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WO2010147308A2 - 망상 또는 섬 형상의 저결정 수산화아파타이트로 코팅된 임플란트 및 이의 코팅 방법 - Google Patents

망상 또는 섬 형상의 저결정 수산화아파타이트로 코팅된 임플란트 및 이의 코팅 방법 Download PDF

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WO2010147308A2
WO2010147308A2 PCT/KR2010/003132 KR2010003132W WO2010147308A2 WO 2010147308 A2 WO2010147308 A2 WO 2010147308A2 KR 2010003132 W KR2010003132 W KR 2010003132W WO 2010147308 A2 WO2010147308 A2 WO 2010147308A2
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WO
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titanium
implant
ion solution
calcium
solution
Prior art date
Application number
PCT/KR2010/003132
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French (fr)
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WO2010147308A3 (ko
Inventor
하경원
김현만
최규옥
Original Assignee
오스템임플란트 주식회사
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Publication date
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Priority to US13/378,029 priority patent/US9517187B2/en
Priority to EP10789635.9A priority patent/EP2444027B2/en
Priority to ES10789635T priority patent/ES2721475T5/es
Priority to PL10789635.9T priority patent/PL2444027T5/pl
Priority to CN201080026540.7A priority patent/CN102802557B/zh
Priority to DK10789635.9T priority patent/DK2444027T4/da
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Publication of WO2010147308A3 publication Critical patent/WO2010147308A3/ko
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Definitions

  • the present invention relates to a method of coating a titanium implant surface widely used as a graft material with low crystalline apatite having bioabsorbability, and an implant coated by the present method.
  • apatite hydroxide (Hydroxyapatite) is used a lot. Hydroxyapatite is chemically and crystallographically identical to the minerals that make up bones and teeth in the human body, and when implanted in the human body, it has good bioactivity that goes well with surrounding cells and forms fast chemical bonds directly with bones at the junctions. . Pure hydroxyapatite crystals composed of calcium ions, phosphate ions, and hydroxide ions are stoichiometic crystals arranged in a long rod-like structure with high crystallinity.
  • biocrystals isolated from bone or calcified cartilage have low crystallinity as nonstoichiometirc hydroxide apatite. Studies in Inorganic Chemistry 18, Amsterdam: Elsevier, pp 111-190 (1994).
  • Titanium is widely used as an implant material because its physical properties are similar to human bones and its mechanical strength is excellent. It is also widely used as a metal that does not cause inflammatory or other immune responses in the body. In order to impart bioactivity to titanium itself, various modifications (such as Korean Patent Application No. 98-23075 and others) have been applied to industries such as blasting surfaces or etching with acids. However, titanium is less biocompatible than ceramic materials such as apatite hydroxide, and when there is a long period in the human body, the dissolution of metal ions proceeds, resulting in the generation of inorganic substances.
  • the plasma spray method which is most used among the above methods, has a disadvantage in that the coating layer is unevenly exposed due to instantaneous exposure to a high temperature of 10,000 ° C. or more, and it is difficult to coat a thickness of less than about 10 ⁇ m.
  • the crystallinity of the apatite hydroxide coated on the surface is very high, there is a problem that the bioreactivity is very low, such as not degraded in vivo or removed by osteoclasts.
  • the method is known to simultaneously produce calcium phosphates, calcium hydroxides and the like having different phases as by-products [H.-G. Pfaff et al., Properties of HA-Coatings in 'Bioceramics', vol.
  • sputtering or ion implantation has caused many problems such as complex shapes and uniformity of the uneven portion coating layer without having to discuss expensive equipment, and dropping of the implant due to peeling from the human body.
  • calcium phosphate solution or an analog solution as a wet coating method.
  • the production or coating of various forms of calcium phosphate is initiated from calcium phosphate ion solutions.
  • These calcium phosphate compounds can be prepared by mixing calcium ions and phosphate ions in an aqueous solution under various conditions, and the type and form of the compounds are greatly influenced by the concentration of ions, Ca / P ratio, and pH.
  • concentration of ions Ca / P ratio
  • pH Known for: Ayako Oyane, Kazuo Onuma, Tadashi Kokubo, and Atsuo Ito J. Phys. Chem. B 1999, 103, 8230-8235, Elliott J. C.
  • Calcium phosphate compounds using the wet method have different equilibria depending on the temperature and the wastewater value.
  • Calcium phosphate coating according to the wet method of the prior art is a method using calcium phosphate solubility, so that the solubility of calcium phosphate is lowered as the process temperature increases.
  • the initial process must be carried out at a low temperature between 2 °C ⁇ 5 °C, it is very difficult to obtain a coating film as well as a colloid of calcium phosphate without raising the temperature.
  • the wastewater of the solution is generally terminated between 6.0 and 6.5.
  • the exact calcium phosphate equilibrium of the conventional wet calcium phosphate coating membrane compound has not been analyzed and known, but it can be inferred as OCP in the correlation between the temperature of the calcium phosphate solution and the wastewater.
  • the conventional wet method uses a difference in the solubility according to the temperature change of calcium phosphate, and there is a limit in that the temperature and / or pH control, the temperature raising process, and the complex procedure are required to form the calcium phosphate coating film. Accordingly, the present invention is to solve the complexity of the procedure of the conventional wet method to provide a coating method of apatite hydroxide with excellent productivity in a relatively simple process and low cost without the process of temperature and pH adjustment or temperature increase.
  • the present invention overcomes the limitations of the conventional hydroxyapatite coating layer with high crystallinity and is absorbed by osteoclasts in vivo and participates in the bone remodeling process so that low crystalline apatite-coated hydroxide can be applied for a long time without being isolated from new bone. It is an object of the invention to provide an implant.
  • the present invention is a relatively simple procedure compared to the conventional wet method, economical, excellent bioactivity, low-crystalline apatite hydroxide coating method without the need to strictly control the reaction conditions such as temperature and / or pH adjustment, temperature rising process To provide a for the purpose of the invention.
  • the titanium or titanium alloy implant in a state immersed in a calcium phosphate ion solution, wherein the low crystalline apatite produced by the above method is characterized in that it is in the form of a network, an island or a thin film, and is bioabsorbable.
  • the implant coating method according to the present invention has an advantage that it can be applied for a long time without being isolated from new bone by being absorbed by osteoclasts in vivo and participating in the bone remodeling process.
  • the bioactivity imparted to the titanium implant surface induces strong interface bonding with implant bone and dental tissue, promotes bone conduction or bone formation, and due to the bioabsorbability of low-crystalline apatite hydroxide as a coating layer.
  • Implant success rate can be improved by preventing the implant dropout by peeling of a surface coating layer.
  • the present invention it is possible to manufacture excellent dental implants at a very simple process and at a low cost, and the thickness and shape of the coating layer can be adjusted as necessary, such as a thin coating layer, a thick coating layer, and a surface on which the titanium and coating layers are simultaneously exposed.
  • the coating layer can be adjusted as necessary, such as a thin coating layer, a thick coating layer, and a surface on which the titanium and coating layers are simultaneously exposed.
  • orthopedics can be used for various purposes.
  • 1 is a scanning electron micrograph of the uncoated titanium implant surface.
  • FIG. 2 is a scanning electron micrograph of a thick network of low crystalline apatite hydroxide coated on a titanium implant surface.
  • FIG. 3 is a scanning electron micrograph in which low crystalline apatite hydroxide is thinly coated on a titanium implant surface in a network and island shape.
  • FIG. 5 is a transmission electron micrograph of a thin, network and island-like coated membrane of low crystalline apatite hydroxide on a titanium implant surface.
