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WO2016206540A1 - 一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质 - Google Patents

一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质 Download PDF

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WO2016206540A1
WO2016206540A1 PCT/CN2016/085286 CN2016085286W WO2016206540A1 WO 2016206540 A1 WO2016206540 A1 WO 2016206540A1 CN 2016085286 W CN2016085286 W CN 2016085286W WO 2016206540 A1 WO2016206540 A1 WO 2016206540A1
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WO
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group
atom
polyethylene glycol
substituted
groups
Prior art date
Application number
PCT/CN2016/085286
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Inventor
翁文桂
刘超
闫策
苏辉煌
周纯
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厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司
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Publication date
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Priority to EP16813656.2A priority patent/EP3315531B1/en
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Priority to US16/527,368 priority patent/US10660969B2/en

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    • C08G2650/30—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type branched
    • C08G2650/32—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type branched dendritic or similar

Definitions

  • the invention relates to the field of polymer synthesis, an eight-arm polyethylene glycol derivative, a preparation method and a modified biological related substance thereof.
  • PEGylation is one of the important means of drug modification.
  • functionalized polyethylene glycol can utilize the reactive groups it contains with drug molecules (including protein drugs and small organic drugs), peptides, carbohydrates, lipids, oligonucleotides, affinity Coupling of covalent bonds by bodies, cofactors, liposomes, and biological materials enables the modification of polyethylene glycols for drugs and other biologically relevant substances.
  • the modified drug molecule will possess many of the superior properties of polyethylene glycol (eg, hydrophilicity, flexibility, anticoagulant, etc.).
  • the polyethylene glycol modified drug avoids glomerular filtration and biological reactions such as immune response, which has a longer half-life in the blood than unmodified drugs.
  • Greenwald et al. J. Org. Chem. 1995, 331-336
  • multi-arm polyethylene glycols such as three-arm polyethylene glycol, four-arm polyethylene glycol, six-arm polyethylene glycol, eight-arm polyethylene Alcohol, etc.
  • multi-arm polyethylene glycols such as three-arm polyethylene glycol, four-arm polyethylene glycol, six-arm polyethylene glycol, eight-arm polyethylene Alcohol, etc.
  • small molecule drugs due to their low solubility and toxic side effects, their clinical application is greatly limited.
  • the traditional linear structure whether it is monofunctional or difunctional, while improving solubility and reducing toxic side effects, the drug activity is often greatly reduced due to the drug molecule being embedded by the PEG chain.
  • the polyethylene glycol derivative having a linear structure and a multi-arm branched structure it is possible to simultaneously achieve an improvement in solubility, a reduction in toxic side effects, and a high retention of drug activity.
  • the viscosity of the system of the multi-arm structure is greatly reduced, and it is also advantageous to obtain better pharmacokinetics.
  • two cases of four-arm polyethylene glycol modified small molecule drugs have entered clinical stage II and III.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative provides higher drug loading, better solubility and higher drug activity than four-arm polyethylene glycol.
  • the currently disclosed eight-arm polyethylene glycol structure is tripolypentaerythritol (-O[CH 2 C(CH 2 O-) 2 CH 2 O] 3 -) and hexapolyglycerol (-O[CH 2 CH(O-)) CH 2 O] 6 -) Two octal central structures, but as far as we know, there are no cases of entering preclinical studies or clinical stages.
  • the polyethylene glycol molecule Since the ether bond inside the existing eight-arm polyethylene glycol molecular structure is relatively stable, the polyethylene glycol molecule is not degradable, and the ethylene glycol polymerization is initiated due to the asymmetry of the octavalent central structure of the polyethylene glycol. When the reactivity is different, the chain length of the polyethylene glycol is uneven, and the molecular weight uniformity is not ideal.
  • the present invention is directed to the above background, and provides an eight-arm polyethylene glycol derivative, a preparation method, and a modified bio-related substance thereof.
  • the eight-arm functionalized polyethylene glycol molecule involved in the present invention has a similar central symmetry structure, and the molecular weight and its distribution control are more precise during product synthesis.
  • Degradable groups can be introduced into the molecular structure, allowing the occurrence of a degrading drug in a specific environment, thereby improving the active targeting of the drug, and can be used for preparing an environmentally responsive drug.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative has eight PEG chains and has an octavalent central structure CORE 8 ;
  • the octavalent central structure contains a tetravalent central structure U and four trivalent branched structures E 1 Core CORE composed of E 2 , E 3 and E 4
  • U is a tetravalent central structure
  • E 1 , E 2 , E 3 , and E 4 are trivalent branched structures attached to the tetravalent central structure U, and in the same molecule, E 1 , E 2 , E 3 , E 4 may be the same as or different from each other; preferably the same, denoted as U c ;
  • L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are divalent linking groups linking the polyethylene glycol segment to the eight terminal groups of CORE;
  • L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are each independently present or absent, and may be the same or different from each other in the same molecule; preferably the same, denoted as L c ;
  • n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 are the degree of polymerization of the PEG segments, each independently selected from 2 to about 2000, and may be identical to each other in the same molecule or Different; preferably 2 to about 1000;
  • the PEG segments corresponding to n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 are each independently polydisperse or monodisperse;
  • G is a terminal branching group, a linking group selected from a trivalent or higher valence state, a functional group linking the PEG segment to the terminal;
  • L 0 is a divalent linking group, and a PEG segment and a terminal branching group are bonded G;
  • g is 0 or 1; the integer k is 1 or 2 to 250; when the k of the eight branch chains is greater than 2, the k at the end of the eight branch chains may be independently equal or different;
  • F contains a functional group, and the structure of F is Wherein q and q 1 are each independently 0 or 1; Z 1 and Z 2 are each independently a divalent linking group; and R 01 is a functional group capable of reacting with a biologically relevant substance;
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative may be stably present or degradable; in the same molecule, U, E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 , L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and each of the above-mentioned linking groups with adjacent groups is formed. Independently stable or degradable.
  • EF can be expressed as ED (structure is ) or EF 1 (structure is ), where D is not equal to E 01 .
  • D is the residue formed by the reaction of the modified bio-related substance with the octagonal polyethylene glycol derivative;
  • E 01 is selected from R 01 , protected R 01 , deprotected R 01 or capped R 01 R 01 is a reactive group capable of reacting with a biologically relevant substance;
  • L is a linking group formed by reacting a reactive group in an eight-arm polyethylene glycol derivative with a biologically relevant substance.
  • D is the number of a branched end labeled k D, 0 ⁇ k D ⁇ k, k D each branched in the same molecule each independently the same or different, and either an eight-arm polyethylene glycol derivatives molecule
  • the sum of the D numbers is at least 1, preferably at least 8.
  • G-(EF) k can be expressed as
  • the bio-related substance modified by the eight-arm polyethylene glycol derivative may be stably present or degradable; in the same molecule, U, E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 , L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 , (Z 2 ) q -L are each independently stable or degradable, and Any of the linking groups formed with adjacent groups may each independently be stably present or degradable.
  • the present invention has the following beneficial effects:
  • An eight-arm functionalized polyethylene glycol according to the present invention has an approximately central symmetrical structure, and an eight-alcohol initiator (OctaIN, CORE 8 (OH)) is used when a plurality of PEG segments are introduced by polymerization. 8 )
  • the reaction rates of different priming sites are similar or even opposite, so that the molecular weights between different PEG arms are more consistent, the molecular weight distribution is controlled more narrowly, and the obtained product has better performance than the trimeric pentaerythritol or hexaglycerol as the initiator. .
  • the eight-arm structure has a lower viscosity coefficient, which is beneficial to improve the pharmacokinetics and also increase the reactive groups.
  • the amount of the drug is increased.
  • Trivalent and trivalent terminal branching groups can be introduced between the functional group and the PEG arm, further increasing the number of reactive groups in the polyethylene glycol, and greatly increasing the drug loading. The amount can further improve the efficacy.
  • (4) In addition to the use of an octa alcohol initiator to directly initiate the polymerization of ethylene oxide to introduce eight polyethylene glycol arms, it is also possible to couple eight PEG arms to octafunctional small molecules by covalent reaction.
  • the octavalent central structure (CORE 8 ), the functional group (F) and the polyethylene glycol chain are independently allowed to be independently Degradation of the presence of a linker allows the occurrence of a hypothetical drug in a specific environment, improves the tissue distribution of the drug, increases accumulation in the lesion, and improves drug efficacy.
  • the present invention can encompass an eight-arm polyethylene glycol derivative having a structure represented by the general formula (1) in which D Emax, d DE and d E2 are not particularly limited.
  • the present invention preferably has D Emax ⁇ 100, more preferably D Emax ⁇ 50, more preferably D Emax ⁇ 30, still more preferably D Emax ⁇ 20, still more preferably D Emax ⁇ 15.
  • the eight-arm polyethylene glycol-derived D Emax , d DE , d E2 in accordance with the object of the present invention most preferably satisfies at least one of the following conditions: D Emax ⁇ 15, d DE ⁇ 2, and d E2 ⁇ 1.
  • references CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A generally speaking, terms relating to compounds and structures include, but are not limited to, hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, aromatic alkanes, saturated hydrocarbons, alkanes, saturated aliphatic hydrocarbons, unsaturated hydrocarbons, unsaturated aliphatic hydrocarbons, Olefins, alkynes, diolefins, open chain hydrocarbons, linear structure (without pendant groups), linear hydrocarbons, linear aliphatic hydrocarbons, branched hydrocarbons, branched structures (containing pendant groups), branched aliphatic hydrocarbons, rings Hydrocarbon, cyclic structure, dendritic structure, comb structure, hyperbranched structure, ring-forming atom, ring skeleton, carbocyclic ring, alicyclic hydrocarbon, alicyclic ring, saturated alicyclic ring, saturated alicyclic hydrocarbon (cycloalkane),
  • the hetero atom in the present invention is not particularly limited and includes, but not limited to, O, S, N, P, Si, F, Cl, Br, I, B and the like.
  • the hydrocarbon-derived ring includes, but is not limited to, an alicyclic ring, an aromatic ring, a monocyclic ring, a polycyclic ring, a spiro ring, a bridged ring, a fused ring, a fused aromatic ring, a fused heterocyclic ring, an aromatic fused heterocyclic ring, and an aromatic heterocyclic ring.
  • a ring structure of any one of an aromatic ring, a saturated alicyclic ring, an unsaturated alicyclic ring, and the like, or a combination of two or more kinds of cyclic structures, and the number of the cyclic structures in the combination is not particularly limited. In the present invention, two types are generally carried out depending on whether or not an aromatic ring or a heteroaryl ring is contained.
  • a compound in which a carbon atom at any position in a hydrocarbon is substituted with a hetero atom is collectively referred to as a hetero hydrocarbon.
  • references CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A generally speaking, terms relating to groups include, but are not limited to, groups, residues, valences of groups, monovalent groups, divalent groups, trivalent groups, tetravalent a group, a valence group, a linking group, an oxy group, a thio group, a hydrocarbon group, a monovalent hydrocarbon group, a divalent hydrocarbon group (alkylene group), a trivalent hydrocarbon group, a substituted atom, a substituent, a hydrocarbon group substituent, a hetero atom group, a heteroalkyl group, a hetero atom-containing substituent, an acyl group, a carbonyl group, a non-carbonyl group, a hydrocarbyloxy group, a hydrocarbylthio group, an acyloxy group (acyloxy group), an oxyacyl group, an aminoacyl group, an acyl group Amino, substituted
  • hydrocarbons aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, alkanes, unsaturated hydrocarbons, olefins, alkynes, diolefins, open chain hydrocarbons, linear hydrocarbons (linear aliphatic hydrocarbons), branched hydrocarbons (branched aliphatic hydrocarbons) ), cyclic hydrocarbons, alicyclic hydrocarbons, cycloalkanes, unsaturated alicyclic hydrocarbons, cyclic olefins, cycloalkynes, cyclic diolefins, monocyclic hydrocarbons, polycyclic hydrocarbons, spirocyclic hydrocarbons, bridged cyclic hydrocarbons, fused cyclic hydrocarbons, thick Aromatic hydrocarbons, hetero hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, open chain hetero hydrocarbons, heterocyclic hydrocarbons, aliphatic heterocyclic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, heteroaro
  • a hydrocarbyloxy group, a hydrocarbylthio group, an acyl group, an acyloxy group, a hydrocarbyloxyacyl group, an aminoacyl group, and the like are sequentially formed.
  • Acylamino and the like are sequentially formed.
  • the acyl group in the present invention includes a carbonyl group and a non-carbonyl group, and includes, by way of example only, but not limited to, a carbonyl group, a sulfonyl group, a sulfinyl group, a phosphoryl group, a phosphorous group, a hypophosphoryl group, a nitroxyl group, a nitrosyl group, and a thio group.
  • the acyl group refers specifically to a carbonyl group unless otherwise specified.
  • a compound for a compound, a group or an atom, it may be substituted and hybridized at the same time, for example, a nitrophenyl group is substituted for a hydrogen atom, and a -CH 2 -CH 2 -CH 2 - is replaced by -CH 2 -S- CH(CH 3 )-.
  • the source of the alkylene group in the present invention is not particularly limited, and may be, for example, derived from an aliphatic hydrocarbon or an aromatic hydrocarbon, or may be derived from a saturated hydrocarbon or an unsaturated hydrocarbon, or may be derived from a linear hydrocarbon, a branched hydrocarbon or a cyclic hydrocarbon, or a source thereof. From hydrocarbons or hydrocarbons and so on.
  • a cyclic hydrocarbon for example, it may be derived from an alicyclic hydrocarbon or an aromatic hydrocarbon, a monocyclic hydrocarbon or a polycyclic hydrocarbon; for a heterocyclic hydrocarbon, for example, From an aliphatic heterocyclic hydrocarbon or an aromatic heterocyclic hydrocarbon.
  • the protecting group (for example, a mercapto protecting group, an alkynyl protecting group, a hydroxy protecting group, an amino protecting group, and the like) in the present invention is not particularly limited.
  • the hydroxyl group protected by the hydroxy protecting group is not particularly limited, and may be, for example, a hydroxyl group such as an alcoholic hydroxyl group or a phenolic hydroxyl group.
  • the amino group protecting the amino group is not particularly limited, and may be, for example, a primary amine, a secondary amine, a hydrazine, an amide or the like.
  • the amino group in the present invention is not particularly limited and includes, but not limited to, a primary amino group, a secondary amino group, a tertiary amino group, and a quaternary ammonium ion.
  • the range of the number of carbon atoms in the group is also indicated in the subscript position of C, indicating the number of carbon atoms of the group, for example, C 1-10 means “having 1 to 10 The carbon atom", C 3-20 means “having 3 to 20 carbon atoms”.
  • the "substituted C 3-20 hydrocarbon group” means a compound obtained by substituting a hydrogen atom of a C 3-20 hydrocarbon group.
  • the "C 3-20 substituted hydrocarbon group” means that the hydrogen atom of the hydrocarbon group is substituted to have 3 to 20 carbon atoms in the compound.
  • the hydrocarbon group when a group may be selected from a C 1-10 hydrocarbon group, the hydrocarbon group may be selected from any one of the carbon atoms in the range indicated by the subscript, and may be selected from C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , Any one of C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 hydrocarbyl groups.
  • the subscripts marked in the interval form unless otherwise specified, indicate that any integer within the range may be selected, and the range includes two endpoints.
  • each of which is preferably independently when there are multiple stages of preferred cases, it is not required to select a preferred group each selected from the same level, and one may be a large range of preferred ones and a small one.
  • the range may be one of the maximum range, the other may be any preferred one, or may be selected from the same level.
  • the number of carbon atoms of "R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 is independently from 1 to 20, more preferably from 1 to 10", and may be from 1 to 20 or both. ⁇ 10 may also be partially 1 to 20, and others may be 1 to 10.
  • the divalent linking group in the present invention for example, an alkylene group, an alkylene group, an arylene group, an amide bond or the like, is not particularly limited, and any one of the two linking ends may be selected when it is bonded to another group, for example.
  • the structure involved has an isomer, it may be any one of them unless otherwise specified.
  • the structure in which a cis-trans isomer exists it may be either a cis structure or a trans structure.
  • the alkyl group is not particularly specified, it means a hydrocarbon group formed by losing a hydrogen atom at any position.
  • propyl refers to any of n-propyl and isopropyl
  • propylene refers to any of 1,3-propylene, 1,2-propylene, and isopropylidene.
  • the annular structure is represented by a circle, and is marked differently depending on the characteristics of the ring structure.
  • An aromatic ring structure having at least one aromatic ring or heteroaryl ring also called an aromatic ring;
  • a skeleton representing a sugar or a saccharide derivative having a cyclic monosaccharide skeleton also referred to as a sugar ring;
  • a ring representing a chemical bond such as an amide bond, an ester bond, an imide or an acid anhydride in the ring also called a condensed ring;
  • the cyclic skeleton of the water-soluble polymer is also referred to as a polymer ring; the molecular weight of the water-soluble polymer is not particularly limited.
  • Each represents a cyclic structure containing a nitrogen atom, a double bond, an azo group, a triple bond, a disulfide bond, a conjugated diene bond, an acid anhydride, an imide bond, and a triazole.
  • the cyclic structure of the present invention includes, but is not limited to, an aliphatic ring, unless otherwise specified.
  • Related examples in CN104530413A, CN104530415A, and CN104530417A are all included in the present invention.
  • the aliphatic ring includes an alicyclic ring and an aliphatic heterocyclic ring as, for example, cyclopropane, ethylene oxide, aziridine, cyclobutane, cyclobutene, squaric acid, cyclobutanedione, semi-squaric acid, cyclopentane Alkane, olefin, tetrahydrofuran, pyrrolidine, thiazolidine, dihydroisoxazole, oxazolidine, cyclohexane, cyclohexene, tetrahydropyran, piperidine, 1,4-dioxane, norbornane , norbornene, norbornadiene, 1,4,7-triazacyclononane, cyclamate, etc., need to be added, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, oxazole, isoxazole, Rings having weak aromaticity such
  • sugar ring examples include, but are not limited to, a furanose ring, a pyranose ring, a cyclodextrin, and the like.
  • the aromatic ring includes an aromatic ring and an aromatic heterocyclic ring, and examples thereof include, but are not limited to, benzene, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, 1,3,5-triazine, tetrazine (1, 2, 3, 4-, 1).
  • the nitrogen atom on the ring also allows to exist in the form of a cation.
  • pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine are the aza forms of benzene
  • hydrazine and isoindole are the aza forms of hydrazine
  • carbazole is the aza form of hydrazine
  • xanthene is the oxo form of indoline.
  • Thioxanthene is a thia form of indoline
  • 9H-thioxanthene-10,10-dioxide is a sulfone hybrid form of indoline.
  • Pyridinium is a substituted form of pyridine, in which case the nitrogen atom is present in the form of a cation.
  • the aromatic ring includes the [130] to [131] segments of CN104530417A and the [267] to [284] segments.
  • biphenyl in trivalent biphenyl is not a basic cyclic core structure, but a combination of a cyclic core structure of a trivalent phenyl group and a divalent phenyl group; trivalent diphenylmethane Similar to trivalent biphenyl.
  • Condensation rings include, but are not limited to, lactones (such as beta-propiolactone), lactides (such as lactide), lactams (such as beta-propiolactam), cyclic imides (such as maleimide, amber) Imid, 3H-1,2,4-triazoline-3,5-dione), cyclic anhydride, cyclic peptide, and the like.
  • lactones such as beta-propiolactone
  • lactides such as lactide
  • lactams such as beta-propiolactam
  • cyclic imides such as maleimide, amber
  • substituted by “substituted” “hydrocarbyl”, exemplifies that any one or more hydrogen atoms at any position in the substituted "hydrocarbyl group” may be substituted by any one or any substituent.
  • the substituent atom is not particularly limited, and is preferably a halogen atom.
  • the substituents therein are not particularly limited, and include, but are not limited to, all of the substituents recited in the above terms, and are selected from any one of the hydrocarbyl substituent or the hetero atom-containing substituent.
  • a combination of an optional substituted atom and a substituent may be directly described, such as "the substituted atom or substituent is selected from a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, or a hetero atom-containing substituent.”
  • “Degradable” refers to the cleavage of the chemical bonds of the invention, and the cleavage is at least two residues independent of each other. If the structure is changed after chemical changes, but the entire linker is still only a complete linker, then the linker still falls into the category of "stably stable".
  • the conditions for the degradation are not particularly limited, and may be physiological conditions in the body, or physiological conditions or other conditions in vitro, preferably physiological conditions in vivo and physiological conditions in vitro.
  • the physiological condition is not particularly limited, and includes, but not limited to, serum, heart, liver, spleen, lung, kidney, bone, muscle, fat, brain, lymph node, small intestine, gonad, etc., and may be referred to as intracellular or extracellular.
  • the in vitro simulated environment is not particularly limited and includes, but is not limited to, physiological saline, a buffer, a culture medium, and the like.
  • the rate of the degradable is not particularly limited, and may be, for example, rapid degradation under the action of an enzyme, or slow hydrolysis under physiological conditions.
  • the physiological conditions in the body include physiological conditions at the time of treatment, such as ultraviolet irradiation, hyperthermia, and the like.
  • the degradable means that degradation occurs under stimulation under any of the above conditions.
  • the light conditions include, but are not limited to, illumination conditions such as visible light, ultraviolet light, infrared light, near-infrared light, and mid-infrared light.
  • the thermal conditions are above normal physiological temperatures, generally referred to as temperature conditions above 37 °C, and typically below 45 °C, preferably below 42 °C.
  • the low temperature conditions such as the low temperature at the time of liquid nitrogen treatment.
  • the enzyme conditions are not particularly limited, and enzymes which can be produced under physiological conditions are included, and examples thereof include peptidases, proteases, lyases and the like.
  • the redox conditions are not particularly limited, such as a redox transition between a thiol group and a disulfide bond, and a hydrogenation reduction transition.
  • the acidic and alkaline conditions mainly refer to the pH conditions of the normal tissues, the diseased tissues, the organs or tissues in the treatment period, and the like, for example, the stomach is acidic, and the tumor sites are often acidic.
  • Degradable means that the degradation can occur through metabolism in the body (such as physiological effects, such as enzymes, such as redox, etc.), degradation in specific parts of the body due to micro-environmental stimulation (such as acidity, alkalinity), or stimulation in clinical treatment. Degradation (such as light, such as heat, such as low temperature) occurs. It should be noted that some extreme conditions in organic chemistry relative to the organism, such as strong acid, strong alkali, high temperature (such as above 100 ° C) and the like, are not included in the degradable conditions of the present invention. category. As another example, although the ether bond can be cleaved under a strong acid condition such as hydrobromic acid, it is always classified in the present invention as a linker which can be stably present.
  • a strong acid condition such as hydrobromic acid
  • the linker remains as a complete linker, it is defined as "stably stable” in which chemical changes that maintain the integrity of the link are allowed to occur.
  • the chemical change is not particularly limited and includes, but not limited to, isomerization conversion, oxidation, reduction, ionization, protonation, deprotonation, substitution reaction, and the like.
  • the conditions which can be stably existed are not particularly limited, and include, but are not limited to, light, heat, low temperature, enzyme, redox, neutral, acidic, alkaline, physiological conditions, in vitro simulated environment, etc., which are stable, preferably in light and heat. It can be stably present under the conditions of enzyme, redox, acidity and alkalinity.
  • the stable presence means that under the condition of no special stimulation (such as pH condition of special parts, light, heat, low temperature, etc.), stable connection can be maintained in the metabolic cycle in the body, and no chain breakage occurs. The molecular weight is lowered.
  • “stable presence” is not an absolute concept for the same linker, for example, the amide bond is more stable than the ester bond under acidic or basic conditions, and the “stable presence” in the present invention
  • the linker contains an amide bond.
  • peptide bonds for example, can be cleaved when they encounter the action of a particular enzyme, and are therefore also included in the "degradable” linker.
  • a urethane group, a thiourethane group, etc. may be a linker which can be stably existed, or a degradable linker.
  • carbamate groups, thiourethane groups, and the like are more prone to slow degradation, while amide bonds other than peptide bonds are stable during in vivo cycling.
  • Another common ester bond can be degraded under acid and alkali conditions, but included in special structures.
  • the intermediate ester bond can also be degraded under ultraviolet light conditions.
  • the present invention provides a reference criterion for "stably stable” and “degradable”, that is, 90% of the percentage of retention of chemical bonding in a limited time interval.
  • the pharmacokinetic profile of the modified product of the functionalized polyethylene glycol is typically referenced to the percentage of the dose that meets the clinical evaluation criteria.
  • the plasma concentration including the PEGylated drug and the non-PEGylated component after degradation
  • the proportion of the evaluation is based on the remaining 85%, if a ratio of the chemical linkage of more than 90% of the linking group is a group which is stable in the present invention, if it is less than 90%, it is degradable. Group.
  • Hydrolysis stability, enzymatic degradation, and the like as referred to in the prior art are also included in the present invention.
  • the hydrolysis of the present invention is stable, preferably means that the hydrolysis rate under physiological conditions is less than 1-2% by mass, mass or molar amount per day.
  • the rate of hydrolysis of typical chemical bonds can be found in most standard chemical manuals.
  • the type of the amino acid structure in the present invention is not particularly limited unless otherwise specified, and may be either L -form or D -form, or a mixture of the two.
  • amino acid skeleton refers to a residue having the basic characteristics of an amino acid, specifically, the loss of a carboxyhydroxy group (including all C-terminal carboxyhydroxy groups, and also includes carboxyhydroxy groups on the side groups such as aspartic acid and glutamic acid), and hydroxyl groups.
  • a hydrogen atom such as a hydrogen atom on the ⁇ -amino group on lysine, a hydrogen atom in the amino group on the pendant ring of histidine and tryptophan, or an amino group on the amide (such as aspartic acid, a residue formed by an amino group in a pendant thiol group or a hydrogen atom in an amino group.
  • the amino acid derivative skeleton refers to an atom or a group portion having an essential feature in addition to the amino acid skeleton.
  • the monosaccharide skeleton refers to a residue formed by the monosaccharide having a cyclic structure after losing all of the hydroxyl groups, including an open chain monosaccharide skeleton, and also includes a cyclic monosaccharide skeleton (such as a furanose ring, a pyranose ring).
  • the molecular weight of the present application relates to "about”, generally referred to as ⁇ 10%, such as a molecular weight of about 5000 Da, and refers to 4500 to 5500 Da.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative has eight PEG chains and has an octavalent central structure CORE 8 ;
  • the octavalent central structure contains a tetravalent central structure U and four trivalent branched structures E 1 Core CORE composed of E 2 , E 3 and E 4
  • U is a tetravalent central structure
  • E 1 , E 2 , E 3 , and E 4 are trivalent branched structures attached to the tetravalent central structure U, and in the same molecule, E 1 , E 2 , E 3 , E 4 may be the same as or different from each other; preferably the same, denoted as U c , the general formula (1) is represented by the formula (1a), and the CORE is represented by CORE 0 .
  • L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are divalent linking groups linking the polyethylene glycol segment to the eight terminal groups of CORE;
  • L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are each independently present or absent, and may be the same or different from each other in the same molecule; preferably the same, denoted as L c , may be absent, or Both are present, and the general formula (1) is represented by the formula (1b).
  • E 1 , E 2 , E 3 , and E 4 are the same, and L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , and L 42 are the same, and in this case, the formula (1) represents For the formula (1c).
  • n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 are the degree of polymerization of the polyethylene glycol segments, each independently selected from 2 to about 2000, and may be in the same molecule Same or different from each other;
  • the PEG segments corresponding to n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 are each independently polydisperse or monodisperse;
  • G is a terminal branching group, a linking group selected from a trivalent or higher valence state, and two or more functional groups linking the PEG segment to the terminal;
  • L 0 is a divalent linking group, and the PEG chain is bonded Segment and terminal branching group G;
  • g is 0 or 1; the integer k is 1 or 2 to 250; when k of the ends of the eight branched chains are greater than 2, k at the ends of the eight branched chains may be independently equal or different from each other;
  • F contains a functional group, and the structure of F is Wherein q and q 1 are each independently 0 or 1; Z 1 and Z 2 are each independently a divalent linking group; and R 01 is a functional group capable of reacting with a biologically relevant substance;
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative may be stably present or degradable; in the same molecule, U, E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 , L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are independent
  • the ground can be stably present or degradable.
  • n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 and n 8 represent the degree of polymerization of eight polyethylene glycol branched chains, each independently from 2 to about 2000, which may be the same or different from each other in the same molecule.
  • the number of EO units of the eight PEG chains in the same molecule is allowed to be the same or different from each other, and the degree of polymerization of the eight PEG chains in the macroscopic polymer is allowed to be the same or different from each other.
  • the PEG chains corresponding to n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , and n 8 are each independently polydisperse or monodisperse.
  • the "molecular weight” referred to in this invention is “number average molecular weight", and M n can be the molecular weight of a polydisperse block or substance, and can also be monodisperse embedded.
  • the molecular weight of a segment or substance, unless otherwise specified, generally refers to a polydisperse polymer. When not specifically stated, the unit is Dalton, Da.
  • the number average molecular weight is preferably from 2 to about 1500 Da; more preferably from 2 to about 1000; more preferably from 2 to about 500. More preferably from 5 to about 500; more preferably from about 11 to about 500; more preferably from about 22 to about 500; more preferably from about 30 to about 250; more preferably from about 34 to about 150.
  • the linear PEG obtained by the usual polymerization method has a number average molecular weight of about 2 kDa to 40 kDa.
  • the number average molecular weight is preferably about 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3350, 3500, 4000, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10000, 11000. , 12000, 13000, 14000, 15000, 16000, 17000, 18000, 19000 or 20000, in Da.
  • it is about 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3350, 3500, 4000, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10000, 11000 or 12000 Da. More preferably, it is about 1000, 1500, 2000, 3000, 3350, 3500, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000 or 10000 Da. More preferably, it is about 1000, 1500, 2000, 3350, 3500, 4000, 5000 or 6000 Da.
  • the molecular weight is defined by the number of oxyethylene units (hereinafter referred to as EO units).
  • the monodisperse polyethylene glycol prepared according to the prior art has an EO unit number of between about 1 and 70, including but not limited to the reference "Expert Rev. Mol. Diagn. 2013, 13(4), 315-319. , J. Org. Chem. 2006, 71, 9884-9886, Angew. Chem. 2009, 121, 1274-1278, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25: 38-42, Angew .Chem. Int.
  • the number of EO units of a typical monodisperse PEG includes, but is not limited to, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 16, 20, 22, 24, 27, 29, 36 44, 48, 56, 62, 64, 67, etc.
  • the monodispersity referred to in the present invention may be a monodisperse mixture in addition to a single component having only one EO unit number, but it is required that the relative content percentage of the different components is determined. That is, the PDI of the mixture is 1, and the corresponding number average degree of polymerization may be an integer or a non-integer.
  • the PDI is greater than 1, still forming a polydisperse block or substance.
  • the monodisperse PEG block preferably has 2 to 70 EO units; more preferably 3 to 70; more preferably 3 to 70; more preferably 3 to 50; more preferably 3 to 25. The more preferred the case, the more diverse the preparation process.
  • the number of EO units of the monodisperse PEG chain is preferably selected from 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 67, Any of 68 and 70.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative described in the general formula (1) includes the following three cases depending on the difference in the dispersibility of the eight PEG chains in the molecule: (a) the n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 corresponding to the PEG branch chain are polydisperse. In the formula (1), preferably n 1 ⁇ n 2 ⁇ n 3 ⁇ n 4 ⁇ n 5 ⁇ n 6 ⁇ n 7 ⁇ n 8 .
  • polydispersity coefficient may be the same as or different from the polydispersity of the single PEG chain.
  • n 1 ⁇ n 2 ⁇ n 3 ⁇ n 4 ⁇ n 5 ⁇ n 6 ⁇ n 7 ⁇ n 8 in this case, the number average molecular weights of the eight chains may be independently the same or close to each other
  • the eight chains have Fixed molecular weights and equal to each other.
  • the chain lengths of the PEG chains are equal or similar, and the modified bio-related substances are more likely to obtain a uniform structure, which is advantageous for improving the purity and performance of the product.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative can be stably present or degradable.
  • the number of degradable sites in the same molecule may be one or more.
  • the position of degradability (1) can be located at U, E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 , L
  • any of the degradable groups of 0 , G, (Z 2 ) q - (Z 1 ) q1 (2) may also occur at the junction of any of the above groups with an adjacent group, but not
  • the degradability of the connection position of Z 1 -R 01 is limited.
  • the degradable group contains a degradable divalent linking group such as an ester group or a carbonate group.
  • OL 0 , L 0 -G, GZ 2 , Z 2 - Z 1 The location can degrade.
  • the stability of the polymer and the releasability of the modified drug have an important influence.
  • a drug molecule When degradation occurs between a functional group at the end of eight polyethylene glycol chains and a polyethylene glycol chain, that is, the position of -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 -, a drug molecule
  • the detachment from the polyethylene glycol structure maximizes the exposure of the active site of the drug molecule, and the drug molecule can be as close as possible to the state before unmodification.
  • One or more degradation modes are allowed in the eight-arm polyethylene glycol derivative.
  • gradient degradation can occur, and the degradation kinetics of the modified product can be more flexibly controlled; for PEG-modified drugs, the pharmacokinetic control in the body is more flexible and fine. More able to meet the needs of complex therapeutic effects.
  • the eight PEG chains can be simply divided into two types: the eight-valent center CORE 8 (O-) 8 and the functionalized end.
  • O- the eight-valent center CORE 8
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative has a stable octavalent center and a stable end.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative has a stable octavalent center and a degradable terminal.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative has a degradable octavalent center and a stable end.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative has a degradable octavalent center and a degradable terminal.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivatives having the structures represented by the general formulae (6) to (37) of the present invention each have a stable octavalent center. Its end can be stably present or degradable.
  • One of each of the above combinations preferably has a stable octavalent center including (1) and (2).
  • U is selected from any of the tetravalent groups in the set G 4 of the tetravalent group.
  • E 1 , E 2 , E 3 , and E 4 are each independently selected from any one of the trivalent groups in the group G 3 .
  • E 1 , E 2 , E 3 , and E 4 have an asterisk * mark, the joint end marked by the asterisk * points to the four-arm core structure U.
  • a polyethylene glycol unit may be directed to the branched chain by any of the linking ends.
  • G has an asterisk * mark, the end marked by the asterisk * points to the polyethylene glycol unit.
  • G is present at this time, and G is a linking group having a valence k+1, and L 0 may or may not exist.
  • k may be 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 or 33-251.
  • the valence of G is 3 to 251, that is, G is trivalent, tetravalent, pentavalent, hexavalent, seven-valent, eight-valent, nine-valent, ten-price, eleven-valent, twelve-valent, and thirteen-valent.
  • k is preferably from 1 to 100, and can be subdivided into 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 or 33-100; more preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 or 33-64; more preferred 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20.
  • k at the end of each of the eight branched chains is greater than 2, k at the ends of the eight branched chains may each be equal or different.
  • G is selected from any one of the k+1-valent groups of the set G k+1 of the k+1-valent group.
  • the stability of any one of the k+1-valent groups in the set G k+1 is not particularly limited, and may be a group which can be stably present or a group which is degradable.
  • the conditions for stable existence and the conditions for degradability are in agreement with the terminology.
  • each of the trivalent Gs is independently selected from any one of the trivalent groups of the group G 3 of the trivalent group, and may be the same or different from each other in the same molecule.
  • the U, tetravalent G is each independently selected from a suitable tetravalent group in the set G 4 of the tetravalent group, and may be the same or different from each other in the same molecule.
  • the trivalent group in the set G 3 contains a trivalent core structure.
  • the trivalent core structure may be one atom CM 3 , one unsaturated bond CB 3 or one cyclic structure CC 3 .
  • Preferred embodiments of the trivalent nuclear atom CM 3 , the trivalent unsaturated bond core structure CB 3 , the trivalent cyclic core structure CC 3 and the three include, but are not limited to, the groups described and enumerated in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Take CN104530417A as an example, corresponding to segments [0211] ⁇ [0284].
  • the trivalent nuclear atom CM 3 is not particularly limited as long as three covalent single bonds are allowed to be simultaneously formed.
  • a trivalent nitrogen nucleus a trivalent carbon nucleus Trivalent silicon nucleus Trivalent phosphorus nucleus (eg )Wait.
  • the trivalent nuclear atom may not be bonded to any atom or group, such as a trivalent nitrogen nucleus, or may be connected to other atoms or groups, such as a trivalent carbon nucleus, a trivalent silicon nucleus, a trivalent phosphorus nucleus, or the like.
  • R 37 is a substituent of a trivalent silicon branching center selected from a hydrocarbon group, preferably a C 1-20 hydrocarbon group, more preferably a C 1-20 alkyl group, most preferably a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a substituent to which a carbon atom is bonded.
  • R 1 are not particularly limited. Substituents which are stable in anionic polymerization conditions are preferred.
  • the number of carbon atoms of R 1 is not particularly limited, but the number of carbon atoms is preferably from 1 to 20, and more preferably from 1 to 10.
  • R 1 may contain a hetero atom, may contain hetero atoms.
  • the structure of R 1 is not particularly limited and includes, but not limited to, a linear structure, a branched structure containing a side group, or a cyclic structure.
  • the cyclic structure is not particularly limited, and the above aliphatic ring, aromatic ring, sugar ring, and condensed ring are preferable.
  • R 1 is a hydrogen atom or a group selected from any one of a C 1-20 hydrocarbon group, a substituted C 1-20 hydrocarbon group and the like.
  • the substituted atom or substituent in R 1 is not particularly limited, and includes but is not limited to any substituted atom or any substituent of the term moiety, and is selected from a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1-20 alkyl group, an aralkyl group, a C 1-20 open-chain heteroalkyl group, a heteroaryl hydrocarbon group, a substituted C 1-20 alkyl group, a substituted aromatic hydrocarbon group, a substituted C 1 - Any one of 20 open-chain heteroalkyl groups, substituted heteroaryl hydrocarbon groups, and the like.
  • R 1 is selected from a hydrogen atom or is selected from, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, fluorene , undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosane Any one of a group, a benzyl group, a substituted C 1-20 alkyl group, a substituted aromatic hydrocarbon group, a substituted C 1-20 open chain heteroalkyl group, a substituted heteroaryl hydrocarbon group, and the like.
  • butyl includes, but not limited to, n-butyl group and tert-butyl group.
  • Octyl groups include, but are not limited to, n-octyl, 2-ethylhexyl.
  • the substituted atom and the substituent are selected from a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, and a hetero atom-containing substituent, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a C 1-6 alkyl group, an alkoxy group. Or nitro.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, decyl, C 1-10 halogenated hydrocarbon, halogen An acetyl or alkoxy-substituted C 1-10 aliphatic hydrocarbon group.
  • the halogen atom is F, Cl, Br or I.
  • R 1 is most preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • the trivalent unsaturated bond core structure CB 3 is not particularly limited as long as three covalent single bonds can be simultaneously formed.
  • the unsaturated bond may have two or more bonding atoms. Preferably 2 or 3 are used. More preferably, two. As an example, such as Wait.
  • the trivalent cyclic core structure CC 3 is not particularly limited as long as three covalent single bonds can be simultaneously taken out.
  • the ring-forming atoms which lead to the covalent single bond are not particularly limited, and include, but are not limited to, N, C, Si, P, and the like.
  • the cyclic structure is selected from the group consisting of, but not limited to, an aliphatic ring, an aromatic ring, a sugar ring, and a condensed ring.
  • the cyclic structure may be a single ring such as a trivalent ring derived from cyclohexane, a furanose ring, a pyranose ring, a benzene ring, a pyridine, a triazole or a triazacyclononane; or a polycyclic ring , such as rings derived from hydrazine, carbazole, adamantane, and the like.
  • the extracted covalent single bond can be directly extracted from the ring-forming atom and can be taken out through the unsaturated bond.
  • the three covalent single bonds that are extracted can simultaneously elicit three covalent single bonds from three ring-forming atoms, such as It is also possible that two of the covalent single bonds are from the same ring-forming atom.
  • M 5 , M 6 , M 7 and M 23 are ring-forming atoms, that is, atoms located on the ring.
  • M 5 , M 6 , M 7 and M 23 are each independently a carbon atom or a hetero atom, and may be the same or different from each other in the same molecule.
  • M 5 , M 6 , M 7 and M 23 are each independently preferably a carbon atom, a nitrogen atom, a phosphorus atom or a silicon atom.
  • the ring in which M 5 , M 6 , M 7 and M 23 are present is a 3- to 50-membered ring, preferably a 3- to 32-membered ring, more preferably a 3- to 18-membered ring, and still more preferably a 5- to 18-membered ring.
  • M 23 is a carbon atom, a nitrogen atom, a phosphorus atom or a silicon atom which leads to two single bonds on the ring. When it is a nitrogen atom, it exists as a quaternary ammonium cation.
  • the ring in which M 5 , M 6 , and M 7 are located, and the ring in which M 23 and M 6 are located are not particularly limited, and include but are not limited thereto. Wait.
  • the number of ring-forming atoms is not particularly limited, but is preferably a 3- to 50-membered ring, more preferably 3 to 32, and still more preferably 3 to 18.
  • the aliphatic ring Is any alicyclic or aliphatic heterocyclic ring, and the ring-forming atoms are each independently a carbon atom or a hetero atom; the hetero atom is not particularly limited and includes, but not limited to, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a phosphorus atom, and silicon. Atom, boron atom, etc.
  • the hydrogen atom on the ring-forming atom of the alicyclic ring may or may not be substituted by any substituted atom or substituent.
  • the substituted hetero atom or substituent is not particularly limited and includes, but is not limited to, any one of the substituted hetero atoms or any substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, and a hetero atom-containing substituent.
  • the alicyclic and aliphatic heterocycles include, but are not limited to, monocyclic, polycyclic, spiro, bridged, fused, carbocyclic, heterocyclic, heteroalicyclic, heteromonocyclic, heteropolycyclic, hetero Any one of a spiral structure, a heterocyclic ring, and a heteroalicyclic ring, or a combination of two or more ring types.
  • the aromatic ring Any one of an aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring, and the ring-forming atoms are each independently a carbon atom or a hetero atom; the hetero atom is not particularly limited and includes, but not limited to, a nitrogen atom, a phosphorus atom, a silicon atom, a boron atom and the like.
  • the hydrogen atom on the ring-forming atom of the aromatic ring may or may not be substituted by any of the substituted atoms or any of the substituents.
  • the substituted hetero atom or substituent is not particularly limited and includes, but is not limited to, any one of the substituted hetero atoms or any substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, and a hetero atom-containing substituent.
  • the substituted atom is preferably a halogen atom.
  • the substituent is preferably a group which contributes to the induction and conjugation effect of an unsaturated bond electron.
  • the aromatic ring and the aromatic heterocyclic ring include, but are not limited to, a monocyclic ring, a polycyclic ring, a fused ring, a fused aromatic ring, a fused heterocyclic ring, an aromatic fused heterocyclic ring, an aromatic heterocyclic ring, a benzoheterocyclic ring, and a heterocyclic ring.
  • the aromatic ring is preferably the above-mentioned benzene, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, 1,3,5-triazine, tetrazine (1,2,3,4-, 1,2,4,5- and 1, 2,3,5-three isomers), anthracene, anthracene, anthracene, anthracene, anthracene, naphthalene, dihydroanthracene, xanthene (xanthene), thioxanthene, dihydrophenanthrene , 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptane, dibenzocycloheptene, 5-dibenzocycloheptenone, quinoline, isoquinoline, indole, carbazole , iminodibenzyl, naphthylethylcyclo, dibenzocyclooctyne, aza
  • sugar ring It is a skeleton of a saccharide or a saccharide derivative having a cyclic monosaccharide skeleton.
  • the source of the saccharide or saccharide derivative is a natural monosaccharide or a non-natural monosaccharide.
  • the cyclic monosaccharide has the structure of any one of its isomers, chiral isomers, optical isomers, conformational isomers, and rotamers, or any two or more thereof. Combination.
  • the pyranose ring can be either a boat conformation or a chair conformation.
  • Preferred embodiments of the invention include, but are not limited to, the groups described and recited in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Take CN104530417A as an example, corresponding to segments [0231] ⁇ [0234].
  • the cyclic structure is preferably a five-membered ring or a six-membered ring.
  • the skeleton of the oligosaccharide or oligosaccharide derivative, the combination of the cyclic monosaccharide skeletons includes, but is not limited to, a linear, branched, hyperbranched, dendritic, comb, or cyclic manner.
  • the number of monosaccharide units is 2 to 10.
  • any of cyclodextrin or a derivative thereof may be formed in combination with ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, and ⁇ -cyclodextrin.
  • the polysaccharide or polysaccharide derivative skeleton, the combination of the cyclic monosaccharide skeletons includes, but is not limited to, a linear, branched, hyperbranched, dendritic, comb, or cyclic manner.
  • the number of monosaccharide units is greater than 10.
  • D-glucopyranose units are sequentially joined by ⁇ -1,4 glycosidic bonds to form a linear combination; the above linear structures are connected end to end to form a cyclic combination.
  • the polysaccharide or the polysaccharide derivative may be any of starch, chitin, cellulose, and dextran.
  • the condensed ring It is a ring containing a chemical bond formed by condensation of an amide bond, an ester bond, an imide, an acid anhydride or the like.
  • a lactone, a lactide, a lactam, a cyclic imide, a cyclic acid anhydride, a cyclic peptide, etc. are mentioned.
  • the trivalent ring structure of CC 3 is preferably selected from cyclohexane, furanose ring, pyranose ring, benzene, tetrahydrofuran, pyrrolidine, thiazolidine, cyclohexane, cyclohexene, tetrahydropyran, piperidine, 1, 4-dioxane, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, 1,3,5-triazine, 1,4,7-triazacyclononane, cyclic tripeptide, hydrazine, indane, hydrazine Bismuth, isoindole, anthracene, naphthalene, dihydroanthracene, xanthene (xanthene), thioxanthene, dihydrophenanthrene, 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptane Alkane,
  • the tetravalent group in the set G 4 contains two trivalent core structures or one tetravalent core structure.
  • the trivalent core structure is as defined in the above G 3 and will not be described herein.
  • the tetravalent core structure may be one atom CM 4 , one unsaturated bond CB 4 or one cyclic structure CC 4 .
  • Preferred aspects of CM 4 , CB 4 , CC 4 and the three include, but are not limited to, the groups described and enumerated in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Taking CN104530417A as an example, the corresponding segments [0287] to [0291]. Also included but not limited to Wait.
  • X 1 and X 4 are each independently a hydrogen atom to which an oxy group is bonded, a hydroxy protecting group or a group LG 4 .
  • X 1 and X 4 are located in CORE 8 (O-) 8 , X 1 and X 4 are preferably not hydrogen atoms.
  • X 1 and X 4 are selected from the hydroxy protecting group in the combination exemplified by PG 4 .
  • the protected hydroxy group is referred to as OPG 4 .
  • the hydroxy protecting group is not particularly limited.
  • the number of carbon atoms of LG 4 is not particularly limited.
  • the number of carbon atoms of LG 4 is preferably from 1 to 20, and more preferably from 1 to 10.
  • the structure of LG 4 is not particularly limited and includes, but is not limited to, a linear structure, a branched structure containing a side group, or a cyclic structure.
  • the cyclic structure is not particularly limited, and the above aliphatic ring, aromatic ring, sugar ring, and condensed ring are preferable.
  • LG 4 may or may not contain heteroatoms.
  • LG 4 is selected from any one of a C 1-20 hydrocarbyl group, a C 1-20 heterohydrocarbyl group, a substituted C 1-20 hydrocarbyl group, and a substituted heterohydrocarbyl group.
  • the substituted hetero atom or substituent in LG 4 is not particularly limited, and includes but is not limited to any substituted hetero atom or any substituent of the term moiety, selected from a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, and a hetero atom-containing substituent. Any one.
  • LG 4 and more preferably C 1-20 alkyl, C 1-20 unsaturated aliphatic hydrocarbon group, an aryl group, an aromatic group, a hetero C 1-20 hydrocarbyl, C 1-20 aromatic aliphatic hydrocarbon group, hetero C 1-20 aliphatic hydrocarbon group Acyl, aryl acyl, heteroaryl acyl, C 1-20 hydrocarbyloxyacyl, C 1-20 hydrocarbylthioacyl, C 1-20 hydrocarbylaminoacyl, C 1-20 heteroalkyloxyacyl, C 1- 20 heterohydrocarbyl thio group, C 1-20 aminoacyl heterohydrocarbyl any one group or any one group are substituted form.
  • the acyl group in LG 4 is not particularly limited and includes, but is not limited to, any acyl type of the term portion.
  • the acyl group in LG 4 may be selected from the group consisting of a carbonyl group, a sulfonyl group, a sulfinyl group, a phosphoryl group, a phosphorous acid group, a phosphoryl group, a nitroxyl group, a nitrosyl group, a thiocarbonyl group, an imido group, a thio group.
  • An acyl group such as a carbonyl group, a thiocarbon group, a sulfonyl group or a sulfinyl group is preferred.
  • the LG 4 acyl group is more preferably a carbonyl group, a thiocarbonyl group or a sulfonyl group.
  • LG 4 is each independently more preferably C 1-20 alkyl, C 3-20 alkene, aryl, aralkyl, C 1-20 heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, C 1-20 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, aralkylcarbonyl, C 1-20 heteroalkylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, heteroarylalkylcarbonyl, C 1-20 alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl , aralkyloxycarbonyl, C 1-20 alkylthiocarbonyl, arylthiocarbonyl, aralkylthiocarbonyl, C 1-20 alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl, C 1-20 heteroalkyloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heteroaralkyloxycarbonyl, C 1-20 heteroalkylthiocarbonyl, heteroarylthiocarbonyl, heteroarylthi
  • LG 4 is a C 1-20 alkyl group, a C 3-20 alkene group, an aryl group, an aralkyl group, a C 1-20 heteroalkyl group, a heteroaryl group, a heteroarylalkyl group or any A substituted form of a group.
  • LG 4 is selected from, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, decyl, undecyl, Dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, allyl, benzyl , trityl, benzyl, methylbenzyl, 1-ethoxyethyl, methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, Acetyl, benzoyl, methoxyacyl, ethoxylated, t-butyloxy, phenoxy, benzyloxy,
  • butyl includes, but not limited to, n-butyl group and tert-butyl group.
  • Octyl groups include, but are not limited to, n-octyl, 2-ethylhexyl.
  • the substituted atom or substituent is selected from a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, and a hetero atom-containing substituent, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkoxy group, an alkenyl group or a nitro group.
  • LG 4 is further preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, decyl, undecyl, dodecyl, Tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, allyl, benzyl, triphenyl Base, phenyl, benzyl, methylbenzyl, 1-ethoxyethyl, methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, acetyl , benzoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl,
  • LG 4 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, allyl, benzyl, trityl, phenyl, benzyl, 1-ethoxy Ethyl ethyl, 2-ethoxyethyl, methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, nitrobenzyl, p-methoxybenzyl Any one of a trifluoromethylbenzyl group, a tert-butyloxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, an acetyl group, a trifluoroacetyl group, and the like.
  • LG 4 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, allyl, benzyl, trityl, phenyl, benzyl, nitrobenzyl Any one of p-methoxybenzyl, trifluoromethylbenzyl and the like.
  • LG 4 is a methyl group, an ethyl group, an allyl group or a benzyl group.
  • the tetravalent nuclear atom CM 4 is not particularly limited as long as four covalent single bonds can be simultaneously formed.
  • a tetravalent carbon atom nucleus, a tetravalent silicon nucleus, a tetravalent phosphorus nucleus, or the like can be mentioned.
  • the tetravalent unsaturated bond core structure CB 4 is not particularly limited as long as four covalent single bonds can be simultaneously formed.
  • the unsaturated bond may have two or more bonding atoms. Preferably 2 or 3 are used. More preferably, two.
  • the tetravalent cyclic core structure CC 4 is not particularly limited as long as four covalent bonds can be simultaneously extracted.
  • the ring-forming atoms which lead to the covalent bond are not particularly limited, and include, but are not limited to, N, C, Si, P, and the like.
  • the cyclic structure is selected from the group consisting of, but not limited to, an aliphatic ring, an aromatic ring, a sugar ring, and a condensed ring. It may be a naturally occurring cyclic structure such as a sugar ring; it may also be a ring formed by a chemical reaction or the like.
  • the ejected covalent single bond can be taken directly from the ring-forming atom or from the unsaturated bond.
  • Either one of the introduced covalent single bonds is taken from a ring-forming atom alone, or two covalent single bonds can be simultaneously taken from the same ring-forming atom.
  • a more typical CC 4 structure is the simultaneous extraction of four covalent single bonds from four ring-forming atoms.
  • the tetravalent ring structure of CC 4 preferably includes, but is not limited to, a furanose ring, a pyranose ring, a cyclamate, a cyclotetrapeptide, tetrahydrofuran, pyrrolidine, a thiazolidine, cyclohexane, benzene, cyclohexene, tetrahydrogen.
  • the k+1 valence group in any set G k+1 may contain a k+1 valence ring core structure CC k+1 , or may contain two or more 3 ⁇ groups.
  • the cyclic core structure CC 5 is a cyclic core structure which leads to five covalent single bonds from five ring-forming atoms, including but not limited to a cyclic monosaccharide core structure and a ring. Peptides, saturated carbocycles, azacycloalkanes, and the like. As an example, such as from a pyranose ring, such as from a cyclic peptide, etc. Wait.
  • the cyclic core structure CC k+1 includes, but is not limited to, a cyclic peptide, an azacycloalkane, a polymer ring or the like.
  • the k+1 valent group in any of the sets G k+1 (k ⁇ 2) may contain a portion other than the 3 to k +1 nucleus structure when it contains a 3 to k +1 nucleus structure.
  • a moiety other than the 3 to k+1 valent core structure When a moiety other than the 3 to k+1 valent core structure is contained, it may or may not contain a carbon atom and may or may not contain a hetero atom.
  • the moiety other than the 3 to k+1 valent core structure may be selected from a divalent linking group containing a hetero atom or an alkylene group containing no hetero atom.
  • the heteroatoms include, but are not limited to, O, S, N, P, Si, F, Cl, Br, I, B, and the like.
  • the number of hetero atoms may be one or two or more.
  • the hetero atom may exist as a substituted atom; it may also exist independently as a divalent linking group, such as -O-(oxy or ether bond), -S-(thio or thioether bond), -N(R 7 ).
  • a moiety other than the core structure preferably a C 1-6 alkylene group, an ether bond, a thioether bond, a secondary amino group, a divalent tertiary amino group, an amide bond, a urethane bond, a thiourethane bond or a C 1 a divalent linking group of -6 alkylene groups in combination with any of the others. More preferably, a C 1-6 alkylene group or an ether bond is preferred.
  • R 7 , R 18 , R 19 and R 23 are each independently a hydrogen atom to which an amino group is bonded, an amino protecting group or a group LG 5 . And in the same molecule, R 7 , R 18 , R 19 , R 23 may be the same or different from each other.
  • the number of carbon atoms of LG 5 is not particularly limited.
  • the number of carbon atoms of LG 5 is preferably from 1 to 20, and more preferably from 1 to 10.
  • the structure of LG 5 is not particularly limited and includes, but is not limited to, a linear structure, a branched structure containing a side group, or a cyclic structure.
  • the cyclic structure is not particularly limited, and the above aliphatic ring, aromatic ring, sugar ring, and condensed ring are preferable.
  • LG 5 may or may not contain heteroatoms.
  • LG 5 is selected from any one of a C 1-20 hydrocarbyl group, a C 1-20 heterohydrocarbyl group, a substituted C 1-20 hydrocarbyl group, and a substituted heterohydrocarbyl group.
  • the substituted hetero atom or substituent in LG 5 is not particularly limited, and includes, but is not limited to, any substituted hetero atom or any substituent of the term moiety, selected from a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, and a hetero atom-containing substituent. Any one.
  • LG 5 is a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 unsaturated aliphatic hydrocarbon group, an aryl group, an aromatic hydrocarbon group, a C 1-20 heteroalkyl group, a C 1-20 aliphatic arene group, a C 1-20 aliphatic hydrocarbon group.
  • Acyl, aryl acyl, heteroaryl acyl, C 1-20 hydrocarbyloxyacyl, C 1-20 hydrocarbylthioacyl, C 1-20 hydrocarbylaminoacyl, C 1-20 heteroalkyloxyacyl, C 1- 20 heterohydrocarbyl thio group, C 1-20 aminoacyl heterohydrocarbyl any one group or any one group are substituted form.
  • the acyl group in LG 5 is not particularly limited and includes, but is not limited to, any acyl type of the term portion.
  • the acyl group in LG 5 may be selected from the group consisting of a carbonyl group, a sulfonyl group, a sulfinyl group, a phosphoryl group, a phosphorous group, a hypophosphoryl group, a nitroxyl group, a nitrosyl group, a thiocarbonyl group, an imido group, a thio group.
  • An acyl group such as a carbonyl group, a thiocarbon group, a sulfonyl group or a sulfinyl group is preferred.
  • the LG 5 acyl group is more preferably a carbonyl group, a thiocarbonyl group or a sulfonyl group.
  • LG 5 is C 1-20 alkyl, C 1-20 alkenyl, C 1-20 alkene, aryl, aralkyl, C 1-20 heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, C 1-20 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, aralkylcarbonyl, C 1-20 heteroalkylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, heteroarylalkylcarbonyl, C 1-20 alkoxycarbonyl, aryloxy Carbonyl, aralkyloxycarbonyl, C 1-20 alkylthiocarbonyl, arylthiocarbonyl, aralkylthiocarbonyl, C 1-20 alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl , C 1-20 heteroalkyloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, C 1-20 heteroalkylthiocarbonyl, heteroarylthiocarbonyl, heteroarylthiocarbonyl, heteroary
  • LG 5 is a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkenyl group, a C 1-20 alkene group, an aryl group, an aralkyl group, a C 1-20 heteroalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group.
  • LG 5 is selected from, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, decyl, undecyl, Dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, allyl, benzyl , trityl, benzyl, methylbenzyl, 1,3,5-dioxane, formyl, acetyl, benzoyl, methoxy acyl, ethoxy acyl, tertiary Butyloxyacyl, phenoxyacyl, benzyloxyacyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl,
  • butyl includes, but not limited to, n-butyl group and tert-butyl group.
  • Octyl groups include, but are not limited to, n-octyl, 2-ethylhexyl.
  • the substituted atom or substituent is selected from a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, and a hetero atom-containing substituent, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkoxy group, an alkenyl group or a nitro group.
  • LG 5 is further preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, decyl, undecyl, dodecyl, Tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, allyl, benzyl, triphenyl Base, phenyl, benzyl, methylbenzyl, 1,3,5-dioxane, formyl, acetyl, benzoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butyl Oxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxy
  • LG 5 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, allyl, benzyl, trityl, phenyl, benzyl, nitrobenzyl , p-methoxybenzyl, trifluoromethylbenzyl, 1,3,5-dioxane, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, 2-methylsulfonylethylcarbonyl, 2- Any one of p-toluenesulfonylethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, and the like.
  • LG 5 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, allyl, benzyl, trityl, phenyl, benzyl, nitrobenzyl Any one of p-methoxybenzyl, trifluoromethylbenzyl and the like.
  • LG 5 is a methyl group, an ethyl group, an allyl group or a benzyl group.
  • R 7 , R 18 , R 19 and R 23 are each independently most preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a benzyl group.
  • R 15 is selected from any of halogen atoms.
  • a fluorine atom is preferred.
  • the number of carbon atoms of R 15 is not particularly limited, but the number of carbon atoms is preferably from 1 to 20, and more preferably from 1 to 10.
  • the structure of R 15 is not particularly limited and includes, but is not limited to, a linear structure, a branched structure containing a side group, or a cyclic structure.
  • the cyclic structure is not particularly limited, and the above aliphatic ring, aromatic ring, sugar ring, and condensed ring are preferable.
  • R 15 may contain a hetero atom, may contain hetero atoms.
  • R 15 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 hydrocarbon group, a C 1-20 heteroalkyl group, a substituted C 1-20 hydrocarbon group or a substituted heterohydrocarbyl group.
  • the substituted atom or substituent in R 15 is not particularly limited, and includes but is not limited to any substituted atom or any substituent of the term moiety, and is selected from a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent.
  • R 15 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 hydrocarbon group, a C 1-20 heteroalkyl group, a substituted C 1-20 hydrocarbon group or a substituted heterohydrocarbyl group.
  • R 15 is more preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 unsaturated aliphatic hydrocarbon group, an aryl group, an aromatic hydrocarbon group, a C 1-20 heteroalkyl group, a C 1-20 hydrocarbyloxyacyl group, C Any one or a group of a 1-20 hydrocarbylthioacyl group, a C 1-20 hydrocarbylaminoacyl group, or a substituted form of any one of the groups.
  • the acyl group in R 15 is not particularly limited and includes, but is not limited to, any acyl type of the term portion.
  • the acyl group in R 15 may be selected from the group consisting of a carbonyl group, a sulfonyl group, a sulfinyl group, a phosphoryl group, a phosphorous group, a hypophosphoryl group, a nitroxyl group, a nitrosyl group, a thiocarbonyl group, an imido group, a thio group.
  • acyl group such as a carbonyl group, a thiocarbon group, a sulfonyl group or a sulfinyl group is preferred.
  • the acyl group in R 15 is more preferably a carbonyl group or a thiocarbonyl group.
  • R 15 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkenyl group, an aryl group, an aromatic hydrocarbon group, a C 1-20 aliphatic hydrocarbon group, a heteroaryl group, a heteroaryl hydrocarbon group, C 1- Any atom or group of 20 alkoxyacyl, aryloxyacyl, C 1-20 alkylthioacyl, arylthioacyl, C 1-20 alkylaminoacyl, arylaminoacyl, Or a substituted form of any of the groups.
  • the substituted atom or the substituent is selected from any one of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and is preferably a halogen atom, an alkenyl group or a nitro group.
  • R 15 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkenyl group, an aryl group, an aromatic hydrocarbon group, a C 1-20 aliphatic hydrocarbon group, a heteroaryl group, a heteroaryl hydrocarbon group, C 1- 20 alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, C 1-20 alkylthiocarbonyl, arylthiocarbonyl, C 1-20 alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, C 1-20 alkoxy sulfide Carbonyl, aryloxythiocarbonyl, C 1-20 alkylthiothiocarbonyl, arylthiothiocarbonyl, C 1-20 alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl An atom or group, or a substituted form of any of the groups.
  • the substituted atom or the substituent is any one selected from the group consisting of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkenyl group or a nitro group.
  • R 15 is selected from, but not limited to, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group.
  • butyl includes, but not limited to, n-butyl group and tert-butyl group.
  • Octyl groups include, but are not limited to, n-octyl, 2-ethylhexyl.
  • the substituted atom or the substituent is selected from any one of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a nitro group.
  • R 15 is further preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a decyl group, a decyl group, an allyl group, or a propylene group.
  • Base vinyl, phenyl, methylphenyl, butylphenyl, benzyl, C 1-10 halohydrocarbyl, halophenyl, halobenzyl, nitrophenyl, methoxycarbonyl, B Oxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, methylthiocarbonyl, ethylthiocarbonyl, phenylthiocarbonyl, benzylthiocarbonyl, ethylaminocarbonyl, benzylaminocarbonyl, methoxythiocarbonyl, B Oxythiocarbonyl, phenoxythiocarbonyl, benzyloxythiocarbonyl, methylthiocarbonylcarbonyl, ethylthiothiocarbonyl, phenylthiothiocarbonyl, benzylthiothiocarbonyl, ethylamino Any one or a group of a thiocarbon
  • R 15 is most preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group.
  • a moiety other than the trivalent core structure does not include a hetero atom
  • the trivalent group includes, but is not limited to, the groups described and enumerated in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Taking CN104530417A as an example, the corresponding segment [0314] ⁇ [0315]. Also included but not limited to the following structure:
  • the moiety other than the trivalent core structure includes a trivalent group of a hetero atom including, but not limited to, the groups described and enumerated in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Taking CN104530417A as an example, the corresponding segment [0316] ⁇ [0320]. Also included but not limited to the following structure:
  • Q is not particularly limited as long as it contributes to the induction and conjugation effects of unsaturated bond electrons.
  • Q When Q is on the ring, it can be one or more. When there are a plurality of, the same structure may be used, or a combination of two or more different structures may be used.
  • Q can be an atom or a substituent.
  • Q is selected from a hydrogen atom or a halogen atom, preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • Q is selected from the group consisting of, but not limited to, all of the substituents recited in the terminology. It may or may not contain carbon atoms. When a carbon atom is not contained, it may be, for example, a nitro group. When the carbon atom is contained, the number of carbon atoms is not particularly limited, but is preferably 1 to 20 carbon atoms, and more preferably 1 to 10 carbon atoms.
  • the structure of Q is not particularly limited, and includes, but is not limited to, a linear structure, a branched structure containing a side group, or a cyclic structure.
  • the cyclic structure is not particularly limited, and the above aliphatic ring, aromatic ring, sugar ring, and condensed ring are preferable.
  • Q may be selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a carbon-free substituent, a hydrocarbon group, a heterohydrocarbyl group, a substituted hydrocarbyl group or a substituted heterohydrocarbyl group.
  • Q is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a nitro group-containing substituent, an acyl group-containing substituent, a C 1-20 haloalkyl group, a C 1-20 alkyl group, a C 2-20 alkenyl group, a C 3-20 opening.
  • substituted hetero atom or substituent in Q is not particularly limited, and includes, but is not limited to, any substituted hetero atom or any substituent of the term moiety, selected from a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, and a hetero atom-containing substituent.
  • any substituted hetero atom or any substituent of the term moiety selected from a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, and a hetero atom-containing substituent.
  • Q is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a nitro group-containing substituent, an acyl group, a terminal group ester group-containing substituent, a terminal group thioester group-containing substituent, a terminal group amide bond-containing substituent, C 1-20 haloalkyl, C 2-20 alkenyl, C 3-20 open chain olefin group, C 3-20 cycloalkenyl group, aryl group, aromatic hydrocarbon group, C 1-20 heteroalkyl group, heteroaryl group, hetero Aralkyl, C 1-20 alkoxy, aryloxy, arylalkyloxy, C 1-20 heteroalkyloxy, heteroaryloxy, heteroaryloxy, C 1-20 alkane Any one or a group of a group, an arylthio group, an aromatic alkylthio group, a C 1-20 heteroalkylthio group, a heteroarylthio group, a heteroarylalky
  • the acyl group is not particularly limited and includes, but is not limited to, any acyl type of the term portion.
  • the acyl group in Q may be selected from the group consisting of a carbonyl group, a sulfonyl group, a sulfinyl group, a phosphoryl group, a phosphorous group, a hypophosphoryl group, a nitroxyl group, a nitrosyl group, a thiocarbonyl group, an imido group, a thiophosphorus.
  • An acyl group such as a carbonyl group, a thiocarbon group, a sulfonyl group or a sulfinyl group is preferred.
  • the acyl group is more preferably a carbonyl group, a thiocarbonyl group, a sulfonyl group or a sulfinyl group.
  • Q is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a nitro group-containing substituent, a C 1-20 carbonyl group, a C 1-20 alkylthiocarbonyl group, a C 1-20 sulfonyl group, a C 1-20 alkyl group.
  • Q is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a nitro group-containing substituent, a C 1-10 carbonyl group, a C 1-10 alkylthiocarbonyl group, a C 1-10 sulfonyl group, a C 1-10 alkyl group.
  • Q may be selected from a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a nitro group, a nitrophenyl group, an acetyl group, a benzoyl group, a p-toluenesulfonic acid group, a methanesulfonic acid group, and a methoxy group.
  • butyl includes, but not limited to, n-butyl group and tert-butyl group.
  • Octyl groups include, but are not limited to, n-octyl, 2-ethylhexyl.
  • the substituted atom or the substituent is selected from any one of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and is preferably a halogen atom, an alkoxy group, an alkenyl group, an aryl group or a nitro group.
  • Q is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a nitro group, a nitrophenyl group, an acetyl group, a benzoyl group, a p-toluenesulfonic acid group, a methanesulfonic acid group, a methoxy group, or an ethoxy group.
  • Q is a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a methyloxycarbonyl group, a p-toluenesulfonyl group, a methylsulfonyl group or the like.
  • Q is any atom or group of a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a methyloxycarbonyl group or the like.
  • the moiety other than the tetravalent core structure does not include a tetravalent group of a hetero atom, including but not limited to the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Description and enumeration of groups. Taking CN104530417A as an example, the corresponding segments [0321] to [0323].
  • the moiety other than the tetravalent core structure includes a tetravalent group of a hetero atom including, but not limited to, the groups described and enumerated in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Taking CN104530417A as an example, the corresponding segment [0324] ⁇ [0325].
  • the k+1 valence group in the set G k+1 contains the corresponding k+1 valence ring core structure CC k+1 , or from 2 to k-
  • One low-valent group having a 3 to k-valent group is directly linked or combined or indirectly combined with one or more divalent spacers L 10 .
  • L 10 When two or more L 10 are contained, they may be the same or different from each other.
  • L 10 is not particularly limited. L 10 may contain a carbon atom or may not contain a carbon atom; L 10 may contain a hetero atom or may not contain a hetero atom; L 10 may be a subunit formed by a single atom, or may be a subunit composed of two or more atoms. base.
  • L 10 may be a monoatomic subunit such as -O- or -S-, or a secondary amino group or a divalent tertiary amino group.
  • L 10 may also be a hetero atom-free hydrocarbylene group, preferably having 1 to 20 carbon atoms, specifically, preferably a C 1-20 alkylene group, a C 1-20 divalent alkenyl group, a C 1-20 divalent olefin. a C 1-20 divalent alkynyl group, a C 1-20 divalent alkyne group, a C 1-20 divalent cycloalkyl group, a C 1-20 divalent cycloalkane group, a phenylene group, a divalent condensed aryl group, Any one of divalent aromatic hydrocarbon groups;
  • R 29 is selected from a C 3-20 alkylene group, and its structure is not particularly limited, and may be a linear, branched or cyclic structure; the number of carbon atoms of R 29 is preferably a C 3-12 hydrocarbon group; and the structure of R 29 A linear structure is preferred.
  • the L 10 is more preferably an oxy group, a thio group, a secondary amino group or a divalent tertiary amino group, at which time a stable linkage is formed.
  • L 10 is preferably an oxy group, a thio group or a divalent tertiary amino group.
  • the L 10 is most preferably an oxy group, such as an alcoholic hydroxyl group condensed with an alcoholic hydroxyl group to form an ether linkage.
  • L 10 may also be a monodisperse multimeric form of any of -CH 2 CH 2 -O-, -O-CH 2 CH 2 -, -OR 29 -, -R 29 -O-, repeating unit number selection From 2 to 20, preferably from 2 to 10. However, this type of structure does not appear in CORE 8 (O-) 8 .
  • the tetravalent group in the aggregate G 4 may be composed of any two trivalent groups in the aggregate G 3 in addition to the tetravalent core structure.
  • the combination may be a direct connection, for example, a tetravalent group derived from erythritol may be considered as a linkage of two trivalent groups.
  • the combination may be indirectly connected by one or more divalent spacers L 10 .
  • the tetravalent group in the aggregate G 4 contains two or more L 10 groups, they may be the same or different from each other.
  • the tetravalent group obtained by condensing some common two-molecular triols after deamination of a hydroxyl group or a hydroxyl group hydrogen atom may belong to a type linked by an ether bond spacer.
  • Set G tetravalent radicals include, but are not limited to 4 literature CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A described and exemplified groups. Take CN104530417A as an example, corresponding to segments [0321] to [0325] and segments [0334] to [0339].
  • the tetravalent G may be selected from any of the above-mentioned aggregates G 4 and a tetravalent group.
  • the tetravalent G may also include, but is not limited to, any of the following tetravalent structures:
  • the isomeric structure includes, but is not limited to, a pentavalent carbon skeleton of D-ribose, D-arabinose, D-xylose, D-lyxose.
  • Pentavalent groups also include, but are not limited to, six-membered cyclic monosaccharides such as glucose, allose, altrose, mannose, gulose, idose, galactose, talose, psicose, fructose
  • the hexavalent group also includes but is not limited to From inositol, sorbitol, mannitol, D-glucosamine, 1-mercaptosorbitol, N-methyl-D-glucosamine, tris(2,3-dichloropropyl) phosphate or 3 - removal of a hexavalent backbone structure of D-sorbitol esters at six hydrogen atoms of a hydroxyl group, an amino group or/and a sulfhydryl group, from D-allose, D-aldose, D-glucose, D- A hexavalent carbon skeleton of mannose, D-gulose, D-idose, D-galactose, D-talose, D-psicose, and the like.
  • a combination of 3 to k-1 low-valent groups having a 3 to k valence group or one or more divalent spacers L 10 The indirect combination of k+1 groups G k+1 , the combination of 3 to k-1 low-cost groups is not particularly limited. This includes, but is not limited to, the groups described and recited in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Take CN104530417A as an example, corresponding to segments [0348] to [0407]. Including but not limited to comb combination mode, tree combination mode, branch combination mode, hyperbranched combination release, ring combination mode, and the like. For comb, dendritic or hyperbranched groups in which a plurality of low-cost groups are combined, the plurality of lower-valent groups may be the same or different from each other, preferably from the same low-valent group.
  • the number of the medium and low-priced groups is from 3 to 150; preferably from 3 to 100, more preferably from 3 to 50.
  • the dendritic combination is 2 to 6 generations; preferably 2 to 5 generations, more preferably 2, 3 or 4 generations.
  • the structure of U is not particularly limited and includes, but not limited to, a branched structure or a cyclic structure.
  • the degradability of U is not particularly limited and may be stably present or degradable.
  • the structures of E 1 , E 2 , E 3 , and E 4 are not particularly limited, and each independently includes, but is not limited to, a branched, ring-containing structure or the like. Preferably, they have the same structural type, each having a trivalent atomic nucleus, or each having a trivalent unsaturated bond nucleus, or both having a trivalent cyclic nucleus. However, the structures of E 1 , E 2 , E 3 , and E 4 may be the same or different.
  • E 1 , E 2 , E 3 , and E 4 are not particularly limited, and each of them may be stably present or degradable independently.
  • E 1 , E 2 , E 3 , and E 4 have the same stability, that is, they are both stable or degradable.
  • the U is equal to the tetravalent group U 0 or contains a tetravalent group U 0 .
  • E 0 contains any trivalent core structure of atomic CM 3 , unsaturated bond CB 3 , and cyclic structure CC 3 .
  • the preferred structure of the trivalent ring structure of CC 3 is consistent with the above.
  • E 0 preferably contains Any of the three-valent nuclear structures.
  • the definition of the ring in which R 1 , R 37 , M 5 , M 6 , M 7 , M 23 and M 5 , M 6 , M 7 and M 23 are located is the same as described above.
  • M 19 is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • E 0 is selected from the group consisting of, but not limited to, any of the above-described trivalent groups, and the trivalent groups listed and preferred in the paragraphs [0732] to [0736] of the document CN104530417A.
  • E 0 preferably contains any of the following structures:
  • E 0 further preferably has a structure in which the above structure is selected from a divalent linking group selected from the group consisting of an oxy group, a thio group, a secondary amino group, a divalent tertiary amino group and one or two or three identical or different carbonyl groups; In the case of an anion-polymerized initiator molecule, a structure containing no carbonyl group or secondary amino group is more preferable.
  • Q 5 is selected from a hydrogen atom, a substituted atom or a substituent, and is not particularly limited, and is preferably selected from a H atom, a methyl group, an ethyl group or a propyl group. When Q 5 is on the ring, it may be one or more.
  • the ring in which Q 5 is present includes but is limited to hydrazine, carbazole, norbornene, 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl.
  • E 0 can be selected from any of the following structures: Wait.
  • the initiator molecule constituting the living anionic polymerization is used, a structure containing no carbonyl group or secondary amino group is further preferred.
  • the definition of Q 5 is consistent with the above.
  • E 0 may also be selected from a trivalent skeleton structure of an amino acid or a derivative thereof, but does not participate in an initiator molecule constituting a living anionic polymerization; wherein the amino acid is an L -form or a D -form.
  • E i may be derived from, but not limited to, the following amino acids or derivatives thereof: amino acids containing hydroxyl or sulfur and derivatives thereof: serine, threonine, cysteine Acid, tyrosine, hydroxyproline; acidic amino acids and their derivatives: aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine; basic amino acids and their derivatives: lysine, arginine , citrulline, histidine, tryptophan.
  • U 0 contains either a tetravalent core structure of the atom CM 4 , the unsaturated bond CB 4 , the cyclic structure CC 4 , or two trivalent core structures.
  • the preferred structure of the tetravalent ring structure of CC 4 is consistent with the above.
  • U 0 preferably contains Any of the tetravalent core structures or a tetravalent structure containing two trivalent nuclei directly or indirectly combined.
  • M 3 is identical to M 5 , M 6 , M 7 , and in the same molecule, M 5 , M 6 , M 7 , M 3 may be the same or different from each other, and two of them are allowed to be the same atom, such as
  • U 0 is selected from, but not limited to, any of the above tetravalent groups.
  • U 0 may also be selected from the group consisting of, but not limited to, the following tetravalent groups:
  • the integer j is selected from 2 to 20, preferably from 2 to 12, more preferably 2, 4, 6 or 12, most preferably 2.
  • the isomeric structure includes, but is not limited to, the tetravalent carbon skeleton of D-erythrose and D-subaose.
  • U is further preferably free from a structure of a carbonyl group, a secondary amino group, or a nitro group.
  • U 0 may also be selected from the group consisting of, but not limited to, the following tetravalent groups:
  • U is further preferably free from a structure of a carbonyl group, a secondary amino group, or a nitro group.
  • j is consistent with the above.
  • dj is the number of repeating units of the oxyalkylene unit, corresponding to a monodisperse structure or a polydisperse structure, preferably a monodisperse structure;
  • the alkylene oxide is preferably ethylene oxide;
  • dj is preferably 1-70, more preferably 1-16, more preferably 1- 9, more preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6, more preferably 1 or 2, most preferably 1.
  • PG 6 is a bishydroxy protecting group, and PG 6 and two oxygen atoms constitute a five-membered or six-membered ring acetal structure.
  • PG 6 is selected from a methylene group or a substituted methylene group.
  • the substituent of PG 6 is a hydrocarbyl substituent or a hetero atom-containing substituent including, but not limited to, the following groups: methylene, 1-methylmethylene, 1,1-dimethylmethylene, 1,1-cyclopentylene group, 1,1-cyclohexylene group, 1-phenylmethylene group, 3,4-dimethylphenylmethylene group and the like.
  • the U 0 is preferably any of the following structures: selected from the group consisting of
  • the difunctionalized small molecule compound is preferably a difunctional alkane or an aromatic hydrocarbon, preferably an alkane, a benzene, a biphenyl, an alkyl substituted benzene, an alkyl substituted biphenyl, more preferably a C 2-20 alkane.
  • the diamine is preferably derived from a C 2-20 hydrocarbyl diamine, more preferably H 2 N(CH 2 ) j NH 2 ; the diol is preferably derived from a C 2-20 hydrocarbyl diol or An oligomeric or polymeric form of a small molecule diol. It is preferably a monomolecular structure of a glycol.
  • an oligomeric or polymeric form of ethylene glycol is preferred, and may be polydisperse or monodisperse, preferably monodisperse.
  • the number of EO units j 2 for monodispersity is selected from 2 to 70, preferably 2 to 50, more preferably 2 to 32, still more preferably 2 to 16, more preferably 2 ⁇ 6, more preferably 2, 3 or 4.
  • the spacer for indirect combination is preferably L 10 as described above, and the number of L 10 may be one or more, and when two or more L 10 are contained, they may be the same or different from each other.
  • the U is further preferably a structure in which the above structure U 0 is terminated by four identical or different divalent linking groups selected from the group consisting of an oxy group, a thio group, a secondary amino group, a divalent tertiary amino group, and a carbonyl group; further preferably, the above structure is four The same or different divalent linking group terminated structure selected from the group consisting of an oxy group, a thio group, and a divalent tertiary amino group.
  • oxy capping Take oxy capping as an example, as follows:
  • j 1 is selected from 2 to 20, preferably 2 to 12, more preferably 2 to 6, most preferably 2.
  • carbonyl capping examples are as follows:
  • the U may also be a structure in which any of the above U 0 is terminated by four identical divalent amino acids or derivatives thereof.
  • the amino acid or derivative thereof skeleton is preferably derived from a neutral amino acid, ⁇ -aminocarboxylic acid, including but not limited to glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, guanidine Amino acid, sarcosine, ⁇ -alanine, and the like.
  • the ⁇ -aminocarboxylic acid is preferably H 2 N(CH 2 ) j1 COOH, wherein the definition of j 1 is consistent with the above.
  • the octavalent central structure CORE It may be directly assembled from any of the above tetravalent groups U 0 and any of the above three trivalent groups E 0 , or assembled by any suitable divalent spacer which is stable or degradable.
  • the divalent spacers include, but are not limited to, the stable presence of a divalent linker and a degradable linker as described and exemplified in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Take CN104530417A as an example, including but not limited to the segments [0613] to [0725].
  • the divalent spacer is preferably selected from L 10 .
  • the octa alcohol initiator CORE 8 (OH) 8 does not contain a group which is unstable under anionic polymerization conditions.
  • the branching center in the CORE 8 is selected from the group consisting of, but not limited to, a structure of a tetravalent carbon atom, a center of a trivalent carbon atom, a center of a trivalent nitrogen atom, a trivalent silicon atom center containing no active hydrogen, a trivalent cyclic core structure CC 3 , a tetravalent cyclic core structure CC 4 , and a hydrogen atom of the above-mentioned branch center are hydrocarbyl group, alkoxy group, alkylthio group, dioxane A trivalent group substituted with a monovalent terminal group containing a hetero atom but not an active hydrogen such as a cis-amino group, a trihydrocarbyl-based silicon group or the like.
  • the CORE 8 preferably contains one tetravalent core structure and four trivalent core structures, or contains six trivalent core structures.
  • the preferred structure of the trivalent ring structure of CC 3 and the tetravalent ring structure of CC 4 is identical to the above.
  • the branching center of CORE 8 is further preferably from the center of a tetravalent carbon atom, a center of a trivalent carbon atom, a center of a trivalent nitrogen atom, a center of a trivalent silicon atom containing no active hydrogen, a trivalent europium, a trivalent carbazole, and a third.
  • a saturated six-membered carbocyclic ring a trivalent phenyl group, a trivalent naphthyl group, a trivalent azaphenyl group (such as pyridine, pyrazine, pyrimidine, etc.), a five-membered ring of a trivalent oxy group, a trivalent quinolyl group, a five-membered ring of tetravalent oxygen, a tetravalent D-furanose ring, a tetravalent D-pyranose ring, a tetravalent dioxa saturated six-membered ring (such as a ring skeleton of glyceraldehyde dimer), and a tetravalent three A ring skeleton of polyglyoxal hydrate, a six-membered ring skeleton of D-sorbitol in which a tetravalent 2,4-position hydroxyl group is protected, and the like.
  • the number of the linking groups of the hetero atom contained in the CORE 8 may be one or more depending on the different combinations of the hetero atom-containing linking groups included, and the number is not particularly limited, and is preferably selected from the group consisting of but not limited to the following structures: A suitable combination of an oxy group, a thio group, a trivalent tertiary amino group, a divalent tertiary amino group, a secondary amino group, a divalent silicon group containing no active hydrogen, and a trivalent silicon group containing no active hydrogen.
  • the monovalent terminal group containing a hetero atom such as an alkoxy group, an alkylthio group, a dialkylamino group, a trihydrocarbylsilyl group or the like and containing no active hydrogen may be allowed in CORE 8 .
  • CORE 8 (O-) 8 can be stably present.
  • CORE 8 (O-) 8 may include only a linker which may be stably present, or may contain one or more degradable linkers.
  • CORE 8 is a fragment which does not contain O(CH 2 CH 2 O) j3 (neither a monodisperse fragment nor a polydisperse fragment). Among them, it is preferable that j 3 ⁇ 10, further preferably j 3 ⁇ 3, and further preferably j 3 ⁇ 2. When the number of EO units is less than j 3 , it is preferably present in a monodisperse form.
  • Any one of them may be linked by a divalent linking group which is stable or degradable to form an octavalent central structure CORE, such as an oxy group, a thio group, an amino group, an ester bond, an amide bond or a urethane bond.
  • a divalent linking group which is stable or degradable to form an octavalent central structure CORE, such as an oxy group, a thio group, an amino group, an ester bond, an amide bond or a urethane bond.
  • the octavalent central structure CORE also includes, but is not limited to, the following groups:
  • the octavalent central structure CORE may also be formed by combining U with a trivalent amino acid backbone, but does not participate in an initiator that constitutes living anionic polymerization, with a lysine skeleton, an aspartic acid skeleton, and a glutamic acid skeleton.
  • U trivalent amino acid backbone
  • an initiator that constitutes living anionic polymerization with a lysine skeleton, an aspartic acid skeleton, and a glutamic acid skeleton.
  • the octavalent central structure CORE may also be an octavalent group in which any of the above U 0 and any E 0 are linked by a suitable divalent amino acid backbone, as exemplified by versus Octavalent structure formed by a combination of glycine skeletons
  • the U is selected from any of the following,
  • the definition of the integer j 5 is identical to j 1 , and in the same molecule, the two are independent of each other and may be the same or different.
  • the octa alcohol CORE 8 (OH) 8 containing any of the CORE 8 combination structures of the above A and B groups can be used as an initiator for living anionic polymerization.
  • CORE 8 (O-) 8 is required to be stable, U is not
  • R 01 is a functional group capable of reacting with a biologically relevant substance.
  • the interaction with the bio-related substance includes, but is not limited to, formation of a covalent bond, formation of a hydrogen bond, fluorescence, and targeting.
  • R 01 is selected from the group consisting of a reactive group, a variant of a reactive group, a functional group having therapeutic targeting, and a fluorescent functional group.
  • the reactive group is active and can form a linkage with a bonding reaction with a biologically relevant substance, and mainly refers to a reaction that forms a covalent bond, and when a non-covalent bond is formed, a dihydro bond or a multiple hydrogen bond is used. Complexation.
  • the covalent bond includes, but is not limited to, a covalent bond that can be stably present, a degradable covalent bond, and a dynamic covalent bond.
  • Such variations include, but are not limited to, precursors of reactive groups, active forms thereof as precursors, substituted active forms, protected forms, deprotected forms, and the like.
  • the precursor of the reactive group refers to at least one process of oxidation, reduction, hydration, dehydration, electron rearrangement, structural rearrangement, salt complexation and decomplexation, ionization, protonation, deprotonation, and the like. Converted to the structure of the reactive group.
  • the precursor can be active or inactive.
  • the variant of the reactive group refers to a reactive group undergoing oxidation, reduction, hydration, dehydration, electron rearrangement, structural rearrangement, salt complexation and decomplexation, ionization, protonation, deprotonation.
  • An inactive form (still a reactive group) after at least one process, such as substitution, deprotection, or the like, or a protected inactive form.
  • Fluorescent functional groups are classified as long as they fluoresce, or emit fluorescence (such as fluorescein diacetate) through the action of the microenvironment in the body, or can fluoresce (such as light stimulation, thermal stimulation, etc.) through clinical stimulation.
  • the dynamic covalent bonds include, but are not limited to, ⁇ Top Curr Chem (2012) 322: 1-32 ⁇ , ⁇ Top Curr Chem (2012) 322: 291-314 ⁇ , ⁇ Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 898 -952 ⁇ , ⁇ J. Am. Chem. Soc.
  • R 01 includes, but is not limited to, a functional group of the class A to the class H or a variation thereof, and R 01 of these classes is a reactive group or a variant thereof is a reactive group.
  • Class A active ester groups (including but not limited to succinimide active esters (such as A1, A6), p-nitrophenyl active esters (such as A2, A7), o-nitrophenyl active esters (such as A11, A12), Benzotriazole active esters (such as A5, A10), 1,3,5-trichlorobenzene active esters (such as A3, A8), A12 and A13 (such as fluorophenyl active ester, 1,3,5-three Fluorobenzene active ester, pentafluorobenzene active ester), imidazole active ester (such as A4, A9), and similar structure of active ester group A16-A18 (such as 2-thione-3-thiazolidinecarboxylate (tetrahydrogen) Thiazol-2-thione-N-formate), 2-thioxothiazolidine-3-carboxylate, 2-thioketopyrrolidine-N-carboxylate, 2-thioketopyrrolidine-
  • Class B sulfonate group, sulfinate group, sulfone group, sulfoxide group, 1,3-disulfonyl-2-propylcarbonylphenyl group, sulfone methacryloyl group, etc.;
  • Class C hydroxylamine, mercapto, amino (primary amino group, such as C4, or secondary amino group, such as C5, C15), halogen atom, haloacetamide group (such as iodoacetamide), tetramethylpiperidinyloxy, Dioxapiperidinyloxy (3,5-dioxo-1-cyclohexylamine-N-oxyl), ammonium salt (amine salt), hydrazine, disulfide/disulfide compound (eg linear dithio Pyridine or the like, such as cyclic lipoic acid, etc.), C17 (ester group, thioester group, thioester group), C18 (carbonate group, thiocarbonate group, dithiocarbonate group, trithioester group) /trithiocarbonate), xanthate, perthiocarbonate, tetrathiodiester, O-carbonylhydroxylamine, amide, imide, hydrazi
  • Class D carboxyl group, sulfonic acid group, sulfenic acid group, hydroxamic acid, thiohydroxamic acid, xanthogen acid, acid halide, sulfuryl chloride, aldehyde group, glyoxal, acetal, hemiacetal, Hydrated aldehydes, ketones, ketals, hemiketals, hemi-ketals, ketals, hydrated ketones, ortho-acids, orthoesters, cyanate esters, thiocyanates, isocyanates, isothiocyanates , ester group, oxycarbonyl halide, dihydrooxazole (oxazoline D13, isoxazoline), thioaldehyde, thioketone, thioacetal, thioketone hydrate, keto mercaptan, hemi-ketal, Thioesters (such as D26), thioesters (such as D27), dithi
  • Class E maleimide, acrylate, N-acrylamide, methacrylate, N-methyl acrylamide, protected maleimide (eg E5), maleamic acid, 1, 2 , 4-triazoline-3,5-dione, azo (such as linear azo compound, cyclic E7, etc.), cycloalkenyl group (such as cyclooctene olefin, norbornene, 7-oxa- Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, bicycloheptadiene/2,5-norbornadiene, 7-oxabicycloheptadiene, etc.), wherein W in E13 3 includes, but is not limited to, halogen, PhS-, etc. leaving groups;
  • Class F epoxy (glycidyl ether), alkenyl (including vinyl, propenyl, etc.), alkene (such as allyl, etc.), alkynyl (such as propynyl), alkyne (such as propargyl) Base)
  • Ga-like cycloalkynyl or cycloalkynyl (such as G1, G2, G3, G4, G7, G8, G9, G10), conjugated diene (such as linear butadienyl, such as cyclic cyclopentane) Alkene, a hybrid conjugated diene (such as furan), 1,2,4,5-tetraazinyl, etc.;
  • Class Gb azide group, nitrile oxide/cyanide oxide, cyano group, isocyano group, aldoxime, diazo group, diazonium ion, azo azo, nitrile imine, N-oxyaldimine, tetranitrogen Oxazole, 4-acetyl-2-methoxy-5-nitrophenoxy (G31) and its diazotized form (G32); others may undergo a 1,3-dipolar cycloaddition functional group The group is also included in the present invention;
  • Class H hydroxyl (including but not limited to alcoholic hydroxyl, phenolic hydroxyl, enoloxy, hemiacetal, etc.), protected hydroxyl, siloxy, protected bis, trihydroxysilyl, protected Trishydroxysilane, etc.;
  • CN is a precursor of its oxidized form C ⁇ N + O -
  • -NH 2 is a precursor of ammonium ion -NH 3 +
  • -COOH is its sodium salt -COONa
  • G25 and G26 are precursors of each other
  • G5 and G6 are precursors of G2 and G3, respectively
  • G31 is a precursor of G32.
  • Protected forms include, but are not limited to, protected hydroxyl groups (such as H2), protected bishydroxy groups (such as H3), protected trihydroxy groups (such as H5), protected orthocarbonic acid (D8), protected sulfhydryl groups ( Such as C2), protected amino groups (such as C6, C16), protected carboxyl groups (such as D11), protected aldehyde groups (such as D7), protected maleimide groups (such as E4), are protected Alkynyl groups (such as F4) and the like.
  • the substituted forms are also included in A13, A14, and E9-E12.
  • a functional group can belong to two subcategories at the same time.
  • the ortho-pyridine disulfide in C13 is also a protected form of a thiol group.
  • C9 is both a protected amino group and a protected bishydroxy H3.
  • the ester, thioester, thioester of C17 and the carbonate or thiocarbonate of C18 are also protected hydroxy or thiol groups.
  • the group of class A can be amino modified to form an amide bond or a urethane bond
  • the sulfonate or sulfinate in the group of class B can be used for alkylation modification, and the group containing sulfone group or sulfoxide group can be used for modification of ⁇ or disulfide bond.
  • Group C-like groups are also frequently found in modified sites of biologically relevant substances, such as sulfhydryl groups, amino groups, disulfide bonds, and the like.
  • groups with similar reactivity such as hydroxylamine, hydrazine
  • protected forms, salt forms, etc. in addition to easy separation Go to halogen and so on.
  • iodoacetamide can also be subjected to thiol modification.
  • C13 and C14 can also be attached to the protected thiol C3.
  • Typical examples of C14 are, for example, lipoic acid.
  • the group of group D or the deprotected form may interact with a hydroxyl group or a group of the like C, such as D1-D6, D9, D10, D12, D13, D14-D16, D19, D20, D21, D22, D23,
  • the deprotected form of D25, D29, or D7, D8, D11, D18, D24, D26-D28 can be reacted with a suitable group in the amino, thiol, hydroxy or halo group.
  • Groups in class D can also react with other groups in this class, for example D25 can react with D1 and D13 can react with D1, D4.
  • a mercapto group can form a dihydrogen bond with two carbonyl groups of tanshinone IIa.
  • the group of the group E contains an ⁇ , ⁇ -unsaturated bond, and a 1,2-addition reaction can occur, for example, by reacting with an amino group in the class C, a thiol group, and a hydroxyl group in the group H. E13 can also undergo a substitution reaction with a bis-indenyl group.
  • Groups of class F the most common of which are similar in their preparation, can be obtained by substitution reactions of the corresponding halides.
  • the epoxy group includes, but is not limited to, a naked bishydroxy group obtained by ring opening, a ring-opening addition reaction with an amino group, and the like.
  • An alkenyl group of F2 may undergo an addition reaction.
  • F3 and deprotected F4 are common groups for the click reaction.
  • the group of the group G can be subjected to a click reaction, and is further divided into two subclasses of Ga and Gb.
  • the cycloalkyne and its precursor in Ga, the conjugated diene, and the 1,2,4,5-tetrazinyl group can be cyclically added.
  • a group of the type of allyl, propargyl, propadiene or the like in Gb can undergo a 1,3-dipolar cycloaddition reaction.
  • G31 can be converted into a reactive group represented by G32 by a treatment such as hydrazine, and G32 can react with a carboxyl group to form an ester bond.
  • the group of the group H is a protected form of a hydroxyl group, a bishydroxy group, a trihydroxy group, or any of them, and is an important functional group starting group (such as from a PEG terminal), a hydroxyl group or a deproton thereof.
  • the group of the chemical form is also an essential component of the initiator center for initiating the polymerization of ethylene oxide in the present invention. Hydroxyl groups in the class H may also be present at the modified site of the biologically relevant substance. Further, H6 and H7 can be converted into an enol-type hydroxyl group under light conditions, and further subjected to an addition reaction with an ⁇ , ⁇ -unsaturated bond such as E.
  • R 01 may also not undergo a bonding reaction with a biologically relevant substance, and has a special function at this time, including a functional group such as a targeting group and a fluorescent group or a substituted form thereof.
  • the substituted form still needs to have corresponding specific functions and can be classified into corresponding targeting groups and fluorescent groups.
  • Such R 01 includes, but is not limited to, class I to class J:
  • Class I Targeting groups and pharmaceutically acceptable salts thereof, such as folic acid and its derivatives, cholesterol and its derivatives, biotin and its derivatives, and the like.
  • biotin such as D-desulfurized biotin, 2-iminobiotin, and the like.
  • Class J a fluorescent group such as a phthalocyanine complex, fluorescein, rhodamine, hydrazine, hydrazine, coumarin, fluorescein 3G, carbazole, imidazole, anthracene, anthraquinone, etc. A functional derivative.
  • derivatives of rhodamine include, but are not limited to, tetramethylrhodamine, tetraethylrhodamine (rhodamine B, RB200), rhodamine 3G, rhodamine 6G (rhodamine 590), 5-carboxy-X-rhodan Ming, 6-carboxy-X-rhodamine, sulforhodamine B, sulforhodamine G, sulforhodamine 101, rhodamine X (R101), rhodamine 101, rhodamine 110, rhodamine 123, rhodamine 700, Rhodamine 800, etc., but also include, but are not limited to, the rhodamine derivatives described in the literature "Progress in Chemistry, 2010, 22 (10): 1929-1939" and references cited therein.
