g、収率79％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.47 (9H, s), 2.76-2.83 (4H, m), 3.32 (2H, s), 3.74 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.29 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.72 (2H, s).
（8c）2－エトキシメチレンマロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルファニル]エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　（8b）の化合物（1.36 g、3.96 mmol）を無水酢酸（8.0 mL）に溶解し、オルトぎ酸トリエチル（2.0 mL、12 mmol）および塩化亜鉛（81 mg、0.79 mmol）を加え、100℃にて2時間撹拌した。反応液に塩化亜鉛（81 mg,、0.79 mmol）を追加し、さらに100℃ にて0.5時間撹拌した。反応液に水を加えトルエンにて2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下、溶媒を留去した。
　得られた残渣をアセトニトリル（12 mL）に溶解し、氷冷下塩化マグネシウム（565 mg、5.94 mmol）およびトリエチルアミン（0.83 mL、6.0 mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液に10％ クエン酸水を加え、酢酸エチルにて2回抽出後、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、8：2→5：5、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2－エトキシメチレンマロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エチルスルファニル]エチルの無色油状物（945 mg、収率60％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.37 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (4.5H, s), 1.51 (4.5H, s), 2.76-2.85 (4H, m), 3.70-3.76 (2H, m), 4.10-4.21 (2H, m), 4.27-4.37 (2H, m), 6.71 (2H, s), 7.50 (0.5H, s), 7.54 (0.5H, s).
（8d）2－エトキシメチレンマロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エチルスルフィニル]エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　（8c）の化合物（50 mg、0.13 mmol）を塩化メチレン（0.2 mL）に溶解し、氷冷下、m-CPBA （純度：74.6％）（29 mg、0.13 mmol）を加え、同温にて0.5時間撹拌した。反応液を乾燥 (Na2SO4) し、減圧下、溶媒を留去した。
　（8c）の化合物（570 mg、1.43 mmol）を用いて同様の操作を行い、先に得られた残渣と合わせカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、1：1→0：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、2－エトキシメチレンマロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エチルスルフィニル]エチルの無色油状物（585 mg、収率90％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.38 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42-1.55 (9H, m), 2.97-3.19 (4H, m), 3.93-4.25 (4H, m), 4.46-4.59 (1H, m), 4.62-4.72 (1H, m), 6.74 (2H, s), 7.53 (0.5H, s), 7.59 (0.5H, s).
（8e）2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルフィニル]エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　（8d）の化合物（200 mg、0.481 mmol）を1,4-ジオキサン（0.50 mL）およびジメチルスルホキシド（0.20 mL）に溶解し、ゲムシタビン（190 mg、0.722 mmol）を加え、80℃ にて11時間、室温にて31時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルフィニル]エチルの白色泡状粉末（258 mg、収率85％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.41-1.56 (9H, m), 2.91-3.31 (4H, m), 3.60-3.71 (1H, m), 3.75-3.95 (4H, m), 4.12-4.26 (1H, m), 4.35-4.65 (2H, m), 5.28-5.40 (1H, br), 6.12-6.20 (1H, m), 6.29-6.36 (1H, br), 6.60-6.67 (0.6H, d, J=7.3 Hz), 6.72-6.77 (0.4H, d, J=7.1 Hz), 7.01-7.09 (2H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.60-8.71 (1H, m), 10.44 (0.6H, d, J=12.4 Hz), 10.59 (0.4H, d, J=12.4 Hz).
（8f）2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルフィニル]エチル（化合物（Ｉ－８））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　（8e）の化合物（100 mg、0.158 mmol）を塩化メチレン（1.0 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.0 mL） を加え、室温にて15分間撹拌した。反応液にトルエン（5 mL）を加えて減圧下、濃縮する操作を2回繰り返し、得られた残渣に酢酸エチル（5 mL）を加え、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣に酢酸エチル（3 mL）を加え、不溶物をろ取し、 2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルフィニル]エチル（化合物（Ｉ－８））の白色粉末（67 mg、収率75％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.91-3.28 (5H, m), 3.62-3.70 (1H, m), 3.76-3.94 (4H, m), 4.12-4.26 (1H, m), 4.43-4.76 (2H, m), 6.12-6.43 (2H, m), 6.62-6.68 (0.5H, m), 6.70-6.75 (0.5H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 8.17-8.27 (1H, m), 8.72-8.86 (1H, m), 10.46 (0.5H, d, J=12.7 Hz), 10.86 (0.5H, d, J=12.7 Hz).