  • FIG. 7 is a schematic process flow diagram of the present invention.
  • FIG. 8 is a photograph of a lattice structure obtained from a high resolution transmission electron microscope of a sigma aldrich hydroxide apatite and a low crystalline apatite hydroxide coated surface coated with the present invention.
  • FIG. 9 is a distance and angle measurement result from each center to each atom that can be obtained from the lattice structure comparison photograph of FIG. 6.
  • FIG. 10 shows the results of low crystalline apatite hydroxide coated on a titanium implant using an elemental analyzer in a high resolution transmission electron microscope.
  • FIG. 11 is a graph comparing the differentiation of mesenchymal stem cells into osteoblasts for 14 days in an RBM treated titanium substrate and an implant substrate coated with low crystalline apatite hydroxide.
  • FIG. 12 is a graph comparing the degree of calcification of mesenchymal stem cells for 14 days / 28 days in an RBM-treated titanium substrate and an implant substrate coated with low crystalline apatite hydroxide.
  • FIG. 13 is a scanning electron micrograph showing the degree of bioabsorption of the coating film 2 weeks / 6 weeks after the implantation of low crystalline apatite hydroxide.
  • the present invention relates to an implant coated with a hydroxide of apatite excellent in bone growth and bone conduction on a titanium surface for biological implants having excellent mechanical properties, and to a method for a titanium implant in a low concentration aqueous solution of calcium phosphate at room temperature of 10 ° C to 35 ° C.
  • a method for a titanium implant in a low concentration aqueous solution of calcium phosphate at room temperature of 10 ° C to 35 ° C Provided are techniques for inducing low crystalline apatite hydroxide growth in a network or island.
  • the coating method according to the present invention can be used for implants using titanium alloy as a raw material, in addition to pure titanium, and the surface constituting the implant can also be used for surface treatment by various methods using titanium as a raw material.
  • the process time may be slightly different from the embodiment of the present invention, but a person skilled in the art who is familiar with the technique of coating apatite hydroxide on the implant surface may easily adjust the reaction time.
  • the coating method of the present invention is an implant coating method according to the present invention
  • the pretreatment step may include, for example, RBM (Resorbable Blasting Media) method for surface treatment using absorbent spray particles, SLA (Sand-blasted Large grit, and Acid etched) surface treatment method for etching in acid after aluminum blasting, 300 ° C. or more.
  • RBM Resorbable Blasting Media
  • SLA Sand-blasted Large grit, and Acid etched
  • a method commonly used in the market or research may be used, such as one or more selected from the group consisting of heat treatment, anodizing, acid treatment, and base treatment at temperature, and titanium or surface treated in the same manner as described above.
  • the pretreatment step may be omitted.
  • the pretreatment step includes a method of ultrasonicating the titanium or titanium alloy implant in distilled water, calcium ion solution, phosphate ion solution or calcium phosphate solution for at least 1 minute, and then performing the ultrasonic treatment after performing the above-described RBM, SLA or heat treatment. Can be carried out.
  • the method may further include the step of cleaning the implant with an acid solution or a base solution before the ultrasonication of the titanium or titanium alloy implant.
  • the acid solution may be, for example, a nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or hydrofluoric acid solution, preferably nitric acid.
  • the base solution may be, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, etc., preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Implants containing titanium or titanium alloys can optionally remove carbon hydroxide on the surface using the acid or base solution.
  • the acid solution or base solution is preferably about 4 v / v% to 60 v / v%.
  • the acid or base solution cleaning process may be omitted.
  • the surface may be washed with distilled water to remove residual acid or base on the surface. This may also be omitted on surfaces where the acid or base solution cleaning process is omitted.
  • the low concentration (about 1.0 mM to about 10 mM) calcium ion solution presented herein is a calcium nitrate series (Ca (NO 3 ) 2 or Ca (NO 3 ) 2 ⁇ 4H 2 O, etc.) or calcium chloride (Calcium chloride).
  • a calcium nitrate series Ca (NO 3 ) 2 or Ca (NO 3 ) 2 ⁇ 4H 2 O, etc.
  • calcium chloride Calcium chloride
  • the low concentration (about 1.0mM to about 10mM) phosphate solution of the present application is ammonium phosphate series ((NH 4 ) 2 HPO 4, etc.) or sodium phosphate series (Na 2 HPO 4 or Na 2 Simple method of dissolving HPO 4 2H 2 O or Na 2 HPO 4 7H 2 O, etc. or Potassium phosphate series (K 2 HPO 4 or K 2 HPO 4 3H 2 O, etc.) in distilled water. It can be prepared by.
  • Calcium phosphate ion solution may be prepared by mixing the prepared phosphate ion solution and calcium ion solution and applied to the implant substrate.
  • the calcium phosphate ion solution is added to the implant substrate within 0 to 30 minutes after preparation. It is.
  • 0 minutes after the preparation means adding the phosphate ion solution and the calcium ion solution, respectively, on the implant substrate immediately after preparing the calcium phosphate ion solution or on the implant substrate.
  • the concentration of calcium phosphate solution is 1.0 mM to 10 mM.
  • soaking time may be applied differently in order to control the state, shape, and thickness of the surface.
  • the immersion temperature is about 10 ° C to about 35 ° C, preferably about 15 ° C to about 30 ° C, the temperature may be kept constant or raised. The immersion time and immersion temperature will be readily selected and applied to those skilled in the art according to the purpose and purpose.
  • Low concentration calcium ion solution and phosphate ion solution are added to the titanium implant, respectively, and soaked for 30 minutes or more, preferably 1 hour or more, and then the titanium implant is removed and simply washed with distilled water to obtain a network or island shape ( Low crystalline apatite with islands may be coated on the titanium or titanium alloy implant surface.
  • the coating method according to the present invention does not need to adjust the pH of the calcium phosphate solution, and there is an advantage that does not need to be stirred in mixing the phosphate ion solution and the calcium ion solution.
  • the low crystalline apatite hydroxide coating method proposed in the present invention has a dissociation constant of hydrogen phosphate (HPO 4 2- ) present in the phosphate ion solution by mixing the calcium phosphate solution with the phenomenon that the solubility of the calcium phosphate solution is decreased at room temperature.
  • HPO 4 2- hydrogen phosphate
  • the phosphate ion solution has a very low dissociation constant for hydrogen phosphate ions. Therefore, the amount of hydrogen phosphate ions dissociated in the solution is very small.
  • the present invention unlike the prior art that uses the solubility of calcium phosphate in accordance with the buffer solution or temperature, utilizes the dissociation constant change of hydrogen phosphate ions generated during the mixing process of the calcium ion solution and the phosphate ion solution, calcium in the phosphate ion solution The addition of an ionic solution promotes dissociation of hydrogen phosphate ions.
  • Dissociation of hydrogen phosphate ions occurs continuously and varies slightly depending on the process concentration and temperature, but rapidly dissociates hydrogen phosphate ions at about one hour of processing time, and slowly dissociates slowly over time. Therefore, a network coating film can be obtained at a process time when abrupt dissociation of hydrogen phosphate ions occurs, and a thick low crystalline apatite coating film due to continuous dissociation of hydrogen phosphate ions when the process is performed for a longer time (more than 3 hours) Can be obtained.
  • the low crystalline apatite hydroxide thin film thickness is about 10 nm or less, and a thicker thin film can be obtained as the immersion time becomes longer.