  • a functional group as a whole wherein, functional groups such as an active ester, an amino group, an aldehyde group, a carboxyl group, an acid halide, an acid anhydride, a cyano group, an alkynyl group, a hydroxyl group, and the like include, but are not limited to, the groups described and exemplified in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Take CN104530417A as an example, including but not limited to the segments [0423] to [0432]. In summary,
  • R 01 is an active ester
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes, but is not limited to, carbonate, acetate, propionate, butyrate, valerate, hexanoate of any of the active esters.
  • ,heptanoate caprylate, phthalate, phthalate, oxalate, malonate, methylmalonate, ethylmalonate, butylmalonate, butyl Acid ester, 2-methyl succinate, 2,2-dimethyl succinate, 2-ethyl-2-methyl-succinate, 2,3-dimethyl succinate , glutarate, 2-methylglutarate, 3-methylglutarate, 2,2-dimethylglutarate, 2,3-dimethylglutarate, 3, 3-Dimethylglutarate, adipate, pimelate, suberate, sebacate, sebacate, maleate, fumarate, amino acid ester, polypeptide acid Any of esters, polyamino acid esters, and the like.
  • R 01 is an amino group
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes a primary amino group obtained by losing a non-amino hydrogen atom or a secondary amino group obtained by losing an amino hydrogen atom, and a secondary amine having a non-amino hydrogen atom.
  • the primary amines include, but are not limited to, methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, heptylamine, octylamine, cyclohexylamine, aniline, and the like.
  • the secondary amines include, but are not limited to, dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, dibutylamine, diamylamine, dihexylamine, diheptylamine, dioctylamine, dicyclohexylamine, N-methylaniline , N-ethylaniline, N-propylaniline, N-isopropylaniline, N-butylaniline, N-cyclohexylaniline, azetidine, pyrrolidine, piperidine, and the like.
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 may also be an amino acid, an amino acid derivative, or an ⁇ -aminocarboxylic acid (such as ⁇ -alanine, ⁇ -butyro, ⁇ -valerine, ⁇ -hexanyl, etc.)
  • ⁇ -aminocarboxylic acid such as ⁇ -alanine, ⁇ -butyro, ⁇ -valerine, ⁇ -hexanyl, etc.
  • R 01 is an aldehyde group
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes a corresponding monovalent functional group after the aldehyde group compound loses a non-aldehyde group hydrogen atom (excluding formaldehyde).
  • the aldehyde-based compound includes, but is not limited to, formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, butyraldehyde, valeraldehyde, hexanal, heptaldehyde, octanal, furfural, furfural, crotonaldehyde, acrolein, methacrolein, 2-B.
  • butyraldehyde as described includes, but is not limited to, n-butyraldehyde, isobutyraldehyde (containing 2-methylpropanal), 2,2-dimethylacetaldehyde.
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes a monovalent functional group corresponding to the loss of a non-carboxyl hydrogen atom by a monobasic acid, and a monovalent functionality obtained by removing a molecular hydroxyl group from a dibasic acid.
  • the monobasic acid includes, but is not limited to, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, heptanoic acid, caprylic acid, capric acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oil.
  • Acid arachidic acid, behenic acid, behenic acid, isobutyric acid, 3-methylbutyric acid, acrylic acid, methacrylic acid, citric acid, vinyl acetic acid, cis citric acid, 6-heptenoic acid, clothing Kang acid, citronellic acid, monochloroacetic acid, dichloroacetic acid, monofluoroacetic acid, difluoroacetic acid, benzoic acid, methylbenzoic acid, monofluorobenzoic acid, ethoxybenzoic acid, methoxybenzoic acid, B Benzoic acid, vinyl benzoic acid, propyl benzoic acid, 2-isopropylbenzoic acid, 2-butyl benzoic acid, 2-isobutyl benzoic acid, carbamoyl maleic acid, N-phenyl mala Acid, maleamic acid, arachidonic acid, tetracosanoic acid, tetracosic acid (neric acid), glycolic acid,
  • the dibasic acid includes, but is not limited to, oxalic acid, malonic acid, methylmalonic acid, ethylmalonic acid, butylmalonic acid, succinic acid, 2-methylsuccinic acid, 2,2 -dimethyl succinic acid, 2-ethyl-2-methyl-succinic acid, 2,3-dimethylsuccinic acid, glutaric acid, 2-methylglutaric acid, 3-methylpentyl Diacid, 2,2-dimethylglutaric acid, 2,3-dimethylglutaric acid, 3,3-dimethylglutaric acid, adipic acid, pimelic acid, suberic acid, bismuth Acid, azelaic acid, maleic acid, fumaric acid, oxaloacetic acid, dimethylmalonic acid, isopropylmalonic acid, benzylmalonic acid, 1,1-epoxydicarboxylic acid, 1 , 1-cyclobutyldicarboxylic acid, dibutylmal
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 may also be a residue formed after an amino acid, an amino acid derivative, a polypeptide or a polypeptide derivative loses a hydrogen atom of an N-amino group or a pendant amino group, in which case R 01 is a C-carboxy group or The carboxyl group of the pendant group.
  • the halogen atom may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom and a bromine atom.
  • -(Z 1 ) q1 - R 01 includes a monovalent group obtained by removing an acid atom from an acid chloride compound, and an acid halide group formed by combining a diacyl group with a halogen atom.
  • the acid chloride compound includes, but is not limited to, acetyl chloride, acetyl bromide, monochloroacetyl chloride, dichloroacetyl chloride, propionyl chloride, propionyl bromide, butyryl chloride, 3-cyclopentylpropionyl chloride, 2-chloropropionyl chloride, 3-chloropropionyl, tert-butylacetyl chloride, valeryl chloride, hexanoyl chloride, heptanoyl chloride, octanoyl chloride, decanoyl chloride, decanoyl chloride, lauroyl chloride, myristoyl chloride, palmitoyl chloride, stearoyl chloride, oleoyl chloride, behenyl chloride , cyclopentanecarbonyl chloride, methoxyacetyl chloride, acetoxyacetyl chloride, and the like
  • the diacyl group includes, but is not limited to, oxalyl, malonyl, methylmalonyl, ethylmalonyl, butylmalonyl, succinyl, 2-methylsuccinyl, 2,2- Dimethylsuccinyl, 2-ethyl-2-methyl-succinyl, 2,3-dimethylsuccinyl, glutaryl, 2-methylglutaryl, 3-methylpentane Acyl, 2,2-dimethylglutaryl, 2,3-dimethylglutaryl, 3,3-dimethylglutaryl, adipyl, pimeloyl, suberyl, sebacic , azelayl, maleoyl, fumaryl and the like.
  • the acyl group of the dibasic acid herein refers to a residue obtained by removing two hydroxyl groups.
  • R 01 When R 01 is an acid anhydride, it may be an open chain or an intramolecular acid anhydride.
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes a monovalent functional group corresponding to the loss of one hydrogen atom of the acid anhydride.
  • the acid anhydride includes, but is not limited to, acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, valeric anhydride, hexanoic anhydride, heptanoic anhydride, caprylic anhydride, phthalic anhydride, phthalic anhydride, lauric anhydride, myristic acid anhydride, palmitic anhydride, stearic anhydride, hawthorn Anhydride, crotonic anhydride, methacrylic anhydride, oleic anhydride, linoleic anhydride, linoleic anhydride, chloroacetic anhydride, iodoacetic anhydride, dichloroacetic anhydride, succinic anhydride, methyl succinic anhydride, 2,2-dimethyl Succinic anhydride, itaconic anhydride, maleic anhydride, glutaric anhydride, diethanol anhydride, benzoic anhydride,
  • Intramolecular acid anhydrides also include, but are not limited to, succinic anhydride, 2,2-dimethyl succinic anhydride, cyclopentane-1,1-diacetic anhydride, 1,1-cyclohexyl diacetic anhydride, 2-methylene Butadiene anhydride, glutaric anhydride, caroic anhydride, cyclobutane-1,2-dicarboxylic anhydride, hexahydrophthalic anhydride, methylhexahydrophthalic anhydride, 1,2,3,6 -tetrahydrophthalic anhydride, 1,2,5,6-tetrahydrophthalic anhydride, 3-methyltetrahydrophthalic anhydride, methyltetrahydrophthalic anhydride, citraconic anhydride, 2,3-dimethyl horse Anhydride, 2,3-dichloromaleic anhydride, 3,4,5,6-tetrahydrophthalic anhydride, 3-methylphthalic anhydride, 4-
  • R 01 is an intramolecular carbon imide
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes, but is not limited to, an imide form corresponding to any of the above-mentioned intramolecular acid anhydrides, such as succinimide corresponding to succinimide, horse The maleimide corresponding to the anhydride and the phthalimide corresponding to the phthalic anhydride are not described again. Also included, but not limited to, sulfonylbenzimide.
  • R 01 is a maleimide group
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes, but is not limited to, 3,4,5,6-tetrahydrophthalimide, maleimide group.
  • R 01 is an alkynyl group
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes, but is not limited to, an ethynyl group, a propynyl group, a propargyl group, a cycloalkynyl group, and the like, and a hydrocarbyl substituted form of either.
  • R 01 is a cyano group
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes a corresponding monovalent functional group after the cyano compound loses one hydrogen atom.
  • the cyano compound includes, but is not limited to, acetonitrile, acetonitrile, butyronitrile, valeronitrile, hexanenitrile, heptonitrile, octonitrile, phthalonitrile, phthalonitrile, undecylnitrile, allyl, acrylonitrile, crotononitrile , methacrylonitrile, dichloroacetonitrile, fluoroacetonitrile, benzonitrile, benzyl nitrile, methylbenzyl nitrile, chlorobenzonitrile, methyl benzonitrile, and the like.
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes a monovalent functional group corresponding to the monohydric alcohol after losing a non-hydroxyl hydrogen atom.
  • the monohydric alcohols include, but are not limited to, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, decyl alcohol, decyl alcohol, undecyl alcohol, dodecanol, tridecyl alcohol, fourteen Alcohol, pentadecyl alcohol, cetyl alcohol, heptadecyl alcohol, stearyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, benzyl alcohol, cumene alcohol, phenol, cresol, phenol, propanol, cinnamylphenol, naphthol, Cyclopentanol, cyclohexanol, and the like.
  • R 01 is cholesterol or a derivative thereof
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes, but is not limited to, a derivative of cholesterol, a cholesteryl hydrosuccinate or the like, which is modified by a molecule formed at the end of the PEG.
  • R 01 is biotin or a derivative thereof
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes, but is not limited to, biotin-N-succinimidyl ester, 3-[3-[2-(biotinamide) Ethyl]amino-3-oxopropyl]dithio]propionic acid succinimide ester, 3-[[2-(biotinamide)ethyl]dithio]propionic acid sulfosuccinate Amine, N-(3-azidopropyl) biotinamine, N-biotin-3,6-dioxooctane-1,8-diamine, N-biotin-3,6,9-three Oxundecane-1,11-diamine, biotinyl-6-aminoquinoline, N-(6-[biotinamine]hexyl)-3'-(2'-pyridinedithio)propanamide, 15-[D-(+
  • R 01 is fluorescein or a derivative thereof
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes, but is not limited to, 5-carboxyfluorescein succinimide ester, 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester, 5-amino group Fluorescein, 6-aminofluorescein, 5(6)-aminofluorescein, 5-(aminomethyl)fluorescein hydrochloride, 6-([4,6-dichlorotriazin-2-yl]amino) Fluorescein hydrochloride, 5'-fluorescein phosphoramidate, fluorescein 5-maleimide, fluorescein 6-maleimide, 5-carboxyfluorescein, 6-carboxyfluorescein, 2,7-double A residue formed by modifying a molecule such as (2-carboxyethyl)-5(6)-carboxyfluorescein, 5-(4,6-dichlorotriazine)aminofluorescein or CI
  • R 01 is rhodamine or a derivative thereof
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes, but is not limited to, tetramethylrhodamine, tetraethylrhodamine (rhodamine B, RB200), rhodamine 3G, rhodamine 6G (Rhodamine 590), 5-carboxy-X-rhodamine, 6-carboxy-X-rhodamine, sulforhodamine B, sulforhodamine G, sulforhodamine 101, rhodamine X (R101), Rhodamine 101, Rhodamine 110, Rhodamine 123, Rhodamine 700, Rhodamine 800, 5-carboxytetramethylrhodamine, 6-carboxytetramethylrhodamine, 5-carboxytetramethylrhodamine succinimide Ester, 6-carboxytetra
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes, but is not limited to, 9-fluorene methanol, 1-amino hydrazine, 2-amino hydrazine, 9-fluorenyl formaldehyde, 10-methyl hydrazine- A residue formed by modifying a molecule such as 9-formaldehyde, 9-anthracenecarboxylic acid, -9-fluorenyl methacrylate, -9-fluorenyl methacrylate, 9-nonanal oxime, 9-fluorenyl acrolein or the like at the end of PEG.
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes, but is not limited to, 1-indole methanol, 7,8,9,10-tetrahydrobenzo[a]indole-7-ol, N-hydroxysuccinimide ester 1-indolebutyric acid, 1-anthracene formaldehyde, 1-indole butyric acid, 1-indolecarboxylic acid (1-indolecarboxylic acid), 1-indole acetic acid, 10-(1-indole) Acid, 1-decanoic acid, Fmoc-3-(1-indolyl)-L-alanine, tert-butyloxycarbonyl-3-(1-indolyl)-D-alanine, tert-butyl Oxycarbonyl-3-(1-indenyl)-L-alanine, 1-aminoindole, 1,3-di
  • R 01 is oxazolium or a derivative thereof
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes, but is not limited to, carbazole, 9-oxazole ethanol, 2-hydroxycarbazole, 2-(9H-carbazolyl).
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes but is not limited to 4-(hydroxymethyl)imidazole, 4-hydroxyethylimidazole, 1-(2-hydroxyethyl)imidazole , 1-methyl-2-hydroxymethyl-1H-imidazole, 1-(2-hydroxypropyl) imidazole, 1-( ⁇ -hydroxyethyl)-2-methylimidazole, 4-hydroxymethyl-5 -methyl-2-phenylimidazole, 1-hydroxyethyl-3-methylimidazole, 1-hydroxyethyl-3-methylimidazolium chloride, 4-hydroxymethyl-5-methylimidazole, 4- Bromo-1H-imidazole, 2-bromo-1H-imidazole, 1-methyl-2-bromo-1H-imidazole, 5-chloro-1-methylimidazole, 2-aminoimidazole, 4-aminoimidazole, 1-( 3-aminopropyl)imidazole, 1-
  • -(Z 1 ) q1 -R 01 includes but is not limited to 4-hydroxyindole, 5-hydroxyindole, 6-hydroxyindole, 7-hydroxyindole, 5 -hydroxy-2-methylindole, 4-hydroxy-2-methylindole, 3-(2-methylaminoethyl)anthracene, 2-(2-aminoethyl)anthracene, 3-( 2-aminoethyl)-6-methoxyindole, 4-aminoindole, 5-aminoindole, 6-aminopurine, 7-aminopurine, 4-methyl-5-aminopurine, 3-bromoindole, 4-bromoindole, 5-bromoindole, 6-bromoindole, 7-bromoindole, 5-bromo-1-methyl-1H-indole, 3-(2-amino) Ethyl)indol-5-ol, 5-hydroxy
  • R 01 includes, but is not limited to, functional groups in any of the following classes A to J, variants of class A to class H, and functional derivatives of class I-class J:
  • E 02 and E 03 correspond to a carbonyl group and the other is bonded to OH.
  • X 6 is a terminal group attached to an oxygen atom in the ester group, and is selected from a hydroxy protecting group or a group LG 4 .
  • Y 1 is a leaving group to which a sulfonyl group, a sulfinyl group, an oxysulfonyl group or an oxysulfinyl group is bonded.
  • Y 1 is not particularly limited.
  • Y 1 preferably has a C 1-10 hydrocarbyl group or a fluoro C 1-10 hydrocarbyl group. More preferably, Y 1 has any one of a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 alkenyl group, a phenyl group, and the like, or a substituted form thereof.
  • the substituted atom or the substituent group is a halogen atom, an alkenyl group, an alkoxy group or a nitro group.
  • Y 1 may be selected from, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, decyl, vinyl Any one of phenyl, benzyl, p-methylphenyl, 4-(trifluoromethoxy)phenyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, and the like.
  • butyl includes, but not limited to, n-butyl group and tert-butyl group.
  • Octyl groups include, but are not limited to, n-octyl, 2-ethylhexyl.
  • Y 1 is more preferably any of a methyl group, a p-methylphenyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a trifluoromethyl group, and a vinyl group.
  • W is F, Cl, Br or I, preferably Br or Cl.
  • W 2 is F, Cl, Br or I, preferably I.
  • W 3 is a leaving group including, but not limited to, F, Cl, Br, I, PhS-, preferably Br or Cl.
  • Ring structures containing a nitrogen atom, a nitrogen argon ion, a double bond, an azo, a triple bond, a disulfide bond, an acid anhydride, and a diene including but not limited to a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, a benzoheterocyclic ring, Substituted carbocyclic rings, substituted heterocyclic rings or substituted benzoheterocyclic rings and the like.
  • M is a carbon atom or a hetero atom on the ring, including but not limited to a carbon atom, a nitrogen atom, a phosphorus atom, or a silicon atom.
  • M 8 is a carbon atom or a hetero atom located on the ring.
  • M 8 is preferably a carbon atom, a nitrogen atom, a phosphorus atom or a silicon atom.
  • the number of ring atoms of the ring in which M 8 is present is not particularly limited, but is preferably 4 to 50, more preferably 4 to 32, still more preferably 5 to 32, still more preferably 5 to 18, and most preferably 5 to 8.
  • M 8 may be a carbon atom or a hetero atom on a ring of 4 to 50 members, preferably a carbon atom, a nitrogen atom, a phosphorus atom or a silicon atom on a ring of 4 to 32 members, more preferably a carbon atom or a nitrogen atom on a ring of 5 to 32 members.
  • the atom, the phosphorus atom or the silicon atom is more preferably a carbon atom, a nitrogen atom, a phosphorus atom or a silicon atom on a ring of 5 to 18 members; most preferably a carbon atom, a nitrogen atom, a phosphorus atom or a silicon atom on a ring of 5 to 8 members.
  • M 22 is a carbon atom or a hetero atom located on the alicyclic or aliphatic heterocyclic ring, and may be selected from a carbon atom, a nitrogen atom, a phosphorus atom or a silicon atom.
  • the number of ring atoms of the ring in which M 22 is present is 4, 5, 6, 7, or 8, preferably 4, 5 or 6.
  • PG 8 is a protected group of orthocarbonic acid or orthosilicate
  • D8 is a protected form of ortho acid
  • H5 is a protected form of ortho silicic acid.
  • PG 8 can be a single trivalent end group such as Take D8 as an example, corresponding to PG 8 can also be two or three independent end groups, and correspondingly, D8 corresponds to H5 corresponds to
  • R 2 is an acetal, a ketal, a hemiacetal, a hemi-ketal, an orthoester, a thioacetal, a thioketal, a thio hemiacetal, a thiosemi-ketal, a thioorthoester
  • An end group or a divalent linking group to which an oxygen or sulfur atom is bonded to a structure such as orthosilicate, such as D7, D18, D8, and H5.
  • R 2 may be selected from a hydrogen atom, any one of R 21 or R 3 or a group.
  • R 21 is a divalent linking group and participates in ring formation.
  • the number of carbon atoms of R 21 is not particularly limited, and is preferably from 1 to 20, and more preferably from 1 to 10.
  • the structure of R 21 is not particularly limited and includes, but not limited to, a linear structure, a branched structure containing a side group, or a cyclic structure.
  • the cyclic structure is not particularly limited, and the above aliphatic ring, aromatic ring, sugar ring, and condensed ring are preferable.
  • R 21 may or may not contain a hetero atom.
  • R 21 is selected from a C 1-20 alkylene group, a divalent C 1-20 heteroalkyl group, a substituted C 1-20 alkylene group, a substituted divalent C 1-20 heteroalkyl group, or a divalent linking group.
  • the substituent atom or the substituent is not particularly limited and includes, but is not limited to, any of the substituted atoms or any substituent of the term moiety, and is selected from any one of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent.
  • R 21 is preferably a C 1-20 open chain alkylene group, a C 1-20 open chain alkenylene group, a C 1-20 cycloalkylene group, a C 1-20 cycloalkylene group, an arylene group, an arylene group, Divalent C 1-20 fattyalkyl, divalent C 1-20 aliphatic heteroalkenyl, divalent heteroaryl, divalent heteroaryl, substituted alkylene, substituted C 1-20 open chain alkylene , substituted C 1-20 cycloalkylene, substituted C 1-20 cycloalkylene, substituted arylene, substituted arylene, substituted divalent C 1-20 heteroalkyl, substituted a divalent C 1-20 oligoalkenyl group, a substituted divalent heteroaryl group, a substituted divalent heteroaryl group, a divalent linking group, a combination of any two, or a combination of any three A divalent linking group.
  • a substituted atom or a substituent is
  • R 21 is a C 1-10 open chain alkylene group, a C 1-10 open chain alkenylene group, a C 3-10 cycloalkylene group, a C 1-10 cycloalkylene group, an arylene group, or an arylene group.
  • divalent C 1-10 oxaalkyl divalent C 1-10 alialkenyl, divalent heteroaryl, divalent heteroaryl, substituted alkylene, substituted C 1-10 open chain Alkenyl, substituted C 1-10 cycloalkylene, substituted C 1-10 cycloalkylene, substituted arylene, substituted aralkyl, substituted divalent C 1-10 oxaalkyl a substituted divalent C 1-10 alialkenyl group, a substituted divalent heteroaryl group, a substituted divalent heteroaryl group, a divalent linking group, a combination of any two, or a combination of any three A divalent linking group formed.
  • R 21 is selected from the group consisting of methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, fluorenylene, fluorenylene, 1,2- Any one of a phenyl group, a benzylidene group, a C 1-20 oxaalkylene group, a C 1-20 thiaalkylene group, a C 1-20 azaalkylene group, an azaheteroaryl group, or any of A substituted form of a group, a combination of any two or more than two identical or different groups or substituted forms thereof.
  • the substituted atom or the substituent is selected from any one of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and a halogen atom, an alkoxy group or a nitro group is preferable.
  • R 21 is more preferably 1,2-ethylene, 1,3-propylene.
  • R 3 is a terminal group to which an oxy group or a thio group is bonded.
  • the number of carbon atoms of R 3 is not particularly limited, but is preferably from 1 to 20, and more preferably from 1 to 10.
  • the structure of R 3 is not particularly limited and includes, but not limited to, a linear structure, a branched structure containing a side group, or a cyclic structure.
  • the cyclic structure is not particularly limited, and the above aliphatic ring, aromatic ring, sugar ring, and condensed ring are preferable.
  • R 3 may or may not contain a hetero atom.
  • R 3 is selected from any one of a C 1-20 hydrocarbon group, a C 1-20 heteroalkyl group, a C 1-20 substituted hydrocarbon group, and a C 1-20 substituted heteroalkyl group.
  • the hetero atom or substituent for substituting R 3 is not particularly limited and includes, but is not limited to, any one of the hetero atoms or any substituent of the term moiety, preferably any one of a halogen atom, a hydrocarbon group, and a hetero atom-containing substituent.
  • R 3 is preferably C 1-20 alkyl, C 3-20 alkene, aryl, arene, C 1-20 aliphatic, heteroaryl, heteroaryl, substituted C 1-20 alkyl, substituted Any one of a C 3-20 alkene group, a substituted aryl group, a substituted aromatic hydrocarbon group, a substituted C 1-20 aliphatic hydrocarbon group, a substituted heteroaryl group, or a substituted heteroaryl hydrocarbon group.
  • the substituted atom or the substituent is selected from any one of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent.
  • R 3 is preferably a C 1-20 linear alkyl group, a C 1-20 branched alkyl group, a C 3-20 cycloalkyl group, an aryl group, an aromatic hydrocarbon group, a C 1-20 aliphatic hydrocarbon group, a heteroaryl group or a heteroaromatic hydrocarbon. , substituted C 1-20 linear alkyl, substituted C 1-20 branched alkyl, substituted C 3-20 cycloalkyl, substituted aryl, substituted arene, substituted C 1-20 Any one of a fatty hydrocarbon group, a substituted heteroaryl group, or a substituted heteroaryl hydrocarbon group.
  • the substituted atom or the substituent is any one selected from the group consisting of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and a halogen atom, an alkoxy group, a hydrocarbon group, an aryl group or a nitro group is preferred.
  • R 3 is a C 1-10 linear alkyl group, a C 1-10 branched alkyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, an aryl group, an aromatic hydrocarbon group, a C 1-20 aliphatic hydrocarbon group, a heteroaryl group, or a heterocyclic group.
  • the substituted atom or substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, and a hetero atom-containing substituent, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydrocarbon group, an aryl group or a nitro group; A halogen atom, an alkoxy group or a nitro group is preferred.
  • R 3 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, decyl, benzyl, allyl, and the like. A substituted form of one or any of them.
  • butyl includes, but not limited to, n-butyl group and tert-butyl group.
  • Octyl groups include, but are not limited to, n-octyl, 2-ethylhexyl.
  • the substituted atom or substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, and a hetero atom-containing substituent, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydrocarbon group, an aryl group or a nitro group; A halogen atom, an alkoxy group or a nitro group is preferred.
  • R 3 is a methyl group, an ethyl group or a benzyl group.
  • R 4 is selected from any of halogen atoms.
  • a fluorine atom is preferred.
  • the number of carbon atoms of R 4 is not particularly limited, but the number of carbon atoms is preferably from 1 to 20, and more preferably from 1 to 10.
  • the structure of R 4 is not particularly limited and includes, but is not limited to, a linear structure, a branched structure containing a side group, or a cyclic structure.
  • the cyclic structure is not particularly limited, and the above aliphatic ring, aromatic ring, sugar ring, and condensed ring are preferable.
  • R 4 may contain a hetero atom, may contain hetero atoms.
  • R 4 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 hydrocarbon group, a C 1-20 heteroalkyl group, a substituted C 1-20 hydrocarbon group or a substituted heterohydrocarbyl group.
  • the substituted atom or substituent in R 4 is not particularly limited, and includes but is not limited to any substituted atom or any substituent of the term moiety, and is selected from a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent.
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 unsaturated aliphatic hydrocarbon group, an aryl group, an aromatic hydrocarbon group, a C 1-20 heteroalkyl group, a C 1-20 hydrocarbyloxy group, C Any one or a group of a 1-20 hydrocarbylthioacyl group, a C 1-20 hydrocarbylaminoacyl group, or a substituted form of any one of the groups.
  • the acyl group in R 4 is not particularly limited and includes, but is not limited to, any acyl type of the term portion.
  • the acyl group in R 4 is more preferably a carbonyl group or a thiocarbonyl group.
  • R 4 is more preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkenyl group, an aryl group, an aromatic hydrocarbon group, a C 1-20 aliphatic hydrocarbon group, a heteroaryl group, a heteroaryl hydrocarbon group, C 1- Any atom or group of 20 alkoxyacyl, aryloxyacyl, C 1-20 alkylthioacyl, arylthioacyl, C 1-20 alkylaminoacyl, arylaminoacyl, Or a substituted form of any of the groups.
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkenyl group, an aryl group, an aromatic hydrocarbon group, a C 1-20 aliphatic hydrocarbon group, a heteroaryl group, a heteroaryl hydrocarbon group, C 1- 20 alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, C 1-20 alkylthiocarbonyl, arylthiocarbonyl, C 1-20 alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, C 1-20 alkoxy sulfide Carbonyl, aryloxythiocarbonyl, C 1-20 alkylthiothiocarbonyl, arylthiothiocarbonyl, C 1-20 alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl An atom or group, or a substituted form of any of the groups.
  • R 4 is selected from, but not limited to, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group.
  • butyl includes, but not limited to, n-butyl group and tert-butyl group.
  • Octyl groups include, but are not limited to, n-octyl, 2-ethylhexyl.
  • the substituted atom or the substituent is any one selected from the group consisting of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkenyl group or a nitro group.
  • R 4 is further preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, decyl, allyl, propenyl, ethylene Base, phenyl, methylphenyl, butylphenyl, benzyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, methylthiocarbonyl, ethylthiocarbonyl, phenylsulfonate Carbocarbonyl, benzylthiocarbonyl, ethylaminocarbonyl, benzylaminocarbonyl, methoxythiocarbonyl, ethoxythiocarbonyl, phenoxythiocarbonyl, benzyloxythiocarbonyl, methylthiocarbonylcarbonyl
  • R 4 is preferably hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, allyl, propenyl, vinyl Any one or a group of a phenyl group, a methylphenyl group, a butylphenyl group or a benzyl group.
  • R 4 is most preferably a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group.
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently selected from any of halogen atoms of F, Cl, Br, and I. Each is preferably independently a fluorine atom.
  • the number of carbon atoms of R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 is not particularly limited.
  • the number of carbon atoms of R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 is each independently preferably from 1 to 20, and more preferably from 1 to 10.
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 are not particularly limited, and each independently includes, but is not limited to, a linear structure, a branched structure containing a side group, or a cyclic structure.
  • the cyclic structure is not particularly limited, and the above aliphatic ring, aromatic ring, sugar ring, and condensed ring are preferable.
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 may each independently contain a hetero atom or may not contain a hetero atom.
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 hydrocarbon group, a C 1-20 heteroalkyl group, a substituted C 1-20 hydrocarbon group or a substituted heteroalkyl group.
  • the substituted atom or substituent in R 8 is not particularly limited, and includes but is not limited to any substituted atom or any substituent of the term moiety, and is selected from a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent.
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently more preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 unsaturated aliphatic hydrocarbon group, an aryl group, an aromatic hydrocarbon group, C 1 . Any one or a group of a -20 heteroalkyl group, a C 1-20 hydrocarbyl acyl group, a C 1-20 hydrocarbyl acyl group, a C 1-20 hydrocarbyl acyl group, or a substituted form of any one of the groups.
  • the acyl group in R 8 is not particularly limited and includes, but is not limited to, any acyl type of the term portion.
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently more preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkenyl group, an aryl group, an aromatic hydrocarbon group, or a C 1-20 group.
  • the substituted atom or the substituent is selected from any one of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and is preferably a halogen atom, an alkenyl group or a nitro group.
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently more preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkenyl group, an aryl group, an aromatic hydrocarbon group, or a C 1-20 group.
  • the acyl group in R 8 is more preferably a carbonyl group or a thiocarbonyl group.
  • the substituted atom or the substituent is any one selected from the group consisting of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkenyl group or a nitro group.
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 are each independently selected from, but not limited to, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group.
  • butyl includes, but not limited to, n-butyl group and tert-butyl group.
  • Octyl groups include, but are not limited to, n-octyl, 2-ethylhexyl.
  • the substituted atom or the substituent is selected from any one of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and is preferably a halogen atom, an alkenyl group or a nitro group.
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 each independently further preferably have a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group or an octyl group.
  • the substituted atom or the substituent is any one selected from the group consisting of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkenyl group or a nitro group.
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group.
  • R 8 is most preferably a methyl group.
  • R 24 is a terminal group attached to a disulfide bond, preferably a C 1-20 alkyl group, an aryl group, an aromatic hydrocarbon group, a hybrid phenyl group or the like, such as an ortho-pyridyl group.
  • R 27 is a substituent attached to azo, preferably a phenyl group, a substituted phenyl group or a hybrid phenyl group.
  • R 30 is a hydrocarbon group, preferably a benzyl group in which a C 1-20 alkyl group, a benzyl group, or a benzene ring hydrogen atom is substituted with a C 1-20 hydrocarbon group.
  • M 19 , M 20 and M 21 are each independently an oxygen atom or a sulfur atom, and may be the same or different from each other in the same molecule.
  • X 11 is a terminal group to which a carbonyl group or a thiocarbonyl group is bonded, preferably a C 1-20 alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group or a t-butyl group.
  • X 12 is a terminal group to which a carbonate group or a thiocarbonate group is bonded, and is selected from a hydrocarbon group (which may or may not include a benzene ring), preferably a C 1-20 hydrocarbon group, more preferably a C 1-20 alkyl group, a phenyl group.
  • a hydrocarbyl or hydrocarbyl substituted phenyl group is selected from a hydrocarbon group (which may or may not include a benzene ring), preferably a C 1-20 hydrocarbon group, more preferably a C 1-20 alkyl group, a phenyl group.
  • X 13 is a terminal group to which a thio group is bonded, and is selected from a thiol protecting group or a group LG 2 .
  • X 13 is selected from a thiol protecting group in the group exemplified by PG 2 .
  • the number of carbon atoms of LG 2 is not particularly limited.
  • the number of carbon atoms of LG 2 is preferably from 1 to 20, and more preferably from 1 to 10.
  • the structure of LG 2 is not particularly limited and includes, but is not limited to, a linear structure, a branched structure containing a side group, or a cyclic structure.
  • the cyclic structure is not particularly limited, and the above aliphatic ring, aromatic ring, sugar ring, and condensed ring are preferable.
  • LG 2 may or may not contain a hetero atom.
  • LG 2 is selected from any one of a C 1-20 hydrocarbyl group, a C 1-20 heterohydrocarbyl group, a substituted C 1-20 hydrocarbyl group, and a substituted heterohydrocarbyl group.
  • the substituted hetero atom or substituent in LG 2 is not particularly limited, and includes, but is not limited to, any substituted hetero atom or any substituent of the term moiety, selected from a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, and a hetero atom-containing substituent. Any one.
  • LG 2 is more preferably C 1-20 alkyl, C 1-20 unsaturated aliphatic hydrocarbon, aryl, aromatic hydrocarbon, C 1-20 heteroalkyl, C 1-20 alkylthio, C 1-20 aliphatic hydrocarbon sulfur , arylthio, arenethio, C 1-20 aliphatic arehenyl, C 1-20 aliphatic acyl, aryl acyl, heteroaryl acyl, C 1-20 hydrocarbyl acyl, C 1 Any one of a -20 hydrocarbylthioacyl group, a C 1-20 hydrocarbylaminoacyl group, a C 1-20 heteroalkyloxyacyl group, a C 1-20 heteroalkylthioacyl group, a C 1-20 heteroalkylaminoacyl group or A substituted form of any of the groups.
  • the acyl group in LG 2 is not particularly limited and includes, but is not limited to, any acyl type of the term portion.
  • the acyl group in LG 2 may be selected from the group consisting of a carbonyl group, a sulfonyl group, a sulfinyl group, a phosphoryl group, a phosphorous group, a hypophosphoryl group, a nitroxyl group, a nitrosyl group, a thiocarbonyl group, an imido group, a thio group.
  • An acyl group such as a carbonyl group, a thiocarbon group, a sulfonyl group or a sulfinyl group is preferred.
  • the acyl group in LG 2 is more preferably a carbonyl group, a thiocarbonyl group or a sulfonyl group.
  • LG 2 is C 1-20 alkyl, aryl, aralkyl, C 1-20 heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, C 1-20 alkylthio, arylthio, aromatic Alkylthio, C 1-20 heteroalkylthio, heteroarylthio, heteroaralkylthio, C 1-20 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, aralkylcarbonyl, C 1-20 Alkylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, heteroarylalkylcarbonyl, C 1-20 alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, C 1-20 alkylthiocarbonyl, arylthio Carbonyl, aralkylthiocarbonyl, C 1-20 alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl, C 1-20 heteroalkyloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heteroaryloxy
  • LG 2 is C 1-20 alkyl, aryl, aralkyl, C 1-20 heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, C 1-20 alkylthio, arylthio, aromatic A substituted form of any one of alkylthio, C 1-20 heteroalkylthio, heteroarylthio, heteroarylalkylthio or any of the groups.
  • LG 2 is selected from, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, decyl, undecyl, Dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, allyl, benzyl , trityl, phenyl, benzyl, methylbenzyl, nitrobenzyl, tert-butylthio, benzylthio, 2-pyridylthio, ethylacyl, phenylyl, Methoxy, ethoxy, t-butyloxy, phenoxy, benzyloxy, methyl-prop
  • butyl includes, but not limited to, n-butyl group and tert-butyl group.
  • Octyl groups include, but are not limited to, n-octyl, 2-ethylhexyl.
  • the substituted atom or the substituent is selected from any one of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a nitro group.
  • LG 2 is further preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, decyl, undecyl, dodecyl, Tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, allyl, benzyl, triphenyl Base, phenyl, benzyl, methylbenzyl, nitrobenzyl, tert-butylthio, benzylthio, 2-pyridylthio, acetyl, benzoyl, methoxycarbonyl, ethoxy Carbocarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl
  • LG 2 is tert-butyl, benzyl, trityl, phenyl, benzyl, methylbenzyl, tert-butylthio, benzylthio, 2-pyridylthio, 2-pyridyl Carbonyl, tert-butyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, tert-butyloxythiocarbonyl, phenoxythiocarbonyl, benzyloxythiocarbonyl, tert-butylthiothiocarbonyl Any one of a phenylthiothiocarbonyl group, a benzylthiothiocarbonyl group, a trifluoroacetyl group, and the like.
  • LG 2 is a t-butyl group, a benzyl group, a trityl group, a phenyl group, a benzyl group, a methylbenzyl group, a t-butylthio group, a benzylthio group or a 2-pyridylthio group.
  • LG 2 is a methyl group, an ethyl group, an allyl group or a benzyl group.
  • Q 3 is a H atom or a group which contributes to the induction and conjugation effect of an unsaturated bond electron
  • Q 3 is selected from all but substituted atoms and combinations of substituents including, but not limited to, the terminology, as long as it contributes to the induction and conjugation effects of the unsaturated bond electrons.
  • Q 3 may contain carbon atoms or no atoms. When a carbon atom is not contained, it may be, for example, a nitro group. When the carbon atom is contained, the number of carbon atoms is not particularly limited, but is preferably 1 to 20 carbon atoms, and more preferably 1 to 10 carbon atoms.
  • the structure of Q 3 is not particularly limited and includes, but is not limited to, a linear structure, a branched structure containing a side group, or a cyclic structure.
  • the cyclic structure is not particularly limited, and the above aliphatic ring, aromatic ring, sugar ring, and condensed ring are preferable.
  • Q 3 may be selected from any one of a hydrogen atom, a halogen atom, a carbon-free substituent, a hydrocarbon group, a heterohydrocarbyl group, a substituted hydrocarbyl group or a substituted heterohydrocarbyl group.
  • the substituted hetero atom or substituent in Q 3 is not particularly limited, and includes, but is not limited to, any substituted hetero atom or any substituent of the term moiety, selected from a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, a hetero atom-containing substituent. Any one.
  • Q 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 2-20 alkenyl group, a C 3-20 open chain olefin group, a C 3-20 cycloalkene group, an aryl group, an aromatic hydrocarbon group, C 1 .
  • heteroalkyl heteroaryl, heteroarylalkyl, C 1-20 alkoxy, aryloxy, arylalkyloxy, C 1-20 heteroalkyloxy, heteroaryloxy, hetero Any one or a group of an aromatic hydrocarbonoxy group, a C 1-20 heteroalkylthio group, a heteroarylthio group, a heteroarylalkylthio group, a C 1-20 haloalkyl group, or the like, or a group of any one of Replaced form.
  • Q 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-10 haloalkyl group, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 open chain olefin group, a C 3-10 cycloalkene group, and an aromatic group.
  • a base an aromatic hydrocarbon group, a C 1-10 heteroalkyl group, a heteroaryl group, a heteroarylalkyl group, a C 1-10 alkoxy group, an aryloxy group, an aromatic hydrocarbonoxy group, a C 1-10 heteroalkyloxy group, Any one or a group of a heteroaryloxy group, a heteroarylalkyloxy group, or the like, or a substituted form of any one of the groups.
  • Q 3 may be selected from a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, and a 2- Ethylhexyl, decyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, N-nonyl, eicosyl, vinyl, propenyl, allyl, propynyl, propargyl, cyclopropyl, cyclopropenyl, phenyl, benzyl, but
  • butyl includes, but not limited to, n-butyl group and tert-butyl group.
  • Octyl groups include, but are not limited to, n-octyl, 2-ethylhexyl.
  • the substituted atom or the substituent is selected from any one of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and is preferably a halogen atom, an alkoxy group, an alkenyl group or a nitro group.
  • Q 3 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a decyl group or a fluorenyl group.
  • Base vinyl, propenyl, allyl, propynyl, propargyl, cyclopropyl, cyclopropenyl, phenyl, benzyl, butylphenyl, p-methylphenyl, p-nitrophenyl , o-nitrophenyl, p-methoxyphenyl, azaphenyl, methoxy, ethoxy, phenoxy, benzyloxy, methylthio, ethylthio, phenylthio, benzylthio Any one or a group of a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, or a substituted form of any one of the groups.
  • the substituted atom or the substituent is preferably a fluorine atom, an alkoxy group, an alkenyl group or a nitro group.
  • the azaphenyl group is preferably a pyridyl group, a pyrimidine, a pyrazine or a 1,3,5-triazine.
  • Q 3 is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a phenyl group, a p-nitrophenyl group, an o-nitrophenyl group, a pyridyl group or a substituted form thereof, a diazaphenyl group or a substituted form thereof, Any one of the atoms or groups of the triazaphenyl group or a substituted form thereof.
  • Q 3 is a hydrogen atom, a methyl group, a phenyl group, a pyridyl group, a diazaphenyl group or a triazaphenyl group.
  • Q 3 is a hydrogen atom, a methyl group, a phenyl group or a pyridyl group.
  • Q 3 is most preferably a hydrogen atom, a phenyl group or a pyridyl group.
  • Q 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • Q 7 is a hydrogen atom, a methyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group.
  • the substituted phenyl group such as p-methoxyphenyl.
  • Q 6 and Q 7 may be the same or different.
  • Q 8 is a substituted atom or a substituent on the imidazole group, and is not particularly limited, and is preferably a hydrogen atom, a methyl group, a methyl group, a propyl group, a butyl group or a phenyl group.
  • Q 8 can be one or more. When it is more than one, it may be the same structure, or a combination of two or more different structures.
  • Q 11 is a substituent on the nitrogen atom of the tetrazole, preferably a phenyl group, a substituted phenyl group or an azaphenyl group.
  • PG 2 is a thiol protecting group and the protected fluorenyl group is represented by SPG 2 .
  • PG 3 is an alkynyl protecting group and the protected alkynyl group is represented by C ⁇ CPG 3 .
  • PG 4 is a hydroxy protecting group and the protected hydroxy group is represented by OPG 4 .
  • PG 5 is an amino protecting group and the protected amino group is represented by NPG 5 .
  • PG 2 , SPG 2 , PG 3 , PG 4 , OPG, PG 5 , NPG 5 include, but are not limited to, the structures described and enumerated in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Taking CN104530417A as an example, the corresponding segment [0520] ⁇ [0530]. In summary,
  • the SPG 2 is preferably a structure such as a thioether, a disulfide, a silyl sulfide, or a thioester. Specifically, SPG 2 is preferably tert-butyl sulfide, trityl sulfide, substituted trityl sulfide, tert-butyldimethylsilyl sulfide, triisopropylsilyl sulfide, benzyl group.
  • Thioether substituted benzyl sulfide, p-nitrobenzyl sulfide, o-nitrobenzyl sulfide, acetyl thioester, benzoyl thioester, trifluoroacetyl thioester, tert-butyl Any of disulfide, substituted phenyl disulfide, 2-pyridine disulfide, and the like.
  • the PG 3 is preferably a silicon group including, but not limited to, the following structures: trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, dimethyl(1,1,2-trimethyl) Propyl)silyl, dimethyl[1,1-dimethyl-3-(tetrahydrofuran-2H-2-oxy)propyl]silyl, biphenyldimethylsilyl, triisopropylsilyl , biphenyl diisopropylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, 2-(2-hydroxy)propyl, and the like.
  • the PG 4 may be a protecting group for an alcoholic hydroxyl group or a phenolic hydroxyl group.
  • OPG 4 is preferably a structure such as an ether, a silyl ether, an ester, a carbonate, or a sulfonate.
  • OPG 4 is preferably methyl ether, 1-ethoxyethyl ether, tert-butyl ether, allyl ether, benzyl ether, p-methoxybenzyl ether, o-nitrobenzyl ether, p-nitro Benzyl ether, 2-trifluoromethylbenzyl ether, methoxymethyl ether, 2-methoxyethoxymethyl ether, benzyloxymethyl ether, p-methoxybenzyloxymethyl ether , methylthiomethyl ether, tetrahydropyranyl ether, trimethylsilyl ether, triethylsilyl ether, triisopropylsilyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether, acetate, Any of chloroacetate, trifluoroacetate, carbonate, and the like.
  • 1-ethoxyethyl ether, benzyl ether, p-methoxybenzyl ether, o-nitrobenzyl ether, p-nitrobenzyl ether, 2-trifluoromethylbenzyl ether are preferred.
  • the PG 5 may be a protecting group such as a primary amine, a secondary amine, or a hydrazine.
  • NPG 5 is preferably a structure such as a carbamate, an amide, an imide, an N-alkylamine, an N-arylamine, an imine, an enamine, an imidazole, a pyrrole or a hydrazine.
  • NPG 5 is preferably formamide, acetamide, trifluoroacetamide, tert-butyl carbamate, 2-iodoethyl carbamate, benzyl carbamate, 9-methyl carbamate, 2-carbamic acid carbamate Silicone ethyl ester, 2-methylsulfonyl carbamate, 2-(p-toluenesulfonyl)ethyl carbamate, phthalimide, diphenylmethyleneamine, 1,3,5- Any one of dioxane, methylamino, triphenylmethylamino, tert-butylamino, allylamino, benzylamino, 4-methoxybenzylamino, benzylimine, and the likekind.
  • (-(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 -R 01 ) includes, but is not limited to, the structures described and enumerated in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Taking CN104530417A as an example, the corresponding segments [0531] to [0592]. It also includes, but is not limited to, any one of the following categories A to J:
  • Z 2 is a divalent linking group which can be stably present or degradable, and is hereinafter defined in detail, and is not disclosed in detail herein.
  • -(Z 2 ) q - is most preferably absent or is ethylene.
  • Q 9 and Q 10 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-20 alkyl, C 6-20 aryl, C 6-20 aromatic hydrocarbon, hybrid C 6-20 aryl, hybrid C 6-20 Aromatic hydrocarbon group. In the same molecule, Q 9 and Q 10 may be the same or different from each other. Each of Q 9 and Q 10 is independently preferably a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a hybrid phenyl group or a substituted phenyl group.
  • M 9 is O, S or NX 10 .
  • X 10 is a hydrogen atom or a C 1-20 hydrocarbon group.
  • the structure of X 10 is not particularly limited and includes, but is not limited to, a linear structure, a branched structure, or a cyclic structure.
  • the type of X 10 is not particularly limited and includes, but not limited to, a linear alkyl group, a branched alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a substituted cycloalkyl group, a substituted aryl group, a substituted aralkyl group, etc. .
  • X 10 is preferably hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 2-ethylhexyl, octyl, decyl, decyl, ten Monoalkyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, C 3-20 cycloalkyl, aryl, phenyl, arene, aralkyl, benzyl, butylphenyl, C 3-20 substituted cycloalkyl, substituted aryl, C 7-20 substituted aromatic a group, a C 7-20 substituted aralkyl group, and the like.
  • it is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, heptyl, octyl, decyl, decyl, undecyl, dodecyl, thirteen Alkyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, benzyl or butylphenyl and the like.
  • X 10 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, including but not limited to a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, a heptyl group. , octyl, decyl, decyl, benzyl, butylphenyl and the like.
  • X 10 is a hydrocarbon group having a hydrogen atom or 1 to 5 carbon atoms, including but not limited to a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a t-butyl group, a pentyl group and the like.
  • X 10 is more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 20 is a pendant group of an amino acid and a derivative thereof, a protected form of a pendant group or a substituted form of a pendant group.
  • the amino acid as a source of R 20 is a derivative of an amino acid or an amino acid, and the amino acid is an L -form or a D -form.
  • R 20 is selected from any of the following including but not limited to any category of an amino acid side groups and derivatives thereof, the side groups are in protected form or in the form of side groups is substituted with:
  • Neutral amino acids and derivatives thereof glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, proline, sarcosine;
  • Acidic amino acids and derivatives thereof aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine;
  • Basic amino acids and their derivatives lysine, arginine, citrulline, histidine, tryptophan.
  • R 31 , R 32 , R 33 and R 34 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 hydrocarbon group, and may be the same or different from each other in the same part.
  • R 31 , R 32 , R 33 and R 34 are each independently preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • the portion in which Z 2 is bonded to Z 1 in the present invention is not particularly limited.
  • X 10 is consistent with the above, and will not be described here.
  • R 22 is a divalent linking group and forms a cyclic substituent, preferably a ring atom of from 3 to 8, more preferably a C 3-8 ring, more preferably a C 3-8 saturated ring.
  • F 1 and F 2 are succinimide propionate and succinimide acetate, respectively (corresponding to class A1, R 01 is amber)
  • the imide group, -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 - is 1,2-ethylene, methylene), propionaldehyde and butyraldehyde (corresponding to D5)
  • R 01 is CHO, -( Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 - 1,2-ethylene, 1,3-propylene), acetic acid and propionic acid (corresponding to D4,
  • R 01 is COOH, -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 - respectively, methylene, 1,2-ethylene
  • L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 and L 42 are identical and are referred to as L c .
  • L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are absent.
  • L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are all present and identical.
  • the non-hydrogen atom is a carbon atom or a hetero atom.
  • the heteroatoms include, but are not limited to, O, S, N, P, Si, B, and the like. When the number of non-hydrogen atoms is 1, the non-hydrogen atom may be a carbon atom or a hetero atom.
  • the type of the non-hydrogen atom is not particularly limited, and may be one type or two or more types.
  • carbon atoms and carbon may be used. An atom, a carbon atom and a hetero atom, a hetero atom and a hetero atom are combined.
  • the non-hydrogen atom is C, O, S, N, P, Si or B; when the number of non-hydrogen atoms is greater than 1, the type of the non-hydrogen atom is one, or two, or two or more, non-hydrogen
  • An atom is a combination of a carbon atom and a carbon atom, a carbon atom and a hetero atom, and a hetero atom and a hetero atom.
  • the condition in which the STAG can be stably present is not particularly limited, and can be stably present under any conditions including, but not limited to, light, heat, low temperature, enzyme, redox, acidity, alkaline condition, physiological condition, in vitro simulated environment, etc., preferably in light. It can be stably present under any conditions such as heat, enzyme, redox, acidity and alkalinity.
  • the type of STAG is not particularly limited and includes, but not limited to, an alkylene group, a divalent heteroalkyl group, a double bond, a triple bond, a divalent dienyl group, a divalent cycloalkyl group, a divalent cycloalkenyl group, and a divalent cycloalkenyl group.
  • the STAG includes, but is not limited to, the structures described and enumerated in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Take CN104530417A as an example, corresponding to segments [0627] ⁇ [0704].
  • the manner in which two or more kinds of divalent linking groups which can be stably present are combined into STAG is not particularly limited. This includes, but is not limited to, the segment [704] of CN104530417A.
  • STAG includes, but is not limited to, any one of the following structures, any two or a combination of two or more of the following:
  • the definitions of the rings in which R 7 , R 18 , R 19 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , M 5 , M 6 and M 5 and M 6 are located are as described above, and are not described herein again.
  • R 39 is a hydrogen atom or a substituent to which a nitrogen atom is bonded, preferably a hydrogen atom or a C 1-20 hydrocarbon group, further preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group or a benzyl group. base.
  • R 39 is preferably NH 2 , NHR 39 or N(R 39 ) 2 .
  • typical STAG examples include, but are not limited to, R 7 , R 18 , and R 19 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a n-butyl group, a t-butyl group, and a pentyl group. , hexyl, allyl, benzyl, trityl, phenyl, benzyl, nitrobenzyl, p-methoxybenzyl or trifluoromethylbenzyl; R 8 , R 9 , R 10 , R 11 is each independently a hydrogen atom or a methyl group.
  • L 7 is a hydrocarbylene group or a substituted alkylene group which is stable in existence.
  • the substituted hetero atom or the substituent is not particularly limited and includes, but is not limited to, any one of the substituted hetero atoms or any substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydrocarbyl substituent, and a hetero atom-containing substituent.
  • the structure of L 7 is not particularly limited and includes, but not limited to, a linear structure, a branched structure, or a cyclic structure.
  • the number of carbon atoms of L 7 is not particularly limited, and is preferably 1 to 20 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms.
  • L 7 is preferably a C 1-20 alkylene group or a C 1-20 substituted alkylene group which is stable in existence. The conditions in which the steadily exist are consistent with the terminology. More preferably, L 7 is a C 1-20 alkylene group or a C 1-20 substituted alkylene group which is stably present under conditions of light, heat, low temperature, enzyme, redox, acidity, basicity and the like.
  • L 7 includes but not limited to a phenyl group. Methylene-CH(Ph)-, benzyl-substituted methylene-CH(Bn)-, and the like.
  • the structure of -N(R 7 )- includes, but is not limited to, R 7 is methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, phenyl, benzyl.
  • R 5 and R 6 are stably present, each independently selected from the group consisting of an alkylene group and a substituted alkylene group; and in the same molecule, R 5 and R 6 may be the same as or different from each other.
  • the conditions in which the steadily exist are consistent with the terminology.
  • the structures of R 5 and R 6 are not particularly limited, and each independently includes, but is not limited to, a linear structure, a branched structure, or a cyclic structure.
  • the number of carbon atoms of R 5 and R 6 is not particularly limited, and each independently is preferably 1 to 20 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms.
  • R 5 and R 6 may each independently be selected from any one of a C 1-20 alkylene group or a C 1-20 substituted alkylene group which may be stably present.
  • R 5 and R 6 are each independently more preferably any one of a linear alkylene group, a branched alkylene group, a cycloalkyl group, a phenyl group, a fused aryl group, and an aralkyl group, or any one of them is C.
  • R 5 and R 6 each independently preferably have 1 to 10 carbon atoms.
  • R 5 and R 6 may each independently be selected from the group consisting of, but not limited to, methylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,2-propylene, isopropylidene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, fluorenylene, fluorenylene, undecylene, dodecylene , tridecylene, tetradecylene, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, undecylene, decylene, sub a substituted alkyl, a cyclohexylene group, a cyclohexylene group, a cyclopentylene group, a p-phenylene group, an o-phenylene group, an isophenylene group, a benzylidene group, or
  • the substituent is selected from any one of a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, a methylphenyl group, and a butylphenyl group.
  • the pentylene group includes, but is not limited to, 1,5-pentylene, 3,3-pentylene. among them.
  • the heptylene group includes, but is not limited to, 1,7-heptylene, 1,1-diisopropylmethylene.
  • R 5 and R 6 are each independently more preferably methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,2-propylene, isopropylidene, butylene, pentylene. , hexylene, 1,7-heptylene, 1,1-diisopropylmethylene, octylene, cyclopropylene, p-phenylene, o-phenylene, m-phenylene, benzylidene, 1 -benzylmethylene, 1-phenylmethylene and the like.
  • R 5 and R 6 are each independently most preferably methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,6- Any of the sub-hexyl groups.
  • -M 17 (R 22 )- is a 1,1-cyclic divalent linking group, and the number of ring atoms is preferably from 3 to 8 (3, 4, 5, 6, 7, or 8).
  • M 17 is a carbon atom or a hetero atom located on the ring.
  • a carbon atom, a phosphorus atom or a silicon atom located on the ring is preferred.
  • R 22 is a divalent linking group and participates in ring formation.
  • the number of carbon atoms of R 22 is not particularly limited, and is preferably from 1 to 20, and more preferably from 1 to 10.
  • the structure of R 22 is not particularly limited and includes, but not limited to, a linear structure, a branched structure containing a side group, or a cyclic structure.
  • the cyclic structure is not particularly limited, and the above aliphatic ring, aromatic ring, sugar ring, and condensed ring are preferable.
  • R 22 may or may not contain a hetero atom.
  • R 22 is selected from the group consisting of a C 1-20 alkylene group, a C 1-20 divalent heteroalkyl group, a substituted C 1-20 alkylene group, a substituted C 1-20 divalent heteroalkyl group, or any two of the divalent linking groups.
  • the substituent atom or the substituent is not particularly limited and includes, but is not limited to, any of the substituted atoms or any substituent of the term moiety, and is selected from any one of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent.
  • R 22 is a C 1-20 open chain alkylene group, a C 1-20 open chain alkenylene group, a C 3-20 cycloalkylene group, a C 1-20 cycloalkylene group, an arylene group, C 1- 20 divalent fatty alkyl, C 1-20 divalent heteroalkenyl, divalent heteroaryl, substituted alkylene, substituted C 1-20 open alkenylene, substituted C 1-20 Cycloalkyl, substituted C 1-20 cycloalkylene, substituted aralkyl, substituted C 1-20 divalent heteroalkyl, substituted C 1-20 divalent heteroalkenyl, substituted A divalent linking group formed by any one of divalent linking groups or a combination of two or any three of the divalent heteroaromatic hydrocarbon groups.
  • the hetero atom is not particularly limited, and any of O, S, N, P, and Si is preferable.
  • R 22 is more preferably C 1-10 open chain alkylene, C 1-10 open alkenylene, C 3-10 cycloalkylene, C 1-10 cycloalkylene, arylene, C 1- 10 divalent fatty alkyl, C 1-10 divalent heteroalkenyl, divalent heteroaryl, substituted alkylene, substituted C 1-10 open alkenylene, substituted C 1-10 Cycloalkyl, substituted C 1-10 cycloalkylene, substituted aralkyl, substituted C 1-10 divalent heteroalkyl, substituted C 1-10 divalent heteroalkenyl, substituted A divalent linking group formed by any one of divalent linking groups or a combination of two or any three of the divalent heteroaromatic hydrocarbon groups.
  • R 22 is selected from the group consisting of methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, fluorenylene, fluorenylene, C 1-20 a substituted form of a valent oxaalkyl group, a C 1-20 divalent thiaalkyl group, a C 1-20 divalent azaalkyl group, a divalent aza heteroaryl group, or a group of any one Any combination of two or more than two identical or different groups or groups substituted forms.
  • the substituted atom or the substituent is selected from any one of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and a halogen atom, an alkoxy group or a nitro group is preferable.
  • R 22 is preferably 1,2-ethylene, 1,2-vinylidene or 1,3-propylene.
  • R 38 is a hydrocarbon group, preferably a C 1-20 hydrocarbon group, more preferably a C 1-20 alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group or a hexyl group.
  • L 0 may comprise an oligopeptide or a polypeptide formed by N- and C-terminal ends of a plurality of amino acids, which may be the same or different, but does not include a polypeptide fragment which is degradable by an in vivo biological enzyme.
  • L 0 may also contain -(L 7 O) nj -, -(OL 7 ) nj -, -(R 29 O) nj -, -(OR 29 ) nj -, -(CH 2 CH 2 O) Any of nj -, -(OCH 2 CH 2 ) nj - and the like.
  • the definitions of L 7 and R 29 are consistent with the above.
  • the integer nj is the number of repeating units of the monodisperse structure, and is selected from 2 to 20, preferably 2 to 10.
  • the hetero atom-containing repeating unit other than -CH 2 CH 2 O- is not included in the CORE 8 (O-) 8 of the present invention.
  • the DEGG degradable condition is not particularly limited, and may be degraded under any conditions including, but not limited to, light, heat, low temperature, enzyme, redox, acid, alkaline, physiological conditions, in vitro simulated environment, etc., preferably in light, heat, It can be degraded under any conditions such as enzyme, redox, acidity and alkalinity.
  • the divalent linking group formed by combining any of DEGG with any of the STAGs is still a degradable linking group.
  • a degradable divalent linking group containing an aromatic ring it may also be composed of an aromatic ring and a degradable divalent linking group.
  • the type of DEGG is not particularly limited and includes, but not limited to, containing a disulfide bond, a vinyl ether bond, an ester group, a thioester group, a thioester group, a dithioester group, a carbonate group, a thiocarbonate group, a disulfide group.
  • the carbamate group, the thiourethane group, the carboxamide, the phosphoramide or the like can be used as a linker which can be stably present or as a degradable linker. It varies depending on the environment in which it is used.
  • DEGG includes, but is not limited to, the structures described and enumerated in documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Take CN104530417A as an example, corresponding to segments [705] ⁇ [0725].
  • optional structures of DEGG include, but are not limited to, any one of the following structures, any two or a combination of two or more of the following:
  • R 41 and R 42 each independently may be selected from C 1-20 alkyl, phenyl, benzyl, C 1-20 alkyl substituted phenyl, C 1-20 alkyl substituted benzyl, C 1-20 Any one of alkoxy groups, preferably C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl, C 1-6 alkyl substituted phenyl, C 1-6 alkyl substituted benzyl, C 1-6 alkoxy Any one of the groups is more preferably any one of a C 1-6 alkyl group, a phenyl group and a benzyl group.
  • the linker is stable under physiological conditions, but can be degraded under special lighting conditions.
  • r1 and r2 are each independently 0 or 1.
  • r3 is 2, 3, 4, 5 or 6.
  • M 15 is a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom; PG 9 is a protecting group corresponding to M 15 ; when M 15 is O, PG 9 corresponds to a hydroxy protecting group PG 4 , when M 15 When S is S, PG 9 corresponds to the thiol protecting group PG 2 , and when M 15 is N, PG 9 corresponds to the amino protecting group PG 5 .
  • n 11 is the number of double bonds and is selected from a natural number of 0 or 1 to 10.
  • R 13 and R 14 are a hydrogen atom, a hetero atom or a substituent on a secondary or tertiary carbon.
  • the hetero atom and the substituent in R 13 and R 14 are not particularly limited.
  • the number of carbon atoms of R 13 and R 14 is not particularly limited.
  • the aliphatic hydrocarbon group or the aliphatic hydrocarbon group is preferably independently independently a carbon number of from 1 to 20, more preferably from 1 to 10.
  • the number of carbon atoms of the aryl group, the aromatic hydrocarbon group, the heteroaryl group, the heteroaryl hydrocarbon group and the fused heterocyclic hydrocarbon group is not particularly limited.
  • R 13 and R 14 are each independently selected from, but not limited to, a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 hydrocarbon group, a C 1-20 heteroalkyl group, a substituted C 1-20 hydrocarbon group, a substituted C 1-20 heteroalkyl group, and the like. An atom or group of any of them.
  • the substituent atom or the substituent is not particularly limited and includes, but is not limited to, all of the substituent atoms and substituents recited in the terminology, and any one selected from the group consisting of a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent.
  • R 13 and R 14 are each independently preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 3-20 unsaturated hydrocarbon group, a C 1-20 linear aliphatic hydrocarbon group, a C 3-20 branched aliphatic hydrocarbon group, C 3 .
  • the substituted atom and the substituent are preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkenyl group, an aryl group, an alkoxy group or a nitro group.
  • acyl group is not particularly limited and includes, but is not limited to, any acyl type of the term portion.
  • Preferred are carbonyl, sulfonyl, sulfinyl, phosphoryl, phosphoryl, hypophosphoryl, nitroxyl, nitrosyl, thiocarbonyl, imidoyl, thiophosphoryl, dithiophosphoryl, tri A thiophosphoryl group, a thiophosphoryl group, a dithiophosphoryl group, a thiophosphoryl group, a thiophosphonyl group, a dithiophosphonyl group, a thiophosphinyl group, and the like. More preferably, any one of a carbonyl group, a thiocarbonoyl group, a sulfonyl group, and a sulfinyl group is used.
  • R 13 and R 14 are each independently more preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 220 alkenyl group, a C 2-20 alkynyl group, a C 4-20 dienyl group, a C 3-20 alkene group, C 3-20 alkyne group, C 5-20 diolefin group, C 1-20 linear aliphatic hydrocarbon group, C 3-20 branched aliphatic hydrocarbon group, C 3-20 cycloalkyl group, C 3-20 cycloalkenyl group, C 3-20 cycloalkyne, C 5-20 cyclodienyl , phenyl, fused ring hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, C 1-20 open chain heteroalkyl, C 3-20 aliphatic heterocycloalkyl, heteroaryl, heteroaromatic Base, aryl fused heterocycloalkyl, hetero fused heterocyclic hydrocarbon, C 1-20 alkoxy, C 2-20 alkeny
  • R 13 and R 14 each independently may be selected from a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • butyl includes, but not limited to, n-butyl group and tert-butyl group.
  • Octyl groups include, but are not limited to, n-octyl, 2-ethylhexyl.
  • the acyl group is any of the above acyl groups.
  • the substituted atom or the substituent is selected from a halogen atom, a hydrocarbon group substituent, and a hetero atom-containing substituent, and is preferably a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, an alkoxy group, a C 1-6 alkenyl group, Any of the nitro groups.
  • R 13 and R 14 are each independently more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group or a heptyl group.
  • R 13 and R 14 are each independently more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a decyl group or a fluorenyl group.
  • R 13 and R 14 are each independently more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a phenyl group, a benzyl group, a butylphenyl group or a p-methylphenyl group. Any one or a group of a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, or a substituted form of any one of them.
  • R 13 and R 14 are each independently most preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • DEGG also includes a combination of any of the above degradable divalent linking groups and any suitable stable divalent linking group
  • the degradable trivalent or tetravalent or higher valent group needs to contain at least one degradable divalent linking group DEGG.
  • degradable trivalent groups including but not limited to a stable trivalent group containing a trivalent nuclear structure and a degradable divalent linking group, a trivalent aromatic ring and a degradable divalent linking group a group, a combination of a degradable trivalent ring structure and a stable divalent linking group, a combination of a degradable trivalent ring structure and a degradable divalent linking group, and any of the above degradable divalent groups
  • the trivalent form of the linker refers to a trivalent cyclic structure which is degradable into at least two independent fragments. It may be a trivalent closed ring structure in which two or more degradable groups are connected in series.
  • a cyclic peptide such as a cyclic structure in which two or more ester bonds are connected in series.
  • a cyclic peptide such as a cyclic structure in which two or more ester bonds are connected in series.
  • G is not particularly limited, and each independently includes, but is not limited to, a branched, a ring-containing structure, a comb, a tree, a hyperbranched, and the like. G is degradable or stable.
  • L 0 is a divalent linking group linking the PEG segment to the terminal branching structure G, which may or may not be present. L 0 can be stably present or degradable. L 0 may be selected from any of the above STAG or DEGG.
  • the terminal branching group G of the eight-arm polyethylene glycol derivative has the same structural type, for example, the same three-branched structure, or the same four-branched structure, or the same comb-like structure, or the same tree structure. , or the same as a hyperbranched structure, or the same as a ring structure.
  • the structures of the ends of the eight PEG chains are not completely identical.
  • the difference in valence state due to the inconsistent number of repeating units is allowed; for the hyperbranched structure, the number of branching units is not required to be strictly uniform, and each branching unit is allowed to be randomly connected.
  • the terminal k may be unequal.
  • the structure is required to be completely consistent, and the corresponding k is also completely equal.
  • Preferred structures for G include, but are not limited to, the structures described and enumerated in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Take CN104530417A as an example, corresponding to segments [824] ⁇ [0825].
  • L 0 -G preferably contains a structure selected from the group consisting of any of the above E 0 , any preferred group of E 0 , Any of the structures.
  • G is a tetravalent group, including but not limited to the tetravalent group in the above set G 4 ;
  • the tetravalent G preferably contains an atom CM 4 , an unsaturated bond CB 4 , a cyclic structure Any of the four-valent nuclear structures in CC 4 , or contain two trivalent nuclear structures.
  • L 0 -G further preferably contains any of the following structures:
  • the G of the k+1 valence includes, but is not limited to, the k+1 valent group in the above set G k+1 .
  • the G+1 valence G may contain one k+1 valence core structure, or may be directly linked or combined by 2 to k-1 3 to k valence low valence groups or one or more of two
  • the valence spacer L 10 is indirectly combined.
  • the low-valent groups of 3 to k valence may be the same or different, and their valence states may be the same or different.
  • the k+1 valence core structure when k ⁇ 4, when the k+1 valence core structure is contained, the k+1 valence core structure is preferably a ring structure.
  • L 10 may be the same or different from each other. The definition of L 10 is consistent with the above.
  • the G+1 (k ⁇ 4) valence G directly or indirectly combined includes but is not limited to a comb combination manner, Tree combination method, branch combination method, hyperbranched combination, ring combination method, and the like.
  • the plurality of lower-valent groups may be the same or different from each other, preferably by combining the same low-cost groups.
  • the dendritic structure formed by the dendritic combination is represented by DENR (U denr , NONE, d) or DENR (U denr , L 10 , d),
  • U denr represents a polyvalent group repeating unit
  • NONE represents a multivalent repeat
  • L 10 represents that the multivalent repeating units are indirectly linked by a divalent linking group L 10
  • d represents an algebra of a dendritic combination, d preferably 2 to 6 generations, more preferably 2 to 5 generations, most preferably 2, 3 or 4 generations.
  • the basic unit of the polyvalent G constituting the dendritic structure is preferably a trivalent G or a tetravalent G.
  • the tree-like combination structure is for example
  • the basic unit of the polyvalent G constituting the branched or hyperbranched combination structure is preferably a trivalent G or a tetravalent G.
  • the preferred basic unit includes, but is not limited to, the above-described tree combination, and includes Wait.
  • the branched or hyperbranched combination structure differs from the above-described tree-like combination structure in that it is a hybrid combination of multivalent G and its low-cost form.
  • the low-cost form of the multivalent G for example Low price form
  • the basic unit of the polyvalent G constituting the comb-shaped combined structure is preferably trivalent G, tetravalent G or pentavalent G.
  • the repeating unit described in the middle section [824] to [0825] of CN104530417A and the middle section [1130] and [1143] of CN104530413A is preferable.
  • the basic units of the multivalent G constituting the comb-shaped combination structure include, but are not limited to, polyglycerin, polypentaerythritol, substituted propylene oxide, substituted propylene oxide and carbon dioxide groups, acrylates and derivatives thereof, methacrylic acid.
  • Ester and its derivatives basic units containing acetal structure (such as (1 ⁇ 6) ⁇ -D glucopyranoside), amino or thiol-containing amino acids and derivatives thereof, acidic amino acids and their derivatives, alkaline Amino acids and their derivatives.
  • basic units containing acetal structure such as (1 ⁇ 6) ⁇ -D glucopyranoside
  • amino or thiol-containing amino acids and derivatives thereof amino or thiol-containing amino acids and derivatives thereof, acidic amino acids and their derivatives, alkaline Amino acids and their derivatives.
  • G may also be a D-glucopyranose unit through a ⁇ -1,6 glycosidic bond, an ⁇ -1,6 glycosidic bond, a ⁇ -1,4 glycosidic bond, an ⁇ -1,4 glycosidic bond, a ⁇ -1,3 glycoside Any of the glycosidic bonds such as a bond or an ⁇ -1,3 glycosidic bond
  • the bonded form is a acetalized dextran formed by head-to-tail connection, or an oxidized form of the above polymer.
  • the repeating unit of the comb-like combination structure may also be a suitable trihydric alcohol, a suitable tetrahydric alcohol, an open-chain pentitol, an open-chain hexitol, and the corresponding raw materials are preferably other than the ether bond hydroxyl group.
  • the hydroxy group is in a protected form, such as glycerol, trishydroxyethylethane, trishydroxyethylpropane.
  • the multivalent G of the cyclic combination is preferably a residue of a cyclic peptide or a derivative thereof, a residue of a cyclic monosaccharide or a derivative thereof, a cyclic polysaccharide or a derivative thereof (such as a functional derivative of a cyclodextrin) , the residue of 1,4,7-tri-tert-butoxycarbonyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 2-hydroxymethylpiperidine-3,4,5-three
  • G is a pentavalent group including, but not limited to, a pentavalent group in the above set G 5 .
  • the pentavalent G may include one pentavalent nuclear structure, one tetravalent nuclear structure and one trivalent nuclear structure, or three trivalent nuclear structures.
  • L 0 -G preferably contains any of the following structures:
  • a dendritic structure in which three trivalent Gs are directly or indirectly combined and a comb structure in which three trivalent Gs are directly or indirectly combined.
  • a comb-like structure in which three trivalent groups are directly combined including but not limited to a trimeric lysine skeleton, a trimeric glutamic acid skeleton, a trimeric aspartic acid skeleton, a trimeric glycerol skeleton, and the like, such as
  • a comb-like structure in which three trivalent groups are indirectly combined such as three lysines in which amino acids such as glycine and alanine are combined as a spacer.
  • G is a hexavalent group including, but not limited to, the hexavalent group in the above set G 6 .
  • Hexavalent G may include a hexavalent nuclear structure, a pentavalent nuclear structure and a trivalent nuclear structure, two tetravalent nuclear structures, one tetravalent nuclear structure and two trivalent nuclear structures, or 4 A trivalent nuclear structure.
  • L 0 -G preferably contains any of the following structures: a comb structure in which four trivalent Gs are directly or indirectly combined (for example, tetrameric glycerol, tetrameric lysine, tetrameric aspartic acid, tetrameric valley) Amino acid, etc.), Wait.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative having a structure as shown in the general formula (3):
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative may be stably present or degradable; in the same molecule, U, E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 , (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are independently stable or Degradable.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative having a structure as shown in the general formula (4):
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative may be stably present or degradable; in the same molecule, U, E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 , L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are independent
  • the ground can be stably present or degradable.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative having a structure as shown in the formula (5):
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative may be stably present or degradable; in the same molecule, U, E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 , (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are independently stable or Degradable.
  • L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are not present, and the structure thereof is as shown in the general formula (6) or (7):
  • the structure of F is expressed as -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 -R 01 ; n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 , F, L
  • the definitions of 0 , G, q, q 1 , Z 1 , Z 2 , and R 01 are the same as those of the general formula (1), and are not described herein again.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative can be stably present or degradable.
  • (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 and its linking group with an adjacent group are each independently stable or degradable.
  • L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are respectively Independently stable or degradable.
  • L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are not present, and the structure thereof is as shown in the general formula (8) or (9):
  • the structure of F is expressed as -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 -R 01 ; n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 , F, L
  • the definitions of 0 , G, q, q 1 , Z 1 , Z 2 , and R 01 are the same as those of the general formula (1), and are not described herein again.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative can be stably present or degradable.
  • (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 and its linking group with an adjacent group are each independently stable or degradable.
  • L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are respectively Independently stable or degradable.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative corresponding to the formula (1) And L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are not present, and the structure thereof is as shown in the formula (10) or (11):
  • the structure of F is expressed as -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 -R 01 ; n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 , F, L
  • the definitions of 0 , G, q, q 1 , Z 1 , Z 2 , and R 01 are the same as those of the general formula (1), and are not described herein again.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative can be stably present or degradable.
  • (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 and its linking group with an adjacent group are each independently stable or degradable.
  • L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are respectively Independently stable or degradable.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative corresponding to the formula (1) And L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are not present, and the structure thereof is as shown in the formula (12) or (13):
  • the structure of F is expressed as -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 -R 01 ; n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 , F, L
  • the definitions of 0 , G, q, q 1 , Z 1 , Z 2 , and R 01 are the same as those of the general formula (1), and are not described herein again.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative can be stably present or degradable.
  • (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 and its linking group with an adjacent group are each independently stable or degradable.
  • L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are respectively Independently stable or degradable.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative corresponding to the formula (1) And L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are not present, and the structure thereof is as shown in the formula (14) or (15):
  • the structure of F is expressed as -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 -R 01 ; n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 , F, L
  • the definitions of 0 , G, q, q 1 , Z 1 , Z 2 , and R 01 are the same as those of the general formula (1), and are not described herein again.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative can be stably present or degradable.
  • (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 and its linking group with an adjacent group are each independently stable or degradable.
  • L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are respectively Independently stable or degradable.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative corresponding to the formula (1) And L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are not present, and the structure thereof is as shown in the formula (16) or (17):
  • the structure of F is expressed as -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 -R 01 ; n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 , F, L
  • the definitions of 0 , G, q, q 1 , Z 1 , Z 2 , and R 01 are the same as those of the general formula (1), and are not described herein again.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative can be stably present or degradable.
  • (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 and its linking group with an adjacent group are each independently stable or degradable.
  • L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are respectively Independently stable or degradable.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative corresponding to the formula (1) And L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are not present, and the structure thereof is as shown in the formula (18) or (19):
  • the structure of F is expressed as -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 -R 01 ; n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 , F, L
  • the definitions of 0 , G, q, q 1 , Z 1 , Z 2 , and R 01 are the same as those of the general formula (1), and are not described herein again.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative can be stably present or degradable.
  • (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 and its linking group with an adjacent group are each independently stable or degradable.
  • L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are respectively Independently stable or degradable.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative corresponding to the formula (1) And L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are not present, and the structure thereof is as shown in the formula (20) or (21)
  • the structure of F is expressed as -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 -R 01 ; n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 , F, L
  • the definitions of 0 , G, q, q 1 , Z 1 , Z 2 , and R 01 are the same as those of the general formula (1), and are not described herein again.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative can be stably present or degradable.
  • (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 and its linking group with an adjacent group are each independently stable or degradable.
  • L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are respectively Independently stable or degradable.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative corresponding to the general formula (1) And L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are not present, and the structure thereof is as shown in the formula (22) or (23):
  • the structure of F is expressed as -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 -R 01 ; n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 , F, L
  • the definitions of 0 , G, q, q 1 , Z 1 , Z 2 , and R 01 are the same as those of the general formula (1), and are not described herein again.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative can be stably present or degradable.
  • (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 and its linking group with an adjacent group are each independently stable or degradable.
  • L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are respectively Independently stable or degradable.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative corresponding to the formula (1) And L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are not present, and the structure thereof is as shown in the formula (22) or (23):
  • the structure of F is expressed as -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 -R 01 ; n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 , F, L
  • the definitions of 0 , G, q, q 1 , Z 1 , Z 2 , and R 01 are the same as those of the general formula (1), and are not described herein again.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative can be stably present or degradable.
  • (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 and its linking group with an adjacent group are each independently stable or degradable.
  • L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are respectively Independently stable or degradable.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative corresponding to the formula (1) And L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are not present, and the structure thereof is as shown in the formula (26) or (27):
  • the structure of F is expressed as -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 -R 01 ; n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 , F, L
  • the definitions of 0 , G, q, q 1 , Z 1 , Z 2 , and R 01 are the same as those of the general formula (1), and are not described herein again.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative can be stably present or degradable.
  • (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 and its linking group with an adjacent group are each independently stable or degradable.
  • L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are respectively Independently stable or degradable.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative corresponding to the formula (1) And L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are all absent, and their structures are as shown in the formula (28) or (29):
  • the structure of F is expressed as -(Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 -R 01 ; n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , n 8 , F, L
  • the definitions of 0 , G, q, q 1 , Z 1 , Z 2 , and R 01 are the same as those of the general formula (1), and are not described herein again.
  • the eight-arm polyethylene glycol derivative can be stably present or degradable.
  • (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 and its linking group with an adjacent group are each independently stable or degradable.
  • L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 are each independently stable or degradable, and any of the linking groups formed with adjacent groups are respectively Independently stable or degradable.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative corresponding to the formula (1)
  • L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are absent. Among them, the definitions of j and R 29 are consistent with the above.
  • U preferably has the following structure:
  • the alkyl diol structure is preferably a C 2-20 alkyl diol structure, more preferably -O(CH 2 ) j1 O- or -O(R 29 ) j1 O-, wherein the integer j 1 is selected from 2 to 20 It is preferably 2 to 12, more preferably 2 to 6, most preferably 2. Among them, the definition of R 29 is consistent with the above.
  • dj is the number of EO units, selected from 1 to 70, and corresponds to a monodisperse structure; dj is preferably 1-16, more preferably 1-9, more preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6, more preferably 1 or 2, most preferably 1.
  • the present invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol derivative corresponding to U in the formula (1) being a tetravalent hydrocarbon-based diprimary amine.
  • the structure, and L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 are absent.
  • the definition of j is consistent with the above.
  • the tetravalent hydrocarbyl diprimary amine is preferably a tetravalent alkyl diprimary amine, more preferably NH 2 (CH 2 ) j NH 2 or NH 2 (R 29 ) j NH 2 , corresponding to Among them, the definitions of j and R 29 are consistent with the above. Taking NH 2 (CH 2 ) j NH 2 as an example, the general formula is represented by the formulas (36) and (37).
  • the present invention also discloses a bio-related substance modified by an eight-arm polyethylene glycol derivative.
  • the general formula of the bio-related substance modified by the eight-arm polyethylene glycol derivative is as shown in the formula (2):
  • EF can be expressed as ED (structure is ) or EF 1 (structure is ), where D is not equal to E 01 .
  • D is a residue formed by reacting a modified bio-related substance with an eight-arm polyethylene glycol derivative; and L is formed by reacting a functional group in the eight-arm polyethylene glycol derivative with a biologically relevant substance.
  • Linker; E 01 is R 01 , protected R 01 , deprotected R 01 or terminated R 01 .
  • the number of D of one branch chain is labeled as k D , 0 ⁇ k D ⁇ k, and D of each branch chain in the same molecule are each independently the same or different, and the sum of the number of D in one octaethylene glycol molecule is at least 1, preferably at least 8.
  • G-(EF) k can be expressed as
  • the bio-related substance modified by the eight-arm polyethylene glycol derivative may be stably present or degradable; in the same molecule, U, E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , L 42 , L 0 , G, (Z 2 ) q -(Z 1 ) q1 , (Z 2 ) q -L are each independently stable or degradable, and One of the linking groups formed with adjacent groups can be independently present or degradable independently.
  • L 11 , L 12 , L 21 , L 22 , L 31 , L 32 , L 41 , and L 42 are the same, it is represented by L c , and the general formula (2) is represented by the formula (2b).
  • the k D of the ends of the eight PEG chains preferably both satisfy 1 ⁇ k D ⁇ k, that is, each branch chain is connected to at least one D.
  • the D is from the same biologically relevant substance, but allows residues generated after the reaction of different reaction sites with R 01 . Especially when there are multiple identical reactive groups in a biologically relevant substance.
  • the D content (the number of D with respect to the reaction site) in a single molecule is not particularly limited and may be more than about 75% or less than about 75%.
  • the D content of each molecule constituting the macroscopic substance of the octagonal polyethylene glycol derivative may be the same or different, and is, for example, equal to 100%, or as such as between 65 and 90%, or as such as between 75 and 94%.
  • the same biologically relevant substance can be reacted with the same R 01 to obtain the same or different residue D, preferably the same residue D is obtained, and the performance of the product is higher. Uniform and stable.
  • the D content is greater than about 75%, more preferably greater than about 80%, more preferably greater than about 85%, more preferably greater than about 90%, more preferably greater than about 94%, and most preferably equal to 100%.
  • the average level of D can be greater than about 75% or less than about 75%, preferably greater than about 75%, more preferably greater than about 80%, more preferably greater than about 85%, more preferably greater than about 90%, and even more preferably greater than About 94%, most preferably equal to 100%.
  • k D is the number of sites in the functional group that actually react with the bio-related substance in a single molecule, and for the macroscopic substance, the mean value, that is, the reaction in the average one functionalized eight-arm polyethylene glycol molecule
  • the number of sites may be an integer or a non-integer; wherein the integers k D in a single molecule are each independently 0, 1, or 2 to 250.
  • the present invention also encompasses a substance in which a bio-related substance molecule is combined with two or more eight-arm polyethylene glycol derivative molecules, but preferably one bio-related substance molecule reacts with only one functional group, That is, only one 8-arm polyethylene glycol derivative molecule is connected, and the corresponding quality is controllable.
  • k D also indicates the number of molecules of bio-related substances bound in F (for macroscopic substances, it is expressed as the mean, that is, the number of bio-related substances linked by an average of one functionalized eight-arm polyethylene glycol molecule).
  • the functional group modified by the eight-arm polyethylene glycol derivative may participate in the modification of the biologically relevant substance in whole or in part. It is preferred to participate in all modifications to biologically relevant substances.
  • the functional group not bound to the biologically relevant substance may retain the structural form before the reaction, may be in a protected form, or may be in a deprotected form. Can also be terminated by non-biological related substances.
  • L can be a covalent connection or a non-covalent connection. Preference is given to covalent linking groups; it may also be a dihydrogen bond or a multiple hydrogen bond.
  • the eight PEG chain ends of the same molecule are allowed to correspond to different L, preferably the L of the eight PEG chain ends are identical, since they allow reaction with different sites from the same bio-related substance.
  • Any one of L may be independently present or degradable independently, and a linking group of L and an adjacent hetero atom group may be stably present or degradable. Accordingly, any one of (Z 2 ) q -L may be independently present or degradable independently, and a linking group of (Z 2 ) q -L and an adjacent hetero atom group may be stably present or degradable.
  • L of the ends of the eight PEG chains have the same stability, that is, both can be stably present or both can be degraded, and at this time, (Z 2 ) q -L at the ends of the eight PEG chains also have the same stability.
  • the difference in the stability (also referred to as degradability) of the bio-related substances modified by the eight-arm polyethylene glycol derivative, depending on the location of the degradation, includes but is not limited to the following:
  • a degradable L-stabilized eight-arm polyethylene glycol derivative may also correspond to a degradable eight-arm polyethylene glycol derivative containing a stable L.
  • One of the above combinations preferably has a stable octavalent center CORE 8 (O-) 8 including (1), (2), (4), (5), (6), (10), (12), (13), (14), (15).
  • the PEG moiety is not degradable, and its connection with biologically related substances is also stable.
  • the polyethylene-modified bio-related substance may be a modified organism.
  • Related substances when it is a basic drug, if the base drug and PEG are not connected to other spacers to produce a degradable group, it can be metabolized as a whole, which has the effect of accelerating solubilization, improving the drug and the lesion point or the target tissue. The rate of interaction increases the therapeutic effect.
  • a degradable L or a stable L can be produced by the reaction of D with (Z 1 ) q1 - R 01 .
  • L can be degraded, as in Example S56; when D itself is degradable, as in the biologically relevant substances modified in Examples S45-S48, wherein the base drug and the spacer contain degradable
  • the ester group in this case, preferably L is stably present, or preferably a more stable degradable group (e.g., a more stable urethane bond than the ester group).
  • the general formula (2) preferably has the structure of the formula (41):
  • the eight PEG chains are of the same origin, so the lengths are identical or close, and the bio-related substances modified by the eight-arm polyethylene glycol derivatives are more uniform in composition, more controllable, and more stable. More suitable for practical applications and large-scale production.
  • the D content is preferably 75% or less than 75%, preferably more than 80%, more preferably more than 85%, more preferably more than 90%, more preferably more than 94%, and most preferably equal to 100%.
  • the biologically relevant substance of the formula (2) may be a biologically relevant substance, a modified biologically relevant substance, or a composite biologically relevant substance.
  • the composite bio-related substance is a chemical combination of two or more biologically relevant substances.
  • the bio-related substance may be a naturally occurring biologically relevant substance or a synthetic bio-related substance.
  • the manner of obtaining the biologically relevant substance is not particularly limited, and includes, but is not limited to, natural extracts and derivatives thereof, degradation products of natural extracts, genetically recombinant products (molecular cloning products), chemical synthetic substances, and the like.
  • the hydrophilicity of the bio-related substance is not particularly limited, and may be hydrophilic or water-soluble, or may be hydrophobic or fat-soluble.
  • the charge property of the bio-related substance is not particularly limited.
  • the biologically relevant substance may be a biologically related substance itself, or may be a dimer or a polymer thereof, a partial subunit or a fragment or the like.
  • the biologically relevant substance may be a biologically related substance itself, or a precursor, an activated state, a derivative, an isomer, a mutant, an analog, a mimetic, a polymorph, a pharmaceutically acceptable salt, Fusion proteins, chemically modified substances, genetically recombinant substances, etc., may also be corresponding agonists, activators, activators, inhibitors, antagonists, modulators, receptors, ligands or ligands, antibodies and fragments thereof, Action enzymes (such as kinases, hydrolases, lyases, oxygen reductases, isomerases, transferases, deaminase, deiminase, invertase, synthetase, etc.), enzyme substrates (such as coagulation cascade proteases) Substrate, etc.).
  • enzymes such as kinases, hydrolases, lyases, oxygen reductases, isomerases, transferases, deaminase, dei
  • Such derivatives include, but are not limited to, terpenoids, nucleosides, amino acids, and polypeptide derivatives.
  • the chemically modified product forming a new reactive group, and the modified product formed by additionally introducing a functional group, a reactive group, an amino acid or an amino acid derivative, a polypeptide, etc., are all chemically modified by a biologically relevant substance. substance.
  • the biologically relevant substance, before or after binding to the eight-armed polyethylene glycol derivative also allows the target molecule, appendage or carrier to be bound thereto to form a modified biologically relevant substance or a complex biologically relevant substance.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be an inorganic salt such as a hydrochloride or an organic salt such as an oxalate, malate, citrate or the like.
  • the application fields of the above biological related substances are not particularly limited, including but not limited to medicine, regenerative medicine, tissue engineering, stem cell engineering, bioengineering, genetic engineering, polymer engineering, surface engineering, nano engineering, detection and diagnosis, chemical staining, fluorescence Marking, cosmetics, food, food additives, nutrients and other fields.
  • medical biological related substances including but not limited to drugs, drug carriers, medical devices, can be used for disease treatment and prevention, wound treatment, tissue repair and replacement, imaging diagnosis and the like.
  • related substances may also include: dye molecules for quantitative or semi-quantitative analysis; for example, fluorocarbon molecules that can be used for contrast diagnosis, blood substitutes, and the like; for example, antiparasitic drugs such as primaquine; It is used as a carrier for antidote, such as chelating agent ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) and the like.
  • dye molecules for quantitative or semi-quantitative analysis for example, fluorocarbon molecules that can be used for contrast diagnosis, blood substitutes, and the like
  • antiparasitic drugs such as primaquine
  • It is used as a carrier for antidote, such as chelating agent ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) and the like.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • DTPA diethylenetriaminepentaacetic acid
  • a biologically relevant substance When a biologically relevant substance is used as a drug, there are no particular restrictions on the therapeutic field, including but not limited to drugs for treating cancer, tumor, liver disease, hepatitis, diabetes, gout, rheumatism, rheumatoid, senile dementia, cardiovascular diseases and the like.
  • anti-allergic drugs anti-infectives, antibiotics, antivirals, antifungals, vaccines, central nervous system inhibitors, central nervous system stimulants, psychotropic drugs, respiratory drugs, peripheral nervous system drugs, at synaptic junctions Drugs, smooth muscle active drugs, histaminative agents, antihistamines, blood and hematopoietic drugs, gastrointestinal drugs, steroids, cytostatics, and intestinal mites that act on point or neuroeffector junction sites
  • Agent antimalarial agent, antiprotozoal agent, antimicrobial agent, anti-inflammatory agent, immunosuppressant, Alzheimer's disease drug or compound, imaging agent, antidote, anticonvulsant, muscle relaxant, anti-inflammatory drug, Appetite suppressant, migraine treatment, muscle contraction, antimalarial, anti-vomiting agent / antiemetic, tracheal dilator, antithrombotic, anti-high Blood pressure drugs, antiarrhythmic drugs, antioxidants, anti-asthma drugs, diuretics, lipid regulator
  • typical anti-cancer or anti-tumor drugs include, but are not limited to, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, endometrial cancer, gastrointestinal cancer, intestinal cancer, metastatic colorectal cancer, rectal cancer, colon cancer, colorectal Cancer, gastric cancer, squamous cell carcinoma, laryngeal cancer, esophageal cancer, esophageal cancer, malignant tumor, lung cancer, small unit lung cancer (small cell lung cancer), non-small cell lung cancer, liver cancer, thyroid cancer, kidney cancer, cholangiocarcinoma, brain cancer , skin cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, bladder cancer, Testicular cancer, nasopharyngeal carcinoma, head and neck cancer, gallbladder and cholangiocarcinoma, retinal cancer, renal cell carcinoma, gallbladder adenocarcinoma, multidrug resistant cancer, melanoma, lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma,
  • “Pharmaceutical” as used in the present invention includes any agent, compound, composition or mixture that provides a physiological or pharmacological effect in vivo or in vitro, and often provides a beneficial effect.
  • the type thereof is not particularly limited and includes, but not limited to, drugs, vaccines, antibodies, vitamins, foods, food additives, nutrients, nutraceuticals, and other agents that provide a beneficial effect.
  • the range in which the "drug” produces a physiological or pharmacological action in the body is not particularly limited, and may be a systemic effect or may be produced only locally.
  • the activity of the "drug” is not particularly limited, and is mainly an active substance capable of interacting with other substances, or an inert substance which does not interact; but an inert drug can be converted into an active form by in vivo action or certain stimulation. .
  • the kind of the biologically relevant substance is not particularly limited, and includes but is not limited to the following substances: drugs, proteins, polypeptides, oligopeptides, protein mimetics, fragments and analogs, enzymes, antigens, antibodies and fragments thereof, receptors, small molecules Drugs, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, antisense oligonucleotides, polynucleotides, nucleic acids, aptamers, polysaccharides, proteoglycans, glycoproteins, steroids, terpenoids, lipids, hormones , vitamins, vesicles, liposomes, phospholipids, glycolipids, dyes, fluorescent substances, targeting factors, cytokines, neurotransmitters, extracellular matrix substances, plant or animal extracts, viruses, vaccines, cells, vesicles , micelles, etc.
  • drugs drugs, proteins, polypeptides, oligopeptides, protein mimetics, fragments and analog
  • bio-related substances are classified and enumerated as follows.
  • a biologically relevant substance can occur in one or more of the following categories.
  • the biologically relevant substances of the general formula (2) of the present invention include, but are not limited to, those described in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A.
  • CN104530413A includes segments [0813] to [0921] and segments [0971] to [1146].
  • Proteins and peptides and related substances There are no particular limitations, including but not limited to hormones, serum proteins, cytokines and fragments thereof, polypeptides, enzymes and corresponding zymogens, immunoglobulins, monoclonal or polyclonal antibodies and fragments thereof, antigens, polyamino acids, vaccines and the like.
  • the enzyme and the corresponding zymogen also include, but are not limited to, neprilysin, phorate oligopeptidase, leukotriene A4 hydrolase, endothelin converting enzyme, ste24 protease, mitochondrial intermediate peptidase, interstitial collagen Enzyme, collagenase, macrophage elastase, gelatinase, transmembrane peptidase, procollagen C-endopeptidase, procollagen N-endopeptidase, ADAM and ADAMT metalloproteinase, myelin-related metalloproteinase, enamel dissolution , tumor necrosis factor alpha-converting enzyme, insulin lysozyme, nardilysin, mitochondrial processing peptidase, magnolysin, dactylysin-like metalloproteinase, neutrophil collagenase, matrix metalloproteinase, membrane-type matrix metalloproteina
  • Such biologically relevant substances also include, but are not limited to, lysin, stromelysin, fibroblast activation protein, human fibroblast activation protein, matrix lysing factor, complement component and factor, coagulation factor, renin, cancer procoagulant , prostate specific antigen, prostate specific antigen, protein c, u and t-plasminogen activator, cyclosporin, canine leptin polypeptide, subgroup J avian leukosis virus immunosuppressive polypeptide, vascular endothelial growth factor Peptides and the like.
  • dimers and multimers, subunits and fragments thereof precursors, activated species, derivatives, isomers, mutants, analogs, mimetics, polymorphs, a pharmaceutically acceptable salt, a fusion protein, a chemically modified substance, a genetically modified substance, and the like, and a corresponding agonist, activator, activator, inhibitor, antagonist, modulator, Receptors, ligands or ligands, antibodies and fragments thereof, enzymes (eg kinases, hydrolases, lyases, oxygen reductases, isomerases, transferases, deaminase, deiminase, invertase, synthesis) Enzymes, etc.), substrates of enzymes, and the like.
  • enzymes eg kinases, hydrolases, lyases, oxygen reductases, isomerases, transferases, deaminase, deiminase, invertase, synthesis
  • small molecule drugs The type of small molecule drug is not particularly limited, including but not limited to flavonoids, terpenoids, carotenoids, saponins, steroids, steroids, guanidines, guanidines, fluoroquines, coumarins, alkaloids, porphyrins, Polyphenols, macrolides, monolactams, phenylpropanoids, anthracenes, aminoglycosides, amino acids and derivatives thereof (natural and non-natural).
  • the therapeutic field of small molecule drugs is not particularly limited, including but not limited to anticancer or antitumor drugs, antibiotics, antiviral agents, antifungal drugs, other anticancer drugs, antitumor drugs, antibiotics, antiviral agents, antifungal drugs, and Other small molecule drugs. Anticancer or antitumor drugs and antifungal drugs are preferred.