MS (ESI) m/z : 575 [M-H]-, 577 [M+H]+, 599 [M+Na]+
<実施例９>
2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルホニル]エチル（化合物（Ｉ－９））
（9a）マロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルホニル]エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　（8b）の化合物（3.00 g、8.74 mmol）を塩化メチレン（60 mL）に溶解し、m-CPBA (純度：75％)（6.07 g、26 mmol）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、6：4→5：5、クロロホルム：メタノール、1：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、マロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルホニル]エチルの無色油状物（3.09 g、収率94％）を得た。 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.46 (9H, s), 3.37 (2H, s), 3.38-3.43 (4H, m), 4.04 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.58 (2H, t, J=5.6 Hz), 6.75 (2H, s).
（9b）2－エトキシメチレンマロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルホニル]エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　（9a）の化合物（2.99 g、7.96 mmol）を無水酢酸（30 mL）に溶解し、氷冷下、オルトぎ酸トリエチル（3.98 mL、26.9 mmol）および塩化亜鉛（217 mg、1.59 mmol）を加え、80℃ にて1.5時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残渣にトルエンを加え、減圧下、溶媒を留去し、黄色油状物（3.79 g）を得た。
　得られた油状物（3.79 g、7.96 mmolとして計算）をアセトニトリル（40 mL）に溶解し、氷冷下、塩化マグネシウム（1.14 g、12.0 mmol）およびトリエチルアミン（1.66 mL、12.0 mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した。反応液に10％ クエン酸水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、6：4→3：7、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、2－エトキシメチレンマロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルホニル]エチルの微黄色油状物（2.20 g、収率64％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.36-1.43 (3H, m), 1.46-1.49 (9H, m), 3.39-3.50 (4H, m), 4.03 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.56-4.62 (2H, m), 6.73 (2H, s), 7.56 (0.4H, s), 7.68 (0.6H, s).
（9c）2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルホニル]エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　（9b）の化合物（410 mg、0.950 mmol）およびゲムシタビン（250 mg、0.950 mmol）をジメチルスルホキシド（0.5 mL）に溶解し、1,4-ジオキサン（1.8 mL）を加え、100℃ にて14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ水にて2回、飽和食塩水にて1回順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→93：7、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルホニル]エチルの白色粉末（319 mg、収率52％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.45 (5.4H, m), 1.51 (3.6H, m), 3.49 (0.8H, t, J=6.8 Hz), 3.55 (1.2H, t, J=6.8 Hz), 3.61-3.71 (3H, m), 3.78-3.84 (1H, m), 3.84-3.93 (3H, m), 4.14-4.25 (1H, m), 4.51 (0.8H, t, J=5.7 Hz), 4.54 (1.2H, t, J=5.3 Hz), 5.31-5.37 (1H, m), 6.12-6.20 (1H, m), 6.33 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.58 (0.6H, d, J=7.6 Hz), 6.74 (0.4H, d, J=7.6 Hz), 6.99 (0.8H, s), 7.05 (1.2H, s), 8.19-8.24 (1H, m), 8.63-8.72 (1H, m), 10.33 (0.6H, d, J=12.4 Hz), 10.62 (0.4H, d, J=12.2 Hz).