  • the pretreatment is a process of imparting activity to the surface of the implant in order to ensure that the calcium phosphate crystals are uniformly and well coated on the titanium implant surface in the calcium phosphate solution.
  • the calcium phosphate crystal formation rate is very fast in the calcium phosphate solution at room temperature, so that the proper implant is not coated on the surface of the titanium implant, or the adhesion thereof is significantly reduced.
  • the pretreatment of the titanium implant surface can be said to be a method of increasing the crystal growth ability on the implant surface with respect to the formation and growth of calcium phosphate solution or calcium phosphate on the implant surface.
  • the coating uniformity of low-crystalline apatite hydroxide on the implant surface is improved through the pretreatment, and the repeatability and reproducibility are also greatly improved.
  • the pretreatment method herein is as described above, and preferably, the titanium or titanium alloy implant is subjected to ultrasonic waves in distilled water, calcium ion solution, phosphate ion solution or calcium phosphate solution for at least 1 minute.
  • the low crystalline apatite hydroxide produced by the coating method according to the invention is characterized by being nonstoichiometric and also bioabsorbable.
  • the low crystalline apatite hydroxide coated implant of the present invention has a double surface in which the mesh surface or island-like coating layer and the implant titanium surface are exposed together, whereby the effect of the titanium cell adhesion and the bone conduction ability of the apatite hydroxide is mutually increased. It acts to improve bone formation.
  • the coating of low crystalline apatite having a network or island in calcium phosphate solution can determine the desired thickness depending on its concentration, temperature and process time. This can be confirmed by the scanning electron microscope, and because the process is very simple, it is possible to control the degree of low crystalline apataart coating to suit its purpose in various implant areas besides teeth.
  • SLA Surface Treatment Method of Acid Etching after Aluminum Blasting
  • HNO 3 12% nitric acid
  • H 2 O distilled water
  • 12% nitric acid solution was prepared by mixing 60% nitric acid solution 1: 1 with distilled water (H 2 O).
  • Implants whose surface impurities are removed by washing in nitric acid solution are immersed in distilled water and sonicated for 15 minutes.
  • Preparation of the calcium phosphate solution begins with the preparation of high concentration 200 mM calcium (Ca) ion solution and phosphoric acid (PO 4 ) ion solution.
  • a high concentration of calcium ion solution was prepared by dissolving calcium chloride (CaCl 2 ) in distilled water (H 2 O), and a high concentration of phosphate ion solution was prepared by dissolving sodium diphosphate (Na 2 HPO 4 ) in distilled water (H 2 O).
  • a high concentration of 200 mM calcium ion solution and phosphate ion solution were each diluted with distilled water to 5 mM.
  • the low concentration of 5 mM calcium ion solution and phosphate ion solution were stored at the same temperature as the coating process. Preferably, it is stored in an incubator to proceed with the coating process.
  • the final pre-treated implant in distilled water was put in a reaction vessel, and then mixed with 5 mM low phosphate ion solution and calcium ion solution in the same amount, respectively, to prepare a 2.5 mM calcium phosphate solution.
  • the reaction vessel containing titanium implant and 2.5 mM calcium phosphate solution is stored at 20 ° C. for 60 minutes. After removing the titanium implant from the reaction vessel, simply washed with distilled water and dried to coat the surface of the network (network) shape.
  • the pre-treated implant In order to control the thickness, it can be stored in a thermostat for more than 180 minutes to coat a thick low-crystalline apatite, and after preparing the calcium phosphate solution first, the pre-treated implant is put into the reaction container for 60 minutes after 1 to 3 minutes. When stored, it is possible to obtain an island-like coating surface in which titanium and low crystalline apatite hydroxide coexist externally.
  • Example 1 the titanium implants of the experimental group subjected to the ultrasonic pretreatment in distilled water and the control group not subjected to the pretreatment were carried out as in Examples 2 and 3.
  • ALP alkaline phosphatase
  • alkaline phosphatase activity of mesenchymal stem cells in the titanium disk coated with a low-crystalline apatite hydroxide mixed with the network (island) prepared in the above embodiment This suggests that implants coated with low-crystalline apatite hydroxide promote differentiation into osteoblasts rather than RBM-treated implants used as the base material. .
  • Bone marrow-derived mesenchymal stem cells were seeded on a titanium disc coated with low crystalline apatite based on a titanium disc treated with RBM (surface treatment method using absorbing jet particles) and a specimen thereof in the same manner as in Experimental Example 1.
  • RBM surface treatment method using absorbing jet particles
  • To induce differentiation into osteoblasts differentiation induction cultures were treated and cultured for 2 or 4 weeks. The cultured cells were washed with PBS and then fixed with 4% paraformaldehyde for 15 minutes and then washed with distilled water. Alizarin Red solution prepared at pH 4.2 was added for 20 minutes and then washed with distilled water to remove the remaining solution.
  • absorbance was measured by eluting the dyed dye by adding 10% wt / vol of Cetylpyridinium Chloride to Sodiumphosphate solution (pH7).
  • the implants coated with the low crystalline apatite hydroxide prepared in Example were implanted into the rabbit long bone to confirm whether the coating film remained before and after bone remodeling.
  • a titanium implant coated with RBM surface treatment method using absorbing jet particles
  • a specimen thereof were implanted into a long bone of New Zealand white rabbit coated with low crystalline apatite hydroxide.
  • the diameter of the implant is 3.5 mm and the length is 8.5 mm.
  • the iliac bone of the rabbit was drilled to a diameter of 3.6mm and the implant was pushed by hand.
  • the rabbits were sacrificed and the implants were removed from the rabbits and observed with a scanning electron microscope.
  • the implant coated with low crystalline apatite hydroxide mixed with network and island shape promotes cell differentiation and calcification nodule formation.
  • the implant coated with the low crystalline apatite hydroxide of the present invention has excellent biocompatibility, and participates in the bone remodeling process, has bioabsorbability, and has an effect of improving the exfoliation of the coating film and the resulting dropout of the implant. It can be seen that it can be used as.

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Abstract

본 발명은 이식재료로 널리 사용되는 티타늄 임플란트 표면에 저결정성 수산화아파타이트를 코팅하는 방법 및 당해 방법에 의해 망상 또는 섬형상의 저결정 수산화아파타이트로 코팅된 임플란트에 관한 것이다. 본 발명에 따른 코팅 방법은, 1) 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트 표면을 전처리하는 단계, 2) 인산 이온 용액 및 칼슘 이온 용액을 혼합하여 인산칼슘 이온 용액을 제조하는 단계, 및 3) 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트를 인산칼슘 이온 용액에 침지된 상태로 보관하는 단계를 포함한다.

Description

망상 또는 섬 형상의 저결정 수산화아파타이트로 코팅된 임플란트 및 이의 코팅 방법
본 발명은 이식재료로 널리 사용되는 티타늄 임플란트 표면을 생흡수성을 가지는 저결정성 수산화아파타이트로 코팅하는 방법 및 당해 당법에 의해 코팅된 임플란트에 관한 것이다.