  • Anticancer or antitumor drugs including, but not limited to, taxanes, paclitaxel and its derivatives, docetaxel, docetaxel, camptothecin and its derivatives (including but not limited to 7-ethyl-10- Hydroxycamptothecin, 9-nitrocamptothecin, 9-aminocamptothecin, etc., irinotecan, SN38, topotecan, topotecan hydrochloride, topotecan, belocommide, acetacetate Kang, Lutotelcan, Giniconol, Difluentinkone, Cariciconol, Rubiconk, Ixitocan, Karenitecin, Jimidikekang, Gimacitan, Isatin, Affi Tetraconazole, rituxanol, cisplatin, oxaliplatin, hydroxycamptothecin (including but not limited to 10-hydroxycamptothecin, etc.), vinblastine, vincris
  • Antibiotics, antiviral agents, antifungal agents including but not limited to macrolides, defensins, polymyxin E methanesulfonic acid, polymyxin, polymyxin B, capreomycin, bacitracin, Brevibacterium, amphotericin B, aminoglycoside antibiotics, gentamicin, paramecium, tobramycin, kanamycin, amikacin, neomycin, streptomycin , nystatin, echinomycin, carbenicillin, penicillin, penicillin sensitive agent, penicillin G, penicillin V, penicillin enzyme resistance (such as methicillin, oxacillin, o-chloropenicillin, diclofenac, Flucloxacillin, nafcillin, etc.), penem, amoxicillin, vancomycin, daptomycin, anthracycline, chloramphenicol, cyclic erythromycin, flavomycin, oleandomycin ,
  • anticancer drugs including but not limited to cytochalasin B, aminotoluic acid, sodium urate, aminoglutethimide, aminoketone Valeric acid, aminosalicylic acid, pamidronic acid, amsacrine, anagrelide, anatoxazole, levamisole, busulfan, cabergoline, ligulin, carboplatin, cilastatin sodium, Disodium clodronate, amiodarone, ondansetron, deacetylcyclopropionate, megestrol, testosterone, estramustine, exemestane, fluoromethylol testosterone, diethylstilbestrol , fexofenadine, fludarabine, hydrocortisone, 16 ⁇ -methyl hydrocortisone, fluticasone, deferoxamine, flutamide, citracamide, thalidomide, L
  • the amino acid may be a natural amino acid or an unnatural amino acid.
  • Gene-related substances There are no particular limitations, and examples thereof include nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, polynucleotides, antisense oligonucleotides, nucleic acids, DNA, RNA, aptamers, related aptamers or ligands, and the like.
  • Vitamins Including but not limited to vitamin A (including but not limited to vitamin A, vitamin A acid, isotretinoin, retinal, 3-dehydroretinol, 13-cis-retinoic acid, all-trans retinoic acid , ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, cryptoxanthin, etretinate, eretin, etc., vitamin B (such as folic acid, etc.), Vitamin C, vitamin D, vitamin E, vitamin K, vitamin H, vitamin M, vitamin T, vitamin U, vitamin P, vitamin PP, etc.
  • vitamin A including but not limited to vitamin A, vitamin A acid, isotretinoin, retinal, 3-dehydroretinol, 13-cis-retinoic acid, all-trans retinoic acid , ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, cryptoxanthin, etretinate, eretin,
  • glycolipids There are no particular restrictions, and mainly include glycolipids, glycoproteins, glycogens, and the like. Glycolipids are widely distributed in organisms, mainly including glycosylglycerols and glycosphingolipids, including ceramides, cerebrosides, sphingosine, gangliosides, and glyceryl glycolipids; glycoproteins are A complex carbohydrate composed of a branched oligosaccharide chain covalently linked to a polypeptide, usually secreted into a body fluid or a component of a membrane protein, including but not limited to transferrin, ceruloplasmin, membrane-bound protein, and tissue-compatible Sex antigens, hormones, carriers, lectins, heparin, and antibodies.
  • Lipids mainly include fatty acid esters and lipids.
  • Typical fatty acid esters are oils and fats and refer to esters of fatty acids with glycerol.
  • Fatty acid esters also include esters of non-glycerol alcohols with fatty acids including, but not limited to, coconut oil fatty acid esters, polyglycerin fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, and the like.
  • the composition of the fatty acid is not particularly limited, but a fatty acid having 12 to 24 carbon atoms is preferable, and the fatty acid may be a saturated fatty acid or an unsaturated fatty acid.
  • Lipids include glycolipids, phospholipids, and cholesterol esters.
  • Glycolipids mainly include glyceroglycolipids, glycosphingolipids (sphingolipids), sophorolipids, cerebrosides, ceramide trihexose, sphingosine-1-phosphate, rhamnolipids, double rhamnose Fat and so on.
  • the phospholipid may be a natural phospholipid material or a semi-synthetic or synthetic phospholipid compound.
  • Natural phospholipids include, but are not limited to, phosphatidic acid, lecithin (which belongs to phosphatidylcholine, derived from egg yolk, soybean, etc., eg egg yolk lecithin, soy lecithin), cephalin (belongs to phosphatidylethanolamine, derived from brain, nerve, soybean) Etc., inositol phospholipid (phosphatidylinositol), phosphatidylserine, sphingomyelin, lysophospholipid, lysolecithin, lysophosphatidic acid, lysophosphatidic acid, myelin, cardiolipin (diphosphatidylglycerol), heparin, Small molecular weight heparin, other phospholipids derived from soybean or egg yolk, and the like.
  • lecithin which belongs to phosphatidylcholine, derived from egg yolk, soybean, etc., eg egg yolk le
  • Semi-synthetic or synthetic phospholipid compounds include, but are not limited to, phosphatidic acid (PA), plasmalogen, phosphatidylglycerol (PG), phosphatidylcholine (PC), phosphatidylethanolamine (PE), phosphatidylserine (PS) , phosphatidylinositol (PI), ceramide, ceramide phospholipids (including but not limited to ceramide phosphatidylcholine, ceramide phosphatidylethanolamine, ceramide phosphatidylglycerol, ceramide phosphatidylserine, ceramide phosphatidyl phosphatase
  • the number of fatty acyl groups in the synthetic phospholipid may be one or two; when two, the two fatty acyl groups may be the same or different.
  • the fatty acyl group in the synthetic phospholipid may be derived from a saturated fatty acid or an unsaturated fatty acid.
  • the source of the fatty acyl group is not particularly limited and includes, but not limited to, butyric acid, t-butyric acid, valeric acid, heptanoic acid, 2-ethylhexanoic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, heptadecane.
  • Acid stearic acid, isostearic acid, oleic acid, elaidic acid, linoleic acid, linolenic acid, arachidic acid, arachidonic acid, behenic acid, erucic acid, lauric acid, waxy acid, twenty-eight
  • An acyl group derived from a fatty acid such as an alkanoic acid, a bee acylic acid or a lacquer wax.
  • phosphatidic acid includes, but is not limited to, dilauroyl phosphatidic acid, dimyristoyl phosphatidic acid, dipalmitoyl phosphatidic acid, and the like
  • phosphatidylglycerols include, but are not limited to, dihexanoylphosphatidylglycerol, dioctanoylphosphatidylglycerol, Diacetyl phosphatidylglycerol, dilauroylphosphatidylglycerol, dimyristoyl phosphatidylglycerol, dipalmitoylphosphatidylglycerol, distearoylphosphatidylglycerol, dioleoylphosphatidylglycerol, etc.
  • phosphatidylcholine includes But not limited to dihexanoylphosphatidylcholine, dioctanoylphosphatidylcholine, diacet
  • Cholesterol and terpenoids include, but are not limited to, cholesterol, dihydrocholesterol, sitosterol, beta-sitosterol, lanolin, lanosterol, annasterol, oat sterol, rapeseed sterol, ergosterol, ergot bone Alcohol, dihydroergocalciferol, ergosterol, dihydroergosterol, campesterol, chalinosterol, chinasterol, cholesterol, fecal sterol, cycloartenol, dehydrocholesterol, streptitol, black sterol, bile Sterols, fucoidol, hexahydrofurfuryl alcohol, hydroxycholesterol, photoinol, pakic alcohol, porous sterols, alginic alcohol, sitostanol, stiganool, stigmasterol, weinbersterol, yeast sterol, bile alcohol, bile acid (
  • Neurotransmitters Divided into monoamines, peptides, amino acids and so on.
  • monoamines include dopamine, norepinephrine, adrenaline, serotonin (also known as serotonin), etc.
  • peptides include neurotensin, cholecystokinin, vasoactive intestinal peptide, vasopressin, internal Source opioid peptides, somatostatin, neuropeptide y, neuromodulin U, etc.
  • other classes include nucleotides, anandamide, sigma receptor (sigma receptor) and the like.
  • Related drugs include, but are not limited to, diphenhydramine, bromophenhydramine, doxylamine, carbisamin, clemastine, diphenhydramine, tripyridamamine, pilamine, methacetin, and suzola Sensitive, non-neiramin, chlorpheniramine, dextropheniramine, bromfenibamine, dextrobromopyramine, pyrrazine, triptoridine, promethazine, alimazine, a Diazine, cyprozine, chlorcyclizine, diphenyl larin, benzoguanamine, dimethylhydrazine, kekejing, buctorizine, anatazole, cyproheptadine, azastatin, terfena Dingsone, fexofenadine, astemizole, cetirizine, azelastine, azastatin, loratadine, desloratadine, etc.
  • Extracellular matrix substance Including but not limited to collagen (such as type I collagen, type II collagen, etc.), hyaluronic acid, glycoprotein, proteoglycan, laminin, fibronectin, elastin and other biological macromolecules.
  • Dyes and fluorescent substances include, but are not limited to, trypan blue, Coomassie brilliant blue, crystal violet, pyrogallol red, benzopentone, and the like. Fluorescent substances can be used for fluorescent staining methods such as chemical fluorescence staining, immunofluorescence staining, and fluorescent labeling and tracing.
  • Fluorescent substances include, but are not limited to, fluorescent proteins, rhodamines, phalloidin and its derivatives, rhodamines, cyanine dyes, indocyanine green, acridines, phycoerythrin, phycocyanin, methyl Green, alizarin red, aniline blue, pyronine, fluorescein, aggregation-induced emission dye, near-infrared fluorescent dye, fluorescent carbonaceous nanodot, hematoxylin, eosin, neutral red, basic magenta, Alexa Fluor Series, Oregon green series, BODIPY series, Cy3, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, Cy7.5, Hex, PerCP, DAPI, Hoechst series, Cascade blue, Astrazon series, SYTO series, stilbene, Naphthalimide, coumarin, anthraquinone, phenanthridine, porphyrin, anthracene derivative, chromomycin A,
  • the targeting factor is not particularly limited. It can be a single target class or a multi-target class. It may be a single molecule or an aggregate of a plurality of molecules. It may be the targeting factor itself, and also includes molecules, molecular aggregates, self-assemblers, nanoparticles, liposomes, vesicles, drugs, and the like modified with the targeting factor.
  • the site to be targeted is not particularly limited. Including but not limited to brain, lung, kidney, stomach, liver, pancreas, breast, prostate, thyroid, uterus, ovary, nasopharynx, esophagus, rectum, colon, small intestine, gallbladder, bladder, bone, sweat gland, skin, blood vessels, lymph , joints, soft tissue and other parts.
  • the targeted tissue characteristics are not particularly limited, and include, but are not limited to, tumor tissue, inflammatory tissue, diseased tissue, and the like.
  • Targeting factors include, but are not limited to, class I in the above functional groups, polypeptide ligands, small molecule ligands, other ligands and ligand variants that are recognized by cell surface receptors, tumor angiogenesis targeting ligands , tumor cell apoptosis targeting ligand, disease cell cycle targeting ligand, disease receptor targeting ligand, kinase inhibitor or proteasome inhibitor, PI3K/Akt/mTOR inhibitor, angiogenesis inhibitor, cytoskeleton Signal Inhibitors, Stem Cells and Wnt Gene Inhibitors, Protease Inhibitors, Protein Tyrosine Kinase Inhibitors, Apoptosis Inhibitors, MAPK Inhibitors, Cell Cycle Regulators, TGF-beta/Smad Inhibitors, Neural Signal Inhibition Agents, endocrine and hormone inhibitors, metabolic inhibitors, microbial inhibitors, epigenetic inhibitors, JAK/STAT inhibitors, DNA damage inhibitors, NF- ⁇ B inhibitors, GPCR
  • targeting factors include, but are not limited to, polypeptide ligands, small molecule ligands, other ligands and ligand variants that are recognized by cell surface receptors, tumor angiogenesis targeting ligands, disease cell cycle targeting Ligand, tumor cell apoptosis targeting ligand, Disease receptor targeting ligand, kinase inhibitor or proteasome inhibitor, PI3K/Akt/mTOR inhibitor, angiogenesis inhibitor, cytoskeletal signal inhibitor, stem cell and Wnt gene inhibitor, protease inhibitor, protein tyramine Acid kinase inhibitors, inhibitors of apoptosis, MAPK inhibitors, inhibitors of cell cycle regulation, TGF-beta/Smad inhibitors, neurosignal inhibitors, endocrine and hormone inhibitors, metabolic inhibitors, microbial inhibitors, Genetics inhibitors, JAK/STAT inhibitors, DNA damage inhibitors, NF- ⁇ B inhibitors, GPCR&G Protein inhibitors, transmembrane transporter inhibitors, autophage,
  • Targets for targeting factors include, but are not limited to, CD3, CD11, CD20, CD22, CD25, CD30, CD33, CD41, CD44, CD52, CD6, CD3, CD11a, Her2, GpIIb/IIIa, RANKL, CTLA-4, CO17 -1A, IL-1 ⁇ , IL-12/23, IL6, IL13, IL-17, Blys, RSV, IgE-25, integrin- ⁇ 4, respiratory syncytial virus F protein, tumor necrosis factor alpha (TNF ⁇ ), vascular endothelium Growth factors, epidermal growth factor receptor (EGFR), FGR3, EGFL-7, interferon alpha, and the like.
  • the functional group of the formula I in the formula (1) also belongs to the biologically relevant substance herein.
  • (11) vesicles, liposomes, micelles, nanocarriers for drug delivery, cells (such as myeloblasts, etc.), viruses (such as cyanobacterial cytokines), and the like, and biologically relevant substances well known to those skilled in the art. .
  • Plant or animal extracts Including but not limited to Tripterygium wilfordii extract, boxwood extract, cantharidin extract and its derivatives, flavonoids or flavonoids, Salvia miltiorrhiza extract, Milk Thistle extract, glycyrrhetinic acid, sorghum lactone, scorpion extract Pollen extract, Ginkgo biloba extract, pigeon bean leaf extract, honeysuckle extract, Schisandra chinensis extract, Cucurbita plant extract, Huajing crispy poison, snake venom extract, and leech extract. Also included are Chinese herbal extracts and the like.
  • Tripterygium wilfordii extract includes, but is not limited to, triptolide, triptolide, triptolide, beglicin, triptolide, triptolide, triptolide, triptolide , triptolide, tripterygium wilfordii, tripterygium wilfordii, tripterygium wilfordii, tripterygium wilfordii, tripterygium wilfordine, triptothenic acid, hydroxyl tripterygic acid, tripterygium red, tripterygium wilfordii and so on.
  • Boxwood extracts include, but are not limited to, boxwood, including, but not limited to, cycloalkaline, cyclophosphannine, cyclobarine, cycloalkaline C, and the like.
  • Cantharidin extract and its derivatives include, but are not limited to, cantharidin, norcantharidin, methyl cantharidin, hydroxysporamine, amino acid norcanthamide, etc.; the literature "Yuan Lihong. Synthesis of norcantharidin derivatives" The cantharidin derivatives described in [D]. Sun Yat-Sen University, 2005. and references cited therein are incorporated herein by reference.
  • Flavonoids or flavonoids include, but are not limited to, puerarin, hydroxyisoflavone, scutellarin, scutellaria flavone II, scutellaria, scutellaria, 4', 5,7-trihydroxyflavone, 3', 4', 7-three Hydroxyisoflavone, emodinone, emodin, 5,7,4'-trihydroxyflavone, 3,5,7-trihydroxyflavone, 4',6,7-trisone, genistein, 4', 5, 7-glycosyl-7-glycoside and the like.
  • Salvia miltiorrhiza extracts such as tanshinone and its derivatives, including but not limited to tanshinone IIa, tanshinone IIb, tanshinone I, cryptotanshinone, salvia miltiorrhiza A, salvia miltiorrhiza B, salvia miltiorrhiza B, etc.
  • Salts include, but are not limited to, Danshensu, protocatechuic aldehyde, rosmarinic acid, lithospermic acid, salvianolic acid A, B, C, D, E, F, G, and the like.
  • Milk thistle extracts include, but are not limited to, silibinin, silibinin, silibinin, silibinin, and the like.
  • the pollen extract may be a broken wall pollen or an unbroken pollen.
  • Ginkgo biloba extracts include, but are not limited to, flavonoids, ginkgolides, and the like.
  • Cucurbita plant extracts include, but are not limited to, resveratrol, cyclopamine, and the like.
  • Snake venom extracts such as thrombin, defibrase, and the like.
  • Leech extract such as hirudin.
  • the central nervous system inhibitor, the central nervous system stimulating agent, the psychotropic drug, the respiratory drug, the peripheral nervous system drug, the synaptic connection site or the neuroeffector connection disclosed in the patent 102316902A and the literature cited therein
  • Site-acting drugs smooth muscle active drugs, histaminative agents, antihistamines, cardiovascular drugs, blood and hematopoietic drugs, gastrointestinal drugs, steroids, cytostatics, antitumor agents, antibiotics Infectious agents, antibiotic agents, antifungal agents, anthelmintics, antimalarials, antiprotozoal agents, antimicrobial agents, anti-inflammatory agents, immunosuppressive agents, cytokines, enzymes, imino sugars, ceramide analogs, Brain acting hormone or neurotransmitter, neuropeptide or derivative thereof, neurotrophic factor, antibody or fragment thereof, Alzheimer's disease drug or compound, nucleic acid-based compound, imaging agent, (organophosphate) antidote, etc.
  • Bio-related substances are incorporated into the present invention as a reference.
  • Receptor and adhesion molecule drugs, antisense oligonucleotide drugs, All biologically relevant substances in the class of gene drugs, genetically engineered virus vaccines, genetically engineered vaccines, genetically engineered parasitic vaccines, therapeutic vaccines are also incorporated herein by reference. All of the anticancer drugs listed in the literature "Macromolecular Anticancer Therapeutics (Cancer Drug Discovery and Development)" (by L. Harivardhan Reddy and Patrick Couvreur, published year 2010) are incorporated herein by reference.
  • a complex of biologically relevant substances such as lipids and other biologically relevant substances, such as combinations of fluorescent substances with other biologically relevant substances, such as combinations of targeting factors with other biologically relevant substances, such as sugars.
  • Combinations with other biologically relevant substances also include combinations of any two or more suitable biologically relevant substances.
  • a functional group in an eight-arm polyethylene glycol derivative reacting with a reactive group in a biologically relevant substance, and a structure and a bioactive substance and a reactive group of polyethylene glycol
  • a structure and a bioactive substance and a reactive group of polyethylene glycol Related to the regiment. This includes, but is not limited to, those described and enumerated in the documents CN104530413A, CN104530415A, CN104530417A. Taking CN104530413A as an example, corresponding segments [0922] to [0935] and the embodiment portions.
  • the reaction site in the biologically relevant substance is not particularly limited and may be a naturally occurring reaction site, or may be a modified group or a introduced reactive group.
  • a common naturally occurring reaction site such as an amino group, a thiol group, a carboxyl group, a disulfide bond, an N-amino group, a C-carboxy group, a hydroxyl group (containing an alcoholic hydroxyl group, a phenolic hydroxyl group, etc.), a carbonyl group, a thiol group, or the like.
  • the non-naturally occurring group, the reaction site introduced by modification includes, but is not limited to, R 01 of any of the above-mentioned class A to class H, as exemplified by, for example, an aldehyde group, an alkynyl group, an azide group or the like.
  • Reactive groups in the bio-related substance include, but are not limited to, any one of an amino group, a thiol group, a disulfide group, a carboxyl group, a hydroxyl group, a carbonyl group or an aldehyde group, an unsaturated bond, and a reactive group introduced.
  • a bio-related substance containing an amino group is separately polymerized with an active ester, an acid formate ester, a sulfonate, an aldehyde, an ⁇ , ⁇ -unsaturated bond, a carboxylic acid group, an epoxide, an isocyanate, an isothiocyanate.
  • the ethylene glycol reaction gives a polyethylene glycol having a group such as an amide group, a urethane group, an amino group, an imino group (which can be further reduced to a secondary amino group), an amino group, an amide group, an amino alcohol, a urea bond, or a thiourea bond.
  • a group such as an amide group, a urethane group, an amino group, an imino group (which can be further reduced to a secondary amino group), an amino group, an amide group, an amino alcohol, a urea bond, or a thiourea bond.
  • a bio-related substance containing a thiol group respectively containing an active ester, an active ester of formic acid, a sulfonate, a thiol group, a maleimide, an aldehyde, an ⁇ , ⁇ -unsaturated bond, a carboxylic acid group, an iodoacetamide
  • polyethylene glycol reaction of an acid anhydride to obtain a group containing a thioester group, a thiocarbonate, a thioether, a disulfide, a thioether, a thiohemiacetal, a thioether, a thioester, a thioether, an imide, and the like.
  • a linked polyethylene glycol modification a bio-related substance containing an unsaturated bond is reacted with a thiol-containing polyethylene glycol to obtain a polyethylene glycol modified group having a thioether group;
  • the biologically relevant substance containing a carboxylic acid is respectively Polyethylene glycol containing a mercapto group or an amino group to obtain a thioester group and an amide A group-attached polyethylene glycol modification;
  • a hydroxyl-containing bio-related substance is reacted with a polyethylene glycol containing a carboxyl group, an isocyanate, an epoxide or a chloroformyloxy group to obtain an ester group or a urethane group.
  • the structure of L is not particularly limited and includes, but is not limited to, a linear structure, a branched structure, or a cyclic structure.
  • the valence state of L is not particularly limited, and may be, for example, a divalent linking group or a trivalent or higher covalent linking group.
  • L is preferably a divalent linking group.
  • a trivalent linking group for example, a trivalent linking group formed by reacting a mercapto group with an alkynyl group.
  • a reactive group of the like B5 reacts with a disulfide bond to obtain a trivalent linking group.
  • the stability of L is not particularly limited and may be a linker which can be stably present or a linker which is degradable.
  • the conditions for stable existence and the conditions for degradability are in agreement with the terminology.
  • the L is preferably a linker which is stably present under light, heat, low temperature, enzyme, redox, acidic, basic, physiological conditions or an in vitro simulated environment, or is in the light, heat, low temperature, enzyme, redox, Degradable linkers in acidic, basic, physiological conditions or in vitro simulated environments.
  • the L is more preferably a linker which is stably present under light, heat, low temperature, enzyme, redox, acidic or basic conditions, or is in the light, heat, low temperature, enzyme, redox, acidic or basic conditions Lower degradable linker.
  • L may contain, but is not limited to, an ether bond, a thioether bond, a urea bond, a thiourea bond, a carbamate group, a thiocarbamate group, a secondary amino group, a tertiary amino group.
  • a linking group such as an amide group, an imide group, a thioamide group, a sulfonamide group, an enamine group, a triazole or an isoxazole.
  • the drug molecule When the position of L is degradable, the drug molecule can be dePEGylated, and the polyethylene glycol is encapsulated, so that the drug effect can be maximized.
  • L may contain, but is not limited to, any of the above-described degradable linkers, specifically including, but not limited to, disulfide bonds, vinyl ether bonds, ester groups, thioester groups, thio Ester group, dithioester group, carbonate group, thiocarbonate group, dithiocarbonate group, trithiocarbonate group, urethane group, thiocarbamate group, dithio Carbamate groups, acetals, cyclic acetals, thioacetals, azaacetals, azacyclic acetals, nitrogen thioacetals, dithioacetals, hemiacetals, thio hemiacetals, Azahemiacetal, ketal, thioketone, aza ketal, azacyclohexanone, azathioketal, imine bond, hydrazone bond, hydrazide bond, hydrazone bond,
  • L preferably contains triazole, 4,5-dihydroisoxazole, ether bond, thioether group, amide bond, imide group, imine bond, secondary amino bond, tertiary amine bond, urea bond, ester group, Thioester, disulfide, thioester, dithioester, thiocarbonate, sulfonate, sulfonamide, carbamate, thiocarbamate, disulfide Any one of a carbamate group, a thiohemiacetal, a carbonate group, and the like.
  • L may further contain any of the above-mentioned divalent linkers STAG which are stably present, or a combination of two or more kinds of divalent linkers which are stably present.
  • the drug when modifying the hydroxyl group of a drug molecule, the drug may be modified to connect one amino acid molecule (the most common glycine, or diglycine or polyglycine), and the hydroxyl group is converted into an amino group to react with it.
  • the choice of functional groups is broader.
  • the type of reaction between the octagonal polyethylene glycol derivative and the biologically relevant substance is not particularly limited, and may be a fixed point modification or an indefinite point modification (also referred to as random modification).
  • fixed-point modifications such as commercial products Site-directed reaction between the N-amino group of methionine and the aldehyde group, and a fixed-point reaction between sulfhydryl group and maleimide, vinyl sulfone, 2-iodoacetamide, ortho-pyridine disulfide, etc.
  • a fixed-point reaction between an amino group and a cyano group and an isocyanate or an isothiocyanate isothiocyanate.
  • an indefinite modification such as a reaction between an amino group and an active ester
  • a commercial product such as Unfixed point modification during preparation.
  • the fixed-point modification method and the indefinite point modification method described in the literature "Pharm Sci Technol Today” [1998, 1 (8): 352-6], and the literature “Polymers” [2012, 4(1): 561-89] are used as Reference is incorporated into the present invention.
  • one biologically relevant substance may be linked to one or more eight-arm polyethylene glycol derivative molecules.
  • the medium molecule polyethylene glycol reacts only with one reaction site in one drug molecule; and the commercial product In one drug molecule, a plurality of polyethylene glycol molecules can be linked.
  • a bio-related substance in the present invention is combined with only one eight-arm polyethylene glycol derivative molecule.
  • an eight-arm polyethylene glycol derivative is modified with a biologically relevant substance having two or more reaction sites, in the case of a bio-related substance molecule modified by the same eight-arm polyethylene glycol derivative, unless otherwise specified It can react with any one or more reaction sites of the bio-related substance; preferably, one bio-related substance molecule reacts with only one functional group.
  • the invention also discloses an eight-arm polyethylene glycol modified small molecule drug corresponding to the residue (SD) of the small molecule drug in the formula (2).
  • Preferred structures thereof include residues (SD) of the general formula (41), the general formula (42), and the formula (43) wherein D is a small molecule drug.
  • the SD in the same molecule is derived from the same small molecule drug, and may be a residue formed by different reaction sites participating in the reaction.
  • the small molecule drug is a biologically relevant substance having a molecular weight of not more than 1000 Da, or a small molecule mimetic or active fragment of any biologically relevant substance.
  • the small molecule drug may also be any derivative, or a pharmaceutically acceptable salt of either.
  • the derivatives include, but are not limited to, anthraquinones, nucleosides, amino acids, and polypeptide derivatives in addition to molecularly modified derivatives.
  • the type of the small molecule drug is not particularly limited and may be an organic, inorganic, organometallic compound, oligopeptide or polypeptide and other biologically relevant substances having a molecular weight of not more than 1000 Da.
  • a biologically relevant substance having a molecular weight of not more than 1000 Da in any of the classes (1) and (3) to (14) and A small molecule mimetic or active fragment (including variants) of any biologically relevant substance.

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Abstract

公开了一种八臂聚乙二醇衍生物(式1)、制备方法及其修饰的生物相关物质，其中，一个四价基团U、四个三价基团Ec共同构成对称性高的八价中心结构CORE 0，Lc连接八价中心与八条聚乙二醇臂，具有多分散性或单分散性，其聚合度为n1～n8；PEG单链末端连接至少1个功能性基团F(k≥1)；PEG链与F之间，可不连接(g＝0)或通过二价连接基L0连接末端支化基团G(g＝1)，后者提供更多的反应位点，使可结合更多药物分子，提高载药量。该物质的类似中心对称的结构，使得在规模生产中分子量控制更加精确，更易获得窄分子量分布的产品；其修饰的生物相关物质性能更均一、易控。

Description

一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质 技术领域
本发明涉及高分子合成领域，一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质。
背景技术
聚乙二醇化(PEGylation)是药物修饰的重要手段之一。其中，官能化聚乙二醇(PEG)可以利用其含有的活性基团与药物分子(包括蛋白药物和有机小分子药物)、肽类、糖类、脂类、寡核苷酸、亲和配体、辅因子、脂质体以及生物材料等通过共价键进行偶联，实现对药物和其他生物相关物质的聚乙二醇修饰。经修饰后的药物分子将具备聚乙二醇的许多优良性质(如亲水性、柔性、抗凝血性等)。同时，由于空间排斥效应，聚乙二醇修饰后的药物避免肾小球的过滤及生物反应如免疫反应，使其比未修饰的药物在血液中有着更长的半衰期。例如：Greenwald等人(J.Org.Chem.1995,331-336)通过与聚乙二醇偶联的手段修饰紫杉醇，增加其水溶性。
自1995年，Monfardini将两根线性甲氧基聚乙二醇分别接到赖氨酸的两个氨基上得到两臂的分叉型(V型)聚乙二醇，再将赖氨酸的羧基活化成琥珀酰亚胺活性酯，并用于蛋白质修饰研究(Bioconjugate Chem.1995,6,62-69)以后，这种方法被推广为最普遍的制备单一官能化的支化聚乙二醇及其药物衍生物的方法，并已经在三种商业化的药物中得到应用。相比于相同分子量的线性聚乙二醇，由于具有特殊的分子形态，带支链的聚乙二醇可以在药物的表层形成一层伞形的保护层，增大了药物分子周围的空间位阻，比线性聚乙二醇能更有效地阻止体内其它大分子物质对药物的进攻，减少了药物在生物体内失活或被酶水解的程度，延长了药物在体内的作用时间。
除线性单官能化、线性双官能化聚乙二醇产品外，多臂聚乙二醇如三臂聚乙二醇、四臂聚乙二醇、六臂聚乙二醇、八臂聚乙二醇等，因其在结构、载药量上的优势在市场上也开始占据一席之地。尤其是对于小分子药物，由于溶解性低、毒副作用大，极大地限制了其在临床上的应用。而采用传统的线性结构，不论是单官能化还是双官能化，在提升溶解性并降低毒副作用的同时，也往往由于药物分子被PEG链所包埋，而导致药物活性大大降低。相对于线性结构、多臂支化结构的聚乙二醇衍生物，可同时实现溶解性的提高、毒副作用的降低和药物活性的高保持度。此外，多臂结构的体系粘度大大降低，还有利于获得更佳的药代动力学。目前已有两例四臂聚乙二醇修饰的小分子药物进入临床II、III期。
八臂聚乙二醇衍生物相比于四臂聚乙二醇，可提供更高的载药量，更好的溶解性和更高的药物活性。现有公开的八臂聚乙二醇结构有三聚季戊四醇(-O[CH2C(CH2O-)2CH2O]3-)及六聚甘油(-O[CH2CH(O-)CH2O]6-)两种八价中心结构，但据我们所知尚未有进入临床前研究或临床阶段的案例。
由于现有的八臂聚乙二醇分子结构内部的醚键比较稳定，聚乙二醇分子不可降解，且由于聚乙二醇的八价中心结构具有不对称性，导致引发环氧乙烷聚合时反应活性有差异，使得聚乙二醇的链长参差不齐，分子量均一性不够理想。
发明内容
本发明是针对上述背景，提供一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质。本发明所涉及的八臂官能团化聚乙二醇分子具有类似中心对称的结构，在产品合成过程中，分子量及其分布控制更加精确。分子结构中可引入可降解基团，允许在特定的环境下发生降解释药，从而提高药物的主动靶向性，可用于制备环境响应性的药物。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：一种八臂聚乙二醇衍生物，其结构如通式(1)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000001
其中，八臂聚乙二醇衍生物具有8个PEG链，且具有一个八价中心结构CORE8；所述八价中心结构含有由一个四价中心结构U和四个三价支化结构E1、E2、E3、E4组合而成的核CORE
Figure PCTCN2016085286-appb-000002
其中，U为四价中心结构；E1、E2、E3、E4为连接于四价中心结构U的三价支化结构，且在同一分子中，E1、E2、E3、E4可以彼此相同也可以不同；优选相同，记为Uc；
L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42为连接聚乙二醇链段与CORE的八个端基的二价连接基；L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42各自独立地存在或不存在，且在同一分子中可以彼此相同或不同；优选相同，记为Lc；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8为PEG链段的聚合度，各自独立地选自2至约2000，且在同一分子中可以彼此相同或不同；优选2至约1000；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG链段各自独立为多分散性或单分散性；
G为末端支化基团，选自三价或更高价态的连接基，连接PEG链段与末端的功能性基团；L0为二价连接基，连接PEG链段与末端支化基团G；
g为0或1；整数k为1或2～250；当八个分支链末端的k均大于2时，八个分支链末端的k可以各自独立地相等或不同；
g＝0时，k＝1，L0、G均不不存在；
g＝1时，G存在，L0可以存在或不存在，k为2～250；
F中含有功能性基团，F的结构为
Figure PCTCN2016085286-appb-000003
其中，q、q1各自独立地为0或1；Z1、Z2各自独立地为二价连接基；R01为能与生物相关物质相互反应的功能性基团；
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解；同一分子中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且上述任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
一种八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其通式如式(2)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000004
其中，g为0或1；EF可表示为ED(结构为
Figure PCTCN2016085286-appb-000005
)或EF1(结构为
Figure PCTCN2016085286-appb-000006
)，其中，D不等于E01。其中，D为被修饰的生物相关物质与八臂聚乙二醇衍生物反应后形成的残 基；E01选自R01、被保护的R01、脱保护的R01或被封端的R01；R01为能与生物相关物质发生反应的反应性基团；L为八臂聚乙二醇衍生物中的反应性基团与生物相关物质反应后形成的连接基。其中一个分支链末端的D的数量标记为kD，0≤kD≤k，同一分子中各个分支链的kD各自独立地相同或不同，且任一个八臂聚乙二醇衍生物分子中的D数量总和至少为1，优选至少为8。当g＝1时，则G-(EF)k可表示为
Figure PCTCN2016085286-appb-000007
其中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0、G、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、k、Z1、Z2、q、q1的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质可稳定存在或可降解；同一分子中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0、G、(Z2)q-(Z1)q1、(Z2)q-L各自独立地可稳定存在或可降解，且上述任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明所涉及的一种八臂官能团化聚乙二醇具有近似中心对称的结构，当采用聚合方式引入8个PEG链段时，八元醇引发剂(OctaIN,CORE8(OH)8)的不同引发位点的反应速率相近甚至相对，使不同PEG臂之间的分子量较为一致，分子量分布控制更窄，与三聚季戊四醇或六聚甘油作为引发剂相比，所得产物性能更佳。(2)相比于线性聚乙二醇、三臂、四臂及六臂聚乙二醇，八臂结构具有更低的粘度系数，有利于改善药代动力学，同时也增加了活性基团的数量，提高载药量。(3)在功能化基团和PEG臂之间可引入三价及三价以上的末端支化基团，进一步增加了聚乙二醇中的活性基团数量，很大程度上提高了载药量，可进一步提高药效。(4)除利用八元醇引发剂直接引发环氧乙烷聚合，从而引入八个聚乙二醇臂以外，还可以通过共价反应的方式将八个PEG臂偶联至八官能化小分子(OctaSM)的末端，随分子量重量百分比的重新分配而使得高分子量的偶合产物分子量更为均一，多分散性系数(PDI)更低；对于八臂结构分子量较高时，可通过降低单链原料PDI而实现更窄的分子量分布。(5)上述OctaSM为单分散性时，可得到PDI＝1的单一分子量的产物，对应的八臂聚乙二醇衍生物及其修饰的生物相关物质具有确定的结构和分子量，标准化控制和生产的程度更高。(6)本发明的八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质中，八价中心结构(CORE8)、功能性基团(F)与聚乙二醇链之间各自独立地允许可降解连接基的存在，允许在特定的环境下发生降解释药，改善药物的组织分布，增加在病灶部分的蓄积，提高药效。
为了更好地说明本发明中八臂聚乙二醇衍生物与传统八臂聚乙二醇的不同，还引入以下几种参数。Ei(i＝1,2,3,4)中任两个三价支化中心之间的最大链长DEmax越短(指主架原子数，横跨U，不包含两个支化位点)、DEmax与最短链长DEmin的差值dDE越小、任一个Ei(i＝1,2,3,4)中的两个分支长度越接近(靠近PEG侧，自三价支化中心至PEG链的氧原子的主架原子数)，则CORE8的八个末端分布越均一。采用聚合方式引入PEG链时，所得八个PEG链的长度约接近，则修饰药物后的产物质量越均匀，性能越高；采用偶联方式时，PEG链数小于8的副产物的含量则越低。本发明优选Li1(i＝1,2,3,4)、Li2(i＝1,2,3,4)八个二价连接基完全相同。
本发明可涵盖DEmax,dDE,dE2不做特别限制的通式(1)所示结构的八臂聚乙二醇衍生物。不过，本发明优选DEmax≤100，更优选DEmax≤50，更优选DEmax≤30，更优选DEmax≤20，更优选DEmax≤15。本发明中最小的DEmax出现在通式(8)、(9)中，对应DEmax＝5,dDE＝0。本发明优选dDE≤21，更优选dDE≤10，更优选dDE≤6，更优选dDE≤4，更优选dDE≤2，最优选dDE＝0。需要说明的是，当Ei(i＝1,2,3,4)中任两个三价支化中心之间跨过环状结构时，整个环状结构的长度记为2，如
Figure PCTCN2016085286-appb-000008
假设末端O均直接连接三价支化中心，则DEmax分别为14、12，dDE分别为10、6。
自Ei的支化中心至相应两个PEG链氧原子的两个分支的长度差记为dE2，且dE2≤10，优选dE2≤5，更优选dE2≤4，更优选dE2≤3，更优选dE2≤2，更优选dE2≤1，最优选dE2＝0。Li1和Li2相等且具有对称支化结构的Ei(i＝1,2,3,4)满足dE2＝0。当dE2＝0时，举例如
Figure PCTCN2016085286-appb-000009
Figure PCTCN2016085286-appb-000010
但dE2＝0时，仅表示两个支链长度相同，可能为对称结构，也可能为不对称结构，是否对称取决于两个支链的结构是否相同。ddE2≥1时，Ei(i＝1,2,3,4)具有不对称结构。以下以Li1和Li2相等时为例。dE2＝1的举例如
Figure PCTCN2016085286-appb-000011
Figure PCTCN2016085286-appb-000012
dE2＝2的举例如
Figure PCTCN2016085286-appb-000013
Figure PCTCN2016085286-appb-000014
dE2＝3的举例如
Figure PCTCN2016085286-appb-000015
dE2＝4的举例如
Figure PCTCN2016085286-appb-000016
符合本发明目的的八臂聚乙二醇衍生的DEmax,dDE,dE2最优选满足以下条件中至少一个：DEmax≤15、dDE≤2、dE2≤1。
本发明的通式(6)和(7)、通式(8)和(9)、通式(10)和(11)、通式(12)和(13)、通式(14)和(15)、通式(16)和(17)、通式(18)和(19)、通式(20)和(21)、通式(22)和(23)、通式(24)和(25)、通式(26)和(27)、通式(28)和(29)、通式(30)和(31)、通式(32)和(33)、通式(34)和(35)对应的(DEmax,dDE,dE2)依次为(7,0,1),(5,0,0),(6,2,0),(8,2,1),(11,4,1),(9,4,0),(11,5,1),(9,5,0),(7,2,0),(9,2,1),(9,2,0),(11,5,0),(10,3,0),(14,7,0),(17,11,0)。传统的三聚季戊四醇(-O[CH2C(CH2O-)2CH2O]3-)、六聚甘油(-O[CH2CH(O-)CH2O]6-)，最远的两个支化点之间的间距、最近的两个支化点之间的间距差、各羟基氧原子与末端支化中心之间的间距差，近似上述的参数DEmax,dDE,dE2，对应于(6,3,0),(19,16,1)。从对比可知，本发明提供的八臂聚乙二醇衍生物可实现更佳的综合性质。
具体实施方式
术语解释
本发明涉及的术语大多在文献CN104530413A([0024]～[0145]段)、104530415A([0042]～[0163]段)、CN104530417A([0021]～[0142]段)中已公开，这里不再完全重复赘述。其中的术语解释及相关结构举例作为参考一并纳入本发明中。
参考文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A，概括地讲，有关化合物和结构的术语包括但不限于烃、脂肪烃、芳烃、芳烷烃、饱和烃、烷烃、饱和脂肪烃、不饱和烃、不饱和脂肪烃、烯烃、炔烃、二烯烃、开链烃、直链结构(不含侧基)、直链烃、直链脂肪烃、支链烃、支链结构(含侧基)、支链脂肪烃、环烃、环状结构、树状结构、梳状结构、超支化结构、成环原子、环骨架、碳环、脂环烃、脂环、饱和脂环、饱和脂环烃(环烷烃)、不饱和脂环、不饱和脂环烃、环烯烃、环炔烃、环二烯烃、苯环、芳环、稠环、构成环骨架的结构单元、含有或不含嵌套的环状结构、杂原子、杂原子的种类、杂环、脂杂环、芳杂环、杂脂环、杂芳环、氧杂、氮杂、硫杂、磷杂、杂原子的数量、氮氧杂化合物、氮硫杂化合物、杂原子的位置、环状结构的数量、单环、多环、单环化合物、多环化合物、环的数量、双环、三环、四环、环状结构之间的连接方式、螺环、稠环、桥环、多环中任意两个相连接的环、杂单环(单杂环)、杂多环、杂螺环、杂桥环、杂稠环、稠芳环、稠杂环(杂稠环)、芳稠杂 环(芳并杂环)、苯并杂环、杂稠杂环、杂稠芳环、单环烃、多环烃、螺环烃、桥环烃、稠环烃、稠芳烃、饱和环烃(环烷烃)、不饱和环烃、不饱和脂环烃、芳烃、杂烃、开链杂烃、杂环烃、脂杂烃、芳杂烃、脂杂环烃、脂杂开链烃、饱和脂杂烃(杂烷烃)、杂芳烃、稠杂烃、稠杂环烃、芳稠杂环烃、杂稠杂环烃、杂芳烷烃、开链杂烃、杂环烃、芳稠杂环烃、杂稠杂环烃等。
本发明中的杂原子没有特别限定，包括但不限于O、S、N、P、Si、F、Cl、Br、I、B等。
本发明中，烃来源的环包括但不限于脂环、芳环、单环、多环、螺环、桥环、稠环、稠芳环、稠杂环、芳稠杂环、芳并杂环、苯并杂环、杂稠杂环、碳环、杂环、脂杂环、芳杂环、杂单环、杂多环、杂螺环、杂桥环、杂稠环、杂脂环、杂芳环、饱和脂环、不饱和脂环等中任一种环状结构、任两种或两种以上环状结构的组合，所述组合中环状结构的数量没有特别限制。本发明中通常根据是否含有芳环或杂芳环进行两类。
本发明中，烃中任一位置的碳原子被杂原子取代形成的化合物，统称为杂烃。
参考文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A，概括地讲，有关基团的术语包括但不限于基团、残基、基团的价态、一价基团、二价基团、三价基团、四价基团、……、一百价基团、连接基、氧基、硫基、烃基、一价烃基、二价烃基(亚烃基)、三价烃基、取代原子、取代基、烃基取代基、含杂原子的基团、杂烃基、含杂原子的取代基、酰基、碳酰基、非碳酰基、烃基氧基、烃基硫基、酰基氧基(酰氧基)、氧基酰基、氨基酰基、酰基氨基、取代的烃基、烃基取代的烃基(仍属于烃基)、饱和烃基(烷基)、不饱和烃基、烯基、炔基、二烯基、烯烃基、炔烃基、二烯烃基、开链烃基、直链烃基、支链烃基、环烃基、脂肪烃基、脂环烃基、环烷烃基、不饱和脂环烃基、单环烃基、多环烃基、芳基、芳烃基、芳烷基、杂烃基取代的烃基(属于杂烃基)、脂杂烃基、杂烷基、开链杂烃基、脂杂环烃基、杂环烃基、杂环取代的烃基、芳杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、杂芳烷基、稠环烃基、稠芳基、稠杂环烃基、芳稠杂环烃基、杂稠杂环烃基、氧杂烃基、氮杂烃基、硫杂烃基、磷杂烃基、单杂的杂烃基、双杂的杂烃基、多杂的杂烃基、亚烷基、亚烃基的来源、不饱和脂肪烃获得的亚烃基、亚环烃基、亚脂环烃基、亚芳基、亚芳烃基、环状结构作为取代基、亚烃基中可以含有或不含取代基或侧基、亚烃基中连接其它基团的两个位置、保护基、巯基保护基、炔基保护基、羟基保护基、氨基保护基、氨基、二价连接基等。
上述烃、脂肪烃、芳烃、芳烷烃、饱和烃、烷烃、不饱和烃、烯烃、炔烃、二烯烃、开链烃、直链烃(直链脂肪烃)、支链烃(支链脂肪烃)、环烃、脂环烃、环烷烃、不饱和脂环烃、环烯烃、环炔烃、环二烯烃、单环烃、多环烃、螺环烃、桥环烃、稠环烃、稠芳烃、杂烃、脂杂烃、开链杂烃、杂环烃、脂杂环烃、芳杂烃、杂芳烃、杂芳烷烃、稠杂环烃、芳稠杂环烃、杂稠杂环烃等中的一个或多个氢原子可以被杂原子或任意合适的基团所取代，依次对应取代的烃、取代的脂肪烃、取代的芳烃、取代的芳烷烃、取代的饱和烃、取代的烷烃、取代的不饱和烃、取代的烯烃、取代的炔烃、取代的二烯烃、取代的开链烃、取代的直链烃(取代的直链脂肪烃)、取代的支链烃(取代的支链脂肪烃)、取代的环烃、取代的脂环烃、取代的环烷烃、取代的不饱和脂环烃、取代的环烯烃、取代的环炔烃、取代的环二烯烃、取代的单环烃、取代的多环烃、取代的螺环烃、取代的桥环烃、取代的稠环烃、取代的稠芳烃、取代的杂烃、取代的脂杂烃、取代的开链杂烃、取代的杂环烃、取代的杂芳烷烃、取代的脂杂环烃、取代的芳杂烃、取代的杂芳烃、取代的稠杂环烃、取代的芳稠杂环烃、取代的杂稠杂环烃等等。本发明中，将所述用于取代的杂原子称为“取代原子”，所述用于取代的任一基团称为“取代基”。
本发明中，除杂烃基外，含杂原子的取代基还包括但不限于卤代烷基、硝基、硅基(三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三甲氧基硅基等)、烃基或杂烃基与氧基、硫基、酰基、酰基氧基、氧基酰基、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-等含杂原子的连接基直接相连形成的基团等等。以烃基为例，依次形成烃基氧基、烃基硫基、酰基、酰基氧基、烃基氧基酰基、氨基酰基、 酰基氨基等。
本发明中的酰基，包括碳酰基与非碳酰基，作为举例包括但不限于碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。并优选羰基、硫代羰基、磺酰基或亚磺酰基。没有特别指明的情况下，酰基特指碳酰基。
对于一个化合物、一个基团或一个原子，可以同时被取代和被杂化，例如硝基苯基取代氢原子，又如-CH2-CH2-CH2-被替换为-CH2-S-CH(CH3)-。
本发明中的亚烃基的来源没有特别限制，例如可以源自脂肪烃或芳烃，也可以源自饱和烃或不饱和烃，也可以源自直链烃、支链烃或环烃，还可以源自烃或杂烃等等。从饱和度的角度，例如可以源自烷烃、烯烃、炔烃、二烯烃等；对于环烃，例如可以源自脂环烃或芳烃、单环烃或多环烃；对于杂环烃，例如可以源自脂杂环烃或芳杂环烃。
本发明中所涉及的保护基如巯基保护基、炔基保护基、羟基保护基、氨基保护基等均没有特别限制。已公开的专利及文献中，包括文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中记载的保护基均作为参考纳入本发明之中。其中，所述被羟基保护基保护的羟基没有特别限制，例如可以为醇羟基、酚羟基等的羟基。其中，所述由氨基保护基的氨基没有特别限制，例如可以来自伯胺、仲胺、联胺、酰胺等。本发明中氨基没有特别限制，包括但不限于伯氨基、仲氨基、叔氨基、季铵离子。
为简便起见，本发明中也将基团中的碳原子数范围以下标形式标注在C的下标位置，表示该基团具有的碳原子数，例如C1-10表示“具有1至10个碳原子”、C3-20表示“具有3至20个碳原子”。“取代的C3-20烃基”指C3-20烃基的氢原子被取代得到的化合物。“C3-20取代的烃基”指烃基的氢原子被取代后得到的化合物中具有3-20个碳原子。又如当一个基团可选自C1-10烃基时，可选自下标所示范围中任一种碳原子数的烃基，即可选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10烃基中任一种烃基。本发明中，在没有特别说明的情况下，以区间形式标记的下标均表示可选自该范围内任一整数，该范围包括两个端点。
对于本发明中两个或多个的对象“各自独立地优选”，当具有多级的优选情况时，并不要求均选自同级的优选组，可以一个为大范围的优选、一个为小范围的优选，也可以一个为最大范围、另一个为任一种优选情况，也可以选自同级的优选。例如，“R8、R9、R10、R11、R12的碳原子数各自独立地优选为1～20，更优选为1～10”，可以均为1～20，也可以均为1～10，也可以部分为1～20，而其它的为1～10。
本发明中的二价连接基，例如亚烃基、亚烷基、亚芳基、酰胺键等，没有特别限定的情况下，其连接其它基团时可选两个连接端中的任一个，例如在A-CH2CH2-和-CH2-B之间以酰胺键作为二价连接基时，可以为A-CH2CH2-C(＝O)NH-CH2-B或A-CH2CH2-NHC(＝O)-CH2-B。有的结构式中用星号加以标记作为定向的连接端。
当涉及到的结构具有同分异构体时，没有特别指定的情况下，可以为其中任一种异构体。例如对于存在顺反异构体的结构，既可以为顺式结构也可以反式结构。如对于烷基，没有特别指定的情况下，指失去任一位置的氢原子形成的烃基。具体地，如丙基指正丙基、异丙基中任一种，亚丙基指1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基中任一种。
在结构式中，当连接基的端基与其保护的取代基易发生混淆时，如在结构式
Figure PCTCN2016085286-appb-000017
中，采用的
Figure PCTCN2016085286-appb-000018
来标记二价连接基中连接其它基团位置。当不会产生歧义时也可不特别标记，如以下的苯撑结构
Figure PCTCN2016085286-appb-000019
本发明中环状结构用圆形表示，根据环状结构的特征不同加以不同的标注。例如，
Figure PCTCN2016085286-appb-000020
表示任意的环状结构；
Figure PCTCN2016085286-appb-000021
表示脂肪族的环状结构，且不含任何芳环或杂芳环，也称脂肪族环；
Figure PCTCN2016085286-appb-000022
表示芳香族的环状结构，至少含有一个芳环或杂芳环，也称芳香族环；
Figure PCTCN2016085286-appb-000023
表示含环状单糖骨架的糖类或糖类衍生物的骨架，也称糖环；
Figure PCTCN2016085286-appb-000024
表示环中含有酰胺键、酯键、酰亚胺、酸酐等化学键的环，也称缩合环；
Figure PCTCN2016085286-appb-000025
为水溶性聚合物的环状骨架，也称聚合物环；对水溶性聚合物的分子量没有特别限制。
作为举例，如
Figure PCTCN2016085286-appb-000026
Figure PCTCN2016085286-appb-000027
分别表示含氮原子、双键、偶氮基、三键、二硫键、共轭二烯键、酸酐、酰亚胺键、三氮唑的环状结构。
没有特别指明的情况下，本发明中的环状结构包括但不限于脂肪族环
Figure PCTCN2016085286-appb-000028
芳香族环
Figure PCTCN2016085286-appb-000029
糖环
Figure PCTCN2016085286-appb-000030
缩合环
Figure PCTCN2016085286-appb-000031
聚合物环
Figure PCTCN2016085286-appb-000032
CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中相关举例均纳入本发明中。
脂肪族环包括脂环和脂杂环，作为举例如环丙烷、环氧乙烷、氮杂环丙烷、环丁烷、环丁烯、方酸、环丁烷二酮、半方酸、环戊烷、茂、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、二氢异恶唑、恶唑烷、环己烷、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、降冰片烷、降冰片烯、降冰片二烯、1,4,7-三氮杂环壬烷、轮环藤宁等，需要补充说明的是，呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、吡唑等具有弱芳香性的环也包括在脂肪族环中，三氮唑也包括在此类，可归为脂杂环。
糖环，举例包括但不限于呋喃糖环、吡喃糖环、环糊精等。
芳香族环包括芳环和芳杂环，举例包括但不限于苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪、四嗪(1,2,3,4-、1,2,4,5-和1,2,3,5-三种异构体)、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽(呫吨)、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛炔、氮杂二苯并环辛炔等，任一种的被取代形式，或任一种的被杂化形式。其中，环上的氮原子还允许以阳离子的形式存在。如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪是苯的氮杂形式，吲哚、异吲哚是茚的氮杂形式，咔唑是芴的氮杂形式，呫吨是二氢蒽的氧杂形式，硫代呫吨是二氢蒽的硫杂形式，9H-硫代呫吨-10,10-二氧化物是二氢蒽的砜杂化形式。吡啶嗡是吡啶的取代形式，此时，氮原子以阳离子形式存在。芳香族环除包括CN104530417A中的[130]～[131]段外，还包括[267]～[284]段。需要说明的是，三价联苯中的联苯并非基础环状核结构，而是由一个三价苯基的环状核结构与一个二价苯基组合而成；三价的二苯基甲烷与三价联苯类似。
缩合环包括但不限于内酯(如β-丙内酯)、交酯(如丙交酯)、内酰胺(如β-丙内酰胺)、环酰亚胺(如马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、3H-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮)、环酸酐、环肽等。
本发明中“取代的”，以“取代的”“烃基”为例，指被取代的“烃基”中任一位置的任一个或一个以上的氢原子可以被任一取代原子或任一取代基所取代。没有特别限定的情况下，其中的取代原子没有特别限制，优选卤素原子。没有特别限定的情况下，其中的取代基没有特别限制，包括但不限于上述术语部分列举的所有取代基，选自所述烃基取代基或含杂原子的取代基中任一种。进行描述时，可直接对可选的取代原子和取代基的组合进行说明，如“所述取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。”
本发明中基团的“可稳定存在”和“可降解”是一对相对的概念。
“可降解”指发明化学键的断裂，且断裂为彼此独立地至少两个残基。如果经化学变化后改变了结构，但整个连接基仍仅为一个完整的连接基，那么该连接基仍归到“可稳定存在”的范畴。所述可降解的条件没有特别限制，既可为体内生理条件，也可为体外模拟生理环境或其它条件，优选在体内生理条件及体外模拟生理条件。所述生理条件没有特别限制，包括但不限于血清、心、肝、脾、肺、肾、骨骼、肌、脂肪、脑、淋巴结、小肠、生殖腺等部位，可以指细胞内，也可指细胞外基质中，可以指正常生理组织，也可以指病变生理组织(如肿瘤、炎症等)。所述体外模拟环境没有特别限制，包括但不限于生理盐水、缓冲液、培养基等。所述可降解的速度没有特别限制，例如既可以为酶作用下的快速降解，也可以指生理条件下的缓慢水解等。所述的体内生理条件包括治疗时的生理条件，如紫外照射、热疗等情况。包括但不限于在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等条件下可降解，优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性等条件下可降解。所述可降解指在上述任一条件下的刺激下发生降解。所述光条件包括但不限于可见光、紫外光、红外光、近红外光、中红外光等光照条件。所述热条件指高于正常生理温度，通常指高于37℃的温度条件，且通常低于45℃，优选低于42℃。所述低温条件，如液氮治疗时的低温。所述酶条件没有特别限制，生理条件下可生成的酶均包含在内，作为举例，如肽酶、蛋白酶、裂解酶等。所述氧化还原条件没有特别限制，如巯基与二硫键之间的氧化还原转变、氢化还原转变。所述酸性、碱性条件主要指正常组织、病变组织、处于治疗期的器官或组织等体内部位的pH条件，比如胃为酸性条件，肿瘤部位也往往偏酸性。这里的可降解指可通过体内代谢作用发生降解(如生理作用、如酶、如氧化还原等)、在体内特定部位因微环境刺激而发生降解(如酸性、碱性)、或在临床治疗刺激下发生降解(如光、如热、如低温)等。需要说明的是，有机化学中相对于生物体而言的一些极端条件，如强酸、强碱、高温(如100℃以上)等条件下的键断裂，并不包括在本发明的可降解条件的范畴。又如，虽然醚键可在如氢溴酸的强酸条件下发生断裂，但本发明中始终将其归为可稳定存在的连接基。
相对地，只要连接基能保持作为一个完整的连接基存在，则定义为“可稳定存在”，其中，允许发生能保持连接基完整性的化学变化。所述化学变化没有特别限制，包括但不限于异构化转变、氧化、还原、离子化、质子化、去质子化、取代反应等。可稳定存在的条件没有特别限制，包括但不限于光、热、低温、酶、氧化还原、中性、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等条件下可稳定存在，优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性等条件下可稳定存在。这里的稳定存在指不进行特殊刺激(如特殊部位的pH条件、治疗时的光、热、低温等)的条件下，在体内代谢循环中可保持稳定的连接，不因发生链的断裂而导致分子量降低。
此外，对同一个连接基而言，“可稳定存在”并非绝对的概念，比如酰胺键在酸性或碱性条件下相比于酯键要稳定地多，本发明中的“可稳定存在”的连接基包含了酰胺键。但是比如肽键遇到特定酶作用时，则可以断裂，因此也包括在“可降解”的连接基中。同样地，氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基等既可以为可稳定存在的连接基，也可以为可降解的连接基。更普遍地，氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基等更倾向会发生缓慢降解，而非肽键的酰胺键则在体内循环过程中可稳定存在。又如常见的酯键可在酸、碱条件下降解，而包含在特殊结构 的中酯键也可在紫外光条件下发生降解。
为了更明确地对化合物的结构进行定义，本发明中对于“可稳定存在”和“可降解”提供了一个参考的判断标准，即在一个有限的时间区间内的考察化学键接保持百分比的90％为界，通常以官能化聚乙二醇的修饰产物的药代动力学曲线为参考，以符合临床评价标准的剂量百分比为基准。例如，对于静脉给药的PEG化药物，当血药浓度(以有效药物成分计，包括PEG化的药物以及降解后的非PEG化成分)低于初始浓度的15％(或者更符合该药物临床评价的比例)时，以其余85％为基数，如果一种连接基保持化学键接的比例超过90％则在本发明中属于可稳定存在的基团，反之如果低于90％则属于可降解的基团。
现有技术中所指的水解稳定、酶降解等也一并纳入本发明中。本发明的水解稳定，优选指生理条件下的水解速率低于每天1-2％，质量或摩尔量。典型化学键的水解速率可参考大多标准化学手册。
本发明中的氨基酸结构类型，在没有特别指明的情况下没有特别限制，既可以指L-型，也可以指D-型，还可以为两者的混合。
参考文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中有关氨基酸骨架、氨基酸衍生物骨架、环状单糖骨架的定义与举例亦作为参考纳入本发明中。其中，氨基酸骨架指具有氨基酸基本特征的残基，具体指失去羧羟基(包括所有的C端羧羟基，还包括如天冬氨酸、谷氨酸中侧基上的羧羟基)、羟基上的氢原子、酚羟基上的氢原子(络氨酸)、巯基上的氢原子(如半胱氨酸)、氮原子上的氢原子后(包括所有的N端氢原子，还包括侧基中氨基中的氢原子如赖氨酸上的ε-氨基上的氢原子、组氨酸及色氨酸的侧基环上的氨基中的氢原子等)、酰胺上的氨基(如天冬氨酸、谷氨酸等)、胍基侧基中的氨基或氨基中的氢原子形成的残基。氨基酸衍生物骨架指除具有氨基酸骨架外，还具有其基本特征的原子或基团部分。单糖骨架指具有环状结构的单糖失去所有的羟基后形成的残基，包括开链式单糖骨架、也包括环状单糖骨架(如呋喃糖环、吡喃糖环)。
本申请的分子量涉及“约”，一般指±10％，如分子量约5000Da，指4500～5500Da。
1.1.一种含活性官能团的八臂聚乙二醇衍生物，其通式如式(1)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000033
其中，八臂聚乙二醇衍生物具有8个PEG链，且具有一个八价中心结构CORE8；所述八价中心结构含有由一个四价中心结构U和四个三价支化结构E1、E2、E3、E4组合而成的核CORE
Figure PCTCN2016085286-appb-000034
其中，U为四价中心结构；E1、E2、E3、E4为连接于四价中心结构U的三价支化结构，且在同一分子中，E1、E2、E3、E4可以彼此相同也可以不同；优选相同，记为Uc，通式(1)表示为式(1a)，CORE表示为CORE0。
Figure PCTCN2016085286-appb-000035
L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42为连接聚乙二醇链段与CORE的八个端基的二价连接基；L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42各自独立地存在或不存在，且在同一分子中可以彼此相同或不同；优选相同，记为Lc，可均不存在，或均存在，此时通式(1)表示为式(1b)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000036
优选，E1、E2、E3、E4相同，且L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42相同，此时，通式(1)表示为式(1c)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000037
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8为聚乙二醇链段的聚合度，各自独立地选自2至约2000，且在同一分子中可以彼此相同或不同；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG链段各自独立为多分散性或单分散性；
G为末端支化基团，选自三价或更高价态的连接基，连接PEG链段与末端的2个或更多个的功能性基团；L0为二价连接基，连接PEG链段与末端支化基团G；
g为0或1；整数k为1或2～250；当八个分支链末端的k均大于2时，八个分支链末端的k可以各自独立地相等或不同；
g＝0时，k＝1，L0、G均不不存在；
g＝1时，G存在，L0可以存在或不存在，k为2～250；
F中含有功能性基团，F的结构为
Figure PCTCN2016085286-appb-000038
其中，q、q1各自独立地为0或1；Z1、Z2各自独立地为二价连接基；R01为能与生物相关物质相互反应的功能性基团；
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解；同一分子中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
1.1.1.聚乙二醇链的聚合度及分散性
通式(1)中，n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8表示八个聚乙二醇分支链的聚合度，各自独立地为2至约2000，在同一分子中可以彼此相同或不同。既允许同一分子中八个PEG链的EO单元数彼此相同或不同，也允许宏观聚合物中，八个PEG链的聚合度彼此相同或不同。所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG链各自独立地为多分散性或为单分散性。PEG链ni(i＝1,2,3,4,5,6,7or8)可以同为单分散性、同为多分散性、或者为单分散性与多分散性的任意组合。
需要说明的是，没有特别限定时，本发明中所指的“分子量”为“数均分子量”，Mn，其既可以为多分散性嵌段或物质的分子量，也可以为单分散性嵌段或物质的分子量，没有特别指明的情况下，一般特指多分散性的聚合物。没有特别写明时，单位为道尔顿，Da。
对于多分散性的PEG链ni(i＝1,2,3,4,5,6,7or8)，其数均分子量优选2至约1500Da；更优选2至约1000；更优选2至约500；更优选5～至约500；更优选约11至约500；更优选约22至约500；更优选约30至约250；更优选约34至约150。上述越优选的情况，对应的PEG链段的分子量越常规，制备越简单易控，分子量的PDI(多分散系数)越窄，性能越均一。常见的聚合法获得的线性PEG的数均分子量约2kDa～40kDa。本发明中，数均分子量优选约500,600,700,800,900,1000,1500,2000,2500,3000,3350,3500,4000,5000,5500,6000,6500,7000,7500,8000,8500,9000,9500,10000,11000,12000,13000,14000,15000,16000,17000,18000,19000或20000,单位为Da。更优选约1000,1500,2000,2500,3000,3350,3500,4000,5000,5500,6000,6500,7000,7500,8000,8500,9000,9500,10000,11000或12000Da。更优选约1000,1500,2000,3000,3350,3500,4000,5000,6000,7000,8000,9000或10000Da。更优选约1000,1500,2000,3350,3500,4000,5000或6000Da。
对于单分散性的PEG嵌段ni(i＝1,2,3,4,5,6,7or8)，其分子量用氧化乙烯基单元数(oxyethylene，记为EO单元)进行定义。根据现有常规技术制备的单分散性聚乙二醇的EO单元数大约在1～70之间，包括但不限于参考文献《Expert Rev.Mol.Diagn.2013,13(4),315-319》、《J.Org.Chem.2006,71,9884-9886》、《Angew.Chem.2009,121,1274-1278》、《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2015,25:38-42》、《Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54:3763-3767》及上述文献所引用文献中所列举的EO单元数。典型的单分散PEG的EO单元数包括但不限于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、16、20、22、24、27、29、36、44、48、56、62、64、67等。需要特别指出的是，本发明中所指的单分散性除了只具有一种EO单元数的单一组分外，还可以为单分散性的混合物，但要求不同组分的相对含量百分数是确定的，也即混合物的PDI为1，此时对应的数均聚合度可以为整数，也可以为非整数。如果由单分散性嵌段或物质的混合物构成的产物中，各组分含量不确定，PDI大于1，仍形成多分散性的嵌段或物质。单分散性的PEG嵌段，其EO单元数优选2～70；更优选3～70；更优选3～70；更优选3～50；更优选3～25。越优选的情况，其制备方法越多样。单分散的PEG链的EO单元数优选选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、20、22、24、26、27、28、29、30、32、34、36、38、40、42、44、45、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、67、68、70中任一种。
根据分子中八个PEG链的分散性的差异，通式(1)所述的八臂聚乙二醇衍生物包括以下三种情形：(a)所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为多分散性。通式(1)中，优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8。(b)所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为单分散性。通式(1)中，优选n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。(c)所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链其中任意1-7个分支链为多分散性，其余分支链为单分散性，且八个PEG链的分子量相接近或相等。
上述关于多分散性的描述针对通式(1)中的PEG链，而对于整个八臂聚乙二醇衍生物，其多分散性系数与单个PEG链的多分散性可以相同或不同。但整个化合物的PDI越低越好。因此，对于通式(1)所示的八臂聚乙二醇衍生物的八条PEG链的链长分布，优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8(此时八条链的数均分子量可以各自独立地相同或相接近)或 n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8(此时八条链具有固定分子量，且彼此相等)。此时PEG链的链长相等或相近，其修饰的生物相关物质更易获得均一的结构，有利于提高产物纯度和性能。n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8的情形适用于多分散性结构，可满足不同分子量的需求，而n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8的情形适用于单分散性结构，产品结构控制更精准，可获得质量更佳的修饰产物。
1.1.2.可降解性
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解。当可降解时，同一分子中，可降解位点数量可以为1个或更多个。关于可降解的位置：(1)可位于U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0、G、(Z2)q-(Z1)q1中任一种可降解的基团中，(2)也可发生在上述任一种基团与相邻基团的连接处，但不对Z1-R01的连接位置的降解性进行限定。对于第一种情形，所述可降解的基团中，含有酯基、碳酸酯基等可降解的二价连接基。对于第二种情形，则可以选择在U-Ei(i＝1,2,3or4)、Ei-Li1(i＝1,2,3or4)、Ei-Li2(i＝1,2,3or4)、Li1(i＝1,2,3or4)-O、Li2(i＝1,2,3or4)-O、O-L0、L0-G、G-Z2、Z2-Z1中任一个连接位置可发生降解。
根据八臂聚乙二醇衍生物中可降解位点数量及可降解位点位置的差异，对聚合物的稳定性及其所修饰药物的可释放性有着重要影响。(1)当在八个聚乙二醇链末端的功能性基团与聚乙二醇链之间可发生降解时，即-(Z2)q-(Z1)q1-的位置，药物分子和聚乙二醇结构脱离，使药物分子的活性位点最大程度暴露化，药物分子可最大程度地接近未修饰前的状态。(2)当在八价中心结构CORE8(O-)8位置发生降解时，包括U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、U-Ei(i＝1,2,3or4)、Ei-Li1(i＝1,2,3or4)、Ei-Li2(i＝1,2,3or4)、Li1(i＝1,2,3or4)-O、Li2(i＝1,2,3or4)-O中任一位置，此时药物可连接的聚乙二醇的分子量下降，从而降低对药物的包裹，增加药效。
比较典型的几种降解方式如下：(a)当g＝0或1，当仅在U内发生降解时，可降解为2、3或4个独立的聚乙二醇结构；(b)当g＝0或1，当仅在U-Ei(i＝1,2,3or4)的连接位置发生降解时，可降解为4个两臂PEG结构；(c)当g＝0或1，当仅在Ei(i＝1,2,3or4)内发生降解时，包括但不限于可降解为4个两臂PEG结构、或降解为8个线性PEG结构、或降解为1个四臂PEG结构及4个线性PEG结构；(d)当g＝0或1，当仅在Ei-Li1(i＝1,2,3or4)、Ei-Li2(i＝1,2,3or4)、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、Li1(i＝1,2,3or4)-O、Li2(i＝1,2,3or4)-O的位置发生降解时，可降解为8个线性PEG结构、或降解为1个四臂PEG结构及4个线性PEG结构；(e)当g＝0或1，当仅在-(Z2)q-(Z1)q1-的位置发生降解，所述位置含其与PEG侧的相邻基团形成的连接基，降解为八臂PEG结构，与独立的官能团残基；(f)当g＝1，且仅在L0的位置(包括L0内、O-L0连接、L0-G连接)，降解为八臂PEG结构及通过G连接的多个官能基团的团簇；(g)当g＝1，且仅在G内发生降解时，降解为八臂PEG、独立的官能团残基或多个官能团簇的残基。
所述八臂聚乙二醇衍生物中允许1种或1种以上的降解方式存在。当存在一种以上的降解方式时，可发生梯度式降解，更灵活地控制被修饰产物的降解动力学过程；对于PEG修饰的药物，其体内的药代动力学的控制更为灵活和精细，更能满足复杂的治疗效果的需求。
根据8条PEG链是否会随降解而解散，可简单地分为八价中心CORE8(O-)8和功能化的末端两类位置。其中，g＝0时，具有非支化的二价末端-O(Z2)q(Z1)q1-；g＝1时，具有支化末端-O-L0-G-((Z2)q(Z1)q1-)k。包括但不限于以下几种情况：
(1)八臂聚乙二醇衍生物具有稳定的八价中心和稳定的末端。
(2)八臂聚乙二醇衍生物具有稳定的八价中心和可降解的末端。
(3)八臂聚乙二醇衍生物具有可降解的八价中心和稳定的末端。
(4)八臂聚乙二醇衍生物具有可降解的八价中心和可降解的末端。
本发明的通式(6)～(37)所示结构的八臂聚乙二醇衍生物，均具有稳定的八价中心。其末端可稳定存在或可降解。上述各组合一个优选是具有稳定的八价中心，包括(1)和(2)。
1.1.3.支化基团U、Ei(i＝1,2,3或4)和G
U选自四价基团的集合G4中任一个四价基团。
E1、E2、E3、E4各自独立地选自集合G3中任一个三价基团。E1、E2、E3、E4有星号*标记时，由星号*标记的连接端指向四臂核结构U。
没有特别指定的情况下，对于k+1(k＝2～250)价基团G，可由其中任一个连接端指向分支链的聚乙二醇单元。G有星号*标记时，由星号*标记的连接端指向聚乙二醇单元。
通式(1)中，k表示末端所能连接的功能性基团R01的个数，各自独立地为1或2～250。当k＝1，g＝0，此时G不存在；
当k为2～250时，g＝1，此时G存在，且G是价态为k+1的连接基，L0可以存在或不存在。此时，k可为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33～251。相应地，G的价态为3～251，即G为三价、四价、五价、六价、七价、八价、九价、十价、十一价、十二价、十三价、十四价、十五价、十六价、十七价、十八价、十九价、二十价、二十一价、二十二价、二十三价、二十四价、二十五价、二十六价、二十七价、二十八价、二十九价、三十价、三十一价、三十二价、三十三价或34～251价的连接基。
k优选1～100，可细分为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33～100；更优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33～64；更优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
当八个分支链末端的k均大于2时，八个分支链末端的k可以各自相等或不同。
对于选自2～250的任一个k，G选自k+1价基团的集合Gk+1中任一个k+1价基团。
集合Gk+1中的任一个k+1价基团的稳定性没有特别限制，可以为可稳定存在的基团或可降解的基团。所述可稳定存在的条件、可降解的条件与术语部分一致。
Ei(i＝1,2,3or4)、三价的G各自独立地选自三价基团的集合G3中任一个三价基团，且在同一分子中可以彼此相同或不同。
U、四价的G各自独立地选自四价基团的集合G4中合适的四价基团，且在同一分子中可以彼此相同或不同。
包括集合G3、G4在内的集合Gk+1(k＝2～250)所包括的k+1(k＝2～250)价基团及其优选情况包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。
集合G3中的三价基团含有一个三价核结构。所述三价核结构可以为一个原子CM3，一个不饱和键CB3或一个环状结构CC3。三价核原子CM3、三价不饱和键核结构CB3、三价环状核结构CC3及三者的优选情况包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例，对应段[0211]～[0284]。
其中，三价核原子CM3没有特别限定，只要允许同时形成三个共价单键即可。作为举例如三价氮原子核、三价碳原子核
Figure PCTCN2016085286-appb-000039
三价硅原子核
Figure PCTCN2016085286-appb-000040
三价磷原子核(如
Figure PCTCN2016085286-appb-000041
Figure PCTCN2016085286-appb-000042
)等。三价核原子可以不连接任何原子或基团，如三价氮原子核，也可以连接其它原子或基团，如三价碳原子核、三价硅原子核、三价磷原子核等。
R37为三价硅支化中心的取代基，选自烃基，优选C1-20烃基，更优选C1-20烷基，最优选甲基。
R1为连接碳原子的氢原子或取代基。
作为取代基时，R1均没有特别限定。优选在阴离子聚合条件下可稳定存在的取代基。
作为取代基时，R1的碳原子数没有特别限制，优选碳原子数为1～20，更优选为1～10。
作为取代基时，R1可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
作为取代基时，R1的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
R1为氢原子或选自C1-20烃基、取代的C1-20烃基等中任一种的基团。其中，R1中的取代原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R1优选为氢原子或C1-20烷基、芳烷基、C1-20开链杂烃基、杂芳烃基、取代的C1-20烷基、取代的芳烃基、取代的C1-20开链杂烃基、取代的杂芳烃基等中任一种基团。
具体地，作为举例R1选自氢原子或选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基、取代的C1-20烷基、取代的芳烃基、取代的C1-20开链杂烃基、取代的杂芳烃基等中任一种基团。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子及取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C1-6烷基、烷氧基或硝基。
R1优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、C1-10卤代烃基、卤代乙酰基或烷氧基取代的C1-10脂肪烃基。其中，卤原子为F、Cl、Br或I。
R1最优选为氢原子、甲基或乙基。
其中，三价不饱和键核结构CB3没有特别限制，只要可同时形成三个共价单键即可。该不饱和键的成键原子可以为两个或两个以上。优选2个或3个。更优选2个。作为举例，如
Figure PCTCN2016085286-appb-000043
等。
其中，三价环状核结构CC3没有特别限制，只要可同时引出三个共价单键即可。引出共价单键的成环原子没有特别限制，包括但不限于N、C、Si、P等。该环状结构选自包括但不限于脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。该环状结构可以是单环，如来自环己烷、呋喃糖环、吡喃糖环、苯环、吡啶、三氮唑、三氮杂环壬烷等的三价环；也可以是多环，如来自芴、咔唑、金刚烷等的环。可以是天然存在的环状结构，如来自任一环状单糖的任一个三价单环，也可以是经化学反应生成的三价环，如环肽、内酯、内酰胺、交酯等。被引出的共价单键可以直接从成环原子引出，可以通过不饱和键引出。被引出的三个共价单键，可同时从三个成环原子引出三个共价单键，如
Figure PCTCN2016085286-appb-000044
也可以其中两个共价单键来自同一个成环原子
Figure PCTCN2016085286-appb-000045
其中，M5、M6、M7、M23为成环原子，即位于环上的原子。M5、M6、M7、M23各自独立地为碳原子或杂原子，在同一分子中可以彼此相同或不同。M5、M6、M7、M23各自独立地优选为碳原子、氮原子、磷原子或硅原子。M5、M6、M7、M23所在的环为3～50元环，优选3～32元环，更优选3～18元环，更优选5～18元环。
M23为环上引出2个单键的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子。当为氮原子时，以季铵阳离子形式存在。
M5、M6、M7所在的环、M23、M6所在的环没有特别限制，包括但不限于
Figure PCTCN2016085286-appb-000046
Figure PCTCN2016085286-appb-000047
等。成环原子数没有特别限定，优选为3～50元环，更优选为3～32，更优选为3～18。
其中，脂肪族环
Figure PCTCN2016085286-appb-000048
为任一种脂环或脂杂环，且成环原子各自独立地为碳原子或杂原子；所述杂原子没有特别限定，包括但不限于氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、硅原子、硼原子等。脂环的成环原子上的氢原子可以被任一取代原子或取代基取代，也可以不被取代。所述取代杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。概况地讲，所述脂环与脂杂环包括但不限于单环、多环、螺环、桥环、稠环、碳环、杂环、脂杂环、杂单环、杂多环、杂螺环、杂桥环、杂脂环中任一种环状结构或任两种或两种以上环状类型的组合结构。
其中，芳香族环
Figure PCTCN2016085286-appb-000049
为任一种芳环或芳杂环，且成环原子各自独立地为碳原子或杂原子；所述杂原子没有特别限定，包括但不限于氮原子、磷原子、硅原子、硼原子等。芳环的成环原子上的氢原子可以被任一取代原子或任一取代基取代，也可以不被取代。所述取代杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。所述取代原子优选卤素原子。所述取代基优选有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团。概况地讲，所述芳环与芳杂环：包括但不限于单环、多环、稠环、稠芳环、稠杂环、芳稠杂环、芳并杂环、苯并杂环、杂稠杂环、碳环、杂环、芳杂环、杂单环、杂多环、杂稠环、杂芳环中任一种环状结构或任两种或两种以上环状类型的组合结构。芳香族环优选上述的苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪、四嗪(1,2,3,4-、1,2,4,5-和1,2,3,5-三种异构体)、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽(呫吨)、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛炔、氮杂二苯并环辛炔等，任一种的被取代形式，或任一种的被杂化形式。
其中，糖环
Figure PCTCN2016085286-appb-000050
为具有环状单糖骨架的糖类或糖类衍生物的骨架。所述糖类或糖类衍生物来源为天然单糖或非天然单糖。所述环状单糖的结构为其同分异构体、手性异构体、旋光异构体、构象异构体、旋转异构体中任一种形式或任两种或两种以上的组合形式。例如，吡喃糖环可以为船式构象，也可以为椅式构象。
Figure PCTCN2016085286-appb-000051
选自环状单糖或环状单糖衍生物的骨架
Figure PCTCN2016085286-appb-000052
寡聚糖或寡聚糖衍生物的骨架
Figure PCTCN2016085286-appb-000053
多糖或多糖衍生物骨架
Figure PCTCN2016085286-appb-000054
中任一种。
Figure PCTCN2016085286-appb-000055
及三者的优选情况包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例，对应段[0231]～[0234]。
所述环状单糖或环状单糖衍生物的骨架，其碳原子数为3、4、5、6或7，其结构为同分异构体、手性异构体、旋光异构体、构象异构体、旋转异构体中任一种形式或任两种或两种以上形式的组合形式。优选具有6个碳原子的环状单糖骨架的单糖或单糖衍生物，作为举例，包括但不限于葡萄糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、阿洛 酮糖、果糖、山梨糖、塔格酮糖、肌醇中任一种单糖。环状结构优选五元环或六元环。
所述寡聚糖或寡聚糖衍生物的骨架，其环状单糖骨架之间的组合方式包括但不限于线性、支化、超支化、树状、梳状、环状的方式。其单糖单元的个数为2～10。以环状方式为例，可以组合形成α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中任一种环糊精或其衍生物。
所述多糖或多糖衍生物骨架，其环状单糖骨架之间的组合方式包括但不限于线性、支化、超支化、树状、梳状、环状的方式。其单糖单元的个数为大于10。作为举例，如D-吡喃葡萄糖单元通过α-1,4糖苷键依次相连形成线性组合；上述线性结构首尾相连，则可以形成环状组合方式。又如，当至少一个D-吡喃葡萄糖单元之间通过α-1,2糖苷键、α-1,3糖苷键、α-1,4糖苷键、α-1,6糖苷键等糖苷键中至少两种与相邻葡萄糖单元键合时，则形成支化或超支化组合方式。当所有的葡萄糖单元均通过特定的三个以上糖苷键以规则方式重复连接时，可形成梳状组合方式。具体地，作为举例，多糖或多糖衍生物可以为淀粉、几丁质、纤维素、葡聚糖中任一种。
其中，缩合环
Figure PCTCN2016085286-appb-000056
为含有酰胺键、酯键、酰亚胺、酸酐等缩合形成的化学键的环。作为举例如内酯、交酯、内酰胺、环酰亚胺、环酸酐、环肽等。
CC3的三价环结构优选自环己烷、呋喃糖环、吡喃糖环、苯、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、环己烷、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪、1,4,7-三氮杂环壬烷、环三肽、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽(呫吨)、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛炔、氮杂二苯并环辛炔等，任一种的被取代形式，或任一种的被杂化形式。
集合G4中的四价基团含有2个三价核结构或一个四价核结构。
所述三价核结构如上述G3中的定义，这里不再赘述。
所述四价核结构可以为一个原子CM4，一个不饱和键CB4或一个环状结构CC4。CM4、CB4、CC4及三者的优选情况包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例，对应段[0287]～[0291]。还包括但不限于
Figure PCTCN2016085286-appb-000057