（9d）2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルホニル]エチル（化合物（Ｉ－９））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　（9c）の化合物（289 mg、0.446 mmol）を塩化メチレン（3 mL）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、同温にて35分間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下、溶媒を留去する操作を3回行った後、得られた残渣に酢酸エチル（5 mL）を加え、不溶物をろ取し、白色粉末（126 mg）を得た。得られた粉末に再度、酢酸エチル（2 mL）を加え、不溶物をろ取し、2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル) エタンスルホニル]エチル（化合物（Ｉ－９））の白色粉末（93 mg、収率35％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3.50 (0.8H, t, J=6.6 Hz), 3.57 (1.2H, t, J=6.5 Hz), 3.61-3.72 (3H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.83-3.92 (3H, m), 4.12-4.26 (1H, m), 4.49 (0.8H, t, J=5.4 Hz), 4.55 (1.2H, t, J=5.1 Hz), 5.30-5.37 (1H, m), 6.11-6.19 (1H, m), 6.33 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.60 (0.6H, d, J=7.6 Hz), 6.73 (0.4H, d, J=7.3 Hz), 6.99 (0.8H, s), 7.04 (1.2H, s), 8.24 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.76-8.86 (1H, m), 10.35 (0.6H, d, J=12.7 Hz), 10.87 (0.4H, d, J=12.2 Hz), 12.43-13.15 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 591 [M-H]-, 593 [M+H]+, 615 [M+Na]+ 
<実施例１０>
2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルファニル]エチル（化合物（Ｉ－１０））
（10a）2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルファニル]エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　ゲムシタビン（297 mg、1.13 mmol）を1,4-ジオキサン（0.50 mL）およびジメチルスルホキシド（0.20 mL）に溶解し、（8c）の化合物（300 mg、0.751 mmol）を加え、80℃ にて8時間、室温にて14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、1：1→0：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下、留去し、2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　tert－ブチル　2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル)エタンスルファニル]エチルの白色泡状粉末（291 mg、収率63％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm) : 1.49-1.57 (9H, m), 2.68-2.92 (5H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 3.91-4.09 (3H, m), 4.29-4.35 (1H, m), 4.38-4.44 (1H, m), 4.45-4.61 (1H, br), 5.99-6.08 (1H, m), 6.22-6.32 (1H, m), 6.71 (2H, s), 7.96-8.03 (1H, m), 8.76-8.89 (1H, m), 10.66 (0.5H, d, J=12.0 Hz), 10.94 (0.5H, d, J=12.0 Hz).
（10b）2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル) エタンスルファニル]エチル（化合物（Ｉ－１０））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　（10a）の化合物（100 mg、0.162 mmol）を塩化メチレン（1.0 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温にて20分間撹拌した。反応液にトルエン（5 mL）を加えて減圧下、濃縮する操作を3回繰り返し、得られた残渣に酢酸エチル（5 mL）を加え、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣に酢酸エチル（3 mL）を加え、不溶物をろ取し、 2－({1－[(2R，4R, 5R)－3，3－ジフルオロ－4－ヒドロキシ－5－ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン－2－イル]－2－オキソ－1，2－ジヒドロキシピリミジン－4－イルアミノ}メチレン)マロン酸　モノ2－[2－(2，5－ジオキソ－2，5－ジヒドロピロール－1－イル) エタンスルファニル]エチル（化合物（Ｉ－１０））の白色粉末（48 mg、収率53％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2.74-2.98 (4H, m), 3.62-3.75 (2H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.23-4.48 (3H, m), 6.17-6.30 (1H, m), 6.31-6.42 (1H, m), 6.78 (2H, s), 8.25-8.37 (1H, m), 8.87-9.14 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 559 [M-H]-, 561 [M+H]+, 583 [M+Na]+
　以下の表１－１～表１－１５に示す実施例１１～６０の化合物（以下、化合物（Ｉ－１１）～化合物（Ｉ－６０）という。）は、実施例１～１０に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
試験例１
アルブミンコンジュゲート体の活性薬物への復元性
　5.0%ヒト血漿アルブミン（HSA）生理食塩水溶液 (pH7.4)を予め37℃ で 10 分保温し、実施例化合物の溶液を加え（終濃度 100 μM）、同温にて結合反応を開始した。添加 10 分後に、氷浴中で急冷し、実施例化合物の HSA コンジュゲート溶液を得た。
　各実施例化合物の HSA コンジュゲート溶液に、0.5 M 酢酸緩衝液を添加し、反応液の pH を 5.5 とした後、37℃ で保温し、反応を開始した。反応開始6 時間後に 0.1 M リン酸緩衝液を加えて混合し、pH 7.4 とし、サンプル液とした。