최근 뼈나 치아와 같은 생체 경조직을 대체할 수 있는 인공생체재료로서, 수산화아파타이트(Hydroxyapatite)를 많이 사용하고 있다. 수산화아파타이트는 인체내의 뼈 및 치아를 구성하는 무기질 성분과 화학적, 결정학적으로 동일한 물질이고, 인체 내에 이를 이식하면 주변세포들과 잘 어울리고 접합부위에서 뼈와 직접적으로 빠른 화학적 결합을 이루는 생체활성을 지니고 있다. 칼슘이온, 인산이온, 수산화이온으로 구성되어 있는 순수한 수산화아파아타이트 결정은 긴 막대와 같은 구조가 배열되어 있는 화학량론적인(stoichiometic) 결정으로서 결정도가 높다. 반면, 뼈나 석회화 연골 조식(calcified cartilage)으로부터 분리된 생체결정(biocrystal)은 비화학량론적인 (nonstoichiometirc) 수산화아파타이트로서 결정도가 낮다[참조문헌: Elliott J. C. In Structure and Chemistry of the Apatites and Other Calcium Orthophosphates, Studies in Inorganic Chemistry 18, Amsterdam: Elsevier, pp 111-190 (1994)].
티타늄은 물리적 성질이 인체 뼈와 흡사하고 기계적 강도도 뛰어나 임플란트(implant) 재료로서 많이 사용되고 있다. 또한 체내에서 염증 반응이나 기타 면역반응을 일으키지 않는 금속으로 광범위하게 사용되고 있다. 티타늄 자체에 생체활성을 부여하기 위해서 표면을 블라스팅(Blasting) 하거나, 산으로 식각하는 등 다양하게 개질(대한민국 특허출원 제98-23075호 외 다수)하여 산업에 응용되고 있다. 그러나 티타늄은 수산화아파타이트와 같은 세라믹 재료에 비해 생체친화성이 떨어지며, 인체 내에서 장기간 있게 되면 금속이온의 용해가 진행되어 그로 인한 체내 무기물질의 생성이 초래되는 등의 문제가 있다.
따라서, 최근에는 티타늄에 수산화아파타이트 박막을 코팅함으로서 기계적 강도 및 생체 친화성이 모두 우수한 생체 경조직용 재료를 얻는 방법이 다양하게 개발되고 있다. 티타늄의 표면에 생체활성을 부여하기 위해 세라믹 코팅을 하는 기존의 대표적인 방법으로는 플라즈마 스프레이법(plasma spraying), 스퍼터링법(sputtering), 이온주입법(ion implantation), 이온빔 증착법(ion beam deposition)등이 있으며, 결정학적인 수산화아파타이트의 특성이 생체결정의 것과 닮은 결정 막을 형성하기 위하여 인산칼슘 용액을 이용하거나 유사체액을 이용하는 방법 등이 다방면으로 진행되고 있다.
상기 방법 중 가장 많이 이용되고 있는 플라즈마 스프레이법은 10,000℃ 이상의 고온에 순간적으로 노출되어 코팅층이 불균일해지고, 약 10㎛ 미만의 두께로 코팅하는 것이 어렵다는 단점이 있다. 또한, 표면에 코팅되는 수산화아파타이트의 결정도가 매우 높아서 생체 내에서 분해되거나 파골세포에 의해 제거되지 않는 등 생체 반응성이 매우 낮다는 문제점이 있다. 나아가, 상기 방법은 부산물로서 다른 상을 가지는 인산칼슘류이나 수산화칼슘 등이 동시에 생성되는 것으로 알려져 있다[참조문헌: H.-G. Pfaff et al., Properties of HA-Coatings in 'Bioceramics', vol. 6., eds.. P. Ducheyne and D. Christiansen, pp. 419-424, Butterworth-Heinemann Ltd. (1993)]. 일반적으로 인체의 뼈는 생성되었다가 제거되고 다시 기능성을 가지는 뼈로 생성되는 일련의 과정(Bone Remodeling)을 겪게 된다. 결정도가 높은 수산화 아파타이트 코팅막은 뼈가 생성/제거/생성되는 과정에 참여하지 않는다. 이로 인해 코팅막으로 장기간 동안 인체에 존재하게 된다. 기능성을 가진 뼈가 생성된 후에도 코팅막이 존재하여 다른 상을 갖는 부산물들로 분해되면서 표면의 코팅막 박리를 유도하게 되고 결국 임플란트가 탈락되는 원인이 되기도 한다. 따라서, 종래 결정도가 높은 하이드록시아파타이트 코팅층의 문제점을 해결하기 위한, 생체내에서 파골세포에 의해 흡수되어 뼈의 리모델링 과정에 참여할 수 있는 저결정성 수산화아파타이트의 필요성이 대두되고 있다.
또한, 스퍼터링법이나 이온주입법은 고가의 장비를 논하지 않아도 복잡한 형상이나 요철부 코팅층의 균일성이 떨어지고, 인체에서 박리 현상으로 인한 임플란트의 탈락 등 많은 문제들이 야기되어 왔다.
한편, 습식 코팅 방법으로 인산칼슘 용액을 이용하거나 유사체액을 사용하는 방법이 있다. 다양한 형태의 인산칼슘의 제조나 코팅은 인산칼슘 이온용액으로부터 개시된다. 이러한 인산칼슘 화합물들은 칼슘이온과 인산이온을 다양한 조건으로 수용액 상에서 혼합하여 제조할 수 있는데, 화합물의 종류와 형태는 이온의 농도, Ca/P 비율 및 페하지수(pH) 조건에 크게 영향을 받는다고 알려져 있다[참조문헌: Ayako Oyane, Kazuo Onuma, Tadashi Kokubo, and Atsuo Ito J. Phys. Chem. B 1999, 103, 8230-8235, Elliott J. C. In Structure and Chemistry of the Apatites and Other Calcium Orthophosphates, Studies in Inorganic Chemistry 18, Amsterdam:Elsevier, pp 111-190 (1994)]. 이러한 코팅 공정들은 복잡한 공정단계를 가지거나 장시간의 코팅시간을 필요로 한다. 일반적으로 인산칼슘의 과포화 용액은 자발적으로 일어나는 침전 현상으로 농도의 유지가 어려우며[참조문헌: H. B. Wen et al., J. Biomed. Mater. Res. 41,227-236 (1998)], 제한된 조건인 약 37℃를 유지하는 공정으로는 표면의 조건에 따라 약 한 달 이상의 장시간이 소요된다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 공정온도를 낮추고, 인산이온의 완충 시스템을 적용함으로써, 과포화 용액의 인산칼슘 결정의 침전을 억제하여 임플란트에 인산칼슘을 코팅하는 방법이 개발되었다. 그러나, 당해 방법들 또한 칼슘이온 용액과 인산이온 용액을 제조하기 위하여 산(acid)을 사용해야 하며, 인산칼슘의 침전 억제를 위하여 저온에서 염기(base)용액과 혼합하여 페하미터(pH, 수소이온 농도)를 조절해야 한다. 또한, 칼슘이온 용액과 인산이온 용액의 혼합 초기에 발생하는 무정형 인산칼슘을 제거하기 위해서 정제(다공성 필터법 또는 원심분리법)를 해야 하는 등, 복잡하고 긴 공정시간(김현만 등, 대한민국 특허출원 제 99-38528호, 오스코텍社, 김세원 등, 대한민국 특허출원 제 00-51923호)의 한계를 극복하지 못하고 있다.