Figure PCTCN2016085286-appb-000058
等。
其中，X1、X4各自独立地为连接氧基的氢原子、羟基保护基或基团LG4。
当X1、X4位于CORE8(O-)8中时，X1、X4优选不为氢原子。
当为羟基保护基时，X1、X4选自PG4所列举组合中的羟基保护基。被保护的羟基记为OPG4。羟基保护基没有特别限制。
其中，LG4的碳原子数均没有特别限制。LG4的碳原子数优选为1～20，更优选为1～10。
LG4的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
LG4可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
LG4选自C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基、取代的杂烃基中任一种基团。其中，LG4中的取代杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
LG4更优选为C1-20烷基、C1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烃基、C1-20脂芳 烃基酰基、C1-20脂杂烃基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、C1-20烃基氧基酰基、C1-20烃基硫基酰基、C1-20烃基氨基酰基、C1-20杂烃基氧基酰基、C1-20杂烃基硫基酰基、C1-20杂烃基氨基酰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，LG4中的酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。作为举例，LG4中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。LG4酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰基或磺酰基。
LG4更优选为各自独立地更优选为C1-20烷基、C3-20烯烃基、芳基、芳烷基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、C1-20杂烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、C1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、C1-20烷硫基羰基、芳基硫基羰基、芳烷基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、C1-20杂烷基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、C1-20杂烷基硫基羰基、杂芳基硫基羰基、杂芳烷基硫基羰基、C1-20杂烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、C1-20烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、C1-20杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、C1-20烷硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、C1-20杂烷基氧基硫代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基氧基硫代羰基、C1-20杂烷基硫基硫代羰基、杂芳基硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、C1-20杂烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
LG4更优选为C1-20烷基、C3-20烯烃基、芳基、芳烷基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
具体地，LG4选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苄基、甲基苄基、1-乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、叔丁基氧基酰基、苯氧基酰基、苄氧基酰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基酰基、苄基氨基酰基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷氧基、烯基或硝基。
LG4进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、1-乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、C1-10卤代烃基、三氟乙酰基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基或硝基。
LG4更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基等中任一种基团。
LG4更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基等中任一种基团。
LG4最优选为甲基、乙基、烯丙基或苄基。
其中，四价核原子CM4没有特别限定，只要可同时形成四个共价单键即可。作为举例如四价碳原子核、四价硅原子核、四价磷原子核等。
其中，四价不饱和键核结构CB4没有特别限制，只要可同时形成四个共价单键即可。该不饱和键的成键原子可以为两个或两个以上。优选2个或3个。更优选2个。
其中，四价环状核结构CC4没有特别限制，只要可同时引出四个共价键即可。引出共价键的成环原子没有特别限制，包括但不限于N、C、Si、P等。该环状结构选自包括但不限于脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。可以是天然存在的环状结构，如糖环；也可以是经化学反应生成的环等。被引出的共价单键可直接从成环原子引出，也可通过不饱和键引出。任一个被引出的共价单键单独从一个成环原子引出，也可以两个共价单键同时从同一个成环原子引出。比较典型的CC4的结构是同时从四个成环原子引出四个共价单键。CC4的四价环结构优选包括但不限于呋喃糖环、吡喃糖环、轮环藤宁、环四肽、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、环己烷、苯、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽(呫吨)、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、四甲基四氢二茚、双嘧哌胺醇骨架、四价三聚乙二醛水合物的环骨架、四价的2,4-位两个羟基被保护的D-山梨糖醇的六元环骨架等，任一种的被取代形式，或任一种的被杂化形式。
任一个集合Gk+1(k≥4)中的k+1价基团，可含有一个k+1价的环状核结构CCk+1，也可含有2个或2个以上的3～k价的低价环状核结构。包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例，对应段[0292]～[0295]。作为举例，
其中，k＝4时，集合G5中，环状核结构CC5为从五个成环原子引出五个共价单键的环状核结构，包括但不限于环状单糖核结构、环肽、饱和碳环、氮杂环烷烃等。作为举例，如来自吡喃糖环，又如来源于环肽等，又如
Figure PCTCN2016085286-appb-000059
等。
其中，k≥5时，集合Gk+1(k≥5)中，环状核结构CCk+1包括但不限于环肽、氮杂环烷烃、聚合物环等。
任一个集合Gk+1(k≥2)中的k+1价基团，含有3～k+1价核结构时，可以含有或不含3～k+1价核结构以外的部分。
当含有3～k+1价核结构以外的部分时，可以含有碳原子，也可不含碳原子，可以含有或不含杂原子。除3～k+1价核结构以外的部分，可以选自包含杂原子的二价连接基、不包含杂原子的亚烃基。所述杂原子包括但不限于O、S、N、P、Si、F、Cl、Br、I、B等。其中，杂原子的数量可以为一个，也可以为两个或两个以上。杂原子可以作为取代原子存在；也可以独立地作为二价连接基存在，举例如-O-(氧基或醚键)、-S-(硫基或硫醚键)、-N(R7)-(仲氨基或二价叔氨基)等；也可以作为二价取代基存在，举例如-C(＝O)-、--C(＝S)-、-P(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-等；还可以组合形成一些特定的共价键，举例如-C(＝O)-N(R7)-、-N(R7)-C(＝O)-、-S-S-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-S-、-S-C(＝O)-、-C(＝S)-O-、 -O-C(＝S)-、-C(＝S)-S-、-S-C(＝S)-、-O-C(＝O)-O-、-S-C(＝O)-O-、-O-C(＝S)-O-、-O-C(＝O)-S-、-S-C(＝S)-O-、-O-C(＝S)-S-、-S-C(＝O)-S-、-S-C(＝S)-S-、-N(R7)-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-N(R7)-、-N(R7)-C(＝S)-O-、-O-C(＝S)-N(R7)-、-N(R7)-C(＝O)-S-、-S-C(＝O)-N(R7)-、-N(R7)-C(＝S)-S-、-S-C(＝S)-N(R7)-、-N(R19)-N(R18)-、-N(R19)-C(＝O)-N(R18)-、-N(R19)-C(＝S)-N(R18)-、-N(R18)-N(R19)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R19)-N(R18)-、-N(R18)-N(R19)-C(＝S)-、-C(＝S)-N(R19)-N(R18)-、-(R15)C＝N-、-N＝C(R15)-、-(R15)C＝N-N(R7)-、-N(R7)-N＝C(R15)-、-(R15)C＝N-N(R7)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R7)-N＝C(R15)-、-(R15)C＝N-O-、-O-N＝C(R15)-、-(R15)C＝N-S-、-S-N＝C(R15)-、-N＝N-、-N(R18)-N(R19)-C(＝O)-N＝N-、-N＝N-C(＝O)-N(R19)-N(R18)-、-N(R18)-C(＝O)-N(R19)-、-C(＝NR7)-N(R23)-、-N(R23)-C(＝NR7)-、-N(R7)-C(＝NH2 +)-、-C(＝NH2 +)-N(R7)-、-C(＝NR7)-O-、-O-C(＝NR7)-、-O-C(＝NH2 +)-、-C(＝NH2 +)-O-、-C(＝NR7)-S-、-S-C(＝NR7)-、-S-C(＝NH2 +)-、-C(＝NH2 +)-S-、-S(＝O)2-O-、-O-S(＝O)2-、-S(＝O)-O-、-O-S(＝O)-、-S(＝O)2-N(R7)-、-N(R7)-S(＝O)2-、-S(＝O)2-N(R18)-N(R19)-、-N(R19)-N(R18)-S(＝O)2-等。所述不含杂原子的亚烃基没有特别限制，优选C1-10亚烃基。
除核结构以外的部分，优选C1-6亚烷基、醚键、硫醚键、仲氨基、二价叔氨基、酰胺键、氨基甲酸酯键、硫代氨基甲酸酯键或C1-6亚烷基与其余任一种组合而成的二价连接基。更优选优选C1-6亚烷基、醚键。
其中，R7、R18、R19、R23各自独立地为连接氨基的氢原子、氨基保护基或基团LG5。且在同一分子中，R7、R18、R19、R23可以彼此相同或不同。
其中，LG5的碳原子数均没有特别限制。LG5的碳原子数优选为1～20，更优选为1～10。
LG5的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
LG5可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
LG5选自C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基、取代的杂烃基中任一种基团。其中，LG5中的取代杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
LG5更优选为C1-20烷基、C1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烃基、C1-20脂芳烃基酰基、C1-20脂杂烃基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、C1-20烃基氧基酰基、C1-20烃基硫基酰基、C1-20烃基氨基酰基、C1-20杂烃基氧基酰基、C1-20杂烃基硫基酰基、C1-20杂烃基氨基酰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，LG5中的酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。作为举例，LG5中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。LG5酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰基或磺酰基。
LG5更优选为C1-20烷基、C1-20烯基、C1-20烯烃基、芳基、芳烷基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、C1-20杂烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、C1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、C1-20烷硫基羰基、芳基硫基羰基、芳烷基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、C1-20杂烷基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、C1-20杂烷基硫基羰基、杂芳基硫基羰基、杂芳烷基硫基羰基、C1-20杂烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、C1-20烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、C1-20杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、C1-20烷硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、C1-20杂烷基氧基硫代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基 氧基硫代羰基、C1-20杂烷基硫基硫代羰基、杂芳基硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、C1-20杂烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
LG5更优选为C1-20烷基、C1-20烯基、C1-20烯烃基、芳基、芳烷基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
具体地，LG5选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苄基、甲基苄基、1,3,5-二氧氮杂环己烷、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、叔丁基氧基酰基、苯氧基酰基、苄氧基酰基、9-芴甲基氧基羰基、2-甲基磺酰基乙基羰基、2-对甲苯磺酸基乙基氧基羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基酰基、苄基氨基酰基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷氧基、烯基或硝基。
LG5进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、1,3,5-二氧氮杂环己烷、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴甲基氧基羰基、2-甲基磺酰基乙基羰基、2-对甲苯磺酸基乙基氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、2-甲基磺酰基乙基氧基羰基、C1-10卤代烃基、三氟乙酰基、2-碘乙氧基羰基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基或硝基。
LG5更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基、1,3,5-二氧氮杂环己烷、9-芴甲基氧基羰基、2-甲基磺酰基乙基羰基、2-对甲苯磺酸基乙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苄氧基羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等中任一种基团。
LG5更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基等中任一种基团。
LG5最优选为甲基、乙基、烯丙基或苄基。
R7、R18、R19、R23各自独立地最优选为氢原子、甲基、乙基或苄基。
R15为含C＝N键的结构中C上的氢原子、取代原子或取代基。作为举例，含C＝N键的结构包括但不限于-C＝N-、-C＝N+＝N—、-C＝N-NH-、-C＝N-NH-C(＝O)-等等。本发明中，C＝N称为亚胺键。
作为取代原子时，R15选自任一种卤素原子。优选氟原子。
作为取代基时，R15的碳原子数没有特别限制，优选碳原子数为1～20，更优选为1～10。
作为取代基时，R15的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
作为取代基时，R15可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
R15选自氢原子、卤素原子、C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基或取代的杂烃基。其中，R15中的取代原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R15优选为氢原子、卤素原子、C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基或取代的杂烃基。
R15更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烃基、C1-20烃基氧基酰基、C1-20烃基硫基酰基、C1-20烃基氨基酰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，R15中的酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。作为举例，R15中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。R15中的酰基更优选为碳酰基或硫代碳酰基。
R15更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20烯基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、C1-20烷氧基酰基、芳基氧基酰基、C1-20烷基硫基酰基、芳基硫基酰基、C1-20烷基氨基酰基、芳基氨基酰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为卤素原子、烯基或硝基。
R15更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20烯基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、C1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、C1-20烷基硫基羰基、芳基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、C1-20烷基硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。
具体地，R15选自包括但不限于氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、取代的C1-20烷基、取代的C1-20烯基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的C1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基、取代的C1-20烷氧基羰基、取代的芳基氧基羰基、取代的C1-20烷基硫基羰基、取代的芳基硫基羰基、取代的C1-20烷基氨基羰基、取代的芳基氨基羰基、取代的C1-20烷氧基硫代羰基、取代的芳基氧基硫代羰基、取代的C1-20烷基硫基硫代羰基、取代的芳基硫基硫代羰基、取代的C1-20烷基氨基硫代羰基、取代的芳基氨基硫代羰基等中任一种原子或基团。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或硝基。
R15进一步优选为氢原子、氟原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、C1-10卤代烃基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰 基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
R15最优选为氢原子、氟原子或甲基。
以k＝2的三价基团为例(三价的G、E1、E2、E3、E4、构成U的三价基团)，除三价核结构以外的部分不包括杂原子的三价基团，包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例，对应段[0314]～[0315]。还包括但不限于以下结构：
Figure PCTCN2016085286-appb-000060
Figure PCTCN2016085286-appb-000061
等。
除三价核结构以外的部分包括杂原子的三价基团，包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例，对应段[0316]～[0320]。还包括但不限于以下结构：
Figure PCTCN2016085286-appb-000062
Figure PCTCN2016085286-appb-000063
Figure PCTCN2016085286-appb-000064
Figure PCTCN2016085286-appb-000065
等。上述举例为了更好地说明集合G3中三价基团的特点，并非对集合G3的范围进行限定。
其中，Q没有特别限制，只要有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应即可。
当Q处于环上时，可以是一个或多个。当为多个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合。
Q可以为原子或取代基。
当为原子时，Q选自氢原子或卤素原子，优选氢原子或氟原子。
当为取代基时，Q选自包括但不限于术语部分列举的所有取代基的组合。可以含有碳原子或不含原子。不含碳原子时，作为举例，例如可以为硝基。含有碳原子时，其碳原子数没有特别限定，优选1～20个碳原子，更优选1～10个碳原子。
当为取代基时，Q的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
Q可选自氢原子、卤素原子、不含碳的取代基、烃基、杂烃基、取代的烃基或取代的杂烃基中任一种原子或基团。
Q优选氢原子、卤素原子、硝基、含硝基的取代基、含酰基的取代基、C1-20卤代烷基、C1-20烷基、C2-20烯基、C3-20开链烯烃基、C3-20环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-20杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、C1-20烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、C1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，Q中的取代杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
Q更优选为氢原子、卤素原子、硝基、含硝基的取代基、酰基、端基含酯基的取代基、端基含硫酯基的取代基、端基含酰胺键的取代基、C1-20卤代烷基、C2-20烯基、C3-20开链烯烃基、C3-20环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-20杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、C1-20烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、C1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，所述酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。作为举例，Q中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。所述酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基或亚磺酰基。
Q更优选为氢原子、卤素原子、硝基、含硝基的取代基、C1-20碳酰基、C1-20烷基硫代羰基、C1-20磺酰基、C1-20烷基氧基羰基、C1-20烷基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、C1-20烷基氧基硫代羰基、C1-20烷基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、C1-20烷基氧基磺酰基、C1-20烷基氧基亚磺酰基、芳基硫代羰基、芳基氧基羰基、芳基硫基羰基、芳基氨基羰基、芳基氧基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳基氧基磺酰基、芳基氧基亚磺酰基、芳烷基硫代羰基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基羰基、芳烷基氨基羰基、芳烷基氧基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、芳烷基氧基磺酰基、芳烷基氧基亚磺酰基、C1-20烷基、C2-20烯基、C3-20开链烯烃基、C3-20环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-20杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、C1-20烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、C1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基、C1-20卤代烷基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
Q更优选为氢原子、卤素原子、硝基、含硝基的取代基、C1-10碳酰基、C1-10烷基硫代羰基、C1-10磺酰基、C1-10烷基氧基羰基、C1-10烷基硫基羰基、C1-10烷基氨基羰基、C1-10烷基氧基硫代羰基、C1-10烷基硫基硫代羰基、C1-10烷基氨基硫代羰基、C1-10烷基氧基磺酰基、C1-10烷基氧基亚磺酰基、芳基硫代羰基、芳基氧基羰基、芳基硫基羰基、芳基氨基羰基、芳基氧基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳基氧基磺酰基、芳基氧基亚磺酰基、芳烷基硫代羰基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基羰基、芳烷基氨基羰基、芳烷基氧基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、芳烷基氧基磺酰基、芳烷基氧基亚磺酰基、 C1-20烷基、C2-10烯基、C3-10开链烯烃基、C3-10环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-10杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-10烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-10杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、C1-10烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、C1-10杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基、C1-10卤代烷基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
具体地，Q可选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、硝基苯基、乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酸基、甲磺酸基、甲氧基羰基基、乙氧基羰基基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、苄基氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基硫代羰基、苯基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、C1-20卤代烷基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为卤素原子、烷氧基、烯基、芳基或硝基。
Q优选氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、硝基苯基、乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酸基、甲磺酸基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、苄基氨基羰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基、烯基、芳基或硝基。
Q更优选为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲基氧基羰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基等中任一种原子或基团。
Q更优选为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲基氧基羰基等中任一种原子或基团。
以k＝3的四价基团为例(四价的G或U)，除四价核结构以外的部分不包括杂原子的四价基团，包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例，对应段[0321]～[0323]。除四价核结构以外的部分包括杂原子的四价基团，包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例，对应段[0324]～[0325]。
当k≥3，即G的价态≥4时，集合Gk+1中的k+1价基团含有相应的k+1价的环状核结构CCk+1，或者由2～k-1个3～k价的低价基团直接连接组合而成或经1个或1个以上的二价间隔基L10间接组合而成。例如，当k＝3时，对于四价基团，可由2个三个基团组合而成；对于五价基团，可有3个三价基团组合而成，也可由1个三价基团和1个四价基团组合而成。
当含有两个或两个以上的L10时，可以彼此相同或不同。
所述L10没有特别限制。L10可以含有碳原子，也可不含碳原子；L10可以含有杂原子，也可不含杂原子；L10可以为单个原子形成的亚基，也可为两个或两个以上原子组成的亚基。
L10可以为单原子亚基，例如-O-或-S-，也可以为仲氨基或二价叔氨基。
L10也可以为不含杂原子的亚烃基，优选具有1～20个碳原子，具体地，优选C1-20亚烷基、 C1-20二价烯基、C1-20二价烯烃基、C1-20二价炔基、C1-20二价炔烃基、C1-20二价环烷基、C1-20二价环烷烃基、亚苯基、二价稠芳基、二价芳烃基中任一种；
L10也可以为-N(R7)-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-C(＝NH)-、--C(＝O)-N(R7)-、-N(R7)-C(＝O)-、-S-S-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-S-、-S-C(＝O)-、-C(＝S)-O-、-O-C(＝S)-、-C(＝S)-S-、-S-C(＝S)-、-O-C(＝O)-O-、-S-C(＝O)-O-、-O-C(＝S)-O-、-O-C(＝O)-S-、-S-C(＝S)-O-、-O-C(＝S)-S-、-S-C(＝O)-S-、-S-C(＝S)-S-、-N(R7)-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-N(R7)-、-N(R7)-C(＝S)-O-、-O-C(＝S)-N(R7)-、-N(R7)-C(＝O)-S-、-S-C(＝O)-N(R7)-、-N(R7)-C(＝S)-S-、-S-C(＝S)-N(R7)-、-N(R19)-N(R18)-、-N(R19)-C(＝O)-N(R18)-、-N(R19)-C(＝S)-N(R18)-、-N(R18)-N(R19)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R19)-N(R18)-、-N(R18)-N(R19)-C(＝S)-、-C(＝S)-N(R19)-N(R18)-、-(R15)C＝N-、-N＝C(R15)-、-(R15)C＝N-N(R7)-、-N(R7)-N＝C(R15)-、-(R15)C＝N-N(R7)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R7)-N＝C(R15)-、-(R15)C＝N-O-、-O-N＝C(R15)-、-(R15)C＝N-S-、-S-N＝C(R15)-、-N＝N-、-N(R18)-N(R19)-C(＝O)-N＝N-、-N＝N-C(＝O)-N(R19)-N(R18)-、-N(R18)-C(＝O)-N(R19)-、-C(＝NR7)-N(R23)-、-N(R23)-C(＝NR7)-、-N(R7)-C(＝NH2 +)-、-C(＝NH2 +)-N(R7)-、-C(＝NR7)-O-、-O-C(＝NR7)-、-O-C(＝NH2 +)-、-C(＝NH2 +)-O-、-C(＝NR7)-S-、-S-C(＝NR7)-、-S-C(＝NH2 +)-、-C(＝NH2 +)-S-、-S(＝O)2-O-、-O-S(＝O)2-、-S(＝O)-O-、-O-S(＝O)-、-S(＝O)2-N(R7)-、-N(R7)-S(＝O)2-、-S(＝O)2-N(R18)-N(R19)-、-N(R19)-N(R18)-S(＝O)2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-O-R29-、-R29-O-、-O-R29-O-等中任一种含有杂原子的共价键的二价连接基或其被取代形式。其中，R7、R18、R19、R23、R15的定义与上述一致。其中，R29选自C3-20亚烷基，其结构没有特别限制，可以为直链、支链或含环状结构；R29的碳原子数优选C3-12烃基；R29的结构优选直链结构。
所述L10更优选氧基、硫基、仲氨基或二价叔氨基，此时形成稳定的连接。当存在于引发剂中心OctaIN时，L10优选氧基、硫基或二价叔氨基。
所述L10最优选氧基，如醇羟基与醇羟基缩合形成醚键。
L10也可以为-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-、-O-R29-、-R29-O-中任一种的单分散的多聚形式，重复单元数选自2～20，优选2～10。但该类结构不出现在CORE8(O-)8中。
以k＝3的四价基团为例，集合G4中的四价基团除基于四价核结构外，还可以由集合G3中任两个三价基团组合而成。其组合方式可以为直接连接，例如来源于赤藓糖醇的四价基团可以看做两个三价基团连接而成。又如，两分子氨基酸或其衍生物骨架直接相连形成的四价基团等。其组合方式也可以通过1个或1个以上的二价间隔基L10间接连接。当集合G4中的四价基团中含有两个或两个以上的L10时，可以彼此相同或不同。一些常见的两分子三元醇缩合而成的四元醇脱去羟基或羟基氢原子后对应的四价基团可属于用醚键间隔基连接的类型。
集合G4中的四价基团包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例，对应段[0321]～[0325]、段[0334]～[0339]。
四价的G可选自上述集合G4中任一种四价基团。四价的G还可以包括但不限于以下任一种四价结构：
Figure PCTCN2016085286-appb-000066
Figure PCTCN2016085286-appb-000067
Figure PCTCN2016085286-appb-000068
等。其中，X1的定义与上述一致。
以k＝4的五价基团为例。包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例，对应段[0341]。还包括但不限于以下结构：
Figure PCTCN2016085286-appb-000069
Figure PCTCN2016085286-appb-000070
等。其中，
Figure PCTCN2016085286-appb-000071
的同分异构结构包括但不限于D-核糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-来苏糖的五价碳骨架。五价基团还包括但不限于六元环状单糖如葡萄糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格酮糖等的五价骨架结构。
以k＝5的六价基团、k＝6的七价基团、k＝7的八价基为例。包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例，对应段[0342]～[0347]。其中，六价基团还包括但不限于
Figure PCTCN2016085286-appb-000072
来自肌醇、山梨糖醇、甘露醇、D-葡糖胺、1-巯基山梨糖醇、N-甲基-D-葡糖胺、磷酸三(2,3-二氯丙基)酯或3-磷酸D-山梨糖醇酯的脱除位于羟基、氨基或/及巯基的6个氢原子后的六价骨架结构，来自D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-半乳糖、D-塔罗糖、D-阿洛酮糖的六价碳骨架等。
当k≥4，即G的价态≥5时，对于由3～k-1个3～k价的低价基团直接连接组合而成或经1个或1个以上的二价间隔基L10间接组合而成的k+1基团的集合Gk+1，其3～k-1个低价基团之间的组合方式没有特别限制。包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例，对应段[0348]～[0407]。包括但不限于梳状组合方式、树状组合方式、支化组合方式、超支化组合放、环状组合方式等。对于多个低价基团组合而成的梳状、树状或超支化的基团，多个低价基团可以彼此相同或不同，优选由相同的低价基团组合而成。
所述构成集合Gk+1(k≥4)中k+1价基团的低价基团的梳状组合方式、树状组合方式、支化组合方式、超支化组合放、环状组合方式中低价基团的个数为3～150；优选3～100，更优选3～50。所述树状组合方式为2～6代；优选2～5代，更优选2、3或4代。
1.1.4.Ei和U的举例
U的结构没有特别限制，包括但不限于支化结构或含环状结构。U的降解性没有特别限制，可稳定存在或可降解。E1、E2、E3、E4的结构没有特别限制，各自独立地包括但不限于支化、含环状结构等类型。优选具有相同的结构类型，均具有三价原子核、或均具有三价不饱和键核、或均具有三价环状核。但E1、E2、E3、E4的结构可以相同或不同。E1、E2、E3、E4的稳定性没有特别限制，各自独立地可稳定存在或可降解。优选E1、E2、E3、E4具有相同的稳定性，即均可稳定存在，或均可降解。
所述U等于四价基团U0或含有四价基团U0。所述Ei(i＝1,2,3,4)的结构各自独立地等于三价基团E0或各自独立地含有E0。Ei(i＝1,2,3,4)可以彼此相同或不同。本发明中优选E1、E2、E3、E4具有相同的结构。U0与E0直接组合或通过L10组合成CORE。当U＝U0且E＝E0时，不需要间隔基L10的连接。L10的定义与上述一致。
E0含有原子CM3、不饱和键CB3、环状结构CC3中任一个三价核结构。CC3的三价环结构优选结构与上述一致。具体地，E0优选含有
Figure PCTCN2016085286-appb-000073
Figure PCTCN2016085286-appb-000074
中任一个三价核结构。其中，R1、R37、M5、M6、M7、M23及M5、M6、M7、M23所在的环的定义与上述一致。M19为氧原子或硫原子。
E0选自包括但不限于上述任一种三价基团、文献CN104530417A的段[0732]～[0736]中所列举及优选的三价基团。
E0优选含有以下任一结构：
Figure PCTCN2016085286-appb-000075
Figure PCTCN2016085286-appb-000076
等。
E0进一步优选含有上述结构以选自氧基、硫基、仲氨基、二价叔氨基与羰基中1个、2个或3个相同或不同的二价连接基封端的结构；当参与构成活性阴离子聚合的引发剂分子时，进一步优选不含羰基、仲氨基的结构。其中，Q5选自氢原子、取代原子或取代基，没有特别限制，优选自H原子、甲基、乙基或丙基。当Q5位于环上时，可以是一个或更多个。当大于1个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合。Q5所在的环包括但限于芴、咔唑、降冰片烯、7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基。作为举例，E0可选自以下任一结构：
Figure PCTCN2016085286-appb-000077
Figure PCTCN2016085286-appb-000078
Figure PCTCN2016085286-appb-000079
Figure PCTCN2016085286-appb-000080
等。当构成活性阴离子聚合的引发剂分子时，进一步优选不含羰基、仲氨基的结构。Q5的定义与上述一致。
E0还可以选自氨基酸或其衍生物的三价骨架结构，但不参与构成活性阴离子聚合的引发剂分子；其中，所述氨基酸为L-型或D-型。作为举例Ei(i＝1,2,3,4)可以来源于包括但不限于下述氨基酸或其衍生物：含羟基或硫的氨基酸及其衍生物：丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、络氨酸、羟脯氨酸；酸性氨基酸及其衍生物：天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；碱性氨基酸及其衍生物：赖氨酸、精氨酸、瓜氨酸、组氨酸、色氨酸。
U0包含原子CM4、不饱和键CB4、环状结构CC4中任一个四价核结构，或包含两个三价核结构。CC4的四价环结构的优选结构与上述一致。具体地，U0优选含有
Figure PCTCN2016085286-appb-000081
Figure PCTCN2016085286-appb-000082
中任一种四价核结构，或含有两个三价核直接或间接组合而成的四价结构。其中，M3的定义与M5、M6、M7一致，在同一分子中，M5、M6、M7、M3可以彼此相同或不同，且允许其中两个为同一个原子，如
Figure PCTCN2016085286-appb-000083
U0选自包括但不限于上述任一种四价基团。
U0还可以选自包括但不限于以下四价基团：
Figure PCTCN2016085286-appb-000084
Figure PCTCN2016085286-appb-000085
Figure PCTCN2016085286-appb-000086
Figure PCTCN2016085286-appb-000087
等；其中整数j选自2～20，优选自2～12的偶数，更优选为2、4、6或12，最优选2。上述结构存在同分异构形式时，可以选自任一种同分异构形式，例如
Figure PCTCN2016085286-appb-000088
的同分异构结构包括但不限于D-赤藓糖、D-苏阿糖的四价碳骨架。当构成活性阴离子聚合的引发剂分子时，U进一步优选不含羰基、仲氨基、硝基的结构。
U0还可选自包括但不限于以下四价基团：
Figure PCTCN2016085286-appb-000089
Figure PCTCN2016085286-appb-000090
Figure PCTCN2016085286-appb-000091
Figure PCTCN2016085286-appb-000092
Figure PCTCN2016085286-appb-000093
等。当构成活性阴离子聚合的引发剂分子时，U进一步优选不含羰基、仲氨基、硝基的结构。其中，j的定义与上述一致。其中dj为氧化烯单元的重复单元数，对应单分散性结构或多分散结构，优选单分散结构；所述氧化烯优选氧化乙烯；dj优选1-70，更优选1-16，更优选1-9，更优选1,2,3,4,5或6，更优选1或2，最优选1。
其中，X1、X4的定义与上述一致，这里不再赘述。
其中PG6为双羟基保护基，且PG6与两个氧原子构成五元环或六元环的缩醛结构。PG6选自亚甲基或取代的亚甲基。所述PG6的取代基为烃基取代基或含杂原子的取代基，包括但不限于以下基团：亚甲基、1-甲基亚甲基、1,1-二甲基亚甲基、1,1-亚环戊烷基、1,1-亚环己烷基、1-苯基亚甲基、3,4-二甲基苯基亚甲基等。
具体地，所述U0优选为以下任一结构：选自
Figure PCTCN2016085286-appb-000094
Figure PCTCN2016085286-appb-000095
等，或选自包括但不限于二元醇、二元胺、二元硫醇、二元酸、二异氰酸酯、二磺酸酯、二卤代物、二叠氮基化合物、二酰卤化合物、二酰肼化合物、二醛基化合物、双氯甲酸酯、二马来酰亚胺基化合物、二琥珀酰亚胺活性酯基化合物、二氰基化合物、二炔基化合物、二烯基化合物、二醛肟等中任一个二官能化小分子化合物与2个相同的合适的Ei直接或间接组合而成的四价结构；其中，j的定义与上述一致。所述二官能化小分子化合物优选为二官能化的烷烃或芳烃，优选烷烃、苯、联苯、烷基取代的苯、烷基取代的联苯，更优选C2-20烷烃。所述二元胺优选衍生自C2-20烃基的二元胺，更优选H2N(CH2)jNH2；所述二元醇优选衍生自C2-20烃基构成的二元醇或小分子二元醇的寡聚或聚合形式。优选为二元醇的单分子结构。当二元醇为小分子二元醇的寡聚形式时，优选乙二醇的寡聚或聚合形式，可以为多分散性，也可以为单分散性，优选单分散性。当为乙二醇的寡聚或聚合形式时，对于单分散性，其EO单元数j2选自2-70，优选2～50，更优选2～32，更优选2～16，更优选2～6，更优选2、3或4。所述间接组合用的间隔基优选上述的L10，L10的数量可以为1个或更多个，当含有两个或两个以上的L10时，可以彼此相同或不同。
所述U进一步优选为上述结构U0以4个选自氧基、硫基、仲氨基、二价叔氨基、羰基的相同或不同的二价连接基封端的结构；进一步优选上述结构以4个选自氧基、硫基、二价叔氨基的相同或不同的二价连接基封端的结构。以氧基封端为例，如下：
Figure PCTCN2016085286-appb-000096
Figure PCTCN2016085286-appb-000097
Figure PCTCN2016085286-appb-000098
等；其中，j、dj的定义与上述一致。其中，整数j1选自2～20，优选2～12，更优选2～6，最优选2。
以巯基封端举例如下：
Figure PCTCN2016085286-appb-000099
等。
以羰基封端举例如下：
Figure PCTCN2016085286-appb-000100
等。
所述U还可以为上述任一U0被4个相同的二价氨基酸或其衍生物骨架封端的结构。所述氨基酸或其衍生物骨架优选源自中性氨基酸、ω-氨基羧酸，包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、β-丙氨酸等。所述ω-氨基羧酸优选H2N(CH2)j1COOH，其中j1的定义与上述一致。
1.1.5.U和E的组合举例
通式(1)中，所述八价中心结构CORE
Figure PCTCN2016085286-appb-000101
可以由上述的任一种四价基团U0与4个上述任一种三价基团E0直接组装而成，或通过任意合适的可稳定存在或可降解的二价间隔基组装而成。所述二价间隔基包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的可稳定存在二价连接基与可降解的连接基。以CN104530417A为例，包括但不限于段[0613]～[0725]所列举。所述二价间隔基优选自L10。当参与构成阴离子聚合的引发剂时，八元醇引发剂CORE8(OH)8不含在阴离子聚合条件下不稳定的基团。当参与构成阴离子聚合的引发剂时，CORE8中的U和Ei(i＝1,2,3,4)形成的共价键优选通过氧基、硫基或二价叔氨基。
根据U和E的支化中心的不同组合，所述CORE8中的支化中心选自包括但不限于以下结构的组：四价碳原子中心、三价碳原子中心、三价氮原子中心、不含活泼氢的三价硅原子中心、三价环状核结构CC3、四价环状核结构CC4，以及上述支化中心的氢原子被烃基、烷氧基、烷硫基、二烷基氨基、三烃基硅基等含杂原子但不含活泼氢的一价端基所取代的三价基团。所述CORE8优选含有1个四价核结构与4个三价核结构，或含有6个三价核结构。所述 CC3的三价环结构、CC4的四价环结构的优选结构与上述一致。所述CORE8的支化中心进一步优选自四价碳原子中心、三价碳原子中心、三价氮原子中心、不含活泼氢的三价硅原子中心、三价芴、三价咔唑、三价饱和六元碳环、三价苯基、三价萘基、三价的氮杂苯基(如吡啶、吡嗪、嘧啶等)、三价氧杂的五元环、三价喹啉基、四价氧杂的五元环、四价D-呋喃糖环、四价D-吡喃糖环、四价二氧杂饱和六元环(如甘油醛二聚体的环骨架)、四价三聚乙二醛水合物的环骨架、四价的2,4-位两个羟基被保护的D-山梨糖醇的六元环骨架等。
根据所包括的含杂原子连接基的不同组合，CORE8中所含杂原子的连接基的种类可以为1种或更多种，数量没有特别限制，优选自包括但不限于以下结构的组：氧基、硫基、三价叔氨基、二价叔氨基、仲氨基、不含活泼氢的二价硅基、不含活泼氢的三价硅基中的合适组合。CORE8中可允许如烷氧基、烷硫基、二烷基氨基、三烃基硅基等含杂原子但不含活泼氢的一价端基存在。此时CORE8(O-)8可稳定存在。
根据降解性的不同，CORE8(O-)8中可以只包括可稳定存在的连接基，也可以包含1个或更多的可降解的连接基。
CORE8的一种优选情况是不含有O(CH2CH2O)j3的片段(既不含有单分散性的片段，也不含有多分散性的片段)。其中，优选j3≥10，进一步优选j3≥3，进一步优选j3≥2。当EO单元数小于j3时，则优选以单分散形式存在。
具体例如，
Figure PCTCN2016085286-appb-000102
中任一种与
Figure PCTCN2016085286-appb-000103
中任一种可通过可稳定存在或可降解的二价连接基相连组合而成八价中心结构CORE，如以氧基、硫基、氨基、酯键、酰胺键或氨基甲酸酯键连接可形成包括但不以下的八价结构：
Figure PCTCN2016085286-appb-000104
Figure PCTCN2016085286-appb-000105
Figure PCTCN2016085286-appb-000106
等。作为举例，U和Ei(i＝1,2,3,4)还可以通过脲键、碳酸酯键、硫酯键、缩醛结构、硫缩醛结构、肟键、二代硫酸酯键、三硫酯键等含杂原子的特殊连接键进行组合。所述八价中心结构CORE还包括但不限于以下基团：
Figure PCTCN2016085286-appb-000107
Figure PCTCN2016085286-appb-000108
等。
作为举例，所述八价中心结构CORE还可以通过U与三价氨基酸骨架组合而成，但不参与构成活性阴离子聚合的引发剂，以赖氨酸骨架、天冬氨酸骨架、谷氨酸骨架为例，
Figure PCTCN2016085286-appb-000109
Figure PCTCN2016085286-appb-000110
等。
作为举例，所述八价中心结构CORE还可以为上述任一U0与任一E0通过合适的二价氨基酸骨架连接而组合成的八价基团，作为举例如
Figure PCTCN2016085286-appb-000111
与
Figure PCTCN2016085286-appb-000112
通过甘氨酸骨架组合而成的八价结构
Figure PCTCN2016085286-appb-000113
所述CORE8(O-)8优选L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在(CORE＝CORE8)，且优选由以下A、B中任一组U、Ei(E1＝E2＝E3＝E4)的组合构成。典型举例可参照通式(6)～(35)。
A：所述U选自以下任一种，
Figure PCTCN2016085286-appb-000114
Figure PCTCN2016085286-appb-000115
Figure PCTCN2016085286-appb-000116
且Ei(E1＝E2＝E3＝E4)选自以下任一种：
Figure PCTCN2016085286-appb-000117
Figure PCTCN2016085286-appb-000118
B：U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000119
且Ei(E1＝E2＝E3＝E4)选自以下任一种：
Figure PCTCN2016085286-appb-000120
Figure PCTCN2016085286-appb-000121
Figure PCTCN2016085286-appb-000122
其中，j、j1、dj、R29的定义与上述一致。整数j5的定义与j1一致，在同一分子中，两者彼此独立，可以相同或不同。
含上述A、B两组的任一种CORE8组合结构的八元醇CORE8(OH)8均可用作活性阴离子聚合的引发剂。当要求CORE8(O-)8可稳定存在时，U不为
Figure PCTCN2016085286-appb-000123
1.1.6.功能性基团(F)
1.1.6.1.功能性基团R01的定义
通式(1)中，R01为能与生物相关物质相互反应的功能性基团。所述与生物相关物质相互反应包括但不限于共价键的形成、氢键的形成、荧光作用和靶向作用。R01选自反应性基团、反应性基团的变化形式、具有治疗靶向性的功能性基团、荧光性功能性基团。反应性基团是活性的，可与生物相关物质之间发生键合反应而形成连接，且主要指形成共价键的反应，而形成非共价连接时，通过二氢键或多重氢键进行络合。所述的共价键包括但不限于可稳定存在的共价键、可降解的共价键、动态共价键。所述变化形式包括但不限于反应性基团的前体、以其作为前体的活性形式、被取代的活性形式、被保护的形式、脱保护形式等变化形式。所述反应性基团的前体指经过氧化、还原、水合、脱水、电子重排、结构重排、盐络合与解络合、离子化、质子化、去质子化等至少一个过程，可转变为该反应性基团的结构。前体可以是活性的，也可以是非活性的。所述反应性基团的变化形式，指一个反应性基团经过氧化、还原、水合、脱水、电子重排、结构重排、盐络合与解络合、离子化、质子化、去质子化、被取代、脱保护等至少一个过程后仍具有活性的形式(仍是反应性基团)，或经过被保护后的非活性形式。只要能发出荧光，或者经体内微环境作用能发出荧光(如二乙酸荧光素)，或者经临床性刺激可发出荧光(如光刺激、热刺激等)，则均归为荧光性功能基团。所述动态共价键包括但不限于{Top Curr Chem(2012)322:1-32}、{Top Curr Chem(2012)322:291-314}、{Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,898-952}、{J.Am.Chem.Soc.2015,137,14248-14251}、{RSC Adv.,2015,5,67011-67030}、{ACS Macro Lett.,2016,5(1),78-82}、{Synlett 2016；27(02):177-180}、{Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,15739-15743}、{Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,8980-8983}、{Chem.Commun.,2015,51,16338-16341}、{Molecular Cell,2015,59,716-717}等文献及其引用文献中所公开的动态共价键。
R01包括但不限于类A～类H的功能性基团或其变化形式，这几类的R01为反应性基团或其变化形式为反应性基团。
类A：活性酯基(包括但不限于琥珀酰亚胺活性酯(如A1、A6)、对硝基苯活性酯(如A2、A7)、邻硝基苯活性酯(如A11、A12)、苯并三唑活性酯(如A5、A10)、1,3,5-三氯苯活性酯(如A3、A8)、A12及A13(如氟代苯基活性酯，1,3,5-三氟苯活性酯、五氟苯活性酯)、咪唑活性酯(如A4、A9))，及活性酯基的类似结构A16-A18(如2-硫酮-3-噻唑烷甲酸酯(四氢噻唑-2-硫酮-N-甲酸酯)、2-硫氧代噻唑烷-3-羧酸酯、2-硫酮吡咯烷-N-羧酸酯、2-硫酮吡咯烷-N-甲酸酯、2-硫酮苯并噻唑-N-甲酸酯、1-氧代-3-硫氧代异吲哚啉-N-甲酸酯等)等；
类B：磺酸酯基、亚磺酸酯基、砜基、亚砜基、1,3-二砜基-2-丙基羰基苯基、砜甲基丙烯酰基等；
类C：羟胺、巯基、氨基(伯氨基，如C4，或仲氨基，如C5、C15)、卤原子、卤代乙酰胺基(如碘代乙酰胺基)、四甲基哌啶氧基、二氧杂哌啶氧基(3,5-二氧-1-环己胺-N-氧基)、铵盐(胺盐)、肼、二硫化物/双硫化合物(如线性的二硫代吡啶等、如环状的硫辛酸等)、C17(酯基、硫酯基、硫代酯基)、C18(碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫酯基/三硫代碳酸酯)、黄原酸酯、过硫代碳酸酯、四硫双酯、O-羰基羟胺、酰胺、酰亚胺、酰肼、磺酰肼、腙、亚胺、烯胺、炔胺、被保护的羟基或巯基(氨基甲酸酯、一硫代氨基甲酸酯、 二硫代氨基甲酸酯)、被保护的氨基(氨基甲酸酯、一硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯)等；
类D：羧基、磺酸基、次磺酸基、异羟肟酸、硫代异羟肟酸、黄原酸、酰卤、磺酰氯、醛基、乙二醛、缩醛、半缩醛、水合醛、酮、缩酮、半缩酮、半酮缩醇、酮缩醇、水合酮、原酸、原酸酯、氰酸酯、硫氰酸酯、异腈酸酯、异硫氰酸酯、酯基、氧羰酰卤、二氢恶唑(恶唑啉D13、异恶唑啉)、硫醛、硫酮、硫缩醛、硫酮水合物、酮缩硫醇、半酮缩醇、硫酯(如D26)、硫代酯(如D27)、双硫酯(二硫代酯，如D18)、硫代半缩醛、单硫代水合物、二硫代水合物、硫醇水合物、硫代羧酸(一硫代羧酸(硫代羰基D16或硫代羟基D15)、二硫代羧酸D17)、脲基、硫脲基、胍基及其质子化形式、脒基及其质子化形式、酸酐、方酸、方酸酯、半方酸、半方酸酯、N-氨基甲酰基-3-咪唑或N-氨基甲酰基-3-甲基碘化咪唑鎓、亚氨酸、亚氨酸酯、硝酮、肟、脲、硫脲、假脲等；
类E：马来酰亚胺、丙烯酸酯、N-丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、N-甲基丙烯酰胺、被保护的马来酰亚胺(如E5)、马来酰胺酸、1,2,4-三唑啉-3,5-二酮、偶氮基(如线性的偶氮化合物、环状的E7等)、环烯烃基(如环辛烯烃、降冰片烯、7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环庚二烯/2,5-降冰片二烯、7-氧杂二环庚二烯等)等；，其中E13中的W3包括但不限于卤素、PhS-等离去基团；
类F：环氧基(缩水甘油醚基)、烯基(包括乙烯基、丙烯基等)、烯烃基(如烯丙基等)、炔基(如丙炔基)、炔烃基(如炔丙基)等；
类G，
类Ga：环炔烃基或环炔杂烃基(如G1、G2、G3、G4、G7、G8、G9、G10)、共轭二烯烃(如线性的丁二烯基，如环状的环戊二烯)、杂化的共轭二烯烃(如呋喃)、1,2,4,5-四嗪基等；
类Gb：叠氮基、氧化腈/氰氧化物、氰基、异氰基、醛肟、重氮基、重氮鎓离子、氧化偶氮、腈亚胺、N-氧化醛亚胺、四氮唑、4-乙酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基(G31)及其重氮化形式(G32)等；其它可发生1,3-偶极环加成反应官能化基团亦纳入本发明中；
类H：羟基(包括但不限于醇羟基、酚羟基、烯醇式羟基、半缩醛羟基等)、被保护的羟基、硅氧基、被保护的双羟基、三羟基硅基、被保护的三羟基硅基等；
文献Adv.Funct.Mater.,2014,24,2572中所报道的及其引用的click反应相关的功能性基团作为参考均纳入本发明中。CN为其氧化形式C≡N+O-的前体，-NH2为铵离子-NH3 +、胺盐-NH2HCl的前体，-COOH为其钠盐-COONa、负离子-COO—的前体，G25与G26互为前体，G5、G6分别为G2、G3的前体，G31为G32的前体等。被保护形式包括但不限于被保护的羟基(如H2)、被保护的双羟基(如H3)、被保护的三羟基(如H5)、被保护的原碳酸(D8)、被保护的巯基(如C2)、被保护的氨基(如C6、C16)、被保护的羧基(如D11)、被保护的醛基(如D7)、被保护的马来酰亚胺基(如E4)、被保护的炔基(如F4)等。A13、A14、E9-E12中也包括被取代的形式。-NH(C＝NH2 +)NH2是胍基的质子化形式。一个功能性基团可以同时隶属于两个子类别。C13中的邻吡啶二硫醚也属于巯基的被保护形式。C9既是一种被保护的氨基，也是一种被保护的双羟基H3。C17的酯、硫酯、硫代酯及C18的碳酸酯或硫代碳酸酯也属于被保护的羟基或巯基。
上述功能性基团(含其变化形式)的用途，作为举例，包括但不限于：
类A的基团可进行氨基修饰，生成酰胺键或氨基甲酸酯键；
类B的基团中的磺酸酯或亚磺酸酯可以用于进行烷基化修饰，含砜基或亚砜基的基团可用于进行巯基或二硫键的修饰
类C的基团也经常出现于生物相关物质的被修饰位点，如巯基、氨基、二硫键等。此类别中主要为具有类似反应性的基团(如羟胺、肼)、被保护形式、盐形式等，此外还包括易离 去的卤素等。C10中如碘代乙酰胺还可以进行巯基修饰。C13和C14同时还可以隶属被保护的巯基C3。C14的典型举例如硫辛酸。
类D的基团或脱保护后形式可以与羟基或类C中的基团相互反应，如D1-D6、D9、D10、D12、D13、D14-D16、D19、D20、D21、D22、D23、D25、D29，或D7、D8、D11、D18、D24、D26-D28的脱保护形式，可以与氨基、巯基、羟基或卤代物中的合适基团发生反应。类D中的基团也可以与此类别中的其它基团发生反应，例如D25可以与D1发生反应，D13可以与D1、D4发生反应。其中，胍基可与丹参酮IIa的两个羰基形成二氢键。
类E的基团含有α,β-不饱和键，可发生1,2-加成反应，例如可与类C中氨基、巯基及类H中的羟基反应。E13还可以与双巯基发生取代反应。
类F的基团，其最常见的几种结构在制备方法上具有相似性，可通过相应的卤代物发生取代反应获得。其中，环氧基包括但不限于通过开环得到裸露的双羟基、与氨基发生开环加成反应等。F2的烯基可发生加成反应。F3和脱保护的F4是click反应的常见基团。
类G的基团均可进行click反应，又分成Ga和Gb两小类，Ga中的环炔及其前体、共轭二烯烃、1,2,4,5-四嗪基可以发生环加成或Diels-Alder加成反应，Gb中烯丙基、炔丙基、丙二烯等类型的基团可发生1,3-偶极环加成反应。另外，G31可经联胺等处理转化为G32所示的反应性基团，G32可与羧基反应生成酯键。
类H的基团为羟基、双羟基、三羟基，或任一种的被保护形式，是本发明中重要的官能化修饰的起始基团(如来自PEG末端)，含羟基或其去质子化形式的基团也是本发明中引发环氧乙烷聚合的引发剂中心的必要构成。类H中的羟基也可存在于生物相关物质的被修饰位点。此外，H6、H7可在光条件下转化为烯醇式的羟基，进而与如类E中的α,β-不饱和键发生加成反应。
R01也可不与生物相关物质发生键合反应，此时具有特殊功能，包括靶向基团和荧光性基团两类功能性基团或其被取代的形式。该被取代的形式需仍具有相应的特殊功能，可归为相应的靶向基团和荧光性基团。此类R01包括但不限于类I～类J：
类I：靶向基团及其药物学上可接受的盐，如叶酸及其衍生物、胆固醇及其衍生物、生物素及其衍生物等。生物素的衍生物如D-脱硫生物素、2-亚氨基生物素等。
类J：荧光性基团，如酞菁配合物、荧光素、罗丹明、蒽、芘、香豆素、荧光黄3G、咔唑、咪唑、吲哚、茜素紫等上述任一种及任一种的功能性的衍生物。其中，罗丹明的衍生物包括但不限于四甲基罗丹明、四乙基罗丹明(罗丹明B、RB200)、罗丹明3G、罗丹明6G(罗丹明590)、5-羧基-X-罗丹明、6-羧基-X-罗丹明、磺酰罗丹明B、磺酰罗丹明G、磺酰罗丹明101、罗丹明X(R101)、罗丹明101、罗丹明110、罗丹明123、罗丹明700、罗丹明800等，还包括但不限于文献《Progress in Chemistry,2010,22(10):1929-1939》及其引用文献中所记载的罗丹明衍生物。
本发明中，将
Figure PCTCN2016085286-appb-000124
作为一个整体的功能性基团。其中，如活性酯、氨基、醛基、羧基、酰卤、酸酐、氰基、炔基、羟基等功能性基团包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例，包括但不限于段[0423]～[0432]所列举。概括地，
如R01为活性酯时，-(Z1)q1-R01包括但不限于活性酯中任一种的碳酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯、壬酸酯、癸酸酯、乙二酸酯、丙二酸酯、甲基丙二酸酯、乙基丙二酸酯、丁基丙二酸酯、丁二酸酯、2-甲基丁二酸酯、2,2-二甲基丁二酸酯、2-乙基-2-甲基-丁二酸酯、2,3-二甲基丁二酸酯、戊二酸酯、2-甲基戊二酸酯、3-甲基戊二酸酯、2,2-二甲基戊二酸酯、2,3-二甲基戊二酸酯、3,3-二甲基戊二酸酯、己二酸酯、庚二酸酯、辛二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯、马来酸酯、富马酸酯、氨基酸酯、多肽酸酯、聚氨基酸酯等中任一种。
如R01为氨基时，-(Z1)q1-R01包括一级胺失去非氨基氢原子获得的伯氨基或失去氨基氢原 子获得的仲氨基，及二级胺失去非氨基氢原子获得的仲氨基。所述一级胺包括但不限于甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、庚胺、辛胺、环己胺、苯胺等。所述二级胺包括但不限于二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、二戊胺、二己胺、二庚胺、二辛胺、二环己胺、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、N-丙基苯胺、N-异丙基苯胺、N-丁基苯胺、N-环己基苯胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶等。-(Z1)q1-R01还可以为氨基酸、氨基酸衍生物、ω-氨基羧酸(如β-丙氨酸、γ-丁氨酸、δ-戊氨酸、ε-己氨酸等)、多肽或多肽衍生物失去C-羧基或侧基羧基的羟基后形成的残基，此时R01为N-氨基或位于侧基的氨基。
如R01为醛基时，-(Z1)q1-R01包括醛基化合物失去一个非醛基氢原子(甲醛除外)后对应的一价功能性基团。所述醛基化合物包括但不限于甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、己醛、庚醛、辛醛、壬醛、癸醛、巴豆醛、丙烯醛、异丁烯醛、2-乙基丙烯醛、一氯乙醛、碘乙醛、二氯乙醛、苯甲醛、苯乙醛、甲基苯甲醛、肉桂醛、硝基肉桂醛、溴苯甲醛、氯苯甲醛等。当存在异构体等2种或2种以上结构形式时，可取其中任一种结构形式。如所述丁醛包括但不限于正丁醛、异丁醛(含2-甲基丙醛)、2,2-二甲基乙醛。
如R01为羧基时，-(Z1)q1-R01包括一元酸失去一个非羧基氢原子后对应的一价功能性基团，以及二元酸脱除一分子羟基得到的一价功能性基团。所述一元酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、花生酸、二十一烷酸、山嵛酸、异丁酸、3-甲基丁酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、柠檬酸、乙烯基乙酸、顺芷酸、6-庚烯酸、衣康酸、香茅酸、一氯乙酸、二氯乙酸、一氟乙酸、二氟乙酸、苯甲酸、甲基苯甲酸、一氟代苯甲酸、乙氧基苯甲酸、甲氧基苯甲酸、乙基苯甲酸、乙烯基苯甲酸、丙基苯甲酸、2-异丙基苯甲酸、2-丁基苯甲酸、2-异丁基苯甲酸、氨基甲酰马来酸、N-苯基马来酸、马来酰胺酸、花生四烯酸、二十四烷酸、二十四烯酸(神经酸)、甘醇酸、乳酸、异烟酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、糖醛酸、山梨酸、N-(ω-氨基羧酸)基等。所述二元酸包括但不限于乙二酸、丙二酸、甲基丙二酸、乙基丙二酸、丁基丙二酸、丁二酸、2-甲基丁二酸、2,2-二甲基丁二酸、2-乙基-2-甲基-丁二酸、2,3-二甲基丁二酸、戊二酸、2-甲基戊二酸、3-甲基戊二酸、2,2-二甲基戊二酸、2,3-二甲基戊二酸、3,3-二甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸、草酰乙酸、二甲基丙二酸、异丙基丙二酸、苄基丙二酸、1,1-环氧基二羧酸、1,1-环丁基二羧酸、二丁基丙二酸、乙基(1-甲基丙基)丙二酸、乙基(1-甲基丁基)丙二酸、乙基(异戊基)丙二酸、苯基丙二酸、2,2-二甲基丁二酸、2-氧代戊二酸、3-氧代戊二酸、5-降冰片烯-内-2,3-二羧酸、1,4-环己二羧酸、1,3-环己二酸、1,2-环己二酸、吡咯烷-3,4-二羧酸、樟脑酸、氯菌酸、环酸、5-甲基间苯二酸、邻苯二甲酸、4-甲基-1,2-苯二羧酸、4-氯邻苯二酸、3,4-吡啶二羧酸、2,3-吡啶二羧酸、2,4-吡啶二羧酸、3,5-吡啶二羧酸、2,6-吡啶二羧酸、2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸、吡啶-2,3-二羧酸、5-甲基吡啶-2,3-二羧酸、5-乙基吡啶-2,3-二羧酸、5-甲氧基甲基-2,3-吡啶二羧酸、4,5-哒嗪二羧酸、2,3-吡嗪二羧酸、5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、4,5-咪唑二羧酸、2-丙基咪唑二羧酸、2-丙基咪唑二羧酸、联苯二甲酸、4,4'-二苯乙烯二羧酸、2,7-萘二羧酸、4,4'-二苯醚二甲酸、2,2'-联吡啶-5，5′-二羧酸、2,2'-联吡啶-3,3'-二羧酸、4-吡喃酮-2,6-二羧酸、邻苯二酚-O,O'-二乙酸、噻吩-2，3-二羧酸、2,5-噻吩二羧酸、2,5-二羧酸-3,4-乙撑二氧噻吩、1,3-丙酮二羧酸、亚甲基丁二酸、2-甲基-2-丁烯二酸(柠康酸和中康酸)、1,3-丁二烯-1,4-二羧酸、丁炔二酸、降冰片烯-2,3-二羧酸(双环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二羧酸)、双环[2.2.1]庚-2-烯-2,3-二羧酸、二甘醇酸、二硫醇二羟基乙酸、苹果酸、酒石酸、2,3-二巯基丁二酸、2,3-二溴丁二酸、吡唑解草酸、4,4'-二氯-2,2'-二羧基联苯、4,4'-二溴-2,2'-二羧基联苯、葡萄糖二酸、蔗糖酸、双羟萘酸、2-溴丁二酸、2-巯基丁二酸、1,3-金刚烷二羧酸、2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸、羰基丙二酸、3-氧代戊二酸、乙氧基甲叉丙二酸、3,3'-二硫代二丙酸、5-exo-methyl-2-norbornene-5,6-endo-cis-dicarboxylicacid、乙酰基丙二酸等。上述结构包括顺式、反式、D型、L型等各种异构形式，例如苹果酸包括D型和L型。-(Z1)q1-R01还可以为氨基酸、氨基酸衍生物、多肽或多肽衍生物失去N-氨基或 侧基氨基的一个氢原子后形成的残基，此时R01为C-羧基或侧基的羧基。
如R01为酰卤时，卤素原子可以为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氯原子和溴原子。此时，-(Z1)q1-R01包括酰氯化合物脱除1个氢原子获得的一价基团，以及二酰基与一个卤原子结合形成的酰卤基。所述酰氯化合物包括但不限于乙酰氯、乙酰溴、一氯代乙酰氯、二氯代乙酰氯、丙酰氯、丙酰溴、丁酰氯、3-环戊基丙酰氯、2-氯丙酰氯、3-氯丙酰、叔丁基乙酰氯、戊酰氯、己酰氯、庚酰氯、辛酰氯、壬酰氯、癸酰氯、月桂酰氯、肉豆蔻酰氯、棕榈酰氯、硬脂酰氯、油酰氯、山嵛酰氯、环戊烷甲酰氯、甲氧基乙酰氯、乙酰氧基乙酰氯等。所述二酰基包括但不限于乙二酰基、丙二酰基、甲基丙二酰基、乙基丙二酰基、丁基丙二酰基、丁二酰基、2-甲基丁二酰基、2,2-二甲基丁二酰基、2-乙基-2-甲基-丁二酰基、2,3-二甲基丁二酰基、戊二酰基、2-甲基戊二酰基、3-甲基戊二酰基、2,2-二甲基戊二酰基、2,3-二甲基戊二酰基、3,3-二甲基戊二酰基、己二酰基、庚二酰基、辛二酰基、壬二酰基、癸二酰基、马来酰基、富马酰基等。这里二元酸的酰基指的是脱除2个羟基后的残基。
如R01为酸酐时，可以为开链，也可以形成分子内酸酐，作为举例，-(Z1)q1-R01包括酸酐失去一个氢原子后对应的一价功能性基团。所述酸酐包括但不限于乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、己酸酐、庚酸酐、辛酸酐、壬酸酐、癸酸酐、月桂酸酐、肉豆蔻酸酐、棕榈酸酐、硬脂酸酐、山嵛酸酐、巴豆酸酐、甲基丙烯酸酐、油酸酐、亚油酸酐、亚油酸酐、氯乙酸酐、碘代乙酸酐、二氯乙酸酐、琥珀酸酐、甲基琥珀酸酐、2,2-二甲基琥珀酸酐、衣康酸酐、马来酸酐、戊二酸酐、二乙醇酸酐、苯甲酸酐、苯基琥珀酸酐、苯基马来酸酐、高酞酸酐、靛红酸酐、邻苯二甲酸酐等。分子内酸酐还包括但不限于源于丁二酸酐、2,2-二甲基琥珀酸酐、环戊烷-1,1-二乙酸酐、1,1-环己基二乙酸酐、2-亚甲基丁二酸酐、戊二酸酐、卡龙酸酐、环丁烷-1,2-二甲酸酐、六氢邻苯二甲酸酐、甲基六氢邻苯二甲酸酐、1,2,3,6-四氢苯酐、1,2,5,6-四氢苯酐、3-甲基四氢苯二甲酸酐、甲基四氢邻苯二甲酸酐、柠康酸酐、2,3-二甲基马来酸酐、2,3-二氯马来酸酐、3,4,5,6-四氢苯酐、3-甲基邻苯二甲酸酐、4-叔丁基邻苯二甲酸酐、1,8-萘二甲酸酐、2,2'-联苯二甲酸酐、4-氟邻苯二甲酸酐、3-氟邻苯二甲酸酐、4-溴邻苯二甲酸酐、4-氯邻苯二甲酸酐、3,6-二氯邻苯二甲酸酐、3-硝基邻苯二甲酸酐、4-硝基邻苯二甲酸酐、4-溴-1,8-萘二甲酸酐、4,5-二氯-1,8-萘二甲酸酐、4-硝基-1,8-萘二甲酸酐、降冰片烯二酸酐、甲基内亚甲基四氢苯酐、去甲斑蝥素(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酐)、2,3-吡啶二羧酸酐、2,3-吡嗪二酸酐、苯并噻吨二羧酸酐等的酸酐。
如R01为分子内碳酰亚胺时，-(Z1)q1-R01包括但不限于上述任一种分子内酸酐对应的酰亚胺形式，如琥珀酸酐对应的琥珀酰亚胺，马来酸酐对应的马来酰亚胺、邻苯二甲酸酐对应的邻苯二甲酰亚胺等，不再一一赘述。还包括但不限于邻磺酰苯甲酰亚胺。
当R01为马来酰亚胺基时，-(Z1)q1-R01包括但不限于来自3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺基乙酰基、3-马来酰亚胺基丙酰基、4-马来酰亚胺丁酰基、5-马来酰亚胺戊酰基、6-(马来酰亚胺基)己酰基、3-马来酰亚胺基苯甲酰基、4-马来酰亚胺基苯甲酰基、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酰基、4-(4-马来酰亚胺基苯基)丁酰基、11-(马来酰亚胺基)十一烷酸酰基、4-(4-马来酰亚胺基苯基)丁酰基、11-(马来酰亚胺基)十一烷酸酰基、N-(2-氨基乙基)马来酰亚胺、N-(4-氨基苯)马来酰亚胺、2-马来酰亚胺基乙基等的马来酰亚胺基。
如R01为炔基时，-(Z1)q1-R01包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、环炔烃基等及任一种的烃基取代形式。
如R01为氰基时，-(Z1)q1-R01包括氰基化合物失去一个氢原子后对应的一价功能性基团。所述氰基化合物包括但不限于甲腈、乙腈、丁腈、戊腈、己腈、庚腈、辛腈、壬腈、癸腈、十一烷基腈、烯丙基、丙烯腈、巴豆腈、甲基丙烯腈、二氯乙腈、氟乙腈、苯甲腈、苄基腈、甲基苄基腈、氯苯甲腈、甲基苯甲腈等。
如R01为羟基时，-(Z1)q1-R01包括一元醇失去一个非羟基氢原子后对应的一价功能性基团。所述一元醇包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、 十一醇、十二醇、十三醇、十四醇、十五醇、十六醇、十七醇、十八醇、十八醇、油醇、苯甲醇、异丙苯醇、苯酚、甲酚、乙酚、丙酚、肉桂苯酚、萘酚、环戊醇、环己醇等。
当R01为胆固醇或其衍生物时，-(Z1)q1-R01包括但不限于胆固醇的衍生物、胆甾醇基氢琥珀酸盐等分子修饰于PEG末端后形成的残基。
当R01为生物素或其衍生物时，-(Z1)q1-R01包括但不限于生物素-N-琥珀酰亚胺基酯、3-[3-[2-(生物素酰胺)乙基]氨基-3-氧代丙基]二硫基]丙酸琥珀酰亚胺酯、3-[[2-(生物素酰胺)乙基]二硫基]丙酸磺酸基琥珀酰亚胺酯、N-(3-叠氮丙基)生物素胺、N-生物素-3,6-二氧辛烷-1,8-二胺、N-生物素-3,6,9-三氧杂十一烷-1,11-二胺、生物素基-6-氨基喹啉、N-(6-[生物素胺]己基)-3'-(2'-吡啶二硫)丙酰胺、15-[D-(+)-生物素氨基]-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸、3-(4-(N-生物素-6-氨基己羧基)苯基)丙酸、N-Fmoc-N'-生物素-L-赖氨酸、D-生物素酰肼、生物素-天冬氨酰-谷氨酰-缬氨酰-天冬氨醛等分子修饰于PEG末端后形成的残基。
当R01为荧光素或其衍生物时，-(Z1)q1-R01包括但不限于5-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯、6-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯、5-氨基荧光素、6-氨基荧光素、5(6)-氨基荧光素、5-(氨基甲基)荧光素盐酸盐、6-([4,6-二氯三嗪-2-基]氨基)荧光素盐酸、5'-荧光素氨基磷酸酯、荧光素5-马来酰亚胺、荧光素6-马来酰亚胺、5-羧基荧光素、6-羧基荧光素、2,7-双(2-羧乙基)-5(6)-羧基荧光素、5-(4,6-二氯三嗪)氨基荧光素、CI 45350等分子修饰于PEG末端后形成的残基。
当R01为罗丹明或其衍生物时，-(Z1)q1-R01包括但不限于四甲基罗丹明、四乙基罗丹明(罗丹明B、RB200)、罗丹明3G、罗丹明6G(罗丹明590)、5-羧基-X-罗丹明、6-羧基-X-罗丹明、磺酰罗丹明B、磺酰罗丹明G、磺酰罗丹明101、罗丹明X(R101)、罗丹明101、罗丹明110、罗丹明123、罗丹明700、罗丹明800、5-羧基四甲基罗丹明、6-羧基四甲基罗丹明、5-羧基四甲基罗丹明琥珀酰亚胺酯、6-羧基四甲基罗丹明琥珀酰亚胺酯、5-羧基罗丹明6G琥珀酰亚胺酯、6-羧基罗丹明6G琥珀酰亚胺酯、四甲基罗丹明-5-马来酰亚胺、四甲基罗丹明-6-马来酰亚胺、6-羧基-X-罗丹明琥珀酰亚胺酯、四甲基罗丹明-5-异硫氰酸酯、四甲基罗丹明-6-异硫氰酸酯、四甲基罗丹明B-5-异硫氰酸酯、四甲基罗丹明B-6-异硫氰酸酯、氯化罗丹明101、磺化罗丹明B等分子修饰于PEG末端后形成的残基。
当R01为蒽或其衍生物时，-(Z1)q1-R01包括但不限于9-蒽甲醇、1-氨基蒽、2-氨基蒽、9-蒽甲醛、10-甲基蒽-9-甲醛、9-蒽甲酸、丙烯酸-9-蒽甲酯、甲基丙烯酸-9-蒽甲酯、9-蒽醛肟、9-蒽丙烯醛等分子修饰于PEG末端后形成的残基。
当R01为芘或其衍生物时，-(Z1)q1-R01包括但不限于1-芘甲醇、7,8,9,10-四氢苯并[a]芘-7-醇、N-羟基琥珀酰亚胺酯1-芘丁酸、1-芘甲醛、1-芘丁酸、1-芘羧酸(1-芘甲酸)、1-芘乙酸、10-(1-芘)癸酸、1-芘十二酸、Fmoc-3-(1-芘基)-L-丙氨酸、叔丁基氧羰基-3-(1-芘基)-D-丙氨酸、叔丁基氧羰基-3-(1-芘基)-L-丙氨酸、1-氨基芘、1,3-二氨基芘、1,8-二氨基芘、1,6-二氨基芘、1-芘甲基胺、N-(1-芘基)马来酰亚胺等分子修饰于PEG末端后形成的残基。
当R01为咔唑芘或其衍生物时，-(Z1)q1-R01包括但不限于咔唑、9-咔唑乙醇、2-羟基咔唑、2-(9H-咔唑基)乙基硼酸频哪醇酯、2-(9H-咔唑基)乙基硼酸二乙醇胺酯、N-氨基咔唑、9-(4-氨基苯基)咔唑、9-咔唑乙酸等分子修饰于PEG末端后形成的残基。
当R01为咪唑或其衍生物时，-(Z1)q1-R01包括但不限于4-(羟甲基)咪唑、4-羟乙基咪唑、1-(2-羟乙基)咪唑、1-甲基-2-羟甲基-1H-咪唑、1-(2-羟丙酯)咪唑、1-(β-羟乙基)-2-甲基咪唑、4-羟甲基-5-甲基-2-苯基咪唑、1-羟乙基-3-甲基咪唑、1-羟乙基-3-甲基咪唑氯盐、4-羟甲基-5-甲基咪唑、4-溴-1H-咪唑、2-溴-1H-咪唑、1-甲基-2-溴-1H-咪唑、5-氯-1-甲基咪唑、2-氨基咪唑、4-氨基咪唑、1-(3-氨基丙基)咪唑、1-甲基-4-咪唑甲酸、4-咪唑甲醛(4-甲酰基咪唑)、1-甲酰基咪唑、2-甲酰基咪唑、4-(咪唑-1-基)苯甲醛、1-甲基-2-咪唑甲醛、2-丁基-1H-咪唑-4-甲醛、5-甲基咪唑-4-甲醛、2-乙基-4-甲酰基咪唑、2-乙基-4-甲基-5-咪唑甲醛、1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛、2-乙基-4-甲酰基咪唑、5-氨基-1H-咪唑-4-甲腈、组氨酸等分子修饰于PEG末端后形成的残基。
当R01为吲哚或其衍生物时，-(Z1)q1-R01包括但不限于4-羟基吲哚、5-羟基吲哚、6-羟基吲哚、7-羟基吲哚、5-羟基-2-甲基吲哚、4-羟基-2-甲基吲哚、3-(2-甲基氨基乙基)吲哚、2-(2-氨基乙基)吲哚、3-(2-氨基乙基)-6-甲氧基吲哚、4-氨基吲哚、5-氨基吲哚、6-氨基吲哚、7-氨基吲哚、4-甲基-5-氨基吲哚、3-溴吲哚、4-溴吲哚、5-溴吲哚、6-溴吲哚、7-溴吲哚、5-溴-1-甲基-1H-吲哚、3-(2-氨基乙基)吲哚-5-醇、5-羟基吲哚-2-甲酸、6-羟基-2-吲哚甲酸、7-羟基吲哚-2-甲酸、5-溴吲哚-2-甲酸、6-溴吲哚-2-甲酸、7-溴吲哚-2-甲酸、5-溴吲哚-3-甲酸、6-溴吲哚-3-甲酸、4-溴吲哚-3-甲醛、6-溴吲哚-3-甲醛、5-溴-1H-吲哚-3-乙醇等分子修饰于PEG末端后形成的残基。
1.1.6.2.功能性基团R01的结构分类
具体地，R01包括但不限于以下类A～类J中任一种类别中的功能性基团、类A～类H的变化形式、类I-类J的功能性衍生物：
类A：
Figure PCTCN2016085286-appb-000125
或类B：
Figure PCTCN2016085286-appb-000126
或类C：
Figure PCTCN2016085286-appb-000127
Figure PCTCN2016085286-appb-000128
或类D：
Figure PCTCN2016085286-appb-000129
或类E：
Figure PCTCN2016085286-appb-000130
或类F：
Figure PCTCN2016085286-appb-000131
或类G：
类Ga：
Figure PCTCN2016085286-appb-000132
Figure PCTCN2016085286-appb-000133
或类Gb：
Figure PCTCN2016085286-appb-000134
或类H：
Figure PCTCN2016085286-appb-000135
或类I：
Figure PCTCN2016085286-appb-000136
或类J：
Figure PCTCN2016085286-appb-000137
Figure PCTCN2016085286-appb-000138
等。
其中，E02和E03中任一个对应于碳酰基，另一个与OH相连。
其中，X6为连接于酯基中氧原子的端基，选自羟基保护基或基团LG4。
其中，LG4、Q、Q5、PG6、M5及M5所在的环与上述定义一致，这里不再赘述。
其中，Y1为连接磺酰基、亚磺酰基、氧基磺酰基或氧基亚磺酰基的离去基团。Y1没有特别限定。Y1优选为具有C1-10烃基或氟代C1-10烃基。Y1更优选为具有C1-10烷基、C1-10烯基、苯基等中任一种或其被取代形式。其中，取代原子或取代基团为卤素原子、烯基、烷氧基或硝基。具体地，作为举例Y1可选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、苯基、苄基、对甲基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。Y1更优选为甲基、对甲基苯基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、乙烯基等中任一种。
其中，W为F、Cl、Br或I，优选为Br或Cl。
其中，W2为F、Cl、Br或I，优选为I。
其中，W3为离去基团，包括但不限于F、Cl、Br、I、PhS-，优选为Br或Cl。
其中，
Figure PCTCN2016085286-appb-000139
分别为环骨架上含有氮原子、氮鎓离子、双键、偶氮、三键、二硫键、酸酐、二烯的环状结构，包括但不限于碳环、杂环、苯并杂环、取代的碳环、取代的杂环或取代的苯并杂环等。
其中，M是环上的碳原子或杂原子，包括但不限于碳原子、氮原子、磷原子、硅原子。
其中，M8为位于环上的碳原子或杂原子。M8优选为碳原子、氮原子、磷原子或硅原子。M8所在环的成环原子数没有特别限定，优选为4～50，更优选4～32，更优选为5～32，更优选为5～18，最优选5～8。M8可为4～50元环上的碳原子或杂原子，优选4～32元环上的碳原子、 氮原子、磷原子或硅原子，更优选5～32元环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子，更优选5～18元环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子；最优选5～8元环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子。
其中，M22为位于脂环或脂杂环上的碳原子或杂原子，可选自碳原子、氮原子、磷原子或硅原子。M22所在环的成环原子数，为4、5、6、7或8，优选为4、5或6。
其中，PG8为原碳酸或原硅酸的保护基，D8为原酸的被保护形式，H5为原硅酸的被保护形式。PG8可以为单一的三价端基如
Figure PCTCN2016085286-appb-000140
以D8为例，对应于
Figure PCTCN2016085286-appb-000141
PG8也可以为两个或三个独立的端基，相应地，D8对应于
Figure PCTCN2016085286-appb-000142
H5对应于
Figure PCTCN2016085286-appb-000143
其中，R2为缩醛、缩酮、半缩醛、半缩酮、原酸酯、硫代缩醛、硫代缩酮、硫代半缩醛、硫代半缩酮、硫代原酸酯、原硅酸酯等结构中连接氧或硫原子的端基或二价连接基，如D7、D18、D8、H5。
R2可选自氢原子、R21或R3中任一种原子或基团。
其中，R21为二价连接基，参与成环。
R21的碳原子数没有特别限制，优选碳原子数为1～20，更优选为1～10。
R21的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
R21可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
R21选自C1-20亚烃基、二价C1-20杂烃基、取代的C1-20亚烃基、取代的二价C1-20杂烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基。其中，取代原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R21优选为C1-20开链亚烷基、C1-20开链亚烯基、C1-20亚环烷基、C1-20亚环烯烃基、亚芳基、亚芳烃基、二价C1-20脂杂烷基、二价C1-20脂杂烯基、二价杂芳基、二价杂芳烃基、取代的亚烷基、取代的C1-20开链亚烯基、取代的C1-20亚环烷基、取代的C1-20亚环烯烃基、取代的亚芳基、取代的亚芳烃基、取代的二价C1-20脂杂烷基、取代的二价C1-20脂杂烯基、取代的二价杂芳基、取代的二价杂芳烃基中任一种二价连接基，任两种的组合，或任三种的组合形成的二价连接基。其中，取代原子或取代基优选卤素原子、烷氧基和硝基。
R21更优选为C1-10开链亚烷基、C1-10开链亚烯基、C3-10亚环烷基、C1-10亚环烯烃基、亚芳基、亚芳烃基、二价C1-10脂杂烷基、二价C1-10脂杂烯基、二价杂芳基、二价杂芳烃基、取代的亚烷基、取代的C1-10开链亚烯基、取代的C1-10亚环烷基、取代的C1-10亚环烯烃基、取代的亚芳基、取代的亚芳烷基、取代的二价C1-10脂杂烷基、取代的二价C1-10脂杂烯基、取代的二价杂芳基、取代的二价杂芳烃基中任一种二价连接基，任两种的组合，或任三种的组合形成的二价连接基。
具体地，R21选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、1,2-亚苯基、亚苄基、C1-20氧杂亚烷基、C1-20硫杂亚烷基、C1-20氮杂亚烷基、氮杂芳烃基中任一种基团、任一种基团的被取代形式，任两种或任两种以上相同或不同的基团或其被取代形式的组合。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选卤素原子、烷氧基或硝基。
R21更优选1,2-亚乙基、1,3-亚丙基。
其中，R3为连接氧基或硫基的端基。
R3的碳原子数没有特别限制，优选碳原子数为1～20，更优选为1～10。
R3的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
R3可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
R3选自C1-20烃基、C1-20杂烃基、C1-20取代的烃基、C1-20取代的杂烃基中任一种。用于取代R3的杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一杂原子或任一取代基，优选自卤素原子、烃基、含杂原子的取代基中任一种。
R3优选为C1-20烷基、C3-20烯烃基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、取代的C1-20烷基、取代的C3-20烯烃基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的C1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基中任一种基团。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R3优选为C1-20直链烷基、C1-20支链烷基、C3-20环烷基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、取代的C1-20直链烷基、取代的C1-20支链烷基、取代的C3-20环烷基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的C1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基中任一种基团。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选卤素原子、烷氧基、烃基、芳基或硝基。
R3更优选为C1-10直链烷基、C1-10支链烷基、C3-10环烷基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、取代的C1-10直链烷基、取代的C1-10支链烷基、取代的C3-10环烷基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的C1-10脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基中任一种基团。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烃基、芳基或硝基；更优选卤素原子、烷氧基或硝基。
具体地，R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、苄基、烯丙基等中任一种或任一种的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烃基、芳基或硝基；更优选卤素原子、烷氧基或硝基。
R3最优选为甲基、乙基或苄基。
其中，R4为-(R4)C＝N+＝N—结构中C上的氢原子、取代原子或取代基。
作为取代原子时，R4选自任一种卤素原子。优选氟原子。
作为取代基时，R4的碳原子数没有特别限制，优选碳原子数为1～20，更优选为1～10。
作为取代基时，R4的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
作为取代基时，R4可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
R4选自氢原子、卤素原子、C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基或取代的杂烃基。其中，R4中的取代原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R4更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烃基、C1-20烃基氧基酰基、C1-20烃基硫基酰基、C1-20烃基氨基酰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，R4中的酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。R4中的酰基更优选为碳酰基或硫代碳酰基。
R4更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20烯基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、C1-20烷氧基酰基、芳基氧基酰基、C1-20烷基硫基酰基、芳基硫基酰基、C1-20烷基氨基酰基、芳基氨基酰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
R4更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20烯基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、 杂芳基、杂芳烃基、C1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、C1-20烷基硫基羰基、芳基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、C1-20烷基硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
具体地，R4选自包括但不限于氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、取代的C1-20烷基、取代的C1-20烯基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的C1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基、取代的C1-20烷氧基羰基、取代的芳基氧基羰基、取代的C1-20烷基硫基羰基、取代的芳基硫基羰基、取代的C1-20烷基氨基羰基、取代的芳基氨基羰基、取代的C1-20烷氧基硫代羰基、取代的芳基氧基硫代羰基、取代的C1-20烷基硫基硫代羰基、取代的芳基硫基硫代羰基、取代的C1-20烷基氨基硫代羰基、取代的芳基氨基硫代羰基等中任一种原子或基团。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。
R4进一步优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、C1-10卤代烃基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
R4优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基中任一种原子或基团。
R4最优选为氢原子、甲基或苄基。
其中，R8、R9、R10、R11、R12各自独立地为双键(-C＝C-)上的氢原子、取代原子或取代基，且在同一分子中，R8、R9、R10、R11、R12可以彼此相同，也可以不同
当为取代原子时，R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自F、Cl、Br、I中任一种卤素原子。各自独立地优选为氟原子。
当为取代基时，R8、R9、R10、R11、R12的碳原子数均没有特别限制。R8、R9、R10、R11、R12的碳原子数各自独立地优选为1～20，更优选为1～10。
当为取代基时，R8、R9、R10、R11、R12的结构没有特别限制，各自独立地包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
当为取代基时，R8、R9、R10、R11、R12各自独立地可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自氢原子、卤素原子、C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基或取代的杂烃基。其中，R8中的取代原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R8、R9、R10、R11、R12各自独立地更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20不饱和 脂肪烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烃基、C1-20烃基氧基酰基、C1-20烃基硫基酰基、C1-20烃基氨基酰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，R8中的酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。
R8、R9、R10、R11、R12各自独立地更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20烯基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、C1-20烷氧基酰基、芳基氧基酰基、C1-20烷基硫基酰基、芳基硫基酰基、C1-20烷基氨基酰基、芳基氨基酰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为卤素原子、烯基或硝基
R8、R9、R10、R11、R12各自独立地更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20烯基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、C1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、C1-20烷基硫基羰基、芳基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、C1-20烷基硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。R8中的酰基更优选为碳酰基或硫代碳酰基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。
具体地，R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自包括但不限于氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、取代的C1-20烷基、取代的C1-20烯基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的C1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基、取代的C1-20烷氧基羰基、取代的芳基氧基羰基、取代的C1-20烷基硫基羰基、取代的芳基硫基羰基、取代的C1-20烷基氨基羰基、取代的芳基氨基羰基、取代的C1-20烷氧基硫代羰基、取代的芳基氧基硫代羰基、取代的C1-20烷基硫基硫代羰基、取代的芳基硫基硫代羰基、取代的C1-20烷基氨基硫代羰基、取代的芳基氨基硫代羰基等中任一种原子或基团。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为卤素原子、烯基或硝基。
R8、R9、R10、R11、R12各自独立地进一步优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、C1-10卤代烃基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。
R8、R9、R10、R11、R12各自独立地更优选为氢原子、氟原子或甲基。
类E3中，R8最优选甲基。
其中，R24为连接于二硫键的端基，优选C1-20烷基、芳基、芳烃基、杂化的苯基等，如邻吡啶基。
其中，R27为连接于偶氮的取代基，优选苯基、取代的苯基或杂化的苯基。
其中，R30为烃基，优选C1-20烷基、苄基、苯环氢原子被C1-20烃基取代的苄基。
其中，M19、M20、M21各自独立地为氧原子或硫原子，且在同一分子中，可以彼此相同或不同。
其中，X11为连接羰基或硫代羰基的端基，优选C1-20烷基，更优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
其中，X12为连接碳酸酯基或硫代碳酸酯基的端基，选自烃基(可以包括或不包括苯环)，优选C1-20烃基，更优选C1-20烷基、苯基烃基或烃基取代的苯基。
其中，X13为连接硫基的端基，选自巯基保护基或基团LG2。
当为巯基保护基时，X13选自PG2所列举组中的巯基保护基。
其中，LG2的碳原子数均没有特别限制。LG2的碳原子数优选为1～20，更优选为1～10。
LG2的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
LG2可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
LG2选自C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基、取代的杂烃基中任一种基团。其中，LG2中的取代杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
LG2更优选为C1-20烷基、C1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烃基、C1-20烷硫基、C1-20脂杂烃基硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、C1-20脂芳烃基酰基、C1-20脂杂烃基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、C1-20烃基氧基酰基、C1-20烃基硫基酰基、C1-20烃基氨基酰基、C1-20杂烃基氧基酰基、C1-20杂烃基硫基酰基、C1-20杂烃基氨基酰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，LG2中的酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。作为举例，LG2中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。LG2中的酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰基或磺酰基。
LG2更优选为C1-20烷基、芳基、芳烷基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、C1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烷基硫基、C1-20烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、C1-20杂烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、C1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、C1-20烷硫基羰基、芳基硫基羰基、芳烷基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、C1-20杂烷基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、C1-20杂烷基硫基羰基、杂芳基硫基羰基、杂芳烷基硫基羰基、C1-20杂烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、C1-20烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、C1-20杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、C1-20烷硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、C1-20杂烷基氧基硫代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基氧基硫代羰基、C1-20杂烷基硫基硫代羰基、杂芳基硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、1-20杂烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
LG2更优选为C1-20烷基、芳基、芳烷基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、C1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烷基硫基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
具体地，LG2选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、硝基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2-吡啶基硫基、乙基酰基、苯基甲酰基、甲氧基 酰基、乙氧基酰基、叔丁基氧基酰基、苯氧基酰基、苄氧基酰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、2-吡啶基羰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基酰基、苄基氨基酰基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或硝基。
LG2进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、硝基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2-吡啶基硫基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、2-吡啶基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、C1-10卤代烃基、三氟乙酰基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基、硝基苄基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基或硝基。
LG2更优选为叔丁基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2-吡啶基硫基、2-吡啶基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、三氟乙酰基等中任一种基团。
LG2更优选为叔丁基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2-吡啶基硫基等中任一种基团。
LG2最优选为甲基、乙基、烯丙基或苄基。
其中，Q3为H原子或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团；
Q3选自包括但不限于术语部分列举的所有取代原子及取代基的组合，只要有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应即可。
Q3可以含有碳原子或不含原子。不含碳原子时，作为举例，例如可以为硝基。含有碳原子时，其碳原子数没有特别限定，优选1～20个碳原子，更优选1～10个碳原子。
Q3的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
Q3可选自氢原子、卤素原子、不含碳的取代基、烃基、杂烃基、取代的烃基或取代的杂烃基中任一种原子或基团。其中，Q3中的取代杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
Q3更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C2-20烯基、C3-20开链烯烃基、C3-20环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-20杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、C1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基、C1-20卤代烷基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
Q3更优选为氢原子、卤素原子、C1-10卤代烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10开链烯烃基、C3-10环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-10杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-10烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-10杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
具体地，Q3可选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、 异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、硝基苯基、对甲氧基苯基、氮杂苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、C1-20卤代烷基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为卤素原子、烷氧基、烯基或硝基。
Q3优选氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基、对甲氧基苯基、氮杂苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基、烯基或硝基。所述氮杂苯基优选吡啶基、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪。
Q3更优选为氢原子、甲基、三氟甲基、苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基、吡啶基或其被取代形式、二氮杂苯基或其被取代形式、三氮杂苯基或其被取代形式等中任一种原子或基团。
Q3更优选为氢原子、甲基、苯基、吡啶基、二氮杂苯基、三氮杂苯基。
Q3更优选为氢原子、甲基、苯基或吡啶基。
Q3最优选为氢原子、苯基或吡啶基。
其中，Q6为氢原子或甲基。Q7为氢原子、甲基、苯基或取代的苯基。所述取代的苯基，如对甲氧基苯基。同一分子中，Q6和Q7可以相同或不同。
其中，Q8为咪唑基上的取代原子或取代基，没有特别限制，优选自H原子、甲基、乙基、丙基、丁基或苯基。当Q8可以是一个或更多个。当大于1个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合。
其中，Q11为四氮唑的氮原子上的取代基，优选苯基、取代的苯基或氮杂苯基。
其中，PG2为巯基保护基，被保护的巯基表示为SPG2。
其中，PG3为炔基保护基，被保护的炔基表示为C≡CPG3。
其中，PG4为羟基保护基，被保护的羟基被表示为OPG4。
其中，PG5为氨基保护基，被保护的氨基表示为NPG5。
PG2、SPG2、PG3、PG4、OPG、PG5、NPG5包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的结构。以CN104530417A为例，对应段[0520]～[0530]。概括地，
所述SPG2优选硫醚、二硫醚、硅基硫醚、硫代酯等结构。具体地，SPG2优选叔丁基硫醚、三苯甲基硫醚、取代的三苯甲基硫醚、叔丁基二甲基硅基硫醚、三异丙基硅基硫醚、苄基硫醚、取代的苄基硫醚、对硝基苄基硫醚、邻硝基苄基硫醚、乙酰基硫代酯、苯甲酰基硫代酯、三氟乙酰基硫代酯、叔丁基二硫醚、取代的苯基二硫醚、2-吡啶二硫醚等当中的任一种。
所述PG3优选硅基，包括但不局限于以下结构：三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、二甲基(1,1,2-三甲基丙基)硅基、二甲基[1,1-二甲基-3-(四氢呋喃-2H-2-氧)丙基]硅基、联苯基二甲基硅基、三异丙基硅基、联苯基二异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、2-(2-羟基)丙基等。
所述PG4可以为醇羟基或酚羟基的保护基。OPG4优选醚、硅醚、酯、碳酸酯、磺酸酯等结构。具体地，OPG4优选甲基醚、1-乙氧基乙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、邻硝基苄基醚、对硝基苄基醚、2-三氟甲基苄基醚、甲氧基甲醚、2-甲氧基乙氧 基甲基醚、苄氧基甲醚、对-甲氧基苄氧基甲基醚、甲硫基甲醚、四氢吡喃基醚、三甲基硅基醚、三乙基硅基醚、三异丙基硅基醚、叔丁基二甲基硅基醚、乙酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、碳酸酯等当中的任一种。醚保护结构中，优选1-乙氧基乙基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、邻硝基苄基醚、对硝基苄基醚、2-三氟甲基苄基醚、乙烯基乙醚、苄氧基甲醚、对-甲氧基苄氧基甲基醚、四氢吡喃基醚。
所述PG5可以为伯胺、仲胺、联氨等的保护基。NPG5优选氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、咪唑、吡咯、吲哚等结构。具体地，NPG5优选甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸9-芴甲酯、氨基甲酸2-三甲硅基乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、邻苯二甲酰亚胺、二苯基亚甲胺、1,3,5-二氧氮杂环己烷、甲基氨基、三苯基甲基氨基、叔丁基氨基、烯丙基氨基、苄基氨基、4-甲氧基苄基氨基、苄亚胺等当中的任一种。
1.1.6.3.含功能性基团-(Z1)q1-R01的举例
作为举例，
Figure PCTCN2016085286-appb-000144
(-(Z2)q-(Z1)q1-R01)包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的结构。以CN104530417A为例，对应段[0531]～[0592]。还包括但不限于以下类A～类J中任一种类别中的任一种结构：
类A：
Figure PCTCN2016085286-appb-000145
或类B：
Figure PCTCN2016085286-appb-000146
Figure PCTCN2016085286-appb-000147
或类C：
Figure PCTCN2016085286-appb-000148
或类D：
Figure PCTCN2016085286-appb-000149
Figure PCTCN2016085286-appb-000150
或类E：
Figure PCTCN2016085286-appb-000151
Figure PCTCN2016085286-appb-000152
或类F：
Figure PCTCN2016085286-appb-000153
或类G：
Figure PCTCN2016085286-appb-000154
Figure PCTCN2016085286-appb-000155
或类H：
Figure PCTCN2016085286-appb-000156
或类I：
Figure PCTCN2016085286-appb-000157
或类J：
Figure PCTCN2016085286-appb-000158
Figure PCTCN2016085286-appb-000159
Figure PCTCN2016085286-appb-000160
Figure PCTCN2016085286-appb-000161
等。
上述类A～类J中：
其中，q为0或1。
其中，Z2为可稳定存在或可降解的二价连接基，后文有进行详细定义，这里不详细展开。
其中，-(Z2)q-最优选不存在或为亚乙基。
其中，Y1、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、R24、R27、R30、X6、X11、X12、X13、M9、M19、M20、M21、Q、Q3、Q5、Q6、Q7、Q8、Q11、PG5、PG6、PG8、W、M8及M8所在的环、M5及M5所在的环与上述定义一致，这里不再赘述。
Q9、Q10各自独立地选自氢、C1-20烷基、C6-20芳基、C6-20芳烃基、杂化的C6-20芳基、杂化的C6-20芳烃基。在同一分子中，Q9、Q10可以彼此相同或不同。Q9、Q10各自独立地优选氢原子、C1-6烷基、苯基、杂化的苯基或取代的苯基。
其中，M9为O、S或NX10。
其中，X10为氢原子或C1-20烃基。
X10的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。
X10的类型没有特别限制，包括但不限于直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、芳烷基、取代的环烷基、取代的芳基、取代的芳烷基等。
X10优选氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、C3-20环烷基、芳基、苯基、芳烃基、芳烷基、苄基、丁基苯基、C3-20取代的环烷基、取代的芳基、C7-20取代的芳烃基、C7-20取代的芳烷基等。更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、 十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基或丁基苯基等。
X10更优选为氢原子或具有1至10个碳原子的烃基，包括但不限于氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、辛基、壬基、癸基、苄基、丁基苯基等。
X10更优选为具有氢原子或1至5个碳原子的烃基，包括但不限于氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基等。
X10更优选为氢原子或甲基。
其中，R20为氨基酸及其衍生物的侧基、侧基的被保护形式或侧基的被取代形式。
所述作为R20来源的氨基酸为氨基酸或氨基酸的衍生物，所述氨基酸为L-型或D-型。
作为举例，R20选自包括但不限于以下任一类别中任一种氨基酸及其衍生物的侧基、侧基的被保护形式或侧基的被取代形式：
中性氨基酸及其衍生物：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸；
含羟基或硫的氨基酸及其衍生物：丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、络氨酸、羟脯氨酸；
酸性氨基酸及其衍生物：天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；
碱性氨基酸及其衍生物：赖氨酸、精氨酸、瓜氨酸、组氨酸、色氨酸。
其中，R31,R32,R33,R34各自独立地为氢原子、C1-6烃基中任一种，且在同一份子中可以彼此相同或不同。R31,R32,R33,R34各自独立地优选氢原子或甲基
上述举例中的Z1，以
Figure PCTCN2016085286-appb-000162
为例，属于类C4，则R01为NH2，q1＝1，而前者的Z1为亚甲基、后者的Z1为亚乙基。
本发明中Z2与Z1连接的部分没有特别限制。与Z2直接相连的Z1的端部可以为杂原子(如-O-、-S-、-NH-等)、取代的杂原子(如-N(X10)-、-S(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-P(＝O)-等)、-CH2-、-CH(X10)-、-CR22-、羰基、硫代羰基、-C(＝NR7)-等。其中，X10的定义与上述一致，这里不再赘述。其中，R22为二价连接基，形成环状取代基，优选成环原子为3～8，更优选C3-8的环，更优选C3-8的饱和环。以g1＝g2＝0，且R01相同为例，例如，F1和F2分别为琥珀酰亚胺丙酸酯与琥珀酰亚胺乙酸酯(对应类A1，R01均为琥珀酰亚胺基，-(Z2)q-(Z1)q1-分别为1,2-亚乙基、亚甲基)、丙醛与丁醛(对应D5，R01均为CHO，-(Z2)q-(Z1)q1-分别为1,2-亚乙基、1,3-亚丙基)、乙酸与丙酸(对应D4，R01均为COOH，-(Z2)q-(Z1)q1-分别为亚甲基、1,2-亚乙基)几个实例中，可取q＝0、q1＝1、Z2均不存在、具有不同的Z1，或取q＝1、q1＝0、Z1均不存在、具有不同的Z2。
1.1.7.二价连接基
通式(1)中的L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0(g＝1)、Z1、Z2均为二价连接基，且各自独立，在同一分子中可以彼此相同也可以不同。
本发明的一种优选是L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42完全相同，记为Lc。
本发明的一种优选是L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在。
本发明的一种优选是L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均存在，且完全相同。
L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0(g＝1)、Z1、Z2的结构没有特别限制，各自独立地包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。
L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0(g＝1)、Z1、Z2的非氢原子数没有特别限制，各自独立地优选1～50个非氢原子；更优选1～20个非氢原子；更优选1～10个非氢原子。所述非氢原子为碳原子或杂原子。所述杂原子包括但不限于O、S、N、P、Si、B等。非氢原子的个数为1时，非氢原子可以为碳原子或杂原子。非氢原子的个数大于1时，非氢原子的种类没有特别限制；可以为1种，也可以为2种或2种以上；非氢原子的个数大于1时，可以为碳原子与碳原子、碳原子与杂原子、杂原子与杂原子中任一种组合。
L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0(g＝1)、Z1、Z2各自独立地优选具有1～50个非氢原子；其中，非氢原子为C、O、S、N、P、Si或B；非氢原子的个数大于1时，非氢原子的种类为1种，或2种，或2种以上，非氢原子为碳原子与碳原子、碳原子与杂原子、杂原子与杂原子中任一种组合。
L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0(g＝1)、(Z2)q-(Z1)q1的稳定性没有特别限制，当中任一个二价连接基或任一个与相邻杂原子基团组成的二价连接基各自独立地为可稳定存在的连接基STAG或可降解的连接基DEGG。对于优选的情况，Lc、L0(g＝1)、(Z2)q-(Z1)q1中任一个二价连接基或任一个与相邻杂原子基团组成的二价连接基各自独立地为可稳定存在的连接基STAG或可降解的连接基DEGG。
