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WO2007123186A1 - 医薬 - Google Patents

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Publication number
WO2007123186A1
WO2007123186A1 PCT/JP2007/058562 JP2007058562W WO2007123186A1 WO 2007123186 A1 WO2007123186 A1 WO 2007123186A1 JP 2007058562 W JP2007058562 W JP 2007058562W WO 2007123186 A1 WO2007123186 A1 WO 2007123186A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
substituent
inhibitor
compound
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/058562
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yuji Iizawa
Masayuki Ii
Tomohiro Kawamoto
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority to US12/226,446 priority Critical patent/US20090062355A1/en
Priority to JP2008512152A priority patent/JPWO2007123186A1/ja
Priority to EP07741998A priority patent/EP2018872A4/en
Priority to CA002649628A priority patent/CA2649628A1/en
Publication of WO2007123186A1 publication Critical patent/WO2007123186A1/ja
Priority to US13/309,936 priority patent/US20120077856A1/en

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    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom

Definitions

  • the present invention relates to various site force ins such as IL_10 containing TLR signal inhibitory substances, production inhibitors of inflammatory mediators, and expression inhibitors such as COX-II.
  • Patent Document 1 describes the formula (i):
  • R represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocycle which may have a substituent.
  • R lb is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R lc is the same as or different from R lb and has a hydrogen atom or a substituent.
  • Ring A has (1) a substituent that may be substituted, an aliphatic hydrocarbon group, (2) an aromatic hydrocarbon group that may have a substituent, (3) formula: — OR 11 (wherein R 11 has a hydrogen atom or a substituent) An aliphatic hydrocarbon group which may be present. ) And (4) a cycloalkene substituted with 1 to 4 selected from halogen atoms, Ar represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • n an integer of 1 to 4.
  • R a may have an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent.
  • Heterocyclic group formula: one OR la (wherein R la represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent) or a formula:
  • R 4a and R 5a are the same or different and represent a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R ° a represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or and R ° a joined together to form a bond
  • Ar a has a substituent and may represent an aromatic hydrocarbon group
  • n an integer of 1 to 4.
  • Patent Document 2 includes a formula:
  • R 1 may have an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or may have a substituent.
  • R la represents a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group
  • R lb and R le are the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent).
  • X represents a methylene group, NH, a sulfur atom or an oxygen atom
  • Y represents a substituent having a substituent, or may be a methylene group or a substituent having a substituent, or may represent a NH
  • ring A may have (1) a substituent.
  • n represents an integer of 1 to 3
  • Y represents a methylene group which may have a substituent. Or a salt thereof, or a prodrug thereof, for inhibiting production of nitric oxide (NO), and for inhibiting production of inflammatory sites such as TNF_a, IL_1, IL-6, etc. It is described that it is useful as an agent for the prevention and treatment of diseases such as diseases, autoimmune diseases, inflammatory diseases, central nervous system diseases, infectious diseases, sepsis, and sebino shock.
  • diseases such as diseases, autoimmune diseases, inflammatory diseases, central nervous system diseases, infectious diseases, sepsis, and sebino shock.
  • Patent Document 3 describes that the above compound is useful as a TLR signal inhibitor and a prophylactic / therapeutic agent for severe sepsis.
  • Patent Document 1 International Publication No. 99/46242 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 01/10826 Pamphlet
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 03/84527
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical effective for suppressing the production of various site force ins such as IL-10 and the production of inflammatory mediators or suppressing the expression of COX-II and the like.
  • TLR signal inhibitors are produced by various site force-ins such as IL-10 and inflammatory mediators. And COX-II were found to be efficiently suppressed. As a result of further studies based on this finding, the present inventors have completed the present invention.
  • the present invention provides:
  • C_X_II, IL_10, IL_18, MCP-1 / 3, MIP_2, RANTES, P2X4, plasminogen 'activator 1' inhibitor, containing TLR signal inhibitor At least one expression inhibitor selected from G-CSF, Fas antigen, TNF receptor, Fc receptor, galectin 9, histidine decarboxylase, IL-1 receptor antagonist and MMP-9;
  • TLR signal inhibitory substance power S formula (I):
  • R represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocycle which may have a substituent.
  • R lb and R le are the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R ° represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or bonds with R to form a bond
  • Ring A 1 is (1) a substituent having a substituent, an aliphatic hydrocarbon group, (2) an aromatic hydrocarbon group having a substituent, and (3) : —OR 11 (wherein R 11 represents a hydrogen atom or a substituent having a substituent, or may be an aliphatic hydrocarbon group) and (4) a halogen atom Optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of
  • Ar has a substituent and represents an aromatic hydrocarbon group.
  • n an integer of 1 to 4. Or a salt or prodrug thereof, or
  • R 1 ′ may have an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent.
  • R lb and R le are the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • X represents a methylene group, NH, a sulfur atom or an oxygen atom
  • Y represents a substituent having a substituent, may be, methylene group or a substituent having a substituent, or may represent a NH
  • ring A ′ may have (1) a substituent.
  • Ar ′ represents a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group,
  • s represents an integer from 0 to 2
  • t represents an integer from 1 to 3
  • Equation (I) is transformed into equation (la):
  • R la represents C alkyl, X a alkylene group or oxygen atom, Y a alkylene group
  • Ar a ' is selected from a halogen atom and a C alkoxy group.
  • a TLR signal inhibitor for producing at least one expression inhibitor selected from 9, histidine decarboxylase, IL-1 receptor antagonist and MMP-9;
  • a TLR signal inhibitor for producing an inhibitor of at least one phosphorylase selected from ATF2, JNK :, p38MAP kinase, ⁇ , ERKl / 2, p90RSK :, STAT2 and p70 S6 kinase Use;
  • An infectious disease, heart disease, autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system comprising administering to the mammal the agent according to any one of [1] to [3] above Nervous system diseases, immune dysfunction, sepsis including severe sepsis, boutique shock, sepsis, endotoxin shock, exotoxin shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS), burn , Trauma, postoperative complications, heart failure, shock, hypotension, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gastritis, ulcerative colitis, peptic ulcer, stress gastric ulcer, Crohn's disease, autoimmune disease, tissue after organ transplantation Disorders and rejection, ischemia reperfusion injury, acute coronary microvascular embolism, shocked vascular embolism including disseminated intravascular blood coagulation (DIC), ischemic brain injury, arteriosclerosis, pernicious anemia, Fancony anemia, sickle shape Red blood Anemia,
  • DIC disse
  • the pharmaceutical composition containing the TLR signal inhibitory substance of the present invention is useful as various site power ins such as IL-10, production inhibitors of inflammatory mediators, expression inhibitors such as COX-II, and the like. is there.
  • FIG. 1-1 is a graph showing the effect of test compound 1 on the phosphorylated protein (ATF2) after LPS supplementation in mouse macrophage cells. Displays the average value of triplicate measurement. Average soil standard error (test example 5, number of cases 3).
  • FIG. 1-2 is a graph showing the effect of test compound 1 on phosphorylated protein CFNK after LPS supplementation in mouse macrophage cells. Triplicate measurement average value is displayed. Average soil standard error (test example 5, number of cases 3).
  • FIG. 13 is a graph showing the effect of test compound 1 on phosphorylated protein (P38MAPK) after addition of LPS in mouse macrophage cells. Displays the average value of triplicate measurement values. Mean ⁇ standard error (Test Example 5, Number of Examples 3).
  • FIG. 14 is a graph showing the effect of test compound 1 on phosphorylated protein (If B ⁇ ) after LPS addition in mouse macrophage cells. Displays the average value of triplicate measurement. Average soil standard error (test example 5, number of cases 3).
  • FIG. 15 is a graph showing the effect of test compound 1 on phosphorylated protein (ERK1 / 2) after addition of LPS in mouse macrophage cells. Displays the average value of triplicate measurement values. Mean ⁇ standard error (Test Example 5, Number of Examples 3).
  • FIG. 16 is a graph showing the effect of test compound 1 on phosphorylated protein (P90RSK) after LPS addition in mouse macrophage cells. Displays the average value of triplicate measurement values. Average soil standard error (test example 5, number of cases 3).
  • FIG. 1-7 is a graph showing the effect of test compound 1 on phosphorylated protein (STAT2) after LPS supplementation in mouse macrophage cells. Displays the average value of triplicate measurement values. Average soil standard error (test example 5, number of cases 3).
  • FIG. 1-8 is a graph showing the effect of test compound 1 on phosphorylated protein (p70 S6Kinase) after LPS supplementation in mouse macrophage cells. Displays the average value of triplicate measurement values. Average soil standard error (test example 5, number of cases 3).
  • FIG. 2 is a graph showing the effects of test compound 1, anti-CD14 antibody and anti-CCR5 antibody on the binding of LPS to PBMC.
  • the average value of triplicate measurement values of LPS alone is taken as 100%, and the average value of% of triplicate measurement values of other groups is displayed.
  • Mean ⁇ standard error (Test Example 6, results of 4 independent studies using PBMC from 4 different blood samples).
  • the TLR signal refers to signal transmission for any TolHike receptor to recognize a bacterial cell component and induce a biological defense reaction, for example, the known TLR1 to TLR10 Signaling is mediated, and signal transmission via TLR4 is particularly preferred.
  • examples of TLR signal inhibitors include peptide compounds (eg, anti-TLR antibodies, TLR inhibitor peptides, anti-MIF (migration inhibitory factor) antibodies, MIF inhibitor peptides, etc.), Alternatively, non-peptidic compounds are used.
  • peptide compounds eg, anti-TLR antibodies, TLR inhibitor peptides, anti-MIF (migration inhibitory factor) antibodies, MIF inhibitor peptides, etc.
  • non-peptidic compounds are used.
  • the non-peptidic compound is not particularly limited as long as it can inhibit signal transduction via any of the above TLRs. Those that can specifically inhibit signal transduction via TLR4 are preferred, but those that specifically inhibit other TLR signals and those that can inhibit multiple types of TLRs are also preferred.
  • a low molecular weight non-peptidic compound having a molecular weight of about 1000 or less, preferably about 500 or less is used. Among them, a compound having a cycloalkene skeleton or Compound A described later is preferably used.
  • Examples of the compound having a cycloalkene skeleton used in the present invention include, for example, compounds represented by the following formulas (I) and (II): This These are collectively abbreviated as Compound A), their salts and their prodrugs.
  • R represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, A group represented by the formula: 1 OR 1 (wherein R 1 represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent), or a formula:
  • R lb and R le are the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R ⁇ R 1 is as defined above. Is preferred.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, and other symbols are as defined above. ] Specifically, the formula:
  • the compound represented by formula (I) is preferably a compound represented by formula (Ice) or formula (Inn).
  • aliphatic hydrocarbon group of “having a substituent, may be, an aliphatic hydrocarbon group” represented by R, R 1 , R u , R lb , R le ,
  • R 2 for example, an alkynole group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and the like are preferable.
  • alkyl group examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms.
  • Examples of the cycloalkyl group include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, etc.).
  • a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc.
  • Examples of the cycloalkylalkyl group include a cycloalkylalkyl group having 4 to 12 carbon atoms (eg, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cycloheptylmethyl group, etc.) and the like. Particularly preferred are, for example, cycloalkylalkyl groups having 4 to 8 carbon atoms (particularly, 4 to 7 carbon atoms) (eg, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, etc.).
  • alkenyl group for example, a lower alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms (eg, a propenyl group, a buture group, a penture group, etc.) is preferred. Is preferably a lower alkenyl group of 4 (eg, propenyl group, butur group, etc.).
  • alkynyl group examples include a lower alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms (eg, propini In particular, a lower alkynyl group having 3 or 4 carbon atoms (eg, propynyl group, butcher group, etc.) is preferable.
  • substituents in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include, for example, a heterocyclic group, an oxo group, a hydroxyl group, a C alkoxy group, and C (among others, C) cycloalkoxy.
  • Aralkylthio group (the sulfur atom may be oxidized), heterocyclic thio group,
  • Rubamoyl group optionally substituted thiocarbamoyl group, optionally substituted rubamoyloxy group, C alkanoylamino group, C arylol carbonyl
  • Id groups and optionally substituted C aryl groups are used.
  • substituents are substituted at substitutable sites of the “aliphatic hydrocarbon group”, and the number of the substituents is not limited to one, and the same or different, preferably a plurality (preferably 2 to 4). It may be.
  • C alkoxy group includes, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i
  • Examples of the “c cycloalkyloxy group” include, for example, cyclopropyl group.
  • a “c aryloxy group” such as a oxy group or a cyclohexyl group
  • a benzyloxy group for example, a benzyloxy group, a 1-phenylethyloxy group, a 2-phenylethyloxy group, a benzhydryloxy group, a 1-naphthylmethyloxy group,
  • the sulfur atom may be oxidized includes, for example, a methylthio group, an ethylthio group, an n_propylthio group, an n-butylthio group, a methylsulfinyl group, a methylsulfonyl group, etc.
  • An alkylthio group (the sulfur atom is oxidized)
  • the sulfur atom may be oxidized includes, for example, a phenylthio group, a naphthylthio group, a phenylsulfinyl group, a phenylsulfonyl group, and the like.
  • “Luthio group (the sulfur atom may be oxidized)” includes, for example, benzinoretio group, phenylethylthio group, benzhydrylthio group, benzylsulfinyl group, benzylsulfonyl group and the like “halogen atom” As a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • a sulfonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxy group, a n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, etc. are examples of the ⁇ C cycloalkyloxycarbonyl group ''.
  • chloropropyloxycarbonyl group cyclopentyloxycarbonyl group, cyclohexyloxycarbonyl group, etc.
  • a phenoxycarbonyl group for example, a phenoxycarbonyl group, a naphthyloxycarbonyl group, etc.
  • Examples of the “oxymonocarbonyl group” include a benzyloxycarbonyl group, a benzhydroxycarbonyl group, a 2_phenethyloxycarbonyl group, and the like.
  • Carbonyl group includes, for example, benzoyl group, naphthoyl group, etc.
  • Examples of the “1-6 noyl group” include a forminole group, a acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, a pivalol group, and the like.
  • C aryl-carbonyloxy group such as a ruthel group, a crotoninore group, etc.
  • C alkenoyloxy includes, for example,
  • a royloxy group, a crotonoxy group, and the like are used.
  • the "optionally substituted rubamoyl group” includes, for example, C alkyl (eg, methoxy
  • Til ethyl, etc.
  • phenyl ethyl, etc.
  • phenyl ethyl, etc.
  • c-acyl eg, acetyl, propionyl, benzoyl, etc.
  • C alkoxy-phenyl eg, methoxyphenyl, etc.
  • rubamoyl group or cyclic amino eg, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazil, morpholinyl, etc.
  • carbonyl group etc.
  • rubamoyl Group N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N_dimethylcarbamoyl group, N, N_jetylcarbamoyl group, N-phenylcarbamoyl group, N-acetylcarbamoyl group, N-benzoinorecarbamoyl group N- (p-methoxyphenyl) -powered rubermoyl group, 1-pyrrolidinylcarbonyl group, piperidinocarbonyl group, 1-piperazinylcarbonyl group, morpholinocarbonyl group and the like are used.
  • thiocarbamoyl group e.g, pyrrolidinyl, piperidinyl, pipe
  • a regio-reactive rubamoyl group substituted by two substituents is used, and specifically, for example, a thiocarbamoyl group, a N-methylthio-reactive rubamoyl group, a N-phenyl thiocarbamoyl group or the like is used. It is done.
  • the “optionally substituted rubamoyloxy group” include C alkyl (eg, methinole, ethyl, etc.), phenyl, etc.
  • a strong ruberamoyloxy group which may be substituted with one or two selected substituents is used. Specifically, for example, a strong ruberamoyloxy group, an N-methylcarbamoyloxy group, an N, N_dimethylcarbamoylo group is used. Xyl group, N-ethylcarbamoyloxy group, N_phenylcarbamoyloxy group and the like are used.
  • C alkanoylamino group includes, for example, a acetoamide group, a propionamide group, a
  • the “group” includes, for example, a benzamide group, a naphthamide group, a phthalimide group and the like, and the “c 1-10 alkoxy monocarboxamide group” includes, for example, methoxycarboxamide (CH 0 C 0 NH-) group, ethoxycarboxamide group, tert-butoxycarboxamide group, etc.
  • Examples of the “6-10 aryloxy-carboxamide group” include phenoxycarboxamide (CH 2
  • OCONH—) group etc. are examples of “C aralkyloxy-carboxamide group”.
  • Examples of the “c alkoxy-carbonyloxy group” such as a carboxamide group include:
  • group examples include a phenoxycarbonyloxy group and a naphthyloxycarbonyloxy group
  • the “c aralkyloxycarbonyloxy group” includes, for example,
  • Benzyloxycarbonyloxy group 1_phenylethyloxycarbonyloxy group, 2-phenylethyloxycarbonyloxy group, benzhydryloxycarbonyl group, etc.
  • oxy-carbonyloxy group for example,
  • a cyclopropyloxycarbonyloxy group, a cyclohexyloxycarbonyloxy group, or the like is used.
  • Examples of the "ureido group optionally having substituent (s)" include C alkyl group (eg, methyl
  • Ureido groups optionally substituted with 1 to 3 (among others 1 or 2) substituents selected from, for example, ureido, 1-methylureido, etc. Group, 3-methylureido group, 3,3-dimethylureido group, 1,3-dimethylureido group, 3-phenylureido group, etc. are used.
  • the heterocyclic group represents a group that can remove one hydrogen atom bonded to the heterocyclic ring, such as a nitrogen atom (which may be oxidized),
  • a 5- to 8-membered ring group in particular, a 5- to 6-membered ring) group containing 1 to several, preferably: to 4, hetero atoms such as oxygen and sulfur atoms, or a condensed ring group thereof.