　サンプル液の各実施例化合物由来の活性薬物の濃度をLC/MS/MS (QTRAP6500) で測定し、活性薬物の生成率を算出した。
　脂肪族第１級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ－１）、化合物（Ｉ－１８）および化合物（Ｉ－４７）、脂肪族第２級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ－５）、化合物（Ｉ－６）、化合物（Ｉ－１９）、化合物（Ｉ－２０）、化合物（Ｉ－３０）、化合物（Ｉ－３１）、化合物（Ｉ－４１）、化合物（Ｉ－４４）、化合物（Ｉ－４６）、化合物（Ｉ－５０）、化合物（Ｉ－５４）および化合物（Ｉ－５５）、芳香族第１級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ－３）、化合物（Ｉ－７）～化合物（Ｉ－１０）、化合物（Ｉ－１２）～化合物（Ｉ－１４）、化合物（Ｉ－１６）、化合物（Ｉ－２１）、化合物（Ｉ－２４）、化合物（Ｉ－２５）、化合物（Ｉ－２８）、化合物（Ｉ－２９）、化合物（Ｉ－３２）、化合物（Ｉ－３５）～化合物（Ｉ－３７）、化合物（Ｉ－４３）および化合物（Ｉ－４５）、芳香族第２級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ－１７）を結合させたHAS結合サンプルのpH 5.5、37℃、6 時間保温により、結合した各実施例化合物の５０～８８％が活性薬物に復元した。
試験例２
γ-グロブリンコンジュゲート体の生成と復元性
　10mg/mL のヒト由来γ-グロブリンリン酸緩衝溶液（pH7.4）に、Tris(2-carboxyethyl)phosphine Hydrochloride（終濃度150μM）を加え、20℃で90分インキュベートし、γ-グロブリンのジスルフィド結合を還元した。ジメチルアセトアミドを加え、芳香族第１級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ－３）を、グロブリンの10倍モル当量加え、20℃で60分インキュベートし、N-アセチルシステイン水溶液を加えた。
　次いで、限外濾過フィルターユニットAmicon Ultra（50K）で、4℃、15,000 rpm、30分遠心分離後、約220μMの化合物（Ｉ－３）を含有するγ-グロブリンコンジュゲート溶液を得た。
　γ-グロブリンコンジュゲート溶液に0.5M 酢酸緩衝液を添加し、反応液のpHを5.5 とした後、37℃で保温し、反応を開始した。反応開始後、48時間後に、0.1M リン酸緩衝液を加え、pH7.4とし、活性薬物濃度をLC/MS/MS (QTRAP6500) で測定し、活性薬物の生成率を算出した。
　化合物（Ｉ－３）のγ-グロブリンコンジュゲート体サンプルの、pH5.5、37℃、48時間保温により、結合した化合物（Ｉ－３）の８９％が活性薬物に復元した。
試験例３
マウス静脈内投与後の血中濃度
　雄性 ICR マウス（1群3匹）に実施例化合物の調製投与液（実施例化合物の活性薬物10mg相当/5mL/kg）を尾静脈内投与し、0.25、1、8、24 および 48 時間後に深麻酔下に心臓採血し、4℃、3,000 rpm で 10 分間遠心分離し、血漿を採取した。得られた血漿50μLに1M 塩酸20μLおよびアセトニトリル130μLを加え、80℃で1時間インキュベートし、4℃、15,000 rpm で 5 分間遠心分離した。
　得られた血漿中の実施例化合物の濃度をLC/MS/MS (QTRAP6500)を用いて測定した。また、上記血漿処理上清中の活性薬物の濃度を LC/MS/MS (QTRAP6500) で測定した。
　芳香族第１級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ－３）、脂肪族第１級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ－４）、脂肪族第２級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ－５）および化合物（Ｉ－６）、ならびに芳香族第２級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ－１７）の投与0.25時間後の実施例化合物の血漿中濃度はそれぞれ、174、45、89、35および35μM を示し、その後、48時間以上にわたり、緩やかに消失した。
　本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、抗癌剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤として有用である。また、本発明化合物を含有する医薬は、優れた抗癌作用を有し、且つ副作用が少ないことから、安全性の高い癌治療剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤となり得る。
　本出願は、特願2017-223980を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
 

Claims (26)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表し、
    Ａは、スペーサーを表し、
    Ｂは、タンパク質と結合可能な基を表し、
    Ｅは、酸素原子または単結合を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で表される基は、アミノ基を有する活性薬物の残基であって、式中のＮは、該アミノ基の窒素原子を表し、該アミノ基は、第１級アミノ基、第２級アミノ基または環状アミノ基を表す。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 　Ｒ１が、水素原子、あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいアルキル基であり、
    Ａが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、＊－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－＊＊、＊－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－＊＊、－ＣＯ－、－ＮＲ－（式中、Ｒは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表す。）、フェニレン基、＊－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－＊＊および＊－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－＊＊（式中、＊は、Ｅとの結合位置を表し；且つ＊＊は、Ｂとの結合位置を表す。）からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つそれぞれ置換されていてもよい、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基；置換されていてもよいアリーレン基；置換されていてもよいシクロアルキレン基；あるいは置換されていてもよいアリーレンジカルボニル基であり、
    Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基、ハロアセトアミノ基、ハロアセトキシ基、ピリジルジチオ基（－Ｓ－Ｓ－Ｐｙ）、Ｎ－スクシンイミジルオキシカルボニル基またはイソチオシアナト基であり、