1.1.8.可稳定及可降解基团的说明
本发明中的可稳定存在的连接基STAG或可降解的连接基DEGG，可存在于上述L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0(g＝1)、Z1、Z2任一种二价连接基，或存在于任一种二价连接基与相邻杂原子基团组成的二价连接基，还可存在于任一种多价基团U、Ei(i＝1,2,3or4)、G中，或任一种多价基团与相邻基团形成的二价连接基中。
1.1.8.1.本发明中可稳定存在的二价连接基STAG
STAG可稳定存在的条件没有特别限制，在包括但不限于光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性条件、生理条件、体外模拟环境等任一条件下可稳定存在，优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性等任一条件下可稳定存在。
STAG的类型没有特别限制，包括但不限于亚烷基、二价杂烷基、双键、三键、二价二烯基、二价环烷基、二价环烯基、二价环烯烃基、二价环炔烃基、芳环、脂杂环、杂苯环、芳并杂环、杂稠杂环、取代的亚烷基、取代的杂烷基、取代的二价杂烷基、取代的双键、取代的三键、取代的二烯、取代的二价环烷基、取代的二价环烯基、取代的二价环烯烃基、取代的二价环炔烃基、取代的芳环、取代的脂杂环、取代的杂苯环、取代的芳并杂环、取代的杂稠杂环、醚键、硫醚键、脲键、硫脲键、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、-P(＝O)-、不含活泼氢的二价硅基、含硼原子的二价连接基、仲氨基、叔氨基、羰基、硫代羰基、酰胺基、硫代酰胺基、磺酰胺基、烯胺基、三氮唑、4,5-二氢异恶唑、
Figure PCTCN2016085286-appb-000163
氨基酸及其衍生物骨架中任一种二价连接基、任两种或任两种以上基团构成的稳定二价连接基。
具体地，STAG包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的结构。以CN104530417A为例，对应段[0627]～[0704]。两种或两种以上可稳定存在的二价连接基组合成STAG的方式没有特别限制。包括但不限于CN104530417A的段[704]。
简要地，STAG包括但不限于以下任一种结构、任两种或任两种以上结构的组合：
-L7-、-(R5)r1-C(R8)＝C(R9)-(R6)r2-、-(R5)r1-C≡C-(R6)r2-、-(R5)r1-C(R8)＝C(R9)-C(R10)＝C(R11)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-(R6)r2-、-(R5)r1-S-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(＝O)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(＝S)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-P(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R38)P(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R38O)P(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-P(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R38)P(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R38O)P(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)N(R7)-(R6)r2-、 -(R5)r1-N(R7)C(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2N(R7)CH2-(R6)r2-、-(R5)r1-NHCH2-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2NH-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2-N(R7)-CH2-(R6)r2-、-(R5)r1-C(R8)＝C(R9)-(R6)r2-、-(R5)r1-C≡C-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)C(＝O)CH2-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH2C(＝O)N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-S(＝O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-S(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R8)C＝C(NR7R39)-(R6)r2-、-(R5)r1-(NR7R39)C＝C(R8)-(R6)r2-、-(R5)r1-M17(R22)-(R6)r2-、
Figure PCTCN2016085286-appb-000164
ω-氨基羧酸的骨架、源自氨基酸骨架或氨基酸衍生物骨架的二价连接基。所述ω-氨基羧酸的优选情况与上述一致。
其中，r1、r2各自独立地为0或1。比较典型地为r1＝0。其中，R7、R18、R19、R8、R9、R10、R11、M5、M6及M5与M6所在的环的定义与上述一致，这里不再赘述。
其中R39为连接氮原子的氢原子或取代基，优选自氢原子或C1-20烃基，进一步优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基。上述的-NR7R39中，R7和R39可以相同或不同。NR7R39优选为NH2、NHR39、N(R39)2。
其中，比较典型的STAG举例包括但不限于：R7、R18、R19各自独立地为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基或三氟甲基苄基；R8、R9、R10、R11各自独立地为氢原子或甲基。
其中，L7为可稳定存在的亚烃基或取代的亚烃基。其中，取代杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。L7的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。L7的碳原子数没有特别限制，优选1～20个碳原子，更优选1～10个碳原子。L7优选为可稳定存在的C1-20亚烃基或C1-20取代的亚烃基。所述可稳定存在的条件与术语部分一致。L7更优选为在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性等条件下可稳定存在的C1-20亚烃基或C1-20取代的亚烃基。除CN104530417A所列举的二价连接基外，对应[633]～[657]段，包括具有环状结构的亚烃基、亚甲基或取代的亚甲基，L7还包括但不限于苯基取代的亚甲基-CH(Ph)-、苄基取代的亚甲基-CH(Bn)-等。
-N(R7)-的结构包括但不限于R7为甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、苯基、苄基。
其中，R5、R6可稳定存在，各自独立地选自亚烃基与取代的亚烃基；且在同一分子中，R5、R6可以彼此相同，也可以不同。所述可稳定存在的条件与术语部分一致。R5、R6的结构没有特别限制，各自独立地为包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。R5、R6的碳原子数没有特别限制，各自独立地优选1～20个碳原子，更优选1～10个碳原子。R5、R6可各自独立地选自可稳定存在的C1-20亚烃基或C1-20取代的亚烃基中任一种。R5、R6各自独立地更优选直链亚烷基、支链亚烷基、环烷基、苯基、稠芳基、芳烷基中的任一种亚烃基或其中任一种被C1-6烷基、苯基、苄基、甲基苯基或丁基苯基取代的亚烃基。
R5、R6各自独立地更优选具有1～10个碳原子。
具体地，作为举例，R5、R6可各自独立地为选自包括但不限于亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚环丙基、亚环己基、亚环辛基、亚环癸基、对苯撑、邻苯撑、间苯撑、亚苄基中任一种亚烃基，或任一种的被取代形式，或任两种或两种以上亚烃基或取代的亚烃基的组合。其中，取代基选自C1-6烷基、苯基、苄基、甲基苯基、丁基苯基中任一种。其中，亚戊基包括但不限于1,5-亚戊基、3,3-亚戊基。其中。亚庚基包括但不限于1,7-亚庚基、1,1-二异丙基亚甲基。
R5、R6各自独立地更优选为亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、1,7-亚庚基、1,1-二异丙基亚甲基、亚辛基、亚环丙基、对苯撑、 邻苯撑、间苯撑、亚苄基、1-苄基亚甲基、1-苯基亚甲基等。
R5、R6各自独立地最优选为亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基中任一种。
-M17(R22)-为1,1-环状二价连接基，其成环原子数优选自3～8(3、4、5、6、7或8)。
其中，M17为位于环上的碳原子或杂原子。优选位于环上的碳原子、磷原子或硅原子。
其中，R22为二价连接基，参与成环。
R22的碳原子数没有特别限制，优选碳原子数为1～20，更优选为1～10。
R22的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
R22可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
R22选自C1-20亚烃基、C1-20二价杂烃基、取代的C1-20亚烃基、取代的C1-20二价杂烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基。其中，取代原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R22更优选为C1-20开链亚烷基、C1-20开链亚烯基、C3-20亚环烷基、C1-20亚环烯烃基、亚芳烃基、C1-20二价脂杂烷基、C1-20二价脂杂烯基、二价杂芳烃基、取代的亚烷基、取代的C1-20开链亚烯基、取代的C1-20亚环烷基、取代的C1-20亚环烯烃基、取代的亚芳烷基、取代的C1-20二价脂杂烷基、取代的C1-20二价脂杂烯基、取代的二价杂芳烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基。其中，杂原子没有特别限制，优选O、S、N、P、Si中任一种。
R22更优选为C1-10开链亚烷基、C1-10开链亚烯基、C3-10亚环烷基、C1-10亚环烯烃基、亚芳烃基、C1-10二价脂杂烷基、C1-10二价脂杂烯基、二价杂芳烃基、取代的亚烷基、取代的C1-10开链亚烯基、取代的C1-10亚环烷基、取代的C1-10亚环烯烃基、取代的亚芳烷基、取代的C1-10二价脂杂烷基、取代的C1-10二价脂杂烯基、取代的二价杂芳烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基。
具体地，R22选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、C1-20二价氧杂烷基、C1-20二价硫杂烷基、C1-20二价氮杂烷基、二价氮杂芳烃基中任一种基团、任一种基团的被取代形式、任两种或任两种以上相同或不同的基团或基团被取代形式的组合。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选卤素原子、烷氧基或硝基。
R22优选1,2-亚乙基、1,2-亚乙烯基或1,3-亚丙基。
其中，作为举例，R22为1,2-亚乙基时，-M17(R22)-对应
Figure PCTCN2016085286-appb-000165
R22为1,2-亚乙烯基时，-M17(R22)-对应
Figure PCTCN2016085286-appb-000166
R38为烃基，优选C1-20烃基，更优选C1-20烷基，更优选甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
作为任两种或任两种以上结构的组合，举例如-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2O-、-(CH2)3O-、-O(CH2)3-、-(CH2)3O-、-O(CH2)3-等。作为举例如L0可以包含多个氨基酸的N段和C端首尾相连形成的寡肽或多肽等，所述氨基酸可以相同或不同，但不包括可被体内生物酶降解的多肽片段。此外，L0一种情况还可含有-(L7O)nj-、-(OL7)nj-、-(R29O)nj-、-(OR29)nj-、-(CH2CH2O)nj-、-(OCH2CH2)nj-等中任一种。其中，L7、R29的定义与上述一致。其中，整数nj为单分散结构的重复单元数，选自2～20，优选2～10。但本发明的CORE8(O-)8中不包括除-CH2CH2O-以外的含杂原子的重复单元。
1.1.8.2.本发明中的可降解的二价连接基DEGG
DEGG可降解的条件没有特别限制，在包括但不限于光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等任一条件下可降解，优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性等任一条件下可降解。
由任一种DEGG与任一种STAG组合而成的二价连接基仍为一种可降解的连接基。对于含芳环的可降解的二价连接基，还可由芳环与可降解的二价连接基组合而成。
DEGG的类型没有特别限制，包括但不限于含有二硫键、乙烯醚键、酯基、硫酯基、硫代酯基、二硫代酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、缩醛、环缩醛、缩硫醛、氮杂缩醛、氮杂环缩醛、氮硫杂缩醛、二硫代缩醛、半缩醛、硫代半缩醛、氮杂半缩醛、缩酮、缩硫酮、氮杂缩酮、氮杂环缩酮、氮硫杂缩酮、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、硫肟醚基、半卡巴腙键、硫代半卡巴腙键、肼基、酰肼基、硫代碳酰肼基、偶氮羰酰肼基、硫代偶氮羰酰肼基、肼基甲酸酯基、肼基硫代甲酸酯基、卡巴肼、硫代卡巴肼、偶氮基、异脲基、异硫脲基、脲基甲酸酯基、硫脲基甲酸酯基、胍基、脒基、氨基胍基、氨基脒基、亚氨酸基、亚氨酸硫酯基、磺酸酯基、亚磺酸酯基、磺酰肼基、磺酰脲基、马来酰亚胺、原酸酯基、苄氧羰基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基、聚酰胺、磷酰胺、亚磷酰胺、焦磷酰胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫代磷酰胺、乌头酰基、多肽片段、核苷酸及其衍生物骨架、脱氧核苷酸及其衍生物骨架中任一种二价连接基、任两种或任两种以上二价连接基的组合。
这里的氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、碳酰胺、磷酰胺等即可以作为可稳定存在的连接基，也可以作为可降解的连接基。因其使用的环境特点而异。
具体地，DEGG包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的结构。以CN104530417A为例，对应段[705]～[0725]。简要地，DEGG的可选结构包括但不限于含有以下任一种结构、任两种或任两种以上结构的组合：
-(R5)r1-S-S-(R6)r2-、-(R5)r1-C(R8)＝C(R9)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(R9)＝C(R8)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OR3)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CH(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OR3)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(SR3)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CH(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(SR3)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OR3)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CH(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(NR18R19)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CH(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(NR18R19)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CH(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R18R19N)C(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(SR3)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CH(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(NR18R19)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OH)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CH(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OH)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OH)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CH(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OR3)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OR3)-S-(R6)r2-、 -(R5)r1-S-CR13(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(SR3)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(SR3)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OR3)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR14(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR14(NR18R19)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(NR18R19))-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(SR3)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(NR18R19)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OH)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OH)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OH)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C＝N-(R6)r2-、-(R5)r1-N＝C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C＝N-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N＝C(R15)-(R6)r2-、-（R5）r1-(R15)C＝N-N(R7)-C(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)-N(R7)-N＝C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C＝N-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-N＝C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C＝N-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-N＝C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝O)-N(R18)-N＝C-(R6)r2-、-(R5)r1-C＝N-N(R18)-C(＝O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝S)-N(R18)-N＝C-(R6)r2-、-(R5)r1-C＝N-N(R18)-C(＝S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝S)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(＝O)-N＝N-(R6)r2-、-(R5)r1-N＝N-C(＝O)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(＝S)-N＝N-(R6)r2-、-(R5)r1-N＝N-C(＝S)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝O)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(＝S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝S)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(＝O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝O)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(＝S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝S)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(＝O)-N(R19)-N(R23)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(＝S)-N(R19)-N(R23)-(R6)r2-、-(R5)r1-N＝N-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝NR18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝NR18)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝NH2 +)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝NH2 +)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝NR18)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝NR18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝NH2 +)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝NH2 +)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(＝O)-N(R7)-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝O)-N(R7)-C(＝O)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(＝S)-N(R7)-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝O)-N(R7)-C(＝S)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(＝NR7)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(＝NH2 +)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝NR7)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-C(＝NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(＝NH2 +)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝NH2 +)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R23)-N(R18)-C(＝NR7)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-C(＝NR7)-N(R18)-N(R23)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(＝NH2 +)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-C(＝NH2 +)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝NR7)-N(R18)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-N(R18)-C(＝NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-N(R18)-C(＝NH2 +)-、-(R5)r1-C(＝NH2 +)-N(R18)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝NR7)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝NH2 +)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝NH2 +)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝NR7)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝NR7)-(R6)r2-、 -(R5)r1-S-C(＝NH2 +)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝NH2 +)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S(＝O)2-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-S(＝O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-S(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-S(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-S(＝O)2-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-S(＝O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-S(＝O)2-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-S(＝O)2-N(R18)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-N(R18)-S(＝O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-S(＝O)2-N(R18)-C(＝O)-N(R7)-(R6)r2-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝O)-N(R18)-S(＝O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-(CH2)r3-O-C(＝O)-、-(R5)r1-N(R7)-(CH2)r3-O-C(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-Si(R41R42)-O-(R6)r2-、原酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基、聚酰胺、磷酰胺、亚磷酰胺、焦磷酰胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫代磷酰胺、乌头酰基、多肽片段、核苷酸及其衍生物的二价连接基、脱氧核苷酸及其衍生物的二价连接基、
Figure PCTCN2016085286-appb-000167
等；其中，R3、R5、R6、R7、R18、R19、R23、R8、R9、R13、R15、M19、M20、M5、M6及M5与M6所在的环的定义与上述一致，这里不再赘述。R41、R42各自独立地可选自C1-20烷基、苯基、苄基、C1-20烷基取代的苯基、C1-20烷基取代的苄基、C1-20烷氧基中任一种，优选C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷基取代的苯基、C1-6烷基取代的苄基、C1-6烷氧基中任一种，更优选C1-6烷基、苯基、苄基中任一种。此外，诸如
Figure PCTCN2016085286-appb-000168
的连接基在生理条件下可稳定存在，但可在特殊光照条件下发生降解。普通的酯键除在酸、碱条件下可降解。而如
Figure PCTCN2016085286-appb-000169
中的酯基，在特殊光照条件下也可发生降解(《Journal of Polymer Science:Part A:Polymer Chemistry,2008,46,6896-6906》)。
其中，r1、r2各自独立地为0或1。
其中，r3为2、3、4、5或6。
其中，M15为杂原子，选自氧原子、硫原子、氮原子；PG9为对应于M15的保护基；当M15为O时，PG9对应于羟基保护基PG4，当M15为S时，PG9对应于巯基保护基PG2，当M15为N时，PG9对应于氨基保护基PG5。
其中，n11为双键的个数，选自0或1～10的自然数。
其中，
Figure PCTCN2016085286-appb-000170
为可降解成至少两个独立的片段的环状结构。作为举例如交酯环、环肽等。
其中，R13、R14为仲碳或叔碳上的氢原子、杂原子或取代基。
R13、R14中的杂原子和取代基均没有特别限定。
R13、R14的碳原子数没有特别限制。对于脂肪烃基或脂杂烃基，各自独立地优选碳原子数为1～20，更优选1～10。对于芳基、芳烃基、杂芳基、杂芳烃基及稠杂环烃基，其碳原子数没有特别限定。
R13、R14各自独立地选自包括但不限于氢原子、卤素原子、C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基、取代的C1-20杂烃基等中任一种的原子或基团。
其中，取代原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分列举的所有取代原子及取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R13、R14各自独立地优选氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C3-20不饱和烃基、C1-20直链脂肪烃基、C3-20支链脂肪烃基、C3-20脂环烃基、芳基、芳烃基、C1-20开链杂烃基、C3-20脂杂环烃基、杂芳基、杂芳烃基、稠杂环烃基、C1-20烃基氧基、C1-20烃基硫基、C1-20烃基氨基、C1-20脂芳烃基酰基、芳基酰基、芳烃基酰基、C1-20脂杂烃基酰基、杂芳基酰基、杂芳烃基酰基、C1-20烃基氧基酰基、C1-20烃基硫基酰基、C1-20烃基氨基酰基、C1-20烃基酰基氧基、C1-20烃基酰基硫基、C1-20烃基酰基氨基等中任一种原子或基团，或其中任一种基团的被取代形式。其中，取代原子及取代基优选氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C1-6烷基、C1-6烯基、芳基、烷氧基或硝基。
其中，所述酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。优选碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。更优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。
R13、R14各自独立地更优选氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C220烯基、C2-20炔基、C4-20二烯基、C3-20烯烃基、C3-20炔烃基、C5-20二烯烃基、C1-20直链脂肪烃基、C3-20支链脂肪烃基、C3-20环烷基、C3-20环烯烃基、C3-20环炔烃基、C5-20环二烯烃基、苯基、稠环烃基、芳烃基、C1-20开链杂烃基、C3-20脂杂环烃基、杂芳基、杂芳烃基、芳稠杂环烃基、杂稠杂环烃基、C1-20烷氧基、C2-20烯氧基、C2-20炔氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-20烷硫基、C2-20烯硫基、C2-20炔硫基、芳烃基硫基、C1-20烷基氨基、C2-20烯基氨基、C1-20烷基酰基、C2-20烯基酰基、C2-20炔基酰基、芳基酰基、芳烃基酰基、C1-20脂杂烃基酰基、杂芳基酰基、杂芳烃基酰基、C1-20烷氧基酰基、芳基氧基酰基、C1-20烷硫基酰基、芳基硫基酰基、C1-20烷基氨基酰基、C1-20烷基酰基氧基、芳基酰基氧基、C1-20烷基酰基硫基、芳基酰基硫基、C1-20烷基酰基氨基等中任一种原子或基团，或其中任一种基团的被取代形式。
具体地，R13、R14各自独立地可选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、甲氨基、乙氨基、苄氨基、乙基酰基、苯基酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、苯氧基酰基、苄氧基酰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、苯基氨基酰基、苄基氨基酰基、乙基酰基氧基、苯基酰基氧基、乙基酰基硫基、苯基酰基硫基、乙基酰基氨基、苯基酰基氨基、C1-20卤代烷基等中任一种原子或基团，或其中任一种基团的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。所述酰基为上述任一种酰基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为卤素原子、C1-6烷基、烷氧基、C1-6烯基、硝基中任一种。
R13、R14各自独立地更优选为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、乙烯基苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、硝基苯基、对甲氧基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、甲氨基、乙氨基、苄氨基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、苯基氨基羰基、苄基氨基羰基、甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基、苯氧基磺酰基、苄氧基磺酰 基、乙酰基氧基、苯甲酰基氧基、乙酰基硫基、苯甲酰基硫基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、乙基硫代羰基、苯基硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、苯基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、乙基硫代羰基氧基、苯基硫代羰基氧基、乙基硫代羰基硫基、苯基硫代羰基硫基、乙基硫代羰基氨基、苯基硫代羰基氨基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团，或其中任一种基团的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。
R13、R14各自独立地更优选为氢原子、氟原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、乙烯基苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、硝基苯基、对甲氧基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、甲氨基、乙氨基、苄氨基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团，或其中任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基优选为氟原子、C1-6烷基、烷氧基、C1-6烯基、硝基中任一种。
R13、R14各自独立地更优选为氢原子、氟原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基中任一种原子或基团，或其中任一种基团的被取代形式。
R13、R14各自独立地最优选为氢原子或甲基。
DEGG进一步优选自上述结构中满足以下条件的组：r1＝r2＝0，R7＝R18＝R19＝R23为氢原子或甲基，R8＝R9＝R13＝R14＝R15＝H，R3优选为甲基、乙基或苄基，
DEGG还包括上述任一种可降解二价连接基与任意合适的稳定二价连接基形成的组合
1.1.8.3.可降解的多价基团
可降解的三价或四价或更高价基团需含有至少一个可降解的二价连接基DEGG。
对于可降解的三价基团，包括但不限于含三价原子核结构的稳定三价基团与可降解的二价连接基组成的基团、三价芳环与可降解的二价连接基组成的基团、可降解的三价环结构与可稳定存在的二价连接基的组合、可降解的三价环结构与可降解的二价连接基的组合、上述任一种可降解的二价连接基的三价形式。其中，可降解的三价环结构指为可降解成至少两个独立的片段的三价环状结构。可以为2个或2个以上可降解基团串联而成的三价封闭环结构。例如环肽，如2个或2个以上酯键串联而成的环状结构。包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的结构。以CN104530417A为例，对应段[726]～[0731]。
1.1.9.末端支化结构G的举例
G的结构没有特别限制，各自独立地包括但不限于支化、含环状结构、梳状、树状、超支化等类型。G可降解或可稳定存在。
L0为连接PEG链段与末端支化结构G的二价连接基，可以存在或不存在。L0可稳定存在或可降解。L0可选自上述任一种STAG或DEGG。
八臂聚乙二醇衍生物的末端支化基团G具有相同的结构类型，例如同为三支化结构，或同为四支化结构，或同为梳状结构，或同为树状结构，或同为超支化结构，或同为环状结构。在结构类型相同的情况下，允许八个PEG链末端的结构并非完全一致。例如，对于梳状结构，允许因重复单元数量不一致而产生的价态的不同；对于超支化结构，支化单元数不要求严格一致外，还允许各支化单元随机进行连接。因此同一分子中，PEG链末端为梳状或超支化结构时，其末端k可以不等。而对于树状和环状结构，则要求其结构完全一致，对应的k也完全相等。此外，本发明也公开树状和环状结构时，结构类型相同但k不一致的情况，例如对 三级树状结构G(F)k＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000171
的八个末端羟基进行进一步官能化修饰，优选等于或接近100％，同时也公开取代率大于0低于100％的其他情形。
本发明中的G选自包括但不限于上述任一种k+1(k＝2～250)价的基团。G的优选结构包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的结构。以CN104530417A为例，对应段[824]～[0825]。
末端反应位点k＝2时，G为三价基团，包括但不限于上述集合G3中的三价基团、Ei(i＝1,2,3or4)。L0-G优选含有选自以下组的结构：上述任一种E0、任一组优选的E0,
Figure PCTCN2016085286-appb-000172
Figure PCTCN2016085286-appb-000173
等中任一种结构。
末端反应位点k＝3时，G为四价基团，包括但不限于上述集合G4中的四价基团；四价的G优选含有原子CM4、不饱和键CB4、环状结构CC4中任一个四价核结构，或包含两个三价核结构。L0-G进一步优选含有以下任一种结构：
Figure PCTCN2016085286-appb-000174
Figure PCTCN2016085286-appb-000175
Figure PCTCN2016085286-appb-000176
等。
末端反应位点k≥3时，即G的价态≥4时，k+1价的G包括但不限于上述集合Gk+1中的k+1价基团。k+1价的G可以含有1个k+1价的核结构，或由2～k-1个3～k价的低价基团直接连接组合而成或经1个或1个以上的二价间隔基L10间接组合而成。所述3～k价的低价基团可以相同或不同，其价态可以相同或不同。举例如：两种不同的三价基团组合成
Figure PCTCN2016085286-appb-000177
对于k+1价的核结构，当k≥4时，当含有k+1价核结构时，该k+1价核结构优选为环状结构。当含有两个或两个以上的L10时，L10可以彼此相同或不同。L10的定义与上述一致。
所述直接或间接组合而成的k+1(k≥4)价的G，所述组合方式包括但不限于梳状组合方式、 树状组合方式、支化组合方式、超支化组合放、环状组合方式等。例如对于多个低价基团组合而成的梳状、树状或超支化的基团，多个低价基团可以彼此相同或不同，优选由相同的低价基团组合而成。
其中，树状组合方式形成的树状组合结构以DENR(Udenr,NONE,d)或DENR(Udenr,L10,d)表示，Udenr表示多价基团重复单元，NONE表示多价重复单元直接相连，L10表示多价重复单元通过二价连接基L10间接相连，d表示树状组合方式的代数，d优选2～6代，更优选2～5代，最优选2、3或4代。其中，构成树状组合结构的多价G的基本单元优选三价G或四价G。
所述树状组合结构举例如
Figure PCTCN2016085286-appb-000178
Figure PCTCN2016085286-appb-000179
Figure PCTCN2016085286-appb-000180
等。其中，ng表示树状组合方式的代数。
其中，构成支化或超支化组合结构的多价G的基本单元优选三价G或四价G。其优选的基本单元包括但不限于上述树状组合方式所述，还包括
Figure PCTCN2016085286-appb-000181
等。支化或超支化组合结构与上述树状组合结构的区别在于其为多价G与其低价形式的混合式组合。所述多价G的低价形式，举例
Figure PCTCN2016085286-appb-000182
的低价形式选自
Figure PCTCN2016085286-appb-000183
其中，构成梳状组合结构的多价G的基本单元优选三价G、四价G或五价G。优选CN104530417A中段[824]～[0825]、CN104530413A中段[1130]、[1143]所述的重复单元。构成梳状组合结构的多价G的基本单元包括但不限于多聚甘油、多聚季戊四醇、取代的环氧丙烷、取代的环氧丙烷与二氧化碳的组、丙烯酸酯及其衍生物、甲基丙烯酸酯及其衍生物、含缩醛结构的基本单元(如(1→6)β-D吡喃葡萄糖苷)、含羟基或硫基的氨基酸及其衍生物、酸性氨基酸及其衍生物、碱性氨基酸及其衍生物等。G还可为由D-吡喃葡萄糖单元通过β-1,6糖苷键、α-1,6糖苷键、β-1,4糖苷键、α-1,4糖苷键、β-1,3糖苷键、α-1,3糖苷键等糖苷键中任一 种键合形式进行首尾相连形成的缩醛化葡聚糖，或上述多聚体的被氧化形式。梳状组合结构的重复单元还可以为合适的三元醇、合适的四元醇、开链式戊糖醇、开链式己糖醇，相应的原料优选任一种的醚键羟基以外的其它羟基均被保护的形式，所述的醇举例如甘油、三羟乙基乙烷、三羟乙基丙烷。
其中，环状组合方式的多价G优选环肽或其衍生物的残基、环状单糖或其衍生物的残基、环状多糖或其衍生物(如环糊精的官能化衍生物)的残基、1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的骨架、2-羟甲基哌啶-3,4,5-三醇的骨架、6-氨基-4-(羟甲基)-4-环己基-[4H,5H]-1,2,3-三醇的骨架等。
例如，末端反应位点k＝4时，G为五价基团，包括但不限于上述集合G5中的五价基团。五价的G可以包括1个五价核结构，1个四价核结构及1个三价核结构，或3个三价核结构。L0-G优选含有以下任一种结构：
Figure PCTCN2016085286-appb-000184
Figure PCTCN2016085286-appb-000185
3个三价G直接或间接组合而成的树枝状结构,3个三价G直接或间接组合而成的梳状结构等。其中，3个三价G直接或间接组合而成的树枝状结构的举例如上述代数d＝2的结构。3个三价基团直接组合而成的梳状结构，包括但不限于三聚赖氨酸骨架、三聚谷氨酸骨架、三聚天冬氨酸骨架、三聚甘油骨架等，如
Figure PCTCN2016085286-appb-000186
；3个三价基团间接组合而成的梳状结构，如由甘氨酸、丙氨酸等氨基酸作为间隔基组合在一起的三个赖氨酸等。
例如，末端反应位点k＝5时，G为六价基团，包括但不限于上述集合G6中的六价基团。六价的G可以包括1个六价核结构，1个五价核结构及1个三价核结构，2个四价核结构，1个四价核结构及2个三价核结构，或4个三价核结构。L0-G优选含有以下任一种结构：4个三价G直接或间接组合而成的梳状结构(举例如四聚甘油、四聚赖氨酸、四聚天冬氨酸、四聚谷氨酸等),
Figure PCTCN2016085286-appb-000187
Figure PCTCN2016085286-appb-000188
等。
1.2.本发明还公开一种八臂聚乙二醇衍生物，其结构如通式(3)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000189
其中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。对应于通式(1)中g＝0的情形。每个聚乙二醇链末端仅连接一个功能性基团。
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解；同一分子中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
1.3.本发明还公开一种八臂聚乙二醇衍生物，其结构如通式(4)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000190
其中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0、G、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、k、F的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。对应于通式(1)中g＝1的情形。
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解；同一分子中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
1.4.本发明还公开一种八臂聚乙二醇衍生物，其结构如通式(5)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000191
其中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、F的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。对应于通式(1)中n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8的情形，n的定义与n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8的定义一致。针对八条PEG链来源方式相同的情况。
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解；同一分子中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
1.5.本发明还公开了具有下述U及Ei(i＝1,2,3,4)的八臂聚乙二醇衍生物
1.5.1.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中U＝C(CH2O-)4，
Figure PCTCN2016085286-appb-000192
且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在的情形，其结构如通式(6)或(7)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000193
其中，F的结构表示为-(Z2)q-(Z1)q1-R01；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解。通式(6)的同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。通式(7)的同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
1.5.2.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中U＝C(CH2O-)4，
Figure PCTCN2016085286-appb-000194
且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在的情形，其结构如通式(8)或(9)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000195
其中，F的结构表示为-(Z2)q-(Z1)q1-R01；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解。通式(8)的同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。通式(9)的同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
1.5.3.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中
Figure PCTCN2016085286-appb-000196
Figure PCTCN2016085286-appb-000197
且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在的情形，其结构如通式(10)或(11)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000198
其中，F的结构表示为-(Z2)q-(Z1)q1-R01；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解。通式(10)的同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。通式(11)的同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
1.5.4.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中
Figure PCTCN2016085286-appb-000199
Figure PCTCN2016085286-appb-000200
且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在的情形，其结构如通式(12)或(13)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000201
其中，F的结构表示为-(Z2)q-(Z1)q1-R01；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解。通式(12)的同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。通式(13)的同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
1.5.5.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中
Figure PCTCN2016085286-appb-000202
Figure PCTCN2016085286-appb-000203
Figure PCTCN2016085286-appb-000204
且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在的情形，其结构如通式(14)或(15)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000205
其中，F的结构表示为-(Z2)q-(Z1)q1-R01；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解。通式(14)的同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。通式(15)的同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
1.5.6.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中
Figure PCTCN2016085286-appb-000206
Figure PCTCN2016085286-appb-000207
Figure PCTCN2016085286-appb-000208
且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在的情形，其结构如通式(16)或(17)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000209
其中，F的结构表示为-(Z2)q-(Z1)q1-R01；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解。通式(16)的同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。通式(17)的同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
1.5.7.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中
Figure PCTCN2016085286-appb-000210
Figure PCTCN2016085286-appb-000211
Figure PCTCN2016085286-appb-000212
且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在的情形，其结构如通式(18)或(19)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000213
其中，F的结构表示为-(Z2)q-(Z1)q1-R01；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解。通式(18)的同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1 及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。通式(19)的同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
1.5.8.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中
Figure PCTCN2016085286-appb-000214
Figure PCTCN2016085286-appb-000215
Figure PCTCN2016085286-appb-000216
且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在的情形，其结构如通式(20)或(21)所示
Figure PCTCN2016085286-appb-000217
其中，F的结构表示为-(Z2)q-(Z1)q1-R01；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解。(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。通式(21)的同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
1.5.9.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中
Figure PCTCN2016085286-appb-000218
Figure PCTCN2016085286-appb-000219
且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在的情形，其结构如通式(22)或(23)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000220
Figure PCTCN2016085286-appb-000221
其中，F的结构表示为-(Z2)q-(Z1)q1-R01；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解。通式(22)的同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。通式(23)的同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
1.5.10.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中
Figure PCTCN2016085286-appb-000222
Figure PCTCN2016085286-appb-000223
且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在的情形，其结构如通式(22)或(23)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000224
其中，F的结构表示为-(Z2)q-(Z1)q1-R01；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解。通式(24)的同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。通式(25)的同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
1.5.11.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中
Figure PCTCN2016085286-appb-000225
Figure PCTCN2016085286-appb-000226
且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在的情形，其结构如通式(26)或(27)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000227
其中，F的结构表示为-(Z2)q-(Z1)q1-R01；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解。通式(26)的同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。通式(27)的同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
1.5.12.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中
Figure PCTCN2016085286-appb-000228
Figure PCTCN2016085286-appb-000229
Figure PCTCN2016085286-appb-000230
且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在的情形，其结构如通式(28)或(29)所示：
其中，F的结构表示为-(Z2)q-(Z1)q1-R01；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
Figure PCTCN2016085286-appb-000231
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解。通式(28)的同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。通式(29)的同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
1.5.13.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中
Figure PCTCN2016085286-appb-000232
Figure PCTCN2016085286-appb-000233
Figure PCTCN2016085286-appb-000234
Figure PCTCN2016085286-appb-000235
Figure PCTCN2016085286-appb-000236
Figure PCTCN2016085286-appb-000237
的结构,且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在。其中，j、R29的定义与上述一致。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
当g＝0时，n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致；且同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
当g＝1时，n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致；且同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
U优选以下结构：
Figure PCTCN2016085286-appb-000238
以
Figure PCTCN2016085286-appb-000239
Ei(i＝1,2,3,4)-O-为
Figure PCTCN2016085286-appb-000240
L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在为例，g＝0、g＝1时的结构式分别如式(30)和(31)所示。
Figure PCTCN2016085286-appb-000241
Figure PCTCN2016085286-appb-000242
1.5.14.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中U由烷基二醇与2个选自
Figure PCTCN2016085286-appb-000243
的任一个三价基团构成四价中心结构，Ei(i＝1,2,3,4)选自
Figure PCTCN2016085286-appb-000244
Figure PCTCN2016085286-appb-000245
Figure PCTCN2016085286-appb-000246
中任一个三价基团，且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在。所述烷基二醇结构优选C2-20烷基二醇结构，更优选-O(CH2)j1O-或-O(R29)j1O-，其中，整数j1选自2～20，优选2～12，更优选2～6，最优选2。其中，R29的定义与上述一致。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
当g＝0时，n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致；且同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
当g＝1时，n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致；且同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
以U由-O(CH2CH2)2O-与两个
Figure PCTCN2016085286-appb-000247
构成,Ei(i＝1,2,3,4)-O-为
Figure PCTCN2016085286-appb-000248
L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在为例，g＝0、g＝1时的结构式分别如式(32)和(33)所示。
Figure PCTCN2016085286-appb-000249
1.5.15.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中U由-O(CH2CH2O)dj-与2个选自
Figure PCTCN2016085286-appb-000250
的任一个三价基团构成四价中心结构，Ei(i＝1,2,3,4)选自
Figure PCTCN2016085286-appb-000251
Figure PCTCN2016085286-appb-000252
Figure PCTCN2016085286-appb-000253
中任一个三价基团，且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在。其中，dj为EO单元数，选自1～70，且对应单分散结构；dj优选1-16，更优选1-9，更优选1,2,3,4,5或6，更优选1或2，最优选1。
优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
当g＝0时，n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致；且同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
当g＝1时，n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致；且同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
Figure PCTCN2016085286-appb-000254
以U由-O(CH2CH2O)2-与两个
Figure PCTCN2016085286-appb-000255
构成,Ei(i＝1,2,3,4)-O-为
Figure PCTCN2016085286-appb-000256
L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在为例，g＝0、g＝1时的结构式分别如式(34)和(35)所示。
Figure PCTCN2016085286-appb-000257
1.5.16.本发明还公开了一种八臂聚乙二醇衍生物，对应于通式(1)中U为四价烃基二伯胺，
Figure PCTCN2016085286-appb-000258
的结构，且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在。其中，j的定义与上述一致。其中，四价烃基二伯胺优选四价烷基二伯胺，更优选NH2(CH2)jNH2或 NH2(R29)jNH2，对应于
Figure PCTCN2016085286-appb-000259
其中，j、R29的定义与上述一致。以NH2(CH2)jNH2为例，其通式如式(36)、(37)所示。
Figure PCTCN2016085286-appb-000260
当g＝0时，n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致；且同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
当g＝1时，n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、F、L0、G、q、q1、Z1、Z2、R01的定义与通式(1)一致；且同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
2.本发明还公开一种八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质。所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质的通式如式(2)所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000261
其中，g为0或1；EF可表示为ED(结构为
Figure PCTCN2016085286-appb-000262
)或EF1(结构为
Figure PCTCN2016085286-appb-000263
)，其中，D不等于E01。其中，D为被修饰的生物相关物质与八臂聚乙二醇衍生物反应后形成的残基；L为八臂聚乙二醇衍生物中的功能性基团与生物相关物质反应后形成的连接基；E01为R01、被保护的R01、脱保护的R01或被封端的R01。一个分支链的D的数量标记为kD，0≤kD≤k，同一分子中各分支链的D各自独立地相同或不同，且一个八臂聚乙二醇分子中的D数量总和至少为1，优选至少为8。当g＝1时，则G-(EF)k可表示为
Figure PCTCN2016085286-appb-000264
其中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0、G、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、g、k、Z1、Z2、q、q1、R01的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质可稳定存在或可降解；同一分子中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0、G、(Z2)q-(Z1)q1、(Z2)q-L各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
当E1、E2、E3、E4相同时，记为Uc，通式(2)表示为式(2a)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000265
当L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42相同时，记为Lc，通式(2)表示为式(2b)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000266
当E1、E2、E3、E4相同，且L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42相同时，通式(2)表示为式(2c)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000267
同一分子中，八个PEG链末端的kD，优选均满足1≤kD≤k，即每个分支链至少连接一个D。理想的情况为同一分子中，八个PEG链末端的kD均满足kD＝k，即所有的末端反应位点各自独立地连接一个D，D的百分数达到100％。
所述D来自同一种生物相关物质，但允许为不同反应位点与R01反应后生成的残基。尤其是当生物相关物质中具有多个相同的反应性基团时。
单个分子中，D含量(D的数量相对于反应位点的百分数)没有特别限制，可大于约75％也可小于约75％。组成八臂聚乙二醇衍生物宏观物质的各分子中D含量可以相同或不同，作为举例，如等于100％，或如在65～90％之间，或如在75～94％之间。D含量越高，也即载药量越高，生物相关物质的效果更容易提高，同时产物结构的均一性越高，性能更好。当生物相关物质中具有多个反应位点时，同一个生物相关物质与相同的R01反应后，可以得到相同或不同的残基D，优选得到相同的残基D，此时产物的性能越均一、稳定。优选单个分子中，D含量大于约75％，更优选大于约80％，更优选大于约85％，更优选大于约90％，更优选大于约94％，最优选等于100％。对于宏观物质，D的平均含量可大于约75％也可小于约75％，优选大于约75％，更优选大于约80％，更优选大于约85％，更优选大于约90％，更优选大于约94％，最优选等于100％。
其中，kD为单个分子中功能性基团中实际与生物相关物质发生反应的位点的个数，对于宏观物质，表现为均值，即平均一个官能化八臂聚乙二醇分子中的反应位点个数，可以为整 数或非整数；其中，单个分子中整数kD各自独立地为0、1或2～250。本发明也涵盖一个生物相关物质分子与2个或更多个八臂聚乙二醇衍生物分子相结合的物质，但优选1个生物相关物质分子仅与1个功能性基团发生反应，也即仅连接一个八臂聚乙二醇衍生物分子，相应的质量可控性强。也即kD亦表示F中所结合的生物相关物质分子的个数(对于宏观物质，则表现为均值，即平均一个官能化八臂聚乙二醇分子连接的生物相关物质数量)。所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的功能性基团可以全部或部分参与对生物相关物质的修饰。优选全部参与对生物相关物质的修饰。在八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质中，未与生物相关物质结合的功能性基团，可保留反应前的结构形式，也可以为被保护的形式，也可以为脱保护形式，也可被非生物相关物质封端。
L可以为共价连接方式或非共价连接方式。优选共价连接基；也可以为二氢键或多重氢键。由于允许与来自同一生物相关物质的不同位点反应，因此允许同一分子的八个PEG链末端对应不同的L，优选八个PEG链末端的L相同。任一个L各自独立地可稳定存在或可降解，且L与相邻杂原子基团的连接基可稳定存在或可降解。相应地，任一个(Z2)q-L各自独立地可稳定存在或可降解，且(Z2)q-L与相邻杂原子基团的连接基可稳定存在或可降解。优选八个PEG链末端的L具有相同的稳定性，即均可稳定存在或均可降解，此时，八个PEG链末端的(Z2)q-L亦具有相同的稳定性。
根据降解位置的不同，所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质的稳定性质(也可称为可降解性)的差异，包括但不限于以下几种情况：
(1)g＝0，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-(Z2)q-L-；
(2)g＝0，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、可降解的-O-(Z2)q-L-；
(3)g＝0，具有可降解的八价中心CORE8(O-)8、可降解的-O-(Z2)q-L-；
(4)g＝1，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、稳定的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
(5)g＝1，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、可降解的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、稳定的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
(6)g＝1，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、可降解的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
(7)g＝1，具有可降解的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、稳定的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
(8)g＝1，具有可降解的八价中心CORE8(O-)8、可降解的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、稳定的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
(9)g＝1，具有可降解的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、可降解的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
(10)g＝1，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、可降解的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、可降解的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
(11)g＝1，具有可降解的八价中心CORE8(O-)8、可降解的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、可降解的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
(12)g＝0，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-(Z2)q-、可降解的L；
(13)g＝1，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-[(Z2)q-]k、可降解的L；
(14)g＝0，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-(Z2)q-、可降解的L-D；
(15)g＝1，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-[(Z2)q-]k、可降解的L-D。
不同的降解数量及降解位置的组合上文已有说明，这里不再赘述。其中，(1)、(4)、(12)、(13)对应稳定八臂聚乙二醇衍生物；(3)、(5)、(7)～(11)对应可降解的八臂聚乙二醇衍生物；(2)、(6)中只要(Z2)q-(含Z2与PEG末端O或G的连接)和L中任一个可降解即可，因此，即可对应含可降解的L的稳定的八臂聚乙二醇衍生物，也可对应含稳定的L的可降解 的八臂聚乙二醇衍生物。上述组合的一种优选是具有稳定的八价中心CORE8(O-)8，包括(1)、(2)、(4)、(5)、(6)、(10)、(12)、(13)、(14)、(15)。其中，对于(1)、(4)两种情形，PEG部分不可降解，且其与生物相关物质的连接亦稳定存在，此时聚乙二醇修饰的生物相关物质，可为被改性的生物相关物质；当为基础药物时，若基础药物与PEG之间未连接其它间隔基而产生可降解基团，则可作为一个整体进行代谢，具有加快增溶、提高药物与病灶点或目标组织的相互作用速率，提高治疗效果等优点。对于(14)、(15)，既可以通过D与(Z1)q1-R01的反应生成可降解的L，也可以生成稳定的L。当D本身不可降解时，L可降解，如实施例S56；当D本身可降解时，如实施例S45-S48中改性的生物相关物质，其中的基础药物与间隔基之间含有可降解的酯基，此时优选L稳定存在，或者优选稳定性更高的可降解基团(如比酯基更稳定的尿烷键)。
通式(2)优选具有式(41)结构：
此时，八个PEG链的来源方式相同，因此其长度完全相同或接近，八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质在成分上更为均一、可控性更好、性能更稳定，更适于实际应用和规模化生产。PEG链长可以为n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n对应于单分散性的PEG链，或为n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈n对应于多分散性的PEG链；
Figure PCTCN2016085286-appb-000268
对于上述(41)，g＝0时，EF1优选为
Figure PCTCN2016085286-appb-000269
此时D含量为100％，结构如式(42)所示。
Figure PCTCN2016085286-appb-000270
对于上述(41)，g＝1时，D含量优选75％也可小于75％，优选大于80％，更优选大于85％，更优选大于90％，更优选大于94％，最优选等于100％。其中，g＝1且D含量为100％时的结构如式(43)所示。
Figure PCTCN2016085286-appb-000271
2.1.生物相关物质
通式(2)所述生物相关物质可以为生物相关物质，改性的生物相关物质，或复合的生物相关物质。其中，所述复合的生物相关物质为2种或2种以上的生物相关物质的化学结合物。
所述生物相关物质可以为天然存在的生物相关物质，也可以为人工合成的生物相关物质。所述生物相关物质的获得方式没有特别限制，包括但不限于天然提取物及其衍生物、天然提取物的降解产物、基因重组产物(分子克隆产物)、化学合成物质等。所述生物相关物质的亲疏水性没有特别限制，可以为亲水性或水溶性，也可以为疏水性或脂溶性。所述生物相关物质的电荷性质没有特别限制。
所述生物相关物质可以为生物相关物质自身，也可以为其二聚体或多聚体、部分亚基或片段等。
所述生物相关物质可以为生物相关物质自身，也可以其前体、激活态、衍生物、异构体、突变体、类似物、模拟物、多晶型物、药物学上可接受的盐、融合蛋白、化学改性物质、基因重组物质等，还可以为相应的激动剂、激活剂、活化剂、抑制剂、拮抗剂、调节剂、受体、配体或配基、抗体及其片段、作用酶(如激酶、水解酶、裂解酶、氧还原酶、异构酶、转移酶、脱氨酶、脱亚胺酶、转化酶、合成酶等)、酶的底物(如凝血级联蛋白酶底物等)等。所述衍生物包括但不限于甙类、核苷类、氨基酸类、多肽类衍生物。形成新的反应性基团的化学修饰产物，及额外引入功能性基团、反应性基团、氨基酸或氨基酸衍生物、多肽等结构后生成的改性产物，均属于生物相关物质的化学改性物质。生物相关物质在与八臂聚乙二醇衍生物结合之前或之后，还允许有与其结合的目标分子、附属物或送载体，形成改性的生物相关物质或复合的生物相关物质。其中，所述药物学上可接受的盐，既可以为无机盐，如盐酸盐，也可以为有机盐，如草酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐等。
对于生物相关物质的来源没有特别限制，包括但不限于人源、兔源、鼠源、羊源、牛源、猪源等。
上述生物相关物质的应用领域没有特别限制，包括但不限于医学、再生医学、组织工程、干细胞工程、生物工程、基因工程、聚合物工程、表面工程、纳米工程、检测与诊断、化学染色、荧光标记、化妆品、食品、食品添加剂、营养剂等诸领域。其中，对于医学上的生物相关物质，包括但不限于药物、药物载体、医疗器械，可用于疾病治疗与预防、创伤处理、组织修复与替代、影像诊断等各个方面。作为举例，相关物质还可以包括：用于定量或半定量分析的染料分子；例如可用于造影诊断、血液代用品等用途的氟碳分子等；例如抗寄生虫药物如伯氨喹等；例如可用作解毒剂的载体，如螯合剂乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙撑三胺五醋酸(DTPA)等。当生物相关物质作为药物使用时，其治疗领域没有特别限制，包括但不限于用于治疗癌症、肿瘤、肝病、肝炎、糖尿病、痛风、风湿、类风湿、老年痴呆、心血管疾病等疾病的药物、抗过敏药物、抗感染剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂、疫苗、中枢神经系统抑制剂、中枢神经系统刺激剂、精神药物、呼吸道药物、外周神经系统药物、在突触连接位点或神经效应器连接位点起作用的药物、平滑肌活性药物、组胺能剂、抗组胺能剂、血液和造血系统药物、胃肠道药物、类固醇剂、细胞生长抑制剂、驱肠虫剂、抗疟剂、抗原生动物剂、抗微生物剂、抗炎剂、免疫抑制剂、阿尔茨海默病药物或化合物、显像剂、解毒剂、抗痉挛药、肌肉弛缓药、消炎药、食欲抑制剂、治偏头痛的药剂、肌肉收缩药、抗疟药、止呕剂/止吐药、气管扩张剂、抗血栓药、抗高血压药、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘药、利尿剂、脂类调节剂、抗雄激素药、抗寄生物药、抗凝血剂、赘生药剂、低血糖药、营养药剂、添加剂、生长增补剂、抗肠炎药剂、疫苗、抗体、诊断剂(包括但不限于造影剂)、对比剂、催眠药、镇静剂、精神兴奋剂、镇定剂、抗帕金森病药、止痛剂、抗焦虑药物、肌肉感染剂、听觉疾病制剂等。其中，典型抗癌或抗肿瘤药物包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、胃肠癌、肠癌、转移性大肠癌、直肠癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、鳞状细胞癌、喉癌、食管癌、食道癌、恶性肿瘤、肺癌、小单元肺癌(小细胞肺癌)、非小细胞肺癌、肝癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、脑癌、皮肤癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、 睾丸癌、鼻咽癌、头颈癌、胆囊和胆管癌、视网膜癌、肾细胞癌、胆囊腺癌、多药耐药性癌症、黑素瘤、淋巴瘤病、非霍奇金淋巴瘤、腺瘤、白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、维尔姆斯瘤、脂肉瘤、子宫内膜肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、与AIDS相关的癌症(如卡波西肉瘤)等原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。
本发明中的“药物”包括在在体内或体外提供生理或药理作用的任何药剂、化合物、组合物或混合物，且往往提供的是有益效果。其种类没有特别限制，包括但不限于药物、疫苗、抗体、维生素、食品、食品添加剂、营养剂、营养保健品及其它提供有益效果的药剂。所述“药物”在体内产生生理或药理作用的范围没有特别限制，可以为全身效果，也可以只在局部产生效果。所述“药物”的活性没有特别限制，主要为能与其它物质发生相互作用的活性物质，也可以为不发生相互作用的惰性物质；但惰性的药物可通过体内作用或一定刺激转变为活性形式。
所述生物相关物质的种类没有特别限制，包括但不仅限于以下物质：药物、蛋白质、多肽、寡肽、蛋白模拟物、片段及类似物、酶、抗原、抗体及其片段、受体、小分子药物、核苷、核苷酸、寡核苷酸、反义寡核苷酸、多核苷酸、核酸、适配体、多糖、蛋白多糖、糖蛋白、类固醇、甾类化合物、脂类化合物、激素、维生素、囊泡、脂质体、磷脂、糖脂、染料、荧光物质、靶向因子、细胞因子、神经递质、细胞外基质物质、植物或动物提取物、病毒、疫苗、细胞、囊泡、胶束等。
下列对所述生物相关物质进行分类说明和列举。一种生物相关物质可以出现在下列一个或多个类别中。概括地，
本发明通式(2)所述生物相关物质包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举。CN104530413A包括段[0813]～[0921]、段[0971]～[1146]。
(1)蛋白质和多肽及其相关物质。没有特别限制，包括但不限于激素、血清蛋白、细胞因子及其片段、多肽、酶及相应的酶原、免疫球蛋白、单克隆或多克隆抗体及其片段、抗原、聚氨基酸、疫苗等。所述酶及相应的酶原还包括但不限于中性溶酶、甲拌磷寡肽酶、白三烯A4水解酶、内皮缩血管肽转化酶、ste24蛋白酶、线粒体中间肽酶、间质胶原酶、胶原酶、巨噬细胞弹性酶、明胶酶、跨膜肽酶、前胶原C-内肽酶、前胶原N-内肽酶、ADAM和ADAMT金属蛋白酶、髓磷脂相关的金属蛋白酶、釉质溶素、肿瘤坏死因子α-转换酶、胰岛素溶酶、nardilysin、线粒体处理肽酶、magnolysin、dactylysin样金属蛋白酶、嗜中性粒细胞胶原酶、基质金属蛋白酶、膜型基质金属蛋白酶、SP2内肽酶、胰蛋白酶、降I钙蛋白酶、胰弹性蛋白酶、胰内肽酶、肠肽酶、白细胞弹性蛋白酶、糜蛋白酶类、类胰蛋白酶、粒酶、角质层糜蛋白酶、顶体蛋白酶、激肽释放酶、替代补体途径c3/c5转换酶、甘露糖结合蛋白相关的丝氨酸蛋白酶、凝血酶、组织蛋白酶G、肝丝酶、丝氨酸蛋白水解酶、肝细胞生长因子活化内肽酶、枯草杆菌蛋白酶/kexin型前蛋白转化酶、弗林蛋白酶、前蛋白转化酶、脯氨酰肽酶、酰基氨基酰基肽酶、肽基-glycaminase、信号肽酶、N-末端亲核试剂氨基水解酶、20s蛋白酶体、γ-谷氨酰转肽基酶、线粒体内肽酶、线粒体内肽酶Ia、htra2肽酶、位点1蛋白酶、天冬酰胺内肽酶、组织蛋白酶、组织蛋白酶D、半胱氨酸组织蛋白酶、钙蛋白酶、泛素异肽酶T、胱天蛋白酶、糖基磷脂酰肌醇蛋白转酰胺基酶、激素原硫醇蛋白酶、γ-谷氨酰基水解酶、博莱霉素水解酶、胃蛋白酶、凝乳酶、胃亚蛋白酶、酵母天冬酶(memapsin)、环孢菌素合成酶、犬源尿酸氧化酶等。此类生物相关物质还包括但不限于溶神经素、溶基质素、成纤维细胞活化蛋白、人成纤维细胞活化蛋白质、基质溶解因子、补体成分和因子、凝固因子、肾素、癌症促凝血剂、前列腺特异性抗原、前列腺特异性抗原、蛋白c、u和t型纤溶酶原活性剂、环孢菌素、犬瘦素多肽、J亚群禽白血病病毒免疫抑制性多肽、血管内皮生长因子模拟肽等。
还包括但不限于上述相关物质的二聚体与多聚体、亚基及其片段、前体、激活态、衍生物、异构体、突变体、类似物、模拟物、多晶型物、药物学上可接受的盐、融合蛋白、化学改性物质、基因重组物质等，以及相应的激动剂、激活剂、活化剂、抑制剂、拮抗剂、调节剂、 受体、配体或配基、抗体及其片段、作用酶(如激酶、水解酶、裂解酶、氧还原酶、异构酶、转移酶、脱氨酶、脱亚胺酶、转化酶、合成酶等)、酶的底物等形式。
(2)小分子药物。小分子药物的种类没有特别限制，包括但不限于黄酮类、类萜、类胡萝卜素、皂草苷、类固醇、甾体、醌、蒽醌、氟醌、香豆素、生物碱、卟啉、多元酚、大环内酯物、单内酰环类、苯丙素酚类、蒽环类、氨基配醣、氨基酸及其衍生物(天然及非天然)等。小分子药物的治疗领域没有特别限制，包括但不限于抗癌或抗肿瘤药物、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物、其它抗癌药物、抗肿瘤药物、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物及其它小分子药物。优选抗癌或抗肿瘤药物和抗真菌药物。
抗癌或抗肿瘤药物，包括但不限于紫杉烷类、紫杉醇及其衍生物、多烯紫杉醇、多西他赛、喜树碱及其衍生物(包括但不限于7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱等)、伊立替康、SN38、拓扑替康、盐酸拓扑替康、托泊替康、贝洛替康、依沙替康、卢托替康、吉尼替康、二氟替康、卡尼替康、卢比替康、依喜替康、Karenitecin、吉咪替康、吉马替康、伊沙替康、阿非替康、勒托替康、顺铂、奥沙利铂、羟基喜树碱(包括但不限于10-羟基喜树碱等)、长春碱、长春新碱、吐根碱、盐酸吐根碱、秋水仙碱、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、戊柔比星、阿霉素或盐酸阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、道诺霉素、丝裂霉素、阿克拉霉素、伊达霉素、博来霉素、培洛霉素、柔红霉素、光辉霉素、雷帕霉素、争光霉素、链脲霉素、鬼臼毒素、放线菌素D(更生霉素)、美登木素类、阿米卡星、米托蒽醌、全反式维A酸、长春地辛、长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、克拉曲滨、培美曲塞二钠、替吉奥、来曲唑、阿那曲唑、氟维司群、戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、替莫唑胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、吉非替尼、舒尼替尼、苹果酸舒尼替尼、埃罗替尼、盐酸埃罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、二对甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、伊马替尼、甲磺酸伊马替尼、N-去甲基伊马替尼、来那替尼、伯舒替尼、阿西替尼、凡德替尼、塞卡替尼、卡纽替尼、卡纽替尼二盐酸盐、卡奈替尼、苏尼替尼、坦度替尼、木利替尼、替尼达普、多韦替尼、来他替尼、奥替尼啶、奥克太啶、巴氟替尼、巴菲替尼、替尼索洛尔、吡替尼定、替尼酸、替尼西坦、阿法替尼、莫立替尼、尼罗替尼、溴替尼持、甲磺酸苏尼替尼、替尼拉平、安替尼特、替尼沙秦、甲苯磺酸索拉替尼、替尼酮、达沙替尼、尼洛替尼(尼罗替尼)、替拉替尼、西罗莫司、依维莫司、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪、羟基脲、伏立诺他、伊沙匹隆、硼替佐米、阿糖胞苷、依托泊苷、氮杂胞苷、替尼泊苷、普萘洛尔、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、蓓萨罗丁、卡莫司汀(双氯乙基亚硝脲)、苯丁酸氮芥、甲基苄胼、噻替派、托泊替康、厄洛替尼、plitidepsin、雷莫司汀、金雀异黄酮、苯达莫司汀等；
抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物，包括但不限于大环内酯物、防御素、多粘菌素E甲磺酸、多粘菌素、多粘菌素B、卷曲霉素、杆菌肽、短杆菌肽、两性霉素B、氨基糖苷类抗生素、庆大霉素、草履虫素、妥布霉素、卡那霉素、氨基羟丁基卡那霉素A、新霉素、链霉素、制霉菌素、棘白霉素类、羧苄青霉素、青霉素、青霉素敏感药剂、青霉素G、青霉素V、青霉素酶抵抗剂(如甲氧苯青霉素、苯唑青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、萘夫西林等)、青霉烯、羟氨苄青霉素、万古霉素、达托霉素、蒽环霉素、氯霉素、环酯红霉素、黄霉素、竹桃霉素、醋竹桃霉素、克拉霉素、达发新、红霉素、地红霉素、罗红霉素、氮红霉素、阿奇霉素、氟红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、美地加霉素、白霉素、米欧卡霉素、罗他霉素、多西环素、swinolide A、替考拉宁、兰普拉宁、麦地拉宁、克利斯汀、多粘菌素E甲磺酸、氟代胞嘧啶、咪康唑、益康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、氟康唑、克霉唑、联苯苄唑、奈替米星、阿米卡星、卡泊芬净、米卡芬净、特比萘芬、氟喹诺酮、洛美沙星、诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲氟沙星、阿拉曲沙星、莫西沙星、诺氟沙星、格帕沙星、加替沙星、司帕沙星、替马沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、托氟沙星、普卢利沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星、西他沙星、伊达比星、妥舒沙星、伊洛沙星、替考拉宁、rampolanin、达托霉素、colitimethate、核苷抗 病毒药、利巴韦林、抗单假胞菌青霉素、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、革兰氏(染色)阴性微生物活性剂、氨苄西林、海他西林、格拉皮西林、阿莫西林、头孢菌素(如头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢丁烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢噻吩、头孢匹林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西丁、头孢孟多、头孢唑啉、头孢娄利定、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢来星、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻肟、头孢曲松、头孢乙氰、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢他啶、氯碳头孢、拉氧头孢、头孢布坦、头孢菌素、先锋霉素II、头孢三嗪、氰乙酰头孢菌素等)、单内酰环类、氨曲南、碳青霉烯、亚胺培南、戊烷脒羟乙磺酸盐、伊米配能、美洛培南、喷他脒爱瑟硫脲、沙丁胺醇硫酸盐、利多卡因、奥西那林硫酸盐、氯地米松、二丙酸氯地米松、间羟异丙肾上腺素硫酸盐、二丙酸倍气米松、去炎松乙酰胺、丁地去炎松、布地奈德丙酮化合物、氟替卡松、丙酸氟替卡松、异丙托溴化物、氟尼缩松、色甘酸钠、酒石酸麦角胺、喷他脒、喷他脒羟乙磺酸盐、绿原酸等。
其它抗癌药物、抗肿瘤药物、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物及其它小分子药物，包括但不限于细胞松弛素B、氨甲苯酸、对氨马尿酸钠、氨鲁米特、氨基酮戊酸、氨基水杨酸、帕米膦酸、安吖啶、阿那格雷、阿纳托唑、左咪唑、白消安、卡麦角林、柳菩林、卡铂、西司他丁钠、氯屈膦酸二钠、胺碘酮、恩丹西酮、去乙酰环丙氯地孕酮、甲地孕酮、睾酮、雌莫司汀、依西美坦、氟羟甲基睾丸素、己烯雌酚、非索非那定、氟达拉滨、氟氢可的松、16α-甲基表氢化可的松、氟替卡松、去铁胺、氟他胺、必卡他胺、沙利度胺、L-多巴、甲酰四氢叶酸、赖诺普利、左甲状腺素钠、氮芥气、安宫黄体素、间羟基去甲麻黄碱二酒石酸盐、灭吐灵、美西律、米托坦、烟碱、酒石酸烟碱盐、尼鲁米特、奥曲肽、喷司他丁、pilcamycin、卟吩姆、泼尼松、丙卡巴肼、普鲁氯哌嗪、雷替曲噻、链脲佐菌素、西罗莫司、他可莫司、它莫西芬、替尼泊苷、四氢大麻酚、硫鸟嘌呤、塞替派、多拉司琼、格拉司琼、福莫特罗、富马酸福莫特罗、美法仑、咪达唑仑、阿普唑仑、podophylotoxins、舒马曲坦、低分子量肝素、阿米福汀、卡莫司汀、吉西他汀、洛莫司汀、泰福斯汀、骨关节炎治疗药物(包括但不限于阿司匹林、水杨酸、保泰松、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、依托度酸、舒林酸、阿西美辛、双醋瑞因等)、氨多索韦、氰尿蓝/氨基芳酮、氨基己酸、氨基苯乙哌啶酮、氨基乙酰丙酸、甲磺酸丁二醇二酯、氯甲双磷酸/氯甲双磷酸二钠、L-二羟基苯丙氨酸、lovothyroxine sodium、二氯甲基二乙胺、间羟胺酒石酸氢盐、邻对二氯苯二氯乙烷、普鲁氯嗪、昂丹司琼、raltitrexed、他克罗姆(tacrolimus)、三苯氧胺、taniposide、四氢大麻醇、氟替卡松、芳酰基腙、舒马普坦、美欧卡霉素、螺他霉素、麦芽米曲霉素、异鼠李素、杨梅素、二氰杨梅素、儿茶素、表儿茶素、根皮苷、阿卡波糖、沙美特罗、昔美酸沙美特罗、纳洛酮、阿片类制剂(如mu-阿片、kappa-阿片等)、苯妥英、西那卡塞、苯海拉明等。
所述氨基酸可以为天然氨基酸，也可以为非天然氨基酸。
(3)基因相关物质。没有特别限制，可列举如下：核苷、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、反义寡核苷酸、核酸、DNA、RNA、适配体、相关适体或配基等。
(4)维生素。包括但不限于维生素A(包括但不限于维生素A、维生素A酸、异维A酸、视黄醛、3-去氢视黄醇、13-顺式-视黄酸、全反式视黄酸、α-胡罗卜素、β-胡罗卜素、γ-胡罗卜素、δ-胡罗卜素、隐黄素、依曲替酯、eretin等)、维生素B(如叶酸等)、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、维生素H、维生素M、维生素T、维生素U、维生素P、维生素PP等。
(5)糖类。没有特别限制，主要包括糖脂、糖蛋白、糖原等。糖脂在生物体分布较广，主要包含糖基酰甘油和糖鞘脂两大类，具体包含神经酰胺，脑苷脂，鞘氨醇、神经节苷脂以及甘油基糖脂等；糖蛋白是分支的寡糖链与多肽共价相连所构成的复合糖，通常分泌到体液中或是膜蛋白的组成成分，具体包括但不限于转铁蛋白、血铜蓝蛋白、膜结合蛋白、组织相容性抗原、激素、载体、凝集素、肝素以及抗体。
(6)脂类。脂类主要包括脂肪酸酯和类脂两大类。
典型的脂肪酸酯为油脂，指脂肪酸与甘油形成的酯。脂肪酸酯还包括非甘油的醇与脂肪酸形成的酯，包括但不限于椰子油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。其中，所述脂肪酸的成分没有特别限制，但优选具有12至24个碳原子的脂肪酸，而脂肪酸可以是饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。
类脂包括糖脂、磷脂、胆固醇酯。
糖脂主要包括甘油糖脂、糖鞘脂(鞘糖脂)、槐糖脂、脑苷脂、酰基鞘氨醇三己糖、鞘氨醇-1-磷酸、鼠李糖脂、双鼠李糖脂等。
磷脂可以是天然的磷脂物质，也可以是半合成或合成的磷酯化合物。
天然磷脂包括但不限于磷脂酸、卵磷脂(属于磷脂酰胆碱，来源于蛋黄、大豆等，e.g.蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂)、脑磷脂(属于磷脂酰乙醇胺，来源于脑、神经、大豆等)、肌醇磷脂(磷脂酰肌醇)、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、溶血磷脂、溶血卵磷脂、溶血脑磷脂、溶血磷脂酸、髓磷脂、心磷脂(双磷脂酰甘油)、肝磷脂、小分子量肝磷脂、大豆或蛋黄来源的其他磷脂等。
半合成或合成的磷酯化合物包括但不限于磷脂酸(PA)、缩醛磷脂、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、神经酰胺、神经酰胺磷脂(包括但不限于神经酰胺磷脂酰胆碱、神经酰胺磷脂酰乙醇胺、神经酰胺磷脂酰甘油、神经酰胺磷脂酰丝氨酸、神经酰胺磷脂酰肌醇、神经酰胺磷脂酰甘油磷酸酯等)、溶血甘油磷脂异构体、氢化天然的天然磷脂、磷脂酰甘油的O-氨基酸酯等。合成磷脂中脂肪酰基的数量可以1个或2个；当为2个时，两个脂肪酰基可以相同或不同。其中，合成磷脂中的脂肪酰基可以源自饱和脂肪酸也可以源自不饱和脂肪酸。脂肪酰基的来源没有特别限制，包括但不限于丁酸、叔丁酸、戊酸、庚酸、2-乙基己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸、花生四烯酸、山嵛酸、芥酸、木蜡酸、蜡酸、二十八烷酸、蜂花酸、虫漆蜡酸等脂肪酸来源的酰基。作为举例，磷脂酸包括但不限于二月桂酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸等；磷脂酰甘油包括但不限于二己酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油、二癸酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油等；磷脂酰胆碱包括但不限于二己酰磷脂酰胆碱、二辛酰磷脂酰胆碱、二癸酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂酰胆碱等；磷脂酰乙醇胺包括但不限于N-戊二酰基-磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二亚麻酰磷脂酰乙醇胺、二芥酰磷脂酰乙醇胺等；磷脂酰肌醇激酶包括但不限于二月桂酰磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰肌醇等；氢化的天然磷脂包括但不限于氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂等；含有两个不同酰基的合成磷脂，包括但不限于1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰乙醇胺、1-棕榈酰-2-亚油酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-亚油酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-油酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-花生四烯酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱等。
胆固醇及甾类化合物(甾体化合物、类固醇)包括但不限于胆固醇、二氢胆固醇、谷甾醇、β-谷甾醇、羊毛醇、羊毛甾醇、annasterol、燕麦甾醇、菜子甾醇、麦角固醇、麦角骨化醇、二氢麦角骨化醇、麦角甾醇、二氢麦角甾醇、菜油甾醇、chalinosterol、chinasterol、胆甾烷醇、粪甾醇、环阿吞醇、脱氢胆固醇、链甾醇、黑海甾醇、表胆甾醇、岩藻甾醇、六氢光甾醇、羟基胆固醇、光甾醇、帕克醇、多孔甾醇、海藻甾醇、谷甾烷醇、豆甾烷醇、豆甾醇、weinbersterol、酵母甾醇、胆汁醇、胆汁酸(包括但不限于胆酸、鹅胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸和石胆酸等)、性激素、维生素D、醛固酮、去氧皮质酮、氯倍他索、氟氢可的松、可的松、氢化可的松、强的松、甲羟松、甲泼尼松、阿氰米松、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、双 氟拉松、双氟美松、去炎松、莫美他松、去羟米松、氟轻松、氟尼缩松、帕拉米松、哈西奈德、安西奈德、地索奈德、强的松龙、甲基泼尼松龙、氯可托龙、丙酮缩氟氢羟龙等。
(7)神经递质。分为单胺类、多肽类、氨基酸类等。其中，单胺类包括多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺(也称血清素)等；肽类包括神经加压素、胆囊收缩素、血管活性肠肽、血管加压素、内源性阿片肽、生长抑素、神经肽y、神经调节肽U等；其它类包括核苷酸类、阿南德酰胺、sigma受体(σ受体)等。相关药物包括但不限于苯海拉明、溴苯海拉明、多西拉敏、卡比沙明、氯马斯汀、茶苯海明、曲吡那敏、比拉明、美沙吡林、松齐拉敏、非尼拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、溴非尼拉敏、右旋溴非尼拉敏、吡咯他敏、曲普利定、异丙嗪、阿利马嗪、甲地嗪、赛克利嗪、氯环利嗪、二苯拉林、苯茚胺、二甲茚定、敏克静、布可立嗪、安他唑、赛庚啶、阿扎他定、特非那定、非索非那定、阿司咪唑、西替利嗪、氮斯汀、阿扎他定、氯雷他定、地洛他定等。
(8)细胞外基质物质。包括但不限于胶原(如I型胶原、II型胶原等)、透明质酸、糖蛋白、蛋白多糖、层粘连蛋白、纤粘连蛋白、弹性蛋白等生物大分子。
(9)染料与荧光物质。染料包括但不限于台盼蓝、考马斯亮蓝、结晶紫、邻苯三酚红、苯戊酮等。荧光物质既可以用于化学荧光染色、免疫荧光染色等荧光染色方法，也可以用于荧光标记与示踪。荧光物质包括但不限于：荧光蛋白类、罗丹明类、鬼笔环肽及其衍生物、若丹明类、菁染料、靛氰绿、吖啶类、藻红蛋白、藻蓝蛋白、甲基绿、茜素红、苯胺蓝、派洛宁、荧光素类、aggregation-induced emission染料、近红外荧光染料、fluorescent carbonaceous nanodot、苏木精、伊红、中性红、碱性品红、Alexa Fluor系列、Oregon green系列、BODIPY系列、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、Cy7.5、Hex、PerCP、DAPI、Hoechst系列、Cascade blue、Astrazon系列、SYTO系列、二苯乙烯类、萘酰亚胺类、香豆素类、芘类、菲啶类、卟啉类、吲哚衍生物、色霉素A、溴化乙锭、红紫素等。专利CN1969190A、CN101679849B、US14/526901中公开的所有荧光化合物质均作为参考纳入本发明中。文献《Progress in Chemistry,2010,22(10):1929-1939》及其引用文献中所记载的罗丹明衍生物均作为参考纳入本发明中。所述香豆素类还包括但不限于4,5,7-三羟基香豆素。通式(1)中的类J的功能性基团也属于这里生物相关物质。
(10)靶向因子。靶向因子没有特别限制。可以是单靶点类，也可以是多靶点类。可以是单个分子也可以多个分子的聚集体。可以是靶向因子自身，还包括修饰有靶向因子的分子、分子聚集体、自组装体、纳米粒、脂质体、囊泡、药物等。
靶向的部位没有特别限制。包括但不限于脑、肺、肾、胃、肝、胰腺、乳腺、前列腺、甲状腺、子宫、卵巢、鼻咽、食道、直肠、结肠、小肠、胆囊、膀胱、骨、汗腺、皮肤、血管、淋巴、关节、软组织等部位。
靶向的组织特性没有特别限制，包括但不限于肿瘤组织、炎症组织、病变组织等。
靶向因子包括但不限于上述功能性基团中的类I、多肽配体、小分子配体、可被细胞表面受体识别的其它配体及配体变体、肿瘤血管发生靶向配体、肿瘤细胞凋亡靶向配体、疾病细胞周期靶向配体、疾病受体靶向配体、激酶抑制剂或蛋白酶体抑制剂、PI3K/Akt/mTOR抑制剂、血管生成抑制剂、细胞骨架信号抑制剂、干细胞与Wnt基因抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、细胞凋亡抑制剂、MAPK抑制剂、细胞周期调控抑制剂、TGF-beta/Smad抑制剂、神经信号抑制剂、内分泌和激素抑制剂、新陈代谢抑制剂、微生物学抑制剂、表观遗传学抑制剂、JAK/STAT抑制剂、DNA损伤抑制剂、NF-κB抑制剂、GPCR&G Protein抑制剂、跨膜转运蛋白抑制剂、自噬Autophagy抑制剂、泛素Ubiquitin抑制剂、多靶点抑制剂、受体、抗体、基因靶向分子、病毒、疫苗、生物大分子类靶向因子、维生素、靶向药物等中任一种。
具体地，靶向因子包括但不限于：多肽配体、小分子配体、可被细胞表面受体识别的其它配体及配体变体、肿瘤血管发生靶向配体、疾病细胞周期靶向配体、肿瘤细胞凋亡靶向配体、 疾病受体靶向配体、激酶抑制剂或蛋白酶体抑制剂、PI3K/Akt/mTOR抑制剂、血管生成抑制剂、细胞骨架信号抑制剂、干细胞与Wnt基因抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、细胞凋亡抑制剂、MAPK抑制剂、细胞周期调控抑制剂、TGF-beta/Smad抑制剂、神经信号抑制剂、内分泌和激素抑制剂、新陈代谢抑制剂、微生物学抑制剂、表观遗传学抑制剂、JAK/STAT抑制剂、DNA损伤抑制剂、NF-κB抑制剂、GPCR&G Protein抑制剂、跨膜转运蛋白抑制剂、自噬Autophagy抑制剂、泛素Ubiquitin抑制剂、多靶点抑制剂、受体、抗体、靶向药物、基因靶向分子、病毒、疫苗、生物大分子类靶向因子、维生素等。
靶向因子的靶点包括但不限于包括CD3、CD11、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD41、CD44、CD52、CD6、CD3、CD11a、Her2、GpIIb/IIIa、RANKL、CTLA-4、CO17-1A、IL-1β、IL-12/23、IL6、IL13、IL-17、Blys、RSV、IgE-25、integrin-α4、呼吸道合胞体病毒F蛋白、肿瘤坏死因子α(TNFα)、血管内皮生长因子、表皮细胞生长因子受体(EGFR)、FGR3、EGFL-7、干扰素α等。
通式(1)中的类I的功能性基团也属于这里生物相关物质。
(11)囊泡、脂质体、胶束、用于药物递送的纳米载体、细胞(如成髓细胞等)、病毒(如蓝藻菌病毒素)等该领域技术人员所熟知的生物相关物质等。
(12)植物或动物提取物。包括但不限于雷公藤提取物、黄杨木提取物、斑蝥提取物及其衍生物、黄酮或类黄酮药物、丹参提取物、水飞蓟提取物、甘草次酸、东莨菪内酯、蒺藜提取物、花粉提取物、银杏提取物、木豆叶提取物、金银花提取物、华中五味子提取物、藜芦属植物提取物、华蟾酥毒、蛇毒提取物、水蛭提取物等。还包括中药提取物等。
雷公藤提取物包括但不限于雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤酮、山海棠素甲醚、雷公藤酮内酯、雷公藤氯内酯醇、雷公藤内酯三醇、雷公藤素、雷公藤碱、雷公藤定碱、雷公藤精碱、雷公藤灵碱、雷公藤春碱、雷公藤辛碱、雷公藤酸、羟基雷公藤酸、雷公藤红、雷公藤多甙等。黄杨木提取物包括但不限于黄杨木碱，包括但不限于环常绿黄杨碱、环原黄杨碱、环原黄杨碱、环常绿黄杨碱C等。斑蝥提取物及其衍生物包括但不限于斑蝥素、去甲斑蝥素、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥胺、氨基酸去甲斑蝥胺等；文献《苑丽红.去甲斑蝥素类衍生物的合成[D].中山大学，2005.》及其引用文献中所记载的斑蟊素类衍生物均作为参考纳入本发明中。黄酮或类黄酮药物还包括但不限于葛根素、羟基异黄酮、高黄苓素、黄苓黄酮II、黄苓甙元、黄苓甙、4',5,7-三羟基黄酮、3',4',7-三羟基异黄酮、大黄素蒽酮、大黄素、5,7,4'-三羟基黄酮、3,5,7-三羟基黄酮、4',6,7-三羟异黄酮、金雀异黄酮、4',5,7-三羟异黄酮-7-糖苷等。丹参提取物，如丹参酮及其衍生物，包括但不限于丹参酮IIa、丹参酮IIb、丹参酮I、隐丹参酮、丹参新醌A、丹参新醌B、丹参新醌C等，丹参水溶性提取物及其盐类，包括但不限于丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸A、B、C、D、E、F、G等。水飞蓟提取物包括但不限于水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁、水飞蓟宁等。花粉提取物可以为破壁花粉，也可以为未破壁花粉。银杏提取物包括但不限于黄酮、银杏内酯类化合物等。藜芦属植物提取物包括但不限于白藜芦醇、环巴胺等。蛇毒提取物，如凝血酶、降纤酶等。水蛭提取物如水蛭素。
(13)此外，专利102316902A及其引用的文献中所公开的中枢神经系统抑制剂、中枢神经系统刺激剂、精神药物、呼吸道药物、外周神经系统药物、在突触连接位点或神经效应器连接位点起作用的药物、平滑肌活性药物、组胺能剂、抗组胺能剂、心血管药物、血液和造血系统药物、胃肠道药物、类固醇剂、细胞生长抑制剂、抗肿瘤剂、抗感染剂、抗生素剂、抗真菌剂、驱肠虫剂、抗疟剂、抗原生动物剂、抗微生物剂、抗炎剂、免疫抑制剂、细胞因子、酶、亚氨基糖、神经酰胺类似物、脑作用激素或神经递质、神经肽或其衍生物、神经营养因子、抗体或其片段、阿尔茨海默病药物或化合物、基于核酸的化合物、显像剂、(有机磷酸酯)解毒剂等生物相关物质作为参考一起并入本发明中。2001年出版的《生物技术药物(863生物高技术丛书)》及其引用的文献中公开的重组激素类药物、重组细胞因子药物、重组溶血栓药物、人血液代用品、治疗性抗体、重组可溶性受体和粘附分子药物、反义寡核苷酸药物、 基因药物、基因工程病毒疫苗、基因工程菌苗、基因工程寄生虫疫苗、治疗性疫苗类别中所有生物相关物质亦作为参考一起并入本发明中。文献《Macromolecular Anticancer Therapeutics(Cancer Drug Discovery and Development)》(作者L.Harivardhan Reddy和Patrick Couvreur，出版年2010)中的所列举的所有抗癌药物均作为参考纳入本发明中。
(14)还包括根皮素、2,4,6-三羟基-3,5-二甲基苯乙酮等。
关于复合生物相关物质，例如脂类和其它类生物相关物质的结合物，如荧光物质与其它类生物相关物质的结合物，如靶向因子与其他类生物相关物质的结合物，又如糖类与其它类生物相关物质的结合物，还包括任两种或两种以上合适的生物相关物质的结合物。
2.2.连接生物相关物质与聚乙二醇分支链的连接基L
八臂聚乙二醇衍生物中的功能性基团与生物相关物质中的反应性基团反应后形成的共价键连接基L，其结构与生物相关物质及聚乙二醇的反应性基团有关。包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举。以CN104530413A为例，对应段[0922]～[0935]及实施例部分。
概括地，
所述生物相关物质中的反应位点没有特别限制，可以为天然存在的反应位点，也可以为经改性后被活化的基团或被引入的反应性基团。以药物分子为例，常见的天然存在的反应位点如氨基、巯基、羧基、双硫键、N-氨基、C-羧基、羟基(含醇羟基、酚羟基等)、羰基、胍基等。文献《Journal of Controlled Release》[161(2012):461–472]、文献《Expert Opin Drug Deliv》[2009,6(1):1-16]、文献《Pharm Sci Technol Today.》[1998,1(8):352-6]、文献《Polymers》[2012,4(1):561-89]中所述的氨基酸的反应位点作为参考均纳入本发明中。非天然存在的基团，经改性引入的反应位点包括但不限于上述类A～类H中的任一种R01，作为举例如醛基、炔基、叠氮等。
所述生物相关物质中的反应性基团包括但不限于含有氨基、巯基、二硫基、羧基、羟基、羰基或醛基、不饱和键、被引入的反应性基团中任一种。例如：含有氨基的生物相关物质分别与含有活性酯、甲酸活性酯、磺酸酯、醛、α,β-不饱和键、羧酸基团、环氧化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯的聚乙二醇反应得到带酰胺基、尿烷基、氨基、亚胺基(可进一步还原成仲氨基)、氨基、酰胺基、氨基醇、脲键、硫脲键等基团连接的聚乙二醇修饰物；含有巯基的生物相关物质分别与含有活性酯、甲酸活性酯、磺酸酯、巯基、马来酰亚胺、醛、α,β-不饱和键、羧酸基团、碘代乙酰胺、酸酐的聚乙二醇反应得到含硫酯基、硫代碳酸酯、硫醚、二硫化物、硫醚、硫代半缩醛、硫醚、硫酯、硫醚、酰亚胺等基团连接的聚乙二醇修饰物；含有不饱和键的生物相关物质与含有巯基的聚乙二醇反应得到带硫醚基团连接的聚乙二醇修饰物；含有羧酸的生物相关物质分别与含有巯基、氨基的聚乙二醇反应得到带硫酯基、酰胺基等基团连接的聚乙二醇修饰物；含有羟基的生物相关物质分别与含有羧基、异氰酸酯、环氧化物、氯甲酰氧基的聚乙二醇反应得到带酯基、氨基甲酸酯基、醚键、碳酸酯基等基团连接的聚乙二醇修饰物；含有羰基或醛基的生物相关物质分别与含有氨基、肼、酰肼的聚乙二醇反应得到带亚胺键、腙、酰腙等基团连接的聚乙二醇修饰物；含叠氮、炔基、烯基、巯基、叠氮、二烯、马来酰亚胺、1,2,4-三唑啉-3,5-二酮、二硫代酯、羟胺、酰肼、丙烯酸酯、烯丙基氧基、异氰酸酯、四氮唑等反应性基团发生点击化学反应可生成含包括但不限于三氮唑、异恶唑、硫醚键等结构的各种连接基。文献Adv.Funct.Mater.,2014,24,2572中所报道的及其引用的click反应生成的连接基作为参考均纳入本发明中。
L的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。
L的价态没有特别限制，例如可以为二价连接基，也可以为三价或更高价的共价连接基。L优选二价连接基。通常情况下形成的为二价连接基。三价连接基，举例如巯基与炔基反应形成的三价连接基。又如类B5的反应性基团与双硫键反应可得到三价连接基
Figure PCTCN2016085286-appb-000272
L的稳定性没有特别限制，可以为可稳定存在的连接基，也可以为可降解的连接基。所述可稳定存在的条件、可降解的条件与术语部分一致。所述L优选为在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件或体外模拟环境下可稳定存在的连接基，或为在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件或体外模拟环境下可降解的连接基。所述L更优选为在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可稳定存在的连接基，或为在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可降解的连接基。
当为可稳定存在的连接基时，L可含有包括但不限于醚键、硫醚键、脲键、硫脲键、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、仲氨基、叔氨基、酰胺基、酰亚胺基、硫代酰胺基、磺酰胺基、烯胺基、三氮唑、异恶唑等的连接基。
当L所在的位置可降解时，药物分子可实现去聚乙二醇化，解除聚乙二醇的包裹，使得药效得以最大程度地发挥。
当为可降解的连接基时，L可含有包括但不限于上述任一种可降解的连接基，具体地，包括但不限于二硫键、乙烯醚键、酯基、硫酯基、硫代酯基、二硫代酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、缩醛、环缩醛、缩硫醛、氮杂缩醛、氮杂环缩醛、氮硫杂缩醛、二硫代缩醛、半缩醛、硫代半缩醛、氮杂半缩醛、缩酮、缩硫酮、氮杂缩酮、氮杂环缩酮、氮硫杂缩酮、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、硫肟醚基、半卡巴腙键、硫代半卡巴腙键、肼基、酰肼基、硫代碳酰肼基、偶氮羰酰肼基、硫代偶氮羰酰肼基、肼基甲酸酯基、肼基硫代甲酸酯基、卡巴肼、硫代卡巴肼、偶氮基、异脲基、异硫脲基、脲基甲酸酯基、硫脲基甲酸酯基、胍基、脒基、氨基胍基、氨基脒基、亚氨酸基、亚氨酸硫酯基、磺酸酯基、亚磺酸酯基、磺酰胺基、磺酰肼基、磺酰脲基、马来酰亚胺、原酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基、磷酰胺、亚磷酰胺、焦磷酰胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫代磷酰胺、乌头酰基、肽键、硫代酰胺键等的连接基。
L优选含三氮唑、4,5-二氢异恶唑、醚键、硫醚基、酰胺键、酰亚胺基、亚胺键、仲氨键、叔胺键、脲键、酯基、硫酯基、二硫基、硫代酯基、二硫代酯基、硫代碳酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、硫代半缩醛、碳酸酯基等中任一种连接基。
除上述可降解或不可降解的连接基部分外，L中还可以含有上述任一种可稳定存在的二价连接基STAG，或任两种或两种以上稳定存在的二价连接基的组合。例如对药物分子的羟基进行修饰时，可以先对药物进行改性使其连接一个氨基酸分子(以甘氨酸最为常见，也可以为二甘肽或多聚甘氨酸)，将羟基转化为氨基，与之反应的功能性基团的选择范围更广。
2.3.八臂聚乙二醇衍生物与生物相关物质之间的反应
包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举。以CN104530413A为例，对应段[0936]～[0939]。
所述八臂聚乙二醇衍生物与生物相关物质之间的反应类型没有特别限制，可以为定点修饰，也可以为不定点修饰(也称为无规修饰)。作为举例，定点修饰如商业化产品
Figure PCTCN2016085286-appb-000273
中甲硫氨酸的N-氨基与醛基之间的定点反应，又如巯基与马来酰亚胺、乙烯基砜、2-碘代乙酰胺、邻吡啶二硫醚等之间的定点反应，又如氨基与氰基与异氰酸酯、异硫氰酸酯之间的定点反应等。作为举例，不定点修饰如氨基与活性酯之间的反应，商业化产品如
Figure PCTCN2016085286-appb-000274
Figure PCTCN2016085286-appb-000275
制备时的不定点修饰。文献《Pharm Sci Technol Today》[1998,1(8):352-6]、文献《Polymers》[2012,4(1):561-89]中所述的定点修饰方法与不定点修饰方法均作为参考纳入本发明中。
所述八臂聚乙二醇衍生物修饰生物相关物质时，一个生物相关物质可以连接1个或1个以上的八臂聚乙二醇衍生物分子。作为参考，如商业化产品
Figure PCTCN2016085286-appb-000276
Figure PCTCN2016085286-appb-000277
中一分子聚乙二醇仅与一个药物分子中的一个反应位点反应；而商业 化产品
Figure PCTCN2016085286-appb-000278
中，一个药物分子则可以连接多个聚乙二醇分子。本发明中优选一个生物相关物质仅与一个八臂聚乙二醇衍生物分子相结合。
八臂聚乙二醇衍生物修饰具有两个或两个以上反应位点的生物相关物质时，没有特别说明的情况下，在同一个八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质分子中，可以与生物相关物质的任一个或多个反应位点反应；优选1个生物相关物质分子仅与1个功能性基团发生反应。