  • heterocyclic groups include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2, 4 Triazolyl, tetrazolyl, furyl, chenyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,3 oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5 oxadiazolyl, 1,3, 4 oxaziazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,3-thiadiazolyl group, 1,2,4_thiadiazolyl group, 1,2,5_thiadiazolyl group, 1,3,4_thiadiazolyl group, pyridinole group, Pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyramidyl group, indryl group, pyranyl group, thiopyranyl group, dioxol group, dioxolyl group, quinolinole group, pyrido [2,
  • heterocyclic groups include c alkyl (eg, methinole, ethyl, etc.), hydroxy, oxo, C
  • Substituents may be substituted with 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.).
  • C aryl group of the “optionally substituted C aryl group” includes, for example,
  • a phenyl group, a naphthyl group, or the like is used.
  • the C aryl group has the above-mentioned “having a substituent.
  • the substitutable site may be substituted with the selected substituent.
  • substituents are not limited to one, and may be the same or different and may be plural (preferably 2 to 4).
  • "having a substituent may be, or an aliphatic hydrocarbon group” means a condensed ring group in which the substituent may be substituted together with the aliphatic hydrocarbon group.
  • Examples of such a condensed ring group that may be formed include indanyl group and 1,2,3,4 tetrahydronaphthyl group.
  • the fused ring group may be substituted at a substitutable position with a selected substituent of the “substituent” of the above-mentioned “having a substituent, or may be an aliphatic hydrocarbon group”. .
  • These substituents are substituted at substitutable sites of the fused ring group, and the substituent is not limited to one, and may be the same or different and may be plural (preferably 2 to 4).
  • R, R 1 , R u , R lb , and R lc include a substituent.
  • Lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have (eg, methinole group, ethyl group, n_propyl group, isopropyl group, n_butyl group, isobutyl) Group, tert butoxycarbonylmethyl group, hydroxyethyl group, etc.).
  • methyl group, ethyl group, npropyl group, isopropyl group, nbutyl group, isobutyl group, etc. are preferred.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and the like are more preferable, and an ethyl group is particularly preferable.
  • aromatic hydrocarbon group in the "having a substituent, R, may, or aromatic hydrocarbon group” represented by R is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • aryl groups having 6 to 10 carbon atoms eg, phenyl group, naphthyl group, etc.
  • Particularly preferred is a phenyl group.
  • Examples of the "substituent" in the "having a substituent, R, or R, aromatic hydrocarbon group” represented by R include, for example, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, Bromine atom, iodine atom), lower (C 1) alkyl group (eg, methylol group, ethyl group, propyl group, butyl group), lower (
  • alkoxy group eg, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, etc.
  • (C) alkoxycarbonyl group eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group,
  • 1 to 4 carbon atoms such as propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group), carboxyl group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, isylamino group (eg, acetylylamino group, propionylamino group, butyrylamino group). Mino group, etc.), C 3-6 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl group, cyclopentyl group, etc.), C 6-10 aryl groups (eg, phenyl group, naphthyl group, indenyl group). Group), halogeno lower (C) al
  • 1-4 Kill group eg, trifluoromethyl group, trifluoroethyl group, etc.
  • 1-4 Canol group (eg, formyl group, acetyl group, propionyl group, etc.), 5-membered aromatic heterocyclic group (eg, 1,2,3_triazolyl group, 1,2,4 triazolyl group, tetrazolyl group, Thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiadiazolyl group, chaininole group, furyl group, etc.), rubamoyl group, lower (C) alkyl-force rubamoyl group (eg, methyl) Rucarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, propyl strength rubamoyl group, etc.), lower (
  • 1,3-Diacylguanidino-lower (C) alkyl group eg, 1,3_diacetyldananidino
  • Methinole 1,3-bis- (tert-butoxycarbonyl) guanidinomethyl, etc.), preferably halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower (C
  • Alkyl group eg, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, etc.
  • Alkyl group eg, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, etc.
  • a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group is used.
  • substituents are substituted at substitutable sites of the aromatic hydrocarbon group, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 to 2 I like it. When two or more substituents are present, these substituents may be the same or different.
  • heterocyclic group in the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by R is, for example, a hetero atom such as a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom, a sulfur atom, etc.
  • a hetero atom such as a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom, a sulfur atom, etc.
  • heterocyclic groups include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, furyl, chenyl, oxazolyl, Isoxazolyl group, 1,2,3 oxadiazolyl group, 1,2,4 oxaziazolyl group, 1,2,5-oxadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,3 thiadiazolyl group 1,2,4-thiadiazolinole group, 1,2,5-thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, pyridinole group, pyridazininole group, pyrimidinyl group, pyrajuryl group, indolyl group, pyranyl group, thiopyranyl Group, dioxinyl group, dioxolyl group, qui
  • heterocyclic groups include c alkyl (eg, methinole, ethyl, etc.), hydroxy, oxo, C
  • aromatic hydrocarbon group in “R having substituents, may be, or aromatic hydrocarbon group” represented by Ar is an aromatic carbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • Particularly preferred are hydrogen groups (eg, phenyl, naphthyl, anthryl, indul, etc.), for example, aryl groups having 6 to 10 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.). Of these, phenyl group and the like are particularly preferable.
  • Examples of the "substituent" in the “having a substituent, may be, or aromatic hydrocarbon group” represented by Ar and Ar a include, for example, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine Atom, bromine atom, iodine atom), lower (C) alkyl group (eg, methinole group, ethyl group, propyl group, isopropyl group,
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine Atom, bromine atom, iodine atom
  • lower (C) alkyl group eg, methinole group, ethyl group, propyl group, isopropyl group
  • a lower (C) alkoxy group eg, trifluoromethoxy group, 1, 1,2,2-tetrafluoroeto
  • Honyl group eg, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, etc.
  • Lower (C 1) alkanoyl group eg, formolele group, acetyl group, propionyl group, etc.
  • aromatic heterocyclic group e.g. 1,2,3_triazolyl group, 1,2,4_triazolyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiadiazolyl group, chenyl group , Furyl group, etc.
  • rubamoyl group lower (C) alkyl-force
  • Noreamoyl group eg, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, propionylcarbamoyl group, etc.
  • Noreamoyl group eg, butoxycarbonylmethylcarbamoyl group, tert_butoxycarbo Diylmethylcarbamoyl group, ethoxycarbonylmethylcarbamoyl group, etc.
  • 1,3-Diacylguanidino-lower (C) alkyl group eg, 1,3-diacetyldanidinomethinole
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C alpha-1-bis (tert-butoxycarbonyl) guanidinomethyl, etc.) preferably halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), lower (C) al
  • a kill group eg, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group
  • a fluorine atom, a chlorine atom, or a methyl group is used.
  • substituents are substituted at substitutable sites of the aromatic hydrocarbon group, and the number of substituents is preferably 1 to 5:! To 3 is more preferable:! To 2 Is particularly preferred. When two or more substituents are present, these substituents may be the same or different.
  • Ar include, for example, a phenyl group, a halognophenyl group, and a lower (C 1) al.
  • a phenyl group substituted with a bamoyl group is used.
  • Ar is preferably a phenyl group which may have a substituent, among which a halognophenyl group, a lower (C 1) alkylphenyl group, a halogen atom and a lower (C 2) alkoxy force
  • a substituted phenyl group is preferably used.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each is a halogen atom or lower (C 1) alkyl]
  • n represents an integer of 0-2. And more preferably those in which at least one of R 4 and R 5 is a halogen atom.
  • the halogen atom represented by R 4 and R 5 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • halognov technyl group examples include 2,3 difluorophenyl group, 2,3 dichlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,5-diphenol.
  • Orophenyl group 2,5-dichlorodiphenyl group, 2,6-difluorophenyl group, 2,6-dichlorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,5-diphenyl Norelophenyl group, 3, 5-Dichlorophenyl group, 2_Fluorophenyl group, 2_Kuroguchi Fe Ninole group, 3_Fluorophenyl group, 3_Chlorophenyl group, 4_Fluorophenyl group, 4 — Black mouth phenyl group, 4_ Black mouth 2_Fluorophenyl group, 2_ Black mouth one 4_ Fluoro phenyl group, 4_ Bromo _ 2_ Fluorophenyl group, 2, 3, 4_ Trifluorophenyl group, 2, 4,5_trifluorophenyl group, 2, 4,6 _trif Such as Orofuweni
  • Examples of the lower (C 1) alkylphenyl group include, for example, a 2-ethylphenyl group, 2,6-
  • a diisopropylphenyl group or the like is preferably used, and the lower (C 3) alkoxyphenyl
  • Examples of the lower (C) alkoxy carbophenyl group include 2 ethoxycarbonyl.
  • Norebonylphenyl group, 2-methoxycarbonylphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group and the like are preferably used, and as the halogeno lower (C 1) alkylphenyl group,
  • a 2-trifluoromethylphenyl group is preferably used, and the halogeno lower (C) alkoxyphenyl group includes, for example, a 2-trifluoromethoxyphenyl group, 4-
  • Examples of the lower (C 1) alkanoyl phenyl group include, for example, 2_acetyl phenyl group.
  • a phenyl group substituted with the 5-membered aromatic heterocyclic group includes, for example, 4- (2H—1,2,3 triazole-2-yl) phenyl group, 4- (2H Tetrazo-onero 2-yl) phenyl group, 41- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl group, 4 (1 H—1,2,3_triazol-1-yl) phenyl group, etc. are preferably used,
  • the lower (C 1) alkanoyl phenyl group include, for example, 2_acetyl phenyl group.
  • a phenyl group substituted with the 5-membered aromatic heterocyclic group includes, for example, 4- (2H—1,2,3 triazole-2-yl) phenyl group, 4- (2H Tetrazo-onero 2-yl) phenyl group
  • a 4- (N-ethoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenyl group is preferably used, and the 1,3-diacylguanidino-lower (C) alkylphenyl group is, for example,
  • Examples of the phenyl group substituted with the halogen atom and a lower (C 1) alkyl group include
  • 2-funoleo group_4-methylinorefinole group, 2_black port_4-methylenobine group, 4-fluoro-2-methylphenyl group and the like are preferably used, and the halogen atom and the lower (C) alkoxycarbonyl group may be used.
  • substituted phenyl groups include 2-alkyl.
  • a 4-methoxycarbonylphenyl group or the like is preferably used.
  • a 2-chloro-1,4-cyanophenyl group or the like is preferably used.
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group for example, 2-fluoro-4- (1H—1,2,4-triazole-1-yl) phenyl is preferably used.
  • Examples of the phenyl group substituted with a lower (C 1) alkyl rubamoyl group include 2
  • Black mouth 4 (N-tert-butoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenyl group, 2-chloro- 4 ( N —ethoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenyl group and the like are preferably used.
  • Ar includes, among others, a phenylol group::! To 3 (among others:! To 2) halogen atoms substituted with a halogen atom (eg, 2,3-difluoro).
  • a phenyl group (eg, 2_black mouth 4_methylphenyl group, 4_fluoro-2-methylphenyl group, etc.) is preferable.
  • phenyl groups substituted with 1 to 3 (especially :!
  • halogen atoms eg, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2, 4— Dichlorophenyl group, 2,6-Dichlorophenyl group, 2_Fluorophenyl group, 2_Chronophenyl group, 3_Clorophenyl group, 2_Crocolate 4_Fluorophenyl group, 2,4,5- Substituted with a halogen atom and a lower (C 1) alkyl group.
  • halogen atoms eg, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2, 4— Dichlorophenyl group, 2,6-Dichlorophenyl group, 2_Fluorophenyl group, 2_Chronophenyl group, 3_Clorophenyl group, 2_Crocolate 4_Fluorophenyl group, 2,4,5- Substit
  • phenyl groups eg, 2_black mouth 4_methylphenyl group, 4_fluoro-2_methylphenyl group, etc.
  • 2,4-difluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group, 2-chloro-4-methylphenyl group, etc. are preferred.
  • 2,4-difluorophenyl group, 2-chloro-4-fluoro Phenyl group is preferred.
  • ring A 1 is G) an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (ii) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, (m) A group represented by the formula: —OR 11 (wherein R 11 represents a hydrogen atom or a substituent having a substituent, tere, moi, or an aliphatic hydrocarbon group) and
  • a cycloalkene optionally substituted with 1 to 4 selected from halogen atoms
  • G an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • a substituent a substituent which may be substituted with 1 to 4 selected from an aromatic hydrocarbon group and (iv) a halogen atom is preferred.
  • substituents of (i) ⁇ (iv) is substituted on substitutable carbon atoms in the ring A 1, wherein ring A 1 is substituted by a plurality of substituents, they
  • the types of substituents may be the same or different. Further, two substituents may be substituted on the same carbon atom, or a plurality of substituents may be substituted on different carbon atoms.
  • Examples of the substituent for ring A 1 "having a substituent, may, or an aliphatic hydrocarbon group" include, for example, “having a substituent” represented by the aforementioned R and the like. Same as ⁇ optional aliphatic hydrocarbon group '' The following can be used.
  • Examples of the "substituent having, may, or aromatic hydrocarbon group” that is a substituent of ring A 1 include, for example, the above-mentioned “having a substituent” represented by Ar.
  • the same “aromatic hydrocarbon group that may be present” may be used.
  • Examples of the "heterocyclic group optionally having substituent (s)” that is the substituent of ring A 1 include, for example, “having a substituent (s)” represented by the aforementioned R and the like.
  • the same “heterocyclic group” that is the “substituent” of “R, aliphatic hydrocarbon group” can be used.
  • the substituent of ring A 1 includes 1 or 2 C alkyl groups (eg, methyl group, tert-butynole).
  • halogen atom e.g., fluorine atom, chlorine atom
  • Bromine atom, iodine atom) and the like are preferably used.
  • n 1 to 3 forces S are preferable, and 2 is particularly preferable.
  • the compound represented by the formula (I) is more preferably a compound represented by the formula (Inn), which is preferably a compound represented by the formula (Ibb ').
  • R 1 is an optionally substituted lower alkyl group (more preferably R 1 is a C alkyl group), and R 2 Is a hydrogen atom or
  • Ar may have an optionally substituted phenyl group (more preferably
  • Ar is a phenyl group substituted with 1 or 2 halogen atoms, and n is preferably 1, 2 or 3 (more preferably n is 2).
  • a phenyl group substituted with one halogen atom is preferable.
  • R 1 ′ “having a substituent, may or may be an aliphatic hydrocarbon group”, “may be having a substituent, an aromatic hydrocarbon group” and “a substituent The same as those in R can be used as the “having, ret, or het, heterocyclic group”.
  • R la ′ for example, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group) Group, tert-butoxycarbonylmethyl group, hydroxyethyl group, etc.) are preferably used.
  • a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group are preferable, and an ethyl group is preferable.
  • R lb ′ and R le ′ examples include, for example, the above-mentioned “having a substituent.
  • R lb ′ and R le ′ include, for example, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent (eg, methinole group, ethyl group, n_propyl group, isopropyl group, n_ Butyl group, isobutyl group, tert-butoxycarbonylmethyl group, hydroxyl group, etc.) are preferably used.
  • methyl group, ethyl group, n_propyl group, isopropyl group, n_butyl group, isobutyl group Etc. are preferably used It is.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and the like are preferable, and an ethyl group is preferable.
  • R 1 ' includes, for example, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent (eg, methinole group, ethyl group, n_propyl group, isopropyl group, n_butyl group). , Isobutyl group, tert butoxycarbonylmethyl group, hydroxyethyl group, etc.) are preferably used. Among them, for example, methinole group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n_butyl group, isobutyl group, etc. Preferably used. In particular, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and the like are preferable, and an ethyl group is preferable.
  • a substituent eg, methinole group, ethyl group, n_propyl group, isopropyl group, n_but
  • Examples of the "substituent" in the "methylene group optionally having a substituent” represented by Y include a C alkyl group (for example, a methylol group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group).
  • 1-4 1-4 groups for example, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, tertbutoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, ethoxycarbonylethyl group, tertbutoxycarbonylethyl group, etc.
  • a methyl group is preferred, and unsubstituted methylene is particularly preferred.
  • 1-6 kill group eg, methylol group, ethyl group, n propyl group, isopropyl group, n butyl group, isobutyl group, etc.
  • hydroxy substituted C alkyl group eg, hydroxymethyl group
  • Ar ′ is preferably the same as Ar, but in particular the formula (c) [0123] [Chemical 32]
  • R 3 ′ represents a halogen atom or a lower alkyl group, and ring B ′ may be further substituted with 1 to 4 halogen atoms.
  • R 3a ′ and R 3b are the same or different and represent a halogen atom. ] Is more preferable.
  • halogen atom represented by R 3 'and the halogen atom that is a substituent of ring B' and the halogen atom represented by R 3a 'and R 3b ' in formula (cl) A fluorine atom or a chlorine atom is preferred.
  • examples of the lower alkyl group represented by R 3 ′ include C alkyl groups such as methyl, ethyl, and propyl. Among the groups represented by formula (c),
  • 2,4-difluorophenyl group, 2_difluorophenyl group, 2_chlorophenyl group, 4_fluorophenyl group, 2_methyl_4_ chlorophenyl group, etc. are preferred.
  • 2_ black mouth 4_ fluorophenyl group etc. are preferred.
  • X represents a methylene group, NH, a sulfur atom or an oxygen atom, and among them, a methylene group or an oxygen atom is preferable.
  • Ring A ′ is a group represented by the formula: —CO—R 1 ′ (wherein R 1 ′ is as defined above) and a formula: —SO Y—Ar ′ (where Y is And Ar ′ are as defined above).
  • substituents may be substituted at substitutable positions on ring A '.
  • X constituting the ring is NH or a methylene group
  • the NH or the methylene group can be substituted.
  • ring A ′ is substituted with a plurality of substituents, the types of the substituents may be the same or different. In addition, two substituents may be substituted on the same carbon atom.