습식방법을 이용한 인산칼슘계열의 화합물들은 온도와 폐하지수의 값에 따라서 나타내는 평형상이 다르다. 특히 온도 40℃ 이하에서는 폐하지수 7이상에서 인산칼슘의 평형상은 비정질(Ca3(PO4)ㆍnH2O ; n=3~4.5) 또는 비화학량론적인 수산화아파타이트(Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-xㆍnH2O ; x=0~1, n=0~2)를 가지며, 폐하지수 6 내지 7에서는 OCP(octacalcium phosphate, Ca8H2(PO4)3ㆍ5H2O)의 평형상을 가지고, 폐하지수 6이하에서는 DCP(dicalcium phosphate, CaHPO4), DCPD (dicalcium phosphate dihydrous, CaHPO4ㆍ2H2O) 등의 평형상을 가지는 것으로 알려져 있다. 종래 기술의 습식방법에 따른 인산칼슘 코팅은 인산칼슘 용해도를 이용한 것으로 공정 온도가 올라가면서 인산칼슘의 용해도가 낮아지는 것을 이용하는 방법이다. 따라서 2℃~5℃ 사이의 저온에서 초기 공정을 진행해야 하며, 승온을 하지 않고서는 인산칼슘의 콜로이드 뿐만 아니라 코팅막을 얻기가 매우 어렵다. 또한 승온방법을 이용하여 인산칼슘의 콜로이드 용액과 코팅막을 얻어지는 과정에서 용액의 폐하지수는 6.0~6.5 사이에서 종결되는 것이 일반적이다. 종래의 습식방법의 인산칼슘 코팅막 화합물의 정확한 인산칼슘 평형상은 분석되어 알려지지 않았으나, 인산칼슘 용액의 온도와 폐하지수의 상관관계에서 OCP로 유추할 수 있을 것으로 보인다.
이상 살펴본 바와 같이, 종래 습식방법은 인산칼슘의 온도 변화에 따른 용해도 차이를 이용한 것으로, 인산칼슘 코팅막의 형성을 위해 온도 및/또는 pH의 조절, 승온 과정 및 복합한 절차가 요구되는 한계가 있다. 이에, 본원 발명은 종래 습식 방법의 절차의 번잡함을 해결하고자 안출된 것으로 온도 및 pH 조절 또는 승온 과정 없이도 비교적 간단한 공정과 저렴한 비용으로 생산성이 우수한 수산화아파타이트의 코팅 방법을 제공한다.
본 발명은 종래 결정도가 높은 하이드록시아파타이트 코팅층이 갖는 한계를 극복하여 생체내에서 파골세포에 의해 흡수되어 뼈의 리모델링 과정에 참여함으로써 신생골과 격리되지 않고 장기간 적용할 수 있는 저결정성 수산화아파타이트 코팅된 임플란트를 제공하는 것을 발명의 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 종래 습식 방법에 비해 절차가 비교적 단순하고, 온도 및/또는 pH의 조절, 승온 과정 등 반응 조건의 엄밀한 제어가 필요없어 경제적이고, 생체 활성이 우수한, 저결정성 수산화아파타이트 코팅 방법을 제공하는 것을 발명의 목적으로 한다.
본 발명에 따른 임플란트 코팅 방법은,
1) 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트 표면을 전처리하는 단계,
2) 인산 이온 용액 및 칼슘 이온 용액을 혼합하여 인산칼슘 이온 용액을 제조하는 단계, 및
3) 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트를 인산칼슘 이온 용액에 침지된 상태로 보관하는 단계를 포함하며, 상기 방법에 의해 생성된 저결정성 수산화아파타이트는 망상, 섬 또는 박막 형상이며 생흡수성인 것이 특징이다.
본 발명에 따른 임플란트 코팅 방법은 생체내에서 파골세포에 의해 흡수되어 뼈의 리모델링 과정에 참여함으로써 신생골과 격리되지 않고 장기간 적용할 수 있는 이점이 있다.
또한, 티타늄 임플란트 표면에 부여된 생체 활성으로 인하여 임플란트 골조직 및 치아조직과의 강한 계면부 결합을 유도하고, 골 전도능 또는 골 생성을 촉진할 뿐 아니라 코팅층인 저결성성 수산화아파타이트의 생흡수성으로 인해 표면 코팅층의 박리에 의한 임플란트 탈락을 방지함으로써 임플란트 성공률을 높일 수 있다.
본 발명에 따르면 매우 간단한 공정과 저렴한 비용으로 우수한 치과용 임플란트 제작이 가능하며, 얇은 코팅층과 두꺼운 코팅층 및 타타늄과 코팅층이 동시에 노출된 표면 등, 필요에 따라 코팅층의 두께 및 형태를 조절할 수 있기 때문에 치과 분야 외에도 정형외과에서도 그 용도에 맞게 다양하게 응용할 수 있다.
도 1은 코팅되지 않은 티타늄 임플란트 표면의 주사전자 현미경 사진이다.
도 2는 티타늄 임플란트 표면에 저결정성 수산화아파타이트가 두껍게 망상(network)으로 코팅된 주사전자 현미경 사진이다.
도 3은 티타늄 임플란트 표면에 저결정성 수산화아파타이트가 얇게 망상(network)과 섬형상(island) 형상으로 코팅된 주사전자 현미경 사진이다.
도 4는 티타늄 임플란트 표면에 저결정성 수산화아파타이트 섬형상(island)으로 코팅된 주사전자 현미경 사진이다.
도 5는 티타늄 임플란트 표면에 저결정성 수산화아파타이트가 얇게 망상(network)과 섬형상(island) 형상의 코팅 막의 투과전자 현미경 사진이다.
도 6은 전처리 실시 유무에 따른 저결정성 수산화아파타이트 코팅성을 비교한 주사전자 현미경 사진이다.
도 7은 본 발명의 개략적인 공정 흐름도이다.
도 8은 시그마알드리치의 수산화아파타이트와 본 발명에 코팅된 저결정성 수산화아파타이트 코팅 표면의 고분해능 투과전자 현미경에서 구할 수 있는 격자 구조 비교 사진이다.
도 9는 도 6의 격자구조 비교사진에서 구할 수 있는 중심에서 각 원자까지의 거리 및 각도 측정 결과이다.
도 10은 티타늄 임플란트에 코팅된 저결정성 수산화아파타이트를 고분해능 투과전자 현미경에서 원소분석기로 이용하여 측정한 결과이다.
도 11은 RBM처리된 티타늄 기판과 저결정성 수산화아파타이트가 코팅된 임플란트 기판에서의 14일 동안 중간엽줄기세포가 뼈모세포로 분화된 정도를 비교하는 그래프이다.
도 12는 RBM처리된 티타늄 기판과 저결정성 수산화아파타이트가 코팅된 임플란트 기판에서의 14일 / 28일동안 중간엽줄기세포가 석회화된 정도를 비교하는 그래프이다.
도 13은 저결정성 수산화아파타이트를 이식하고 2주/6주 후, 코팅막의 생흡수 정도를 보여주는 주사전자 현미경 사진이다.
본 발명은 기계적 물성이 우수한 생체 임플란트용 티타늄 표면에 골 성장과 골 전도가 뛰어난 수산화아파타이트가 코팅된 임플란트와 그 방법에 대한 것으로, 10℃ 내지 35℃의 상온에서 저농도 인산칼슘 수용액 속의 티타늄 임플란트 표면에 망상(network) 또는 섬형상(island)의 저결정성 수산화아파타이트 성장을 유도하는 기술을 제공한다.
본 발명에 따른 코팅 방법은 순수 티타늄 외, 티타늄 합금을 원재료로 사용되는 임플란트에 사용할 수 있으며, 임플란트를 구성하는 표면 또한 티타늄을 원재료로 사용하여 다양한 방법으로 표면 처리된 것을 사용할 수 있다. 표면 처리 형태에 따라 공정시간은 본 발명의 실시예와 약간 차이가 있을 수 있으나, 임플란트 표면에 수산화아파타이트를 코팅하는 기술을 익힌 당업자라면 용이하게 반응 시간을 조절할 수 있을 것이다.