2.4.八臂聚乙二醇修饰的小分子药物
本发明还公开一种八臂聚乙二醇修饰的小分子药物，对应通式(2)中D为小分子药物的残基(SD)。其优选的结构包括通式(41)、通式(42)、通式(43)中D为小分子药物的残基(SD)。
同一分子中的SD来自相同的小分子药物，可以是不同的反应位点参与反应后形成的残基。
所述小分子药物为分子量不超过1000Da的生物相关物质，或任一生物相关物质的小分子拟态物或活性片段。
所述小分子药物还可为任一种的衍生物、或任一种的药物学上可接受的盐。所述衍生物除包括分子改性的衍生物外，还包括但不限于甙类、核苷类、氨基酸类、多肽类衍生物。
所述小分子药物的类型没有特别限制，可以为有机、无机、有机金属化合物、寡肽或多肽及其它分子量不超过1000Da的生物相关物质。具体地，除包括上述类(2)中的小分子药物外，还包括类(1)及类(3)～类(14)中任一类别中任一分子量不超过1000Da的生物相关物质，及任一生物相关物质的小分子拟态物或活性片段(包括变异体)。
所述小分子药物的分子量通常不超过1000Da。可以为0～300Da,300～350Da,350～400Da,400～450Da,450～500Da,500～550Da,550～600Da,600～650Da,650～700Da,700～750Da,750～800Da,800～850Da,850～900Da,900～950Da,950～1000Da中任一区间任一分子量；每个区间中不包括小值端点但包括大值端点。
所述小分子药物的获得方式没有特别限制，包括但不限于天然提取物及其衍生物、天然提取物的降解产物、基因重组产物(分子克隆产物)、化学合成物质等。
所述小分子药物的亲疏水性没有特别限制，可以为亲水性或水溶性，也可以为疏水性或脂溶性。所述小分子药物的电荷性质没有特别限制。
所述小分子药物可以为小分子药物自身，也可以为其二聚体或多聚体、部分亚基或片段等。
所述小分子药物可以为小分子药物自身，也可以为其前体、激活态、衍生物、异构体、突变体、类似物、模拟物、多晶型物、药物学上可接受的盐、融合蛋白、化学改性物质、基因重组物质等，还可以为相应的激动剂、激活剂、活化剂、抑制剂、拮抗剂、调节剂、受体、配体或配基、抗体及其片段等。小分子药物在与聚乙二醇衍生物结合之前或之后，还允许有与其结合的目标分子、附属物或送载体。
所述小分子药物的应用领域没有特别限制，包括但不限于上述生物相关物质的任一治疗领域，作为举例包括但不限于抗癌药物、抗肿瘤药物、抗肝炎药物、糖尿病治疗药物、抗感染药、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药、疫苗、抗呼吸道药物、抗痉挛药、肌肉弛缓药、消炎药、食欲抑制剂、治偏头痛的药剂、肌肉收缩药、治风湿药、抗疟药、止呕剂、气管扩张剂、抗血栓药、抗高血压药、心血管药、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘药、利尿剂、脂类调节剂、抗雄激素药、抗寄生物药、抗凝血剂、赘生药剂、低血糖药、营养药剂和添加剂、生长增补剂、抗肠炎药剂、疫苗、抗体、诊断剂、造影剂、对比剂等。优选为抗癌、抗肿瘤药物抗生素、抗病毒剂或抗真菌药物。典型抗癌或抗肿瘤药物与上述一致。
所述小分子药物优选自SN38、伊立替康、白藜芦醇、斑蝥素及其衍生物、黄杨木碱、雷公藤提取物、黄酮或类黄酮药物、丹参提取物、水飞蓟提取物中任一种或任一种的衍生物或任一种的药物学上可接受的盐；所述药物学上可接受的盐，既可以为无机盐，如盐酸盐，也可以为有机盐，如草酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐等，优选盐酸盐。所述衍生物除包括分子改 性的衍生物外，还包括但不限于甙类、核苷类、氨基酸类、多肽类衍生物。当八臂聚乙二醇衍生物通过醇羟基或酚羟基与小分子药物结合时，优选小分子药物的氨基酸衍生物或2～10个EO单元的寡聚乙二醇片段(如实施例S45、S46、S47)，更优选小分子药物的氨基酸衍生物，更优选小分子药物的甘氨酸或丙氨酸改性产物，最优选小分子药物的甘氨酸改性产物，也即优选L中含有氨基酸衍生物骨架，更优选含有甘氨酸骨架或丙氨酸骨架，最优选含有甘氨酸骨架(-C(＝O)-CH2-NH-)，此时小分子药物的氨基酸衍生物中的反应性基团转化为相应的氨基酸中的氨基。所述小分子药物残基SD包括但不限于CN104530413A的段[1078]～[1113]段的小分子药物残基。
3.八臂聚乙二醇衍生物的制备方法
3.1.本发明公开一种八臂聚乙二醇衍生物的制备方法，该方法涉及一种八个末端羟基的多分散八臂聚乙二醇(OctaPEG,CORE8(PEG-OH)8)的合成，所述八臂聚乙二醇由具有八价中心结构CORE
Figure PCTCN2016085286-appb-000279
的八羟基小分子引发剂CORE8(OH)8(记为OctaIN)与碱组成共引发体系，在活性阴离子聚合条件下引发环氧乙烷聚合而合成。满足n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8。
本方法步骤简单，容易操作，适合工业化生产。其中生成PEG链的过程，通过活性阴离子聚合方法，可获得分子量控制精确、分子量分布窄、不同PEG链之间分子量差异性小的高质量八臂聚乙二醇。由于八羟基小分子引发剂的结构对称性高，相比于传统的三聚季戊四醇或六聚甘油作为引发剂分子，反应过程更易控制，八条PEG链的分子量更为接近，产物质量更为均一。相比于相同单链分子量的低分子量PEG线性结构，如2kDa左右，高分子量的八臂结构(对应16kDa)通过调整分子量分布，可使PDI更低。对于八臂结构分子量较高时，如60kDa，可通过降低单链原料PDI而实现更窄的分子量分布。
当目标八臂聚乙二醇衍生物的结构不同于OctaPEG时，通过对其进行末端官能化，可获得通式(1)、(3)、(4)或通式(5)所示结构的八臂聚乙二醇衍生物。OctaPEG可以归属到通式(1)、(3)、(5)中，g＝0且末端F为乙羟基的八臂聚乙二醇衍生物。此时，八条PEG链是多分散的，各自的数均分子量彼此相接近，也允许出现部分或全部相等的情况，为了区别于单分散性的情况，这里采用“≈”进表示。此时，L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42不存在，也可以看做OCH2CH2单元。
3.1.1.八羟基小分子引发剂(OctaIN)
所述八羟基小分子引发剂没有特别限制，只要CORE8中不存在影响活性阴离子聚合的基团即可。通常，尽量避免出现可能成为氧负离子进攻中心的基团，如含羰基的基团，如尿烷键。一种优选的OctaIN除八个羟基外的CORE8部分，只含有氧基(-O-)、硫基(-S-)、二价叔氨基(-NR35-)、三价叔氨基、三价硅基(>SiR35-)、二价硅基(-R35SiR36-)中任一种、任两种的组合或任两种以上的组合，更优选只含有氧基、硫基、三价叔氨基、二价叔氨基、三价硅基中任一种或其任意组合。其中，R35、R36为在引发剂中心存在的、可在阴离子聚合条件下稳定存在的取代基；在同一分子中，R35、R36各自独立，可以相同或不同。R35、R36各自独立地可含有或不含杂原子。作为不含杂原子的举例，可选自C1-20烷基、苯基、苄基、C1-20烷基取代的苯基、C1-20烷基取代的苄基中任一种，优选C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷基取代的苯基、C1-6烷基取代的苄基中任一种，更优选C1-6烷基、苯基、苄基中任一种。作为含有杂原子的举例，可含有醚键、硫醚键等稳定的二价连接基，也可含有在阴离子聚合条件下稳定的可降解的二价连接基(如双硫键)，也可以含有烷氧基、硅基等稳定的端基。作为举例，如R35、R36可以为甲基、苯基的组合，也可以为辛基、苄基的组合。在上述三价硅基中，优选R35、R36相同。所述OctaIN中可以包括或不包括可降解的缩醛连接基。优选OctaIN为稳定存在的结构，此时要求不包括尿烷键、缩醛、酯基、硫酯基、硫代氨基甲酸酯基、碳酸酯 基、硫代碳酸酯基等含羰基的可降解的连接基，且当含有硫原子时不形成双硫键。
OctaIN的一种优选情况为不含有O(CH2CH2O)j3的片段，进一步优选不含有(既不含有单分散性的片段，也不含有多分散性的片段)。其中，优选j3≥10，进一步优选j3≥3，进一步优选j3≥2。举例如，需排除通式(IN-14)所示的结构。
根据所包括的含杂原子连接基的不同组合，OctaIN包括但不限于以下优选组别，且各组别中均可允许如烷氧基、烷硫基、二烷基氨基、三烃基硅基等含杂原子但不含活泼氢的一价端基存在。所述含杂原子的连接基的种类可以为1种或更多种，数量没有特别限制，选自包括但不限于以下结构的组：氧基、硫基、双硫键、三价叔氨基、二价叔氨基、不含活泼氢的二价硅基、不含活泼氢的三价硅基等。
(1)一组优选的OctaIN中，含杂原子的连接基只以醚键形式存在。
该类OctaIN可以四元醇作为起始原料，通过烷基化反应或脱水缩合反应生成4个醚键而各自连接含两个被保护羟基的一价基团，进而脱保护使每个醚键各自连接2个裸露的羟基(如
Figure PCTCN2016085286-appb-000280
等)而获得。所述的两个被保护的羟基，可以各自独立地被一个羟基保护基PG4所保护，也可以共同被一个双羟基保护基PG6所保护。PG4、PG6的定义与上述一致。
(a)所述四元醇可以为可常见的四元醇小分子，包括但不限于季戊四醇、赤藓糖醇、L-苏丁醇、DL-甘油醛二聚体、三聚乙二醛水合物、2,5-脱水-D-葡萄糖醇、α-甲基-D-甘露糖苷、4-甲氧苯基-α-D-吡喃甘露糖苷、苄基-α-D-吡喃甘露糖苷、环己烯四醇β环氧化物、2,4-O-(3,4-二甲基亚苄基)-D-山梨糖醇、2,4-O-亚苄基-D-山梨糖醇等。优选不含半缩醛或缩醛结构的季戊四醇、赤藓糖醇、L-苏丁醇、1,5-脱水山梨醇、2,5-脱水山梨醇、2,5-脱水-D-葡萄糖醇。(b)所述四元醇也可以为两个相同或不同的三元醇分子形成的脱除一分子水的醚，优选使用两个相同的三元醇分子。所述三元醇分子包括但不限于丙三醇、2-羟甲基-2-甲基-1,3-丙二醇、1,1,1-三羟甲基丙烷、2-羟甲基-1,3-丁二醇、1,2,4-丁三醇、1,2,3-丁三醇、2-苄氧基-1,3,4-丁三醇、1,2,5-戊三醇、3-甲基-1,3,5-戊三醇、1,2,3-己三醇、1,2,6-己三醇、1,2,7-庚三醇、1,2,8-辛三醇、1,2,9-壬三醇、1,2,10-癸三醇、1,3,5-环己烷三醇、均三苄醇、2-羟基-5-甲基间苯二甲醇、1,2,3-苯三酚、1,3,5-苯三酚、1,2,4-苯三酚、二甲基均苯三酚等。三元醇可以为任一顺式结构或反式结构的异构体形式，如，1,2,4-丁三醇可以为(S)-1,2,4-丁三醇、(R)-1,2,4-丁三醇等三元醇。所述三元醇还可以为基于上述任一种三元醇的与二元醇形成的醚形式，举例如聚1,2-丙二醇1,2,6-己烷三醇三醚。所述三元醇中还允许存在以半缩醛形式存在的羟基，举例如苯甲醛丙三醇缩醛、苯乙醛-1,2,3-丙三醇环缩醛。(c)所述四元醇还可以由含两个环氧基的试剂在碱性条件下开环后得到，包括但不限于乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、二甘醇二缩水甘油醚、寡聚乙二醇二缩水甘油醚、寡聚丙二醇二缩水甘油醚、2,2'-[(1-甲基亚乙基)双(4,1-环亚己基氧基亚甲基)]双环氧乙烷、1,3-苯二酚二缩水甘油醚、双酚A二缩水甘油醚、3,3'5,5'-四甲基联苯双酚二缩水甘油醚、9,9-二[(2,3-环氧丙氧基)苯基]芴等。所述含两个环氧基的试剂，可以通过二元醇与一端为环氧基、另一端为卤原子或磺酸酯基的试剂经烷基化反应获得(如环氧氯丙烷、(R)-环氧氯丙烷、2-氯甲基-2-甲基环氧乙烷、3-氯苯基环氧乙烷、环氧氟丙烷、环氧溴丙烷、4-溴-1,2-环氧丁烷、6-溴-1,2-环氧己烷等；优选环氧氯丙烷)，或通过二元醇与一端为环氧基、另一端为羟基的试剂(如环氧丙醇)经脱水缩合反应获得，或通过二磺酸酯或二卤代物与一端为环氧基、另一端为羟基的试剂经烷基化反应获得。所述二磺酸酯或二卤代物可以通过对二元醇进行羟基修饰获得，或者直接购买。作为举例，如1,5-戊二醇二甲烷磺酸酯、二乙二醇双对甲苯磺酸酯、联萘酚二对甲苯磺酸酯可分别通过对1,5-戊二醇、二乙二醇、联萘酚进行改性获得。
上述二元醇及用于制备二磺酸酯或二卤代物的二元醇，没有特别限制，优选衍生自C1-20烃基构成的二元醇或小分子二元醇的寡聚或聚合形式。当二元醇为小分子二元醇的寡聚形式 时，优选乙二醇的寡聚或聚合形式，可以为多分散性，也可以为单分散性，优选单分散性。当为乙二醇的寡聚或聚合形式时，对于单分散性，其EO单元数j2与上述定义一致。二元醇的两个羟基可各自独立地来自醇羟基、酚羟基、半缩醛羟基、烯醇式羟基等，优选均来自醇羟基。作为举例，二元醇包括但不限于乙二醇、三缩四乙二醇、二甘醇、1,2-二苯基乙二醇、1,2-二环己基-1,2-乙二醇、1-(2-萘基)-1,2-乙二醇、1-苯基-1,2-乙二醇、1,2-二(1-萘基)-1,2-乙二醇、1,2-双(1-萘基)-1,2-乙二醇、1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇、1,1,2,2-四(4-甲基苯)-1,2-乙二醇、1,1,2,2-四(4-甲氧基苯基)-1,2-乙二醇、1,2-二(4-甲基苯基)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1-苯基-1,3-丙二醇、2,2-二辛基-1,3-丙二醇、2,2-二异丁基-1,3-丙二醇、2,2-二异戊醚-1,3-丙二醇、2,2-二正丁基-1,3-丙二醇、2-苯基-1,3-丙二醇、2-苄氧-1,3-丙二醇、2-丁基-1,3-丙二醇、2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇、3-苯氧基-1,2-丙二醇、3-苄氧基-1,2-丙二醇、2-苯基-1,2-丙二醇、3-(L-薄荷氧基)-2-甲基-1,2-丙二醇、3-薄荷氧基-1,2-丙二醇、3-甲氧基-1,2-丙二醇、3-乙氧基-1,2-丙二醇、3-异十八烷氧基-1,2-丙二醇、3-辛氧基-1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2,3-丁二醇、2-甲基-1,4-丁二醇、2,3-二甲基-2,3-丁二醇、1,4-丁炔二醇、1,5-戊二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、1,2-戊二醇、一缩二丙二醇、二缩三乙二醇、1,6-己二醇、1,5-己二醇、2-乙基-1,3-己二醇、2,5-二甲基-2,5-己二醇、三甲基-1,6-己二醇、2,5-己二醇、1,2-己二醇、2,5-己二醇、2,5-二甲基-3-己炔-2,5-二醇、3-己炔-2,5-二醇、5-降冰片烯-2,2-二甲醇、5-降冰片烯-2,3-二甲醇、1,3-环己二醇、1,4-环己二醇、1,2-环己二醇、1,10-癸二醇、1,2-癸二醇、2,4,7,9-四甲基-5-癸炔-4,7-二醇、1,3-双(2-羟乙氧基)苯、对苯二酚二羟乙基醚、1,4-苯二酚、2,5-二特丁基对苯二酚、2,3,5-三甲基对苯二酚、2-甲氧基对苯二酚、2,5-二特辛基对苯二酚、2-特辛基对苯二酚、特丁基对苯二酚、2,5-双(1,1-二甲基丙基)-1,4-苯二醇、2,5-二苯基对苯二酚、2,5-二异辛基对苯二酚、2-仲十六烷基-5-甲基-1,4-苯二酚、2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯二酚、2,6-二甲氧基对苯二酚、联苯二酚、3,5,3',5'-四甲基-4,4'-联苯二酚、对叔丁基邻苯二酚、1,2-苯二酚、4-甲基邻苯二酚、3,5-二叔丁基邻苯二酚、4-丁基邻苯二酚、叔丁基邻苯二酚、3-甲氧基邻苯二酚、1,3-苯二酚、3,5-二羟基甲苯、4-己基-1,3-苯二酚、5-戊基间苯二酚、5-庚基间苯二酚、2-甲基间苯二酚、4-乙基间苯二酚、4-丙基间苯二酚、4-正丁基间苯二酚、4-异丙基间苯二酚、1,4-二(羟甲基)环己烷、1,2-环己烷二甲醇、5',5-二烯丙基-2,2'-联苯二酚、雌二醇、3,5-二叔丁基-4-羟基苄醇、3,6-二羟基苯并降冰片烷、3-二甲氨基-1,2-丙二醇、3-二乙氨基-1,2-丙二醇、3-哌啶基-1,2-丙二醇、异山梨醇等。可以为顺式结构或反式结构。优选上述含两个醇羟基的二元醇。其中，3-二甲氨基-1,2-丙二醇中含二甲氨基作为侧基；而N-丁基二乙醇胺中的N作为二价连接基存在，故不能包含在内。
所述制备OctaIN的烷基化反应，除四元醇以外的另一种原料可以为三元醇中任一个羟基被磺酸酯基或卤原子所替代、另两个羟基被保护的衍生形式。所述卤原子优选Br或Cl，最优选Cl。作为举例，如
Figure PCTCN2016085286-appb-000281
1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷，其中OTs为对甲苯磺酰基，EE为乙烯基乙醚，TBS为叔丁基二甲基硅基。三元醇包括但不限于上述任一种三元醇。作为举例，如3-氯-2-甲基-1,2-丙二醇、3-氯-1,2-丙二醇、4-氯-1,3-苯二酚、3-对氯苯氧基-1,2-丙二醇等。
所述制备OctaIN的脱水缩合反应，除四元醇以外的另一种原料可以为三元醇中任两个羟基被保护的、另一个羟基裸露存在的变形形式。作为举例，如
Figure PCTCN2016085286-appb-000282
Figure PCTCN2016085286-appb-000283
Figure PCTCN2016085286-appb-000284
(丙酮缩甘油)。三元醇包括但不限于上述任一种三元醇。
该类OctaIN可以四元醇作为起始原料，通过烷基化反应或脱水缩合反应生成4个醚键而各自连接一个环氧基，进而在碱性条件下开环形成八个裸露的羟基而获得。所述四元醇的选择范围与上述一致。除四元醇外的另一种原料，可以为一端为环氧基、另一端为卤原子或磺酸酯基的试剂。所述卤原子没有特别限制，优选Br或Cl，最优选Cl。OctaIN举例如，除四元醇外的另一种原料也可以为一端为环氧基、另一端为羟基的试剂。作为举例，如季戊四醇缩水甘油醚、N,N,N',N'-四环氧丙基-4,4'-二氨基二苯甲烷。
此外，该类OctaIN还可以用基于上述四元醇制备的四磺酸酯或四卤代物作为起始原料，通过和上述含有两个被保护羟基或一个环氧基、且还有1个裸露羟基的试剂经烷基化反应获得。从四元醇的末端羟基出发，制备四磺酸酯或四卤代物的方法，参见下面末端官能化部分获得B1、C7类化合物的方法。
该类OctaIN具体举例如下，
Figure PCTCN2016085286-appb-000285
Figure PCTCN2016085286-appb-000286
等。
上述所列举的OctaIN依次可用于制备通式(6)和(7)、通式(8)和(9)、通式(10)和(11)、通式(12)和(13)、通式(14)和(15)、通式(16)和(17)、通式(18)和(19)、 通式(20)和(21)、通式(22)和(23)、通式(24)和(25)、通式(26)和(27)、通式(28)和(29)、通式(32)和(33)、通式(34)和(35)中所示结构的八臂聚乙二醇衍生物。需要说明的是，上述结构式仅是为了说明更原子及基团的连接情况，并不限定其手性。如IN-3中可采用包括但不限于赤藓糖醇、L-苏丁醇中任一种四元醇作为起始原料。
制备OctaIN所用原料的一种优选情况为不含有O(CH2CH2O)j3的片段，既不含有单分散性的片段，也不含有多分散性的片段。其中，j3的定义与上述一致。举例如需排除通式(IN-14)所示的结构。
(2)一组优选的OctaIN中，含杂原子的连接基只以硫醚键形式存在。
参照第一种优选情况，该类OctaIN可以四元硫醇代替四元醇作为起始原料，通过烷基化反应生成4个硫醚键而各自连接含两个被保护羟基的一价基团，进而脱保护使每个硫醚键各自连接2个裸露的羟基而获得。(a)所述四元硫醇优选四元烃基硫醇，更优选四元烷基硫醇。可以通过对四元烃基醇、优选四元烷基醇进行巯基化修饰得到。可以将末端羟基经化学修饰转化为末端巯基获得四元硫醇，如以季戊四醇为原料获得季戊四硫醇，可采用进行末端官能化时获得C2类官能团的方法，也可参照文献《Chinese Journal of Spectroscopy Laboratory,2013,30(5),2539-2542》。(b)所述四元硫醇还可以通过二乙炔基化合物与四分子含1个羟基或1个被保护羟基的硫醇分子发生click反应获得。所述二乙炔基化合物的举例包括但不限于1,5-己二炔、1,6-庚二炔、1,7-辛二炔、1,8-壬二炔、1,9-癸二炔、1,4-二乙炔基苯等。除四元硫醇以外的另一种原料可以为三元醇中任一个羟基被磺酸酯基或卤原子所替代，另两个羟基被保护的衍生形式。与第一种优选情况不同的是，本类中用于制备磺酸酯或卤代物的三元醇，优选基于烃基三醇，更优选烷基三醇。
参照第一种优选情况，该类OctaIN也可以四元硫醇代替四元醇作为起始原料，通过烷基化反应生成4个硫醚键而各自连接一个环氧基，进而在碱性条件下开环形成八个裸露的羟基而获得。所述四元硫醇的获得方式与上述一致。除四元醇外的另一种原料，可以为一端为环氧基、另一端为卤原子或磺酸酯基的试剂。
参照第一种优选情况，该类OctaIN也可以四磺酸酯或四卤代物与含有两个被保护羟基或一个环氧基、且还有1个裸露巯基的试剂经烷基化反应获得。
该类OctaIN还可从二元硫醇出发，与含2个巯基或2个被保护巯基的三官能化小分子，再与含2个羟基或2个被保护羟基的三官能化小分子，先后经两个生产成硫醚键的烷基化反应获得。如IN-26所示的结构。所述二元硫醇的举例包括但不限于1,2-乙二硫醇、1,3-丙二硫醇、1,4-丁二硫醇、1,2-丁二硫醇、1,3-丁二硫醇、1,5-戊二硫醇、1,6-己二硫醇、1,8-辛二硫醇、1,9-壬二硫醇、1,10-癸二硫醇、2,3-丁二硫醇、双巯乙基硫醚、3,7-二硫杂-1,9-壬二硫醇、3-巯基-β,4-二甲基环己乙硫醇、1,4-苯二硫醇、邻苯二硫醇、3,4-甲苯二硫醇、1,5-萘二硫醇、卢丁二硫醇、4,4’-二巯基二苯硫醚等。
该类OctaIN具体举例如下，
Figure PCTCN2016085286-appb-000287
Figure PCTCN2016085286-appb-000288
等。
(3)一组优选的OctaIN中，含杂原子的连接基中只存在N原子，选自二价叔氨基、三价叔氨基中任一种或其组合。
举例如
Figure PCTCN2016085286-appb-000289
其中，j、R29的定义与上述一致。所述OctaIN包括但不限于以下制备方法：
A、由四磺酸酯或四卤代物与四分子含两个被保护羟基的仲胺进行烷基化反应，脱除羟基保护基后，即得到OctaIN。含两个被保护羟基的仲胺，优选含两个被保护羟基的烷基仲胺，举例如二乙醇胺、2,2'-二羟基二丙胺、3-甲氨基-1,2-丙二醇、3-叔丁氨基-1,2-丙二醇中两个羟基被保护的化合物。
所述四磺酸酯或四卤代物可以从含2个三价叔氨基的四元醇出发，经化学修饰将末端羟基转化为磺酸酯或卤原子。
所述含2个三价叔氨基的四元醇，可以从二元伯胺出发，与四分子一端为被保护羟基、一端为磺酸酯或卤原子的异官能化小分子，经烷基化再脱除羟基保护基得到。所述二元伯胺没有特别限制，优选烷基二胺，更优选NH2(CH2)jNH2，其中j的定义与上述一致。所述二烷基伯胺优选NH2(CH2)jNH2，其中j的定义与上述一致。所述二伯胺举例如1,2-乙二胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、2-甲基-1,3-丙二胺、四甲基丙二胺、1,5-戊二胺、1,6-己二胺、1,8-辛二胺、1,2-环己二胺、1,4-环己二胺、5-氨基-1,3,3-三甲基环己甲胺、对苯二胺、邻苯二胺、间苯二胺、2,4,6-三甲基间苯二胺、2-甲基-1,4-苯二胺、联苯胺、1,5-萘二胺、N-(3-氨基丙基)-N-甲基-1,3-丙二胺。
所述含2个三价叔氨基的四元醇，还可以从二磺酸酯或二卤代化合物出发，与两分子含两个被保护羟基的仲胺进行烷基化，再脱除羟基保护基得到。
所述含2个三价叔氨基原子的四元醇的举例如N,N,N',N'-四羟乙基二胺、N,N,N',N'-四羟丙基二胺、N,N,N',N'-四(2-羟基丙基)二胺等，优选N,N,N',N'-四羟乙基乙二胺、N,N,N',N'-四羟丙基乙二胺、N,N,N',N'-四(2-羟基丙基)乙二胺。化学式举例如(HOCH2CH2)2N(CH2)jN(CH2CH2OH)2,(HOCH2CH2CH2)2N(CH2)jN(CH2CH2CH2OH)2。
所述四磺酸酯或四卤代物，还可以从含2个二价叔氨基的四元醇出发，经化学修饰将末端羟基转化为磺酸酯或卤原子。所述含2个二价叔氨基的四元醇可以从二仲胺出发，与两分子含两个被保护羟基的磺酸酯或卤代物进行烷基化，再脱除羟基保护基得到。所述二仲胺优选二烷基仲胺，举例如N,N'-二甲基乙二胺、N,N'-二甲基-1,3-丙二胺、NN'-二乙基乙二胺、N,N'-二仲丁基对苯二胺、N,N'-二苯基-1,4-苯二胺、N,N'-二(2-萘基)对苯二胺、N,N-二苄基乙二胺、N,N'-二苯基联苯二胺。举例如
Figure PCTCN2016085286-appb-000290
B、由含四仲胺与四分子含一个环氧基的卤代物进行烷基化反应，碱性条件下开环后即得到OctaIN。所述四仲胺，举例如轮环藤宁。含一个环氧基的卤代物，举例如环氧氯丙烷、(R)-环氧氯丙烷、2-氯甲基-2-甲基环氧乙烷、3-氯苯基环氧乙烷、环氧氟丙烷、环氧溴丙烷、 4-溴-1,2-环氧丁烷、6-溴-1,2-环氧己烷等；优选环氧氯丙烷。
C、还可以通过二伯胺与4分子环氧丙醇发生开环加成得到OctaIN。举例如下：
Figure PCTCN2016085286-appb-000291
对应通式(36)、(37)所示的八臂聚乙二醇衍生物。又如或
Figure PCTCN2016085286-appb-000292
其中，j、R29的定义与上述一致。
(4)一组优选的OctaIN中，含杂原子的连接基存在至少一种不含活泼氢的硅基，选自三价硅基、二价硅基中任一种或其组合。
(5)一组优选的OctaIN中，含杂原子的连接基只以醚键、硫醚键两种形式存在。
可以采用的原料包括但不限于二元醇、三元醇、四元醇、二磺酸酯、二卤代物、含有2个被保护羟基的磺酸酯或卤代物、二元硫醇、三元硫醇、四元硫醇、含有硫醚键的二元醇(如硫二甘醇)、含有醚键的二元硫醇(如双(2-巯基乙基)醚)、含有2个被保护巯基的磺酸酯或卤代物、含有2个被保护巯基的醇、含有2个被保护羟基的硫醇(3-巯基-1,2-丙二醇中两个羟基被保护的形式)等的适合组合，且原料组合中至少包含一种含巯基或被保护巯基的原料。
(6)一组优选的OctaIN中，含杂原子的连接基同时含有氧基和氨基(选自三价叔氨基、二价叔氨基或其组合)。
可采用的原料包括但不限于二元醇、三元醇、四元醇、二磺酸酯、二卤代物、含有2个被保护羟基的磺酸酯或卤代物、含有一个环氧基的磺酸酯或卤代物或胺、含有二价叔氨基的二元醇、含有三价叔氨基或二价叔氨基的三元醇、含有三价叔氨基或二价叔氨基的四元醇、二伯胺、二仲胺、含有醚键的二仲胺、含有2个被保护伯氨基的磺酸酯或卤代物、含有2个被保护伯氨基的醇、含有2个被保护伯氨基的仲胺、含有2个被保护仲氨基的醇、含有2个被保护羟基的仲胺(如3,5-二氧-1-环己胺、双(2-苄氧基乙基)胺等)、含一个环氧基的仲胺(如4-环氧丙烷氧基咔唑)等的适合组合，且原料组合中至少包含一种含伯胺、仲胺、被保护的伯胺或被保护的仲胺的原料形式。所述含有二价叔氨基的二元醇包括但不限于N-甲基二乙醇胺、N-乙基二乙醇胺、N-正丙基二乙醇胺、N-异丙基二乙醇胺、N-正丁基二乙醇胺、N-叔丁基二乙醇胺、N-邻甲苯基二乙醇胺、N-十八烷基二乙醇胺、5-羟基吲哚-3-乙醇等。
(7)一组优选的OctaIN中，含杂原子的连接基只存在三价硅基、醚键两种形式，所述三价硅基不含活泼氢。
(8)一组优选的OctaIN中，含杂原子的连接基只存在二价硅基、醚键两种形式，所述二价硅基不含活泼氢。
(9)一组优选的OctaIN中，含杂原子的连接基同时含有硫基和氨基(选自三价叔氨基、二价叔氨基或其组合)。
(10)一组优选的OctaIN中，含杂原子的连接基只存在三价硅基、硫醚键两种形式，所述三价硅基不含活泼氢。
(11)一组优选的OctaIN中，含杂原子的连接基只存在二价硅基、硫醚键两种形式，所述二价硅基不含活泼氢。
(12)一组优选的OctaIN中，含杂原子的连接基只存在三价叔氨基、醚键两种形式。
(13)一组优选的OctaIN中，含杂原子的连接基只存在三价叔氨基、硫醚键两种形式。
(14)一组优选的OctaIN中，含杂原子的连接基含有2种或2种以上的杂原子，选自醚键、硫醚键、双硫键、三价叔氨基、二价叔氨基、不含活泼氢的二价硅基、不含活泼氢的三价硅基中的合适组合。含两种或两种以上杂原子的试剂如胱胺可以作为原料。
(15)一组优选的OctaIN中，优选(14)中不含双硫键的情况。
上述第(3)、(12)、(14)中的方法可得到上述1.1.13.所示的八臂聚乙二醇衍生物，包括但不限于通式(30)、(31)所示的结构。
3.1.2.聚合过程
所述引发环氧乙烷聚合的过程包括以下两个步骤：A，裸露羟基的去质子化，形成氧负离子；B，引发环氧乙烷聚合。其反应条件及反应参数的控制参照文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举。以CN104530417A为例，对应段[1321]～[1334]。
概括地，这两个步骤可以在溶剂或没有溶剂条件下进行。溶剂并没有特别限制，但优选非质子性溶剂，如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。一般优选在非质子性溶剂下进行，溶剂优选二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯或四氢呋喃。通过步骤A的裸露羟基的去质子化后形成氧负离子，作为引发环氧乙烷聚合的引发剂，并与碱组成共引发剂体系。用于去质子化的碱没有特别限制，但优选金属钠、钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、萘锂、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾或二苯基甲基钾(DPMK)，更优选用金属钠、钾或二苯基甲基钾，最优选二苯基甲基钾。经步骤B后得到的聚合产物是醇与氧负离子的混合物，当聚合到一定程度，加入质子源，即可得到具有特定聚合度的羟基封端的中间体化合物。其中质子源要求能提供活泼氢即可，如甲醇、乙醇、水、乙酸。环氧乙烷的用量由PEG链的设计分子量决定，根据n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8投入计量的环氧乙烷。
3.1.3.末端官能化
将位于聚乙二醇链末端的羟基或非目标功能性基团修饰为目标功能性基团的过程为末端官能化，可以分为末端线性官能化和末端支化官能化。所述功能性基团包括但不限于类A～类J所列举的功能性基团。引发环氧乙烷聚合后的聚乙二醇末端为羟基，对应g＝0,k＝1,末端形成羟乙基。
通式(1)、(3)、(4)、(5)中，F中的g为0时的末端官能化过程为末端线性官能化，此时对应的G不存在，k＝1，聚乙二醇链末端的功能性基团R01的个数为1；F中的g为1时的末端官能化过程为末端支化官能化，此时k为2～250，对应的G为k+1价的支化基团，聚乙二醇链末端的功能性基团R01的个数为k。
F中的k＝1时，进行末端线性官能化；F中的k>1时，进行末端支化官能化。
末端官能化的具体方法在后面进行详细介绍，这里不再进行展开。
3.2.本发明公开一种八臂聚乙二醇衍生物的制备方法，该方法涉及一个具有八价中心结构CORE的八官能化小分子化合物OctaSM分子与八个线性双端官能化PEG衍生物(biLPEG)分子的偶合反应过程。反应得到一种八臂聚乙二醇衍生物(OctafPEG)。
3.2.1.八官能化小分子化合物OctaSM
所述OctaSM的降解性没有特别限制，可以只含稳定的连接基STAG，也可含有1个或1个以上的可降解的连接基DEGG。其中，可降解的连接基的种类可以为1种或更多种。
所述OctaSM含有8个相同的反应性基团，选自本发明的类A-类H中合适的反应性基团。
所述OctaSM包括但不限于上述2.1.中所述任一种八羟基小分子引发剂。
(1)所述OctaSM可通过四官能化小分子(tetraSM)与四个含三价核结构的异官能化小分子(htriSM)，经偶合反应获得。所述tetraSM可以为天然存在，或直接购买，或通过双官能化小分子与两个含三价核结构的异官能化小分子(htriSM)经偶合反应获得。参与反应的官能团选自本发明的类A-类H中合适的反应性基团。
含4个羟基的tetraSM除上述2.1.的聚合法中所列举外，还包括但不限于2-(2-羟乙氨基)-2-羟甲基-1,3-丙二醇、D-木酮糖、N-(1,3-二羟甲基-2,5-二酮-4-咪唑烷基)-N,N'-二羟甲基脲、4,5-二羟基-1,3-双(羟甲基)-2-咪唑、邻苯二酚紫、非诺特罗、四(3,5-二叔丁基-4-羟基)苯丙酸季戊四醇酯、双嘧哌胺醇、环己烷-1,2-二羧酸二缩水甘油酯开环后的四元醇等。
含4个巯基的tetraSM除上述2.1.的聚合法中所列举外，还包括但不限于季戊四醇四巯基乙酸酯、季戊四醇四-3-巯基丙酸酯。还可以通过含有2个硫辛酰基的小分子的双硫键还原反应得到，还原剂优选三(2-羧乙基)膦(TCEP)。
所述tetraSM还包括但不限于乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸、乙二胺四乙酸、1,3-丙二胺四乙酸、1,6-丙二胺四乙酸、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N,N,N-四乙酸、四氰基乙烯、7,7,8,8-四氰基对苯二醌二甲烷等。
所述用于制备tetraSM的双官能化小分子具有两个相同反应性基团，选自包括但不限于二元醇、二元胺、二元硫醇、二元酸、二异氰酸酯、二磺酸酯、二元磺酸、二卤代物、二叠氮基化合物、二酰卤化合物、二磺酰氯化合物、二酰肼化合物、二醛基化合物、双氯甲酸酯、二马来酰亚胺基化合物、二琥珀酰亚胺活性酯基化合物、二氰基化合物、二炔基化合物、二烯基化合物、二醛肟等中任一种双官能化化合物。所述双官能化小分子可以包括但不限于含有醚键、硫醚键、二价叔氨基、仲氨基、酰胺键、亚烯基、亚炔基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、酯键、硫代酯基、硫酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、脲基、硫脲基、双硫键、肟基、亚胺键、腙键、酰腙键等本发明所包括的任意合适的二级连接基STAG或DEGG。所述二元醇除包括但不限于上述2.1.的聚合法中用的任一种二元醇外，还可包括含有仲氨基的2,6-二羟乙氨基甲苯。所述二元胺除包括但不限于上述2.1.的聚合法中用的任一种二元胺外，还可包括但不限于含2个二价仲氨基的二伯胺(如三乙撑四胺、N,N'-二(2-氨乙基)-1,3-丙二胺、N,N'-双(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺)、含3个二价仲氨基的二伯胺(如三缩四乙二胺)、含可降解连接基的二伯胺(如1,4-丁二醇双(4-氨基苯甲酸酯、聚-1,4-丁二醇双(4-氨基苯甲酸酯)、聚(1,4-丁二醇-3-甲基-1,4-丁二醇)醚)、1,4-丁二醇-3-甲基-1,4-丁二醇)醚双(4-氨基苯甲酸酯)等)。所述二元硫醇除包括但不限于上述2.1.的聚合法中用的任一种二元硫醇外，还可包括但不限于二(巯基乙酸)乙二醇酯。所述二卤代物除包括但不限于上述2.1.的聚合法中用的任一种二卤代物外，例如还可包括但不限于含可降解连接基的二卤代物(如1,4-丁二醇二溴乙酸酯)。所述二醛基化合物包括但不限于乙二醛、丙二醛、丁二醛、戊二醛、3-甲基戊二醛、1,6-己二醛、2-(4-甲苯基)丙二醛、2-(4-甲氧基苯基)丙二醛、2-(4-吡啶)丙二醛、2-(2-苯并恶唑)丙二醛、2-(2-吡啶基)丙二醛、2-(2-对二氨萘基)马纶二醛。所述二元磺酸包括但不限于1,5-萘二磺酸。所述二琥珀酰亚胺活性酯基化合物包括但不限于3,3-二硫代二丙酸二(N-琥珀酰亚胺)酯、二(N-琥珀酰亚氨基)草酸、辛二酸二琥珀酰亚胺。二酰肼化合物举例如十二烷二羧酸二酰肼。所述二元酸包括但不限于1.1.6.1.中的任一种二元酸。二酰卤化合物，其卤原子优选氯或溴，以酰氯为例，包括但不限于草酰氯、丙二酰氯、丁二酰氯、戊二酰氯、己二酰氯、富马酰氯、二乙二醇双氯甲酸酯、邻苯二甲酰氯、间苯二甲酰氯、对苯二甲酰氯、3,6-内亚甲基-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰氯。所述二磺酰氯化合物包括但不限于4,4'-氧双苯磺酰氯、甲基二氯磺酸酯。所述二异氰酸酯化合物包括但不限于1,6-己二异氰酸酯、二甲基联苯二异氰酸酯、亚甲基二对苯基二异氰酸酯、对苯二异氰酸酯、甲苯-2,4-二异氰酸酯、1,5-萘二异氰酸酯、间苯二甲基异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4,4-二异氰酸酯二环己基甲烷、二(2-异氰酸酯)-5-降冰片烯-2,3-二甲酸酯。所述二马来酰亚胺基化合物包括但不限于1,2-双(马来酰亚胺)乙烷、1,3-双(马来酰亚胺)丙烷、1,4-双(马来酰亚胺)丁烷、1,5-双(马来酰亚胺)戊烷、1,6-二马来酰亚胺基己烷、1,7-双(马来酰亚胺)庚烷、1,8-双(马来酰亚胺)辛烷、4,4'-二(马来酰亚胺基)-1,1'-联苯、N,N'-间苯撑双马来酰亚胺、N,N'-(4,4'-亚甲基二苯基)双马来酰亚胺、N,N-(4-甲基-1,3-亚苯基)双马来酰亚胺、N,N-(1,4-亚苯基)双马来酰亚胺、双(3-乙基-5-甲基-4-马来酰亚胺基苯)甲烷、N,N-(1,2-亚苯基)双马来酰乙胺。所述二炔基化合物除包括但不限于上述2.1.的聚合法中用的任一种二炔基化合物外，还可包括但不限于丁二炔、2,4-己二炔、2,6-辛二炔、3,5-辛二炔、2,8-癸二炔、4,6-癸二炔、2,9-十一二炔、2,10-十二碳二炔、3,9-十二烷二炔。所述二叠氮基化合物包括但不限于2,6-二[(4-叠氮基苯基)亚甲基]-4-甲基-环己酮、2,6-二(4-叠氮苯亚甲基)-4环己酮、二硫化二(Β-[4-叠氮水杨酰氨基]乙基)。所述二氰基化合物包括但不限于戊二腈、己二腈、1,7- 庚二腈、1,8-辛二腈、邻苯二甲腈、间苯二甲腈、对苯二甲腈、4,5-双(2-氰基乙基硫代)-1,3-二硫醇-2-酮、4,5-二氰基咪唑、3,3'-氧二丙腈、2,6-吡啶二甲腈、二硫氰基甲烷、4,5-二氰基-1,3-二硫醇-2-单、4,5-双(2-氰乙基硫代)-1,3-二硫醇-2-硫酮。所述二醛肟举例如二甲基乙二醛肟。
所述htriSM中含有两种不同官能团，其中一种为1个，另一种为两个。其中可同时存在的异官能团对包括但不限于：羟基与被保护的羟基、羟基或被保护的羟基与类A～类H的非羟基反应性基团(如氨基、被保护的氨基、胺盐、醛基、活性酯基、马来酰亚胺基、羧基、被保护的羧基、炔基、被保护的炔基、叠氮基、烯基、丙烯酸基、丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、环氧基、异氰酸酯基等)、羟基或被保护的羟基与类I-类J中的功能性基团或其衍生物(如靶向基团、光敏感性基团等)、活性酯基与马来酰亚胺基、活性酯基与醛基、活性酯基与叠氮基、活性酯基与炔基或被保护的炔基、活性酯基与丙烯酸酯基、活性酯基与甲基丙烯酸酯基、活性酯基与丙烯酸基、马来酰亚胺基与叠氮基、马来酰亚胺基与炔基或被保护的炔基、马来酰亚胺基与丙烯酸酯基、马来酰亚胺基与甲基丙烯酸酯基、马来酰亚胺基与丙烯酸基、马来酰亚胺基与羧基、马来酰亚胺基与氨基或被保护的氨基或胺盐、马来酰亚胺基与异氰酸酯基、马来酰亚胺基与被保护的巯基、醛基与叠氮基、醛基与丙烯酸酯基、醛基与甲基丙烯酸酯基、醛基与丙烯酸基、醛基与环氧基、醛基与羧基、醛基与炔基或被保护的炔基、叠氮基与巯基或被保护的巯基、叠氮基与氨基或被保护的氨基或胺盐、叠氮基与丙烯酸酯基、叠氮基与甲基丙烯酸酯基、叠氮基与丙烯酸基、叠氮基与羧基、丙烯酸酯基与氨基或被保护的氨基或胺盐、丙烯酸酯基与异氰酸酯基、丙烯酸酯基与环氧基、丙烯酸酯基与甲基丙烯酸酯基、丙烯酸酯基与羧基、甲基丙烯酸酯基与羧基、甲基丙烯酸酯基与氨基或被保护的氨基或胺盐、甲基丙烯酸酯基与异氰酸酯基、甲基丙烯酸酯基与环氧基、炔基或被保护的炔基与氨基或被保护的氨基或胺盐、炔基或被保护的炔基与异氰酸酯基、炔基或被保护的炔基与丙烯酸酯基、炔基或被保护的炔基与甲基丙烯酸酯基、炔基或被保护的炔基与丙烯酸基、炔基或被保护的炔基与环氧基、炔基或被保护的炔基与羧基、被保护的炔基与叠氮基、丙烯酸基与异氰酸酯基、丙烯酸基与丙烯酸酯基、丙烯酸基与环氧基、丙烯酸基与羧基、羧基与巯基或被保护的巯基、羧基与氨基或被保护的氨基或胺盐、羧基与异氰酸酯基、羧基与环氧基、氨基或被保护的氨基或胺盐与巯基或被保护的巯基、靶向基团与非羟基反应性基团、光敏感性基团与非羟基反应性基团等。其中，所述活性酯包括但不限于本发明中任一种琥珀酰亚胺活性酯(如琥珀酰亚胺碳酸酯基)、对硝基苯活性酯、邻硝基苯活性酯、苯并三唑活性酯、1,3,5-三氯苯活性酯、1,3,5-三氟苯活性酯、五氟苯活性酯、咪唑活性酯、2-硫氧代噻唑烷-3-羧酸酯、2-硫酮吡咯烷-1-羧酸酯等；所述氨基包括伯氨基与仲氨基。所述胺盐优选氨基的盐酸盐形式如NH2HCl。
所述htriSM包括但不限于含两个裸露羟基或两个被保护羟基的醇、硫醇、伯胺、仲胺、磺酸酯或卤代物(又如三乙醇胺对甲苯磺酸酯、单巯基乙酸甘油酯、3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮及上述htriSM的羟基被保护形式)，含两个巯基或两个被保护巯基的醇、硫醇、伯胺、仲胺、磺酸酯或卤代物(又如二巯基丙醇及其巯基被保护形式)，含两个伯氨基、两个仲氨基、两个被保护伯氨基或两个被保护仲氨基的醇、硫醇、伯胺、仲胺、磺酸酯或卤代物等，其中包括但不限于上述2.1.的聚合法中用的任一种htriSM。其中，含两个伯胺的醇举例如1,3-二氨基-2-丙醇。
含八个羟基的OctaSM还可由四伯胺与四分子含有2个被保护羟基及1个醛基的化合物发生反应，进行还原转化成仲氨基，再脱除羟基保护基得到。所述四伯胺可以从二磺酸酯或二卤代化合物出发，与两分子含两个被保护伯氨基的仲胺进行烷基化，再脱除氨基保护基后得到。所述四伯胺的举例如(NH2CH2CH2)2N(CH2)jN(CH2CH2NH2)2,(NH2CH2CH2CH2)2N(CH2)jN(CH2CH2CH2NH2)2等。所述含有2个被保护羟基及1个醛基的化合物，举例如2,3-二羟基丙醛、2,4-二羟基苯甲醛、3,4-二羟基苯甲醛、2,6-二羟基苯甲醛等中两个羟基被保护的形式、2,3-O-异亚丙基-4-脱氧-L-苏鎕。所述含两个被保护羟基的仲胺还包 括但不限于3',4'-二羟基-2-(甲基氨基)苯乙酮。
含八个羟基的OctaSM还可由四伯胺与四分子含1个环氧基的醛化合物发生反应，再进行开环后得到。所述含1个环氧基的醛化合物举例如2,3-环氧丙醛。
所述htriSM还包括但不限于：含2个羟基的伯胺、含2个被保护羟基的醛、含1个环氧基的醛、含1个环氧基的伯胺、含2个伯氨基的仲胺、含2个羟基的磺酸、含2个羟基的羧酸、含两个羟基的叠氮化合物及上述的羟基被保护形式。所述含有2个羟基的伯胺包括但不限于2-氨基-1,3-丙二醇、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、N,N-双(2-羟乙基)乙二胺、3-氨基-1,2-丙二醇、2-氨基-1-[4-(甲硫基)苯基]-1,3-丙二醇、2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、2-(3,4-二羟基苯基)乙胺、2-氨基-1,3-苯二酚等。所述含有2个伯氨基的仲胺包括但不限于二乙撑三胺、N-(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺、3,3'-二氨基二丙基胺、N-(2-氨乙基)-1,3-丙二胺、3,6-二氨基咔唑等。所述含有两个羟基的磺酸包括但不限于6,7-二羟基萘-2-磺酸、1,4-二羟基蒽醌-2-磺酸。所述含2个羟基的羧酸(二羟基一元羧酸)包括但不限于2,3-二羟基丙酸、2,2-二羟甲基丙酸、2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸、N,N-二羟乙基甘氨酸、2,3-二羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、2,6-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸、3,5-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯乙酸、3,5-二羟基苯乙酸、3,4-二羟基肉桂酸、2,6-二羟基吡啶-4-羧酸、4,8-二羟基喹啉-2-甲酸。所述含两个羟基的叠氮化合物包括但不限于3-叠氮-2,3-二脱氧基-1-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-阿拉伯-六吡喃糖、2,2-二羟甲基丙酸叠氮己酯。其中，两个羟基被保护的形式，以双羟基保护为例，如
Figure PCTCN2016085286-appb-000293
Figure PCTCN2016085286-appb-000294
所述htriSM还包括但不限于：3-烯丙氧基-1,2-丙二醇、5-降冰片烯-2,3-二羧酸、1-丙炔基甘油醚、2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶、1,3-二溴-2-丙醇、2,3-二溴-1-丙醇、1,4-二溴-2-丁醇、1,4-二叠氮基-2-丁醇、1,3-二氯丙醇、4,4'-二氯二苯甲醇、2-溴丙二醛、2-羟基己二醛、2-(4-氯苯基)丙二醛、2-(3-羟基羰基-6-吡啶基)丙二醛、7-氨基-1,3-萘二磺酸、4-氯-1,2-苯二胺、4-溴邻苯二胺、6,8-二巯基辛酸、4-氯-1,3-苯二硫醇、2,6-二(对叠氮基亚苄基)-4-羧基环己酮、羟基二元羧酸(包括但不限于丙醇二酸、L-苹果酸、D-苹果酸、柠苹酸、3-羟基戊二酸)、氨基二元羧酸(包括但不限于2-氨基丙二酸、2-氨基丙二酸二乙酯、3-氨基戊二酸)、巯基二元羧酸(包括但不限于巯基丁二酸)、4-氯邻苯二酸、2-溴丁二酸、亚甲基丁二酸、4-氨基-2-(2-氨基乙胺基)丁酸、两个氨基被保护的4-氨基-2-(2-氨基乙胺基)丁酸、二甲基丙烯酸甘油酯、2,2-二(烯丙基氧甲基)-1-丁醇、
Figure PCTCN2016085286-appb-000295
Figure PCTCN2016085286-appb-000296
等，及上述任一种的数量为2的官能团被保护的形式。
所述htriSM还包括但不限于：赖氨酸、两个氨基被保护的赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸。
由于伯胺中的两个氢均可被取代形成三价N支化中心，因此含一个伯氨基及另一个反应性基团的异官能化小分子也可用作htriSM。举例如，二甘醇胺、2-(2-氨基乙巯基)乙醇、1-氨基-2-丙醇、4-羟基苯乙胺、巯基乙胺、N-甲基-1,3-丙二胺、N-乙基-1,3-丙二胺、N-异丙基-1,3-丙二胺。
(2)所述OctaSM还可通过四伯胺与八分子异官能化的磺酸酯或卤代物，经烷基化反应获得。
(3)所述OctaSM还可通过四炔基化合物与八分子异官能化的硫醇，经click反应获得。
(4)所述OctaSM还可通过两个二代的异官能化树枝状小分子直接偶合获得，或偶合至一分子二官能化小分子(diSM)两端获得，所述异官能化树枝状小分子的分支末端具有4个相同的功能性基团。异官能化树枝状小分子中的两种不同的官能团对如上述。所述diSM优选具有相同的功能性基团。
3.2.2.八个线性双端官能化PEG衍生物biLPEG
所述biLPEG一端具有单一可与OctSM反应的官能团，经偶合形成二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42。
所述biLPEG的另一端，与目标结构相同或不同，其功能性基团可以与目标功能性基团相同或不同。对于通式(1)、(4)、(5)，可以为PEG末端羟基、线性官能化的官能团(只含有一个官能团)或支化官能化的官能团(可含有2个或更多的官能团)；对于通式(3)，可以为PEG末端羟基或线性官能化的官能团。该端所携带的官能团选自包括但不限于上述A-J中任一种功能性基团，包括任一反应性基团的前体、以其作为前体的变化形式、被取代的形式，被保护形式及脱保护的形式等变化形式。当该端含有反应性基团时，优选只含有一种反应性基团。比如，当末端采用赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸封端时，可能出现末端同时含有羧基或氨基的情况，但是通过后续选择性保护，可最终实现末端只含一种反应性基团。又比如，允许该端含有两种或者更多种的被保护的反应性基团，不过在后续应用中，当用于修饰生物相关物质时，只选择对其中一种脱保护而得到种类单一的反应性基团。当该端的结构、功能性基团与目标不同时，可通过对上述偶合反应得到的OctafPEG进行末端官能化，得到具有目标功能性基团的目标结构。可进行合适的末端线性官能化或末端支化官能化。当该端与目标结构同为线性结构，或同为支化结构，且区别仅在于末端的功能性基团时，优选仅通过脱保护即可得到目标功能性基团。
所述biLPEG的两端的官能团可以相同或不同，优选两端具有两种不同官能团的线性异官能化PEG衍生物(biheteroLPEG)。其中可同时存在的异官能团对如上述。
所述biLPEG可以为多分散，也可以为单分散的。当为多分散性时，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8，当为单分散性时，对应n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8。
当biLPEG为多分散性时，其多分散系数没有特别限制，但是优选多分散系数PDI低于1.15，更有选低于1.10，更优选低于1.08，更优选低于1.05的原料。PDI越低，分子量越均一，所得产物的分子量分布也越窄，用于修饰药物等分子时，修饰产物的质量越高，越能满足实际需求。
当biLPEG为单分散性时，PDI＝1，八个PEG链均具有固定分子量，且彼此相等，可得到具有确定分子结构的八臂聚乙二醇衍生物。用于修饰药物时，可到具有确定药物结构的产品，性能更均一和易控。
采用单分散性原料制备的产物，分子量较为均一，但基于制备方法的限制，分子量大多受限，步骤冗长。采用多分散性原料的优势是步骤简单，分子量的调节范围大。
当线性官能化聚乙二醇的分子量为不同分子量的混合物时，还能获得n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8各自独立地、可以相同也可以不同的聚合物。
制备单分散聚乙二醇链的制备方法可采用本技术领域的公知技术，包括但不限于文献《J.Org.Chem.2006,71,9884-9886》及其引用文献、文献《Angew.Chem.2009,121,1274-1278》及其引用文献、文献《Expert Rev.Mol.Diagn.2013,13(4),315-319》及其引用文献、文献《Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,6411-6413》及其引用文献、文献《Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2015,25:38-42》及其引用文献、文献《Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54:3763-3767》及其应用文献等。
3.2.3.偶合反应过程
本方法中所述的偶合反应的选择范围没有特别限制，只要两个相同或不同的反应性基团经反应可形成共价连接基即可。其反应条件，与反应生成的共价连接基类型有关，可采用现有公开技术。包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举。以CN104530417A为例，对应段[1212]～[1280]。包括但不限于上述类A-类H中所述的任一种反应性基团可发生的可生成共价连接基的反应。还包括上述已提及的反应类型。共价连接基的价态可以为二价或三价，以二价为主。
所述偶合反应可生成稳定的基团，也可生成可降解的基团。
概括地，例如：氨基分别与活性酯、甲酸活性酯、磺酸酯、醛、α,β-不饱和键、羧酸基团、环氧化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯反应得到酰胺基、尿烷基、氨基、亚胺基(可进一步还原成仲氨基)、氨基、酰胺基、氨基醇、脲键、硫脲键等二价连接基；巯基分别与含有活性酯、甲酸活性酯、磺酸酯、巯基、马来酰亚胺、醛、α,β-不饱和键、羧酸基团、碘代乙酰胺、酸酐反应得到硫酯基、硫代碳酸酯、硫醚、二硫化物、硫醚、硫代半缩醛、硫醚、硫酯、硫醚、酰亚胺等二价连接基；不饱和键与巯基反应得到硫醚基；羧基或酰卤分别与巯基、氨基反应得到硫酯基、酰胺基等基团；羟基与羧基、异氰酸酯、环氧化物、氯甲酰氧基反应得到酯基、氨基甲酸酯基、醚键、碳酸酯基等二价连接基；羰基或醛基与氨基、肼、酰肼反应得到亚胺键、腙、酰腙等二价连接基；叠氮、炔基、烯基、巯基、叠氮、二烯、马来酰亚胺、1,2,4-三唑啉-3,5-二酮、二硫代酯、羟胺、酰肼、丙烯酸酯、烯丙基氧基、异氰酸酯、四氮唑等反应性基团发生点击化学反应可生成含包括但不限于三氮唑、异恶唑、硫醚键等结构的各种二价连接基。文献《Adv.Funct.Mater.,2014,24,2572》中所报道的及其引用的click反应类型及其生成的连接基作为参考均纳入本发明中，具体如叠氮-炔基环加成反应、Diels-Alder加成反应、生产肟或酰腙的反应、巯基-乙烯基加成反应、巯基-炔基加成反应、巯基-异氰酸酯基反应、1,3-偶极环加成反应等。还包括但不但限于上述类G中可发生的环加成反应、Diels-Alder加成反应、1,3-偶极环加成反应等。伯胺与一分子磺酸酯、卤代物、环氧化物、α,β-不饱和键反应可得到反应二价的仲氨基，与两分子反应时，可形成三价叔氨基。又如B5或B6类官能团与双硫键之间的反应，可形成三价连接基。
生成的二价连接基的典型代表为酰胺键、尿烷键、酯基、仲胺键、硫醚键、三氮唑基团等。当形成酰胺键(-CONH-)或酰亚胺(-CON(-)2)时，可采用包括但不限于以下的方式进行合成：(1)通过氨基与羧基之间进行缩合反应得到；(2)通过氨基与羧酸衍生物之间的反应得到；(3)通过底物胺与酰卤发生酰胺化反应实现，优选酰卤为酰氯。当形成尿烷键(-OCONH-)时，可通过末端氨基与末端活性碳酸酯的衍生物进行缩合反应得到；其中活性甲酸酯可以为可以与氨基发生反应得到尿烷键的衍生物，包括但不限于琥珀酰亚胺碳酸酯(SC)、对硝基苯酚碳酸酯(p-NPC)、2，4，6-三氯苯酚碳酸酯、咪唑碳酸酯、N-羟基苯并三氮唑碳酸酯，优选琥珀酰亚胺碳酸酯(SC)、邻硝基苯酚碳酸酯(o-NPC)等；尿烷键还可以通过羟基与异氰酸酯反应获得。当形成一硫代或二硫代氨基甲酸酯键时，可通过末端氨基与末端硫代氧羰酰氯反应、羟基或巯基与异硫氰酸酯反应、或巯基与异氰酸酯的反应获得。当形成酯键(-OCO-)时，可以通过末端羟基与末端羧基或酰卤进行缩合反应得到，所述酰卤优选酰氯。当形成仲胺键(-CH2NHCH2-)时,可以通过醛基与氨基之间进行缩合、还原反应得到，也可以通过伯胺与磺酸酯或卤代物之间的烷基化反应得到。当形成硫醚键(>CHS-)时，可以通过末端巯基与马来酰亚胺或其它含不饱和键的反应性基团之间发生加成反应得到(《Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,3415-3417》)，也可以通过末端巯基与磺酸酯或卤代物之间的烷基化反应得到。当形成三氮唑基团时，可以通过炔基与叠氮之间进行click反应得到。当形成4,5-二氢异恶唑时，可通过氰氧化物与炔基之间进行1,3-偶极环加成反应得到。
生成稳定的二价连接基的典型反应是烷基化类型，包括但不限于羟基、巯基或氨基与磺酸酯或卤代物发生的烷基化的反应，依次对应于醚键、硫醚键、仲氨基或叔氨基的形成。
本方法中还允许一些含有两个相同或不同官能团的小分子(biSM)作为原料，作为tetraSM与htriSM之间的连接臂，或htriSM与biLPEG之间的连接臂。优选异官能化的biSM(biheteroSM)。典型的如氨基酸或其衍生物，且优选甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸等中性氨基酸及其衍生物。所biheteroSM的举例还包括但不限于：2-巯基乙醇、氨基乙基乙醇胺、2-(2-氨基乙氧基)乙醇、2-(2-氨基乙巯基)乙醇、1-氨基-2-丙醇、4-羟基苯乙胺、2-叠氮基乙醇、2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙醇、羟基香茅醛二乙缩醛、羟基羧酸、芳烷基和芳基取代的羟基羧酸、N-羟基马来酰亚胺、N-(2-羟乙基)马来酰亚胺、3-羟基丁腈、4-羟基-1-萘磺酸、8-羟基喹啉-5-磺酸、2-(对甲苯磺酰)乙醇、1-苯基-1,2-乙二醇-2-对甲苯磺酸酯、2-氨基-1-萘磺酸、8-萘胺-1-磺酸、4-氨基-1-萘磺酸、5-氨基-1-萘磺酸、2-(甲磺酰)乙基琥珀酰亚胺基碳酸酯、2-氯乙基对甲苯磺酸酯、3-(2-吡啶二硫代)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、4-甲苯磺酰乙腈、2-(噻吩-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯、巯基乙胺、巯基乙胺盐酸盐、巯基乙酸、2-巯基丙酸、2-氨基乙硫醇、2-叠氮基乙胺、O-(2-氨基乙基)-O′-(2-叠氮乙基)戊乙二醇、1-叠氮基-2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇、4-溴苯磺酰氯、3-氯丙烷磺酰氯、3-氯代丙酰氯、4-氯甲基苯甲酰氯、4-溴丁酰氯、碘乙酸、3-氯丙基异氰酸酯、3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯、3-溴苯基异氰酸酯、4-氰酸间氰基苯酯、3-氰基苯异氰酸酯、2-氰基苯异氰酸酯、Boc-哌嗪-2-羧酸、3,4-吗啉二羧酸4-叔丁酯、2,4-吗啉二羧酸4-叔丁酯、N-苄基马来酸、4-羧基苯磺叠氮、α-叠氮异丁酸、对叠氮苯甲酸、N-琥珀酰亚胺4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲酸、2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-叠氮丁酸、丙烯醛二乙缩醛、溴代乙醛缩二乙醇、3-溴丙醛二甲基乙缩醛；、2-溴苯甲醛二乙缩醛、3-(2,2-二乙氧基)丙炔(炔丙氧基乙醛缩二乙醇)、3-三甲基硅炔醛二乙缩醛、马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯、3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯、6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯、3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯、4-(4-马来酰亚胺基苯基)丁酸琥珀酰亚胺酯、11-(马来酰亚胺基)十一烷酸琥珀酰亚胺酯、N-(4-马来酰亚胺丁酰基)琥珀酰亚胺、3-马来酰亚胺基丙酸、4-马来酰亚胺基苯甲酸、6-马来酰亚胺基己酸、11-马来酰胺基十一烷酸、N-(2-氨基乙基)马来酰亚胺、N-(4-氨基苯)马来酰亚胺、4-戊炔酸-N-琥珀酰亚胺酯、炔丙基氯甲酸、2-丁炔-1-基氯甲酸酯、3-丁炔-1-基氯甲酸酯、4-乙炔基苯胺、2-乙炔基苯胺、4-乙炔基苯甲醛、4-[(三甲基硅基)乙炔基]苯甲醛、2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基苯甲醛、3-氰基-2-羟基吡啶、3-羟基苯腈、N-2-氰基乙基琥珀酰亚胺、氰甲基苯磺酸酯、氰甲基对甲基苯磺酸酯、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、对氰基氯苄、2-氯-3-氰基吡啶、对碘苯腈、4'-氨基-4-氰基联苯、2-氨基-5-甲基苯腈、1-甲基-4-氰基-5-氨基-1,2-吡唑、2-氨基-5-三氟甲基苯腈、2-氨基-2-氰基乙酰胺、氰基乙酸、对氰基苯甲酸、间氰基苯甲酸、邻氰基苯甲酸、1-氰基环丙烷-1-羧酸、4-氰基苯甲酸甲酯、4-氰基苯甲酰氯、4-氰基苯甲醛、氰基乙醛缩二乙醇、烯丙基腈、5-降冰片烯-2-甲醇、5-降冰片烯-2-甲酰胺、2-氰基-5-降冰片烯、5-降冰片烯-2-甲胺、烯丙基氯、氯甲酸炔丙酯、氯甲酸烯丙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)等，及上述任一种化合物中其中任一个官能团被保护的形式。其中，羟基羧酸典型为2-羟基羧酸和3-羟基羧酸。以2-羟基羧酸为例，包括但不限于2-羟基丙酸、2-羟基丁酸、2-羟基戊酸、2-羟基己酸、2-羟基庚酸、2-羟基辛酸、2-羟基壬酸、2-羟基癸酸、2-羟基十一烷酸、2-羟基月桂酸、2-羟基肉豆蔻酸、2-羟基棕榈酸、2-羟基硬脂酸、2-羟基油酸、2-羟基反油酸、2-羟基亚麻酸、2-羟基花生酸、2-羟基花生四烯酸、2-羟基二十一烷酸、2-羟基山嵛酸、2-羟基-二十二烯酸、2-羟基二十四烷酸、2-羟基二十四烯酸、2-羟基二十六烷酸、2-羟基二十八烷酸、2-羟基三十烷酸、2-羟基虫漆蜡酸，优选C3-20的2-羟基羧酸，更优选C3-10的2-羟基羧酸，优选C3-6的2-羟基羧酸。其中，芳烷基和芳基取代的2-羟基羧酸包括但不限于扁桃酸、2,2-二苯基-2-羟基乙酸、3-苯基-2-羟基丙酸、2-苯基-2-甲基-2-羟基乙酸。3-羟基羧酸包括但不限于水杨酸、2-苯基-3-羟基丙酸。此外，羟基羧酸的原料还可以为其盐或内酯。
3.3本发明公开一种八臂聚乙二醇衍生物的制备方法，该方法涉及一个四官能化小分子化合物tetraSM分子与八个线性双端官能化PEG衍生物(biLPEG)分子的加成反应过程。反 应得到一种八臂聚乙二醇衍生物(OctafPEG)。所述biLPEG的定义与上述一致。所述tetraSM优选含四个炔基(F3)的小分子化合物，此时biLPEG参与tetraSM反应的端基进一步优选为巯基。
该方法利用炔基和巯基之间的click反应，可基于四官能化小分子化合物直接获得八臂聚乙二醇或其衍生物，具有绿色、高效等click反应的优点。
所述biLPEG可以为多分散，也可以为单分散的。该方法中优选单分散性原料，或低分子量的多分散性原料。当为多分散性时，其数均分子量低于5kDa，优选3kDa以下，进一步优选2kDa以下。分子量越低，加成时的位阻越小，反应越容易控制。
当biLPEG不与tetraSM反应的一端的结构、功能性基团与目标不同时，可通过对上述加成得到的OctafPEG进行末端官能化得到具有目标功能性基团的目标结构。可进行合适的末端线性官能化或末端支化官能化。优选仅通过脱保护即可得到目标产物。
炔基和巯基之间的反应条件可采用现有公知技术，例如参照文献《Macromolecules,2010,43,4937-4942》及其引用文献、文献《Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,3415-3417》及其引用文献、文献《Chem.Commun.,2011,47,11086-11088》及其引用文献等。
3.4.末端官能化方法
3.4.1.聚乙二醇链末端的线性官能化
末端线性官能化的方法没有特别限制，与最终的功能性基团的类型相关。既可以为基于聚乙二醇链末端羟基的线性官能化，也可以为基于反应性基团的向目标功能性基团的转变，也可以为两者的组合。可采用本领域的公知技术。且包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举。以CN104530413A为例，对应段[960]～[1205]。其反应温度、反应时间、剂量、溶剂条件、反应条件(如强碱性、酸性)、催化剂、去质子化试剂、氧化剂、还原剂、烷基化试剂、卤代试剂、弱酸性的盐等参数及各参数的优选，为本领域技术人员所熟知，或可通过有限次实验进行优化获得，这里不再赘述，而主要对涉及的反应类型(如缩合反应、开环反应、关环缩合反应、酯化反应、氧化反应、加成反应、取代反应、烷基化反应、脱氢反应等)的反应原理、反应原料、反应路线等进行概括描述，相关细节或优选条件同样为本领域技术人员所熟知，并可通过有限次试验获得。
3.4.1.1.类A：R01选自类A的官能化
类A中的功能性基团为活性酯或活性酯的类似物。其制备方法包括但不限于以下方法。
a：相应的活性酯(A6-A10、A12、A14)，可以通过末端羟基中间体在碱的存在下，与相应的碳酸酯(N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、二(对硝基苯)碳酸酯、二(邻硝基苯)碳酸酯、双苯并三氮唑碳酸酯等)、卤代甲酸酯(对硝基苯基氯甲酸酯、邻硝基苯基氯甲酸酯、三氯苯基氯甲酸酯等)、N,N'-羰基二咪唑经缩合反应得到。相应的环上氢原子被取代的衍生物也可通过类似的方式获得，如通过与1,1′-羰基二(2-甲基咪唑)的反应得到2-甲基咪唑的活性酯。相应的卤代甲酸酯选自氯代、溴代或碘代物，优选氯代物。
b：相应的活性酯(A1-A5、A11、A13)，也可以通过缩合反应得到。末端羟基通过一步或多步反应得到末端羧基，然后在缩合剂的存在下，与相应的醇(N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、邻硝基苯酚、三氯苯酚、1-羟基苯并三唑等)反应得到相应的活性酯。
c：活性酯的类似物(A15-A18)，可以通过末端羧基，在缩合剂的存在下，与相应的胺(如噻唑-2-硫酮、四氢吡咯-2-硫酮、苯并[d]噻唑-2(3H)-硫酮、4-氧代-2-硫代噻唑烷等)反应得到相应的酰胺。相应的环上氢原子被取代的衍生物也可通过类似的方式获得，如通过与4-异丙基-1,3-噻唑烷-2-硫酮、(R)-4-异丙基噻唑啉-2-硫酮、4-苯基噻唑啉-2-硫酮等反应可得到相应的活性酯类似物。
并不特别限制缩合剂，但优选N,N’-二环己基羰二亚胺(DCC)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，最优选为DCC。溶剂可以 是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括一般为有机碱，优选三乙胺、吡啶。
3.4.1.2.类B：R01选自类B的官能化
磺酸或亚磺酸酯类衍生物(B1、B2)可以通过末端羟基与含离去基团Y1的磺酰氯、亚磺酰氯在碱存在下酯化得到。Y1的定义与上述一致。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括有机碱或无机碱，优选有机碱，更优选三乙胺、吡啶。
砜类或亚砜类衍生物(B3、B4)可以通过含离去基团Y1的亚砜类中间体或硫醚中间体通过氧化反应制得。Y1的定义与上述一致。氧化剂没有特别限制，只要能使底物的化合价升高的化合物或多种化合物的组合。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
砜类衍生物(B3)可以通过末端羟基与碱反应去质子化后，与乙烯基砜加成反应得到。
双砜基衍生物(B5)及其变形形式(B6)可以参考文献《Advanced Drug Delivery Reviews,2008,60,3-12》的方法进行制备。
3.4.1.3.类C：R01选自类C的官能化
羟胺化合物(C1)可以通过末端羟基，在强碱条件下(如二苯基甲基钾)，与过量的盐酸羟胺反应得到。
巯基衍生物(C2)可以通过末端羟基与硫脲反应得到，该反应可以在溶剂中或在没有溶剂的条件下进行，溶剂没有限制，优选水、甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，优选水、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈。
巯基衍生物(C2)还可通过磺酸酯化合物与黄原酸钾化合物反应，然后用伯胺进行分解得到。这个反应可以在无溶剂或溶剂条件下进行，溶剂没有受到限制，优选非质子性溶剂。
保护的硫化合物(C7)可以由相应的硫化合物(C2)与相应的保护试剂进行反应制得。制备的方法没有限制，包括但不极限于以下方法：a、硫醚保护的硫化物可以由硫化合物在碱的存在下与相应的带有离去基团的烷基化试剂进行反应制得。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。b、硫酯类化合物(C7&C17)可以由硫化合物在碱的存在下与相应的酰卤进行反应制得。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
胺类衍生物(C4)可以在碱催化下，末端羟基与丙烯氰或类似物发生偶联反应，然后在高压反应釜中，在钯或镍催化下还原氰基得到相应的胺。这个反应可以在无溶剂或溶剂条件下进行，溶剂没有受到限制，优选水或1,4-二氧六环及其组合。碱包括有机碱或无机碱，优选无机碱，更优选氢氧化钠、氢氧化钾。
胺类衍生物(C4)还可以通过磺酸酯化合物(B1)与氨水反应得到。
保护的胺类化合物(C6)可以由相应的胺(C3)与相应的保护试剂进行反应制得。制备的方法没有限制，包括但不局限于以下方法：
a、氨基甲酸酯类化合物可以由胺在碱的存在下与相应的卤代甲酸酯进行反应制得。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括有机碱或无机碱，优选有机碱，更优选三乙胺、吡啶。
b、酰胺类化合物可以由胺在碱的存在下与相应的酰卤进行反应制得。
c、烷基化的氨基化合物可以由胺在碱的存在下与相应的带有离去基团的烷基化试剂进行反应制得。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂碱包括有机碱或无机碱，优选有机碱，更优选三乙胺、吡啶、钠氢、DPMK、氢化钾、醇钠。
d、烷基化的胺化合物的另外一个制备方法可以由胺与相应的醛或酮进行反应制得亚胺类化合物后在还原剂的存在下将亚胺(希夫碱)还原成相应烷基化胺化合物(C5)。相应的醛或酮没有特别限制。溶剂可以是质子性溶剂或非质子性溶剂，溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，优选四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯。还原剂没有特别限制，只要能将氨与醛或酮生成的希夫碱还原成氨基即可；优选硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷、二硼烷、二异丁基氢化铝、二异松莰基硼烷、硼氢化锂、硼氢化锌、硼烷-吡啶、硼烷-甲硫醚、硼烷-四 氢呋喃等中的一种或组合；更优选氰基硼氢化钠。
卤代物(C7)、四甲基哌啶氧基化合物(C8)、二氧杂哌啶氧基化合物(C9)可以通过磺酸酯化合物(B1)与相应的卤代盐、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-羟基、3,5-二氧-1-环己胺反应得到。溴盐也没有限制，只要在溶剂中有游离的溴离子生成即可，优选溴化钠、溴化钾。
卤代化合物(C7)还可以末端羟基与卤代试剂反应得到。卤代试剂没有特别限制，只要可以将羟基转化为相应的卤原子就可以，优选二氯亚砜、三氯化磷、三溴化磷、二溴亚砜等中的一种或及其组合。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
酯及硫代酯化合物(C17)，可以通过末端羟基、巯基与末端羧基或酰卤进行缩合反应得到，所述酰卤优选酰氯。
硫酯化合物(C7)还可以通过巯基与活性酯之间的反应得到。参照文献《Journal of Controlled Release,2014,194:301-309》。
碳酸酯或硫代碳酸酯化合物(C18)可以通过末端羟基、巯基与氧羰酰氯化合物进行缩合反应得到。举例如氯甲酸乙酯、硫代氯甲酸乙酯。
三硫代碳酸酯衍生物(C18)还可以通过含三硫酯基的小分子化合物(如3-(苄硫基硫代羰基硫基)丙酸)与携带合适官能团的官能化聚乙二醇，经偶合反应得到。
酯类化合物(D11)用氨水、水合肼处理，分别可得到酰胺类化合物(C20)、酰肼类化合物(C21)。
卤代乙酰胺化合物(C10)可通过卤代乙酸与聚乙二醇胺衍生物(C4)在缩合剂作用下，反应生成酰胺键得到。
硫辛酸衍生物(C14)可通过硫辛酸与相应的醇(H1)或胺(C4)经缩合反应得到。
3.4.1.4.类D：R01选自类D的官能化
酯类化合物(D11)及硫代酯类化合物(D26、D27、D28)可通过将末端羟基去质子化后，与α-卤代酯发生取代反应得到。举例如氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯。
硫酯类化合物(D26)还可通过相应的酯(D11)与硫醇反应得到。
酯类化合物(D11)用碱性溶液进行水解可得到羧酸化合物(D1)。
酰卤化合物(D4)可通过羧酸类化合物(D1)与卤代试剂反应得到。卤代试剂没有特别限制，只要可以将羧酸中羟基转化为相应的卤原子就可以，优选二氯亚砜、三氯化磷、三溴化磷、二溴亚砜等中的一种或及其组合。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
酸酐衍生物(D11)可以通过羧酸衍生物(D4)与酰卤、小分子酸酐、小分子混合酸酐反应得到。酰卤、小分子酸酐、小分子混合酸酐试剂没有特别限制，只要可以将羧酸中转化为相应的酸酐就可以，优选C1-10酰氯、C1-10酰溴、C1-10酸酐等中的一种或及其组合。
磺酸衍生物(D2)可通过卤代烷基磺酸(如2-溴乙基磺酸)与末端羟基进行烷基化反应获得。
乙醛类衍生物(D6)可以由末端羟基直接氧化得到。氧化剂没有特别限制，优选PDC(pyridinium chlorochromate)、PCC(pyridinium dichromate)、DCC+DMSO、草酰氯+MDSO、三氧化硫吡啶+DMSO、三氟乙酸酐+DMSO、MnO2，优选DCC+DMSO。并不特别限制反应溶剂，优选非质子性溶剂。除此以外，此反应中应该添加弱酸性的盐，没有特别限制，优选吡啶三氟乙酸盐、三乙胺三氟乙酸盐、吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐、吡啶硫酸盐、三乙胺硫酸盐等，更优选吡啶三氟乙酸盐。
丙醛以及其他醛类衍生物(D6)可以通过末端羟基去质子化后，与卤代物反应得到缩醛中间体(D7)，化合物(D7)在酸性条件下水解得到相应的醛。去质子化使用的碱没有特别限制，优选金属钠、钾，氢化钠、氢化钾，甲醇钠、叔丁醇钾或二苯基甲基钾，更优选用氢化钠或二苯基甲基钾。并不特别限制反应溶剂，优选非质子性溶剂。缩醛脱保护在酸性条件下进行，溶液pH值优选1至4。酸没有特别限制，优选乙酸、磷酸、硫酸、盐酸、硝酸，更优选盐酸。反应溶剂没有特别的限制，只要能够溶解反应物和产物即可，优选水。
醛类衍生物(D6)还可以通过含缩醛结构的小分子试剂经偶合反应，及缩醛脱保护后引入。例如通过聚乙二醇胺与2,2-二乙氧基乙酸、3,3-二乙氧基丙酸、4,4-二乙氧基丁酸、5,5-二乙氧基戊酸等经酰胺化反应后，脱除缩醛保护，得到相应的-C(＝O)-(CH2)0～3CHO醛衍生物。
缩醛类衍生物(D7)还可由聚乙二醇醛类衍生物(D6)在酸的催化下，与相应的醇反应得到醛保护形式的聚乙二醇(D7)。其中酸没有特别限制，可以是质子酸或Lewis酸，其中优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化铝、氯化锡等。其中优选质子酸，更优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、磷酸、硝酸。优选质子酸，更优选醇没有特别限制，可以为一元醇，二元醇或多元醇，其中优选甲醇，乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、1,3-丙二醇，1,4-丁二醇等。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
异氰酸酯(D9)、硫代异氰酸酯(D10)衍生物可以通过醇类(H1)、胺类衍生物(C4)与过量的二异氰酸酯、二硫代异氰酸酯进行反应得到。二异氰酸酯、二硫代异氰酸酯没有特别限制，优选含C1-10二异氰酸酯、C1-10二硫代异氰酸酯。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。所述二异氰酸酯包括但不限于1,6-己二异氰酸酯、二甲基联苯二异氰酸酯、亚甲基二对苯基二异氰酸酯、对苯二异氰酸酯、甲苯-2,4-二异氰酸酯、1,5-萘二异氰酸酯、间苯二甲基异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4,4-二异氰酸酯二环己基甲烷、二(2-异氰酸酯)-5-降冰片烯-2,3-二甲酸酯。
氧羰酰氯衍生物(D12)可以对末端羟基(H1)在碱性条件下与三光气进行反应获得。碱优选有机碱，举例如二甲基氨基吡啶。溶剂优选非质子溶剂，举例如二氯甲烷。
方形酸酯(D24)可以通过胺衍生物(C4)与方形酸二酯之间的反应获得。
3.4.1.5.类E：R01选自类E的官能化
马来酰亚胺衍生物(E1)可以通过胺类化合物(C4)与马来酸酐发生开环反应得到酸中间体(E5)，然后在乙酸酐或乙酸钠催化下发生关环缩合反应。反应溶剂没有特别限制，优选非质子性溶剂。在关环缩合反应中，溶剂不受受到限制，优选上述的非质子性溶剂或乙酸酐。
马来酰亚胺衍生物(E1)还可以通过胺类化合物(C3)与含有马来酰亚胺基团(MAL基团)的酸或活性酯进行缩合反应得到。含有MAL基团的酸包括但不限于3-马来酰亚胺基丙酸、4-马来酰亚胺基苯甲酸、6-马来酰亚胺基己酸、11-马来酰胺基十一烷酸。含有MAL基团的活性酯包括但不限于马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯、3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯、6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯、3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯、4-(4-马来酰亚胺基苯基)丁酸琥珀酰亚胺酯、11-(马来酰亚胺基)十一烷酸琥珀酰亚胺酯、N-(4-马来酰亚胺丁酰基)琥珀酰亚胺。类似地，二氮杂马来酰亚胺衍生物(E6)也可以通过胺类化合物(C3)与相应的酸或活性酯进行缩合反应得到。
马来酰亚胺衍生物(E1)还可以通过活性酯类衍生物(A1-A14)与含有MAL基团的胺进行缩合反应得到。含有MAL基团的胺包括但不限于N-(2-氨基乙基)马来酰亚胺、N-(4-氨基苯)马来酰亚胺。
α,β-不饱和酯(E2、E3)可以通过对末端羟基去质子化后，与相应的卤代物反应得到。去质子化的碱没有限制，优选金属钠、钾，氢化钠、氢化钾，甲醇钠、叔丁醇钾或二苯基甲基钾，更优选用氢化钠或二苯基甲基钾。反应溶剂没有限制，优选非质子性溶剂。卤代物举例如丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯。
衍生物(E5)还可以由胺衍生物(C5)在缩合剂的存在下，与相应的二元羧酸反应得到相应的酰胺衍生物。缩合剂并不特别限制缩合剂，优选DCC、EDC·HCl、HATU、HBTU，最优选为DCC。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括一般为有机碱，优选三乙胺、吡啶。
偶氮类化合物(E7)及含不饱和双键的环状化合物环烯类化合物(E8)、降冰片烯类化合物(E9)2,5-降冰片二烯类化合物(E10)、7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯类化合物(E11)，可 通过含相应环结构的醇、羧酸、胺、酰胺、甲酯衍生物与相应的反应性基团经缩合反应获得，生成包括但不限于酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、酰肼键等的连接基。如(E8)类的环辛烯-4-甲醇、碳酸甲基-4环辛烯-1-基酯、环辛烯-4-甲酸。如(E9)类的举例包括但不限于5-降冰片烯-2-甲醇、5-降冰片烯-2-羧酸(2-羟乙基)酯、a,a-二甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醇、5-降冰片烯-2-甲胺、5-降冰片烯-2-羧酸、2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸、丁二酸氢-1-(1-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-乙基)酯、5-降冰片烯-2-甲酰胺、2-降冰片烯-2-甲酰胺、2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺、2-氰基-5-降冰片烯、5-降冰片烯-2-基(乙基)氯二甲基硅烷、N-[4-(4-氨基苯)苯基]-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、5-降冰片烯-2-甲醛、降冰片烯二酸酐、甲基内亚甲基四氢苯酐、N-甲基-N炔丙基-(5-降冰片二烯-2-甲胺)。
3.4.1.6.类F：R01选自类F的官能化
该类化合物(F1、F2、F3、F4)可以通过对末端羟基去质子化后，与相应的卤代物发生取代反应得到。去质子化的碱没有受到限制，优选金属钠、钾，氢化钠、氢化钾，甲醇钠、叔丁醇钾或二苯基甲基钾，更优选氢化钠或二苯基甲基钾。反应溶剂没有特别限制，优选非质子性溶剂。环氧类化合物(F1)对应的卤代物的举例如环氧氯丙烷、2-氯甲基-2-甲基环氧乙烷、3-氯苯基环氧乙烷、环氧氟丙烷、环氧溴丙烷、4-溴-1,2-环氧丁烷、6-溴-1,2-环氧己烷等；优选环氧氯丙烷。乙烯类化合物(F1)对应的卤代物的举例如3-氯乙烯、3-溴乙烯。乙炔类化合物对应的卤代物的举例如3-溴丙炔。被保护的乙炔类化合物对应的卤代物的举例如3-甲基硅基溴丙炔、3-叔丁基二甲基硅基溴丙炔。
3.4.1.7.类G：R01选自类G的官能化
环炔类化合物(G1-G7)、环二烯烃化合物(G8、G9)、呋喃类化合物(G10)可通过含相应环结构的醇、羧酸、胺、酰胺、甲酯衍生物与相应的反应性基团经缩合反应获得，生成包括但不限于酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、酰肼键等的连接基。原料举例如下：
Figure PCTCN2016085286-appb-000297
Figure PCTCN2016085286-appb-000298
等。
叠氮类化合物(G21)可以通过磺酸酯化合物(B1)与相应的叠氮盐反应得到。叠氮盐没有限制，只要在溶剂中有游离的叠氮离子生成即可，优选叠氮化钠、叠氮化钾。该反应的溶剂不受限制，优选水、乙醇、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺溶剂中进行，优选水和二甲基甲酰胺。
氰氧化物(G22)可由醛类衍生物(D6)与羟胺形成肟(G24)后，经氧化后得到。形成肟的反应，溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。氧化过程中，氧化剂没有特别限制，优选N-碘代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺等的一种或其组合。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
腈化合物(G23)可以在碱性条件下，通过末端羟基与丙烯腈之间的加成反应得到。也可通过对胺衍生物(C4)在镍或钯碳催化下，先用氨加压，再用氢气加压，然后在高温条件下发生脱氢反应获得。
化合物(G31)和(G32)可采用文献PCT/US2013/046,989的方法进行制备。
3.4.1.8.类H：R01选自类H的官能化
引发环氧乙烷聚合后得到的产物为醇与氧负离子的混合物，经质子化后得到末端羟基(H1)的聚乙二醇链。
末端为羟基的醇衍生物(H1)也可以通过对非羟基反应性基团进行修饰获得，例如碳酸乙烯酯与仲胺反应可形成–NH-CH(＝O)CH2CH2OH结构的醇。
末端为羟基的醇衍生物(H1)还可以通过对胺衍生物(C4)用亚硝酸盐进行重氮化处理，并在低温酸性条件下进行水解获得。其中酸没有特别限制，可以是质子酸或Lewis酸，其中优选质子酸，更优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、磷酸、硝酸。所述低温优选0℃左右。
被保护的羟基(H2)可以通过末端羟基与保护剂进行反应得到，一般保护剂没有特别限制，优选卤代硅烷、羧酸、酰氯、酸酐、卤代烃、磺酰氯、烯基醚、羰基等。
A、一般地，末端羟基在中性条件或碱的存在下，与卤代硅烷、酰氯、酸酐、磺酰氯、卤代烃发生反应得到被保护形式(H2)。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括有机碱或无机碱，优选有机碱，更优选三乙胺、吡啶。所述醚结构的被保护形式OPG4与上述一致。
B、末端羟基在碱和缩合剂的存在下，与羧酸发生反应得到(H2)，反应条件与R01选自类A时制备活性酯的方法类似。
C、末端羟基在酸的存在下，与烯基醚发生加成反应得到(H2)，烯基醚没有特别限制，其中优选乙基乙烯基醚、四氢吡喃。其中，酸没有特别限制，可以为质子酸或Lewis酸。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
D、末端羟基与叔丁基二甲基氯硅烷、乙烯基乙醚、二氢吡喃、溴化苄、二碳酸二叔丁酯可分别被硅基、乙烯基乙醚基、二氢吡喃基、苄基、Boc保护的羟基。
末端被保护的双羟基(H3)可以采用包括但不限于文献《Macromol.Biosci.2011,11,1570-1578》、文献《J.Am.Chem.Soc.,Vol.123,No.25,2001》的方法得到。
可转化为烯醇式羟基的光反应性基团(H6)和(H7)可采用文献US14,021,040的方法进行制备。
3.4.1.9.类I：R01选自类I的官能化
聚乙二醇化叶酸(I1)可以通过叶酸中的羧基与聚乙二醇醇或其醇衍生物(H1)、胺衍生物(C4)经缩合反应得到，其中，并不特别限制缩合剂，但优选DCC、EDC·HCl、HATU、HBTU，最优选为DCC。而一般缩合剂的叶酸摩尔当量的1至20倍，优选为5-10倍，这个反应可以加入适当的催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括一般为有机碱，优选三乙胺、吡啶。
聚乙二醇化胆固醇(I2)可以通过聚乙二醇末端羟基与羧酸(D1)、酰卤(D4)、磺酰氯(D5)、异氰酸酯(D9)、异硫氰酸酯(D10)等进行缩合反应得到。通过胆固醇的衍生物与合适的基团发生偶合反应也可得到聚乙二醇化胆固醇。以胆甾醇基氢琥珀酸盐为例，可与聚乙二醇末端羟基进行缩合反应获得。
聚乙二醇化生物素(I3)可以通过生物素中的羧基与聚乙二醇或其醇衍生物(H1)、胺衍生物(C4)经缩合反应得到。反应条件与上述的羧基与羟基之间的反应一致。生物素的衍生 物如D-脱硫生物素、2-亚氨基生物素，也可通过羧基与聚乙二醇或其醇衍生物(H1)、胺衍生物(C4)经缩合反应得到。
聚乙二醇化生物素(I3)还可以通过包括但不限于本发明中上述公开的生物素衍生物与选自聚乙二醇、聚乙二醇的胺衍生物(C4)、炔衍生物(F3、G1-G7)、羧酸衍生物(D1)、酰卤衍生物(D4)、醛衍生物(D6)等构成的组的合适的聚乙二醇或其衍生物经偶合反应获得。其中，生物素的胺衍生物、醇衍生物还可与相应的聚乙二醇磺酸酯或聚乙二醇卤代物发生烷基化反应。
3.4.1.10.类J：R01选自类J的官能化
该类中荧光素及其衍生物(包括但不限于J1、J3)、罗丹明及其衍生物(包括但不限于J2)、蒽及其衍生物(J4)、芘及其衍生物(J5)、香豆素及其衍生物(包括但不限于J6)、荧光黄3G及其衍生物(包括但不限于J7)、咔唑及其衍生物(J8)、咪唑及其衍生物(J9)、吲哚及其衍生物(J10)，可利用其含有的琥珀酰亚胺活性酯(A1、A6)、羧基(D1)、伯氨基(C4)、仲氨基(C15)、肼基或取代的肼基(C12，如N-氨基咔唑)、氰基(G23)、马来酰亚胺的不饱和键(E1)、马来酰亚胺基(C21)、醛基(D6)、丙烯酸酯基(E2)、甲基丙烯酸酯基(E3)、肟基(G24)、羟基(H1)与官能化聚乙二醇发生偶合反应，进而得到聚乙二醇修饰的生物相关物质。所述偶合反应包括但不限于上述的偶合反应。其中，(J1-J10)类的原料包括但不限于本发明上述公开的荧光性试剂。
3.4.1.11.基于反应性基团的向目标功能性基团的转变
可以通过以下任一种方式实现：(1)直接修饰，基于反应性基团的直接修饰，得到目标功能性基团。作为举例，如羧基向活性酯、活性酯类似物、酰卤、酰肼、酯、硫酯、二硫代酯的转变，如羟基、巯基、炔基、氨基、羧基等向相应的被保护结构的转变等等。又如酸酐对羟基、氨基等的修饰等。(2)两个反应性基团之间的偶联反应，以含有1种反应性基团及目标功能性基团的异官能化试剂为原料，通过其中一种反应性基团与聚乙二醇链末端的反应性基团之间的反应，引入目标功能性基团。两个反应性基团之间的反应方式、方法没有特别限制，包括但不限于上述的偶合反应方法，举例如烷基化反应、α,β-不饱和键加成反应、炔基加成反应、席夫碱反应联合还原反应、缩合反应、叠氮-炔环加成反应、1,3-偶极环加成反应、Diels-Alder反应、thiol-yne反应、thiol-ene反应、thiol-vinyl反应、缩合反应等。其中，烷基化反应优选为基于羟基、巯基或氨基的烷基化的反应，依次对应于醚键、硫醚键、仲氨基或叔氨基的形成。其中缩合反应包括但不限于生成酯基、硫酯基、酰胺基、亚胺键、腙键、氨基甲酸酯基等的缩合反应。又如以含叠氮、炔基、烯基、三硫酯基、巯基、二烯基、呋喃基、12,4,5-四嗪基、氰氧化物等基团与目标功能性基团的异官能化试剂为原料，通过click反应引入目标功能性基团。两个反应性基团之间的反应伴随新键的生成，新生成的二价连接基的典型代表为酰胺键、尿烷键、酯基、仲胺键、硫醚键、三氮唑基团等。(3)通过直接修饰与偶联反应的组合，获得目标功能性基团。
3.4.2.聚乙二醇链末端的支化官能化
支化官能化指在聚乙二醇链末端引入支化基团连接功能性基团。此时，对应的聚乙二醇链末端的功能性基团的数量大于1。被引入支化基团的聚乙二醇链末端可以为羟基或选自类A-类H的线性官能化的反应性基团。
3.4.2.1.末端支化官能化方法
支化末端的官能化修饰过程包括支化基团的引入、功能性基团的引入两个环节。这两个环节的先后进行没有特别限制。此时，末端支化官能化的实现包括但不限于以下几种方式：(1)官能化的支化基团直接与聚乙二醇链末端羟基反应；(2)将主链聚乙二醇的末端羟基进行官能化修饰，再与官能化的支化基团反应；(3)先引入支化基团，再对支化基团进行官能化修饰。其中，支化基团的引入可以形成或不形成连接基L0。以聚乙二醇末端羟基为例：经烷基化反应连接支化基团时，支化基团试剂失去离去基团，羟基失去氢原子，此时可以认为 无连接基的形成，也可认为形成新的连接基醚键，此时L0包含了CH2CH2O；又如，聚乙二醇末端羟基与异氰酸根、羧基等基团反应时，形成的新键NHCOO、COO等的整个基团或部分基团NHCO、CO等被包含在L0中；又如琥珀酸官能化的聚乙二醇末端与支化试剂反应，形成的连接基中含琥珀酰基团。上述对支化基团进行官能化修饰的方法没有特别限制，包括基于羟基的官能化修饰，也包括基于非羟基功能性基团的向新官能团的转化。
上述支化基团的引入方法没有特别限制，可以采用化学领域的已有技术，只要可以形成共价连接键即可，包括但不限于上述的各种偶合反应。作为举例，如文献《Macromolecules 2013,46,3280-3287》、文献《Macromol.Chem.Phys.2014,215,566-571》、文献《Macromolecules,2012,45,3039-3046》、文献《Polym.Chem.,2012,3,1714-1721》、US5,811,510,US7,790,150,US7,838,619等中梳状结构的制备，又如文献《Journal of Polymer Science,Part A:Polymer Chemistry,2013,51,995-1019》、文献《Macromol.Biosci.2011,11,1553-1562》、文献《Macromol.Rapid Commun.2010,31,1811-1815》、《Langmuir 2010,26(11),8875–8881》等中超支化结构的制备，又如文献《Nanoscale Research Letters,2014,9:247》、文献《J.Movellan et al.Biomaterials 35(2014)7940-7950》、文献《Chem.Soc.Rev.,2011,40,2673–2703》、文献《Macromolecules,Vol.33,No.12,2000》、文献《Chem.Soc.Rev.,2011,40,2673-2703》、文献《Biomacromolecules 2012,13,4089-4097》等中树状结构的制备等等。上述文献中记载的支化结构及其制备方法均作为参考纳入本发明中。
支化基团末端的官能化方法没有特别限制，包括但不限于上述的线性官能化方法。
3.4.2.1.末端支化官能化的原料
进行末端二官能化时，优选自上述htriSM、含1个环氧基的醛、含1个环氧基的醇(如
Figure PCTCN2016085286-appb-000299
)、含1个环氧基的磺酸酯、含1个环氧基的卤代物、含一个环氧基和1个其它反应性基团的化合物构成的组。还包括伯胺与2分子丙烯酸酯进行Michael加成反应的组合。还可以采用硫辛酸封端后，对双硫键进行还原而开环，得到末端两个巯基。
进行末端三官能化时，包括但不限于采用含三个羟基及另一种反应性基团的四官能化小分子htetraSM，包括但不限于：N-三羟甲基甲基-2-氨基乙磺酸、三羟甲基甲胺基丙磺酸、甲基-6-O-对甲苯磺酰基-α-D-葡萄糖苷、2-(溴甲基)-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、三羟甲基氨基甲烷、2-氨基-1,3,4-十八烷三醇、3-氨丙基硅烷三醇、4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚、4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚、3,4-二羟基-α-((甲氨基)甲基)苄醇、2,5-脱水-1-叠氮-1-脱氧-D-葡萄糖醇、2,3,4-三羟基丁醛(L-赤藓糖、D-赤藓糖、L-(+)-苏糖、D-(+)-苏糖)、2,3,4-三羟基苯甲醛、3,4,5-三羟基苯甲醛、三(羟甲基)甲基甘氨酸、2,3,4-三羟基丁酸(包括但不限于赤糖酸、苏糖酸)、2,4,6-三羟基苯甲酸、莽草酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、2,3,4-三羟基苯甲酸、阿江榄仁酸、1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷、三叔丁氧羰基精胺、1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷等及上述任一种的羟基被保护形式。还可以选自柠檬酸、松蕈酸、N-羟乙基乙二胺三乙酸、季戊四醇三丙烯酸酯、氨基甲烷三丙酸、氨基甲烷三丙酸三叔丁酯等构成的组。还包括基于烯基、三氯硅烷和烯丙基氯化镁的末端支化反应，参照文献《Macromolecules,Vol.33,No.12,2000》，形成四价的硅基支化中心。还包括基于烯基、三氯硅烷和烯丙醇的末端支化反应，形成四价的硅氧烷支化中心。还可以包括1,4,7-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-氮杂环十四烷(NOTA)等三官能化的小分子，反应时这类三官能化的小分子需要过量。
进行末端四官能化时，其原料可以选自五官能化的木糖醇、1,5-无水葡萄糖醇、双(2-羟乙基)氨基(三羟甲基)甲烷、米格列醇、D-(+)-塔罗糖、熊果苷、二乙烯三胺五醋酸等。但优选含2种官能团的异五官能化的小分子。包括但不限于含四个被保护羟基及一个反应性基团的1,2,5,6-二异亚丙基-α-D-异呋喃糖、2,3,5,6-二-O-环亚己基-α-D-甘露糖、2-叠氮基-1,3-双[(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)氧代]丙烷等。还包括但不限于含2个环氧基及1个反应性基团的分 子。还可以优选含两种官能团，其中一种数量为4、另一种数量为1的五官能化小分子hpentSM：2-(2-羟乙氨基)-2-羟甲基-1,3-丙二醇、2-羟甲基哌啶-3,4,5-三醇、6-氨基-4-(羟甲基)-4-环己基-[4H,5H]-1,2,3-三醇、非诺特罗、苄丝肼、1-叠氮-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷、2-叠氮乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷、2,3,4,5-四羟基戊醛(包括但不限于核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖)、2,3,4,5-四羟基戊酸(包括但不限于核糖酸、阿拉伯糖酸、木质酸、来苏糖酸)、二乙烯三胺、N-(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺等及上述任一种的数量为4的官能团被保护的形式。
进行末端五官能化时，其原料优选含两种官能团，其中一种数量为5、另一种数量为1的六官能化小分子hhexaSM，包括但不限于：山梨醇、甘露醇、D-塔罗糖醇、D-萄糖胺、1-巯基山梨糖醇、N-甲基-D-葡糖胺、2,3,4,5,6-五羟基己醛(包括但不限于β-D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-无水葡萄糖、D-(+)-甘露糖、L(-)-甘露糖、D-古洛糖、艾杜糖、D-半乳糖、L-(-)-塔罗糖、D-(+)-塔罗糖)、2,3,4,5,6-五羟基己酸(包括但不限于阿洛糖酸、阿卓糖酸、葡糖酸、甘露糖酸、古洛糖酸、艾杜糖酸、半乳糖酸、塔罗糖酸)、D-山梨糖醇-3-磷酸酯等及上述任一种的数量为5的官能团被保护的形式。
制备树枝状结构的原料，可以选自包括但不限于以下结构的组：htriSM、htetraSM、hpentSM、hhexaSM、含1个环氧基及另一个反应性基团的异官能化分子、含两个乙炔基或被保护的乙炔基及另一个反应性基团的htriSM、二烯丙基(甲基)硅烷、丙烯酸酯与二元胺的组合(重复伯胺与2分子丙烯酸酯的迈克尔加成反应、酯基的酰胺化反应)、炔丙基缩水甘油醚与巯基乙胺、巯基乙胺盐酸盐或氨基被保护的巯基乙胺的组合(重复伯氨基与环氧基的加成反应、炔基与2个巯基的click反应)、二烯丙基甲基硅烷等。具体举例如
Figure PCTCN2016085286-appb-000300
环氧氯丙烷、氨基被保护的赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、N，N-二羟乙基甘氨酸及其羟基被保护形式、二羟基一元羧酸及其羟基被保护形式、羟基二元羧酸及其羟基被保护形式、氨基二元羧酸及其氨基被保护形势、巯基二元羧酸及其巯基被保护形式、甘油醛及其羟基被保护形式、甲基-6-O-对甲苯磺酰基-α-D-葡萄糖苷、3-氨丙基硅烷三醇、2,3,4-三羟基丁醛、2,3,4-三羟基丁酸、柠檬酸、N-羟乙基乙二胺三乙酸、
Figure PCTCN2016085286-appb-000301
2-叠氮基-1,3-双[(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)氧代]丙烷等。其中，二羟基一元羧酸优选2,2-二羟甲基丙酸。羟基二元羧酸优选苹果酸、3-羟基戊二酸。
制备超支化结构的单体，包括但不限于文献《Journal of Polymer Science,Part A:Polymer Chemistry,2013,51,995-1019》中所公开的单体，举例如：环氧丙醇、
Figure PCTCN2016085286-appb-000302
(3-乙基-3-氧杂丁环甲醇)、
Figure PCTCN2016085286-appb-000303
丙烯酸酯与二元胺的组合等。
制备具有重复单元的梳状结构的单体，包括但不限于：2-位羟基被保护的丙三醇(形成多聚甘油结构)、两个羟基被保护的季戊四醇(如单苯甲醛缩季戊四醇，形成多聚季戊四醇)、
Figure PCTCN2016085286-appb-000304
(F的定义与上述一致，优选被保护形式，优选形式之一为被保护的羟基OPG4，如1-乙氧基乙基-2,3-环氧丙醚、苄基缩水甘油醚、叔丁基缩水甘油醚、烯丙基缩水甘油醚、炔丙基缩水甘油醚、甲基丙烯酸缩水甘油酯、
Figure PCTCN2016085286-appb-000305
Figure PCTCN2016085286-appb-000306
(举 例如甲基丙烯酸叠氮丙酯)、二氧化碳与
Figure PCTCN2016085286-appb-000307
的组合(如《Macromolecules 2013，46，3280-3287》，又如二氧化碳与选自
Figure PCTCN2016085286-appb-000308
炔丙基缩水甘油醚等中任一种而形成的组合)、二异氰酸酯与含1个反应性基团或其被保护形式的二元醇的组合、
Figure PCTCN2016085286-appb-000309
与二元胺的组合(形成悬挂多个巯基的梳状物，Macromol.Rapid Commun.2014，35，1986-1993)、D-吡喃葡萄糖单元(形成缩醛化聚糖结构，举例如聚(1→6)己糖、2,1-聚果糖，具体如US5,811,510,US7,790,150,US7,838,619中所记载的葡聚糖及其氧化结构、多聚果糖结构)、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等。其它的三元醇、含一个被保护羟基的三元醇、四元醇、含2个被保护羟基的四元醇、含2个裸露羟基且其它羟基被保护的多元醇均可作为制备梳状结构的原料。此外，梳状结构还可为非重复的结构，举例如由其它氨基酸(如甘氨酸)作为间隔基团，连接2个以上的选自赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸的任1种或1种以上的氨基酸而形成多肽结构。此外，包括但不限于上述的2,3,4,5-四羟基戊醛、2,3,4,5-四羟基戊酸、2,3,4,5,6-五羟基己醛、2,3,4,5,6-五羟基己酸、D-萄糖胺、1-巯基山梨糖醇、N-甲基-D-葡糖胺、D-山梨糖醇-3-磷酸酯等可以直接作为制备梳状支化末端的原料。
制备环状结构的原料包括但不限于：2,5-脱水-1-叠氮-1-脱氧-D-葡萄糖醇、1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷、2-羟甲基哌啶-3,4,5-三醇、6-氨基-4-(羟甲基)-4-环己基-[4H,5H]-1,2,3-三醇、1-叠氮-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷、2-叠氮乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷、炔丙基-α-D-吡喃甘露糖苷、炔丙基-α-L-吡喃海藻糖苷、炔丙基-β-D-乳糖苷、单官能化的环糊精(如单-6-O-(叠氮基)-β-环糊精、单-6-O-(对甲苯磺酰基)-γ-环糊精、单-2-O-(对甲苯磺酰基)-γ-环糊精、单-6-O-(对甲苯磺酰基)-β-环糊精、单-2-O-(对甲苯磺酰)-α-环糊精)等。
3.5.CORE8及末端G中支化中心的形成
CORE8及末端G中支化中心各自独立地选自包括但不限于碳原子、氮原子、磷原子、硅原子、环状结构、上述任2种或2种以上的组合构成的组。对于三价支化中心，可以为对称结构，也可以为不对称结构。
上述支化中心既可以直接源自于原料，也可通过原料间的偶合反应获得。
作为直接源自于原料的举例，如对称的三价碳支化中心可来自
Figure PCTCN2016085286-appb-000310
丝氨醇、2,2-二羟甲基丙酸等，不对称的三价碳支化中心可来自环氧氯丙烷、环氧氯丙醇、3-甲氨基-1,2-丙二醇、苹果酸、3-羟基戊二酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等，对称的三价N支化中心可来自N,N-双(2-羟乙基)乙二胺、N,N-二羟乙基甘氨酸等，四价的碳支化中心可来自季戊四醇、柠檬酸等，环状的支化中心可来自3,6-二氨基咔唑、2,5-脱水-D-葡萄糖醇、甲基-D甘露糖苷、二羟基苯甲酸(包括取代位置不同的各种异构体)、二羟基苯乙酸(包括取代位置不同的各种异构体)、氨基苯二酚(包括取代位置不同的各种异构体)、
Figure PCTCN2016085286-appb-000311
等，磷原子支化中心可以磷酸、磷酸酯、硫代磷酸、硫代磷酸酯为原料获得。
通过原料间的偶合反应获得的支化中心。举例如仲胺的烷基化反应、酰胺化反应可得到三价氮中心。如伯胺与2分子磺酸酯、卤代物、环氧化物、α,β-不饱和键(如丙烯酸酯)之间进行反应也可得到三价氮支化中心。又如炔基与2分子巯基之间的反应可得到不对称的三价碳支化中心。又如B5或B6类官能团与双硫键之间的反应，可形成三价碳支化中心。又如四价硅支化中心可通过上述基于烯基、三氯硅烷和烯丙基氯化镁的末端支化反应，或基于烯基、三氯硅烷和烯丙醇的末端支化反应得到。又如三价硅支化中心可通过二烯丙基甲基硅烷作为重复单元的反应得到。通过硫辛酸的五元环的双硫键的还原，可得到不对称碳支化的双巯基。通过对羟甲基苯甲醛的缩醛化反应，可得到缩醛结构的三价碳支化中心，该支化中心 可降解。又如类B5或类B6的反应性基团与双硫键反应可得到对称的三价碳支化中心。
3.6.中间体及产物的纯化
本发明中制备的中间体或产物可通过包括但不限于萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等的纯化方法加以纯化。对关键中间体及产物的结构、分子量、分子量分布进行表征确认，可采用包括但不限于核磁、电泳、紫外-可见分光光度计、FTIR、AFM、GPC、HPLC、MALDI-TOF、圆二色谱法等表征方法。对于单分散性的八臂聚乙二醇衍生物，其分子量优选通过MALDI-TOF确认。关于核磁测试中特征峰的归属确定方法包括但不限于文献献CN104877127A、CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A及各引用文献中所描述及列举。官能化八臂聚乙二醇的末端官能化率(取代率)，即八臂聚乙二醇的末端羟基被官能化修饰的摩尔百分比，通过八臂聚乙二醇原料核磁特征峰中末端羟基特征峰-CH2CH2OH与EO嵌段特征峰-CH2CH2O-、及官能化八臂聚乙二醇产物核磁特征峰中官能团特征峰与EO嵌段特征峰-CH2CH2O-的积分比换算获得，换算方法为本领域技术人员所熟知，这里不再赘述。
本发明的分子量偏差一般控制在10％以内，部分情况下可达8％以内，甚至可达5％以内。PDI一般控制在1.15以下，优选1.10～1.08以下，对于大多分子量5kDa～40kDa，稳定控制在1.05以下，部分可达1.03以下，还可达1.02以下，对于单分散结构可实现PDI＝1。
下面结合一些具体实施例对本发明所述八臂聚乙二醇衍生物及其制备方法做进一步描述。具体实施例为进一步详细说明本发明，非限定本发明的保护范围。其中，制备八臂聚乙二醇衍生物的实施例中，单分散性原料、关键中间体和产物，通过MALDI-TOF确认分子量。关于核磁测试中特征峰的归属确定采用CN104877127A、CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A及各引用文献中实施例的分析方法。官能化八臂聚乙二醇修饰的生物相关物质中的产率指实际所得产物质量相对于理论质量的百分比。
实施例1：八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯(A1-1)的制备
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝C(CH2O-)4,E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000312
(碳支化中心，不对称结构),L11＝L12＝L21＝L22＝L31＝L32＝L41＝L42＝CH2CH2,g＝0，F＝CH2CH2CONHS(其中，Z2不存在，Z1为CH2CH2，R01为CONHS)。设计总分子量约为21.5kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*2500＝20000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈56。
Figure PCTCN2016085286-appb-000313
a、在干净的密闭反应釜中，依次加入20％的氢氧化钾水溶液250mL和50mmol季戊四醇缩水甘油醚反应，4小时，经萃取、洗涤、柱层析后得到八羟基小分子引发剂S1-2。
Figure PCTCN2016085286-appb-000314
本例引发剂S1-2的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.29(C(CH2O-)4),3.52(-OCH2CH-),3.63(-CH(OH)CH2OH)；3.68(-CH(OH)CH2OH).
b、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、八羟基引发剂S1-2(1.266mmol)和二苯基甲基钾(DPMK,4.0mmol)。
c、加入计算量的环氧乙烷，逐步升温至温度为60℃，反应48小时。
d、加入过量的质子源甲醇，浓缩、沉淀得到八臂聚乙二醇(H1-1)。
本例八臂聚乙二醇(H1-1)的氢谱数据如下，
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.20-3.40(C(CH2O-)4),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH2CH-,-CH(OH)CH2OH)；Mn≈20kDa,PDI＝1.03.
Figure PCTCN2016085286-appb-000315
e、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入80mmol KOH，加入400mL水，冰浴下缓慢滴加20g(羟基当量8mmol)八臂聚乙二醇(H1-1，经甲苯共沸除水)，室温搅拌3小时后，加入80mmol丙烯酰胺，室温下反应24h，加入少量的浓盐酸淬灭反应后，浓缩，加入400mL二氯甲烷溶液，用饱和食盐水(3*100mL)洗涤，干燥，浓缩，重结晶得白色八臂聚乙二醇丙酸衍生物(D1-1)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000316
本例八臂聚乙二醇丙酸衍生物(D1-1)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.40-2.60(-CH2CH2COOH),3.20-3.40(C(CH2O-)4)；3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH2CH(O-)CH2O-,-CH2CH2COOH).
f、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g上述的八臂聚乙二醇丙酸衍生物(D1-1)、20mL三乙胺和10g N-羟基琥珀酰亚胺，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(500mL)，搅拌至溶解，再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇活性酯(A1-1)。
本例八臂聚乙二醇活性酯(A1-1)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.40-2.60(-CH2CH2COO-),2.70-2.85(-(O＝)CCH2CH2C(＝O)-),3.20-3.40(C(CH2O-)4),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH2CH(O-)CH2O-,-CH2CH2COO-)；Mn≈21kDa,PDI＝1.03.
实施例2：八臂聚乙二醇噻吩衍生物(A15-1)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000317
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝C(CH2O-)4,E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000318
(碳支化中心，不对称结构),g＝0,L11＝L12＝L21＝L22＝L31＝L32＝L41＝L42＝CH2CH2,，F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000319
(其中，Z2不存在，Z1为CH2CH2)。设计总分子量约为21.5kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*2500＝20000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈56。
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g实施例1中的八臂聚乙二醇丙酸衍生物(D1-1)、20mL三乙胺和10g四氢噻唑-2-硫酮，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(500mL)，搅拌至溶解，再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇噻唑衍生物(A15-1)。
本例八臂聚乙二醇噻唑衍生物(A15-1)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.40-2.60(-CH2CH2CO-),3.20-3.40(C(CH2O-)4)；3.40-3.80(-CH2CH2O-,-NCH2CH2S-,-OCH2CH(O-)CH2O-,-CH2CH2CO-),4.50-4.70(-NCH2CH2S-)；Mn≈21kDa,PDI＝1.03.
实施例3：八臂聚乙二醇砜衍生物(B5-1)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000320
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000321
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000322
(碳支化中心，对称结构)，二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝0,F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000323
(其中，Z2为CH2CH2CH2NH，Z1为COPh，R01为COCH(CH2S(＝O)2PhCH3)2)。设计总分子量约为68.5kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*8000＝64000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈181。
Figure PCTCN2016085286-appb-000324
a、往无水无氧的密闭反应釜中，加入四氢呋喃400mL和过量的二苯基甲基钾(100mmol)，然后加入等当量的化合物S3-1和化合物S3-2(50mmol,OTs为对甲苯磺酸酯基)，反应温度在30℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，经浓缩、洗涤、柱层析后得到具有四个被保护羟基的小分子化合物S3-3。
b、在干燥洁净的容器中加入步骤a中制得的中间体S3-3，用甲醇溶解，加入1M盐酸至pH＝3.5，反应4小时后，即得到具有四个裸露羟基的小分子化合物S3-4。
c、往无水无氧的密闭反应釜中，先后加入四氢呋喃400mL、化合物S3-4(10mmol)和过量的二苯基甲基钾(100mmol)，然后加入化合物S3-2(100mmol)，反应温度在30℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，经洗涤、浓缩后用甲醇溶解，加入1M盐酸至pH＝3.5，反应4小时后，经浓缩、洗涤、柱层析后得到八羟基小分子引发剂S3-5。
Figure PCTCN2016085286-appb-000325
本例八羟基小分子引发剂S3-5的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.90-3.10(-OCH(CH2OH)2),3.40-3.50(-OCH(CH2O-)2,-OCH(CH2O-)2,-OCH(CH2OH)2).
d、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、八羟基小分子引发剂S3-5(1.266mmol)和二苯基甲基钾(4.0mmol)。
e、加入计算量的环氧乙烷，逐步升温至温度为60℃，反应48小时；最后加入过量的质子源甲醇，得到八臂聚乙二醇(H1-2)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000326
本例八臂聚乙二醇(H1-2)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH(CH2O-)2)。Mn≈64kDa,PDI＝1.06.
f、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g八臂聚乙二醇H1-2后，氮气保护，加入500mL1,4-二氧六环，搅拌至溶解后，在冰浴下，加入50％的氢氧化钾溶液5g，滴加过量的3-氯丙腈，室温下反应24小时，用1mol/L的盐酸中和至pH＝7后，浓缩除去1,4-二氧六环，加入400mL去离子水溶解、水相用二氯甲烷洗涤(3*200mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，沉淀，得到八臂聚乙二醇丙腈(G23-1)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000327
本例八臂聚乙二醇丙腈(G23-1)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.60(-CH2CH2CN),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH(CH2O-)2,-OCH2CH2CN)).
g、在1L高压反应釜中加入50g步骤f制得的八臂聚乙二醇丙腈(G23-1)，加入500mL甲苯，加热至溶解，加入5.0克镍，用氨加压至0.7MPa，然后用氢气加压至4.5MPa，在130℃下反应过夜，待反应完全后，过滤，浓缩，异丙醇重结晶，得到八臂聚乙二醇丙胺(C4-1)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000328
八臂聚乙二醇丙胺(C4-1)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.81(-CH2CH2CH2NH2),2.70-2.85(-CH2CH2CH2NH2),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH(CH2O-)2,-OCH2CH2CH2NH2)).
h、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20克由步骤g制备的八臂聚乙二醇丙胺(C4-1)、500mL乙腈、40mL三乙胺和10克化合物S3-6，在室温下反应24小时后，浓缩，异丙醇重结 晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇砜衍生物(B5-1)。
本例八臂聚乙二醇砜衍生物(B5-1)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.77(-CH2CH2CH2NH-),2.35(CH3C6H4SO2-),3.0-3.20(-C6H4C(＝O)CH(CH2SO2-)2,，-CH2CH2CH2NH-),3.40-3.80(-OCH2CH2CH2NH-,-CH2CH2O-,-C6H4SO2CH2-,-OCH(CH2O-)2),7.30-7.80(CH3C6H4SO2-)；Mn≈68kDa,PDI＝1.06.
实施例4：八臂聚乙二醇胍基衍生物(D21-1)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000329
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000330
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000331
(碳支化中心，对称结构)，二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝0,F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000332
(其中，Z2为CH2CH2CO，Z1为NHCH(COOCH3)CH2CH2，R01为NHC(＝NH)NH2)。设计总分子量约为66.1kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*8000＝64000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈181。
a、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入80mmol KOH，加入400mL水，冰浴下缓慢滴加20g实施例3制得的八臂聚乙二醇(H1-2，经甲苯共沸除水)，室温搅拌3小时后，加入80mmol丙烯酰胺，室温下反应24h，加入少量的浓盐酸淬灭反应后，浓缩，加入400mL二氯甲烷溶液，用饱和食盐水(3*100mL)洗涤，干燥，浓缩，重结晶得白色八臂聚乙二醇丙酸衍生物(D1-2)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000333
本例八臂聚乙二醇丙酸衍生物(D1-2)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.40-2.60(-CH2CH2COOH),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-CH2CH2COOH,-OCH(CH2O-)2).
b、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g上述八臂聚乙二醇丙酸衍生物(D1-2)、20mL三乙胺和10g精氨酸甲酯盐酸盐，氮气保护，加入溶剂DMF(200mL)，搅拌至溶解，再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇胍基衍生物(D21-1)。
本例八臂聚乙二醇胍基衍生物(D21-1)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(-CH2CH2CH2NH-),1.90(-CH2CH2CH2NH-),2.35-2.65(-CH2CH2CONH-,-CH2CH2CH2NH-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,CH3O-,-CH2CH2CONH-,-OCH(CH2O-)2),4.15(-CONHCH(COOCH3)-)；Mn≈66kDa,PDI＝1.07.
实施例5：八臂聚乙二醇被保护的胺衍生物(C6-1)的制备
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000334
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000335
(碳支化中心，对称结构),二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝1,k＝8,L0为 COCH2NHOCH2,G＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000336
末端官能团为NHBoc(Boc为叔丁基氧羰基)。设计总分子量约为48.3kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000＝40000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈113。
Figure PCTCN2016085286-appb-000337
a、采用实施例3的方法，改变聚合时环氧乙烷的当量，制备总分子量为40kDa的八臂聚乙二醇H1-2b。Mn≈40kDa,PDI＝1.05。
Figure PCTCN2016085286-appb-000338
b、氮气保护条件下，向干燥洁净的圆底烧瓶中加入1mmol八臂聚乙二醇H1-2b、树枝状分子S5-1(含8个被保护的氨基)、羟基苯并三唑、4-二甲基氨基吡啶各20mmol，加入无水二氯甲烷，搅拌使溶解。加入20mmol的DCC，混匀。氮气保护条件下，搅拌反应过夜。蒸发浓缩，用异丙醇进行沉淀，过滤，收集沉淀物，用无水乙醚进行洗涤，真空干燥，得到末端支化的八臂聚乙二醇被保护的胺衍生物(C6-1)。
本例八臂聚乙二醇被保护胺衍生物(C6-1)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(OC(CH3)3),1.79(-CHCH2CH2NHCO-),2.43(-CHCH2CH2NHCO-),3.20(-CHCH2CH2NHCO-),3.4-3.80(-OCH2CH2O-,-OCH(CH2O-)2),4.24-4.26(OCOCH2N-).Mn≈48kDa,PDI＝1.05.Mn≈48kDa,PDI＝1.05.
实施例6：分支链末端端为梳状结构的八臂聚乙二醇异氰酸酯衍生物(D9-1)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000339
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000340
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000341
(碳支化中心，不对称结构)，二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝1,L0不 存在,G＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000342
k的平均值约为16,F为OCONH(CH2)6NCO(其中，Z2为OCONH，Z1为(CH2)6，R01为NCO)。设计总分子量约为75.4kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000＝40000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈113。
a、在反应釜中，依次加入四氢呋喃、10mmol四羟基小分子化合物S3-4，催化量三氟化硼乙醚，然后缓慢加入环氧氯丙烷，反应24小时；加入过量的NaOH水溶液，回流过夜，经中和、萃取、洗涤、柱层析后得到八羟基小分子化合物S6-1。
Figure PCTCN2016085286-appb-000343
本例所述八羟基小分子引发剂S6-1的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.40-3.50(-OCH(CH2O-)2,-OCH2CH(CH2OH)2).