  • substituent for ring A examples include “having a substituent, may be, an aliphatic hydrocarbon group” and "an aromatic hydrocarbon group optionally having a substituent".
  • substituent for ring A may be, an aliphatic hydrocarbon group" and "an aromatic hydrocarbon group optionally having a substituent”.
  • substituent for ring A ' one or two C alkyl groups (eg, methyl group, tert-butyl group)
  • C alkyl groups phenyl groups, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine)
  • Etc. are preferably used.
  • s is an integer from 0 to 2
  • t is an integer from 1 to 3
  • the sum of s and t is 4 or less.
  • t is preferably 1.
  • R 1 ′ is a group represented by the formula: —OR la ′ (R la ′ represents a C alkyl group),
  • Ar ′ has one or two substituents selected from a halogen atom and C alkoxy
  • R la represents C alkyl, X a alkylene group or oxygen atom, Y a
  • Ar a ' is selected from a halogen atom and a C alkoxy group 1 or 2
  • [0150] is a group represented by
  • Ar ′ is a phenyl group optionally having two halogen atoms (eg, 2-chloro-4-fluorophenyl group).
  • the compound represented by the formula (I) is a compound represented by the formula (Ice) or (Inn) and the formula (b) of the compound represented by the formula ( ⁇ ) is the formula (bl)
  • S and t are 1, the force for the existence of an optical isomer based on an asymmetric carbon in the cycloalkene or cyclohexene ring, respectively, and the respective optical isomers and mixtures of these optical isomers. All of these are included in the present invention.
  • Compound A used in the medicament of the present invention is, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, and the like. can do.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and ammonium salt.
  • the salt include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, and the like.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid
  • examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid.
  • Salts with oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like are used.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine
  • examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. I can.
  • a prodrug of compound A or a salt thereof is a compound that is converted to compound A by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Compound A prodrugs include compounds in which the amino group of compound A is acylated, alkylated and phosphorylated (eg, the amino group of compound A is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, 2-hydroxypro Pionylation, 2-acetoxypropionylation, (5-Methylolone 2_oxo-1,3_Dioxolene_4_yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethyl Compound tert-butylated, etc .; Compound A hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (eg, Compound A hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivalylated , Succinylated, fumarinoleylated, aranylated, dimethylaminomethyl
  • the prodrug of Compound A may be one that changes to Compound A under physiological conditions, as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, 7th Molecular Design, pages 163 to 198. Good.
  • Compound (I), a salt thereof or a prodrug thereof can be obtained by a method known per se, for example, the production method described in W 099Z46242 or a method analogous thereto, and compound (II), a salt thereof or a prodrug thereof is It can be produced according to the production method described in WO01 / 10826 or a method analogous thereto.
  • optically active compound or a salt thereof contains an enantiomer
  • this is usually Separation methods such as diastereomeric salt formation to form salts with optically active acids (eg, camphorsulfonic acid) or optically active bases (eg, 1-methylbenzylamine), optically active host molecules (eg, Inclusion compound method using 1,6-bis (2-chlorophenyl) -1,6-diphenylhexa-2,4-diyne-1,6-diol) and various chromatography (eg, using optically active column)
  • optically pure compound can be obtained by separation means such as liquid chromatography and fractional recrystallization.
  • Compound A or a salt thereof or a prodrug thereof may be a hydrate or an anhydrate.
  • Compound A may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 1 etc.)
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 1 etc.
  • the TLR signal inhibitory substance containing a cycloalkene compound and Compound A in the present invention is used as a mammal (eg, a prophylactic / therapeutic agent for various diseases), veterinary medicine, etc., which is highly safe for the human body. , Rat, mouse, guinea pig, monkey, ushi, inu, pig, human etc.).
  • the TLR signal inhibitory substance in the present invention has low toxicity, IL (lnterleukin) 2, IL-3, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, MIP (macrophage inflammatory protein ) -2, K (keratmocyte denved—cnemokine), -M—C3 ⁇ 4F ⁇ granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), IFN (interferon) —y and prostaglandin E2 It is useful as an inhibitor.
  • the TLR signal inhibitor in the present invention may suppress the production or expression of one of these factors, or may suppress two or more.
  • the TLR signal inhibitory substance in the present invention has low toxicity, ATF2 (Activated transcription factor 2), JNK, c-Jun N-terminal kinase), p38MAP kinase mitoge n-activated protein kinase), I ⁇ Phosphorase inhibitors (eg, activity inhibitors, production inhibitors, expression inhibitors) selected from B, ERKl / 2, p90RSK, STAT2 (Signal transducer and activator of transcription 2) and p70 S6 kinase, etc. It is also useful.
  • the TLR signal inhibitor in the present invention may inhibit one of these phosphorylases, or may inhibit two or more.
  • the TLR signal inhibitory substance in the present invention has low toxicity, COX-Il (cyclo oxygenase-II), IL-10, M and P (monocyte chemoattractant protein-1 / 3, MIP-1A , R ANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted), fusminogen activator 1 ⁇ inhibitor (plasminogen activator inhibitor), G — C3 ⁇ 4P (granulocyte colony-stimulating factor), FasdTL (Fas antigen), MIF , Migration inhibition factor), MMP (Matrix Meta-Protease), A20, Adenisine A2b receptor, Arginino succinate synthetase, bcl-3, Casno 1 — i — 11 (Caspase- ⁇ ⁇ , C and Rl (chemokine receptor 1), Cytokine inducible SH-2-containing protein), Fc receptor, galectin 9 (Galectin-9), guanylate bond Protein 1
  • the TLR signal inhibitory substance in the present invention has low toxicity, such as apoptosis, death receptor, Akt / PKB (Protein kinase B), MAP kinase (Mitogen). —Activated protein kinase), G-tank (G-protein), Cell cycle control, Translation control, Protein acetylation, Proteasome, Wnt / ⁇ - Catenin (Wnt / ⁇ -Cate nin), Cytoskeletal, Insulin receptor, Erb / Her, B-cell receptor, T-cell receptor, NF- ⁇ nucle (nuclear fa ctor- ⁇ B), TGF— ⁇ (transforming growth factor-beta), Jak / Stat (Janus kinase / signal transducer and activator of transcription), cyclooxygenase e, lipoxygenase, eIF4E binding protein (EIF4E binding protein), Ableson tanno, cu
  • CDK- interacting protein CDK- interacting protein
  • CIS Cyto ine inducible SH2-containing protein
  • casein kinase casein kinase
  • v-myb cell molog cylinder homologue of avian mye loblastosis virus oncogene
  • c-myc ⁇ month wrapped homolog Cellular homologue of avian myelo cytomatosis virus oncogene
  • COT Cancer osaka thyroid
  • S / l Na 1 ⁇ a S / T ki nase
  • cPLA2 Cytoplasmic phospholipase A2
  • CREB cAMP response element-bi CT10 sarcoma oncogene cellul ar homolog
  • CTMP and arboxy ⁇ terminal modulator protein
  • Shibunnoregrisero ⁇ ⁇ Nore Diacylglycerol DAP Kina ⁇ — (Death- associated protein kinase), Daxx (
  • the TLR signal inhibitor in the present invention is, for example, diseases such as infectious diseases, heart diseases, autoimmune diseases, inflammatory diseases, central nervous system diseases, hypoimmune diseases, such as sepsis including severe sepsis, Shock, sepsis, endotoxin shock, exotoxin shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS), burns, trauma, postoperative complications, heart failure, shock, hypotension, rheumatoid arthritis Inflammation, osteoarthritis, gastritis, ulcerative colitis, peptic ulcer, stress gastric ulcer, Crohn's disease, autoimmune disease, tissue damage and rejection after organ transplantation, ischemia reperfusion injury, acute coronary microvascular embolism, Shock vascular embolism (eg disseminated intravascular coagulation (DIC)), ischemic encephalopathy, arteriosclerosis, pernicious anemia, Fanconi anemia, sickle cell anemia , Knee inflammation, ne
  • the TLR signal inhibitor can be used in combination with other drugs.
  • concomitant drugs include antibacterial drugs, antifungal drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroid drugs, anticoagulants, antiplatelet drugs, thrombolytic drugs, immunomodulators, antiprotozoal drugs, antitussives Pesticide, sedative, anesthetic, narcotic antagonist, anti-ulcer, hyperlipidemia, arteriosclerosis, HD L increase, unstable plaque stabilizer, myocardial protective, thyroid function Antihypertensive, Nephrotic syndrome, Chronic renal failure, Diuretic, Hypertension, Heart failure, Muscle relaxant, Antiepileptic, Cardiotonic, Vasodilator, Vasoconstrictor, Arrhythmia , Glycouria treatment, pressor, tranquilizer, antipsychotic, Alzheimer's treatment, antiparkinsonian, amyotrophic spinal sclerosis treatment, neurotrophic factor, antidepressant, schizophrenia Therapeutic drugs, antitumor drugs, vitamin drugs, vitamin derivatives, arthritis
  • Isodiazide etampitol (ethampitol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothonamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine, etc.
  • Idxuridine acyclovir, pitarabin, ganciclovir, etc.
  • Zidovudine didanosine, zalcitabine, indinavir sulfate adduct, ritonavir, etc.
  • Tetracycline hydrochloride ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, canendomycin, libidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomicin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, ampicillin, piperacillin, ticalcyline Cephalothin, cefapirin, cephaloridine, cefaclor, cephalexin, cefloxazine, cefadroxyl, cephalamandole, cephalium, cefuroxime, cefothiam, cefothium hexetyl, cefuroxime xetyl, cefdinir, cefditoren cefifine, ceftazidime, ceftazidim Podoxime Proxeti / Les, Cefpirom, Cefazoplan Cefepime, cefthrosin,
  • cytosine antimetabolite eg, flucytosine
  • Imidazole derivatives eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazonole, croconazo monore
  • Triazole derivatives eg, fluconazole, itraconazole, azole compounds [2 — [(1R, 2R)-2- (2, 4-difluorophenyl) -1,2-hydroxy-1,1-methyl-1,3- (1H-1) , 2, 4_triazole 1 _yl) propyl] _4_ [4_ (2, 2, 3, 3-tetrafluoropropoxy) phenyl] 1 3 (2H, 4H) _ 1, 2, 4 _triazolone]
  • echinocandin derivatives eg, caspofandine, micafungin, fandeurafungin
  • Cyclosporine tacrolimus, dasperimus, azathioprine, anti-lymph serum, dry sulphated immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulating factor, interleukin, interferon, etc.
  • Ephedrine hydrochloride nospower pin hydrochloride, codine phosphate, dihydrocodine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methyl ephedrine hydrochloride, noss force pin hydrochloride, aloclamide, chlorfedinol, picoperidamine, cloperastine, protoxin Roll, isoproterenol, salbutamol, tereptaline, oxypetebanol, morphine hydrochloride, dextropetrphan hydrofluoride, oxycodone hydrochloride, dimorphane phosphate, tipepidine hibenzate, pentoxyberine quenate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin , Bromhexine hydrochloride, ambroquinol hydrochloride, acetyl cystine, ethyl cysteine hydrochloride
  • Inhalation anesthetics eg, ether, halothane, nitrous oxide, influrane, enflurane
  • Intravenous anesthetics eg, ketamine hydrochloride, droperidonor, thiopental sodium, thiamila mononole sodium, pentobarbital.
  • Methaclopromide histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesazein, prog / remid, omebrazole, sucralfate, snorepiride, cetraxate, gefarnato, aldioxa, grunge
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, flupastatin, cerivastatin, atorvastatin, etc.
  • fibrate drugs eg, symfibrate, clofibrate aluminum, clinofibrate, fienofibrate, etc.
  • bile acid adsorbent E.g. cholestyramine
  • nicotinic acid preparations e.g. nicomol, niceritrol, tocopherol nicotinate
  • probucol and its derivatives e.g.
  • LDL receptor increasing drugs such as Ezetimibe
  • MTP inhibitors such as Ezetimibe
  • MTP inhibitors such as Ezetimibe
  • ileal bile acid transporter inhibitors such as SCAP ligands
  • FXR ligands such as FXR ligands
  • MMP inhibitor MMP inhibitor, chymase inhibitor, ACAT inhibitor (Avasimibe, Eflucimibe, etc.), apoAI Milano and its analogues, scavenger receptor inhibitor, 15-lipoxygenase inhibitor, phospholipase A2 inhibitor, ABCA1 active additive, LXR ligand, Sphingomyelinase inhibitor, paraxonase activator, estrogen receptor agonist, etc.
  • Squalene synthase inhibitors Squalene synthase inhibitors, CETP inhibitors, LPL activators, etc.
  • MMP inhibitor MMP inhibitor, chymase inhibitor, ACAT inhibitor, lipid 'rich' plaque regression agent, etc.
  • Dry thyroid thyreoid
  • levothyroxine sodium thyrazine S
  • liothyronidine sodium thyronine, thyromine
  • Prednisolone (predonin), sodium prednisolone succinate (predonin), methylprednisolone sodium succinate (sol'medrol), betamethasone (linderone), etc.
  • Diuretics eg, furosemide (Lashix), bumetanide (Lunetron), Azosemide (Diaart)
  • antihypertensive drugs eg, ACE inhibitor, enalapril maleate (Renibase), Ca antagonist (manidipine), a receptor blockade Drugs, acupuncture antagonists (candesartan)] and the like.
  • Thiazide diuretics (benchyl hydrochloride thiazide, cyclopenthiazide, ethiazide, hydrothiazia thiazide, hydroflumethiazide, methiclotiazide, penfluthiazide, polythiazide, trichlormethiazide, etc.), loop diuretics (chlorthalidone, clofenamide) , Indapamide, mefluside, meticran, sotrazone, tribamide, kinetazone, metolazone, furosemide, etc.), potassium-sparing diuretics (eg spironolatatones, triamterene).
  • a stimulant eg, clonidine, guanabens, guanfacine, methyldopa, etc.
  • Node blockers eg, hexamethonium, trimetaphan, etc.
  • presynaptic blockers eg, arsaoxylone, dimethylaminoreserpinate, resinamine, reserpine, syrosingopine, etc.
  • neuron blockers eg, betazidine, Guanethidine
  • alpha blockers eg, beech
  • j3 blockers eg, punore pranolo nore, nadronore, timolo nore, nipradinore, funitroro nore, indeno ronore, penbutoro nore, force nore no lore, nore noro doro
  • Atenoro Nore Bisoprolo Nore, Metoprolo Nore, Labeta Ronore, Amamosura Ronore, Ao Chinolol, etc.
  • Calcium channel antagonists eg, manidipine, dicardipine, dirubadipine, disoldipine, nitrendipine, benidipine, amlodipine, aranidipine
  • phthalazine derivatives eg, butralazine, force doralazine, ecarazine, hydralazine, todralazine.
  • Alasepril captopril, cilazapril, delapril, enalapril, lisinopril, temocapril, trandolapril, quinapril, imidapril, benazepril, belinopril, etc.
  • Cardiotonic drugs eg, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside *, prossilaridin, etc.
  • ⁇ , / 3 stimulants eg, epinephrine, norepinephrine, isoproterenol, dopamine
  • Pamine docarpamine, dobutamine, denopamine, etc.
  • phosphodiesterase inhibitors eg, amrinone, milrinone, olprinone, etc.
  • Calcium channel sensitivity enhancers eg,
  • nitrate drugs eg, nitroglycerin, isosorbide nitrate, etc.
  • ACE inhibitors eg, the aforementioned ACE inhibitors
  • diuretics eg, the aforementioned diuretics
  • carperitide ubidecarenone, vesnarinone, aminophylline
  • Phenytoin ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, tripetadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, pulp pulp sodium citrate, clonazepam, diazepam, nitrazepam, etc.
  • Transbioxocamphor terephthaloinole, aminophylline, ethyrephrine, dopamine, dobutamine, denopamine, aminophylline, becinalin, amrinone, pimobendan, ubidecarenone, digitoxin, digoxin, methinoresigoxin, lanatoside, G-stout funtin, etc.
  • Sodium channel blockers eg, quinidine, pro-inamide, disopyramide, azimarin, cybenzoline, lidocaine, diphenylhydantoin, mexiletine, propaphenone, flecainide, pildicinide, phenytoin, etc.
  • j3 blockers eg, propranolol, alprenolol, pfutrol, oxpreno Ronore, Athenore, Acebu Ronore, Metopro Ronore, Bisopro Ronore, Pindro Ronore, Power Noo Teoro Role, Alo Chiro Role
  • j3 blockers eg, propranolol, alprenolol, pfutrol, oxpreno Ronore, Athenore, Acebu Ronore, Metopro Ronore, Bisopro Ronore, Pindro Ronore, Power Noo Teoro Role, Alo Chiro Role
  • potassium channel blockers eg, amiodarone
  • calcium channel blockers eg, verapamil, diltiazem, etc.
  • Sulfonylureas eg, tonolebutamide, chlorpropamide, glycloviramide, acetohexamide, tolazamide, darifenclamide, dalibuzole, etc.
  • biguanides eg, metformin hydrochloride, buformin hydrochloride, etc.
  • a-gnorecosidase inhibitors eg, voglibose
  • Alcohol etc.
  • insulin sensitizers eg, pioglitazone, rosiglitazone, trodaritazone
  • insulin glucagon
  • diabetic complications eg, epalrestat
  • cholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, galantamine, TAK-147,
  • Brain function activators such as idebenone, memantine, vinpocetine and the like.
  • Olanzapine Olanzapine, risperidone, taetiapine, iloperidone, etc.