구체적으로 본 발명의 코팅 방법은 본 발명에 따른 임플란트 코팅 방법은,
1) 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트 표면을 전처리하는 단계,
2) 인산 이온 용액 및 칼슘 이온 용액을 혼합하여 인산칼슘 이온 용액을 제조하는 단계, 및
3) 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트를 인산칼슘 이온 용액에 침지된 상태로 보관하는 단계를 포함한다.
상기 전처리 단계는, 예를 들어 흡수성 분사 입자를 사용하여 표면처리 하는 RBM(Resorbable Blasting Media)법, 알루미늄 블라스팅 후 산에서 식각하는 SLA(Sand-blasted Large grit, and Acid etched) 표면처리법, 300℃ 이상의 온도에서 열처리, 양극산화(anodizing), 산처리 및 염기처리로 이루어진 그룹으로부터 1종 이상 선택된 것과 같이, 시장이나 연구에서 통상 사용되고 있는 방법을 사용할 수 있으며, 전술한 바와 같은 방법으로 표면처리된 티타늄 또는 티타늄 합금 소재인 경우 전처리 단계는 생략될 수 있다. 또한, 전처리 단계는 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트를 증류수, 칼슘 이온 용액, 인산 이온 용액 또는 인산칼슘 용액 중에서 1분 이상 초음파를 실시하는 방법을 포함하며, 전술한 RBM, SLA 또는 열처리 등을 실시한 후에 초음파 처리를 실시할 수 있다.
상기 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트에 초음파를 실시하기 전에 산 용액 또는 염기 용액으로 임플란트를 세정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 산 용액은 예를 들어, 질산, 염산, 황산 또는 불산 용액일 수 있으며, 바람직하게는 질산일 수 있다. 상기 염기 용액은 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아 등이 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다. 티타늄 혹은 티타늄 합금의 원소재를 가진 임플란트는 상기 산 용액 또는 염기 용액을 이용하여 표면에 있는 수산화탄소를 임의로 제거할 수 있다. 상기 산 용액 또는 염기 용액은 4 v/v% 내지 60 v/v% 정도가 바람직하다. 표면의 친수성 특성 및 형상에 따라 산 또는 염기 용액 세정 공정은 생략할 수 있다. 또한 산 또는 염기 용액 세정 후에는 표면의 잔류 산 또는 염기를 제거하기 위해서 증류수로 표면을 세척할 수 있다. 이 또한 산 또는 염기 용액 세정 공정이 생략된 표면에서는 생략할 수 있다.
본 명세서에 제시된 저농도(약 1.0mM 내지 약 10mM)의 칼슘이온 용액은 질산칼슘(Calcium nitrate) 계열(Ca(NO3)2 혹은 Ca(NO3)2ㆍ4H2O 등) 또는 염화칼슘(Calcium chloride) 계열 (CaCl2 혹은 CaCl2ㆍ2H2O 등)을 증류수에 용해시키는 간단한 방법으로 제조할 수 있다. 본원의 저농도(약 1.0mM 내지 약 10mM)의 인산이온 용액은 제이인산암모늄(Ammonium phosphate) 계열((NH4)2HPO4 등) 또는 제이인산나트륨(Sodium phosphate) 계열 (Na2HPO4 혹은 Na2HPO4ㆍ2H2O 혹은 Na2HPO4ㆍ7H2O 등) 또는 제이인산칼륨(Potassium phosphate) 계열 (K2HPO4 혹은 K2HPO4ㆍ3H2O 등)을 증류수에 용해시키는 간단한 방법으로 제조할 수 있다.
제조된 인산 이온 용액 및 칼슘 이온 용액을 혼합하여 인산칼슘 이온 용액을 제조하여 이를 임플란트 기재 상에 적용할 수 있으며, 바람직하게는 인산칼슘 이온 용액을 제조 후 0분에서 30분 이내에 임플란트 기재 상에 첨가하는 것이다. 여기서 제조 후 0분이라 함은 인산칼슘 이온 용액을 제조한 직후 임플란트 기재 상에 첨가하거나, 또는 임플란트 기재 상에 인산 이온 용액과 칼슘 이온 용액을 각각 첨가하는 것을 말한다.
인산칼슘 용액의 농도는 1.0mM 내지 10mM이다. 또한, 본 발명의 저결정성 수산화아파타이트를 티타늄 임플란트에 코팅하기 위해서 저농도 인산칼슘 용액에 침지하는 시간은 1시간 이상 침지하지만, 표면의 상태 및 형상, 및 두께를 조절하기 위해서는 침지시간을 다르게 적용할 수 있다. 또한 상기 침지 온도는, 약 10℃ 내지 약 35℃, 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 30℃로, 온도를 일정하게 유지시키거나 승온시킬 수 있다. 상기 침지 시간 및 침지 온도는 당업계에 종사하는 사람이라면, 그 용도 및 목적에 따라서 용이하게 선택하여 적용할 수 있을 것이다.
저농도로 제조된 칼슘이온 용액과 인산이온 용액을 티타늄 임플란트에 각각 첨가하고 30분 이상, 바람직하게는 1시간 이상 침지한 후, 티타늄 임플란트를 꺼내어 증류수로 간단히 세척하는 것으로 망상(network) 또는 섬형상(island)을 가지는 저결정성 수산화아파타이트를 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트 표면에 코팅할 수 있다.
본 발명에 따른 코팅 방법에서는 인산칼슘 용액의 pH를 조절하지 않아도 되며, 또한 인산 이온 용액과 칼슘 이온 용액을 혼합함에 있어서 교반하지 않아도 되는 이점이 있다.
본 발명에서 제시하는 저결정성 수산화아파타이트 코팅방법은 상온에서 인산칼슘 용액의 용해도가 떨어지는 현상과 인산이온 용액에 칼슘이온을 혼합함으로써 인산이온 용액 중에 존재하는 인산수소(HPO4 2-)의 해리상수에 변화를 주어, 인산칼슘 용액에 티타늄 임플란트의 침지시간 동안 지속적으로 비결정질 또는 결정질 인산칼슘이 생성될 수 있도록 하는 화학적 메커니즘(mechanism)을 충분히 이용한 것이다. 아래는 인산이온 용액의 화학식이다.
Na2H(PO4)2 → 2Na+ + H(PO4)2 -
H(PO4)2 - ↔ H_ + (PO4)3 - (Ka = 10-11.66)
인산이온 용액은 인산수소 이온의 해리상수는 매우 낮다. 따라서 용액 속에서는 인산수소 이온이 해리된 상태로 존재하는 양이 매우 적다. 본원 발명은 완충용액이나 온도에 따른 인산칼슘의 용해도를 이용하는 종래 기술과는 달리, 칼슘 이온 용액과 인산 이온 용액의 혼합 과정에서 발생하는 인산 수소 이온의 해리상수 변화를 이용하며, 인산이온 용액에 칼슘이온 용액을 첨가하면 인산수소 이온의 해리를 촉진시키게 된다. 인산수소 이온의 해리는 지속적으로 일어나며, 공정농도나 온도에 따라 다소 상이하지만, 공정시간 1시간 즈음에서 급격하게 인산수소 이온의 해리가 발생하며, 시간이 더 흐르면 천천히 지속적으로 해리가 일어난다. 따라서 급격한 인산수소 이온의 해리가 일어나는 공정시간에서 망상(network)의 코팅막을 얻을 수 있으며, 더 긴 시간(3시간 이상) 공정을 진행하면 지속적인 인산수소 이온의 해리로 인해 두꺼운 저결정성 수산화아파타이트 코팅막을 얻을 수 있다. 저결정성 수산화아파타이트 박막 두께는 약 10nm 이하이며, 침지 시간이 길어짐에 따라 더욱 두꺼운 박막을 얻을 수 있다.