Figure PCTCN2016085286-appb-000344
b、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、S6-1(1.266mmol)和二苯基甲基钾(4.0mmol)。
c、加入计算量的环氧乙烷，逐步升温至温度为60℃，反应48小时；最后加入过量的质子源甲醇，得到八臂聚乙二醇(H1-3)。
本例所述八臂聚乙二醇(H1-3)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.40-3.90(-OCH2CH2O-,-OCH(CH2O-)2,-OCH2CH(CH2O-)2)；Mn≈40kDa,PDI＝1.05.
d、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入四氢呋喃、2.5mmol八臂聚乙二醇H1-3和16.0mmol的二苯基甲基钾；
e、加入计算量的EEGE(Ethoxy ethyl glycidyl ether)，逐步升温至温度为60℃，反应48小时；
f、加入20mmol二苯基甲基钾，然后加入50mmol碘甲烷，反应温度在30℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，溶剂浓缩后，在0℃无水乙醚中沉淀，过滤，干燥，即得八臂聚乙二醇H2-1。
Figure PCTCN2016085286-appb-000345
Figure PCTCN2016085286-appb-000346
H2-1的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.22(-OCH2CH3),1.36(-OCH(O)CH3),3.40-3.90(-OCH2CH2O-,-OCH2CH3,-OCH(CH2O-)2,-OCH2CH(CH2O-)2)；Mn≈63kDa,PDI＝1.08.
g、在干燥洁净的容器中加入上步中制得的八臂聚乙二醇(H2-1)，用甲醇溶解，加入1M盐酸至pH＝3.5，反应4小时后，即得到羟基裸露的八臂聚乙二醇(H1-4)。
h、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g八臂聚乙二醇(H1-4)，后加入200mL无水二氯甲烷溶液后，搅拌至溶解，依次加入5mL三乙胺和4g六亚甲基二异氰酸酯，室温下反应8小时后，浓缩，乙醚沉淀，得到类白色固体的分支链末端端为梳状结构的八臂聚乙二醇异氰酸酯衍生物(D9-1)。
本例所述分支链末端端为梳状结构的八臂聚乙二醇异氰酸酯衍生物(D9-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，还出现了异氰酸酯的特征吸收峰如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29-1.55(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-),3.15-3.47(-CH2NCO,-OCONHCH2-),Mn≈75kDa,PDI＝1.08.
实施例7：八臂聚乙二醇芴甲氧羰酰基保护胺类衍生物衍生物(C6-2)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000347
在本例中,八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000348
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000349
(碳支化中心，对称结构)，二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝1,L0不存在,G＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000350
F＝NHFmoc,Fmoc为N-芴甲氧羰基(Z2、Z1不存在，R01为NPG5基)。设计总分子量约为45.0kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000＝40000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈113。
a、在反应釜中，依次加入四氢呋喃、50mmol化合物S7-1和25mmol 1,7-辛二炔，反应4小时。然后加入1M盐酸至pH＝3.5，反应4小时后，经萃取、洗涤、浓缩、柱层析得到引发剂S7-2。
Figure PCTCN2016085286-appb-000351
本例所述引发剂S7-2的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.59(-CH2CH2CH2CH2-),2.44(-CH2CH2CH2CH2-),2.90-3.10(-OCH(CH2OH)2),3.40-3.50(-NCH(CH2O-)2,-OCH(CH2OH)2),3.78(-NCH(CH2O-)2),7.50(NCH＝C).
Figure PCTCN2016085286-appb-000352
b、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、八羟基小分子化学物S7-2(1.266mmol)和二苯基甲基钾(4.0mmol)。
c、加入计算量的环氧乙烷，逐步升温至温度为60℃，反应48小时。
d、加入过量的质子源甲醇，浓缩、沉淀得到八臂聚乙二醇(H1-5)。
本例所述八臂聚乙二醇(H1-5)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.59(-CH2CH2CH2CH2-),2.44(-CH2CH2CH2CH2-),3.40-3.80(-NCH(CH2O-)2,-OCH2CH2O-,-OCH(CH2O)2),3.78(-NCH(CH2O-)2)；Mn≈40kDa,PDI＝1.05.
e、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g上述的八臂聚乙二醇(H1-5)、20mL三乙胺和10g Fmoc保护氨基的赖氨酸，搅拌至溶解，再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇芴甲氧羰酰基保护胺类衍生物(C6-2)。
本例所述八臂聚乙二醇芴甲氧羰酰基保护胺类衍生物(C6-2)氢谱数据除主链结构特征峰外，还出现了芴甲氧羰酰胺的特征吸收峰如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.25(-NCOOCH2CH2O-),4.45-4.70(Ar-CH-CH2-),7.28-7.87(-Ar-H)。Mn≈45kDa,PDI＝1.05.
实施例8：八臂聚乙二醇(H1-6)的制备
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000353
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000354
(碳支化中心，对称结构),二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝1,L0含三氮唑，G＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000355
k＝4,F＝OH(Z2、Z1不存在，R01为OH)。设计总分子量约为42.5kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000＝40000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈n≈113。
Figure PCTCN2016085286-appb-000356
a、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、八羟基小分子化合物S7-2(1.266mmol)和二苯基甲基钾(20.0mmol)。
b、加入异端官能化聚乙二醇(S8-1,Mn≈5000Da,PDI＝1.04)，回流过夜，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的三甲基硅基保护的炔基衍生物(F4-1)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000358
本例所述三甲基硅基保护的炔基衍生物(F4-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，还出现了三甲基硅基炔基的特征吸收峰如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.08(-Si(CH3)3),4.15-4.35(-C≡CCH2O-).
c、往反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、20g步骤b得到的三甲基硅基保护的炔基衍生物(F4-1)、少量的四丁基氟化铵，室温反应过夜，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇炔基衍生物(F3-1)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000359
本例所述八臂聚乙二醇炔基衍生物(F3-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，保护基三甲基硅氧烷的特征峰消失，并出现了炔基的特征吸收峰如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.40-2.60(HC≡CCH2O-),4.15-4.35(-C≡CCH2O-)；Mn≈41kDa,PDI＝1.03.
d、往反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、8g步骤c得到的八臂聚乙二醇炔基衍生物F3-1、1mmol的2-叠氮乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷，室温反应过夜，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇(H1-6)。
本例所述八臂聚乙二醇(H1-6)的氢谱数据除主链结构特征峰外，原有炔基的特征峰消失，并出现了吡喃葡萄糖苷的特征吸收峰如下：
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.74-1.99(-OCH(O)CH(O)CH2CH(O)CH(O)),3.27(OCH(O)CH(O)CH2CH(O)CH(O)),5.27(OCH(O)CH(O)CH2CH(O)CH(O))；Mn≈41kDa,PDI＝1.03.
实施例9：八臂聚乙二醇醛基衍生物(D6-1)的制备
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000360
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000361
(碳支化中心，不对称结构)，二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝0,k＝1,F＝CH2CH2OphCHO(其中，Z2为-CH2CH2-,Z1为-OPh-，R01为CHO)。设计总分子量约为41.5kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000＝40000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈113。
Figure PCTCN2016085286-appb-000362
a、往无水无氧的密闭反应釜中，加入四氢呋喃400mL和过量的二苯基甲基钾(100mmol)，然后加入等当量的双羟基保护化合物S9-1和双羟基保护化合物S9-2(50mmol,OTs为对甲苯磺酸酯基)，反应温度在30℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，经浓缩、洗涤、柱层析后得到具有四个保护羟基的小分子化合物S9-3。
b、在干燥洁净的容器中加入步骤a中制得的小分子化合物S9-3，用甲醇溶解，加入1M盐酸至pH＝3.5，反应4小时后，即得到四羟基小分子化合物S9-4。
Figure PCTCN2016085286-appb-000363
c、在反应釜中，依次加入四氢呋喃、10mmol化合物S9-4，催化剂三氟化硼乙醚，然后缓慢加入过量的2-氯甲基-2-甲基环氧乙烷，反应24小时；加入过量的NaOH水溶液，回流过夜，经中和、萃取、洗涤、柱层析后得到八羟基引发剂S9-5。
本例所述八羟基引发剂S9-5的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(CH3-),3.53(CH2OH),3.72(CCH2OCH2-).
d、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、八羟基引发剂S9-5(1.266mmol)和二苯基甲基钾(4.0mmol)。
e、加入计算量的环氧乙烷，逐步升温至温度为60℃，反应48小时。加入过量的质子源甲醇，浓缩、沉淀得到八臂聚乙二醇(H1-7)。
本例所述八臂聚乙二醇(H1-7)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(CH3-),3.40-3.80(-OCH2CH2O-,-OC(CH3)(CH2OCH2-)2)；Mn≈41kDa,PDI＝1.05.
f、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g的八臂聚乙二醇(H1-7)后，氮气保护，加入500mL二氯甲烷、20mL吡啶和5g对甲苯磺酰氯，在室温下反应24小时后，加入1mol/L盐酸中和至pH<7后，水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到八臂聚乙二醇磺酸酯衍生物(B1-1)。
本例所述八臂聚乙二醇磺酸酯衍生物(B1-1)的氢谱数据氢谱数据除主链结构特征峰外，增加了对甲苯磺酸酯的特征吸收峰如下：
Figure PCTCN2016085286-appb-000364
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.35(CH3C6H4SO2-),4.20(-OCH2CH2OSO2-),7.30(CH3C6H4SO2-),7.80(CH3C6H4SO2-).
g、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g步骤f制得的八臂聚乙二醇磺酸酯衍生物(B1-1)后，氮气保护，加入500mL二氯甲烷、5g碳酸钾和5g对羟基苯甲醛，在室温下反应24小时后，过滤，加入1mol/L盐酸中和至pH<7后，水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到八臂聚乙二醇苯甲醛衍生物(D6-1)。
本例所述八臂聚乙二醇苯甲醛衍生物(D6-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，对甲苯磺酸酯的特征吸收消失，并出现了苯甲醛基团的特征吸收峰如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.50-4.60(-ArCH2-),7.30-7.80(-Ar-H),9.80(-CHO)；Mn≈42kDa,PDI＝1.06.
实施例10：八臂聚乙二醇羧酸衍生物(D1-3)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000365
在本例中，八臂聚乙二醇化合物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000366
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000367
(碳支化中心，不对称结构),二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均为OCONHCH2CH2CH2,g＝1,k＝3,L0＝CH2CH2CH2NH,G＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000368
F为C(＝O)CH2CH2COOH(Z2为羰基，Z1为亚乙基，R01为COOH)。设计总分子量约为44.2kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000＝40000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈n≈113。
Figure PCTCN2016085286-appb-000369
a、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中，依次加入50mmol的2,2′-二甲基-3,3′,5,5′-三苯基甲烷四异氰酸酯、过量的2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇以及500mL二氯甲烷溶液，反应半个小时。经浓缩，沉淀，过滤，重结晶，干燥，得到八羟基小分子化合物S10-1。
Figure PCTCN2016085286-appb-000370
本例所述八羟基小分子化合物S10-1的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70(-CH2OH),2.12(CH3-Ar),2.28(CH3C),3.47(-CH(Ar)OH),7.30-7.80(Ar-H).
b、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中，依次加适量的八羟基小分子化合物S10-1，二丁基锡二月桂酸酯(0.01mmol)，溶于100mL的四氢呋喃，然后逐滴加入含有25mmol异端氨基保护的-聚乙二醇异氰酸酯(Mn约5kDa，PDI＝1.04)的二氯甲烷溶液中。经浓缩，沉淀，过滤，重结晶，干燥，得到八臂聚乙二醇被保护的胺衍生物S10-2。
本例所述八臂聚乙二醇被保护的胺衍生物S10-2的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(OC(CH3)3),1.70-1.76(-CH2CH2CH2NHCOO-,BocNHCH2CH2CH2-),2.12(CH3-Ar), 2.28(CH3C(Ar)3),3.06(-CONHCH2CH2-),3.10-3.20(-CH2CH2CH2NHCOO-,BocNHCH2CH2CH2-),3.40-3.80(-OCH2CH2O-,-CH2CH2CH2NHCOO-,BocNHCH2CH2CH2-),4.20(-CH2OC(＝O)N),5.85(-CH(Ar)OC(＝O)N),7.30-7.80(Ar-H)；Mn≈42kDa,PDI＝1.03.
c、在干燥洁净的容器中加入上述制得的胺衍生物S10-2，用二氯甲烷溶解，加入三氟乙酸(TFA)至0.1M，反应4小时后，调节PH至中性，萃取、沉淀即可得到氨基裸露的八臂聚乙二醇胺衍生物S10-3。
S10-3的氢谱数据除主链结构特征峰外，原有Boc基团的特征吸收消失，并出现了丙胺的特征吸收峰如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.59(-CH2CH2CH2NH2),2.55(-CH2CH2CH2NH2).
Figure PCTCN2016085286-appb-000371
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入所得到的八臂聚乙二醇胺衍生物S10-3，加入PH＝8的缓冲溶液溶解后，加入过量的1,2,3-三羟基丁醛，室温搅拌3小时后，加入过量的氰基硼氢化钠，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，异丙醇重结晶得到末端三官能化的八臂聚乙二醇中间体S10-4。
本例所述八臂聚乙二醇中间体S10-4的氢谱数据除主链结构特征峰外，其他特征吸收峰如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(-CH2CH2CH2NHCH2-),2.52(-CH2CH2CH2NHCH2-),2.75-2.90(-NHCH2CH(OH)-),3.40-3.80(-CH(OH)CH(OH)CH2OH)；Mn≈42kDa PDI＝1.03.
d、在洁净干燥的反应釜中依次加入上述制得的端羟基裸露的八臂聚乙二醇S10-4(2.5mmol)加入甲苯(500mL)，然后加入过量丁二酸酐(400mmol)，反应温度在50℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，溶剂浓缩后，在0℃无水乙醚中沉淀，过滤，干燥，即得八臂聚乙二醇羧酸衍生物(D1-3)。
本例所述八臂聚乙二醇羧酸衍生物(D1-3)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现了羧酸基团的特征吸收峰如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.40-2.70(-OCOCH2CH2COO-),4.15-4.35(-OCH2CH2OCO-)；Mn≈44kDa,PDI＝1.03.
实施例11：八臂聚乙二醇(H1-8)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000372
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8与实施例10一致,g＝1,k＝3,L0为CH2CH2CH2NH,G为
Figure PCTCN2016085286-appb-000373
F＝OH。设计总分子量约为43.0kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000＝40000Da, 对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈n≈113。
a、在洁净干燥的反应釜中依次加入，在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g实施例10制备的八臂聚乙二醇胺衍生物S10-3、20mL三乙胺和10g TBS保护的N-三(羟甲基)甲基甘氨酸S11-1，搅拌至溶解，再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇中间体S11-2。
本例所述八臂聚乙二醇中间体S11-2的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.21(-Si(CH3)2),0.98(-SiC(CH3)3),1.73(-CHCH2CH2NHCO-),1.53(-CH2CH2OSi-),2.12(CH3-Ar),3.06(CONHCH2CH2),3.20(-CHCH2CH2NHCO-),3.22(-NHCOCH2NH),3.40-3.80(-OCH2CH2O-,-CHCH2CH2NHCO-,-CH2CH2OSi-),4.20(-CH2OC(＝O)N),5.85(CH(Ar)OC(＝O)N),7.3-7.8(Ar-H).
b、在干燥洁净的容器中加入步骤a制得的八臂聚乙二醇中间体S11-2，用四氢呋喃溶解，加入四叔丁基氟化铵(TBAF)，反应过夜后，即得到羟基裸露的八臂聚乙二醇(H1-8)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000374
本例所述八臂聚乙二醇(H1-8)的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.53(-CH2CH2OH),1.70-1.76(-CH2CH2CH2NHCOCH2-,-CH2CH2CH2NHCOO-),2.12(CH3-Ar),3.06(-CONHCH2CH2-),3.15-3.25(-CH2CH2CH2NHCOO-,-CH2CH2CH2NHCOCH2-,-NHCOCH2NH),3.40-3.80(-OCH2CH2O-,-CH2CH2CH2NHCOCH2-,-CH2CH2CH2NHCOO-,-CH2CH2OH),4.20(-CH2OC(＝O)N),5.85(-CH(Ar)OC(＝O)N),7.30-7.80(Ar-H).Mn≈43kDa,PDI＝1.03.
实施例12：八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯衍生物(A6-1)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000375
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000376
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000377
(氮原子支化中心，对称结构),二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝0,k＝1,F＝CH2CH2OCONHS(Z2不存在，Z1为亚乙基，R01为OCONHS)。设计总分子量约为61.9kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*7500＝60000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈170。
a、在干燥的密闭反应釜中加入250mL四氢呋喃、20mmol的四磺酸酯化合物S12-2、过 量的二苯基甲基钾(120mmol)，然后加入过量含两个被保护羟基的仲胺化合物S12-1(150mmol)，反应温度在30℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，溶剂浓缩后溶于二氯甲烷，洗涤，干燥。用四氢呋喃溶解，加入四叔丁基氟化铵(TBAF)，反应过夜后，溶剂浓缩后溶于二氯甲烷，洗涤，干燥，柱层析后即得到八羟基引发剂S12-3。
Figure PCTCN2016085286-appb-000378
本例所述化学物S12-3的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.37(NCH2CH2N),2.55(-NCH2CH2OH),3.43-3.55(-CH2CH2OH).
b、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、八羟基引发剂S12-3(1.266mmol)和二苯基甲基钾(4.0mmol)。
c、加入计算量的环氧乙烷，逐步升温至温度为60℃，反应48小时。加入过量的质子源甲醇，浓缩、沉淀得到八臂聚乙二醇(S12-4)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000379
本例所述八臂聚乙二醇(S12-4)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.37(NCH2CH2N),2.55(-NCH2CH2O-),3.40-3.80(-OCH2CH2O-,-NCH2CH2O-)；Mn≈61kDa,PDI＝1.06.
d、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g步骤c所得的八臂聚乙二醇S12-4，经甲苯共沸除水。接着加入500mL乙腈、40mL三乙胺和10g N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，在室温下反应24小时后，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯(A6-1)。
本例所述八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯(A6-1)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30-2.45(NCH2CH2N),2.70-2.85(-(O＝)CCH2CH2C(＝O)-,-NCH2CH2O-)),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-CH2CH2OC(＝O)O-,-NCH2CH2O-),4.30-4.40(-CH2OC(＝O)O-)；Mn≈62kDa,PDI＝1.06.
实施例13：八臂聚乙二醇卤代物(C7-1)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000380
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8与实施例12一致,g＝0,k＝1,F＝CH2CH2Br(Z2不存在，Z1为亚乙基，R01为Br)。设计总分子量约为61.4kDa。
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g实施例12制得的八臂聚乙二醇(S12-4)，经甲苯共沸除水。在冰浴中，缓慢加入溴化亚砜(7g)的甲苯溶液(200mL)，滴加完毕后在室温下反应24小时后，洗涤，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇溴代物(C7-1)。
本例所述八臂聚乙二醇溴代物(C7-1)的氢谱数据如下：氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30-2.45(NCH2CH2N),3.40-3.80(-OCH2CH2O-,OCH2CH2Br)； Mn≈61kDa,PDI＝1.06.
实施例14：八臂聚乙二醇叠氮衍生物(G21-1)的制备
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8与实施例12一致,g＝0,k＝1,F＝CH2CH2N3(Z2不存在，Z1为亚乙基，R01为N3)。设计总分子量约为61.0kDa。
Figure PCTCN2016085286-appb-000381
a、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入实施例12制备的10g八臂聚乙二醇(S12-4)后，氮气保护，加入500mL二氯甲烷、20mL吡啶和5g对甲苯磺酰氯，在室温下反应24小时后，加入1mol/L盐酸中和至pH<7后，水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到八臂聚乙二醇磺酸酯衍生物(B1-2)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000382
本例所述八臂聚乙二醇磺酸酯衍生物(B1-2)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30-2.45(NCH2CH2N),2.35(CH3C6H4SO2-),3.40-3.80(-OCH2CH2O-),4.20(-OCH2CH2OSO2-),7.30(CH3C6H4SO2-),7.80(CH3C6H4O2-).
b、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g上述的八臂聚乙二醇磺酸酯衍生物(B1-2)后加入600mL四氢呋喃，搅拌至完全溶解后加入4g叠氮化钠，在室温下反应一周后，用二氯甲烷(3*200mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，低温浓缩，重结晶，得到白色八臂聚乙二醇叠氮衍生物(G21-1)。
本例所述八臂聚乙二醇叠氮衍生物(G21-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，对甲苯磺酸酯的特征吸收峰消失，并出现叠氮衍生物的特征峰，如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30-1.50(-CH2CH2N3)；Mn≈61kDa,PDI＝1.06.
实施例15：八臂聚乙二醇氰基衍生物(G23-1)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000383
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8与实施例12一致,g＝0,k＝1,F＝CH2CH2CN(Z2不存在，Z1为亚乙基，R01为CN)。设计总分子量约为60.8kDa。
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g实施例12制得的八臂聚乙二醇(S12-4)，氮气保护，加入500mL 1,4-二氧六环，搅拌至溶解后，在冰浴下，加入5克50％的氢氧化钾溶液，滴加丙烯氰，室温下反应24小时，用1mol/L的盐酸中和至pH＝7后，浓缩除去1,4-二氧六环，加入400mL去离子水溶解、水相用二氯甲烷洗涤(3*200mL)，合并有机相，饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，沉淀，得到八臂聚乙二醇丙腈衍生物(G23-1)。
本例所述八臂聚乙二醇丙腈衍生物(G23-1)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30-2.45(NCH2CH2N),2.50-2.60(-NCH2CH2O-,-CH2CH2CN),3.40-3.80(-OCH2CH2O-,-NCH2CH2O-,-OCH2CH2CN))；Mn≈61kDa,PDI＝1.06.
实施例16：八臂聚乙二醇硫辛酸(C14-1)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000384
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000385
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000386
(碳支化中心，对称结构),二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均为OC(C＝O),g＝0,k＝1,F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000387
(Z2不存在，Z1为CO(CH2)6)。设计总分子量约为42.2kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000＝40000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈n≈113。
a、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入50mmol g 1,5-己二炔和50mmol异端双羟基保护的叠氮化合物S16-1，氮气保护，加入溶剂四氢呋喃(200mL)，搅拌至溶解，室温下反应24小时后，浓缩，异丙醇重结晶，得到羟基保护的化合物S16-2。
b、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入上述得到的羟基保护的化合物S16-2用甲醇溶解，加入1M盐酸至pH＝3.5，反应4小时后，即得到四个羟基裸露的化合物S16-3。
Figure PCTCN2016085286-appb-000388
c、往无水无氧的密闭反应釜中，加入四氢呋喃400mL、过量的二苯基甲基钾(100mmol)以及四个羟基裸露的化合物S16-3，然后加入过量的双羟基保护化合物S9-2(50mmol,OTs为对甲苯磺酸酯基)，反应温度在30℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，经洗涤、浓缩后用甲醇溶解，加入1M盐酸至pH＝3.5，反应4小时后，经浓缩、洗涤、柱层析后得到八羟基小分子化合物S16-4。
本例所述八羟基小分子化合物S16-4的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29-1.40(-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-,-CH3),1.52-1.80(-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2),3.0-3.3(-CH(CH2OH)2-,-CH2CH2C(＝CH)N＝N-,-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-),3.57(-C(CH3)(CH2O-)2),4.46(-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-),7.75(-CH2CH2C(＝CH)N＝N-).
Figure PCTCN2016085286-appb-000389
d、向干燥洁净的1000mL圆底烧瓶中依次加入30g异端官能化聚乙二醇(S16-5,Mn约5kDa，PDI＝1.03)、12.2g(100mmol)4-二甲基氨基吡啶、200mL无水二氯甲烷，搅拌溶解。边搅拌变加入18mmol三光气，持续搅拌20min。
加入上述制得的八羟基小分子化合物S16-4(1mmol)、DMAP(12.2g,100mmol)的二氯甲烷溶液200mL。搅拌混匀。室温条件下反应2h，溶液经洗涤、干燥、浓缩。得到中间体S16-6。
用四氢呋喃溶解，加入四叔丁基氟化铵(TBAF)，反应过夜后，即得到羟基裸露的八臂聚乙二醇(H1-9)。
本例所述八臂聚乙二醇(H1-9)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29-1.40(-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-,-CH3),1.52-1.80(-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2),3.0-3.3(-CH(CH2O-)2-,-CH2CH2C(＝CH)N＝N-,-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-C(CH3)(CH2O-)2),4.20-4.30(-CH2OCOOCH2-),4.46(-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-),7.75(-CH2CH2C(＝CH)N＝N-)；Mn≈41kDa,PDI＝1.02.
e、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入40g由上步制备的羟基裸露的八臂聚乙二醇(H1-9,经甲苯共沸除水)和20g硫辛酸，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(600mL)，搅拌至溶解后，再依次加入40mL三乙胺、40g二环己烷碳二亚胺(DCC)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到八臂聚乙二醇硫辛酸(C14-1)。
本例所述八臂聚乙二醇双硫衍生物(C14-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现了双硫衍生物的特征峰，如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20-1.70(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-),1.98(-CH2CH2-S-S-),2.32-2.60(-CH(CH2)-S-S-,-CH2CH2-S-S-,-CHC(＝O)CH2-)；Mn≈42kDa,PDI＝1.02.
实施例17：八臂聚乙二醇被保护的胺衍生物(C6-3)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000390
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42与实施例16一致,g＝0,k＝1,F＝CH2CH2NH-Fmoc(Z2不存在，Z1为亚乙基，R01为NPG5)。设计 总分子量约为35.0kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*4000＝32000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈n≈91。
向干燥洁净的1000mL圆底烧瓶中依次加入30g异端官能化聚乙二醇(S17-1,Mn约4kDa，PDI＝1.03),100mmol的4-二甲基氨基吡啶、200mL无水二氯甲烷，搅拌溶解。边搅拌变加入18mmol三光气，持续搅拌20min。加入上述制得的八羟基小分子化合物S16-4(1mmol)、DMAP(12.2g,100mmol)的二氯甲烷溶液200mL。搅拌混匀。室温条件下反应2h，溶液经洗涤、沉淀即得到被保护的胺衍生物(C6-3)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000391
本例所述八臂聚乙二醇被保护的胺衍生物(C6-3)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29-1.40(-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-,-CH3),1.52-1.80(-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2),3.0-3.3(-CH(CH2O-)2-,-CH2CH2C(＝CH)N＝N-,-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-CONHCH2CH2-,-OCONHCH2CH2,-C(CH3)(CH2O-)2),4.20-4.30(-CH2OCOOCH2-,-CH2OCONHCH2CH2,),4.45-4.70(-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-,Ar-CH-CH2-),7.75(-CH2CH2C(＝CH)N＝N-),7.28-7.87(-Ar-H)；Mn≈35kDa,PDI＝1.03.
实施例18：八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物(E1-1)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000392
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000393
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000394
(氮原子支化中心，对称),二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝0,k＝1,F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000395
(Z2为亚乙基，Z1为NHCOCH2CH2，R01为MAL)。设计总分子量约为42.1kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000＝40000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈113。
Figure PCTCN2016085286-appb-000396
a、在反应釜中，依次加入10mmol实施例3合成的四羟基小分子化合物S3-4，氮气保护，加入500mL二氯甲烷、20mL吡啶和10g对甲苯磺酰氯，在室温下反应24小时后，加入1mol/L盐酸中和至pH<7后，水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。继续往反应釜中加入20mL吡啶和50mmol双羟基保护的仲胺化合物S18-1。
b、在室温下反应24小时后，加入1mol/L盐酸中和至pH<7后，水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到八羟基被保护的化合物S18-2。
c、用四氢呋喃溶解，加入四叔丁基氟化铵(TBAF)，反应过夜后，经柱层析即得到八羟 基小分子化合物S18-3。
八羟基小分子所述化合物S18-3的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.26(-NCH3),2.30-2.45(NCH2CH2N),2.55(-NCH2CH2OH),3.43-3.55(-CH2CH2OH).
d、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、八羟基小分子引发剂(S22-2，1.266mmol)和二苯基甲基钾(4.0mmol)。
e、加入计算量的环氧乙烷，逐步升温至温度为60℃，反应48小时。加入过量的质子源甲醇，浓缩、沉淀得到八臂聚乙二醇S18-4。
Figure PCTCN2016085286-appb-000397
所述八臂聚乙二醇S18-4的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.26(-NCH3),2.37(NCH2CH2N),2.55(-NCH2CH2O-),3.40-3.80(-OCH2CH2O-,-NCH2CH2O-)；Mn≈41kDa,PDI＝1.04.
f、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入上述中制得八臂聚乙二醇S18-4后，氮气保护，加入500mL无水无氧的二氯甲烷、40mL吡啶和10g对甲苯磺酰氯，在室温下反应24小时后，加入1mol/L盐酸中和至pH<7后，水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL)，合并有机相，浓缩后加入800mL氨水溶液(质量分数为40％)，搅拌至完全溶解，在室温下反应一周后，用二氯甲烷(3*200mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-2)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000398
所述八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-2)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.26(-NCH3),2.37(NCH2CH2N),2.55(-NCH2CH2O-),2.70-2.85(-CH2CH2NH2),3.40-3.80(-OCH2CH2O-,-NCH2CH2O-).
g、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g由上步制备的八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-2,经甲苯共沸除水)和10gβ-马来酰亚胺丙酸，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(600mL)，搅拌至溶解后，再依次加入40mL三乙胺、40g二环己烷碳二亚胺(DCC)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色的八臂聚乙二马来酰亚胺衍生物(E1-1)。
本例所述八臂聚乙二马来酰亚胺衍生物(E1-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现马来酰亚胺的特征峰，如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.70-2.80(-NHC(＝O)CH2CH2-),3.92(-NHCOCH2CH2N-),6.81(-CH＝CH-)；Mn≈42kDa,PDI＝1.04.
实施例19：八臂聚乙二醇硫醇衍生物(C2-1)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000399
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000400
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000401
(碳支化中心，对称),二价连接基L11＝L12＝L21＝L22＝L31＝L32＝L41＝L42为OC(＝S)NHCH2CH2,g＝0,k＝1,F＝CH2CH2NHCOCH2CH2SH。设计总分子量约为17.9kDa，其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*2000＝16000Da，EO单元数n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝46。
a、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入40mmol的2,2-二羟甲基丙酸20mmol、过量二氢吡喃(100mmol)、对甲苯磺酸，30℃下在二氯甲烷中反应12小时；将反应釜打开，水洗，干燥后将溶剂浓缩，柱层析，干燥，即得到两端羟基吡喃保护的化合物(S19-1)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000402
b、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入50mmol的2,2-二羟甲基丙酸、过量的两端羟基被四氢吡喃保护的化合物(S19-1)、20mL三乙胺，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(500mL)，搅拌至溶解，再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，柱层析，浓缩即得到八羟基被四氢吡喃保护的小分子化合物S19-2。在干燥洁净的容器中加入所制得的小分子化合物S19-2，用甲醇溶解，加入1M盐酸至pH＝3.0，反应4小时后，经浓缩，沉淀，过滤，重结晶，干燥，得八羟基小分子化合物S19-3。
Figure PCTCN2016085286-appb-000403
本例所述八羟基小分子化合物S19-3的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(-CH3),3.73(-OCH2CHOCO),3.84(-CCH2OH),4.20(-CHCH2OCO),4.88(-OCH2CHOC(＝O)).
c、在圆底烧瓶中，加入八羟基小分子化合物(S19-3)，氮气保护，二氯甲烷溶解后，冰浴下，缓慢滴加单分散的异端官能化异硫氰酸酯衍生物(S19-4，EO单元数为46)后，恢复至室温后，反应8个小时后，加入过量的活化硅胶，过滤，浓缩，重结晶，得到八臂聚乙二醇被保护胺衍生物(C6-3)。
本例所述八臂聚乙二醇被保护胺衍生物(C6-3)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(-CH3),2.73(-OCSNHCH2CH2O),3.00-3.20(-OCH2CH2NH-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCSNHCH2CH2O,-OCH2CH2NH-),4.20(-CHCH2O(C＝O)),4.88(-OCH2CHOC(＝O))。
Figure PCTCN2016085286-appb-000404
d、在干燥洁净的容器中加入上述八臂聚乙二醇被保护胺衍生物(C6-3)，用二氯甲烷溶解，加入TFA至0.1M，反应4小时后，调节PH至中性，萃取、沉淀即可得到八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-2)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000405
本例所述八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-2)的氢谱数据除主链结构特征峰外，胺基保护基的特征吸收峰消失，并出现乙胺基的特征峰，如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.70-2.85(-CH2CH2NH2).
e、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g步骤d制备的八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-2)和110mL三乙胺，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(200mL)，搅拌至溶解后，再缓慢加入过量的N-琥珀酰亚胺3-(2-吡啶二硫代)丙酸酯二氯甲烷溶液(500mL)，室温下反应24小时后，加入饱和氯化铵溶液后，浓缩，加入400mL水溶解后，用二氯甲烷洗涤(3*150mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，异丙醇重结晶，得到八臂聚乙二醇被保护硫醇衍生物(C13-1)。
本例所述八臂聚乙二醇被保护硫醇衍生物(C13-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现吡啶硫醚的特征峰，如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.40-2.80(-CH2CH2S-S-),7.10-8.20(-C5H4N-).
Figure PCTCN2016085286-appb-000406
f、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g步骤e制得八臂聚乙二醇被保护硫醇衍生物(C13-1)后，氮气保护，加入400mL四氢呋喃，搅拌至完全溶解，加入10g二硫苏糖醇，在室温下反应24小时后，浓缩后用饱和食盐水洗涤(3*100mL)，干燥，浓缩，异丙醇重结晶，得到八臂聚乙二醇硫醇衍生物(C2-1)。
本例所述八臂聚乙二醇硫醇衍生物(C2-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，保护基吡啶硫醚的特征峰消失，出现硫醇的特征峰如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.60(-SH),2.85(-OCH2CH2SH)。
实施例20：八臂聚乙二醇硫酯衍生物(C17-1)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000407
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,n与实施例19一致,g＝0,k＝1,F＝CH2CH2NHCOCH2CH2SCOCH3(Z2为CH2CH2NH，Z1为COCH2CH2，R01为SCOCH3)。设计总分子量约为18.2kDa，每个PEG分支链的分子量约为8*2000＝16000Da，EO单元数n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝46。
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g实施例19中制得八臂聚乙二醇硫醇衍生物(C2-1)后加入500mL二氯甲烷溶液后，搅拌至溶解，依次加入三乙胺(8克)和乙酰氯(10克)，在室温下反应过夜后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(3×250mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到八臂聚乙二醇硫酯衍生物(C17-1)。
本例所述八臂聚乙二醇硫酯衍生物(C17-1)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.00-1.30(CH3C(＝O)-)),1.38(-CCH3),2.30-2.50 (CH3CH2C(＝O)-),2.73(-OCSNHCH2CH2O-),2.90-3.10(-OCH2CH2S-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCSNHCH2CH2O-,-OCH2CH2NH),3.90-4.10,(-SCH2CH2O-),4.20(-CHCH2OCO-),4.88(-OCH2CHOCO).
实施例21：八臂聚乙二醇硫代碳酸酯衍生物(C18-1)的制备
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,n与实施例19一致,g＝0,k＝1,F＝CH2CH2NHCOCH2CH2SCOCH3(Z2为CH2CH2NH，Z1为COCH2CH2，R01为SFmoc)。设计总分子量约为19.6kDa，每个PEG分支链的分子量约为8*2000＝16000Da，EO单元数n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝46。
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g实施例19中制得八臂聚乙二醇硫醇衍生物(C2-1)后加入500mL二氯甲烷溶液后，搅拌至溶解，依次加入三乙胺(8克)和9-芴甲氧羰酰氯(20克)，在室温下反应过夜后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(3×250mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到八臂聚乙二醇硫代碳酸酯衍生物(C18-1)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000408
本例所述八臂聚乙二醇硫代碳酸酯衍生物(C18-1)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(-CCH3),2.30-2.50(CH3CH2C(＝O)-),2.73(-OCSNHCH2CH2O),2.90-3.10(-OCH2CH2S-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-CCH2O,-OCH2CH2NH),3.90-4.10,(-SCH2CH2O-),4.20-4.46(-CHCH2O(C＝O),-OCOOCH2CH-Ar),4.78-4.88(-OCOOCH2CH-Ar,-OCH2CHO(C＝O)),7.28-7.87(-Ar-H).
实施例22：八臂聚乙二醇衍生物的制备
八臂聚乙二醇环烯衍生物(E9-1)
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000409
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000410
(碳支化中心，不对称),二价连接基L11＝L12＝L21＝L22＝L31＝L32＝L41＝L42＝CH2CH2,g＝0,k＝1,F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000411
(Z2为CH2,Z1为CONHCH2,R01为降冰片烯基)。设计总分子量约为37.5kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*4400＝35200Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈100。
Figure PCTCN2016085286-appb-000412
a、在洁净的1L圆底烧瓶中，依次加入20％的氢氧化钾水溶液250mL、50mmol的1,4-丁二醇二缩水甘油醚反应4小时，经萃取、洗涤、干燥、浓缩后转移到干燥洁净的1L圆底烧瓶中，加入四氢呋喃400mL、7.2g氢化钠，然后加入过量的溴丙炔，反应温度在30℃，反应时间为12小时，反应液浓缩后用二氯甲烷溶解，经洗涤、干燥、柱层析之后得到四炔基化合物(S22-1)。
本例所述四炔基化合物(S22-1)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.15(-OCH2CH2CH2CH2O-),2.40-2.60(HC≡CCH2O-),3.27-3.63(-OCH2CH2CH2CH2O-,-OCH2CH(O)CH2O-),4.15-4.35(HC≡CCH2O-).
b、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入400mL四氢呋喃、50mmol g四炔基化合物(S22-1)和500mmol的2-巯基乙醇，氮气保护，加入3％wt的DMAP四氢呋喃(200mL)，室温紫外 光下反应24小时后，浓缩，柱层析，得到八羟基化合物(S22-2)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000413
c、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、八臂引发剂(S22-2，1.266mmol)和二苯基甲基钾(4.0mmol)。
d、加入计算量的环氧乙烷，逐步升温至温度为60℃，反应48小时。加入过量的质子源甲醇，浓缩、沉淀得到八臂聚乙二醇(H1-10)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000414
本例所述八臂聚乙二醇(H1-10)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.15(-OCH2CH2CH2CH2O-),2.61-2.90(-SCH2CH2-,-OCH2CH(S)CH2S-),3.13(-OCH2CH(S)CH2S-),3.27-3.33(-OCH2CH2CH2CH2O-),3.40-3.80(-OCH2CH2O-,-OCH2CH(O)CH2O-,OCH2CH(S)CH2S-)；Mn≈36kDa,PDI＝1.04.
e、将上步得到的八臂聚乙二醇(H1-10)溶于500mL水中，加入过量的氢氧化钾(20mmol)，然后加入过量溴乙酸钠(50mmol)，反应温度在30℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，冰浴下，用3M的盐酸调节pH至pH＝1，反应温度在30℃，搅拌1小时后，用二氯甲烷萃取，浓缩。在0℃无水乙醚中沉淀，过滤，重结晶，干燥，即得八臂聚乙二醇乙酸衍生物(D1-4)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000415
本例所述八臂聚乙二醇乙酸衍生物(D1-4)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现羧酸的特征峰，如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.35(-CH2COOH).
f、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g上述的八臂聚乙二醇乙酸衍生物(D1-4,甲苯共沸除水)、10mL三乙胺和5g 5-降冰片烯-2-甲胺，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(160mL)，搅拌至溶解，再加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇环烯衍生物(E9-1)。
本例所述八臂聚乙二醇环烯衍生物(E9-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现降冰片烯的特征峰如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35-1.60(-CH2CH(CH2)CH＝CHCH-),2.15-2.35(-CH2CH(CH2)CH＝CHCH-),5.40-5.70(-CH2CH(CH2)CH＝CHCH-)；Mn≈38kDa,PDI＝1.04。
八臂聚乙二醇环炔衍生物(G1-1)
Figure PCTCN2016085286-appb-000416
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,n与实施例E9-1一致,g＝0,k＝1,F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000417
(Z2为CH2,Z1为酯基,R01为环辛炔基)。设计总分子量约为37.5kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*4400＝35200 Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈100。
Figure PCTCN2016085286-appb-000418
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g上述的八臂聚乙二醇乙酸衍生物(D1-4,甲苯共沸除水)、10mL三乙胺和5g 2-羟基环辛炔(S22-3)，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(160mL)，搅拌至溶解，再加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇环炔衍生物(G1-1)。
本例所述八臂聚乙二醇环炔衍生物(G1-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现环炔基的特征峰如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28-1.98(-CHC≡CCH2CH2CH2CH2CH2-),4.90-5.15(-CHC≡CCH2-)；Mn≈38kDa,PDI＝1.04。
八臂聚乙二醇环炔衍生物(G4-1)
Figure PCTCN2016085286-appb-000419
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,n与实施例E9-1一致,g＝0,k＝1,F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000420
(Z2为CH2,Z1为酯基,R01为环炔基)。设计总分子量约为37.7kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*4400＝35200Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈100。
Figure PCTCN2016085286-appb-000421
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g上述的八臂聚乙二醇乙酸衍生物(D1-4,甲苯共沸除水)、10mL三乙胺和5g羟基环炔化合物(S22-4)，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(160mL)，搅拌至溶解，再加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇环炔衍生物(G4-1)。
本例所述八臂聚乙二醇环炔衍生物(G4-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现环炔基的特征峰如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.19(-CH(CH)2-),0.79(-COOCH2CH-),4.21(-COOCH2-),1.47(-CH2CH2CC-),2.03(-CH2CH2CC-)。
本例所述八臂聚乙二醇环炔衍生物(G4-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现环炔基的特征峰如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.19(-COOCH2CH(CH)2-),0.79(-COOCH2CH-),1.47(-CH2CH2C≡C-),2.03(-CH2CH2C≡C-),4.21(-COOCH2-)；Mn≈38kDa,PDI＝1.04。
实施例23：八臂聚乙二醇衍生物的制备
八臂聚乙二醇环炔类衍生物(G9-1)
Figure PCTCN2016085286-appb-000422
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000423
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000424
(碳支化中心，不对称)，二价连接基L11＝L12＝L21＝L22＝L31＝L32＝L41＝L42＝COCH2,g＝0,k＝1,F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000425
(Z2不存在,Z1为羰基,R01为苯并环辛炔基)。设计总分子量约为10.6kDa，其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*1000＝8000Da，EO单元数n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝22。
a、在洁净的500mL圆底烧瓶中，依次加入20％的氢氧化钾水溶液250mL、50mmol的新戊二醇二缩水甘油醚反应4小时，经萃取、洗涤、干燥、浓缩后转移到干燥洁净的1L圆底烧瓶中，然后加入10mL三乙胺和5g被保护的6,8-二巯基辛酸S23-1，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(160mL)，搅拌至溶解，再加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，重结晶，得到八巯基被保护的化合物S23-2。
Figure PCTCN2016085286-appb-000426
a、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g上述中制得八巯基被保护的化合物S23-2后，氮气保护，加入400mL四氢呋喃，搅拌至完全溶解，加入10g二硫苏糖醇，在室温下反应24小时后，浓缩后用饱和食盐水洗涤(3*100mL)，干燥，浓缩，异丙醇重结晶，得到八巯基化合物S23-3。
Figure PCTCN2016085286-appb-000427
本例所述八巯基化合物S23-3的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.99(-CH3),1.50-.180(HSCH2CH2CH(SH)CH2CH2CH2-),2.32(-CH2COO-),2.50-2.60(-CH2CH2SH,-CH2CH(SH)-),3.38-3.76(-COOCH2CH(O)CH2O-,-OCH2C(CH3)2-),4.30(-COOCH2CH(O)CH2O-).
b、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入1mmol中制得八巯基化合物(S23-3)后加入500mL二氯甲烷溶液后，搅拌至溶解，依次加入5mL三乙胺和8mmol单分散的异端羟基保护聚乙二醇酰氯衍生物(S23-4，EO单元数为22)，在室温下反应过夜后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(3×250mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到羟基保护的八臂聚乙二醇衍生物(H2-2)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000428
本例所述羟基保护的八臂聚乙二醇衍生物(H2-2)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.21(-Si(CH3)2),0.90-1.04(-CH3),1.50-.180(-SCH2CH2CH(S)CH2CH2CH2-),2.32(-CH2COO-),2.79-2.87(-CH2CH2S-,-CH2CH(S)-),3.40-3.80(-OCH2CH2O-,-COOCH2CH(O)CH2O-,-OCH2CH2OSi-,-OCH2C(CH3)2-),3.80-4.00 (-OCH2CH2OSi-),4.30(-COOCH2CH(O)CH2O-).
c、在干燥洁净的容器中加入上述中制得的羟基保护八臂聚乙二醇衍生物(H2-2)，用四氢呋喃溶解，加入四叔丁基氟化铵(TBAF)，反应过夜后，即得到羟基裸露的八臂聚乙二醇(H1-11)。
本例所述八臂聚乙二醇(H1-11)的氢谱数据如下除主链结构特征峰外，二甲基叔丁基硅氧烷的特征吸收峰消失，如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90-1.04(-CH3),1.50-.180(-SCH2CH2CH(S)CH2CH2CH2-),4.32(-CH2COO-)2.79-2.87(-CH2CH2S-,-CH2CH(S)-),3.40-3.80(-OCH2CH2O-,-COOCH2CH(O)CH2O-,-OCH2C(CH3)2-),4.30(-COOCH2CH(O)CH2O-).
d、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入16g步骤c制得的八臂聚乙二醇(H1-11)后加入500mL二氯甲烷溶液后，搅拌至溶解，依次加入5mL三乙胺和环炔基化合物(S23-5)，在室温下反应过夜后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(3×250mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到羟基保护的八臂聚乙二醇衍生物八臂聚乙二醇苯并环辛炔衍生物(G9-1)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000429
本例所述八臂聚乙二醇苯并环辛炔衍生物(G9-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现了环炔基团的特征峰，如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.32(-CH2CH2CC-),2.72(-CH2CH2CC-),7.35-7.82(Ar-H)。
八臂聚乙二醇环烯类衍生物(E8-1)
Figure PCTCN2016085286-appb-000430
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,n与实施例G9-1一致,g＝0,k＝1,F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000431
(Z2不存在,Z1为羰基,R01为环辛烯基)。设计总分子量约为10.3kDa，八个PEG分支链的分子量约为8*1000＝8000Da，EO单元数n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝22。
Figure PCTCN2016085286-appb-000432
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入16g上述制得的八臂聚乙二醇(H1-11)、甲苯(500mL)，然后加入酸酐(400mmol)，反应温度在50℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，溶剂浓缩后，在0℃无水乙醚中沉淀，过滤，干燥，即得八臂聚乙二醇环辛烯衍生物(E8-1)。
本例所述八臂聚乙二醇环辛烯衍生物(E8-1)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28-1.38(-OC(＝O)CH(CH2)CH2CH2-)；1.51-1.80(-OC(＝O)CH(CH2)CH2-)；1.90-2.01(-CH2CH＝CH-CH2-),2.31(-OC(＝O)CH(CH2)2-),5.42(-CH2CH＝CH-CH2-).
实施例24：八臂聚乙二醇缩醛类衍生物(D7-1)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000433
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000434
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000435
(碳支化中心、不对称)，二价连接基L11＝L12＝L21＝L22＝L31＝L32＝L41＝L42＝CH2CH2g＝0k＝1F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000436
设计总分子量约为5.8kDa，其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*500＝4000Da，EO单元数n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝12。
a、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入50mmol伯胺被保护的二乙烯三胺(S24-1)和110mL三乙胺，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(200mL)，搅拌至溶解后，再缓慢加入20mmol的3,3-二硫代二丙酸二(N-琥珀酰亚胺)酯二氯甲烷溶液(500mL)，室温下反应24小时后，加入饱和氯化铵溶液后，浓缩，加入400mL水溶解后，用二氯甲烷洗涤(3*150mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，异丙醇重结晶。用二氯甲烷溶解，加入TFA至0.1M，反应4小时后，调节PH至中性，萃取、沉淀即可得到四伯胺化合物(S24-2)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000437
本例所述四伯胺化合物(S24-2)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.48(-SCH2CH2C(＝O)-),2.76(-CON(CH2CH2-)2),2.84(-SCH2CH2C(＝O)-),3.46(-CON(CH2CH2-)2).
b、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入上述四伯胺化合物(S24-2)，加入PH＝8的缓冲溶液溶解后，加入单分散的异端官能化聚乙二醇醛基衍生物(S24-3,EO单元数为12)，室温搅拌3小时后，加入过量的氰基硼氢化钠，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，异丙醇重结晶得到四臂聚乙二醇乙缩醛衍生物(S24-4)
本例所述四臂聚乙二醇乙缩醛衍生物(S24-4)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.59(-NHCH2CH2CH2O-),2.48-2.55(-SCH2CH2C(＝O)-,-NHCH2CH2CH2O-),2.66(-CON(CH2CH2-)2),2.84(-SCH2CH2C(＝O)-),3.32-3.37(-CON(CH2CH2-)2,-NHCH2CH2CH2O-),3.40-4.0(-OCH2CH2O-,-OCH2CH(O)O-),5.20-5.25(-OCH2CHO(O)-).
Figure PCTCN2016085286-appb-000438
c、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g的单分散异端官能化聚乙二醇丙酸衍生物(S24-5,EO单元数n＝12,甲苯共沸除水)、10mL三乙胺和10g上述制得的四臂聚乙二醇乙缩醛衍生物(S24-4)，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(160mL)，搅拌至溶解，再加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩， 异丙醇重结晶得到八臂聚乙二醇乙缩醛衍生物(D7-1)。
本例所述八臂聚乙二醇缩醛类衍生物(D7-1)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.73(-N(C＝O)CH2CH2CH2O-),2.35(-C(＝O)CH2CH2O-),2.48-2.55(-SCH2CH2C(＝O)-,-NCH2CH2CH2O-),2.66(-CON(CH2CH2-)2),2.84(-SCH2CH2C(＝O)-),3.20-3.37(-N(C＝O)CH2CH2CH2O-,-N(C＝O)CH2CH2CH2O-),3.40-4.0(-OCH2CH2O-,-OCH2CH(O)O-,-CON(CH2CH2N)2,-C(＝O)CH2CH2O-),5.20-5.25(-OCH2CHO(O)-).
实施例25：八臂聚乙二醇磺酸酯类类衍生物(B1-3)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000439
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000440
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000441
(硅原子支化中心，对称),二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝0,k＝1,F＝CH2CH2OTs。设计总分子量约为26.2kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*3000＝24000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈68。
a、在洁净的1L圆底烧瓶中，依次加入20％的氢氧化钾水溶液250mL、50mmol的二乙二醇二缩水甘油醚反应4小时，经萃取、洗涤、干燥、浓缩后转移到干燥洁净的1L圆底烧瓶中，加入四氢呋喃400mL、7.2g氢化钠，然后加入过量的化合物S25-1，反应温度在30℃，反应时间为12小时，反应液浓缩后用二氯甲烷溶解，经洗涤、干燥、柱层析之后得到羟基保护的化合物(25-2)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000442
b、在干燥洁净的容器中加入四羟基保护的化合物(25-2)，用四氢呋喃溶解，加入四叔丁基氟化铵(TBAF)，反应过夜后，即得到八羟基引发剂(25-3)。
本例所述八羟基引发剂(25-3)的氢谱数据如下：
Figure PCTCN2016085286-appb-000443
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.60(-SiCH2CH2CH2OH,-CH2OCH2CH2CH2Si-),1.50(-CH2OCH2CH2CH2Si-,1.5-SiCH2CH2CH2OH),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-SiCH2CH2CH2OH,-OCH2CH(O)CH2O-,-OCH2CH(O)CH2O-,-CH2OCH2CH2CH2Si-).
c、水无氧的密闭反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、八羟基引发剂(25-3，1.266mmol)和二苯基甲基钾(DPMK,4.0mmol)。
d、入计算量的环氧乙烷，逐步升温至温度为60℃，反应48小时。
e、过量的质子源甲醇，浓缩、沉淀得到八臂聚乙二醇(H1-12)。
本例所述八臂聚乙二醇(H1-12)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.60(-SiCH2CH2CH2OH,-CH2OCH2CH2CH2Si-),1.50(-CH2OCH2CH2CH2Si-,1.5-SiCH2CH2CH2OH,3.40-3.80(-CH2CH2O-,-SiCH2CH2CH2OH,-OCH2CH(O)CH2O-,-OCH2CH(O)CH2O-,-CH2OCH2CH2CH2Si-)；Mn≈25kDa,PDI＝1.03.
Figure PCTCN2016085286-appb-000444
f、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g的八臂聚乙二醇(H1-12)后，氮气保护，加入500mL二氯甲烷、20mL吡啶和5g对甲苯磺酰氯，在室温下反应24小时后，加入1mol/L盐酸中和至pH<7后，水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到八臂聚乙二醇磺酸酯衍生物(B1-3)。
本例所述八臂聚乙二醇磺酸酯类类衍生物(B1-3)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现了对甲苯磺酸酯的特征峰，如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.35(CH3C6H4SO2-),4.20(-OCH2CH2OSO2-),7.30(CH3C6H4SO2-),7.80(CH3C6H4SO2-)；Mn≈26kDa,PDI＝1.03.
实施例26：八臂聚乙二醇胺类衍生物修饰生物素(I13-1)的制备方法
Figure PCTCN2016085286-appb-000445
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000446
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000447
(碳支化中心，不对称),二价连接基L11＝L12＝L21＝L22＝L31＝L32＝L41＝L42＝CONHCH2CH2,L0不存在,g＝0,k＝1,F中Z2为CH2CH2,Z1为NH,R01为生物素酰基。设计总分子量约为4.5kDa，其中八个单分散PEG分支链的分子量为8*88＝704，EO单元数n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝2。
a、在反应釜中，依次加入四氢呋喃、20mmol双(三羟甲基)丙烷以及过量的二苯基甲基钾(100mmol)，然后加入过量双羟基保护的氯代物S26-1(100mmol)，回流过夜，经中和、萃取、洗涤、柱层析后得到八羟基被保护的小分子化合物S26-2
Figure PCTCN2016085286-appb-000448
b、在干燥洁净的容器中加入上步制得的八羟基被保护的小分子化合物S26-2，用甲醇溶解，加入1M盐酸至pH＝3.5，反应4小时后，即得到八羟基裸露的小分子化合物S26-3。
本例所述八羟基裸露的小分子化合物S26-3的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90(CH3CH2C(CH2O-)3-),1.09(CH3C(CH2OH)-),1.25(CH3CH2C(CH2O-)3-),3.52(CH3C(CH2OH)-),3.61-3.77(CH3C(CH2OCH2)-),5.67(CH3CH2C(CH2O-)3-).
c、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入50mmolg上步制备的八羟基裸露的小分子化合物 S26-3，经甲苯共沸除水。接着加入500mL乙腈、40mL三乙胺和500mmol N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，在室温下反应24小时后，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的活性酯S26-4。
Figure PCTCN2016085286-appb-000449
本例所述活性酯S26-4的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90(CH3CH2C(CH2O-)3-),1.48(CH3C(CH2O)-),1.25(CH3CH2C(CH2O-)3-),2.70-2.85(-(O＝)CCH2CH2C(＝O)-),3.40-3.80(CH3CH2C(CH2O-)3-,CH3C(CH2O)-,CH3C(CH2OCH2)-),4.24-4.49(CH3C(CH2OCH2)-).
d、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10mmolg上步制备的活性酯S26-4，500mL乙腈、40mL三乙胺和100mmol的生物素衍生物S26-5，在室温下反应24小时后，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇胺类衍生物修饰生物素(I13-1)。
本例所述八臂聚乙二醇胺类衍生物修饰生物素(I13-1)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90(CH3CH2C(CH2O-)3-),1.25-1.62((CH3CH2C(CH2O-)3-,-CH2CH2CH2CH2CONH-,CH3C(CH2O)-),),2.11(-CH2CONH-),2.70-3.50(-CHSCH2-,-CH2CH2NH-),3.40-3.80(CH3CH2C(CH2O-)3-,-CH2CH2O-,CH3C(CH2O)-,CH3C(CH2OCH2)-,-OCH2CH2NH),4.24-4.49(CH3C(CH2OCH2)-),4.55-4.60(-CHNHC(＝O)NHCH-).
实施例27：八臂聚乙二醇炔基衍生物(F3-2)的制备方法
Figure PCTCN2016085286-appb-000450
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000451
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000452
(氮原子支化中心，对称),二价连接基L11＝L12＝L21＝L22＝L31＝L32＝L41＝L42＝OCONH(CH2)6NHCOO(CH2)2,L0不存在,g＝0,k＝1,F为CH2C≡CH(Z2不存在，Z1为亚甲基，R01为乙炔基)。设计总分子量约为26.8kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*3000＝24000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈68。
a、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入100mmol季戊四醇四-3-巯基丙酸酯、100mL三乙胺和500mmol的羟基被保护的N,N-N,N-二羟乙基甘氨酸(S27-1)，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(600mL)，搅拌至溶解，再加入100g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到八羟基被保护的化合物(S27-2)。
b、在干燥洁净的容器中加入上述制得到的八羟基被保护的化合物(S27-2)，用四氢呋喃溶解，加入四叔丁基氟化铵(TBAF)，反应过夜后，即得到八羟基裸露的化合物(S27-3)。
本例所述八羟基裸露的化合物(S27-3)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.53(-CH2CH2OH),2.91(-CH2CH2S-),3.26(-CH2CH2S-),3.41-3.47(-CH2CH2OH,-SC(＝O)CH2-),4.01(C(CH2O-)4).
Figure PCTCN2016085286-appb-000453
c、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中，依次加适量的八羟基裸露的化合物(S27-3)，二丁基锡二月桂酸酯(0.01mmol)，溶于100mL的DMSO，然后逐滴加入含有25mmol异端炔保护的-聚乙二醇异氰酸酯(S27-4，Mn约3kDa，PDI＝1.04)的二氯甲烷溶液中。经浓缩，沉淀，过滤，重结晶，干燥，得到八臂聚乙二醇被保护的炔基衍生物(F4-2)。
本例所述八臂聚乙二醇被保护的炔基衍生物(F4-2)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.21(-Si(CH3)2)，0.98(-SiC(CH3)3),1.52(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-),1.29(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-),2.64(-N(CH2CH2-)2),2.91(-CH2CH2S-),3.04-3.18(CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)；3.26(-CH2CH2S-,-N(CH2CH2-)2),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-S(C＝O)CH2-,-OCH2CH2OSi-),3.80-4.00(-OCH2CH2OSi-,C(CH2O-)4),4.15-4.35(-C≡CCH2O-).
Figure PCTCN2016085286-appb-000454
d、在干燥洁净的容器中加入八臂聚乙二醇被保护的炔基衍生物(F4-2)，用四氢呋喃溶解，加入四叔丁基氟化铵(TBAF)，反应过夜后，即得到八臂聚乙二醇炔基衍生物(F3-2)。
本例所述八臂聚乙二醇炔基衍生物(F3-2)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-),1.29(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-),2.40-2.70(HC≡CCH2O-,-N(CH2CH2-)2),2.91(-CH2CH2S-),3.04-3.18(CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)；3.26(-CH2CH2S-,-N(CH2CH2-)2),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-SC(＝O)CH2-),4.01(C(CH2O-)4),4.15-4.35(-C≡CCH2O-)；Mn≈27kDa,PDI＝1.04.
实施例28：八臂聚乙二醇末端环状支化的醇衍生物的制备方法
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,n与实施例27一致,g＝1,k>1,L0含三氮唑环,G为β-CD骨架,F＝OH(Z2、Z1均不存在，R01为羟基)。设计总分子量约为36.1kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*3000＝24000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈68。
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g实施例27所制得的八臂聚乙二醇炔基衍生物(F3-2)和10g单-6-O-(叠氮基)-β-环糊精(S28-1，β-CD-N3)，氮气保护，加入溶剂四氢呋喃(200mL)，搅拌至溶解，室温下反应24小时后，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇末端环状支化的醇衍生物。
本例所述八臂聚乙二醇多羟基衍生物的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-),1.29(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-),2.40-2.70(-N(CH2CH2-)2),2.90-3.18((-O)2CHCHCHCH-,-CH2CH2S-,CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)；3.26(-CH2CH2S-,-N(CH2CH2-)2),3.40-4.10(-CH2CH2O-,-SCOCH2-,-NCH2CH-,-OCHCH2OH,(-O)2CHCHCHCH-,C(CH2O-)4),4.05-4.25(-HC＝CCH2O-),4.90-5.10((-O)2CHCHCHCH-),7.10-7.40(-HC＝CCH2O-)；Mn≈36kDa,PDI＝1.04.
实施例29：八臂聚乙二醇胺衍生物的制备方法
八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-3)
Figure PCTCN2016085286-appb-000455
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000456
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000457
(碳支化中心,不对称),二价连接基L11＝L12＝L21＝L22＝L31＝L32＝L41＝L42＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000458
g＝0,k＝1,F＝CH2CH2NH2(Z2不存在,Z1为亚乙基，R01为NH2)。设计总分子量约为6.0kDa，其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*450＝3600Da，对应n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝10。
a、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入50mmol的N,N,N',N'-四(2-羟基丙基)乙二胺、30mL三乙胺和过量的带炔基赖氨酸衍生物S29-1，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(500mL)，搅拌至溶解，再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，重结晶，得到八炔基赖氨酸化合物(S29-2)。
本例所述八炔基赖氨酸化合物(S29-2)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20-1.60(-NCH2CH2CH2CH2CHCO-,CH3CH(O)CH2-),1.70-1.90(-NCH2CH2CH2CH2CHCO-),2.40-2.73(HC≡CCH2O-,CH3CH(O)CH2-),3.10-3.23(-NCH2CH2CH2CH2CHCO-),4.15-4.35(-C≡CCH2O-),4.35-4.55(CH3CH(O)CH2-,-NCH2CH2CH2CH2CHCO-).
Figure PCTCN2016085286-appb-000459
b、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g八炔基赖氨酸化合物(S29-2)和10g O-(2-氨基乙基)-O′-(2-叠氮乙基)壬乙二醇(含9个EO单元)，氮气保护，加入溶剂四氢呋喃(200mL)，搅拌至溶解，室温下反应24小时后，浓缩，异丙醇重结晶，得到八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-3)。
本例所述八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-3)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20-1.60(-NCH2CH2CH2CH2CHCO-,CH3CH(O)CH2-),1.70-1.90(-NCH2CH2CH2CH2CHCO-),2.40-2.73(CH3CH(O)CH2-,-OCH2CH2NH2),3.10-3.23(-NCH2CH2CH2CH2CHCO-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH2CH2NH2),3.85-4.11(-NCH2CH2O-,-NHCOOCH2-),4.35-4.55(CH3CH(O)CH2-,-NCH2CH2CH2CH2CHCO-),7.75(-CH2CH2C(＝CH)N＝N-).
八臂聚乙二醇胺基盐酸盐衍生物(C11-1)
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,n,g,k与实施例C4-3一致,g＝0,k＝1,F＝CH2CH2NH2·HCl(Z2不存在,Z1为亚乙基，R01为NH2·HCl)。其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*450＝3600Da，对应n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝10。
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-3)，氮气保护，加入去离子水(200mL)，搅拌至溶解，3M的盐酸调节pH至pH＝1，反应温度在30℃，搅拌1小时后，用二氯甲烷萃取，浓缩。在0℃无水乙醚中沉淀，过滤，干燥得到八臂聚乙二醇胺盐酸盐衍生物(C11-1)
本例所述八臂聚乙二醇胺盐酸盐衍生物(C11-1)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20-1.60(-NCH2CH2CH2CH2CHCO-,CH3CH(O)CH2-),1.70-1.90(-NCH2CH2CH2CH2CHCO-),2.40-2.73(CH3CH(O)CH2-,-OCH2CH2NH2),3.10-3.23(-NCH2CH2CH2CH2CHCO-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH2CH2NH2),3.85-4.11(-NCH2CH2O-,-NHCOOCH2-),4.35-4.55(CH3CH(O)CH2-,-NCH2CH2CH2CH2CHCO-),7.75(-CH2CH2C(＝CH)N＝N-).
实施例30：八臂聚乙二醇环炔衍生物的制备方法
八臂聚乙二醇环炔衍生物(G1-2)
Figure PCTCN2016085286-appb-000460
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,n,g,k与实施例C4-3一致,g＝0,k＝1,F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000461
(Z2为CH2CH2NH,Z1为COCH2CH2，R01为氮杂环辛炔基)。其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*450＝3600Da，对应n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝10。
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入8g八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-3，甲苯共沸除水)、10mL三乙胺和5g化合物S30-1，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(160mL)，搅拌至溶解，再加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇环炔衍生物(G1-2)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000462
本例所述八臂聚乙二醇环炔衍生物(G1-2)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现环炔基的特征峰，如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.60-2.10(-C≡CCH2CH2CH2N-),2.10-2.70(-C≡CCH2CH2N-,-NC(＝O)CH2CH2C(＝O)O-),3.10-3.50(-C≡CCH2CH2N-,-C≡CCH2CH2CH2N-).
八臂聚乙二醇环炔衍生物(G2-1)
Figure PCTCN2016085286-appb-000463
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,n,g,k与实施例C4-3一致,g＝0,k＝1,Z2为CH2CH2NH,Z1为COCH2CH2，R01为氮杂二苯并环辛炔基)。其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*450＝3600Da，对应n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝10。
Figure PCTCN2016085286-appb-000464
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入8g八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-3，甲苯共沸除水)、10mL三乙胺和5g化合物S30-2，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(160mL)，搅拌至溶解，再加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇环炔衍生物(G2-1)。
本例所述八臂聚乙二醇环炔衍生物(G2-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现二苯并环辛炔的特征峰，如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.60-4.70(ArCH2-),7.32-7.54(Ar-H).
八臂聚乙二醇环炔衍生物(G7-1)
Figure PCTCN2016085286-appb-000465
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,n,g,k与实施例C4-3一致,g＝0,k＝1,Z2为CH2CH2NH,Z1为COCH2CH2，R01为环炔基)。其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*450＝3600Da，对应n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝10。
Figure PCTCN2016085286-appb-000466
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入8g八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-3，甲苯共沸除水)、10mL三乙胺，氮气保护，加入5g化合物S30-3的二氯甲烷溶液(160mL)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇环炔衍生物(G7-1)。
本例所述八臂聚乙二醇环炔衍生物(G7-1)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现环辛炔的特征峰，如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.19(-COOCH2CH(CH)2-),0.79(-COOCH2CH-),1.30-1.50(-C≡CCH2CH2-),1.80-2.10(-C≡CCH2CH2-).4.21(-NHCOOCH2-).
实施例31：八臂聚乙二醇碘代乙酰胺(C10-1)的制备方法
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,n,g,k与实施例C4-3一致,g＝0,k＝1,F为CH2CH2NHC(＝O)CH2I(Z2不存在,Z1为CH2CH2，R01为NHC(＝O)CH2I)。其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*450＝3600Da，对应n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝10。
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入40g实施例30中制得八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-3)后加入500mL二氯甲烷溶液后，搅拌至溶解，依次加入20mL三乙胺和10g碘乙酸和20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液，室温下闭关反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到类白色固体的八臂聚乙二醇碘代乙酰胺(C10-1)。
本例所述八臂聚乙二醇碘代乙酰胺(C10-1)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20-1.60(-NCH2CH2CH2CH2CHCO-,CH3CH(O)CH2-),1.70-1.90(-NCH2CH2CH2CH2CHCO-),2.40-2.73(CH3CH(O)CH2-),3.10-3.28(-NCH2CH2CH2CH2CHCO-,-OCH2CH2NHCOCH2I),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH2CH2NH-),3.85-4.11(-NCH2CH2O-,-NHCOOCH2-,-CH2I),4.35-4.55(CH3CH(O)CH2-,-NCH2CH2CH2CH2CHCO-),7.75(-CH2CH2C(＝CH)N＝N-).
实施例32：八臂聚乙二醇丙烯酸酯衍生物(E2-1)的制备方法
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000467
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000468
(氮原子中心，对称),二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝0,k＝1,F为COCH＝CH2。设计总分子量约为25.7kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*3000＝24000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈68。
Figure PCTCN2016085286-appb-000469
a、往干燥洁净的密闭反应釜中，加入四氢呋喃400mL和二氯乙醚(100mmol)，然后加入过量的羟基被TBS保护的2,2'-二羟基二丙胺，反应温度在30℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，经浓缩、洗涤后、柱层析后得到羟基被TBS保护的中间体。在干燥洁净的容器中加入所制得的中间体，用四氢呋喃溶解，加入四叔丁基氟化铵(TBAF)，反应过夜后，即得到四个羟基小分子化合物S32-1。
Figure PCTCN2016085286-appb-000470
b、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入50mmol四羟基的小分子化合物S32-1后，氮气保护，加入500mL无水无氧的二氯甲烷、20mL吡啶和过量的对甲苯磺酰氯，在室温下反应24小时后，加入1mol/L盐酸中和至pH<7后，水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到四对甲磺酸酯化合物S32-2。
Figure PCTCN2016085286-appb-000471
c、往干燥洁净的密闭反应釜中，加入四氢呋喃400mL和对甲苯磺酸酯(100mmol)，然后加入过量的3,5-二氧-1-环已胺(S32-3)，反应温度在30℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，经浓缩后，用二氯甲烷溶解、洗涤、浓缩后用1M HCl溶解，室温搅拌过夜，经萃取、洗涤、柱层析后得到具有得到八羟基小分子化合物S32-4。
本例所述八羟基小分子化合物S32-4的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.12(CH3CH(N)CH2-)；2.29-2.53(CH3CH(N)CH2-,-OCH2CH2N-)；3.03(CH3CH(N)CH2-)；3.60(-OCH2CH2N-)；4.60(-NCH2OH).
Figure PCTCN2016085286-appb-000472
d、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、八个羟基的小分子化合物S32-3(1.266mmol)和二苯基甲基钾(DPMK,4.0mmol)。加入计算量的环氧乙烷，逐步升温至温度为60℃，反应48小时。加入过量的质子源甲醇，浓缩、沉淀得到八臂聚乙二醇(H1-13)。
本例所述八臂聚乙二醇(H1-13)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.10-1.15(CH3CH(N)CH2-)；2.29-2.53(CH3CH(N)CH2-,-OCH2CH2N-)；3.03(CH3CH(N)CH2-)；3.40-3.80(-OCH2CH2-,-OCH2CH2N-)；4.60(-NCH2O-)；Mn≈25kDa,PDI＝1.03.
e、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入上述制得的八臂聚乙二醇(H1-13,甲苯共沸除水)后，氮气保护，加入无水无氧600mL的四氢呋喃，室温搅拌至溶解，冰浴下，依次加入10mL三乙胺和2mL丙烯酰氯，室温下反应24h，浓缩，加入200mL去离子水，用二氯甲烷(3*75mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3*50mL)洗涤，干燥，浓缩，重结晶得到八臂聚乙二醇丙烯酸酯衍生物(E2-1)。
本例所述八臂聚乙二醇(E2-1)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.10-1.15(CH3CH(N)CH2-)；2.29-2.53(CH3CH(N)CH2-,-OCH2CH2N-)；3.00-3.05(CH3CH(N)CH2-)；3.40-3.80(-OCH2CH2-,-OCH2CH2N-,CH2＝CHCOOCH2CH2O-)；4.22-4.32(CH2＝CHCOOCH2CH2O-)；4.60(-NCH2O-),5.59-6.27(CH2＝CHCOOCH2CH2O-)；Mn≈26kDa,PDI＝1.03.
实施例33：八臂聚乙二马来酰亚胺衍生物(E1-2)的制备方法
Figure PCTCN2016085286-appb-000473
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000474
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000475
(氮原子支化中心，对称)，二价连接基L11＝L12＝L21＝L22＝L31＝L32＝L41＝L42＝NHCO,g＝0,k＝1,F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000476
(Z2不存在，Z1为亚乙基，R01为马来酰亚胺基)。设计总分子量约为25kDa，其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*2816＝22.5kDa，对应n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝65。
a、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10mmol的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N,N,N-四乙酸、20mL三乙胺和50mmol末端胺基被Boc保护的二乙烯三胺(S33-1)，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(500mL)，搅拌至溶解，再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，重结晶，得到末端胺基被Boc保护的化合物S33-2。
本例所述末端胺基被叔丁氧羰基保护的化合物S33-2的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.39(-C(CH3)3),2.41-2.51(-N(CH2-)CH2CH2-),3.29(-N(CH2-)CH2CH2-),3.41-3.52(-CON(CH2CH2NH-)2,3.60-3.71(-CON(CH2CH2NH-)2.
b、在干燥洁净的容器中加入上步值得的末端胺基被Boc保护的化合物S33-2，用二氯甲烷溶解，加入TFA至0.1M，反应4小时后，调节PH至中性，萃取、沉淀即可得到胺基裸露的化合物S33-3。
本例所述胺基裸露的化合物S33-3的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.41-2.51(-N(CH2-)CH2CH2-),2.71-2.81(-CON(CH2CH2NH2)2,3.29(-N(CH2-)CH2CH2-),3.41-3.52(-CON(CH2CH2NH2)2.
Figure PCTCN2016085286-appb-000478
c、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10mmolg上步制备的胺基裸露的化合物S33-3，500mL乙腈、40mL三乙胺和80mmol单分散的异端官能化聚乙二醇衍生物(SS-4,EO单元数n＝65)，在室温下反应24小时后，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的末端胺基被保护的八臂聚乙二醇衍生物(C6-4)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000479
本例所述末端胺基被保护的八臂聚乙二醇衍生物(C6-4)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(-C(CH3)3),2.41-2.51(-N(CH2-)CH2CH2-),3.29(-N(CH2-)CH2CH2-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-CON(CH2CH2NH-)2,-CON(CH2CH2NH-)2).
d、在干燥洁净的容器中加入上步制得的末端胺基被保护的八臂聚乙二醇衍生物(C6-4)，用二氯甲烷溶解，加入TFA至0.1M，反应4小时后，调节PH至中性，萃取、沉淀即可得到八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-4)。
本例所述八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-4)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.40-2.50(-N(CH2-)CH2CH2-),2.70-2.85(-CON(CH2CH2NH-)2,(-OCH2CH2NH2),3.29(-N(CH2-)CH2CH2-)；3.40-3.80(-CH2CH2O-,-CON(CH2CH2NH-)2,-OCH2CH2NH2)；分子量约为24000。
e、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g由上步制备的八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-4,经甲苯共沸除水)和10gβ-马来酰亚胺丙酸，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(600mL)，搅拌至溶解后，再依次加入40mL三乙胺、40g二环己烷碳二亚胺(DCC)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色的八臂聚乙二马来酰亚胺衍生物(E1-2)。
本例所述八臂聚乙二马来酰亚胺衍生物(E1-2)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现马来酰亚胺的特征峰，如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.70-2.80(-NHC(＝O)CH2CH2-),3.92(-NHCOCH2CH2N-),6.81(-CH＝CH-).
实施例34：八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物(E1-3)的制备方法
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000480
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000481
(氮原子支化中心，对称)，二价连接基L11＝L12＝L21＝L22＝L31＝L32＝L41＝L42＝NHCO,g＝0,k＝1,F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000482
(Z2为亚乙基，Z1不存在，R01为MAL)。设计总分子量约为24.8kDa，其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*2816＝22.5kDa，对应n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n＝65。
Figure PCTCN2016085286-appb-000483
a、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10mmol的1,3-丙二胺四乙酸、20mL三乙胺和50mmol末端胺基被Boc保护的二乙烯三胺，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(500mL)，搅拌至溶 解，再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，重结晶，得到末端胺基被Boc保护的化合物S34-1。
Figure PCTCN2016085286-appb-000484
本例所述末端胺基被Boc保护的化合物S34-1的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.39(-C(CH3)3),1.46-1.55(-CH2CH2CH2N(CH2-)2),2.40-2.50(-CH2CH2CH2N(CH2-)2),3.29(-CH2CH2CH2N(CH2-)2),3.40-3.52(-CON(CH2CH2NH-)2,3.60-3.71(-CON(CH2CH2NH-)2.
b、在干燥洁净的容器中加入上步值得的末端胺基被Boc保护的化合物S34-1，用二氯甲烷溶解，加入TFA至0.1M，反应4小时后，调节PH至中性，萃取、沉淀即可得到胺基裸露的八伯胺化合物S34-2。
本例所述胺基裸露的八伯胺化合物S34-2的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46-1.55(-CH2CH2CH2N(CH2-)2),2.40-2.50(-CH2CH2CH2N(CH2-)2),2.70-2.80(-CON(CH2CH2NH2)2；3.29(-CH2CH2CH2N(CH2-)2),3.41-3.52(-CON(CH2CH2NH2)2.
Figure PCTCN2016085286-appb-000485
c、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10mmolg上步制备的胺基裸露的化合物S34-2，500mL乙腈、40mL三乙胺和80mmol单分散的异端官能化聚乙二醇衍生物(S34-3,EO单元数n＝65)，在室温下反应24小时后，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的末端胺基被保护的八臂聚乙二醇衍生物(C6-5)。
本例所述末端胺基被保护的八臂聚乙二醇衍生物(C6-5)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(OC(CH3)3),1.46-1.55(-CH2CH2CH2N(CH2-)2),2.41-2.51(-CH2CH2CH2N(CH2-)2),2.71-2.85(-CON(CH2CH2NH-)2,-OCH2CH2NH),3.29(-CH2CH2CH2N(CH2-)2),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-CON(CH2CH2NH-)2,-OCH2CH2NH-)。
d、在干燥洁净的容器中加入上步制得的末端胺基被保护的八臂聚乙二醇衍生物(C6-5)，用二氯甲烷溶解，加入TFA至0.1M，反应4小时后，调节PH至中性，萃取、沉淀即可得到八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-5)。
本例所述八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-5)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46-1.55(-CH2CH2CH2N(CH2-)2),2.41-2.51(-CH2CH2CH2N(CH2-)2),2.71-2.85(-CON(CH2CH2NH-)2,-OCH2CH2NH2),3.29(-CH2CH2CH2N(CH2-)2),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-CON(CH2CH2NH-)2,-OCH2CH2NH2)。
e、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g由上步制备的八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-5,经甲苯共沸除水)和10gβ-马来酰亚胺丙酸，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(600mL)，搅拌至溶解后，再依次加入40mL三乙胺、40g二环己烷碳二亚胺(DCC)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色的八臂聚乙二马来酰亚胺衍生物(E1-3)。
本例所述八臂聚乙二马来酰亚胺衍生物(E1-3)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现马来酰亚胺的特征峰，如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.70-2.80(-NHC(＝O)CH2CH2N-),3.92(-NHCOCH2CH2N-)，6.81(-CH＝CH-).
实施例35：八臂聚乙二醇羧酸衍生物(D1-4)的制备方法
Figure PCTCN2016085286-appb-000486
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000487
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000488
(氮原子支化中、对称)，二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝0,k＝1,F＝CH2COOH(Z2不存在，Z1为亚甲基，R01为COOH)。设计总分子量约为20.8kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*2500＝20000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈56。
a、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入四氢呋喃(250mL)、赤藓糖醇(2.5mmol)和二苯基甲基钾(20.0mmol)；然后加入过量化合物S35-1(30mmol)，反应温度在30℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，溶剂浓缩后，在0℃无水乙醚中沉淀，过滤，干燥，即得端羟基硅醚保护的化合物S35-2。
Figure PCTCN2016085286-appb-000489
本例所述端羟基硅醚保护的化合物S35-2的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.21(-Si(CH3)2),0.98(-SiC(CH3)3),2.45-2.65(-NCH2CH2OSi-,-NCH2CH2OCH-),3.90(-NCH2CH2OSi-),3.40-3.60(-NCH2CH2OCH-,-OCH(CH)CH2-,-OCH(CH)CH2-).
b、在干燥洁净的容器中加入上述制得的端羟基硅醚保护的化合物S35-2，用四氢呋喃溶解，加入四叔丁基氟化铵(TBAF)，反应过夜后，即得到八羟基引发剂S35-3。
Figure PCTCN2016085286-appb-000490
本例所述八羟基引发剂S35-3的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.45-2.65(-NCH2CH2OH,-NCH2CH2O-),3.90(-NCH2CH2OH),3.40-3.60(-NCH2CH2O-,-(CH(O)CH2-)2).
c、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入四氢呋喃(250mL)、八臂引发剂(1.266mmol)和二苯基甲基钾(4.0mmol)；加入计算量的环氧乙烷(570mmol)，逐步升温至温度为60℃， 反应48小时；
d、加入过量的质子源如甲醇，浓缩、沉淀得到八臂聚乙二醇(H1-14)
Figure PCTCN2016085286-appb-000491
本例所述八臂聚乙二醇(H1-14)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.45-2.65(-NCH2CH2OH,-NCH2CH2OCH-),3.30-3.90(-OCH2CH2O-,-NCH2CH2OCH-,-OCH(CH)CH2-,-OCH(CH)CH2-,-NCH2CH2OH)；Mn≈20kDa,PDI＝1.03.
e、将上步得到的八臂聚乙二醇20g溶于500mL水中，加入过量的氢氧化钾(20mmol)，然后加入过量溴乙酸钠(50mmol)，反应温度在30℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，冰浴下，用3M的盐酸调节pH至pH＝1，反应温度在30℃，搅拌1小时后，用二氯甲烷萃取，浓缩。在0℃无水乙醚中沉淀，过滤，干燥得到八臂聚乙二醇羧酸衍生物(D1-4)。
本例所述八臂聚乙二醇羧酸衍生物(D1-4)的氢谱数据如下：
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):2.45-2.65(-NCH2CH2O),3.30-3.90(-OCH2CH2O-,-NCH2CH2O-,-(CH(O)CH2-)2),4.53(-OCH2COO-)；Mn≈21kDa,PDI＝1.03.
实施例36：八臂聚乙二醇酰氯衍生物(D4-1)的制备方法
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,g,k与实施例35一致,g＝0,k＝1,F为CH2COCl(Z2不存在,Z1为CH2，R01为COCl)。设计总分子量约为21.0kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*2500＝20000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈56。
Figure PCTCN2016085286-appb-000492
将20g实施例35得到的八臂聚乙二醇羧酸衍生物(D1-4)溶于二氯甲烷中，加入过量的氯化亚砜，回流过夜，浓缩。在0℃无水乙醚中沉淀，过滤，干燥得到八臂聚乙二醇酰氯衍生物(D4-1)。
本例所述八臂聚乙二醇酰氯衍生物(D4-1)的氢谱数据如下：
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):2.45-2.65(-NCH2CH2O-),2.45-2.65(-NCH2CH2O),3.30-3.90(-OCH2CH2O-,-NCH2CH2O-,-(CH(O)CH2-)2),4.80-5.0(-OCH2COCl)；Mn≈21kDa,PDI＝1.03。
实施例37：八臂聚乙二醇酰肼衍生物(D22-1)的制备方法
Figure PCTCN2016085286-appb-000493
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,g,k与实施例35一致,g＝0,k＝1,F为CH2CONHNH2(Z2不存在,Z1为CH2，R01为CONHNH2)。设计总分子量约为21.0kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*2500 ＝20000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈56。
将20g实施例37得到的八臂聚乙二醇酰氯衍生物(D4-1)溶于四氢呋喃中，加入过量的水合肼，反应温度在30℃，反应时间为4小时，反应结束后浓缩。在0℃无水乙醚中沉淀，过滤，干燥得到八臂聚乙二醇酰肼衍生物(D22-1)。
本例所述八臂聚乙二醇酰肼衍生物(D22-1)的氢谱数据如下：
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):2.45-2.65(-NCH2CH2O),3.30-3.90(-OCH2CH2O-,-NCH2CH2O-,-(CH(O)CH2-)2),4.20-4.30(-OCH2CONH-)；Mn≈21kDa,PDI＝1.03。
实施例38：八臂聚乙二醇丙醛衍生物(D6-2)的制备方法
Figure PCTCN2016085286-appb-000494
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝C(CH2OCH2CH2C(＝O)-)4,E1＝E2＝E3＝E4为NHCH(OC(＝O)NHCH2CH2-)2(碳支化中心，对称),二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝0,k＝1,F＝CH2CH2CHO(Z2不存在,Z1为CH2CH2，R01为CHO)。设计总分子量约为21.5kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*2500＝20000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n1≈n2≈n3≈n4≈n≈56。
a、在反应釜中加入去离子水(200mL)、季戊四醇(2.5mmol)、丙烯腈(20mmol)，催化量的四乙基氢氧化铵，25℃下搅拌过夜。反应液经过萃取，洗涤，干燥、浓缩得到无色粘稠状的四元腈S38-1。
Figure PCTCN2016085286-appb-000495
本例所述四元腈S38-1的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.61(-OCH2CH2CN),3.66(-OCH2CH2CN))；3.48(C(CH2O-)4)。
b、在干燥洁净的反应釜中，加入无水乙醇(100mL)，在搅拌下缓慢加入浓硫酸(40.8mL)，放热完毕后缓慢加入上述得到的四元腈中间体S381-1(20mmol)，加热回流6小时。反应液经处理后得到羧酸酯化合物S38-2。
本例所述羧酸酯化合物S38-2的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(-OCH2CH3),2.53(-CH2C(＝O)O-),3.34(C(CH2-)4),3.64(-OCH2CH2-)；4.10-4.18(-OCH2CH3)。
c、在反应釜中，依次加入羧酸酯中间体S38-2(28mmol)、丝氨醇(112mmol)、17.0g碳酸钾和DMSO(70mL)，于25℃下反应12h，再升温至40℃反应36h，反应液经后处理得到八羟基化合物S38-3。
本例所述八羟基化合物S38-3的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.43(-CH2CH2C(＝O)NH-),3.34(C(CH2-)4),3.64(-CH2CH2C(＝O)NH-)；3.70-3.90(-NHCH(CH2OH)2).
Figure PCTCN2016085286-appb-000496
d、在干燥洁净的反应釜中加入25mmol异端官能化聚乙二醇衍生物(S38-4，Mn≈2500Da，PDI＝1.04)的二氯甲烷溶液，将上步中制得的八羟基化合物S38-3(2.5mmol)，二丁基锡二月桂酸酯(0.01mmol)，溶于100mL的DMSO，然后逐滴加入含有中。经浓缩，沉淀，过滤，重结晶，干燥，得八臂聚乙二醇缩醛中间体S38-5。加入干燥洁净的1L圆底烧瓶中，再加入400mL去离子水，搅拌至完全溶解，在冰浴下，用1mol/L HCl，调节pH＝1.0，在室温下反应4小时后，用二氯甲烷(3*200mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到白色八臂聚乙二醇醛衍生物(D6-2)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000497
本例所述八臂聚乙二醇醛衍生物(D6-2)的核磁氢谱数据如下:
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.91(-OCH2CH2CHO),2.43(-CH2CH2C(＝O)NH-),3.34(C(CH2-)4),3.40-3.90(-CH2CH2O-,-OCH2CH2CHO,-CH2CH2C(＝O)NH-,-NHCH(CH2-)2),9.75(-OCH2CH2CHO)；Mn≈22kDa，PDI＝1.03.
实施例39：八臂聚乙二醇醛肟衍生物(D24-1)的制备方法
Figure PCTCN2016085286-appb-000498
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,g,k与实施例38一致,g＝0,k＝1,F为CH2CH2CH＝NOH(Z2不存在,Z1为CH2CH2，R01为CH＝NOH)。设计总分子量约为21.6kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*2500＝20000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n1≈n2≈n3≈n4≈n≈56。
在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入40g的八臂聚乙二醇醛衍生物(D6-2)后，加入乙腈，室温下搅拌至完全溶解后，置换氮气，加入羟基胺盐酸盐(100mmol)后，加入醋酸钠调节至PH＝8后，室温下反应过夜，浓缩，乙醚沉淀，得到八臂聚乙二醇醛肟衍生物(D24-1)。
本例所述八臂聚乙二醇醛肟衍生物(D24-1)的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70(-OCH2CH2CH＝NOH),2.43(-CH2CH2C(＝O)NH-),3.34(C(CH2-)4),3.40-3.90(-CH2CH2O-,-OCH2CH2CH＝NOH,-CH2CH2C(＝O)NH-,-NHCH(CH2-)2,-NHCH(CH2-)2),7.10(-OCH2CH2CH＝NOH)；Mn≈22kDa，PDI＝1.03.
实施例40：八臂聚乙二醇氰氧化物(D22-1)的制备方法
Figure PCTCN2016085286-appb-000499
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物的U,E1,E2,E3,E4,L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42,n1,n2,n3,n4,n5,n6,n7,n8,g,k与实施例38一致,g＝0,k＝1,F＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000500
(Z2不存在,Z1为CH2CH2，R01为C≡N+O-)。设计总分子量约为21.6kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*2500＝20000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n1≈n2≈n3≈n4≈n≈56。
在干燥洁净的圆底烧瓶中加入20g实施例39制得的八臂聚乙二醇醛肟衍生物(D24-1)、N，N-二甲基甲酰胺(160mL)溶解后，置换氮气后，加入固体NCS(32mmol),室温下反应过夜后，加入饱和碳酸氢钠溶液(160mL),室温下继续搅拌4小时后，加入大量的二氯甲烷稀释后，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，乙醚沉淀，得到八臂聚乙二醇氰氧化物(D22-1)。
本例所述八臂聚乙二醇氰氧化物(D22-1)的结构由1H NMR确定。Mn≈22kDa，PDI＝1.03.
实施例41：八臂聚乙二醇末端支化的胺衍生物(C6-6)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000501
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000502
E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000503
(碳支化中心，不对称),二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝1,k＝4,L0＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000504
G＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000505
F＝NH2(Z2、Z1均不存在，R01为NH2)。设计总分子量约为38.0kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*3500＝28000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈79。
a、在洁净的1L圆底烧瓶中，依次加入500mL的二氯甲烷、50mmol的乙二胺和过量的缩水甘油，反应4小时后，经萃洗涤、干燥、浓缩、柱层析之后得到八羟基化合物(S41-1)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000506
本例所述八羟基化合物S41-1的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.37(NCH2CH2N),2.38-2.63(-NCH2CH(CH2OH)OH),3.50-3.56(-NCH2CH(-CH2OH)OH),3.56-3.81(-NCH2CH(CH2OH)OH).
b、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、八羟基化合物S41-1(1.266mmol)和二苯基甲基钾(4.0mmol)。加入计算量的环氧乙烷，逐步升温至温度为60℃，反应 48小时。加入过量的质子源甲醇，浓缩、沉淀得到八臂聚乙二醇(H1-15)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000507
本例所述八臂聚乙二醇(H1-15)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.37(-NCH2CH2N-),2.38-2.63(-NCH2CH-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-NCH2CH-,-NCH2CH(CH2O-)).Mn≈28kDa,PDI＝1.03.
c、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入上述20g八臂聚乙二醇(H1-15)后，氮气保护，加入500mL无水无氧的二氯甲烷、20mL吡啶和过量的对甲苯磺酰氯，在室温下反应24小时后，加入1mol/L盐酸中和至pH<7后，水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到八臂聚乙二醇磺酸酯类类衍生物(B1-4)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000508
本例所述八臂聚乙二醇磺酸酯类类衍生物(B1-4)的氢谱数据除主链结构特征峰外，出现了对甲苯磺酸酯的特征峰，如下如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.35(CH3C6H4SO2-),4.20(-OCH2CH2OSO2-),7.30(CH3C6H4SO2-),7.80(CH3C6H4SO2-).
Figure PCTCN2016085286-appb-000509
d、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g上述的八臂聚乙二醇磺酸酯衍生物(B1-3)后加入600mL四氢呋喃，搅拌至完全溶解后加入4g叠氮化钠，在室温下反应一周后，用二氯甲烷(3*200mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，低温浓缩，重结晶，得到白色八臂聚乙二醇叠氮衍生物(G21-2)。
本例所述八臂聚乙二醇叠氮衍生物(G21-2)的氢谱数据除主链结构特征峰外，对甲苯磺酸酯的特征吸收峰消失，并出现叠氮衍生物的特征峰，如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30-1.50(-CH2CH2N3).
e、往反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、8g步骤d得到的八臂聚乙二醇叠氮衍生物G21-2、1mmol的炔基修饰的树状小分子化合物S41-2，室温反应过夜，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇末端支化的胺衍生物(C6-6)。
本例所述八臂聚乙二醇支化胺衍生物(C6-6)的氢谱数据除主链结构特征峰外，原有炔基的特征峰消失，并出现了吡唑环和胺基的特征吸收峰如下：1HNMR(CDCl3)δ(ppm):2.50(-CH2CONHCH2-)；2.70-80(CONHCH2CH2NH2)；3.0-3.3(-CH2CH2C(＝CH)N＝N-,-CH2CONHCH2-),7.75(-CH2CH2C(＝CH)N＝N-)；Mn≈38kDa,PDI＝1.03.
实施例42：八臂聚乙二醇末端支化的醇衍生物(H1-16)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000510
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝C(CH2-)4,E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000511
(碳支化中心，对称)，二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝1,k≈18,L0为CH2CH2CONH,G为缩水甘油与环氧组合而成的超支化结构(上述结构式仅为示意结构，环氧乙烷与环氧缩醛的比例为5:1),F＝OH。设计总分子量约为54.8kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000＝40000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈113。
a、往无水无氧的密闭反应釜中，先后加入四氢呋喃400mL、季戊四醇(10mmol)和过量的二苯基甲基钾(100mmol)，然后加入化合物S3-2(100mmol)，反应温度在30℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，经洗涤、浓缩后用甲醇溶解，加入1M盐酸至pH＝3.5，反应4小时后，经浓缩、洗涤、柱层析后得到八羟基小分子引发剂S42-1。
Figure PCTCN2016085286-appb-000512
本例所述八羟基小分子引发剂S42-1的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.90-3.10(-OCH(CH2OH)2),3.20-3.40(C(CH2O-)4),3.40-3.50(-OCH(CH2OH)2).
b、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、八羟基小分子引发剂S42-1(1.266mmol)和二苯基甲基钾(4.0mmol)。
c、加入计算量的环氧乙烷，逐步升温至温度为60℃，反应48小时；最后加入过量的质子源甲醇，得到八臂聚乙二醇(H1-17)。
本例所述八臂聚乙二醇(H1-17)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.90-3.10(-OCH(CH2O-)2),3.20-3.40(C(CH2O-)4),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH(CH2O-)2)；Mn≈40kDa,PDI＝1.05.
d、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入80mmol KOH，加入400mL水，冰浴下缓慢滴加20g(羟基当量,8mmol)八臂聚乙二醇(H1-17，经甲苯共沸除水)，室温搅拌3小时后，加入80mmol丙烯酰胺，室温下反应24h，加入少量的浓盐酸淬灭反应后，浓缩，加入400mL二氯甲烷溶液，用饱和食盐水(3*100mL)洗涤，干燥，浓缩，重结晶得白色八臂聚乙二醇丙酸衍生物(D1-5)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000513
本例所述八臂聚乙二醇丙酸衍生物(D1-5)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.40-2.60(-CH2CH2COOH),3.20-3.40(C(CH2O-)4),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH(CH2O-)2,-CH2CH2COOH).
e、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g上述的八臂聚乙二醇丙酸衍生物(D1-5)、20mL三乙胺和10g N-羟基琥珀酰亚胺，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(500mL)，搅拌至溶解，再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯衍生物(A1-2)。
本例所述八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯衍生物(A1-2)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.40-2.60(-CH2CH2COO-),2.70-2.85(-(O＝)CCH2CH2C(＝O)-),3.20-3.40(C(CH2O-)4),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH(CH2O-)2,-CH2CH2COO-).
Figure PCTCN2016085286-appb-000514
f、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g上述的八臂聚乙二醇活性酯(A1-2)，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(500mL)和过量的可降解的支化多羟基化合物S42-2(
Figure PCTCN2016085286-appb-000515
和缩水甘油醚的混合物作为支化单元，摩尔比1:5，1分子化合物的平均羟基数k约为18)，加入，搅拌至溶解，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的超支化八臂聚乙二醇(H1-16)。
本例所述超支化八臂聚乙二醇(H1-16)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.40-2.60(-CH2CH2COO-),3.20-3.40(C(CH2O-)4),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH(CH2O-)2,-OCH2CH(CH2O-)-,-CH2CH2CON-,-NHC(CH2O-)3)；Mn≈55kDa,PDI＝1.08.
八臂聚乙二醇丁二酸活性酯衍生物(A1-3)的制备
a、在洁净干燥的反应釜中依次加入10g由上述方法制得的八臂聚乙二醇(H1-17)加入甲苯(500mL)，然后加入过量丁二酸酐(40mmol)，反应温度在50℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，溶剂浓缩后，在0℃无水乙醚中沉淀，过滤，干燥，即得八臂聚乙二醇丁二酸衍生物(D1-6)。
本例所述八臂聚乙二醇羧酸衍生物(D1-6)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.40-2.70(-OCOCH2CH2COOH),3.20-3.40(C(CH2O-)4),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH2CH2OCO-,-OCH(CH2O-)2),4.15-4.35(-OCH2CH2OCO-).