  • Vitamin A Vitamin A, vitamin A and retinol palmitate
  • Vitamin D Vitamin D, D, D, D and D
  • Vitamin E Hitotocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ —Tocopherol, ⁇ —Tocopherol, nicotinic acid
  • dl Histocopherol
  • Vitamin K Vitamin K, K, K and K
  • Folic acid vitamin M
  • Vitamin B Vitamin B, vitamin B, vitamin B, vitamin B, vitamin B, vitamin B and vitamin
  • vitamin derivatives for example, ascorbic acid, vitamin D derivatives such as 5, 6 _trans-cholecalcifer mouth, and vitamin D such as 5, 6 _trans-ergerocalciferol
  • Isoprenaline hydrochloride salbutamol sulfate, proterol hydrochloride hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, llobuterol hydrochloride, onoleciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxytropium bromide, flutropium bromide, Theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, lebilinast, amlexanone, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozadarel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone, hydrocorthion Beclopetazone propionate.
  • Such as sodium cromoglycate Such as sodium cromoglycate.
  • rBPI-21 bacteria permeationity increasing protein
  • BI-51017 antithrombin III
  • SC-59735 rTFPI
  • r-PAF acetylhydrolase LY_203638 (r-activated protein C)
  • Peptide compounds such as anti-TNF antibody, anti-CD14 antibody, CytoFab, alkaline phosphatase (LPS inactivator), JTE-607, E_5531, E_5564, S_5 920, FR-167653, ONO_1714, ONO_5046 (sivelestat)
  • Non-peptidic compounds such as GW-273629, RWJ_67657, GR-270773, NOX_100, GR-270773, NOX_100, INO-1001, etc.
  • Phenoliadin derivatives are substituted by Phenoliadin derivatives, 5-HT3 receptor antagonists, etc.
  • Hydroxycam diasterine, megestrolacetic acid, falselogolin, prostaglandins and the like.
  • TLR signal inhibitor in particular, cycloalkene compound or compound A
  • another drug the following effects are obtained.
  • TLR signal inhibitors Exhibits a wide range of therapeutic effects on various diseases that develop with diseases such as bacterial infections. (4) The side effects of TLR signal inhibitors can be reduced.
  • the administration timing of the TLR signal inhibitor and the concomitant drug is not limited, and the TLR signal inhibitor or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are simultaneously administered to the administration subject. Alternatively, administration may be performed with a time difference.
  • the dose of the drug can be appropriately selected according to the administration subject, administration route, disease, combination, etc., according to the clinically used dose.
  • the administration form of the combination is not particularly limited as long as the TLR signal inhibitor and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (l) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating a TLR signal inhibitor or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug, and (2) a TLR signal inhibitor or a substance thereof.
  • TLR signal inhibitor or its pharmaceutical composition and concomitant drug Or administration of two types of preparations obtained by separately formulating the pharmaceutical composition with a time difference in the same route of administration (3) TLR signal inhibitor or its pharmaceutical composition and concomitant drug Or administration of two types of preparations obtained by separately formulating the pharmaceutical composition with a time difference in the same route of administration, (4) TLR signal inhibitor or its pharmaceutical composition and concomitant drug Can be obtained by co-administering two different preparations obtained by formulating the pharmaceutical composition separately, (5) TLR signal inhibitor or its pharmaceutical composition and concomitant drug or its pharmaceutical composition separately 2 types obtained by formulating Administration of different preparation routes (eg, TLR signal inhibitor or pharmaceutical composition thereof; concomitant drug or pharmaceutical composition in the order of administration, or in reverse order) Administration).
  • TLR signal inhibitor or pharmaceutical composition thereof concomitant drug or pharmaceutical composition in the order of administration, or in reverse order
  • the mixing ratio of the TLR signal inhibitor and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the TLR signal inhibitory substance in the concomitant drug of the present invention is a force S that varies depending on the form of the preparation S, usually about 0.01 to 99.8% by weight relative to the whole preparation, preferably about 0. It is about 1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 99.8% by weight, preferably about 0.1 to 50% with respect to the whole preparation. % By weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation. Usually, it is about 1 to 99.98% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.
  • TLR signal inhibitors and concomitant drugs are formulated separately.
  • the same content may be sufficient.
  • a TLR signal inhibitor When administered to humans, it is mixed with itself or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, etc., and orally administered (eg, powder, granule, Tablets, capsules, etc., parenteral preparations (eg, injections, external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.) It can be safely administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition.
  • pharmacologically acceptable carrier eg, powder, granule, Tablets, capsules, etc., parenteral preparations (eg, injections, external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.) It can be safely administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition.
  • These preparations can be produced, for example, by applying a method known per se generally used in the production of preparations.
  • the proportion of the TLR signal inhibitory substance in the preparation varies depending on the form, for example, about 10 to about 95% by weight is preferable for the above-mentioned oral administration agent, for example, about 0.001 for the above-mentioned parenteral administration agent. About 95% by weight is preferred.
  • injections include solubilizers (eg, / 3-cyclodextrins) such as TLR signal inhibitors, dispersants (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HC060 (Nikko Chemicals), carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc., preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol), isotonic agents (eg, sodium chloride sodium, glycerin, sorbitol, glucose) Etc.) can be made into an aqueous injection according to conventional methods, or can be dissolved, suspended, or appropriately dissolved in vegetable oil (eg olive oil, sesame oil, peanut oil, cottonseed oil, corn oil, etc.), propylene glycol, etc. It can also be emulsified to form an oily injection.
  • solubilizers eg, / 3-cyclodextrins
  • TLR signal inhibitors e
  • TLR signal inhibitors such as excipients (eg, lactose, sucrose, dampening, etc.), disintegrants (eg, starch, calcium carbonate, etc.), binders (eg, starch, Arabic rubber, carboxymethylcellulose, polybulurpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene dallicol 6000, etc.) are appropriately added and then compression molded. Depending on the taste, it can also be produced by applying a coating by a method known per se for the purpose of S solubilization or sustainability.
  • excipients eg, lactose, sucrose, dampening, etc.
  • disintegrants eg, starch, calcium carbonate, etc.
  • binders eg, starch, Arabic rubber, carboxymethylcellulose, polybulurpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.
  • lubricant eg, talc, magnesium
  • the coating agent examples include hydroxypropeno methenoresenorelose, ethinoresenorelose, hydroxymethino sesenololose, hydroxypropyl pill cellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, pull nick F68, Norellose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (Rohm, West Germany, methacrylic acid, acrylic acid copolymer), dyes (eg, titanium oxide, bengara, etc.) are used as appropriate. .
  • the TLR signal-inhibiting substance can also be used as a solid, semi-solid or liquid external preparation.
  • solid external preparations can be used as TLR signal inhibitors as they are, or as excipients (eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.), thickeners (eg, natural gums, cellulose derivatives, acrylics). It can also be produced by adding and mixing an acid polymer or the like to obtain a powdery composition.
  • the semi-solid external preparation is preferably produced according to a conventional method and used as an aqueous or oily gel or ointment.
  • Liquid external preparations can also be produced by preparing oily or aqueous suspensions by means used for the production of injections or means equivalent thereto.
  • solid, semi-solid or liquid external preparations may be added as appropriate.
  • pH regulators eg, carbonic acid, phosphoric acid, citrate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • preservatives eg, paraoxybenzoic acid esters
  • petrolatum, lanolin or the like can be used as a base, and an ointment usually containing about 0.1 to about 10 mg of TLR signal inhibitor per lg.
  • the TLR signal inhibitor may be an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository.
  • oily bases used in the production of suppositories include, for example, higher fatty acid dalycerides (eg, cacao butter, wittebuzole (Dynamite Nobel), etc.), intermediate fatty acids (eg, miglyol acid (Dynamite Nobel)), etc. ) Or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.) are used as appropriate.
  • the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol
  • examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers as appropriate.
  • cycloalkene compound or compound A especially compound 72 of reference example B66 72 (ethinole (6R) -6-[(2-chloro-4-fluoroarolinino) sulfonyl] -1-cyclohexe 1-carboxylate) or a salt thereof as an emulsified composition (hereinafter abbreviated as emulsified composition A) containing the compound and buffer and having a pH adjusted to about 3.7 to about 5.5. It is desirable to do.
  • the cycloalkene compound or compound A (hereinafter, the compound of the present invention) can be effectively used as a component of the composition composed of the emulsifier.
  • the emulsified composition A in which the compound of the present invention may be present in the oil phase in a liquid state or a solid state is an oil-in-water (O / W type) or S / OZW type emulsified composition.
  • the emulsified composition A can be produced using, for example, an emulsifier.
  • the emulsified composition A is specifically composed of dispersed phase particles containing an oil component, an emulsifier and the compound of the present invention, and water containing a buffer in which the dispersed phase particles are dispersed.
  • a dispersed phase particle is a dispersed phase that exists as fine particles in one force S of two liquids that do not mix with each other and the other.
  • oils and fats that are usually used in the preparation of fat emulsions in the pharmaceutical technical field can be used.
  • examples of fats and oils include vegetable oils, partially hydrogenated oils of plant oils, fats and oils obtained by transesterification (sim pie glyceride or mixed glyceride), and medium-chain fatty acid dalysed oils. Ester.
  • the fats and oils include glycerin esters of fatty acids having about 6 to 30 carbon atoms (preferably about 6 to 22 carbon atoms).
  • the fatty acid include caproic acid, strong prillic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, and behenic acid, saturated fatty acids such as palmitic acid, oleic acid, and linolenic acid.
  • unsaturated fatty acids such as acid, arachidonic acid, eicosapentanoic acid and docosahexaenoic acid.
  • preferred oil components include vegetable oils such as soybean oil, cottonseed oil, rapeseed oil, peanut oil, safflower oil, sesame oil, rice bran oil, corn germ oil, castor oil, poppy oil, olive oil and the like. Etc. are included. Of these vegetable oils, soybean oil and the like are preferably used.
  • triglycerides of medium chain fatty acids having about 6 to 14 carbon atoms can be used as fats and oils.
  • Preferred medium chain fatty acid glycerin esters include, for example, , Such as “Miguri-nore 810", “Migiri-nore 812” (Toyuru tiuls, available from Mitsuno Trade Co., Ltd.), such as power prillic acid / capric triglycerides (Caprylic / Capric triglycerides) ),
  • force prillic acid triglyceride glycerin tri force prillate
  • Panasate 800 manufactured by NOF Corporation
  • the amount of the oil component used in the emulsified composition A is, for example, about 1 to about 30% by weight, preferably about 2 to about 25% by weight, more preferably about 2.5 to About 22.5% by weight.
  • any pharmaceutically acceptable emulsifier can be used.
  • phospholipids and nonionic surfactants are preferred.
  • the emulsifiers can be used alone or as a mixture of two or more.
  • Phospholipids include, for example, naturally obtained phospholipids (eg, egg yolk lecithin, soybean lecithin, etc.), hydrogenated products thereof, or synthetically obtained phospholipids (eg, phosphatidyl). Choline, phosphatidylethanolamines, phosphatidic acid, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylglycerol, etc.). Of these phospholipids, egg yolk lecithin, soybean lecithin, and egg yolk and soybean-derived phosphatidinorecholine are preferred. A particularly preferred phospholipid is lecithin.
  • anionic phospholipids that are preferred are anionic phospholipids, specifically, dimyristoyl phosphatidino glycerol, dinole, dioleoylphosphatidyl glycerol, Leoyl palmitoylphosphati Ginogre glyceronole, dioctanoylphosphatidic acid, didecanoylphosphatidic acid, dilauroylphosphatidic acid, dimyristoylphosphatidic acid, dipalmitoylphosphatidic acid, dihepta Decanoyl phosphatidic acid, distearoyl phosphatidic acid, dioleoylphosphatidic acid, arachidonyl stearoyl phosphatidic acid, dipalmitoyl phosphatidylserine, dioleoylphosphatidylserine, dimyristoyl Foss ⁇ Ji inositol, dipalmitoylphosphatid
  • anionic synthetic phospholipids can be chemically synthesized by a method known per se, or can be obtained by purification.
  • Nonionic surfactants include polymer surfactants having a molecular weight of about 800 to 20,000, such as polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, polyoxyethylene glycol ether, polyoxyethylene alkyl alkyl Examples include reel ether, hydrogenated castor oil polyoxyethylene derivative, polyoxyethylene sorbitan derivative, polyoxyethylene sorbitol derivative, polyoxyethylene alkyl ether sulfate.
  • Phospholipid and nonionic surfactant emulsifiers can be used alone or as a mixture of two or more. Commercially available phospholipids may also be used.
  • the total amount of emulsifier used in the emulsified composition A is usually about 0.:! To about 10% (W / V), preferably about 0.2 to about 7% (W / V), based on the total composition. More preferably, it is about 0.5 to about 5% (W / V).
  • the anionic synthetic phospholipid is about 0.0001 to about 5% (W / V) of the whole composition.
  • the ratio of the emulsifier to the oil component is, for example, about 0.1 to about 150% by weight, preferably about 0.5 to about 125% by weight, more preferably about 1 to about 100%. It is about% by weight.
  • the emulsifier is usually used in an amount of about 1 to about 15% by weight, particularly about 1 to about 10% by weight, based on the oil component.
  • the water used in the emulsified composition A of the present invention is not particularly limited as long as it is acceptable as a pharmaceutical. Examples thereof include purified water and water for injection (distilled water for injection). There are no particular restrictions when manufacturing non-pharmaceutical products.
  • the amount of water used in the emulsified composition A is usually about 40 to about 99% (WZV), preferably about 55 to about 98.8% (W / V) based on the total composition.
  • Emulsified composition A can be prepared by emulsifying a dispersed phase component composed of the compound of the present invention (main agent), an oil component and an emulsifier with water and emulsifying, and a buffering agent is added to the aqueous phase before emulsification. It may be added to the emulsified composition after emulsification. If necessary, the stability of the active ingredient Additives such as a stabilizer for improving the osmotic pressure, an isotonic agent for adjusting the osmotic pressure, an emulsification auxiliary agent for improving the emulsifying power, and an emulsion stabilizer for improving the stability of the emulsifier May be added.
  • main agent emulsifying a dispersed phase component composed of the compound of the present invention
  • a buffering agent is added to the aqueous phase before emulsification. It may be added to the emulsified composition after emulsification.
  • Additives such as
  • stabilizers include antioxidants (eg, ascorbic acid, tocopherol, sorbic acid, retinol, etc.), chelating agents (eg, edetic acid, citrate, tartaric acid, and salts thereof), and the like. Is mentioned.
  • the amount of the stabilizer to be used is generally about 0.0001 to about 10% (WZV), preferably about 0.0001 to about 5% (/) with respect to the entire emulsion composition A.
  • isotonic agents include glycerin, sugar alcohol, monosaccharide, disaccharide, amino acid, dextran, albumin and the like. These tonicity agents can be used singly or in combination.
  • Examples of the emulsification aid include fatty acids having about 6 to 30 carbon atoms, salts of these fatty acids, monoglycerides of the above fatty acids, and the like.
  • Examples of the fatty acid include cabronic acid, strong puric acid, strong prillic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, palmitooleic acid, oleic acid, linolenolic acid, arachidonic acid, eicodonic acid.
  • Sapentanoic acid, docosahexaenoic acid and the like are included, and fatty acid salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, calcium salt and the like.
  • emulsion stabilizer for example, cholesterol, cholesterol ester, tocopherol, albumin, fatty acid amide derivative, polysaccharide, derivative of fatty acid ester of polysaccharide, and the like can be used.
  • the concentration of the compound of the present invention in the emulsified composition A varies depending on the pharmacological activity or blood state of the compound, but is usually about 0.001 to about 5% (WZV), preferably about 0.01 to About 2% (WZV), more preferably about 0.1 to about 1.5% (WZV). Further, the content of the compound of the present invention in the emulsified composition A can be set to about 1 to about 5000 mg, preferably about 10 to about 2000 mg, more preferably about 100 to about 1500 mg in 100 ml of the composition.
  • the content of the compound of the present invention is about 0.001 to about 95% by weight, preferably about 0.01 to about 30% by weight, more preferably about 0.1 to about 3% by weight, based on the entire composition. Adjust to%.
  • the ratio (weight%) of the compound of the present invention to the dispersed phase composed of the oil component and the emulsifier is usually about 0.0033 to about 24%, preferably about 0.047 to about 9 .
  • Emulsified composition A has a pH adjusted to about 3.7 to about 5.5, preferably about 3.7 to about 5.0, more preferably about 4.0 to about 5.0. .
  • pH adjuster for example, phosphoric acid, carbonic acid, citrate, hydrochloric acid, sodium hydroxide and the like are used, and hydrochloric acid, sodium hydroxide and the like are particularly preferable.
  • any pharmaceutically acceptable buffer can be used.
  • acetic acid glacial acetic acid, lactic acid, citrate, phosphoric acid, carbonic acid, histidine, glycine, barbital, phthalic acid, adipic acid, ascorbic acid, maeic acid, succinic acid, tartaric acid, glutamic acid, benzoic acid, asparagine Acids and their salts (eg, potassium, sodium, etc.), specifically sodium acetate, sodium lactate, sodium citrate, disodium monohydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, and more
  • a buffering agent containing hydrochloric acid, sodium hydroxide or the like as a constituent component is preferable. Moreover, you may use combining each buffering agent.
  • acetate buffer acetate buffer, glacial acetate buffer, lactate buffer, citrate buffer, and phosphate buffer.
  • a combination of acetic acid or glacial acetic acid and sodium acetate acetic acid buffer or glacial acetic acid buffer
  • a combination of lactic acid and sodium lactate lactic acid buffer
  • the concentration of the buffer is usually about 10 mM or less, specifically about 0. ImM to about 100 mM, preferably about 0.2 to about 50 mM, more preferably about 5 mM to about 40 mM.
  • the pH adjuster is an acid or alkali compound added to adjust the pH of the solution to the target pH.
  • the amount of the pH adjusting agent to be added to the injection is very small, and the amount of sodium hydroxide as the pH adjusting agent in the fat emulsion marketed in Japan is about 0.5 mM or less. Power that can be adjusted to the intended pH when adjusting the solution It is difficult to maintain the pH at which the pH of the solution easily changes due to the addition of acid or alkali.