또한 본원 발명에서 전처리는 인산칼슘 용액 속에 있는 티타늄 임플란트 표면에 인산칼슘 결정이 균일하고 접착력이 좋게 코팅될 수 있도록 하기 위해서 임플란트 표면에 활성을 부여하는 과정이다. 일반적으로 상온의 인산칼슘 용액에서 인산칼슘 결정 생성속도가 매우 빠르기 때문에 티타늄 임플란트 표면에 적절한 활성이 부여되지 않으면, 임플란트에 코팅이 되지 않거나 그 접착력이 현저히 떨어진다. 결국, 티타늄 임플란트 표면의 전처리는 인산칼슘 용액이나 임플란트 표면에서의 인산칼슘 생성 및 성장에 대하여 임플란트 표면에서의 결정 성장능력을 증가시키는 방안이라고 할 수 있다. 또한 전처리를 통해 임플란트 표면에서 저결정성 수산화아파타이트의 코팅 균일성이 향상되며, 반복성과 재현성도 크게 향상되는 결과를 나타내고 있다.
본원에서 전처리 방법은 전술한 바와 같으며, 바람직하게는 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트를 증류수, 칼슘 이온 용액, 인산 이온 용액 또는 인산칼슘 용액 중에서 1분 이상 초음파를 실시하는 것이다.
본 발명에 따른 코팅 방법에 의해 제조된 저결정성 수산화아파타이트는 비화학량론적인 것인 특징이며, 또한 생흡수성이다.
또한, 본 발명의 저결정성 수산화아파타이트 코팅된 임플란트는 망상 또는 섬형상의 코팅층과 임플란트 티타늄 표면이 함께 노출된 이중표면을 가짐으로써, 티타늄의 세포 접착력과 수산화아파타이트의 골 전도능의 효과가 상호 상승 작용을 하여 골 생성능이 향상된다.
본원에서 언급한 바와 같이, 인산칼슘 용액에서의 망상(network) 또는 섬형상(island)을 가지는 저결정성 수산화아파타이트의 코팅은 그 농도, 온도 및 공정시간에 따라서 원하는 두께를 결정지을 수 있다. 이는 주사전자 현미경으로 그 상태를 확인할 수 있으며, 공정이 매우 단순하기 때문에 치아 외에도 각종 임플란트 영역에서 그 용도에 적합하게 저결정성 수산화아파타아트 코팅 정도를 조절할 수 있다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 실시예에 의하여 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1
티타늄 임플란트 전처리
SLA(알루미늄 블라스팅 후 산에서 식각하는 표면처리 방법) 임플란트를 12% 질산(HNO3) 용액으로 5분간 침지하여 초음파를 실시한 후 증류수(H2O)로 표면의 산(acid)를 제거한다. 12% 질산 용액은 60% 질산 용액을 증류수(H2O)와 1:4로 혼합하여 제조하였다. 질산 용액에서 세척으로 표면의 불순물이 제거된 임플란트는 증류수에 침지하여 15분간 초음파를 실시한다.
실시예 2
저농도 칼슘이온 용액과 인산이온 용액 제조
인산칼슘 용액의 제조는 고농도 200mM 칼슘(Ca) 이온 용액과 인산(PO4) 이온 용액을 제조하는 단계에서 시작한다. 고농도의 칼슘 이온 용액은 염화칼슘(CaCl2)을 증류수(H2O)에 녹여서 제조하며, 고농도의 인산 이온 용액은 제이인산나트륨(Na2HPO4)를 증류수(H2O)에 녹여서 제조하였다. 고농도 200mM의 칼슘이온 용액과 인산이온 용액을 각각 5mM이 되도록 증류수로 희석하였다. 5mM의 저농도로 희석된 칼슘이온 용액과 인산이온 용액은 코팅 공정을 진행할 온도와 동일하게 보관하였다. 바람직하게는, 코팅 공정을 진행할 정온기(incubator)에서 보관한다.
실시예 3
저결정성 수산화 아파타이트 코팅
저결정성 수산화 아파타이트 코팅은 최종적으로 증류수에서 전처리된 임플란트를 반응 용기에 넣은 후, 당해 용기에 5mM 저농도 인산이온 용액과 칼슘이온 용액을 각각 같은 양으로 차례로 넣어 혼합하여 2.5mM 인산칼슘 용액을 제조하였다. 티타늄 임플란트와 2.5mM 인산칼슘 용액이 포함된 반응 용기는 20℃ 정온기에서 60분간 보관한다. 이후 반응 용기에서 티타늄 임플란트를 꺼내어 증류수에 간단히 세척하고 건조하면 망상(network) 형상의 표면을 코팅할 수 있다.
도 3의 주사전자 현미경 사진에서 망상의 코팅 표면의 형상과 저결정성 수산화아파타이트와 티타늄이 함께 노출되어 있는 것을 확인할 수 있으며, 도 5에서는 투과전자 현미경 사진을 통하여 망상 형상의 저결정성 수산화아파타이트 코팅 두께가 10nm이하인 것을 확인할 수 있다.
두께 조절을 하기 위해서 180분 이상 정온기에서 보관하여 두꺼운 저결정성 수산화아파타이트를 코팅할 수 있으며, 인산칼슘 용액을 먼저 제조한 후 1분 내지 3분이 지난 시점에서 전처리된 임플란트를 반응 용기에 넣어 60분간 보관하면 티타늄과 저결정성 수산화아파타이트가 외부로 공존하는 섬 형상의 코팅 표면을 얻을 수도 있다.
표 1
구분 얇은 망상 & 섬형상 두꺼운 망상 섬형상
임플란트 제품 제품 제품
전처리 실시 실시 실시
용액 혼합후 대기 시간 0 분 0 분 3 분
공정 농도 2.5mM 2.5mM 2.5mM
공정 온도 20℃ 20℃ 20℃
공정 시간 60 분 180 분 60 분
결과 (도) 도 3 참조 도 2 참조 도 4 참조
비교예 1
전처리에 따른 티타늄 임플란트의 코팅성
실시예 1과 같이 증류수에서 초음파 전처리를 실시한 실험군과 전처리를 실시하지 않은 대조군의 티타늄 임플란트를 실시예 2와 실시예 3에서와 같이 실행하였다.
표 2
구분 실험군 대조군
임플란트 제품 제품
전처리 실시 미실시
공정 농도 2.5mM 2.5mM
공정 온도 20℃ 20℃
공정 시간 60 분 60 분
결 과 망상형상 코팅 안됨
도 6은 실험군과 대조군의 주사전자 현미경은 사진으로 대조군에서는 코팅되지 않은 것을 확인할 수 있으며, 실험군에서는 망상형상의 코팅막이 얇게 코팅된 것을 확인할 수 있다. 따라서 전처리는 티타늄 임플란에서 코팅성을 좌우하는 요소임과 동시에 코팅막의 균일성을 개선할 수 있는 요소이다.
실험예 1
중간엽 줄기세포의 알칼리성 인산 분해효소 활성 측정
실시예에서 제조된 저결정성 수산화아파타이트가 코팅된 임플란트를 세포배양용 배양접시에서 배양된 중간엽줄기세포의 뼈모세포로의 분화 정도를 측정하기 위하여 알칼리성 인산 분해효소 (Alkaline phosphatase, ALP)의 활성을 측정하였다.