Figure PCTCN2016085286-appb-000516
b、在干燥洁净的反应釜中加入8g上述得到的聚乙二醇羧酸衍生物(D1-6)、10mL三乙胺和10g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(600mL)，搅拌至溶解，再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯(A1-3)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000517
本例所述八臂聚乙二醇活性酯(A1-3)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.40-2.70(-OCOCH2CH2COO-)，2.70-2.85(-(O＝)CCH2CH2C(＝O)N-),3.20-3.40(C(CH2O-)4),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH2CH2OCO-,-OCH(CH2O-)2),4.15-4.35(-OCH2CH2OCO-)；分子量Mn≈42kDa,PDI＝1.05.
采用本实施例中H1-17的制备方法，设计n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈227，采用相同的原料，仅改变环氧乙烷等的计量，制备与H1-17具有相同结构的八臂聚乙二醇D1-19。Mn≈83kDa,PDI＝1.09。
采用本实施例中H1-17的制备方法，设计n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈272，采用相同的原料，仅改变环氧乙烷等的计量，制备与H1-17具有相同结构的八臂聚乙二醇D1-20。Mn≈96kDa,PDI＝1.14。
实施例43：八臂聚乙二醇羧酸衍生物(D1-7)的制备
Figure PCTCN2016085286-appb-000518
在本例中，八臂聚乙二醇衍生物选定U＝C(CH2S-)4,E1＝E2＝E3＝E4＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000519
(碳支化中心，不对称),二价连接基L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g＝1,k＝2,G＝
Figure PCTCN2016085286-appb-000520
F＝COOH。设计总分子量约为41.7kDa，其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000＝40000Da，对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈113。
Figure PCTCN2016085286-appb-000521
a、在干净的密闭反应釜中，依次加入二氯甲烷500mL和50mmol季戊四硫醇、催化量的氢氧化三甲基苄基铵和250mmol的缩水甘油醚反应4小时，经萃取、洗涤、柱层析后得到八羟基小分子引发剂S43-1。
本例所述引发剂S43-1的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.36(C(CH2S-)4),2.43-2.71(-SCH2CH-),3.63(-CH(OH)CH2OH),3.68(-CH(OH)CH2OH).
b、往无水无氧的密闭反应釜中，依次加入250mL四氢呋喃、八羟基引发剂S43-1(1.266mmol)和二苯基甲基钾(DPMK,4.0mmol)。加入计算量的环氧乙烷，逐步升温至温度为60℃，反应48小时。加入过量的质子源甲醇，浓缩、沉淀得到八臂聚乙二醇(H1-18)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000522
本例所述八臂聚乙二醇(H1-18)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.36(C(CH2S-)4),2.43-2.71(-SCH2CH-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-CH(O)CH2O-)；Mn≈40kDa,PDI＝1.05.
c、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入20g步骤b制备的八臂聚乙二醇H1-18，经甲苯共沸除水。接着加入500mL乙腈、40mL三乙胺和10g N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，在室温下反应24小时后，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯(A6-2)。
Figure PCTCN2016085286-appb-000523
本例所述八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯(A6-2)的氢谱数据如下：1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.36(C(CH2S-)4),2.43-2.70(-SCH2CH-),2.70-2.85(-(O＝)CCH2CH2C(＝O)-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-CH2CH2OCOO-,-CH(O)CH2O-),4.30-4.40(-CH2CH2OCOO-).
d、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入pH为8.0的缓冲溶液500mL，加入50mmol的2-氨基戊二酸，溶解后缓慢200mL的二氯甲烷溶液(含10g的八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯(A6-2))，搅拌下反应过夜，分液、洗涤、浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇羧酸衍生物(D1-7)。
本例所述八臂聚乙二醇羧酸衍生物(D1-7)的氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.05(-NHCHCH2CH2COOH),2.30-2.36(-NHCHCH2CH2COOH,C(CH2S-)4),2.43-2.70(-SCH2CH-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-CH2CH2OCOO-,-CH(O)CH2O-),4.15-4.30(-CH2CH2OCON-),4.50-4.60(-NHCHCH2CH2COOH)；Mn≈42kDa,PDI＝1.05.
实施例44：八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物修饰的艾塞那肽的制备(硫醚键连接)
在干燥洁净的100mL圆底烧瓶中加入10mL艾塞那肽突变体(Exanatide-Cys在非活性区C端引入1个半胱氨酸)的PBS缓冲盐溶液，氮气保护，将pH值调至pH＝7.2，加入21.0mg(马来酰亚胺功能基团约为艾塞那肽摩尔量的0.5倍)实施例18制得的八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物(E1-1，分子量约42kDa，k＝1)，4℃条件下反应24h，加入半胱氨酸溶液稀释室温反应2h，加入蒸馏水稀释。选自MacroCap SP(GE)离子交换柱进行传层析纯化，先以20mM NaAc缓冲液pH4.0平衡层析柱，再以含1M NaCl的20mM NaAc缓冲液pH4.0进行梯度洗脱，收集聚乙二醇修饰的艾塞那肽不同组分，经Sephadex G25脱盐层析、超滤浓缩。对产物进行SDS-PAGE电泳、高效液相色谱测试。结果显示，艾塞那肽的聚乙二醇修饰产物P-1的重均分子量约为73kDa，纯度为96％以上，平均一个八臂聚乙二醇衍生物修饰7.3个艾塞那肽分子。
本例中，反应生成的连接基L含
Figure PCTCN2016085286-appb-000524
D＝Exanatide-Cys。
实施例45：八臂聚乙二醇羧酸衍生物修饰的小分子药物SN38的制备(PEG-酰胺键-甘氨酸-酯键-D)
a、TBDPS-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)(化合物S45-2)的制备:向干燥洁净的500mL圆底烧瓶中加入3.92g(10.0mmol，1当量)7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38，化合物S45-1)的200mL无水二氯甲烷(DCM)悬浮液，再依次加入60mmmol(6当量)三乙胺和60mmol(6当量)叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSC1)，将反应混合物加热回流过夜，然后依次以0.2N的HC1溶液(80mL×3)、饱和NaHCO3溶液(150mL)、20mM NaCl溶液(150mL)进行洗涤。有机相经MgSO4干燥、过滤、真空蒸发，将残留物溶于无水二氯甲烷中，加入正己烷进行沉淀，收集沉淀物，反复进行二氯甲烷溶解、正己烷沉淀步骤去除过量TBDPSC1。过滤并真空干燥得到化合物S45-2。结构以NMR确定。
b、TBDPS-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-甘氨酸-Boc(化合物S45-3，TBDPS-SN38-Gly-Boc)的制备：冰水浴条件下，向干燥洁净的500mL圆底烧瓶中加入5.04g(约8mmol,1当量)化合物S45-2和2.10g(12mmol,1.5当量)N-(叔丁氧羰基)氨基乙酸(Boc-甘氨酸，Boc-Gly)的200mL无水DCM溶液，加入12mmol(1.5当量)二氯乙烷(EDC)、488mg(4mmol，0.5当量)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。冰水浴条件下搅拌反应约2h，HPLC检测显示化合物2的峰完全消失。依次以饱和NaHCO3溶液(80mL×3)、超纯水(80mL)、0.1N HC1溶液(80mL×2)、20mM NaCl溶液(150mL)进行洗涤。有机相经MgSO4干燥、过滤、真空蒸发浓缩，得到化合物S45-3，不进一步纯化，直接用于下一步反应。结构以NMR确定。
c、TBDPS-(10)-(7-乙基-10-羟基喜树碱)-(20)-Gly-HCl(化合物S45-4)的制备：向干燥洁净的250mL圆底烧瓶中加入4.72g(6mmol)化合物S45-3、20mL无水二恶烷、20mL 4N HCl的二恶烷溶液，搅拌混匀，室温条件下反应约1.5h，此时HPLC检测显示化合物S45-3的峰完全消失。用100mL乙醚进行沉淀，过滤，收集沉淀物，再溶于100mL DCM中，以pH2.5的HCl的饱和NaHCO3溶液进行洗涤，有机相经MgSO4干燥、过滤、真空蒸发浓缩。浓缩产物溶于10mL DCM，用无水乙醚进行沉淀，收集沉淀物，重复溶解、无水乙醚沉淀步骤，过滤、真空蒸发浓缩，得到化合物S45-4。结构以NMR确定。
d、八臂聚乙二醇衍生物修饰的Gly-SN38-TBDPS(8arm-PEG-Gly-SN38-TBDPS，S45-5)的制备：向干燥洁净的200mL圆底烧瓶中加入含有1.05g(约0.05mmol，1当量活性位点)由实施例1制得的八臂聚乙二醇羧酸(D1-1，约21kDa)的无水DCM溶液30mL，870mg(1.2mmol，3当量)化合物S45-4、488mg(4mmol，10当量)DMAP、10当量的50％醋酸乙酯溶液。室温条件下搅拌过夜，真空蒸发浓缩，残留物用DCM进行溶解、用无水乙醚进行沉淀，过滤，收集沉淀物，以二甲基甲酰胺/异丙醇的混合溶液进行重结晶得到化合物S45-5。结构以NMR确定。
e、八臂聚乙二醇衍生物修饰的Gly-SN38(8arm-PEG-Gly-SN38，化合物P-2)的制备：向干燥洁净的100mL圆底烧瓶中加入782mg(约0.03mmol)化合物S45-5、0.80mmol的四丁基氟化铵、15mL的四氢呋喃/0.05N盐酸溶液(1:1v/v)，搅拌混匀。室温下反应4h，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，经MgSO4干燥、过滤、真空蒸发浓缩。残留物用二甲基甲酰胺溶解、用异丙醇沉淀，过滤，以异丙醇沉淀，重复溶解、沉淀步骤，所得物溶于二氯甲烷，并用无水乙醚进行沉淀，过滤，收集沉淀物，37℃条件下真空干燥16h，得到化合物P-2。产率高于95％。结构以NMR确定。并进行高效液相色谱测试，平均每个八臂聚乙二醇分子负载约7.4个SN38。
上述步骤a-c的合成路线反应式如下：
Figure PCTCN2016085286-appb-000525
在本例中，反应生成的连接基L含酰胺键,D为SN38-Gly。
实施例46：八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯衍生物修饰的小分子药物伊立替康的制备(氨基甲酸酯基连接，即尿烷键连接)
a、伊立替康-甘氨酸-Boc(化合物S46-2，IRES-Gly-Boc)的制备：向干燥洁净的1L圆底烧瓶中依次加入2.35g依立替康(化合物S46-1，4mmol，1当量)、1.4g Boc-甘氨酸(8mmol，2当量)、488mg 4-二甲基氨基吡啶(4mmol，1当量)、300mL的无水二氯甲烷，搅拌溶解。加入二环己基碳二亚胺(DCC，8mmol，2当量)的无水二氯甲烷溶液50mL，搅拌混匀。室温条件下搅拌反应16h。砂芯过滤去除固体杂质，依次用150mL 0.1N HCl溶液、250mL超纯水在分液漏斗中洗涤有机相。经Na2SO4干燥，旋转蒸发去除溶剂，真空干燥。得到化合物S46-2。结构以1H NMR确定。高效液相色谱测定其分子量为744Da。
b、伊立替康-甘氨酸(化合物46-3，IRES-Gly)的制备：向干燥洁净的250mL圆底烧瓶中依次加入1.49g化合物S46-2(2mmol，1当量)、75mL无水二氯甲烷，溶解，加入16mmol三氟乙酸(5当量)，搅拌混匀。室温条件下，搅拌反应1h，旋转蒸发蒸馏去除溶剂。粗产物溶解在最小量的甲醇，用200mL无水乙醚沉淀，冰水浴条件下旋转30min，过滤，真空干燥。得到化合物46-3。结构以1H NMR测试确定。产率约96％。
c、八臂聚乙二醇衍生物修饰的甘氨酸-伊立替康的制备(8arm-PEG-Gly-IRES，P-3)：向干燥洁净的50mL圆底烧瓶中加入化合物S46-3 1.29g(2mmol,5当量)、3.1g八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯(A6-1,实施例12,Mn约62kDa,0.05mmol,1当量活性位点)、122mg4-二甲基氨基吡啶(1mmol，2.5当量)、20mL无水二氯甲烷，搅拌溶解。加入577mg DCC(2.8mmol，7当量)，搅拌混匀。室温条件下反应12h。砂芯过滤去除杂质，旋转蒸发蒸馏除去溶剂，加入200mL异丙醇，冰水浴条件下沉淀。过滤，真空干燥。得到产物P-3。产率高于95％。结构以NMR测试确定。进行高效液相色谱测试，平均每个八臂聚乙二醇分子负载约7.6个伊立替康分子。
Figure PCTCN2016085286-appb-000526
在本例中，反应生成的连接基L含尿烷键,D为IRES-Gly。
实施例47：八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺活性酯衍生物修饰的小分子药物伊立替康的制备(D-碳酸酯-间隔基-酰胺键连接-PEG)
a、2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙醇(化合物S47-1)的制备：向干燥洁净的500mL圆底烧瓶中依次加入21.5g(0.2mol)2-(2-氨基乙氧基)乙醇、25.2g(0.3mol)NaHCO3、150mL二氯甲烷和150mL超纯水，搅拌15min，加入43.6g(0.2mol)2-叔丁基二碳酸盐，搅拌混匀，室温条件下反应10h，以无水二氯甲烷(100mL×3)沉淀。合并有机相，经Na2SO4真空蒸发干燥。得到化合物S47-1。结构以NMR测试确定。
b、2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙氧基羰基-依立替康(化合物S47-2)的制备：向干燥洁净的1000mL圆底烧瓶中依次加入10.25g(50mmol)化合物28、12.2g(100mmol)4-二甲基氨基吡啶、200mL无水二氯甲烷，搅拌溶解。边搅拌变加入18mmol三光气，持续搅拌20min。加入伊立替康(5.87g,10mmol)、DMAP(12.2g,100mmol)的二氯甲烷溶液200mL。搅拌混匀。室温条件下反应2h，以pH3.2HCl溶液洗涤(200mL×3)。合并有机相，经Na2SO4干燥，真空蒸发浓缩。得到化合物S47-2。结构以NMR测试确定。
c、2-(2-氨基乙氧基)乙氧基羰基-依立替康三氟乙酸盐(化合物S47-3)的制备：向干燥洁净的200mL圆底烧瓶中依次加,4.9g(6mmol)化合物29，60mL无水二氯甲烷，搅拌溶解，室温条件下加入三氟乙酸20mL，搅拌反应2h。真空蒸馏去除溶剂，残留物用无水乙醚沉淀，过滤，收集沉淀物，干燥，得到化合物S47-3。结构以NMR测试确定。
d、八臂聚乙二醇衍生物修饰的2-(2-氨基乙氧基)乙氧基羰基-伊立替康的制备(8arm-PEG-IRES，P4)：向干燥洁净的500mL圆底烧瓶中加入化合物S47-3(1.96g,2.4mmol，1.2当量)的二甲基甲酰胺溶液12mL，加入0.6mL三乙胺，混匀，加入八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯(化合物A1-1，实施例1，约21kDa，0.25mmol，1当量活性位点)的二氯甲烷溶液200mL，搅拌混匀，室温条件下反应12h。用无水乙醚进行沉淀，用异丙醇进行重结晶，过滤，干燥。产率约95％。结构以NMR测试和高效液相色谱测试确定。根据HPLC测试结果，平均每个八臂聚乙二醇分子负载约7.5个伊立替康分子。
上述步骤a-d的合成路线反应式如下：
Figure PCTCN2016085286-appb-000527
在本例中，反应生成的连接基L含酰胺键,D为2-(2-氨基乙氧基)乙氧基羰基-依立替康。
实施例48：八臂聚乙二醇羧酸衍生物修饰的小分子药物伊立替康(P-5)的制备(酰胺键连接)
Figure PCTCN2016085286-appb-000528
a、在干燥洁净的1L圆底烧瓶中加入10g实施例22的八臂聚乙二醇乙酸衍生物(D1-4,甲苯共沸除水)、10mL三乙胺和化合物氨基甲烷三丙酸三乙酯(S48-1)，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(160mL)，搅拌至溶解，再加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩后再加入200mL 1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌至完全溶解，在80℃下反应24小时后，冰浴下，用3mol/L HCl酸化至pH＝3，水相用二氯甲烷(3*100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到白色羧酸衍生物D1-8。结构以NMR确定。分子量约38kDa，PDI＝1.04。
Figure PCTCN2016085286-appb-000529
b、伊立替康-甘氨酸盐酸盐的制备(化合物48-3，IRES-Gly·HCl)：重复实施例46的步骤a，制备伊立替康-甘氨酸-Boc。向干燥洁净的100mL圆底烧瓶中加入2.23g(3mmol)伊立替康-甘氨酸-Boc(化合物46-2，IRES-Gly-Boc)、10mL无水二恶烷、10mL 4N HCl的二恶烷溶液，搅拌混匀，室温条件下反应约1.5h，此时HPLC检测显示化合物46-2的峰完全 消失。用50mL乙醚进行沉淀，过滤，收集沉淀物，再溶于50mL DCM中，以pH2.5的HCl的饱和NaHCO3溶液进行洗涤，有机相经MgSO4干燥、过滤、真空蒸发浓缩。浓缩产物溶于5mL DCM，用无水乙醚进行沉淀，重复溶解、无水乙醚沉淀步骤，过滤、真空蒸发浓缩，得到化合物48-3。结构以NMR确定。
c、八臂聚乙二醇衍生物修饰的甘氨酸-伊立替康的制备(8arm-PEG-Gly-IRES，化合物P-5)：向干燥洁净的100mL圆底烧瓶中加入957mg八臂聚乙二醇羧酸(化合物D1-8，约38kDa,0.025mmol,1当量活性位点)的无水DCM溶液50mL，依次加入817mg(1.2mmol，2当量)化合物48-3、732mg(6mmol，10当量)DMAP、10当量的50％醋酸乙酯溶液。室温条件下搅拌过夜，真空蒸发浓缩，残留物用DCM进行溶解、用无水乙醚进行沉淀，过滤，收集沉淀物，以二甲基甲酰胺/异丙醇的混合溶液进行重结晶。所得物溶于二氯甲烷，并用无水乙醚进行沉淀，过滤，37℃条件下真空干燥。得到化合物P-5。产率大于95％。结构以NMR确定。并进行高效液相色谱，平均每个八臂聚乙二醇分子负载约22.6个伊立替康分子。
Figure PCTCN2016085286-appb-000530
上式中，IRES-Gly-NH与实施例46一致。在本例中，L含酰胺键CH2CONH,D为IRES-Gly。
实施例49：八臂聚乙二醇衍生物修饰的环常绿黄杨碱D(P-6)的制备(尿烷键)
a、N,N’-二叔丁氧酰基-环常绿黄杨碱D(化合物S49-2)的制备：向100mL干燥洁净的圆底烧瓶中加入1.21g环常绿黄杨碱D(3mmol)、1mL三氟乙胺、12mL无水二氯甲烷，搅拌混匀。冰水浴条件下，滴加入1.64g(7.5mmol)二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的二氯甲烷溶液12mL，约15min滴加完毕，撤去冰浴，自然恢复至室温，搅拌条件下反应4h。减压浓缩，加入异丙醇进行沉淀，过滤，用异丙醇洗涤2次，真空干燥，得到化合物S49-2。结构以NMR确定。
b、八臂聚乙二醇衍生物修饰的N,N’-二叔丁氧酰基-环常绿黄杨碱D(化合物S49-3)的制备：向500mL干燥洁净的圆底烧瓶中依次加入900mg八臂聚乙二醇异氰酸酯衍生物(D9-1，实施例6，分子量约75kDa，0.012mmol 1当量活性位点)、1.39g步骤a制得的化合物S49-2(2.30mmol，1.5当量)、188mg(1.536mmol，2当量)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，加入100mL无水二氯甲烷，使溶解，加入1.26g(6.14mmol,2.4当量)DCC，搅拌混匀，室温条件下反应12h。砂芯过滤去除固体杂质，蒸发浓缩，以异丙醇/无水乙醚(1:6v/v)混合溶液进行沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到化合物S49-3。结构以NMR确定。并进行高效液相色谱测试，分子量约为152kDa。
步骤c：八臂聚乙二醇衍生物修饰的环常绿黄杨碱D(P-6)的制备：向10mL干燥洁净的圆底烧瓶中加入1.20g化合物S49-3(0.015mmol)、7.5mL氯仿，搅拌使溶解，加入2.4mL三氟乙酸，搅拌混匀，室温条件下反应3h。溶液由无色变为浅绿色，减压浓缩，采用无水乙醚进行沉淀，过滤，收集沉淀物，真空干燥，得到化合物P-6。结构以NMR确定。产率高于90％。
上述步骤a-c的反应式如下所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000531
在本例中，反应生成的连接基L含尿烷键，D为CVBD。
实施例50：八臂聚乙二醇衍生物修饰的环原黄杨碱C(P-7)的制备(酰胺键连接)
八臂聚乙二醇衍生物修饰的环原黄杨碱C的制备(8arm-PEG-CPBC，化合物P-7)：向干燥洁净的100mL圆底烧瓶中加入1.60g环原黄杨碱C(化合物S50-1，4mmol，5当量)、2.10g由实施例42制得的八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯(A1-3，约42kDa，0.1mmol，1当量活性位点)、98mg 4-二甲基氨基吡啶(2mmol，2.5当量)、60mL无水二氯甲烷，搅拌溶解。加入989mg DCC(4.8mmol，6当量)，搅拌混匀。室温条件下反应12h。砂芯过滤去除杂质，旋转蒸发蒸馏除去溶剂，加入200mL异丙醇，冰水浴条件下沉淀。过滤，真空干燥。得到产物P-7。结构以NMR测试确定。产率约90％。
其中，化合物S50-1和产物P7的结构如下所示：
Figure PCTCN2016085286-appb-000532
在本例中，反应生成的连接基L含酰胺键,D为CPBC。
实施例51：八臂聚乙二醇衍生物修饰的甘氨酸二肽去甲斑蝥胺(P-9)的制备(三氮唑连接基)
a、环炔修饰的甘氨酸二肽去甲斑蝥胺化合物S51-3的制备：向干燥洁净的100mL圆底烧瓶中加入1.34g化合物S51-2(5mmol，1当量)、1.42g甘氨酸二肽去甲斑蝥胺(S51-1，10mmol，2当量)、1.22g 4-二甲基氨基吡啶(DMAP，10mmol，2当量)、40mL无水二氯甲烷，搅拌混匀，加入2.06g(10mmol，2当量)DCC，搅拌混匀。氮气保护及室温条件下，搅拌反应12h。过滤去除固体杂质，旋转蒸发，残留物用异丙醇进行沉淀，过滤，真空干燥，得到化合物S51-3。结构以1H NMR测试确定。
b、八臂聚乙二醇衍生物修饰的甘氨酸二肽去甲斑蝥胺的制备(8arm-PEG-Gly-Gly-NCN，化合物P-9)：向干燥洁净的100mL圆底烧瓶中加入2.35g化合物S51-3(6mmol，1.5当量)的二氯甲烷溶液24mL、由实施例14制备的八臂聚乙二醇叠氮衍生物(G21-1)，分子量约61kDa，0.25mmol，1当量活性位点)的二氯甲烷20mL，搅拌15min，过滤去除固体杂质，旋转蒸发，残留物用异丙醇进行沉淀，过滤，真空干燥，得到化合物P-9。结构以NMR测试确定。产率约98％。
Figure PCTCN2016085286-appb-000533
在本例中，反应生成的连接基L含三氮唑环，D为NCN-Gly-Gly。
实施例52：八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物素(P-10)的制备(三氮唑连接基)
八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物素的制备(8arm-PEG-Gly-Gly-NCN，化合物P-10)：向干燥洁净的100mL圆底烧瓶中加入1.55g化合物S52-1(4.8mmol，1.2当量)的二氯甲烷溶液24mL、由实施例27制备的八臂聚乙二醇炔衍生物(F3-2，分子量约24kDa，0.5mmol，1当量活性位点)的二氯甲烷20mL，搅拌15min，过滤去除固体杂质，旋转蒸发，残留物用异丙醇进行沉淀，过滤，真空干燥，得到化合物P-10。结构以1H NMR测试确定。产率约98％。
Figure PCTCN2016085286-appb-000534
在本例中，反应生成的连接基L为
Figure PCTCN2016085286-appb-000535
D为
Figure PCTCN2016085286-appb-000536
实施例53：八臂聚乙二醇衍生物修饰的罗丹明(P-11)的制备(酰胺键)
在干燥洁净的150mL圆底烧瓶中加入2g实施例29制备的八臂聚乙二醇胺基衍生物(C4-3，分子量约6kDa，0.5mmol，1当量活性位点)、3.83g罗丹明B(8mmol,2当量)和480mg DMAP，氮气保护，加入溶剂无水二氯甲烷(50mL)，搅拌至溶解后，加入164mg二环己烷碳二亚胺(DCC,8mmol,2当量)室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到八臂聚乙二醇衍生物修饰的罗丹明B(P-11)。结构以NMR测试确定。产率约96％。
Figure PCTCN2016085286-appb-000537
使用实施例41制备的八臂聚乙二醇末端支化的胺衍生物(C4-6)作为原料，保持原料的当量不变，采用上述步骤，制备得到产物P1-12。产率约93％。
Figure PCTCN2016085286-appb-000538
在本例中，反应生成酰胺键，D为四乙基罗丹明。
实施例54：八臂聚乙二醇衍生物修饰的雷公藤甲素(P-13)的制备(碳酸酯基连接)
步骤a，八臂聚乙二醇酰氯衍生物(S54-1)的制备：氮气保护条件下，向干燥洁净的100mL圆底烧瓶中加入1g由实施例35中制备的八臂聚乙二醇(H1-14，分子量约20kDa，0.05mmol，1当量活性位点)、475mg固体光气(1.6mmol，4当量)，溶于30mL乙腈中，滴加1.2mL无水吡啶，持续搅拌，反应3h。旋转蒸发除去多余溶剂，然后以无水乙醚进行沉淀，收集沉淀物，真空干燥。得到化合物D12-1。以NMR确定结构。
步骤b，八臂聚乙二醇衍生物修饰的雷公藤甲素(化合物P-13)的制备：氮气保护条件下，将步骤a制备的化合物D12-1溶于15mL二氯甲烷中，加入288mg雷公藤甲素(0.8mmol，2当量)，489mg 4-二甲基氨基吡啶(4mmol，10当量)。持续搅拌，反应5h。过滤去除固体杂质，旋转蒸发去除多余溶剂，残留物以异丙醇/无水乙醚(1:2v/v)混合溶液进行沉淀，过滤，收集沉淀物，洗涤，真空干燥，得到化合物P-13。结构以NMR确定。产率约85％。
Figure PCTCN2016085286-appb-000539
在本例中，反应生成碳酸酯连接基，D为雷公藤甲素。
实施例55：八臂聚乙二醇衍生物修饰的丹参酮IIa的制备(亚胺键连接)
在干燥洁净的250mL圆底烧瓶中加入8g八臂聚乙二醇被保护胺衍生物(C6-2)后加入150mL含有50％哌啶的二氯甲烷溶液，反应结束后，经洗涤、浓缩、重结晶后即可得到胺基裸露的八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-7)。
八臂聚乙二醇衍生物修饰的丹参酮IIa(化合物P-14)的制备：向100mL干燥洁净的圆底烧瓶中加入2.08g由实施例7制得的八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-7，分子量约41kDa，0.05mmol，1当量活性位点)、235mg丹参酮IIa(化合物S55-1,0.8mmol,1当量)，加入25mL无水甲醇，加入0.15mL三氟乙酸，避光条件下，加热回流反应2h。通过旋转蒸发去除多余溶剂，残留物以异丙醇进行沉淀，收集沉淀物，真空干燥。采用离子交换树脂纯化。真空干燥。得到产物P-14。结构以NMR确定。产率约92％。
八臂聚乙二醇衍生物修饰的丹参酮IIa(化合物P-15)的制备：向100mL干燥洁净的圆底烧瓶中加入2.55g由实施例34制得的八臂聚乙二醇胺基衍生物(C4-5，分子量约24kDa，0.05mmol，1当量活性位点)、118mg丹参酮IIa(化合物S55-1，0.4mmol,1当量)，加入20mL无水甲醇，加入0.1mL三氟乙酸，避光条件下，加热回流反应2h。通过旋转蒸发去除多余溶剂，残留物以异丙醇进行沉淀，收集沉淀物，真空干燥。采用离子交换树脂纯化。真空干燥。得到产物P-15。结构以NMR确定。产率约91％。
其中，产物P-14、P15中主要组分的结构为，
Figure PCTCN2016085286-appb-000540
在本例中，反应生成亚胺键。
实施例56：八臂聚乙二醇衍生物修饰的胆固醇的制备(酯基连接)
采用实施例4中制备八臂聚乙二醇羧酸衍生物D1-2的方法，采用相同的原料，仅改变环氧乙烷等的计量，设计n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈90，制备八臂聚乙二醇羧酸衍生物D1-9。Mn≈25kDa,PDI＝1.02.
八臂聚乙二醇衍生物-二胆固醇酯(化合物P-16)的制备：氮气保护条件下，向200mL干燥洁净的圆底烧瓶中加入八臂聚乙二醇丙酸衍生物(D1-9,1.4g,0.05mmol,1当量活性位点)、胆固醇(S56-1,309mg,0.8mmol,2当量)、苯并三唑(0.8mmol,2当量)、98mg 4-二甲基氨基吡啶(0.8mmol，2当量)，加入50mL无水二氯甲烷，搅拌使溶解。加入164mg(0.8mmol，2当量)DCC，混匀。氮气保护条件下，搅拌反应过夜。蒸发浓缩，残留物溶液20mL 1,4-二氧六环，过滤除去沉淀，蒸发浓缩，用异丙醇进行沉淀，过滤，收集沉淀物，用无水乙醚进行洗涤，真空干燥，得到产物P-16。结构以NMR确定。
Figure PCTCN2016085286-appb-000541
在本例中，反应生成酯键，D为胆固醇。
实施例57：八臂聚乙二醇衍生物修饰的斑蟊素(P-17)的制备(酰亚胺键连接)
Figure PCTCN2016085286-appb-000542
在干燥洁净的容器中加入10.0g由实施例5制得的树枝状Boc保护的八臂聚乙二醇胺衍生物(C6-1，分子量约48kDa)，用二氯甲烷溶解，加入TFA至0.1M，反应4小时后，调节PH至中性，萃取、沉淀即可得到胺基裸露的聚乙二醇胺衍生物C4-8。向500mL干燥洁净的圆底烧瓶中加入上述制得C4-8(480mg，0.01mmol，1当量活性位点)、376mg斑蟊素(1.92mmol，3当量)、235mg 4-二甲基氨基吡啶(1.92mmol，3当量)，加入100mL无水二氯甲烷与20mL二甲基甲酰胺的混合溶液，混匀，加入198mg(0.96mmol,1.5当量)DCC，搅拌混匀，室温条件下反应12h，加入甘氨酸终止反应。过滤，蒸发浓缩，以异丙醇/无水乙醚(1:6v/v)混合溶液进行沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到产物P-17。结构以NMR确定。
其中，反应生成酰亚胺键。
实施例58：八臂聚乙二醇衍生物修饰的去甲斑蝥胺(P-18)的制备
在干燥洁净的200mL圆底烧瓶中加入80mg氢化钠(60重量％在油中，2mmol，10当量)，氮气保护，加入500mL无水四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加羟乙基去甲斑蝥胺(S58-1,844mg,0.4mmol,2当量)的四氢呋喃溶液，室温搅拌3小时后，加入1.06g八臂聚乙二醇磺酸酯(B1-1,实施例9,约42kDa,0.025mmol,1当量活性位点)，室温下反应24h，加入少量的饱和氯化铵溶液淬灭反应后，浓缩，加入400mL二氯甲烷溶液，用饱和食盐水(3*120mL)洗涤，干燥，浓缩、重结晶得到产物P-18。结构以NMR确定。产率约92％。
Figure PCTCN2016085286-appb-000543
在本例中，L含醚键，D为羟乙基去甲斑蝥胺。
实施例59：聚乙二醇化艾塞那肽的的生物学测试
表1
Figure PCTCN2016085286-appb-000544
采用实施例18的方法，制备与E1-1结构相同的八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物P-22、P-23，聚合过程中环氧乙烷的投料量根据表1中的n值进行计量。八臂产物分子量及多分散系数如表1中所示。
采用实施例34的方法，制备与E1-3结构相同的八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物P-24、P-25、P-26，偶合用异官能化聚乙二醇原料的分子量根据表1中的n值进行选自。八臂产物分子量及多分散系数如表1中所示。
采用实施例18的方法，分别采用季戊四醇和三聚季戊四醇作为引发剂，并根据表1中n值调节聚合过程中环氧乙烷的投料量，分别制备四臂、八臂的聚乙二醇马来酰亚胺衍生物CE-1、CE-2。产物分子量及多分散系数如表1中所示。
采用实施例44的方法，不改变当量比进行投料，分别制备表1中所示的聚乙二醇化艾塞那肽，修饰产物分子量如表1所示。
以成年雄性Swiss小鼠作为研究对象，进行血糖试验。取20～30g的成年雄性Swiss小鼠，每组24只，禁食24h，以20mmol/kg的剂量在小鼠腹腔注射葡萄糖，并分别对表1的试验组和对照组分别进行以下处理：P-1、P-22～P-28、C3以6nmol/kg的相同剂量进行腹腔注射给药，C4注射相同体积的生理盐水作为空白对照。分别在给药后15min,30min,1h,4h,12h,24h,48h,72h自尾静脉取血，采用葡萄糖氧化酶法(GOD法)检测血液中的葡萄糖含量。结果显示，15min时，与空白对照组相比，实验组T1～T6、对照组C1～C3均实现了血糖的降低。实验组T1～T6、对照组C2的最显著降血糖效果均在30min以内，血糖降低约40～65％， 降糖效应维持时间均超过12h。C1的最显著降糖效果开始出现在1h左右。实验组中，分子量越高，降糖效应维持时间越长，与同分子量具有E1-3结构的实验组相比，具有E1-1结构的实验组具有更长的维持时间，其中T3的维持时间最长，可维持至72h。T4的降糖效应维持时间较T2稍短，而T2则较C2长。
实施例60：聚乙二醇化伊立替康的生物学测试
(1)聚乙二醇修饰的伊立替康药物分子的制备
表2
Figure PCTCN2016085286-appb-000545
采用实施例46、48的方法获得试验足够量的聚乙二醇化伊立替康，分别对应结构P-3(A6-1)、P-5(D1-8)。
采用相同的原料、当量和制备过程，制备实施例S1的D1-1、S42的D1-5、S42的D1-6、S43的D1-7、S4的D1-2。
采用实施例D1-1的制备方法，保持当量不变，分别采用季戊四醇和三聚季戊四醇作为引发剂，并根据表2中n值调节聚合过程中环氧乙烷的投料量，分别制备四臂、八臂的聚乙二醇羧酸衍生物CD-1、CD-2。产物分子量及多分散系数如表2中所示。
采用实施例48的方法，不改变当量比进行投料，分别制备表2中所示的T8、T13以外的聚乙二醇化伊立替康，修饰产物性质如表2所示。kD为根据HPLC方法测定并计算的平均每个八臂聚乙二醇负载的伊立替康的分子数。伊立替康含量指每单位重量的聚乙二醇化伊立替康中的伊立替康重量百分比。
其中，P-32和P-34是末端双官能化，P-5为末端三官能化，其余为末端单官能化。P-33和P-3在Z2处分别含有酯键、尿烷键，P-34在L0处含有可降解的酯键。表中各组的伊立替康分子均通过酯键和间隔基甘氨酸相连。
(2)细胞毒性试验
采用COLO205人结肠癌细胞、人结肠腺癌细胞HT29细胞、人肺腺癌细胞A549细胞、胰腺癌细胞MiaPaCa-2细胞、人卵巢癌细胞A2780细胞、人卵巢腺癌细胞OVCAR-3共6种细胞，以接种密度10,000个细胞/孔将细胞接种在十二孔板中，按照相同的质量浓度，分别加入表1所示的聚乙二醇化伊立替康药物进行培养。
每种细胞的细胞毒性试验，每组实验采用4个样本点，且增加一个不施加药物的空白对照组。在37℃ 4％CO2的细胞培养箱中进行培养，接种72h后，采用MTT染色法进行细胞毒性测试，采用含0.5mg/mL的MTT的pH 7.4PBS缓冲液孵育4h。用DMSO溶解紫色结晶物，用酶标仪测试490nm处的吸光度。结果显示，对于六种细胞，表中各组对应的聚乙二醇化伊立替康均有明显的抑制细胞增殖作用。伊立替康的单位含量越高，细胞毒活性越好。
(3)最大耐受量
采用裸小鼠模型测试表中各组的最大耐受量，当裸小鼠体重减少达到20％时，监测统计 其死亡情况。单剂量时，最大耐受量约35～80mg/kg。T12和C3的最大耐受量最高，T13次之。T8和T11最低。
(4)药代动力学
采用无肿瘤的成年SD大鼠进行25mg/kg单剂量注射，每个试验点4只老鼠，在7天内的不同时间点处死老鼠，通过高效液相色谱检测分析，测定聚乙二醇化伊立替康及其代谢产物SN38的浓度。使用非房室模型进行药代动力学分析。分子量越大，聚乙二醇伊立替康的表观消除半衰期越长。而对于其代谢产物SN38，T8的聚乙二醇伊立替康表观消除半衰期最长，T9次之；T13最低，T10、C3次低。
(5)抗肿瘤效果
采用动物移植性肿瘤实验法，用H22小鼠肝癌细胞接种于小鼠右侧腋皮下形成实体瘤，分别在接种2天、7天后，进行尾静脉注射给药，给药方式为单次给药。接种2周后，将小鼠颈椎脱臼处死，剥离肿瘤，并称重。结果表明，对于六种细胞，相比于空白对照，表中各组对应的聚乙二醇化伊立替康均有明显的抑瘤效果，抑瘤率近100％，存活率大于92％。T8、T11的抑瘤率最高，T7、T9和T10次之，C4再次之，C3最低。肿瘤抑制时间与药代动力学数据一致。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (80)

  1. 一种八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述八臂聚乙二醇衍生物的结构如通式(1)所示：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100001
    其中，八臂聚乙二醇衍生物具有8个PEG链，且具有一个八价中心结构CORE8；所述八价中心结构含有由一个四价中心结构U和四个三价支化结构E1、E2、E3、E4组合而成的核CORE
    Figure PCTCN2016085286-appb-100002
    其中，U为四价中心结构；E1、E2、E3、E4为连接于四价中心结构U的三价支化结构，且在同一分子中，E1、E2、E3、E4可以彼此相同也可以不同；
    L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42为连接聚乙二醇链段与CORE的八个端基的二价连接基；L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42各自独立地存在或不存在，且在同一分子中相同；
    n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8为PEG链段的聚合度，各自独立地选自2至约1000，且在同一分子中可以彼此相同或不同；
    n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG链段各自独立为多分散性或单分散性；
    G为末端支化基团，选自三价或更高价态的连接基，连接PEG链段与末端的功能性基团；L0为二价连接基，连接PEG链段与末端支化基团G；
    g为0或1；整数k为1或2～250；当八个分支链末端的k均大于2时，八个分支链末端的k可以各自独立地相等或不同；
    g＝0时，k＝1，L0、G均不不存在；
    g＝1时，G存在，L0可以存在或不存在，k为2～250；
    F中含有功能性基团，F的结构为
    Figure PCTCN2016085286-appb-100003
    其中，q、q1各自独立地为0或1；Z1、Z2各自独立地为二价连接基；R01为能与生物相关物质相互反应的功能性基团。
  2. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述Ei(i＝1,2,3,4)中任两个三价支化中心之间的最大链长DEmax、DEmax与最短链长DEmin的差值dDE、两个分支的长度差dE2，满足以下条件中至少1个：DEmax≤15、dDE≤2、dE2≤1。
  3. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为多分散性，且n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8；数均分子量选自5至约500；更优选约11至约500；更优选约22至约500；更优选约30至约250；更优选约34至约150。
  4. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为多分散性，数均分子量优选约500,600,700,800,900,1000,1500,2000,2500,3000,3350,3500,4000,5000,5500,6000,6500,7000,7500,8000,8500,9000,9500,10000,11000,12000,13000,14000,15000,16000,17000,18000,19000或20000Da；更优选约1000,1500,2000,2500,3000,3350,3500,4000,5000,5500,6000,6500,7000,7500,8000,8500,9000,9500,10000,11000或12000Da；更优选约1000,1500,2000,3000,3350,3500,4000, 5000,6000,7000,8000,9000或10000Da；更优选约1500,2000,3350,3500,4000,5000或6000Da。
  5. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为单分散性，且n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8；其EO单元数选自2～70；更优选3～70；更优选3～70；更优选3～50；更优选3～25。
  6. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，其降解性质选自以下任一种情况：(a)仅U可降解；
    (b)仅U-Ei(i＝1,2,3or4)的4个连接位置可降解；
    (c)仅Ei(i＝1,2,3,4)的四个三价支化结构可降解；
    (d)仅在Ei-Li1-O(i＝1,2,3or4)、Ei-Li2-O(i＝1,2,3or4)的八个连接位置可降解；
    (e)仅在-(Z2)q-(Z1)q1-的位置可降解，含其与PEG侧的相邻基团形成的连接基；
    (f)g＝1，且仅在L0的位置可降解；
    (g)g＝1，且仅在G内可降解。
  7. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述八价中心CORE8(O-)8、末端选自以下任一种组合：
    (1)具有稳定的八价中心和稳定的末端；
    (2)具有稳定的八价中心和可降解的末端；
    (3)具有可降解的八价中心和稳定的末端；
    (4)具有可降解的八价中心和可降解的末端；
    其中，g选自0或1；当g＝0时，具有二价末端-O(Z2)q(Z1)q1-；当g＝1时，具有支化末端-O-L0-G-((Z2)q(Z1)q1-)k；当CORE8(O-)8可降解时，包含1个或更多的可降解的连接基。
  8. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述U支化结构或含环状结构；所述U可稳定存在或可降解。
  9. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述E1、E2、E3、E4具有相同的结构类型，均具有三价原子核、或均具有三价不饱和键核、或均具有三价环状核；E1、E2、E3、E4具有相同的稳定性，均可稳定存在，或均可降解。
  10. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述E1、E2、E3、E4具有相同的结构E0，且E0含有原子CM3、不饱和键CB3、环状结构CC3中任一个三价核结构；其中，CM3选自三价氮原子核、三价碳原子核、三价硅原子核、三价磷原子核中任一种；其中，环状结构选自脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环中任一种。
  11. 根据权利要求10所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述E0含有
    Figure PCTCN2016085286-appb-100004
    Figure PCTCN2016085286-appb-100005
    中任一个三价核结构；
    其中，R1为氢原子，或选自以下任一种基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基、取代的C1-20烷基、取代的芳烃基、取代的C1-20开链杂烃基、取代的杂芳烃基；R1优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、C1-10卤代烃基、卤代乙酰基或烷氧基取代的C1-10脂肪烃基；R1最优选为氢原子、甲基或乙基；
    其中，R37选自C1-20烃基，更优选C1-20烷基，最优选甲基；
    其中，M19为氧原子或硫原子；
    其中，M5、M6、M7、M23为成环原子，各自独立地选自碳原子、氮原子、磷原子、硅原子中任一种；M5、M6、M7、M23所在的环状结构为3～50元环，优选3～32元环，更优选3～18 元环，更优选5～18元环；所述环状结构选自以下组中任一种、任一种的被取代形式、或任一种的被杂化形式：环己烷、呋喃糖环、吡喃糖环、苯、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、环己烷、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪、1,4,7-三氮杂环壬烷、环三肽、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛炔、氮杂二苯并环辛炔。
  12. 根据权利要求10所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述E0含有以下任一结构：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100006
    Figure PCTCN2016085286-appb-100007
    其中，Q5为H原子、甲基、乙基或丙基；当Q5位于环上时，可以是一个或更多个；当大于1个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合。
  13. 根据权利要求12所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述E0含有氧基、硫基、仲氨基、二价叔氨基与羰基中1个、2个或3个相同或不同的二价连接基封端；当参与构成活性阴离子聚合的引发剂分子时，不含羰基、仲氨基。
  14. 根据权利要求13所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述E0选自以下任一结构：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100008
    Figure PCTCN2016085286-appb-100009
    Figure PCTCN2016085286-appb-100010
    当构成活性阴离子聚合的引发剂分子时不含羰基、仲氨基的结构。
  15. 根据权利要求11所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述E0为氨基酸或其衍生物的三价骨架结构，但不参与构成活性阴离子聚合的引发剂分子；其中，氨基酸为L-型或D-型；氨基酸或其衍生物来来源于以下任一种：丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、络氨酸、羟脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、瓜氨酸、组氨酸、色氨酸。
  16. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述U包含原子CM4、不饱和键CB4、环状结构CC4中任一个四价核结构，或包含两个三价核结构；其中，CM4选自四价碳原子核、四价硅原子核、四价磷原子核中任一种；其中，所述环状结构选自以下组中任一种、任一种的被取代形式、或任一种的被杂化形式：呋喃糖环、吡喃糖环、轮环藤宁、环四肽、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、环己烷、苯、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽(呫吨)、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、四甲基四氢二茚、双嘧哌胺醇骨架、四价三聚乙二醛水合物的环骨架、四价的2,4-位两个羟基被保护的D-山梨糖醇的六元环骨架。
  17. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述U含有以下任一种四价基团U0：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100011
    其中，整数j选自2～20；其中，整数j1选自2～20；其中，dj对应单分散结构，且dj选自1～70；其中，R29选自C3-20亚烷基，具有直链、支链或含环状结构；其中，X1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基中任一种；当CORE8(O-)8可稳定存在时，U不为
    Figure PCTCN2016085286-appb-100012
    Figure PCTCN2016085286-appb-100013
  18. 根据权利要求17所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述U以4个选自氧基、 硫基、仲氨基、二价叔氨基、羰基的相同或不同的二价连接基封端；当构成活性阴离子聚合的引发剂分子时，以4个选自氧基、硫基、二价叔氨基的相同或不同的二价连接基封端。
  19. 根据权利要求17所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述U0与4个选自以下组的任一种三价支化结构构成CORE8：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100014
    Figure PCTCN2016085286-appb-100015
  20. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述U为
    Figure PCTCN2016085286-appb-100016
    Figure PCTCN2016085286-appb-100017
    且与4个选自以下组的任一种三价支化结构构成CORE8：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100018
    Figure PCTCN2016085286-appb-100019
    Figure PCTCN2016085286-appb-100020
    其中，整数j选自2～20；其中，整数j1、j5各自独立地选自2～20，在同一分子中可以相同或不同。
  21. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述CORE8(O-)8不含有O(CH2CH2O)j3的片段；当EO单元数小于j3时，以单分散形式存在；其中，j3≥10，优选j3≥3，进一步优选j3≥2。
  22. 根据权利要求10所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述U选自以下的组：由二元醇、二元胺、二元硫醇、二元酸、二异氰酸酯、二磺酸酯、二卤代物、二叠氮基化合物、二酰卤化合物、二酰肼化合物、二醛基化合物、双氯甲酸酯、二马来酰亚胺基化合物、二琥珀酰亚胺活性酯基化合物、二氰基化合物、二炔基化合物、二烯基化合物、二醛肟中任一个二官能化小分子化合物，与2个相同的合适的三价的E0直接或间接组合而成的四价结构；其中，所述二官能化小分子化合物优为二官能化的烷烃、苯、联苯、烷基取代的苯、烷基取代的联苯；其中，所述间接组合中所用的间隔基L10的数量为1个或更多个，当含有两个或两个以上的L10时，可以彼此相同或不同；L10可以含有碳原子，也可不含碳原子；L10可以含有杂原子，也可不含杂原子；L10可以为单个原子形成的亚基，也可为两个或两个以上原子组成的亚基。
  23. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述U被4个相同的二价氨基酸或其衍生物骨架封端；其中，所述氨基酸或其衍生物骨架源自中性氨基酸、ω-氨基羧酸；优选源自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、H2N(CH2)j1COOH；其中，整数j1选自2～20。
  24. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述R01选自：反应性基团、 反应性基团的变化形式、具有治疗靶向性的功能性基团、荧光性功能性基团；其中，所述变化形式包括反应性基团的前体、以其作为前体的活性形式、被取代的活性形式、被保护的形式、脱保护形式中任一种变化形式；其中，所述反应性基团的前体指经过氧化、还原、水合、脱水、电子重排、结构重排、盐络合与解络合、离子化、质子化、去质子化中至少一个过程，可转变为该反应性基团的结构；其中，所述反应性基团的变化形式，指一个反应性基团经过氧化、还原、水合、脱水、电子重排、结构重排、盐络合与解络合、离子化、质子化、去质子化、被取代、脱保护中至少一个过程后仍具有活性的形式，或经过被保护后的非活性形式。
  25. 根据权利要求24所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述R01选自下述类A～类H的功能性基团及其变化形式构成的组中任一种功能性基团：
    类A：活性酯基、活性酯基的类似结构；其中，活性酯包括：琥珀酰亚胺活性酯、对硝基苯活性酯、邻硝基苯活性酯、苯并三唑活性酯、1,3,5-三氯苯活性酯、1,3,5-三氟苯活性酯、五氟苯活性酯、咪唑活性酯；其中，活性酯基的类似结构包括：2-硫酮-3-噻唑烷甲酸酯(四氢噻唑-2-硫酮-N-甲酸酯)、2-硫氧代噻唑烷-3-羧酸酯、2-硫酮吡咯烷-N-羧酸酯、2-硫酮吡咯烷-N-甲酸酯、2-硫酮苯并噻唑-N-甲酸酯、1-氧代-3-硫氧代异吲哚啉-N-甲酸酯；
    类B：磺酸酯基、亚磺酸酯基、砜基、亚砜基、1,3-二砜基-2-丙基羰基苯基、砜甲基丙烯酰基；
    类C：羟胺、巯基、伯氨基、仲氨基、卤原子、卤代乙酰胺基、四甲基哌啶氧基、二氧杂哌啶氧基、铵盐(胺盐)、肼、二硫化物、酯基、硫酯基、硫代酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯、黄原酸酯、过硫代碳酸酯、四硫双酯、O-羰基羟胺、酰胺、酰亚胺、酰肼、磺酰肼、腙、亚胺、烯胺、炔胺、氨基甲酸酯、一硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸酯、一硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯；
    类D：羧基、磺酸基、次磺酸基、异羟肟酸、硫代异羟肟酸、黄原酸、酰卤、磺酰氯、醛基、乙二醛、缩醛、半缩醛、水合醛、酮、缩酮、半缩酮、半酮缩醇、酮缩醇、水合酮、原酸、原酸酯、氰酸酯、硫氰酸酯、异腈酸酯、异硫氰酸酯、酯基、氧羰酰卤、恶唑啉、异恶唑啉、硫醛、硫酮、硫缩醛、硫酮水合物、酮缩硫醇、半酮缩醇、硫酯、硫代酯、双硫酯(二硫代酯)、硫代半缩醛、单硫代水合物、二硫代水合物、硫醇水合物、硫代羰基的一硫代羧酸、硫代羟基的一硫代羧酸、二硫代羧酸、脲基、硫脲基、胍基及其质子化形式、脒基及其质子化形式、酸酐、方酸、方酸酯、半方酸、半方酸酯、N-氨基甲酰基-3-咪唑或N-氨基甲酰基-3-甲基碘化咪唑鎓、亚氨酸、亚氨酸酯、硝酮、肟、脲、硫脲、假脲；
    类E：马来酰亚胺、丙烯酸酯、N-丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、N-甲基丙烯酰胺、被保护的马来酰亚胺、马来酰胺酸、1,2,4-三唑啉-3,5-二酮、线性的偶氮化合物、环状的偶氮化合物、环烯烃基；其中，环烯烃基包括环辛烯烃、降冰片烯、7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环庚二烯、2,5-降冰片二烯、7-氧杂二环庚二烯；
    类F：环氧基(缩水甘油醚基)、乙烯基、丙烯基、烯烃基、炔基、炔烃基；
    类G，
    类Ga：环炔烃基或环炔杂烃基、线性的共轭二烯烃、环状的共轭二烯烃、杂化的环状共轭二烯烃、1,2,4,5-四嗪基；
    类Gb：叠氮基、氧化腈/氰氧化物、氰基、异氰基、醛肟、重氮基、重氮鎓离子、氧化偶氮、腈亚胺、N-氧化醛亚胺、四氮唑、4-乙酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基及其重氮化形式；其它可发生1,3-偶极环加成反应官能化基团；
    类H：羟基、被保护的羟基、硅氧基、被保护的双羟基、三羟基硅基、被保护的三羟基硅基；其中，羟基包括醇羟基、酚羟基、烯醇式羟基、半缩醛羟基。
  26. 根据权利要求24所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述R01选自下述类I～类J的功能性基团成的组：
    类I：靶向基团及其药物学上可接受的盐；
    类J：荧光性基团，包括荧光素、罗丹明、蒽、芘、香豆素、荧光黄3G、咔唑、咪唑、吲哚、茜素紫中任一种及任一种的功能性的衍生物。
  27. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述R01选自下述类A～类J的功能性基团、类A～类H的变化形式、类I-类J的功能性衍生物：
    R01包括以下类A～类J中任一种类别中的任一种结构：
    类A：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100021
    或类B：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100022
    或类C：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100023
    或类D：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100024
    或类E：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100025
    或类F：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100026
    或类G：
    类Ga：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100027
    Figure PCTCN2016085286-appb-100028
    或类Gb：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100029
    或类H：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100030
    或类I：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100031
    或类J：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100032
    Figure PCTCN2016085286-appb-100033
    其中，E02和E03中任一个对应于碳酰基，另一个与OH相连；
    其中，M5为成环原子，选自碳原子、氮原子、磷原子、硅原子中任一种；M5所在的环状结构为3～50元环，优选3～32元环，更优选3～18元环，更优选5～18元环；所述环状结构选自以下组中任一种、任一种的被取代形式、或任一种的被杂化形式：环己烷、呋喃糖环、吡喃糖环、苯、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、环己烷、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪、1,4,7-三氮杂环壬烷、环三肽、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛炔、氮杂二苯并环辛炔；
    其中，Y1为连接磺酰基、亚磺酰基、氧基磺酰基或氧基亚磺酰基的离去基团，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、苯基、苄基、对甲基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基中任一种；
    其中，W为Br或Cl；
    其中，W2为I；
    其中，W3为离去基团，选自F、Cl、Br、I、PhS-；
    其中，
    Figure PCTCN2016085286-appb-100034
    分别为环骨架上含有氮原子、氮鎓离子、双键、偶氮、三键、二硫键、酸酐、二烯的环状结构，所述环状结构选自碳环、杂环、苯并杂环、取代的碳环、取代的杂环或取代的苯并杂环；
    其中，M是环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子；
    其中，M8为位于环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子；M8所在环的成环原子数为4～32；
    其中，M22为位于脂环或脂杂环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子；M22所在环的成环原子数为4、5、6、7或8；
    其中，R2为连接氧或硫原子的端基或二价连接基，选自氢原子、R21或R3中任一种原子或基团；
    其中，R21为二价连接基，参与成环；R21选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、1,2-亚苯基、亚苄基、C1-20氧杂亚烷基、 C1-20硫杂亚烷基、C1-20氮杂亚烷基、氮杂芳烃基中任一种基团、任一种基团的被取代形式，任两种或任两种以上相同或不同的基团或其被取代形式的组合
    其中，R3为连接氧基或硫基的端基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、苄基、烯丙基中任一种或任一种的被取代形式；
    其中，R4为-(R4)C＝N+＝N—结构中C上的氢原子、取代原子或取代基，选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基中任一种原子或基团；
    其中，R8、R9、R10、R11、R12各自独立地为双键(-C＝C-)上的氢原子、取代原子或取代基，且在同一分子中，R8、R9、R10、R11、R12可以彼此相同，也可以不同；R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自：氢原子、氟原子、甲基；类E3中，R8为甲基；
    其中，R24为连接于二硫键的端基，选自：C1-20烷基、芳基、芳烃基、杂化的苯基；
    其中，R27为连接于偶氮的取代基，选自：苯基、取代的苯基或杂化的苯基；
    其中，R30为烃基，选自：C1-20烷基、苄基、苯环氢原子被C1-20烃基取代的苄基；
    其中，M19、M20、M21各自独立地为氧原子或硫原子，且在同一分子中，可以彼此相同或不同；
    其中，X6为连接于酯基中氧原子的端基，选自羟基保护基或基团LG4；LG4选自C1-20烷基、芳基、芳烷基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、C1-20杂烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、C1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、C1-20烷硫基羰基、芳基硫基羰基、芳烷基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、C1-20杂烷基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、C1-20杂烷基硫基羰基、杂芳基硫基羰基、杂芳烷基硫基羰基、C1-20杂烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、C1-20烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、C1-20杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、C1-20烷硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、C1-20杂烷基氧基硫代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基氧基硫代羰基、C1-20杂烷基硫基硫代羰基、杂芳基硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、C1-20杂烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式；其中，取代原子或取代基为氟原子、烷氧基或硝基；
    其中，X11为连接羰基或硫代羰基的端基，选自C1-20烷基；
    其中，X12为连接碳酸酯基或硫代碳酸酯基的端基，选自C1-20烃基；
    其中，X13为连接硫基的端基，选自：巯基保护基、基团LG2；
    其中，LG2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、硝基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2-吡啶基硫基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、2-吡啶基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、C1-10卤代烃基、三氟乙酰基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基、硝基苄基中任一种基团或任一种基团的被取代形式；其中，取代原子或取代基为氟原子、烷氧基或硝基；
    其中，Q是有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的原子或取代基；当Q处于环上时， 可以是一个或多个；当为多个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合；当为取代基时，Q具有直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构；
    其中，Q3为H原子或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团，选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基、对甲氧基苯基、氮杂苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式；
    其中，Q5为H原子、甲基、乙基或丙基；当Q5位于环上时，可以是一个或更多个；当大于1个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合；
    其中，Q6为氢原子或甲基；Q7为氢原子、甲基、苯基或取代的苯基；同一分子中，Q6和Q7可以相同或不同；
    其中，Q8为咪唑基上的取代原子或取代基，选自H原子、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基中任一种；当Q8可以是一个或更多个；当大于1个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合；
    其中，Q11为四氮唑的氮原子上的取代基，选自苯基、取代的苯基、氮杂苯基中任一种；
    其中，PG2为巯基保护基，被保护的巯基表示为SPG2，选自硫醚、二硫醚、硅基硫醚、硫代酯中任一种；
    其中，PG3为炔基保护基，选自硅基；
    其中，PG4为羟基保护基，被保护的羟基被表示为OPG4，选自醚、硅醚、酯、碳酸酯、磺酸酯中任一种；
    其中，PG5为氨基保护基，被保护的氨基表示为NPG5，选自氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、咪唑、吡咯、吲哚中任一种；
    其中，PG6为双羟基保护基，且PG6与两个氧原子构成五元环或六元环的缩醛结构；PG6为亚甲基或取代的亚甲基；其中，PG6的取代基为烃基取代基或含杂原子的取代基，选自：亚甲基、1-甲基亚甲基、1,1-二甲基亚甲基、1,1-亚环戊烷基、1,1-亚环己烷基、1-苯基亚甲基、3,4-二甲基苯基亚甲基；
    其中，PG8为原碳酸或原硅酸的保护基。
  28. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0(g＝1)、Z1、Z2均为二价连接基，且各自独立，在同一分子中L11、L0(g＝1)、Z1、Z2可以彼此相同也可以不同；各自独立地为直链结构、支链结构或含环状结构；各自独立地具有1～50个非氢原子；其中，非氢原子为C、O、S、N、P、Si或B；非氢原子的个数大于1时，非氢原子的种类为1种，或2种，或2种以上；非氢原子为碳原子与碳原子、碳原子与杂原子、杂原子与杂原子中任一种组合；L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0(g＝1)、(Z2)q-(Z1)q1中任一个，或任一个与相邻杂原子基团组成的二价连接基，各自独立地为可稳定存在的连接基STAG或可降解的连接基DEGG。
  29. 根据权利要求28所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述STAG在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性条件、生理条件、体外模拟环境任一条件下可稳定存在；优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性任一条件下可稳定存在。
  30. 根据权利要求28所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述STAG选自亚烷基、二价杂烷基、双键、三键、二价二烯基、二价环烷基、二价环烯基、二价环烯烃基、二价环炔烃基、芳环、脂杂环、杂苯环、芳并杂环、杂稠杂环、取代的亚烷基、取代的杂烷基、取代的二价杂烷基、取代的双键、取代的三键、取代的二烯、取代的二价环烷基、取代的二价环烯基、取代的二价环烯烃基、取代的二价环炔烃基、取代的芳环、取代的脂杂环、取代的杂苯环、取代的芳并杂环、取代的杂稠杂环、醚键、硫醚键、脲键、硫脲键、氨基甲酸酯基、 硫代氨基甲酸酯基、-P(＝O)-、不含活泼氢的二价硅基、含硼原子的二价连接基、仲氨基、叔氨基、羰基、硫代羰基、酰胺基、硫代酰胺基、磺酰胺基、烯胺基、三氮唑、4,5-二氢异恶唑、
    Figure PCTCN2016085286-appb-100035
    氨基酸及其衍生物骨架中任一种二价连接基、任两种或任两种以上基团构成的稳定二价连接基。
  31. 根据权利要求28所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述STAG选自以下任一种结构、任两种或任两种以上结构的组合：
    -L7-、-(R5)r1-C(R8)＝C(R9)-(R6)r2-、-(R5)r1-C≡C-(R6)r2-、-(R5)r1-C(R8)＝C(R9)-C(R10)＝C(R11)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-(R6)r2-、-(R5)r1-S-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(＝O)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(＝S)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-P(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R38)P(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R38O)P(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-P(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R38)P(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R38O)P(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)C(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2N(R7)CH2-(R6)r2-、-(R5)r1-NHCH2-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2NH-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2-N(R7)-CH2-(R6)r2-、-(R5)r1-C(R8)＝C(R9)-(R6)r2-、-(R5)r1-C≡C-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)C(＝O)CH2-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH2C(＝O)N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-S(＝O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-S(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R8)C＝C(NR7R39)-(R6)r2-、-(R5)r1-(NR7R39)C＝C(R8)-(R6)r2-、-(R5)r1-M17(R22)-(R6)r2-、
    Figure PCTCN2016085286-appb-100036
    ω-氨基羧酸的骨架、源自氨基酸骨架或氨基酸衍生物骨架的二价连接基；
    其中，r1、r2各自独立地为0或1；
    其中，R5、R6可稳定存在，各自独立地选自C1-20亚烃基与C1-20取代的亚烃基；且在同一分子中，R5、R6可以彼此相同，也可以不同；R5、R6各自独立地为直链结构、支链结构或含环状结构；R5、R6各自独立地选自亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚环丙基、亚环己基、亚环辛基、亚环癸基、对苯撑、邻苯撑、间苯撑、亚苄基中任一种亚烃基，或任一种的被取代形式，或任两种或两种以上亚烃基或取代的亚烃基的组合；
    其中，L7为可稳定存在的C1-20亚烃基或C1-20取代的亚烃基；具有直链结构、支链结构或含环状结构；
    其中，R7、R18、R19各自独立地为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基或三氟甲基苄基；
    其中，R8、R9、R10、R11各自独立地为氢原子或甲基；
    其中，R39为连接氮原子的氢原子或取代基，选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苄基中任一种；
    其中，-M17(R22)-为1,1-环状二价连接基，其成环原子数为3、4、5、6、7或8；
    其中，M17为位于环上的碳原子、磷原子或硅原子；
    其中，R22为二价连接基，参与成环；R22的碳原子数为1～20；R22的结构为直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构；R22可以含有杂原子，也可以不含杂原子；R22选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、C1-20二价氧杂烷基、C1-20二价硫杂烷基、C1-20二价氮杂烷基、二价氮杂芳烃基中任一种基团、任一种基团的被取代形式、任两种或任两种以上相同或不同的基团或基团被取代形式的组合。
  32. 根据权利要求28所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述DEGG在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境任一条件下可降解；优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性任一条件下可降解。
  33. 根据权利要求28所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述DEGG含有二硫键、乙烯醚键、酯基、硫酯基、硫代酯基、二硫代酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、缩醛、环缩醛、缩硫醛、氮杂缩醛、氮杂环缩醛、氮硫杂缩醛、二硫代缩醛、半缩醛、硫代半缩醛、氮杂半缩醛、缩酮、缩硫酮、氮杂缩酮、氮杂环缩酮、氮硫杂缩酮、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、硫肟醚基、半卡巴腙键、硫代半卡巴腙键、肼基、酰肼基、硫代碳酰肼基、偶氮羰酰肼基、硫代偶氮羰酰肼基、肼基甲酸酯基、肼基硫代甲酸酯基、卡巴肼、硫代卡巴肼、偶氮基、异脲基、异硫脲基、脲基甲酸酯基、硫脲基甲酸酯基、胍基、脒基、氨基胍基、氨基脒基、亚氨酸基、亚氨酸硫酯基、磺酸酯基、亚磺酸酯基、磺酰肼基、磺酰脲基、马来酰亚胺、原酸酯基、苄氧羰基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基、聚酰胺、磷酰胺、亚磷酰胺、焦磷酰胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫代磷酰胺、乌头酰基、多肽片段、核苷酸及其衍生物骨架、脱氧核苷酸及其衍生物骨架中任一种二价连接基、任两种或任两种以上二价连接基的组合。
  34. 根据权利要求28所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述DEGG含有以下任一种结构、任两种或任两种以上结构的组合：-(R5)r1-S-S-(R6)r2-、-(R5)r1-C(R8)＝C(R9)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(R9)＝C(R8)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OR3)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CH(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OR3)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(SR3)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CH(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(SR3)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OR3)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CH(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(NR18R19)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CH(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(NR18R19)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CH(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R18R19N)C(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(SR3)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CH(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(NR18R19)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OH)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CH(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OH)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OH)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CH(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OR3)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OR3)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(SR3)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(SR3)-(R6)r2-、 -(R5)r1-CR13(SR3)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OR3)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(NR18R19)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(NR18R19))-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(SR3)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(NR18R19)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OH)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OH)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OH)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C＝N-(R6)r2-、-(R5)r1-N＝C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C＝N-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N＝C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C＝N-N(R7)-C(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)-N(R7)-N＝C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C＝N-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-N＝C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C＝N-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-N＝C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝O)-N(R18)-N＝C-(R6)r2-、-(R5)r1-C＝N-N(R18)-C(＝O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝S)-N(R18)-N＝C-(R6)r2-、-(R5)r1-C＝N-N(R18)-C(＝S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝S)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(＝O)-N＝N-(R6)r2-、-(R5)r1-N＝N-C(＝O)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(＝S)-N＝N-(R6)r2-、-(R5)r1-N＝N-C(＝S)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝O)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(＝S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝S)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(＝O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝O)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(＝S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝S)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(＝O)-N(R19)-N(R23)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(＝S)-N(R19)-N(R23)-(R6)r2-、-(R5)r1-N＝N-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝NR18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝NR18)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝NH2 +)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝NH2 +)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝NR18)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝NR18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝NH2 +)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝NH2 +)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(＝O)-N(R7)-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝O)-N(R7)-C(＝O)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(＝S)-N(R7)-C(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝O)-N(R7)-C(＝S)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(＝NR7)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(＝NH2 +)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝NR7)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-C(＝NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(＝NH2 +)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝NH2 +)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R23)-N(R18)-C(＝NR7)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-C(＝NR7)-N(R18)-N(R23)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(＝NH2 +)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-C(＝NH2 +)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝NR7)-N(R18)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-N(R18)-C(＝NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-N(R18)-C(＝NH2 +)-、-(R5)r1-C(＝NH2 +)-N(R18)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝NR7)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(＝NH2 +)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝NH2 +)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝NR7)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(＝NH2 +)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝NH2 +)-S-(R6)r2-、 -(R5)r1-S(＝O)2-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-S(＝O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-S(＝O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-S(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-S(＝O)2-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-S(＝O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-S(＝O)2-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-S(＝O)2-N(R18)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-N(R18)-S(＝O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-S(＝O)2-N(R18)-C(＝O)-N(R7)-(R6)r2-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(＝O)-N(R18)-S(＝O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-(CH2)r3-O-C(＝O)-、-(R5)r1-N(R7)-(CH2)r3-O-C(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-Si(R41R42)-O-(R6)r2-、原酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基、聚酰胺、磷酰胺、亚磷酰胺、焦磷酰胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫代磷酰胺、乌头酰基、多肽片段、核苷酸及其衍生物的二价连接基、脱氧核苷酸及其衍生物的二价连接基、
    Figure PCTCN2016085286-appb-100037
    其中，r1、r2各自独立地为0或1；
    其中，r3为2、3、4、5或6；
    其中，R5、R6各自独立地为可稳定存在的C1-20亚烃基或C1-20取代的亚烃基；且在同一分子中，R5、R6可以彼此相同，也可以不同；R5、R6各自独立地为直链结构、支链结构或含环状结构；R5、R6各自独立地选自亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚环丙基、亚环己基、亚环辛基、亚环癸基、对苯撑、邻苯撑、间苯撑、亚苄基中任一种亚烃基，或任一种的被取代形式，或任两种或两种以上亚烃基或取代的亚烃基的组合；
    其中，R7＝R18＝R19＝R23为氢原子或甲基；
    其中，R8＝R9＝R13＝R14＝R15＝H；
    其中，R3为甲基、乙基或苄基；
    其中，M15为杂原子，选自氧原子、硫原子、氮原子；PG9为对应于M15的保护基；当M15为O时，PG9对应于羟基保护基PG4，当M15为S时，PG9对应于巯基保护基PG2，当M15为N时，PG9对应于氨基保护基PG5；
    其中，n11为双键的个数，选自0或1～10的自然数；
    其中，
    Figure PCTCN2016085286-appb-100038
    为可降解成至少两个独立的片段的环状结构；
    其中，R13为仲碳或叔碳上的氢原子、杂原子或取代基，选自：氢原子、氟原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基中任一种原子或基团，或其中任一种基团的被取代形式；
    其中，R41、R42各自独立地选自C1-20烷基、苯基、苄基、C1-20烷基取代的苯基、C1-20烷基取代的苄基、C1-20烷氧基中任一种；
    其中，M5、M6为成环原子，各自独立地选自碳原子、氮原子、磷原子、硅原子中任一种；M5、M6所在的环状结构为3～50元环；所述环状结构选自以下组中任一种、任一种的被取代形式、或任一种的被杂化形式：环己烷、呋喃糖环、吡喃糖环、苯、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、环己烷、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪、1,4,7-三氮杂环壬烷、环三肽、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛炔、氮杂二苯并环辛炔； 其中，M20为氧原子或硫原子；
    其中，Q是有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的原子或取代基；当Q处于环上时，可以是一个或多个；当为多个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合；当为取代基时，Q具有直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。
  35. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述g＝1；所述八臂聚乙二醇衍生物的末端支化基团G具有相同的结构类型，所述G的结构类型为支化、含环状结构、梳状、树状、超支化类型中任一种；G可降解或可稳定存在。
  36. 根据权利要求1、10～15所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述g＝1；
    所述k＝2时，G为三价基团；L0-G含有选自以下组中任一结构：E0,
    Figure PCTCN2016085286-appb-100039
    Figure PCTCN2016085286-appb-100040
    所述k＝3时，G为四价基团；四价的G含有原子CM4、不饱和键CB4、环状结构CC4中任一个四价核结构，或包含两个三价核结构；L0-G含有以下任一种结构：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100041
    Figure PCTCN2016085286-appb-100042
    Figure PCTCN2016085286-appb-100043
    其中，X1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基中任一种；
    所述k≥3时，即G的价态≥4时，k+1价的G含有1个k+1价的核结构，或由2～k-1个3～k价的低价基团直接连接组合而成或经1个或1个以上的二价间隔基L10间接组合而成；所述3～k价的低价基团可以相同或不同，其价态可以相同或不同；对于k+1价的核结构，k≥4且含有k+1价核结构时，该k+1价核结构优选为环状结构；当含有两个或两个以上的L10时，L10可以彼此相同或不同；所述直接或间接组合而成的k+1(k≥4)价的G，所述组合方式选自梳状组合方式、树状组合方式、支化组合方式、超支化组合放、环状组合方式中任一种。
  37. 根据权利要求36所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述直接或间接组合而成的k+1(k≥4)价的G，
    其中，树状组合结构选自以下任一种：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100044
    Figure PCTCN2016085286-appb-100045
    Figure PCTCN2016085286-appb-100046
    其中，d表示树状组合方式的代数，选自2、3、4、5或6；其中，ng表示树状组合方式的代数；
    其中，构成支化或超支化组合结构的多价G的基本单元选自三价G、四价G，且为多价G与其低价形式的混合式组合；
    其中，构成梳状组合结构的多价G的基本单元为三价G、四价G或五价G；由选自以下组的任一基本单元构成梳状组合结构：多聚甘油、多聚季戊四醇、取代的环氧丙烷、取代的环氧丙烷与二氧化碳的组、丙烯酸酯及其衍生物、甲基丙烯酸酯及其衍生物、含缩醛结构的基本单元(如(1→6)β-D吡喃葡萄糖苷)、含羟基或硫基的氨基酸及其衍生物、酸性氨基酸及其衍生物、碱性氨基酸及其衍生物，或由D-吡喃葡萄糖单元通过β-1,6糖苷键、α-1,6糖苷键、β-1,4糖苷键、α-1,4糖苷键、β-1,3糖苷键、α-1,3糖苷键中任一种键合形式进行首尾相连形成的缩醛化葡聚糖，及上述多聚体的被氧化形式；
    其中，环状组合方式的多价G选自：环肽或其衍生物的残基、环状单糖或其衍生物的残基、环状多糖或其衍生物的残基、1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的骨架、2-羟甲基哌啶-3,4,5-三醇的骨架、6-氨基-4-(羟甲基)-4-环己基-[4H,5H]-1,2,3-三醇的骨架。
  38. 根据权利要求31所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述g＝1；所述L0可稳定存在，且L0选自以下两类中任一类：(1)包含多个氨基酸的N段和C端首尾相连形成的寡肽或多肽，所述氨基酸可以相同或不同，但不包括可被体内生物酶降解的多肽片段；(2)L0含有-(L7O)nj-、-(OL7)nj-、-(R29O)nj-、-(OR29)nj-、-(CH2CH2O)nj-、-(OCH2CH2)nj-中任一种；其中，R29选自C3-20亚烷基，具有直链、支链或含环状结构；其中，整数nj为单分散结构的重复单元数，选自2～20。
  39. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈n或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n，对应通式(5)；所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解；同一分子中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接 基各自独立地可稳定存在或可降解。
    Figure PCTCN2016085286-appb-100047
  40. 根据权利要求39所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，
    所述g＝0，对应通式(3)；所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解；同一分子中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解；
    Figure PCTCN2016085286-appb-100048
    或所述g＝1，对应通式(4)；所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解；同一分子中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
    Figure PCTCN2016085286-appb-100049
  41. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述k选自1～100，具体选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33～100；优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、
    10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、
    30、31、32或33～64；更优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
  42. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在，且n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8；所述CORE8选自以下任一结构：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100050
    其中，g选自0或1；当g＝0时，分别对应通式(6)、(8)、(10)、(12)、(14)、(16)、(18)、(20)、(22)、(24)、(26)、(28)，在同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解；
    Figure PCTCN2016085286-appb-100051
    Figure PCTCN2016085286-appb-100052
    Figure PCTCN2016085286-appb-100053
    当g＝1时，分别对应通式(7)、(9)、(11)、(13)、(15)、(17)、(19)、(21)、(23)、(25)、(27)、(29)，在同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
    Figure PCTCN2016085286-appb-100054
    Figure PCTCN2016085286-appb-100055
    Figure PCTCN2016085286-appb-100056
  43. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述U选自以下任一结构：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100057
    Figure PCTCN2016085286-appb-100058
    Ei(i＝1,2,3,4)＝E0选自以下结构：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100059
    Figure PCTCN2016085286-appb-100060
    Figure PCTCN2016085286-appb-100061
    且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在，且n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8；其中，整数j选自2～20；其中，R29选自C3-20亚烷基，具有直链、支链或含环状结构；
    其中，g为0或1；当g＝0时，同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解；当g＝1时，同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
  44. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述U由烷基二醇与2个选自
    Figure PCTCN2016085286-appb-100062
    的任一个三价基团构成四价中心结构，Ei(i＝1,2,3,4)选自
    Figure PCTCN2016085286-appb-100063
    Figure PCTCN2016085286-appb-100064
    Figure PCTCN2016085286-appb-100065
    中任一个三价基团，且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在，且n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8；其中，烷基二醇的结构为-O(CH2)j1O-或-O(R29)j1O-；其中，整数j1选自2～20；其中，R29选自C3-20亚烷基，具有直链、支链或含环状结构；
    其中，g为0或1；当g＝0时，同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解；当g＝1时，同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
  45. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述U由-O(CH2CH2O)dj-与2个选自
    Figure PCTCN2016085286-appb-100066
    的任一个三价基团构成四价中心结构，Ei(i＝1,2,3,4)选自
    Figure PCTCN2016085286-appb-100067
    Figure PCTCN2016085286-appb-100068
    Figure PCTCN2016085286-appb-100069
    中任一个三价基团，且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在，且n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8；其中，dj为EO单元数，选自1～70，且对应单分散结构；
    其中，g为0或1；当g＝0时，同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解；当g＝1时，同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
  46. 根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述U为四价烃基二伯胺，
    Figure PCTCN2016085286-appb-100070
    且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在，且n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8；
    其中，g为0或1；当g＝0时，同一分子中，(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解；当g＝1时，同一分子中，L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
  47. 根据权利要求46所述八臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述四价烃基二伯胺选自四价烷基二伯胺，选自NH2(CH2)jNH2或NH2(R29)jNH2，对应于
    Figure PCTCN2016085286-appb-100071
    Figure PCTCN2016085286-appb-100072
    其中，整数j选自2～20；其中，R29选自C3-20亚烷基，具有直链、支链或含环状结构。
  48. 一种权利要求1～47中任一项所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其结构如通式(2)：
    其中，g为0或1；EF可表示为ED(结构为
    Figure PCTCN2016085286-appb-100074
    )或EF1(结构为
    Figure PCTCN2016085286-appb-100075
    )，其中，D不等于E01；其中，D为被修饰的生物相关物质与八臂聚乙二醇衍生物反应后形成的残基，所述D来自同一种生物相关物质，但允许为不同反应位点与R01反应后生成的残基，且1个生物相关物质分子仅与1个功能性基团发生反应；L为八臂聚乙二醇衍生物中的功能性基团与生物相关物质反应后形成的连接基，选自共价连接方式、非共价连接方式中任一种，其中，非共价连接包括二氢键和多重氢键；E01为R01、被保护的R01、脱保护的R01或被封端的R01；一个分支链的D的数量标记为kD，即功能性基团中实际与生物相关物质发生反应的位点的个数，满足0≤kD≤k，同一分子中各分支链的D各自独立地相同或不同，且一个八臂聚乙二醇分子中的D数量总和至少为1；当g＝1时，则G-(EF)k可表示为
    Figure PCTCN2016085286-appb-100076
    所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质可稳定存在或可降解；同一分子中，U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0、G、(Z2)q-(Z1)q1、(Z2)q-L各自独立地可稳定存在或可降解，且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
  49. 根据权利要求48所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述同一分子中，八个PEG链末端的kD均满足1≤kD≤k，即每个分支链至少连接一个D。
  50. 根据权利要求48所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述同一分子中，八个PEG链末端的kD均满足等于k，即八臂聚乙二醇衍生物分子中所有的末端反应位点各自独立地连接一个D。
  51. 根据权利要求48所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述通式(2)所示的宏观物质中，D的平均含量大于约75％，优选大于约80％，更优选大于约85％，更优选大于约90％，更优选大于约94％，最优选等于100％。
  52. 根据权利要求48所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述通式(2)所示的宏观物质中，D的平均含量小于约75％。
  53. 根据权利要求48所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述 L为直链结构、支链结构或含环状结构；所述L为二价连接基或三价连接基；任一个L各自独立地可稳定存在或可降解，且L与相邻杂原子基团的连接基可稳定存在或可降解；所述区别可稳定存在、可降解的条件选自以下任一种：光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件或体外模拟环境。
  54. 根据权利要求53所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述同一分子的八个PEG链末端的L具有相同的稳定性，即均可稳定存在或均可降解。
  55. 根据权利要求54所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质的稳定性质选自以下任一种情况：
    (1)g＝0，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-(Z2)q-L-；
    (2)g＝0，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、可降解的-O-(Z2)q-L-；
    (3)g＝0，具有可降解的八价中心CORE8(O-)8、可降解的-O-(Z2)q-L-；
    (4)g＝1，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、稳定的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
    (5)g＝1，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、可降解的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、稳定的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
    (6)g＝1，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、可降解的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
    (7)g＝1，具有可降解的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、稳定的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
    (8)g＝1，具有可降解的八价中心CORE8(O-)8、可降解的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、稳定的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
    (9)g＝1，具有可降解的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、可降解的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
    (10)g＝1，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、可降解的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、可降解的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
    (11)g＝1，具有可降解的八价中心CORE8(O-)8、可降解的-O-L0-G-(不含G与Z2的连接)、可降解的-(Z2)q-L-(含G与Z2的连接)；
    (12)g＝0，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-(Z2)q-、可降解的L；
    (13)g＝1，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-[(Z2)q-]k、可降解的L；
    (14)g＝0，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-(Z2)q-、可降解的L-D；
    (15)g＝1，具有稳定的八价中心CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-[(Z2)q-]k、可降解的L-D。
  56. 根据权利要求53所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述L含有以下任一种可稳定存在的连接基：醚键、硫醚键、脲键、硫脲键、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、仲氨基、叔氨基、酰胺基、酰亚胺基、硫代酰胺基、磺酰胺基、烯胺基、三氮唑、异恶唑，或含有以下任一种可降解的连接基：二硫键、乙烯醚键、酯基、硫酯基、硫代酯基、二硫代酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、缩醛、环缩醛、缩硫醛、氮杂缩醛、氮杂环缩醛、氮硫杂缩醛、二硫代缩醛、半缩醛、硫代半缩醛、氮杂半缩醛、缩酮、缩硫酮、氮杂缩酮、氮杂环缩酮、氮硫杂缩酮、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、硫肟醚基、半卡巴腙键、硫代半卡巴腙键、肼基、酰肼基、硫代碳酰肼基、偶氮羰酰肼基、硫代偶氮羰酰肼基、肼基甲酸酯基、肼基硫代甲酸酯基、卡巴肼、硫代卡巴肼、偶氮基、异脲基、异硫脲基、脲基甲酸酯基、硫脲基甲酸酯基、胍基、脒基、氨基胍基、氨基脒基、亚氨酸基、亚氨酸硫酯基、磺酸酯基、亚磺酸酯基、磺酰胺基、磺酰肼基、磺酰脲基、马来酰亚胺、原酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基、磷酰胺、亚磷酰胺、焦磷酰胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫代磷酰胺、乌头酰基、 肽键及硫代酰胺键。
  57. 根据权利要求56所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述L含三氮唑、4,5-二氢异恶唑、醚键、硫醚基、酰胺键、酰亚胺基、亚胺键、仲氨键、叔胺键、脲键、酯基、硫酯基、二硫基、硫代酯基、二硫代酯基、硫代碳酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、硫代半缩醛、碳酸酯基中任一种连接基。
  58. 根据权利要求48所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述PEG链满足n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8＝n，对应于单分散性的PEG链，或满足n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈n，对应多分散性的PEG链，其通式如(41)所示。
    Figure PCTCN2016085286-appb-100077
  59. 根据权利要求58所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述kD＝k；g选自0或1；当g＝0时，通式如(42)所示；当g＝1时，通式如(43)所示。
    Figure PCTCN2016085286-appb-100078
  60. 根据权利要求48所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述生物相关物质选自以下任一种：药物、蛋白质、多肽、寡肽、蛋白模拟物、片段及类似物、酶、抗原、抗体及其片段、受体、小分子药物、核苷、核苷酸、寡核苷酸、反义寡核苷酸、多核苷酸、核酸、适配体、多糖、蛋白多糖、糖蛋白、类固醇、甾类化合物、脂类化合物、激素、维生素、囊泡、脂质体、磷脂、糖脂、染料、荧光物质、靶向因子、细胞因子、神经递质、细胞外基质物质、植物或动物提取物、病毒、疫苗、细胞、囊泡与胶束。
  61. 根据权利要求48所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述生物相关物质选自以下任一种状态：生物相关物质自身、二聚体或多聚体、部分亚基或片段、前体、激活态、衍生物、异构体、突变体、类似物、模拟物、多晶型物、药物学上可接受的盐、融合蛋白、化学改性物质、基因重组物质中任一种，及任一种的的激动剂、激活剂、活化剂、抑制剂、拮抗剂、调节剂、受体、配体或配基、抗体及其片段、作用酶或酶的底物。
  62. 根据权利要求48所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述生物相关物质为生物相关物质，改性的生物相关物质，或复合的生物相关物质；所述生物相关物质在与八臂聚乙二醇衍生物结合之前或之后，允许有与其结合的目标分子、附属物或送载体，形成改性的生物相关物质或复合的生物相关物质。
  63. 根据权利要求48所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述生物相关物质作为药物使用，选自以下任一种：治疗癌症、肿瘤、肝病、肝炎、糖尿病、痛风、风湿、类风湿、老年痴呆、心血管疾病中任一种疾病的药物、抗过敏药物、抗感染剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂、疫苗、中枢神经系统抑制剂、中枢神经系统刺激剂、精神药物、呼吸道药物、外周神经系统药物、在突触连接位点或神经效应器连接位点起作用的药物、平滑肌活性药物、组胺能剂、抗组胺能剂、血液和造血系统药物、胃肠道药物、类固醇剂、细胞生长抑制剂、驱肠虫剂、抗疟剂、抗原生动物剂、抗微生物剂、抗炎剂、免疫抑制剂、阿尔茨海默病药物或化合物、显像剂、解毒剂、抗痉挛药、肌肉弛缓药、消炎药、食欲抑制剂、治偏头痛的药剂、肌肉收缩药、抗疟药、止呕剂/止吐药、气管扩张剂、抗血栓药、抗高血压药、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘药、利尿剂、脂类调节剂、抗雄激素药、抗寄生物药、抗凝血剂、赘生药剂、低血糖药、营养药剂、添加剂、生长增补剂、抗肠炎药剂、疫苗、抗体、诊断剂、对比剂、催眠药、镇静剂、精神兴奋剂、镇定剂、抗帕金森病药、止痛剂、抗焦虑药物、肌肉感染剂及听觉疾病制剂；其中，抗癌或抗肿瘤药物用于治疗以下任一种疾病：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、胃肠癌、肠癌、转移性大肠癌、直肠癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、鳞状细胞癌、喉癌、食管癌、食道癌、恶性肿瘤、肺癌、小单元肺癌(小细胞肺癌)、非小细胞肺癌、肝癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、脑癌、皮肤癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、鼻咽癌、头颈癌、胆囊和胆管癌、视网膜癌、肾细胞癌、胆囊腺癌、多药耐药性癌症、黑素瘤、淋巴瘤病、非霍奇金淋巴瘤、腺瘤、白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、维尔姆斯瘤、脂肉瘤、子宫内膜肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤与AIDS相关的癌症中任一种原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。
  64. 根据权利要求48所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述生物相关物质为小分子药物，选自：分子量不超过1000Da的生物相关物质及任一生物相关物质的小分子拟态物或活性片段；所述小分子药物选自任一种小分子药物、或任一种的衍生物、或任一种的药物学上可接受的盐。
  65. 根据权利要求64所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述小分子药物的分子量选自以下任一区间任一分子量：0～300Da,300～350Da,350～400Da,400～450Da,450～500Da,500～550Da,550～600Da,600～650Da,650～700Da,700～750Da,750～800Da,800～850Da,850～900Da,900～950Da,950～1000Da。
  66. 根据权利要求64所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述小分子药物选自黄酮类、类萜、类胡萝卜素、皂草苷、类固醇、甾体、醌、蒽醌、氟醌、香豆素、生物碱、卟啉、多元酚、大环内酯物、单内酰环类、苯丙素酚类、蒽环类、氨基配醣中任一种。
  67. 根据权利要求64所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述小分子药物选自以下任一种治疗领域：抗癌药物、抗肿瘤药物、抗肝炎药物、糖尿病治疗药物、抗感染药、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药、疫苗、抗呼吸道药物、抗痉挛药、肌肉弛缓药、消炎药、食欲抑制剂、治偏头痛的药剂、肌肉收缩药、治风湿药、抗疟药、止呕剂、气管扩张剂、抗血栓药、抗高血压药、心血管药、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘药、利尿剂、脂类调节剂、抗雄激素药、抗寄生物药、抗凝血剂、赘生药剂、低血糖药、营养药剂和添加剂、生长增补剂、抗肠炎药剂、疫苗、抗体、诊断剂、造影剂、对比剂；优选抗癌或抗肿瘤药物、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物、其它抗癌药物、抗肿瘤药物、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物；更优选抗癌或抗肿瘤药物、抗真菌药物。
  68. 根据权利要求64所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述 小分子药物选自SN38、伊立替康、白藜芦醇、斑蝥素及其衍生物、黄杨木碱、雷公藤提取物、黄酮或类黄酮药物、丹参提取物、水飞蓟提取物中任一种、或任一种的衍生物、或任一种的药物学上可接受的盐。
  69. 一种权利要求1～47中任一项所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法，该方法涉及一种八个末端羟基的多分散八臂聚乙二醇(CORE8(PEG-OH)8)的合成，由具有八价中心结构CORE
    Figure PCTCN2016085286-appb-100079
    的八羟基小分子引发剂CORE8(OH)8(记为OctaIN)与碱组成共引发体系，在活性阴离子聚合条件下引发环氧乙烷聚合而合成，其中，CORE8中不存在影响活性阴离子聚合的基团；其中，八个PEG链的分子量满足n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8；
    该方法还包括对八臂聚乙二醇CORE8(PEG-OH)8的末端官能化过程，所述末端官能化选自末端线性官能化、末端支化官能化中任一种；当g＝0时，进行末端线性官能化，当g＝1时，进行末端支化官能化。
  70. 根据权利要求69所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述OctaIN的CORE8满足以下任一种条件：
    (1)含杂原子的连接基只以醚键形式存在；
    (2)含杂原子的连接基只以硫醚键形式存在；
    (3)含杂原子的连接基中只存在N原子，选自二价叔氨基、三价叔氨基中任一种或其组合；
    (4)含杂原子的连接基存在至少一种不含活泼氢的硅基，选自三价硅基、二价硅基中任一种或其组合；
    (5)含杂原子的连接基只以醚键、硫醚键两种形式存在；
    (6)含杂原子的连接基同时含有氧基和氨基，其中氨基选自三价叔氨基、二价叔氨基或其组合；
    (7)含杂原子的连接基只存在三价硅基、醚键两种形式，所述三价硅基不含活泼氢；
    (8)含杂原子的连接基只存在二价硅基、醚键两种形式，所述二价硅基不含活泼氢；
    (9)含杂原子的连接基同时含有硫基和氨基，其中氨基选自三价叔氨基、二价叔氨基或其组合；
    (10)含杂原子的连接基只存在三价硅基、硫醚键两种形式，所述三价硅基不含活泼氢；
    (11)含杂原子的连接基只存在二价硅基、硫醚键两种形式，所述二价硅基不含活泼氢；
    (12)含杂原子的连接基只存在三价叔氨基、醚键两种形式；
    (13)含杂原子的连接基只存在三价叔氨基、硫醚键两种形式；
    (14)含杂原子的连接基含有2种或2种以上的杂原子，选自醚键、硫醚键、双硫键、三价叔氨基、二价叔氨基、不含活泼氢的二价硅基、不含活泼氢的三价硅基中的合适组合；
    (15)含杂原子的连接基含有2种或2种以上的杂原子，选自醚键、硫醚键、三价叔氨基、二价叔氨基、不含活泼氢的二价硅基、不含活泼氢的三价硅基中的合适组合。
  71. 根据权利要求69所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述OctaIN不含有O(CH2CH2O)j3的片段，该片段为单分散或多分散结构；其中，j3≥10，进一步优选j3≥3，进一步优选j3≥2。
  72. 根据权利要求70所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述OctaIN含有硫原子时，不形成双硫键。
  73. 根据权利要求70所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述CORE8中含杂原子的连接基只以醚键形式存在；OctaIN通过以下任一方法制备：
    (1)以四元醇作为起始原料，通过烷基化反应或脱水缩合反应生成4个醚键而各自连接含两个被保护羟基的一价基团，进而脱保护使每个醚键各自连接2个裸露的羟基而获得；其 中，烷基化反应除四元醇以外的另一种原料为三元醇中任一个羟基被磺酸酯基或卤原子所替代、另两个羟基被保护的衍生形式；其中，脱水缩合反应除四元醇以外的另一种原料可以为三元醇中任两个羟基被保护的、另一个羟基裸露存在的变形形式；
    (2)以四元醇作为起始原料，通过烷基化反应或脱水缩合反应生成4个醚键而各自连接一个环氧基，进而在碱性条件下开环形成八个裸露的羟基而获得；其中，除四元醇以外的另一种原料，为一端为环氧基、另一端为卤原子或磺酸酯基的试剂，或为一端为环氧基、另一端为羟基的试剂；
    (3)用四磺酸酯或四卤代物作为起始原料，通过含有两个被保护羟基或一个环氧基、且还有1个裸露羟基的试剂经烷基化反应获得。
  74. 根据权利要求73所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述CORE8中含杂原子的连接基只以醚键形式存在；所述OctaIN选自以下任一种：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100080
  75. 根据权利要求70所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述 CORE8中含杂原子的连接基只以硫醚键形式存在；OctaIN通过以下任一方法制备：
    (1)以四元硫醇作为起始原料，通过烷基化反应生成4个硫醚键而各自连接含两个被保护羟基的一价基团，进而脱保护使每个硫醚键各自连接2个裸露的羟基而获得；除四元刘超醇以外的另一种原料为三元醇中任一个羟基被磺酸酯基或卤原子所替代、另两个羟基被保护的衍生形式；
    (2)以四元硫醇代替四元醇作为起始原料，通过烷基化反应生成4个硫醚键而各自连接一个环氧基，进而在碱性条件下开环形成八个裸露的羟基而获得；其中，除四元刘硫醇以外的另一种原料，为一端为环氧基、另一端为卤原子或磺酸酯基的试剂；
    (3)以四磺酸酯或四卤代物与含有两个被保护羟基或一个环氧基、且还有1个裸露巯基的试剂经烷基化反应获得；
    (4)从二元硫醇出发，与含2个巯基或2个被保护巯基的三官能化小分子，再与含2个羟基或2个被保护羟基的三官能化小分子，先后经两个生产成硫醚键的烷基化反应获得。
  76. 根据权利要求75所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述CORE8中含杂原子的连接基只以硫醚键形式存在；所述OctaIN选自以下任一种：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100081
  77. 根据权利要求70所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述CORE8中含杂原子的连接基中只存在N原子；OctaIN通过以下任一方法制备：
    (1)由四磺酸酯或四卤代物与四分子含两个被保护羟基的仲胺进行烷基化反应，脱除羟基保护基后得到；
    (2)由含四仲胺与四分子含一个环氧基的卤代物进行烷基化反应，碱性条件下开环后得到；
    (3)通过二伯胺与4分子环氧丙醇发生开环加成得到。
  78. 根据权利要求77所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质，其特征在于，所述所述CORE8中含杂原子的连接基中只存在N原子；所述OctaIN选自以下任一种：
    Figure PCTCN2016085286-appb-100082
    Figure PCTCN2016085286-appb-100083
  79. 一种权利要求1～47中任一项所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法，该方法涉及涉及一个具有八价中心结构CORE的八官能化小分子化合物OctaSM分子与八个线性双端官能化PEG衍生物(biLPEG)分子的偶合反应过程，反应得到一种八臂聚乙二醇衍生物(OctafPEG)；其中，biLPEG为单分散性或多分散性；其中，biLPEG两端的官能团可以相同或不同；
    biLPEG另一端的功能性基团与目标结构相同或不同；当不同时，该方法还包括对八臂聚乙二醇CORE8(PEG-OH)8的末端官能化过程，所述末端官能化选自末端线性官能化、末端支化官能化中任一种；当g＝0时，进行末端线性官能化，当g＝1时，进行末端支化官能化。
  80. 一种权利要求1～47中任一项所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法，该方法涉及一个四官能化小分子化合物tetraSM分子与八个线性双端官能化PEG衍生物(biLPEG)分子的加成反应过程，反应得到一种八臂聚乙二醇衍生物(OctafPEG)；其中，tetraSM为含四个炔基的小分子化合物，biLPEG参与tetraSM反应的端基为巯基；biLPEG为单分散性或多分散性；
    biLPEG另一端的功能性基团与目标结构相同或不同；当不同时，该方法还包括对八臂聚乙二醇CORE8(PEG-OH)8的末端官能化过程，所述末端官能化选自末端线性官能化、末端支化官能化中任一种；当g＝0时，进行末端线性官能化，当g＝1时，进行末端支化官能化。
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