  • a buffering agent is an action that relaxes the change in pH when acid or alkali is added. That is, it is a compound having a buffering action. In many cases, it is a mixed solution of a weak acid and its salt, or a weak base and its salt.
  • the pH of the emulsified composition can be kept constant during autoclaving and long-term storage without being affected by the generation of free fatty acids.
  • the amount of buffer used in general injections is intended for buffering, for example, the amount of acetate buffer in solution injections marketed in Japan is about 0.2 mM to about About 1 OOmM.
  • the emulsified composition A is preferably used, for example, as an injectable composition.
  • the emulsified composition A can basically be produced according to a known method or a method analogous thereto.
  • a conventional emulsification technique can be used for emulsification, but it is preferable to dissolve or disperse the compound of the present invention in an oil component in advance. That is, by dispersing a mixed liquid of the dispersed phase (1) containing the oil component and the emulsifier and the compound (2) of the present invention in water, an O / W type or S / O / W type emulsion is obtained.
  • a structured composition can be produced.
  • the buffering agent can be produced by adding it to the aqueous phase before emulsification or by adding it to the emulsion after emulsification.
  • a heterogeneous mixture of a mixture containing an active ingredient, an oil component, an emulsifier, and optionally an additive such as an isotonic agent, and water containing a buffer is used.
  • a coarse emulsion by adding water as necessary, and further homogenizing using the above-mentioned emulsifier, and then removing large particles with a filtering means such as a filter.
  • a filtering means such as a filter.
  • a method for preparing an oil-in-water composition is included.
  • the liquid mixture is heated or heated to a temperature of about 30 to about 90 ° C., preferably about 40 to about 80 ° C. to dissolve or disperse the active ingredient.
  • a conventional apparatus for example, a homogenizer such as a pressure injection type homogenizer or an ultrasonic homogenizer, or a homomixer such as a high-speed rotary mixer Etc. can be used.
  • a homogenizer such as a pressure injection type homogenizer or an ultrasonic homogenizer
  • a homomixer such as a high-speed rotary mixer Etc.
  • the homogenized emulsion is often used for filtration means such as a finolator.
  • the particle size distribution of the dispersed phase in which the compound of the present invention is dissolved may be, for example, about 0.01 to about 7 xm, preferably about 0.02 to about 5 xm. A lot. More
  • the average particle size of the dispersed phase particles in which the compound of the present invention is dissolved is, for example, about 0.025 to about 0.7 ⁇ , preferably about It is about 0 ⁇ 05 to about 0 ⁇ 4 / im.
  • the average particle diameter used in the present specification means an average particle diameter based on the volume distribution, and the dispersed phase particles are measured by a laser diffraction particle size distribution measuring apparatus based on the laser diffraction 'confusion method. It is the measured average particle diameter.
  • Pyrogen can be removed from emulsified composition A by a method known per se.
  • the emulsified composition A is sterilized and sealed after substituting with nitrogen gas as necessary. Since emulsified composition A is adjusted to a pH of about 3.7 to about 5.5 with a buffering agent, the composition of the emulsified composition A is maintained after sterilization in a photoclave or after storage for a long period of time. The pH and the average particle diameter of the dispersed phase particles are almost unchanged and stable, and the stability of the compound of the present invention and the emulsified composition A is excellent. In addition, the emulsified composition A was free from visible oil droplets even after being sterilized in an autoclave or the like and stored for a long period of time, and the dispersed phase particles and the dispersed phase particles were dispersed. Water is stable without phase separation.
  • the emulsified composition A can increase the concentration of the compound of the present invention and control the particle size of the dispersed phase particles to thereby maintain the retention in blood, vascular permeability, and inflammation sites. Migration can be improved. Therefore, the pharmacokinetics and distribution of the compound of the present invention can be improved, targeting can be performed, and a drug with more effective side effects can be administered. Therefore, the emulsified composition A is particularly useful for treating the target disease by intravenous administration.
  • a cycloalkene compound or compound A is used as a TLR signal inhibitor
  • the dose varies depending on age, weight, symptoms, dosage form, administration method, administration period, etc.
  • patients with inflammatory diseases Adult, weight approx. 60 kg
  • f / 100 mg / kg more preferably thread ⁇ 100% / kg of silk thread, especially 0.1kg of silk thread, about 50mg / kg, especially about 1.5 to about 30mg Zkg once a day orally in several divided doses It is given parenterally.
  • the dose varies depending on various conditions, so a dose smaller than the above dose may be sufficient, or it may be necessary to administer beyond the range.
  • the dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the type of compound, age, body weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, etc., for example, patients with inflammatory diseases (adult, body weight about 60 kg) — Per person, usually as a TLR signal inhibitor and concomitant drug, about 0.01 daily, about 1000 mgZkg, preferably about 0.01, about 100 mgZkg, more preferably about 0.1 About 100 mg / kg, especially 0.1 mg of silk thread, and about 1.5 to about 30 mg of Zkg is administered intravenously in one to several doses per day.
  • the dosage varies depending on various conditions, so an amount smaller than the above dosage may be sufficient, and it may be necessary to administer beyond the range.
  • the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age, sex, weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0 ⁇ ! This is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the concomitant drug of the present invention When the concomitant drug of the present invention is administered, it may be administered at the same time, but after the concomitant drug is administered first, a TLR signal inhibitor may be administered, or the TLR signal inhibitor substance may be administered. May be administered first, followed by the concomitant drug.
  • a time difference the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and method of administration.
  • a method of administering a TLR signal inhibitor preferably within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour is mentioned.
  • the concomitant drug should be administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 hours of 1 hour after administration of the TLR signal inhibitor. The method of administration is mentioned.
  • H-NMR spectra are obtained using Varian diemi with tetramethylsilane as internal reference. Measured with a two-200 (200 MHz) spectrum meter, all ⁇ values are shown in ppm.
  • the numerical value shown in parentheses is the volume mixing ratio of each solvent. % Means weight percent unless otherwise specified.
  • the solvent ratio in silica gel chromatography indicates the volume ratio of the solvent to be mixed.
  • a high-polar diastereomer is an Rf value obtained by comparing the Rf values of normal phase thin-layer chromatography under the same conditions (for example, ethyl acetate / hexane can be used as a solvent).
  • the smaller diastereomer means the lower diastereomer, and the diastereomer with the higher Rf value.
  • the melting point was measured using a melting point measuring apparatus manufactured by Yanagi head office. Powder X-ray crystal diffraction data were measured using a RINT2500 type (Rigaku Denki Co., Ltd.) using a Cu_K wire as a radiation source.
  • Reference Example A below is a reference example of W099 / 46242
  • Reference Example B is an example of W099 / 46242
  • Reference Example C is a reference example of WO01 / 10826
  • Reference Example D is an example of WO01 / 10826.
  • the obtained emulsified composition is filled with 20 mL in a 20 mL vial, purged with nitrogen, sealed with a rubber stopper and a plastic cap, and autoclaved at 121 ° C or higher for 15 minutes or longer. An emulsified composition was obtained.
  • the obtained emulsified composition is filled with 20 mL in a 20 mL vial, purged with nitrogen, sealed with a rubber stopper and a plastic cap, autoclaved at 121 ° C or higher for 15 minutes or longer, and the composition of the above Control Formula 2 An emulsified composition having was obtained.
  • Each formulation is shown in Table 15.
  • the emulsified compositions of Formula 1 and Control Formula 2 obtained in Example 1 were stored at 25 ° C., and properties, ⁇ , and average particle diameter were measured over time. The particle size was measured with Malvern Mastersizer S. The results are shown in Table 16.
  • 600 g of compound 72 was dissolved in 12 kg of soybean oil, and 720 g of purified egg yolk lecithin and 120 g of dimyrist Inolev-old sphatidino regriseronore were melted at 50-60 ° G. Distilled water 20 kg (dissolved 1350 g of lysine, 40.35 g of glacial acetic acid, 71.85 g of sodium acetate ⁇ 3 molasses were mixed and dissolved at 50-60 ° C.
  • Soybean oil 1 2 0 0 0 g 1 2 0 0 0 g
  • Example 3 The emulsion compositions of Formulation 3 and Control Formulation 4 obtained in Example 3 were stored at 25 ° C., and properties, pH, and average particle diameter were measured over time.
  • the average particle size of Formula 3 was measured with Malvern Mast ersizer 2000, and Control Formula 4 was measured with Malvern Mastersizer S. The results are shown in Table 18.
  • Control Formula 4 the pH dropped after storage at 25 ° C for 3 months, and free oil droplets were observed on the surface of the emulsified composition after storage for 6 months, making the properties unsuitable and increasing the average particle size to 3. Caro. Therefore, by adding 20 mM acetate buffer to the emulsion composition containing Compound 72 in this way, it is possible to obtain an emulsion composition in which the pH does not decrease during preparation of the emulsion composition, sterilization, or long-term storage. did it. This made it possible to prepare a remarkably stable emulsion composition.
  • each buffer is: acetic acid buffer: acetic acid and sodium acetate; lactic acid buffer: lactic acid and sodium lactate; citrate buffer: citrate and sodium citrate; phosphate monophosphate buffer: phosphate 1 Hydrogen disodium and citrate, phosphate buffer is phosphate 2 hydrogen 1 sodium And sodium phosphate, sodium carbonate, and carbonate buffer consisted of sodium carbonate and sodium bicarbonate, and were formulated at the concentrations shown in Table 19-22.
  • the results are shown in Tables 19-22.
  • the emulsified composition containing Compound 72 has almost the same pH change due to high-pressure steam sterilization treatment by adding 5 to 32 mM of acetate buffer, lactate buffer, citrate buffer, and phosphate monocitrate buffer. An emulsified composition having a pH of 4 to 5 was obtained.

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Description

明 細 書
医薬
技術分野
[0001] 本発明は、 TLRシグナル阻害物質を含有する IL_ 10等の種々のサイト力インや炎 症性メディエーターの産生抑制剤および COX—II等の発現抑制剤などに関する。 発明の背景
[0002] 特許文献 1には、（i)式：
[0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0004] [式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよ い芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：—OR1 (式中、 R1は 水素原子または置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表される 基または式：
[0005] [化 2]
Figure imgf000003_0002
——
R
[0006] (式中、 Rlbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 Rlc は Rlbと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基を示す。）で表される基を示し、
R。は水素原子または脂肪族炭化水素基を示す力 \あるいは R1と R°は一緒になつて 結合手を形成し、
環 Aは（1)置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基、 (2)置換基を有してレ、ても よい芳香族炭化水素基、（3)式：— OR11 (式中、 R11は水素原子または置換基を有し ていてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および (4)ハロゲン原子から 選ばれる 1〜4個で置換されたシクロアルケンを示し、 Arは置換基を有していてもよ い芳香族炭化水素基を示し、
式：
[0007] [化 3]
(CH2) n A
[0008] で表される基は、式:
[0009] [化 4]
(CH2 ) n A (CH2 ) n A
または
[0010] で表される基を示し、
nは 1〜4の整数を示す。 ]で表される化合物、および
(ii)式：