RBM(흡수성 분사 입자를 사용하는 표면처리 방법) 처리된 티타늄 디스크와 그 시편을 모재로 하여 저결정성 수산화아파타이트를 코팅한 티타늄 디스크에 골수유래 중간엽 줄기세포(Human Bone Marrow derived Mesenchymal stem cell)를 파종하고 뼈모세포로의 분화를 유도하기 위하여 0.1μM dexamethasom, 10 mM β-glycerolphosphate 및 50 ㎍/ml ascorbic acid를 함유한 배양액을 처리하여 14일간 배양한 후, 알칼리성 인산 분해효소 활성을 측정하여 서로 비교하였다. 배양된 세포를 PBS로 세척한 후 lysis buffer로 용해시켜 ALP 활성 측정 kit를 사용하여 측정하였다.
도 11의 그래프에서 보이는 바와 같이, 상기 실시예에서 제조된 망상(network)과 섬형상(island)이 혼재된 저결정성 수산화아파타이트를 코팅한 티타늄 디스크에서 중간엽 줄기세포의 알칼리성 인산 분해 효소 활성이 증대됨을 알 수 있으며, 이로 보아 저결정성 수산화아파타이트가 코팅된 임플란트는 그 모재로 사용한 RBM(흡수성 분사 입자를 사용하는 표면처리 방법)처리된 임플란트보다 뼈모세포로의 분화를 촉진시킴을 알 수 있다.
실험예 2
중간엽 줄기세포의 석회화 결절 형성 측정
실시예에서 제조된 저결정성 수산화아파타이트가 코팅된 임플란트를 세포배양용 배양접시에서 배양된 중간엽줄기세포의 석회화 결절 형성 정도를 측정하기 위하여 아래와 같이 실험을 실시하였다.
실험예 1과 같은 방법으로 RBM(흡수성 분사 입자를 사용하는 표면처리 방법) 처리된 티타늄 디스크와 그 시편을 모재로 하여 저결정성 수산화아파타이트를 코팅한 티타늄 디스크에 골수유래 중간엽 줄기세포를 파종하고 뼈모세포로의 분화를 유도하기 위해 분화 유도 배양액을 처리하여 2주 또는 4주간 배양하였다. 배양된 세포를 PBS로 세척한 후 4% 파라포름알데하이드로 15분간 고정 후 증류수로 세척하였다. 미리 제조해 놓은 pH 4.2의 Alizarin Red 용액을 첨가하여 20분간 염색과정을 실시한 후 증류수로 세척하여 염색되지 않고 남은 용액을 제거하였다. 염색된 석회화 결절의 정량 평가를 위하여 Sodiumphosphate 용액(pH7)에 10% wt/vol의 Cetylpyridinium Chloride을 첨가하여 염색된 염료를 용출시켜 흡광도를 측정하였다.
도 12의 그래프에서 보이는 바와 같이, 실시예에서 제조된 망상(network)과 섬형상(island)이 혼재된 저결정성 수산화아파타이트를 코팅한 티타늄 디스크 표면에서 중간엽 줄기세포의 석회화가 증대됨을 알 수 있으며, 이로 보아 저결정성 수산화아파타이트가 코팅된 임플란트는 그 모재로 사용한 RBM(흡수성 분사 입자를 사용하는 표면처리 방법)처리된 임플란트보다 표면의 석회화 결절 형성을 촉진시킴을 알 수 있다.
실험예 3
생흡수성 동물 평가
실시예에서 제조된 저결정성 수산화아파타이트가 코팅된 임플란트를 토끼 장골에 이식하여 뼈 리모델링 전과 후의 코팅막 잔존 여부를 확인하였다.
실험예 1과 같은 방법으로 RBM(흡수성 분사 입자를 사용하는 표면처리 방법) 처리된 티타늄 임플란트와 그 시편을 모재로 하여 저결정성 수산화아파타이트를 코팅한 티타늄 임플란트를 뉴질랜드 화이트 토끼의 장골에 이식하였다. 임플란트의 직경은 3.5mm이며, 길이는 8.5mm이다. 임플란트 식립을 위해 토끼의 장골은 3.6mm 직경으로 Drilling하여 임플란트를 손으로 밀어 넣었다. 그리고 2주 후와 6주 후에 토끼를 희생하여 임플란트를 토끼로부터 제거하여 주사전자 현미경으로 관찰하였다.
도 13에서 비교해 놓은 주사전자 현미경 사진은 비화학량론적인 저결정성 수산화아파타이트 코팅막이 생흡수성을 가지는 것을 보여주고 있다. 토끼 장골 이식 2주차 실험에서는 아직 코팅막이 남아 있는 것을 확인할 수 있었으며, 6주차 실험에서는 이미 뼈 리모델링이 완료되어 파골세포에 의해 코팅막이 사라진 것을 확인할 수 있었다. 따라서 본 발명의 비화학량론적인 저결정성 수산화아파타이트 코팅막은 뼈의 리모델링 과정에 참여하여 제거되는 생흡수성을 갖는 것임을 알 수 있다.
이상 실험 예에서 보는 바와 같이 망상과 섬형상이 혼재된 저결정성 수산화아파타이트를 코팅한 임플란트는 세포의 분화와 석회화 결절 형성을 촉진시킨다. 이로써 본 발명의 저결정성 수산화아파타이트가 코팅된 임플란트가 생체 적합성이 우수함을 확인할 수 있으며, 뼈 리모델링 과정에 참여하여 생흡수성을 가지고 코팅막의 박리 및 그로 인한 임플란트의 탈락 개선 효과를 가지는, 뛰어난 생체재료로 사용될 수 있음을 알 수 있다.

Claims (11)

1) 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트 표면을 전처리하는 단계,
2) 인산 이온 용액 및 칼슘 이온 용액을 혼합하여 인산칼슘 이온 용액을 제조하는 단계, 및
3) 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트를 인산칼슘 이온 용액에 침지된 상태로 보관하는 단계를 포함하는,
저결정성 수산화아파타이트로 티타늄 또는 티타늄 합금의 임플란트를 코팅하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 전처리 단계가, 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트를 증류수, 칼슘 이온 용액, 인산 이온 용액 또는 인산칼슘 용액 중에서 1분 이상 초음파를 실시하는 것인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 인산 이온 용액이, 제이인산암모늄, 제이인산나트륨 또는 제이인산칼륨을 증류수에 용해시켜 제조된 것인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 칼슘 이온 용액이, 질산칼슘 또는 염화칼슘을 증류수에 용해시켜 제조된 것인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 3) 단계의 반응 온도가 10℃ 내지 35℃인 것을 특징으로 하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 전처리 단계가, RBM(Resorbable Blasting Media) 처리, SLA(Sand-blasted Large grit, and Acid etched) 처리, 300℃ 이상의 열처리, 양극산화, 산처리 및 염기처리로 이루어진 그룹으로부터 1종 이상 선택된 것인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 인산칼슘 이온 용액의 농도가 1.0mM 내지 10mM인, 방법.
망상 또는 섬 형상의 저결정성 수산화아파타이트로 코팅된 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트.
제8항에 있어서, 상기 저결정성 수산화아파타이트가 생흡수성을 가짐을 특징으로 하는, 임플란트.
제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 저결정성 수산화아파타이트 박막 두께가 10nm 이하인 것을 특징으로 하는, 임플란트.
박막 형태의 저결정성 수산화아파타이트로 코팅된 티타늄 또는 티타늄 합금 임플란트.
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