    Ｅが、酸素原子または単結合であり、ならびに
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中のＮは、請求項１と同義である。）で表される基が、アミノ基を有する活性薬物の残基である、
    請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 　アミノ基を有する活性薬物が、抗癌剤である、請求項２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 　アミノ基を有する活性薬物が、キナーゼ阻害剤である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. 　アミノ基を有する活性薬物が、代謝拮抗剤である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 　アミノ基を有する活性薬物が、ＣＤＫ阻害剤である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. 　アミノ基を有する活性薬物が、アントラサイクリン系抗癌剤である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. 　アミノ基を有する活性薬物が、ＨＤＡＣ阻害剤である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  9. 　アミノ基を有する活性薬物が、ＦＧＦＲ阻害剤である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. 　アミノ基を有する活性薬物が、ＰＡＲＰ阻害剤である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. 　アミノ基を有する活性薬物が、ＰＩ３Ｋ阻害剤である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. 　アミノ基を有する活性薬物が、ＢＴＫ阻害剤である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  13. 　アミノ基を有する活性薬物が、ＡＫＴ阻害剤である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  14. 　アミノ基を有する活性薬物が、ＴＬＲ７アゴニストである、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  15. 　アミノ基を有する活性薬物が、トポイソメラーゼ阻害剤である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  16. 　Ａが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＲ－（Ｒは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表す。）およびフェニレン基からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－２０アルキレン基、Ｃ２－２０アルケニレン基またはＣ２－２０アルキニレン基；あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキレン基であり、ならびに
    Ｂが、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基またはＮ－スクシンイミジルオキシカルボニル基である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  17. 　Ａが、１以上の－Ｏ－を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキレン基であり、および
    Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいマレイミジル基である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  18. 　Ｒ１が、水素原子、またはカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  19. 　アミノ基を有する活性薬物が、ゲムシタビン、５’－デオキシ－５－フルオロシチジン、アムルビシン、パルボシクリブ、ツシジノスタット、クリゾチニブまたはイマチニブである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  20. 　Ｒ１が、水素原子であり、
    Ａが、１以上の－Ｏ－を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基であり、
    Ｂが、マレイミジル基であり、
    Ｅが、酸素原子であり、および
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で表される基が、ゲムシタビンの残基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  21. 　Ｒ１が、水素原子であり、
    Ａが、１以上の－Ｏ－を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基であり、
    Ｂが、マレイミジル基であり、
    Ｅが、酸素原子であり、および
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で表される基が、アムルビシンの残基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  22. 　Ｒ１が、水素原子、またはＣ１－６アルキル基であり、
    Ａが、１以上の－Ｏ－を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基であり、
    Ｂが、マレイミジル基であり、
    Ｅが、酸素原子であり、および
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    で表される基が、下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表される活性薬物の残基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  23. 　アルブミン、グロブリン、トランスフェリンまたはスルファニル基を有するタンパクまたは高分子に、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を結合させたタンパクまたは高分子コンジュゲート。
  24. 　請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはコンジュゲートを有効成分として含有する医薬組成物。
  25. 　請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはコンジュゲートを有効成分として含有する抗癌剤。
  26. 　請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはコンジュゲートを有効成分として含有する癌、癌転移および／または癌再発の予防または治療剤。
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