[0011] [化 5]
Figure imgf000004_0001
[0012] [式中、 Raは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよ い芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：一 ORla (式中、 Rla は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表され る基または式：
[0013] [化 6] R
■N
[0014] (式中、 R4aおよび R5aは同一または異なって、水素原子または置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
R°aは水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいは と R°aは一緒になつて 結合手を形成し、
Araは置換基を有してレ、てもよレ、芳香族炭化水素基を示し、
式：
[0015] [化 7]
Figure imgf000005_0001
[0016] で表される基は、式:
[0017] [化 8]
(
Figure imgf000005_0002
[0018] で表される基を示し、
nは 1〜4の整数を示す。 ]で表される化合物、これらの化合物の塩並びにこれらのプ ロドラッグ力
また、特許文献 2には、式：
[0019] [化 9]
Figure imgf000005_0003
[0020] [式中、 R1は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよ い芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式： ORla (式中、 Rla は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表され る基または式：
[0021] [化 10]
Figure imgf000006_0001
[0022] (式中、 Rlbおよび Rleは同一または異なって、水素原子または置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Xはメチレン基、 NH、硫黄原子または酸素原子を示し、
Yは置換基を有してレ、てもよレ、メチレン基または置換基を有してレ、てもよレ、NHを示し 、環 Aは（1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 （3)式： OR2 (式中、 R2は水素原子または置換基を有し ていてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および (4)ハロゲン原子から なる群より選ばれる 1乃至 4個の置換基を有していてもよい 5ないし 8員環を示し、 Arは置換基を有してレ、てもよレ、芳香族炭化水素基を示し、
式：
[0023] [化 11]
Figure imgf000006_0002
[0024] で表される基は式:
[0025] [化 12]
Figure imgf000006_0003
[0026] で表される基を示し、
mは 0乃至 2の整数を示し、 nは 1乃至 3の整数を示し、
mと nの和は 4以下である；
ただし、 Xカ チレン基の場合、 Yは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。 ]で 表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ力 一酸化窒素（NO)産生抑 制作用および TNF_ a、 IL_1、 IL— 6などの炎症性サイト力イン産生抑制作用を 有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、 セプシス、セブティックショックなどの疾患の予防'治療剤として有用であることが、そ れぞれ記載されている。
特許文献 3には、上記の化合物が TLRシグナル阻害剤、重症セプシスの予防'治 療剤として有用であることが記載されている。
特許文献 1：国際公開第 99/46242号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 01/10826号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 03/84527号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0027] 本発明は、 IL— 10等の種々のサイト力インや炎症性メディエーターの産生抑制ま たは C〇X— II等の発現抑制に有効な医薬を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0028] 本発明者等は、上記の目的を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 TLRシグ ナル阻害物質が予想外にも IL— 10等の種々のサイト力インや炎症性メディエーター の産生や COX— II等の発現を効率良く抑制することを見出した。本発明者らは、この 知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
[0029] すなわち、本発明は、
[1]TLRシグナル阻害物質を含有してなる、 IL_2、 IL_3、 IL_8、 IL_10、 IL—1 2、 IL_17、 MIP_2、 KC、 GM_CSF、 IFN_ yおよびプロスタグランジン E2から 選ばれる少なくとも一種の因子の産生抑制剤；
[ 2] TLRシグナル阻害物質を含有してなる、 C〇X_II、 IL_10、 IL_18、 MCP- 1/3、 MIP_2、 RANTES、 P2X4、プラスミノーゲン 'ァクチベータ一'インヒビター 、 G— CSF、 Fas抗原、 TNF受容体、 Fc受容体、ガレクチン 9、ヒスチジンデカル ボキシラーゼ、 IL—1受容体アンタゴニストおよび MMP— 9から選ばれる少なくとも 一種の発現抑制剤；
[3]TLRシグナル阻害物質を含有してなる、 ATF2、 JNK、 p38MAPキナーゼ、 I κ Βひ、 ERKl/2、 p90RSK：、 STAT2および p70 S6キナーゼカら選は、れる少なくと も一種のリン酸化酵素の阻害剤；
[4]TLRシグナル阻害物質力 S、式 (I)：
[0030] [化 13]
Figure imgf000008_0001
[0031] [式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよ い芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：—OR1 (式中、 R1は 水素原子または置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表される 基または式：
[0032] [化 14]
Figure imgf000008_0002
[0033] (式中、 Rl bおよび Rleは同一または異なって、水素原子または置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
R°は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいは Rと とは結合して結合 手を形成し、
環 A1は（1 )置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基、 (2)置換基を有してレ、て もよい芳香族炭化水素基、 （3)式：— OR11 (式中、 R11は水素原子または置換基を有 してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表される基および (4)ハロゲン原子か らなる群より選ばれる 1〜4個の置換基で置換されていてもよい
Arは置換基を有してレ、てもよレ、芳香族炭化水素基を示し、
式：
[0034] [化 15]
(CH2)n Αι
[0035] で表される基は、式:
[0036] [化 16]
(CH2)n Αι (CH2)n Αι
または
[0037] で表される基を示し、
nは 1〜4の整数を示す。 ]で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、 または、
式 (II):
[0038] [化 17]
II：
Figure imgf000009_0001
[0039] [式中、 R1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していても よい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：一〇Rla' (式中、 R la'は水素原子または置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表さ れる基または式：
[0040] [化 18] lb '
R
-N a
lc '
R
[0041] (式中、 Rlbおよび Rleは同一または異なって、水素原子または置換基を有していて もよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Xはメチレン基、 NH、硫黄原子または酸素原子を示し、
Yは置換基を有してレ、てもよレ、メチレン基または置換基を有してレ、てもよレ、NHを示し 、環 A'は（1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基、 （3)式：— OR2' (式中、 R2'は水素原子または置換基を 有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表される基および (4)ハロゲン原子 力 なる群より選ばれる 1乃至 4個の置換基を有していてもよい 5ないし 8員環を示し、 Ar 'は置換基を有してレ、てもよレ、芳香族炭化水素基を示し、
式：
[0042] [化 19]
Figure imgf000010_0001
[0043] で表される基は式:
[0044] [化 20]
Figure imgf000010_0002
( bl ) (b2 )
[0045] で表される基を示し、
sは 0乃至 2の整数を示し、
tは 1乃至 3の整数を示し、
sと tの和は 4以下である；
ただし、 Xカ^チレン基の場合、 Yは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。 ]で 表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグである上記 [1]〜 [3]のいず れかに記載の剤；
[5]式 (I)が、式 (la) :
[0046]
Figure imgf000011_0001
[0047] [式中、 R C アルキルを、 R は水素原子または C アルキルを、 Araは 1また
1 -6 1 -6
は 2個のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示す。 ]であり、式 (Π)が、式 (Ila) :
[0048] [化 22]
Figure imgf000011_0002
[0049] [式中、 Rla は C アルキルを、 Xaカ チレン基または酸素原子を、 Yaカ チレン基
1 -6
または NH を、 Ara'がハロゲン原子および C アルコキシ基より選ばれる 1また
1 -6
は 2個の置換基を有してレ、てもよレ、フエ二ル基を示す。 ]である上記 [4]記載の剤；
[6]抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬および抗 セプシス薬からなる群より選ばれる少なくとも 1種の薬物と組み合わせて使用する、上 記 [1]〜 [3]のいずれかに記載の剤；
[0050] [7]哺乳動物に対して、 TLRシグナル阻害物質の有効量を投与することを特徴とす る、 IL_ 2、 IL_ 3、 IL_8、 IL— 10、 IL— 12、 IL— 17、 MIP_ 2、 KC、 GM— CSF 、 IFN- yおよびプロスタグランジン E2力、ら選ばれる少なくとも一種の因子の産生を 抑制する方法；
[0051] [8]IL— 2、 IL_ 3、 IL_8、 IL_ 10、 IL_ 12、 IL_ 17、 MIP— 2、 KC、 GM— CSF 、 IFN- yおよびプロスタグランジン E2力、ら選ばれる少なくとも一種の因子の産生抑 制剤を製造するための TLRシグナル阻害物質の使用； [9]哺乳動物に対して、 TLRシグナル阻害物質の有効量を投与することを特徴とす る COX— II、 IL— 10、 IL— 18、 MCP— 1/3、 MIP— 2、 RANTES、 P2X4、プラ スミノーゲン'ァクチベータ一'インヒビター、 G— CSF、 Fas抗原、 TNF受容体、 Fc 受容体、ガレクチン一 9、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、 IL—1受容体アンタゴニスト および MMP— 9から選ばれる少なくとも一種の発現を抑制する方法；
[0052] [10] COX_II、 IL_ 10、 IL_ 18、 MCP— 1/3、 MIP - 2, RANTES、 P2X4、プ ラスミノーゲン 'ァクチベータ一'インヒビター、 G_CSF、 Fas抗原、 TNF受容体、 Fc 受容体、ガレクチン一 9、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、 IL—1受容体アンタゴニスト および MMP— 9から選ばれる少なくとも一種の発現抑制剤を製造するための TLR シグナル阻害物質の使用；
[11]哺乳動物に対して、 TLRシグナル阻害物質の有効量を投与することを特徴と する、 ATF2、 JNK, p38MAPキナーゼ、 I κ Bひ、 ERKl/2、 p90RSK：、 STAT2 および p70 S6キナーゼから選ばれる少なくとも一種のリン酸化酵素の阻害方法；
[12]ATF2、 JNK：、 p38MAPキナーゼ、 Ι κ Β α、 ERKl/2、 p90RSK：、 STAT2 および p70 S6キナーゼから選ばれる少なくとも一種のリン酸化酵素の阻害剤を製造 するための TLRシグナル阻害物質の使用；
[0053] [13]哺乳動物に対して、上記 [1]から [3]のいずれかに記載の剤を投与することを 含む、感染性疾患、心疾患、 自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、免疫 機能低下症、重症セプシスを含むセプシス、セブティックショック、敗血症、エンドトキ シンショック、ェキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（SIRS)、代償性抗炎症 反応症候群 (CARS)、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、低血圧、リウマ チ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クロー ン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再灌流障害、 急性冠微小血管塞栓、播種性血管内血液凝固（DIC)を含むショック性血管塞栓、 虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、 膝炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非 依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病 、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、 アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミン E欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロ フィ一、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬 、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウィルス (HIV)感染 症、放射線障害、火傷、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチエツ ト病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、へリコパクター ·ピロリ感染症、侵襲性 ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純へルぺスウィルス感染症、水 痘—帯状疱疹ウィルス感染症、ヒトパピローマウィルス感染症、急性ウィルス脳炎、脳 炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻 炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿 病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アト二 一、痔疾、全身性エリテマトーデス、脊髄損傷、不眠症、統合失調症、癲癇、肝硬変 、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症または低血圧症、急 性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、 胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、 非ホジキン性リンパ腫及び抗癌剤や免疫抑制剤投与による副作用力 選ばれる少な くとも一種の疾患あるは状態の予防および/または治療方法；および
[14]哺乳動物に対して、上記 [1]から [3]のいずれかに記載の剤を投与することを 含む、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺線維症、 自己免疫性溶血性貧血、髄 膜炎、炎症性肺疾患 (珪肺、肺サルコイドーシス及び肺結核を含む）、子宮内膜症、 悪液質 (感染による悪液質、癌性悪液質及び後天性免疫不全症候群による悪液質 を含む）、癌性疼痛、アジソン病、炎症による急性痛、慢性炎症に伴う痛み、術後痛（ 切開創の痛み、深部痛、内臓痛及び術後慢性痛を含む）、筋肉痛 (慢性痛疾患に伴 う筋肉痛及び肩こりを含む）、関節痛、歯痛、顎関節痛、頭痛 (偏頭痛、緊張型頭痛、 発熱に伴う頭痛及び高血圧に伴う頭痛を含む）、内臓痛（心臓痛、狭心痛、腹痛、腎 臓の痛み、尿管の痛み、膀胱の痛み、産婦人科領域の痛み（中間痛、月経困難及び 陣痛を含む）、神経痛 (椎間板ヘルニア、神経根痛、帯状疱疹後神経痛及び三叉神 経痛を含む）、反射性交感神経性萎縮症、複雑局所痛症候群、下垂体膿瘍、甲状 腺炎、腹膜炎及び結節性紅斑を含む）、アレルギー性結膜炎、花粉症、金属アレル ギー、滲出性中耳炎、メニエール病、接触皮膚炎、アナフィラキシー、荨麻疹、重症 筋無力症、シエーダレン症候群、バセドー病、白血球異常、腎尿細管間質障害 (繊 維化した病態を含む）、急性冠状動脈症候群、粥状硬化性大動脈瘤、心臓アナフィ ラキシ一、深部静脈血栓症、眼科疾患 (翼状片、春期カタル及びドライアイを含む）、 食物アレルギー、 NUD (Non Ulcer Dyspepsia) ,胃 MALTリンパ腫、非ステロイド系抗 炎症剤に起因する潰瘍、胃酸過多、手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍、肥 満症、浮腫、肉芽種、アトピー性脊髄炎、神経線維腫及び鼻粘膜過敏症から選ばれ る少なくとも一種の疾患あるは状態の予防および/または治療方法；に関する。
発明の効果
[0055] 本発明の TLRシグナル阻害物質を含有する医薬組成物は、 IL 10等の種々のサ イト力インや炎症性メディエーターの産生抑制剤、 COX-II等の発現抑制剤などとし て有用である。
図面の簡単な説明
[0056] [図 1-1]図 1—1は、マウスマクロファージ系細胞における LPS添カ卩後のリン酸化蛋白 質 (ATF2)に対する被検化合物 1の効果を示すグラフである。 triplicate測定値の平 均値を表示。平均土標準誤差 (試験例 5、例数 3)。
[図 1-2]図 1—2は、マウスマクロファージ系細胞における LPS添カ卩後のリン酸化蛋白 質 CFNK)に対する被検化合物 1の効果を示すグラフである。 triplicate測定値の平均 値を表示。平均土標準誤差 (試験例 5、例数 3)。
[図 1-3]図 1 3は、マウスマクロファージ系細胞における LPS添加後のリン酸化蛋白 質 (P38MAPK)に対する被検化合物 1の効果を示すグラフである。 triplicate測定値 の平均値を表示。平均 ±標準誤差 (試験例 5、例数 3)。
[図 1-4]図 1 4は、マウスマクロファージ系細胞における LPS添加後のリン酸化蛋白 質 (I f B α )に対する被検化合物 1の効果を示すグラフである。 triplicate測定値の平 均値を表示。平均土標準誤差 (試験例 5、例数 3)。
[図 1-5]図 1 5は、マウスマクロファージ系細胞における LPS添加後のリン酸化蛋白 質 (ERK1/2)に対する被検化合物 1の効果を示すグラフである。 triplicate測定値 の平均値を表示。平均 ±標準誤差 (試験例 5、例数 3)。 [図 1-6]図 1 6は、マウスマクロファージ系細胞における LPS添加後のリン酸化蛋白 質 (P90RSK)に対する被検化合物 1の効果を示すグラフである。 triplicate測定値の 平均値を表示。平均土標準誤差 (試験例 5、例数 3)。
[図 1-7]図 1—7は、マウスマクロファージ系細胞における LPS添カ卩後のリン酸化蛋白 質（STAT2)に対する被検化合物 1の効果を示すグラフである。 triplicate測定値の 平均値を表示。平均土標準誤差 (試験例 5、例数 3)。
[図 1-8]図 1—8は、マウスマクロファージ系細胞における LPS添カ卩後のリン酸化蛋白 質（p70 S6Kinase)に対する被検化合物 1の効果を示すグラフである。 triplicate測 定値の平均値を表示。平均土標準誤差 (試験例 5、例数 3)。
[図 2]図 2は、 LPSの PBMCへの結合に対する被検化合物 1、抗 CD14抗体および 抗 CCR5抗体の効果を示すグラフである。 LPS単独の triplicate測定値の平均値を 10 0%として、他群の triplicate測定値の％の平均値を表示。平均 ±標準誤差 (試験例 6、 異なる 4人の血液から得た PBMCを用いた 4回の独立した試験の成績）。
[0057] 本発明において、 TLRシグナルとは、任意の TolHike receptorが微生物の菌体成 分などを認識して生体防御反応を誘導するためのシグナル伝達をいい、例えば、公 知の TLR1〜TLR10を介したシグナル伝達が挙げられ、なかでも TLR4を介したシ グナル伝達が好適である。
[0058] 本発明におレ、て、 TLRシグナル阻害物質としては、例えば、ペプチド性化合物（例 えば、抗 TLR抗体、 TLR阻害ペプチド、抗 MIF (migration inhibitory factor)抗体、 MIF阻害ペプチドなど）、あるいは非ペプチド性化合物などが用いられる。
[0059] 非ペプチド性化合物としては、上記のいずれかの TLRを介したシグナル伝達を阻 害し得るものであれば特に制限はなレ、。 TLR4を介したシグナル伝達を特異的に阻 害し得るものが好ましいが、他の TLRシグナルを特異的に阻害するものや、複数種 の TLRを阻害し得るものもまた好ましい。例えば、分子量約 1000以下、好ましくは約 500以下の低分子の非ペプチド性化合物が用いられ、なかでも後述するシクロアル ケン骨格を有する化合物または化合物 Aが好ましく用いられる。
[0060] 本発明に用いられるシクロアルケン骨格を有する化合物（以下、シクロアルケンィ匕 合物と略記する。）としては、例えば、下記式 (I)及び式 (II)で表される化合物（以下、こ れらをまとめて化合物 Aと略記する）、それらの塩並びにそれらのプロドラッグ等が好 ましい。
[0061] 以下、上記化合物について詳細に説明する。
本明細書において、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を 有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：一 O R1 (式中、 R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す 。）で表される基、または式：
[0062] [化 23]
Figure imgf000016_0001
[0063] (式中、 Rlbおよび Rleは同一または異なって、水素原子または置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示すか、あるいは R°と一緒になつて 結合手を形成し、とりわけ、式： OR^R1は前記と同意義を示す。 ]で表される基が 好ましい。
Rと が一緒になつて結合手を示しているとき、式 (I)で表される化合物は、式：
[0064] [化 24]
Figure imgf000016_0002
[0065] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ]で表すことができ、具体的には、式:
[0066] [化 25] — Ar ( I ce)
Figure imgf000016_0003
[0067] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ]または
[0068] [化 26]
Figure imgf000017_0001
[0069] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ]で表すことができる。
R力 式： OR1 [式中、 R1は前記と同意義を示す。 ]で表される基であるとき、式 (I )で表される化合物は、式：
[0070] [化 27]
Figure imgf000017_0002
[0071] [式中、 R2は水素原子または脂肪族炭化水素基を、その他の各記号は前記と同意義 を示す。 ]で表すことができ、具体的には、式：
[0072] [化 28]
Figure imgf000017_0003
[0073] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ]または
[0074] [化 29]
Figure imgf000017_0004
[0075] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ]で表すことができる。
式 (I)で表される化合物としては式 (Ice)または式 (Inn)で表される化合物が好まし レ、。
[0076] R、 R1, Ru、 Rlb、 Rleで表される「置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」の「 脂肪族炭化水素基」、 、 R2で表される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アル キノレ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基 などが好ましい。
[0077] 該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜20のアルキル基
(例、メチノレ基、ェチル基、 n_プロピル基、イソプロピル基、 n_ブチル基、イソブチ ノレ基、 sec—ブチル基、 tert_ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、オタ チル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましぐとりわけ、例えば、炭 素数 1〜6の低級アルキル基（例、メチノレ基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピノレ 基、 n—ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基など）などが好まし レ、。
[0078] 該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数 3〜： 10のシクロアルキル基（例、シク 口プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチ ル基、シクロォクチル基など）などが好ましぐとりわけ、例えば、炭素数 3〜6のシクロ アルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシ ル基など）などが好ましい。
[0079] 該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数 4〜： 12のシクロアルキルァ ルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチ ル基、シクロへプチルメチル基など）などが好ましぐとりわけ、例えば、炭素数 4〜8 ( なかでも 4〜7)のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペン チルメチル基、シクロへキシルメチル基など）などが好ましい。
[0080] 該アルケニル基としては、例えば、炭素数 3〜6の低級アルケニル基（例、プロぺニ ル基、ブテュル基、ペンテュル基など）などが好ましぐとりわけ、例えば、炭素数 3ま たは 4の低級アルケニル基（例、プロぺニル基、ブテュル基など）などが好ましい。
[0081] 該アルキニル基としては、例えば、炭素数 3〜6の低級アルキニル基（例、プロピニ ル基、ブチュル基、ペンチュル基など）などが好ましぐとりわけ、例えば、炭素数 3ま たは 4の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチェル基など）などが好ましい。
[0082] 前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば 、複素環基、ォキソ基、水酸基、 C アルコキシ基、 C (なかでも C )シクロアルキ
1-6 3-10 3-6
ルォキシ基、 C ァリールォキシ基、 C (なかでも C )ァラルキルォキシ基、複素
6-10 7-19 7-12
環ォキシ基、 C アルキルチオ基 (該硫黄原子がォキシド化されてレ、てもよレ、）、 C
1-6 3-10
(なかでも C )シクロアルキルチオ基 (該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、
3-6
C ァリールチオ基 (該硫黄原子がォキシド化されてレ、てもよレ、）、 C (なかでも C
6-10 7-19 7-1
)ァラルキルチオ基 (該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、複素環チォ基、複
2
素環スルフィエル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シァノ基、カル ボキシル基、 c (なかでも C )アルコキシ—カルボニル基、 C シクロアルキルォキ
1-10 1-6 3-6
シ—カルボニル基、 C ァリールォキシ—カルボニル基、 C (なかでも C )ァラル
6-10 7-19 7-12 キルォキシ カルボニル基、複素環ォキシカルボニル基、 C ァリール カルボ二
6-10
ル基、 C アルカノィル基、 C アルケノィル基、 C ァリール カルボニルォキシ基
1-6 3-5 6-10
、C アルカノィルォキシ基、 C アルケノィルォキシ基、置換基を有していてもよい力
2- 6 3-5
ルバモイル基、置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、置換基を有していて もよい力ルバモイルォキシ基、 C アルカノィルァミノ基、 C ァリール カルボニル
1-6 6-10
アミノ基、 C (なかでも C )アルコキシ—カルボキサミド基、 C ァリールォキシ—
1-10 1-6 6-10 カルボキサミド基、 C (なかでも C )ァラルキルォキシ カルボキサミド基、 C (
7-19 7-12 1-10 なかでも C )アルコキシ カルボニルォキシ基、 C ァリールォキシ カルボニルォ
1-6 6-10
キシ基、 C (なかでも C )ァラルキルォキシ カルボニルォキシ基、 C (なかで
7-19 7-12 3-10 も c )シクロアルキルォキシ—カルボニルォキシ基、置換基を有していてもよいウレ
3- 6
イド基、置換基を有していてもよい C ァリール基などが用いられる。
6-10
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、 該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは 2〜4個）であ つてもよい。
[0083] 「C アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、ィ
1-6
ソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキ シルォキシ基などが、「c シクロアルキルォキシ基」としては、例えば、シクロプロピ
3-10
ルォキシ基、シクロへキシルォキシ基など力 s、「c ァリールォキシ基」としては、例え
6-10
ば、フエノキシ基、ナフチルォキシ基など力 「c ァラルキルォキシ基」としては、例
7-19
えば、ベンジルォキシ基、 1—フヱニルェチルォキシ基、 2—フヱニルェチルォキシ基 、ベンズヒドリルォキシ基、 1—ナフチルメチルォキシ基などが、「C アルキルチオ基
1-6
(該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ基、ェチ ルチオ基、 n_プロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルス ルホニル基などが、「C シクロアルキルチオ基 (該硫黄原子がォキシド化されてい
3-10
てもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロへキシルチオ基、シクロぺ ンチルスルフィエル基、シクロへキシルスルホニル基などが、「c ァリールチオ基（
6-10
該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フエ二ルチオ基、ナフ チルチオ基、フヱニルスルフィニル基、フヱニルスルホニル基などが、「c ァラルキ
7-19
ルチオ基 (該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジノレ チォ基、フエ二ルェチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベ ンジルスルホニル基など力 「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素 原子、ヨウ素原子が、「c アルコキシ カルボニル基」としては、例えば、メトキシカ
1-10
ルボニル基、エトキシカルボニル基、 n プロポキシカルボニル基、イソプロポキシ力 ルボニル基、 n ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 tert ブトキシカ ルボニル基などが、「C シクロアルキルォキシ カルボニル基」としては、例えば、シ
3-6
クロプロピルォキシカルボニル基、シクロペンチルォキシカルボニル基、シクロへキシ ルォキシカルボニル基など力 「c ァリールォキシ—カルボニル基」としては、例え
6-10
ば、フエノキシカルボニル基、ナフチルォキシカルボニル基などが、「c ァラルキル
7-19
ォキシ一カルボニル基」としては、例えば、ベンジルォキシカルボニル基、ベンズヒド リルォキシカルボニル基、 2_フエネチルォキシカルボニル基などが、「C ァリール
6-10
—カルボニル基」としては、例えば、ベンゾィル基、ナフトイル基など力 「c アル力
1-6 ノィル基」としては、例えば、ホルミノレ基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、 バレリル基、ピバロィル基など力 「c アルケノィル基」としては、例えば、アタリロイ
3-5
ル基、クロトノィノレ基など力 「C ァリール一カルボニルォキシ基」としては、例えば、
fi-i n ベンゾィルォキシ基、ナフトイルォキシ基など力 「c アルカノィルォキシ基」として
2-6
は、例えば、ァセトキシ基、プロピオ二/レオキシ基、ブチリルォキシ基、バレリルォキシ 基、ビバロイルォキシ基など力 S、「C アルケノィルォキシ基」としては、例えば、アタリ
3-5
ロイルォキシ基、クロトノィルォキシ基などが用いられる。
[0084] 「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」としては、例えば、 C アルキル (例、メ
1-4
チル、ェチルなど）、フエニル、 c ァシル（例、ァセチル、プロピオニル、ベンゾィル など）、 C アルコキシ—フエニル (例、メトキシフエニルなど）などから選ばれた 1また
1-4
は 2個の置換基で置換されていてもよい、力ルバモイル基あるいは環状アミノ（例えば 、ピロリジニル、ピペリジニル、ピぺラジュル、モルホリニルなど）カルボニル基などが 用いられ、具体的には、例えば、力ルバモイル基、 N メチルカルバモイル基、 N— ェチルカルバモイル基、 N,N_ジメチルカルバモイル基、 N，N_ジェチルカルバモ イノレ基、 N—フエ二ルカルバモイル基、 N ァセチルカルバモイル基、 N—ベンゾィ ノレ力ルバモイル基、 N— (p メトキシフエニル）力ルバモイル基、 1 ピロリジニルカル ボニル基、ピペリジノカルボニル基、 1ーピペラジニルカルボニル基、モルホリノカル ボニル基などが用いられる。 「置換基を有していてもよいチォカルバモイル基」として は、例えば、 C アルキル（例、メチル、ェチルなど）、フエニルなど力も選ばれた 1ま
1-4
たは 2個の置換基で置換されてレ、てもよレヽチォ力ルバモイル基が用いられ、具体的 には、例えば、チォカルバモイル基、 N メチルチオ力ルバモイル基、 N フエニル チォカルバモイル基などが用いられる。 「置換基を有していてもよい力ルバモイルォ キシ基」としては、例えば、 C アルキル（例、メチノレ、ェチルなど）、フエニルなどから
1-4
選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基が用い られ、具体的には、例えば、力ルバモイルォキシ基、 N—メチルカルバモイルォキシ 基、 N，N_ジメチルカルバモイルォキシ基、 N—ェチルカルバモイルォキシ基、 N_ フエ二ルカルバモイルォキシ基などが用いられる。
[0085] 「C アルカノィルァミノ基」としては、例えば、ァセトアミド基、プロピオンアミド基、ブ
1-6
チロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基など力 「C ァリール一カルボニルアミ
6-10
ノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「c 1-10 アルコキシ一カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（CH〇C〇 NH—）基、エトキシカルボキサミド基、 tert—ブトキシカルボキサミド基など力 「C
6-10 ァリールォキシ—カルボキサミド基」としては、例えば、フエノキシカルボキサミド（C H
6
OCONH— )基などが、「C ァラルキルォキシ—カルボキサミド基」としては、例え
5 7-19
ば、ベンジルォキシカルボキサミド（C H CH OCONH— )基、ベンズヒドリルォキシ
6 5 2
カルボキサミド基など力 「c アルコキシ—カルボニルォキシ基」としては、例えば、
1-10
メトキシカルボニルォキシ基、エトキシカルボニルォキシ基、 n—プロポキシカルボ二 ルォキシ基、イソプロポキシカルボニルォキシ基、 n_ブトキシカルボニルォキシ基、 t ert_ブトキシカルボニルォキシ基、 n_ペンチルォキシカルボニルォキシ基、 n_へ キシルォキシカルボニルォキシ基などが、「C ァリールォキシ—カルボニルォキシ
6-10
基」としては、例えば、フエノキシカルボニルォキシ基、ナフチルォキシカルボニルォ キシ基などが、「c ァラルキルォキシ一カルボニルォキシ基」としては、例えば、ベ
7-19
ンジルォキシカルボニルォキシ基、 1 _フエニルェチルォキシカルボニルォキシ基、 2—フエニルェチルォキシカルボニルォキシ基、ベンズヒドリルォキシカルボ二ルォキ シ基などが、「C シクロアルキルォキシ—カルボニルォキシ基」としては、例えば、
3-10
シクロプロピルォキシカルボニルォキシ基、シクロへキシルォキシカルボニルォキシ 基などが用いられる。
[0086] 「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、 C アルキル基（例、メチ
1-4
ル基、ェチル基など）、フエニル基などから選ばれた 1〜3個（なかでも 1または 2個） の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、 1ーメチ ルゥレイド基、 3—メチルウレイド基、 3,3—ジメチルウレイド基、 1,3—ジメチルウレイド 基、 3—フエニルウレイド基などが用いられる。
[0087] 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複 素環ォキシ基、複素環チォ基、複素環スルフィエル基、複素環スルホニル基または 複素環ォキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している 水素原子を 1個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子 (ォキシド化されていて もよい）、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1〜数個、好ましくは:!〜 4個含む 5 〜8員環（なかでも 5〜6員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基と しては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、 1,2,3—トリァゾリル基、 1,2， 4 トリァゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾ リル基、 1,2,3 ォキサジァゾリル基、 1,2,4—ォキサジァゾリル基、 1,2,5 ォキサジ ァゾリル基、 1，3，4 ォキサジァゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、 1，2，3— チアジアゾリル基、 1,2，4_チアジァゾリル基、 1，2，5 _チアジァゾリル基、 1，3,4_チ アジアゾリル基、ピリジノレ基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、インドリ ル基、ピラニル基、チォピラニル基、ジォキシュル基、ジォキソリル基、キノリノレ基、ピ リド〔2,3_d〕ピリミジノレ基、 1,5 - , 1,6 - , 1,7 - , 1,8 - , 2，6 _または 2，7_ナフチ リジル基、チエノ〔2，3_d〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラ ヒドロビラ二ノレ基、ジォキソラニル基、ジォキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、 c アルキル（例、メチノレ、ェチルなど）、ヒドロキシ、ォキソ、 C
1-4 1-4 アルコキシ (例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた 1〜3個の置換基によって置 換可能な部位に置換されていてもよい。
[0088] 「置換基を有していてもよい C ァリール基」の「C ァリール基」としては、例えば、
6-10 6-10
フエニル基、ナフチル基などが用いられる。該 C ァリール基は、前記「置換基を有
6-10
していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよい C ァリ
6-10 一ル基を除く）力 選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよレ、。それ らの置換基は、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましく は 2〜4個）であってもよい。
[0089] また、「置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水 素基と一緒になつて置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよぐこのような 縮合環基としてはインダニル基、 1,2,3,4 テトラヒドロナフチル基などが用いられる。 この縮合環基は、前記「置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」の「置換基」 力 選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は 、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は 1個に限定されず、 同一または異なって複数個（好ましくは 2〜4個）であってもよレ、。
[0090] 上記「置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」の中で、 R、 R1, Ru、 Rlb、 Rlc の好ましい例示としては、置換基を有していてもよい炭素数 1〜6の低級アルキル基（ 例、メチノレ基、ェチル基、 n _プロピル基、イソプロピル基、 n _ブチル基、イソブチル 基、 tert ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシェチル基など）などが挙げられ、な かでも、例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基 、イソブチル基などが好ましぐ例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基などがよ り好ましぐ特にェチル基などが好ましい。
[0091] Rで表される「置換基を有してレ、てもよレ、芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化 水素基」としては、炭素数 6乃至 14の芳香族炭化水素基 (例、フエニル基、ナフチル 基、アンスリル基、インデュル基など）などが好ましぐとりわけ、例えば、炭素数 6乃至 10のァリール基（例、フエニル基、ナフチル基など）などが好ましぐなかでもフエニル 基などが特に好ましい。
[0092] Rで表される「置換基を有してレ、てもよレ、芳香族炭化水素基」における「置換基」とし ては、例えば、ハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、 低級（C )アルキル基（例、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（
1-4
C )アルコキシ基 (例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級
1-4
(C )アルコキシ カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
1-4
プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シ ァノ基、水酸基、ァシルアミノ基（例、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、ブチリ ルァミノ基などの炭素数 1乃至 4のアルカノィルァミノ基など）、炭素数 3乃至 6のシク 口アルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数 6乃至 10のァリ ール基（例、フエ二ル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（C )アル
1-4 キル基（例、トリフルォロメチル基、トリフルォロェチル基など）、ハロゲノ低級（C )ァ
1-4 ルコキシ基（例、トリフルォロメトキシ基、 1, 1, 2,2—テトラフルォロエトキシ基、 2,2,3,3 ，3—ペンタフルォロプロポキシ基など）、低級（C )アルキルチオ基（例、メチルチオ
1-4
基、ェチルチオ基、プロピルチオ基など）、低級（C )アルカンスルホニル基（例、メタ
1-4
ンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（C )アル
1-4 カノィル基（例、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基など）、 5員の芳香族複素環 基（例、 1，2,3 _トリァゾリル基、 1,2,4 トリァゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、 イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアジアゾリル基、チェ二ノレ 基、フリル基など）、力ルバモイル基、低級（C )アルキル—力ルバモイル基（例、メチ ルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピル力ルバモイル基など）、低級（
C )アルコキシ カルボ二ルー低級（C )アルキル一力ルバモイル基（例、ブトキシ
1-4 1-4
カルボ二ルメチルカルバモイル基、エトキシカルボ二ルメチルカルバモイル基など）、
1,3-ジァシルグァニジノ―低級（C )アルキル基（例、 1， 3 _ジァセチルダァニジノ
1-4
メチノレ、 1，3—ビス一（tert ブトキシカルボニル）グァニジノメチルなど）など力 好ま しくはハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級 (C
1-4
)アルキル基（例、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基など）など力 より好ま しくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換 基の数は 1乃至 5個が好ましぐ 1乃至 3個がより好ましぐ 1乃至 2個がとりわけ好まし レ、。該置換基が 2個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異な つていてもよい。
Rで表される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」は、例えば 窒素原子 (ォキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1 乃至数個、好ましくは 1乃至 4個含む 5乃至 8員環（なかでも 5乃至 6員環）基およびそ の縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、ィ ミダゾリル基、 1,2,3—トリァゾリル基、 1,2,4—トリァゾリル基、テトラゾリル基、フリル基 、チェニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、 1,2, 3 ォキサジァゾリル基、 1,2， 4 ォキサジァゾリル基、 1，2，5—ォキサジァゾリル基、 1,3,4—ォキサジァゾリル基、 チアゾリル基、イソチアゾリル基、 1,2,3 チアジアゾリル基、 1，2，4ーチアジアゾリノレ 基、 1,2,5—チアジアゾリル基、 1,3,4—チアジアゾリル基、ピリジノレ基、ピリダジニノレ 基、ピリミジニル基、ピラジュル基、インドリル基、ピラニル基、チォピラニル基、ジォキ シニル基、ジォキソリル基、キノリノレ基、ピリド〔2,3_d〕ピリミジル基、 1,5— , 1,6-, 1 ,7-, 1,8-, 2，6_または 2，7_ナフチリジル基、チエノ〔2，3_d〕ピリジル基、ベン ゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラニル基、ジォキソラニル基、ジォキ サニル基などが用いられる。
これら複素環基は、 c アルキル（例、メチノレ、ェチルなど）、ヒドロキシ、ォキソ、 C
1-4 1-4 アルコキシ (例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた 1乃至 3個の置換基によって 置換可能な部位に置換されていてもよい。
[0094] Arで表される「置換基を有してレ、てもよレ、芳香族炭化水素基」における「芳香族炭 化水素基」としては、炭素数 6〜： 14の芳香族炭化水素基 (例、フエニル基、ナフチル 基、アンスリル基、インデュル基など）などが好ましぐとりわけ、例えば、炭素数 6〜1 0のァリール基（例、フエニル基、ナフチル基など）などが好ましぐなかでもフエニル 基などが特に好ましい。
[0095] Ar、 Araで表される「置換基を有してレ、てもよレ、芳香族炭化水素基」における「置換 基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子）、低級（C )アルキル基（例、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、
1-4
ブチル基など）、低級（C )アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
1-4
ブトキシ基など）、低級（C )アルコキシ—カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、
1-4
エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カル ボキシル基、ニトロ基、シァノ基、水酸基、ァシルアミノ基（例、ァセチルァミノ基、プロ ピオニルァミノ基、ブチリルァミノ基などの炭素数 1〜4のアルカノィルァミノ基など）、 炭素数 3〜6のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭 素数 6〜： 10のァリール基（例、フエ二ル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ 低級（C )アルキル基（例、トリフルォロメチル基、トリフルォロェチル基など）、ハロゲ
1-4
ノ低級（C )アルコキシ基（例、トリフルォロメトキシ基、 1, 1,2,2—テトラフルォロエト
1-4
キシ基、 2,2,3,3, 3—ペンタフルォロプロポキシ基など）、低級（C )アルキルチォ基
1-4
(例、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基など）、低級（C )アルカンスノレ
1-4
ホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）
、低級（C )アルカノィル基（例、ホルミノレ基、ァセチル基、プロピオニル基など）、 5
1-4
員の芳香族複素環基 (例、 1,2，3_トリァゾリル基、 1，2，4_トリァゾリル基、テトラゾリ ル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアジ ァゾリル基、チェニル基、フリル基など）、力ルバモイル基、低級（C )アルキル—力
1-4
ノレバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオ二ルカ ルバモイル基など）、低級（C )アルコキシ—カルボニル—低級（C )アルキル—力
1-4 1-4
ノレバモイル基（例、ブトキシカルボ二ルメチルカルバモイル基、 tert _ブトキシカルボ 二ルメチルカルバモイル基、エトキシカルボ二ルメチルカルバモイル基など）、 1,3— ジァシルグァニジノ―低級（C )アルキル基（例、 1 , 3—ジァセチルダァニジノメチノレ
1-4
、 1,3—ビス一（tert ブトキシカルボニル）グァニジノメチルなど）など力 好ましくは ハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級 (C )アル
1-4 キル基（例、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基など）など力 より好ましくは フッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換 基の数は 1〜5個が好ましぐ：!〜 3個がより好ましぐ：!〜 2個がとりわけ好ましい。該 置換基が 2個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよレ、し、異なってレヽ てもよい。
[0096] Arとして、具体的には、例えば、フヱニル基、ハログノフヱニル基、低級（C )アル
1-4 キルフヱニル基、低級（C )アルコキシフヱニル基、低級（C )アルコキシ—カルボ
1-4 1-4
ニルフエニル基、カルボキシフエニル基、ニトロフエニル基、シァノフエニル基、ハロゲ ノ低級（C )アルキルフエニル基、ハロゲノ低級（C )アルコキシフエ二ル基、低級（
1-4 1-4
C )アルカノィルフエニル基、 5員の芳香族複素環基で置換されたフエニル基、低級
1-4
(C )アルコキシ カルボ二ルー低級（C )アルキル一力ルバモイルフエ二ル基、 1，
1-4 1-4
3—ジァシルグァニジノー低級（C )アルキルフエニル基、ハロゲン原子および低級
1-4
(C )アルキル基で置換されたフエ二ル基、ハロゲン原子および低級（C )アルコキ
1-4 1-4 シーカルボニル基で置換されたフエニル基、ハロゲン原子およびシァノ基で置換され たフエ二ル基、ハロゲン原子および 5員の芳香族複素環で置換されたフエニル基、ハ ロゲン原子および低級（C )アルコキシ カルボ二ルー低級（C )アルキル カル
1-4 1-4
バモイル基で置換されたフヱニル基などが用いられる。
[0097] Arとしては、置換基を有していてもよいフエニル基が好ましぐ中でもハログノフヱ二 ル基、低級（C )アルキルフヱニル基、ハロゲン原子および低級（C )アルコキシ力
1-4 1-4
ルボニル基で置換されたフエニル基、ハロゲン原子および低級（C )アルキル基で
1-4
置換されたフエニル基などが好ましく用レ、られる。
Arとしては、式：
[0098] [化 30]
Figure imgf000028_0001
[0099] [式中、 R4および R5は同一または異なってハロゲン原子または低級（C )アルキル
1 -4 基を、 nは 0〜2の整数を示す。 ]で表される基がより好ましぐ R4および R5の少なくとも 一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
R4および R5で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好まし レ、。
[0100] 該ハログノフ工ニル基としては、例えば、 2,3 ジフルオロフェニル基、 2,3 ジクロ 口フエニル基、 2，4—ジフルオロフヱニル基、 2，4—ジクロロフヱニル基、 2, 5—ジフノレ オロフェニル基、 2,5—ジクロ口フエニル基、 2,6—ジフルオロフェニル基、 2,6—ジク ロロフヱニル基、 3,4—ジフルオロフヱニル基、 3,4—ジクロロフヱニル基、 3, 5—ジフ ノレオロフェニル基、 3, 5—ジクロロフェニル基、 2_フルオロフェニル基、 2_クロ口フエ 二ノレ基、 3 _フルオロフェニル基、 3_クロ口フエ二ル基、 4_フルオロフェニル基、 4 —クロ口フエニル基、 4_クロ口一 2_フルオロフェニル基、 2_クロ口一 4_フルオロフ ェニノレ基、 4_ブロモ _ 2_フルオロフェニル基、 2，3，4_トリフルオロフェニル基、 2， 4，5_トリフルオロフヱニル基、 2, 4，6 _トリフルオロフヱニルなどが用いられる。
[0101] 該低級（C )アルキルフエニル基としては、例えば、 2 ェチルフエニル基、 2,6—
1-4
ジイソプロピルフエニル基などが好ましく用いられ、該低級（C )アルコキシフエニル
1-4
基としては、例えば 4ーメトキシフエ二ルなどが好ましく用いられる。
[0102] 該低級（C )アルコキシ カルボエルフェニル基としては、例えば、 2 エトキシカ
1-4
ノレボニルフエニル基、 2—メトキシカルボニルフエ二ル基、 4ーメトキシカルボニルフエ ニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（C )アルキルフエニル基としては、
1-4
例えば、 2—トリフルォロメチルフヱニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（ C )アルコキシフエニル基としては、例えば、 2—トリフルォロメトキシフエ二ル基、 4—
1-4
(2,2,3, 3, 3 ペンタフルォロプロポキシ）フエニル基などが好ましく用いられる。
[0103] 該低級（C )アルカノィルフヱニル基としては、例えば、 2_ァセチルフヱニル基な どが好ましく用いられ、該 5員の芳香族複素環基で置換されたフエニル基としては、 例えば、 4— (2H— 1,2,3 トリァゾール— 2—ィル）フエニル基、 4— (2H テトラゾ 一ルー 2—ィル）フエニル基、 4一（1H—テトラゾールー 1 ィル）フエニル基、 4 （1 H— 1，2，3 _トリァゾール— 1—ィル)フヱニル基などが好ましく用いられ、該低級（C
1-
)アルコキシ—カルボニル—低級（C )アルキル—力ルバモイルフヱニル基としては
4 1-4
、例えば、 4- (N—エトキシカルボ二ルメチルカルバモイル）フエニル基などが好まし く用いられ、該 1,3—ジァシルグァ二ジノ—低級（C )アルキルフヱニル基としては、
1-4
例えば、 4- (1，3—ビス一 tert—ブトキシカルボニルダァニジノメチル）フエニル基な どが好ましく用いられる。
[0104] 該ハロゲン原子および低級（C )アルキル基で置換されたフヱニル基としては、例
1-4
えば、 2—フノレオ口 _4—メチノレフエ二ノレ基、 2_クロ口 _4—メチノレフエ二ノレ基、 4- フルオロー 2_メチルフエニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および低 級（C )アルコキシ カルボニル基で置換されたフエニル基としては、例えば、 2—ク
1-4
ロロ 4ーメトキシカルボニルフエニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子とシ ァノ基で置換されたフエニル基としては、 2—クロ口一 4—シァノフエニル基などが好ま しく用いられ、該ハロゲン原子と 5員の芳香族複素環基で置換されたフエニル基とし ては、例えば、 2—フルォロ一 4— (1H— 1,2,4—トリァゾール一 1—ィル）フエニルな どが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および低級（C )アルコキシ カルボ二ルー
1-4
低級（C )アルキル一力ルバモイル基で置換されたフエニル基としては、例えば、 2
1-4
—クロ口一 4— (N—tert ブトキシカルボ二ルメチルカルバモイル）フエニル基、 2— クロロー 4 （N—エトキシカルボ二ルメチルカルバモイル）フエニル基などが好ましく 用いられる。
[0105] さらに具体的に、 Arとしては、とりわけフエ二ノレ基、：!〜 3個（なかでも:!〜 2個）のハ ロゲン原子で置換されたフヱニル基（例、 2，3—ジフルオロフヱニル基、 2，3—ジクロ口 フエニル基、 2，4—ジフルオロフヱニル基、 2，4—ジクロロフヱニル基、 2，5—ジフルォ 口フエニル基、 2，5—ジクロロフェニル基、 2,6—ジフルオロフェニル基、 2,6—ジクロ口 フエニル基、 3，4—ジフルオロフヱニル基、 3，4—ジクロロフヱニル基、 3，5—ジフルォ 口フエニル基、 3，5—ジクロロフェニル基、 4—ブロモ一2—フルオロフェニル基、 2- フルオロフェニル基、 2 クロ口フエ二ル基、 3 フルオロフェニル基、 3 クロ口フエ二 ノレ基、 4—フルオロフェニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 2—フルオロー 4—クロ口フエ二 ノレ基、 2 クロロー 4 フルオロフェニル基、 2, 3, 4 トリフルオロフェニル基、 2,4, 5— トリフルオロフヱニル基など）、ハロゲン原子および低級（C )アルキル基で置換され
1-4
たフエニル基（例、 2 _クロ口一 4_メチルフエニル基、 4_フルオロー 2_メチルフエ二 ル基など）などが好ましい。なかでも、 1〜3個（なかでも:!〜 2個）のハロゲン原子で置 換されたフエニル基（例、 2，3—ジクロロフヱニル基、 2,4—ジフルオロフヱニル基、 2， 4—ジクロロフェニル基、 2，6—ジクロロフェニル基、 2_フルオロフェニル基、 2_クロ 口フエニル基、 3_クロ口フエ二ル基、 2_クロ口一 4_フルオロフェニル基、 2,4, 5—ト リフルオロフヱニル基など）、ハロゲン原子および低級（C )アルキル基で置換された
1-4
フエニル基（例、 2_クロ口一 4_メチルフエニル基、 4_フルオロー 2_メチルフエ二 ル基など）などが好ましレ、。特に、 2,4—ジフルオロフヱニル基、 2—クロロフヱニル基 、 2 クロ口一 4 フルオロフェニル基、 2 クロ口一 4 メチルフエニル基などが好ま しぐ 2,4 ジフルオロフ工ニル基、 2 クロロー 4 フルオロフェニル基などが好まし レ、。
[0106] 本明細書において環 A1は G)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 （ii)置 換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（m)式：— OR11 (式中、 R11は水素原子 または置換基を有してレ、てレ、もよレ、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表される基および
(iv)ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個で置換されていてもよいシクロアルケンを示す 、 G)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii)置換基を有していてもよい 芳香族炭化水素基および (iv)ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個で置換されていて もよぃシクロアルケンが好ましい。
[0107] これら (i)〜(iv)の置換基は、環 A1上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環 A1 が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても 異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に 2個の置換基が置換していてもよぐ 異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。
[0108] 環 A1の置換基である「置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」としては、例 えば、前述の Rなどで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同 様のものを用いることができる。
[0109] 環 A1の置換基である「置換基を有してレ、てもよレ、芳香族炭化水素基」としては、例 えば、前述の Arで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様の ものを用いることができる。
[0110] 環 A1の置換基である「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、前述 の Rなどで表される「置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」の「置換基」であ る「複素環基」と同様のものを用いることができる。
[0111] 環 A1の置換基としては、 1または 2個の C アルキル基（例、メチル基、 tert -ブチノレ
1-6
基などの C アルキル基）、フヱニル基、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、
1-4
臭素原子、ヨウ素原子)などが好ましく用いられる。
nで表される 1〜4の整数としては、 1〜3力 S好ましく、とりわけ 2が好ましい。
[0112] 式（I)で表される化合物としては、式 (Ibb')で表されるものが好ましぐ式（Inn)で表さ れるものがより好ましい。
さらに式 (Ibb')または式 (Inn)で表される化合物としては、 R1が置換基を有していても よい低級アルキル基（より好ましくは R1は C アルキル基）であり、 R2が水素原子また
1-6
は低級（C )アルキル基であり、 Arが置換基を有していてもよいフエニル基（より好ま
1-6
しくは Arは 1または 2個のハロゲン原子で置換されたフエニル基）であり、 nが 1、 2ま たは 3 (より好ましくは nは 2)であるものが好ましい。
式 (I)で表される化合物としては、式 (la) :
[0113] [化 31]
Figure imgf000031_0001
[0114] [式中、 R C アルキルを、 R2aは水素原子または C アルキルを、 Araは 1または 2
1-6 1-6
個のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示す。 ]で表される化合物が好ましい。
[0115] 式 (I)で表される化合物としては、具体的には、後述する参考例 Bで得られる化合 物などが用いられ、なかでも (1) d-ェチル 6-[N-(2，4-ジフルオロフェニル)スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1- 力ノレボキシラート、
(2)ェチル 6-[N-(2-クロ口フエニル)スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキ シラート、
(3)ェチル 6-[N- (2-クロ口 -4-メチルフエ二ノレ)スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1- カルボキシラート、および
(4)ェチル （6R)_6_[(2-クロ口- 4-フルォロア二リノ)スルホニル] -1-シクロへキセン- 1- カルボキシラート並びにこれらの塩などが好ましい。
[0116] 式 (Π)の化合物について詳細に説明する。
R1'で表される「置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」「置換基を有してレヽ てもよレ、芳香族炭化水素基」および「置換基を有してレ、てもよレ、複素環基」は、 Rにお けるこれらと同様のものを用いることができる。
[0117] Rla'で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、 前述の Rで表される「置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」と同様のものを 用いることができる。 Rla 'としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6 の低級アルキル基（例、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブ チル基、イソブチル基、 tert—ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシェチル基など） などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、ィ ソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例え ば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基などが好ましぐなかでもェチル基などが好 ましい。
[0118] Rlb 'および Rle 'で示される「置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」としては、 例えば、前述の Rで表される「置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」と同様 のものを用いることができる。 Rlb'および Rle 'としては、例えば、置換基を有していても よい炭素数 1乃至 6の低級アルキル基（例、メチノレ基、ェチル基、 n_プロピル基、ィ ソプロピル基、 n_ブチル基、イソブチル基、 tert—ブトキシカルボニルメチル基、ヒド ロキシェチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、ェチル基 、 n_プロピル基、イソプロピル基、 n_ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いら れる。とりわけ、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基などが好ましぐなかで もェチル基などが好ましい。
[0119] R1'としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数 1乃至 6の低級アルキル基（ 例、メチノレ基、ェチル基、 n_プロピル基、イソプロピル基、 n_ブチル基、イソブチル 基、 tert ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシェチル基など）などが好ましく用レヽ られ、なかでも、例えば、メチノレ基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n_ ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、ェチ ル基、 n_プロピル基などが好ましぐなかでもェチル基などが好ましい。
[0120] Yで示される「換基を有していてもよいメチレン基」における「置換基」としては、たと えば、 C アルキル基（例えば、メチノレ基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基
1-6
、 n_ブチル基、イソブチル基など）、ヒドロキシ置換—C アルキル基（例えば、ヒドロ
1-6
キシメチル基、ヒドロキシェチル基など）、 C アルコキシ—カルボニル _ c アルキル
1-4 1-4 基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、 tert ブトキ シカルボニルメチル基、メトキシカルボニルェチル基、エトキシカルボニルェチル基、 tert ブトキシカルボニルェチル基など）などが挙げられ、なかでもメチル基が好まし レ、が、とりわけ無置換のメチレンが好ましい。
[0121] Yで示される「置換基を有していてもよい NH」における「置換基」としては、 C アル
1-6 キル基（例えば、メチノレ基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基 、イソブチル基など）、ヒドロキシ置換 C アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、
1-6
ヒドロキシェチル基など）、 c アルコキシ カルボ二ルー C アルキル基（例えば、メ
1-4 1-4
トキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、 tert ブトキシカルボニルメ チノレ基、メトキシカルボニルェチル基、エトキシカルボニルェチル基、 tert ブトキシ カルボニルェチル基など）などが挙げられ、なかでもメチル基が好ましいが、とりわけ 無置換の NHが好ましい。
[0122] Ar'で表される「置換基を有してレ、てもよレ、芳香族炭化水素基」におレ、ては、 Arに おける「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることがで きる。
特に、 Ar'は、 Arと同様なものが好ましいが、とりわけ式（c) [0123] [化 32]
Figure imgf000034_0001
[0124] [式中、 R3'はハロゲン原子または低級アルキル基を示し、環 B'はさらに 1ないし 4個の ハロゲン原子で置換されていてもよい。 ]で表される基が好ましぐ式 (cl)
[0125] [化 33]
Figure imgf000034_0002
[0126] [式中、 R3a'および R3bは同一または異なって、ハロゲン原子を示す。 ]で表される基が さらに好ましレ、。
[0127] 式（c)中、 R3'で示されるハロゲン原子および環 B'の置換基であるハロゲン原子及 び式 (cl)中、 R3a 'および R3b 'で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素 原子が好ましい。式（c)中、 R3'で示される低級アルキル基としては、例えばメチル、ェ チル、プロピルなどの C アルキル基が挙げられる。式（c)で表される基のなかでも、
1-4
2，4—ジフルオロフェニル基、 2_クロ口一 4_フルオロフェニル基、 2_メチル _4_ クロロフヱニル基などが好ましぐ式（cl)で表される基のなかでも、 2,4—ジフルォロ フエニル基、 2_クロ口一 4_フルオロフェニル基などが好ましレ、。
[0128] Xはメチレン基、 NH、硫黄原子または酸素原子を示すが、なかでもメチレン基また は酸素原子が好ましい。
[0129] 環 A'は式：—CO—R1' (式中、 R1'は前記と同意義である。）で表される基及び式：— SO Y— Ar' (式中、 Yおよび Ar'は前記と同意義である。）で表される基で置換され
2
ており、さらに (i)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii)置換基を有して いてもよい芳香族炭化水素基、（m)式：— OR2' (式中、 R2'は前記と同意義を示す。 ) で表される基および (iv)ハロゲン原子からなる群より選ばれる 1乃至 4個の置換基で 置換されてレ、てもよい 5〜8員環を示すが、 (i)置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化 水素基、（ii)置換基を有してレ、てもよレ、芳香族炭化水素基および Gv)ハロゲン原子 から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されてレ、てもよい 5〜8員環が好ましレ、。
[0130] これらの置換基は、環 A'上の置換可能な位置に置換しうる。環を構成する Xが NH またはメチレン基である場合には該 NHまたは該メチレン基にも置換可能である。環 A'が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であつ ても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に 2個の置換基が置換していても よい。
[0131] 環 A'の置換基である「置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」および「置換 基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述の Rにおけるそれら と同様のものが挙げられる。
[0132] R2'における「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前 述の Rにおけるそれらと同様のものが挙げられる。
[0133] 環 A'の置換基としては、 1または 2個の C アルキル基（例、メチル基、 tert-ブチル
1-6
基などの C アルキル基）、フエ二ル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
1-4
素など）などが好ましく用いられる。
[0134] sは 0ないし 2の整数を、 tは 1ないし 3の整数を示し、 sと tの和は 4以下である力 sが
1、 tが 1であるのが好ましい。
式：
[0135] [化 34]
Figure imgf000035_0001
[0136] で表される基は式:
[0137] [化 35]
Figure imgf000035_0002
[0138] で表される基を示す。
[0139] 式 (II)で表される化合物としては、例えば、次の化合物などが好ましい。
(l) R1'が式：—ORla' (Rla 'が C アルキル基を示す）で表される基であり、
Figure imgf000036_0001
[0141] で表される基が式:
[0142] [化 37]
Figure imgf000036_0002
[0143] で表される基であり、
X力 Sメチレンまたは酸素原子であり、
Yカ^チレンまたは一 NH_であり、かつ
Ar'がハロゲン原子および C アルコキシより選ばれる 1または 2個の置換基を有して
1-6
いてもよいフエニル基である化合物 (11)、即ち、式 (Ila) :
[0144] [化 38]
Figure imgf000036_0003
[0145] [式中、 Rlaは C アルキルを、 Xaカ チレン基または酸素原子を、 Yaカ チレン基ま
1-6
たは NH を、 Ara'がハロゲン原子および C アルコキシ基より選ばれる 1または 2
1-6
個の置換基を有してレ、てもよレ、フエ二ル基を示す。 ]で表される化合物。
[0146] (2) !^'が式：—ORla' (Rla 'が C アルキル基を示す）で表される基であり、
1-6
式： [0147] [化 39]
Figure imgf000037_0001
[0148] で表される基が式:
[0149] [化 40]
Figure imgf000037_0002
[0150] で表される基であり、
Xおよび Yが共にメチレンである力、または Xが酸素原子で Yがー NH であり、かつ
Ar'が 2個のハロゲン原子を有していてもよいフエニル基（例、 2—クロロー 4 フルォ 口フエニル基など）である化合物 (11)。
[0151] (3)ェチノレ 6- (ベンジルスルホニル) -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (化合物
1)、
ェチル 6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（ 化合物 2)、
ェチル 6_[(2，4 -ジフルォロベンジル)スルホ二ル]- 1 -シクロへキセン- 1-カルボキシラ ート (化合物 3)、
ェチル 6_[(2-クロ口- 4-フルォロベンジル)スルホニル] -1-シクロへキセン- 1_カルボ キシラート (化合物 4)、
ェチル （_)_6_[(2_クロ口- 4_フルォロベンジル)スルホ二ル]- 1 -シクロへキセン- 1-力 ルポキシラート (化合物 5)、
ェチル （+ )_6_[(2_クロ口- 4_フルォロベンジル)スルホ二ル]- 1 -シクロへキセン- 1-力 ルポキシラート (化合物 6)、
ェチル 3-[(2，4-ジフルオロフェニル)スルファモイル] -3,6-ジヒドロ- 2H-ピラン- 4-力 ルポキシラート (化合物 7)、および
ェチル 3-[(2-クロ口- 4-フルオロフェニノレ)スルファモイル] -3, 6-ジヒドロ- 2H-ピラン- 4 -カルボキシラート (化合物 8)。
[0152] (4)ェチノレ 6-[(2-クロ口- 4-フルォロベンジル)スルホニル] -1-シクロへキセン- 1-力 ルポキシラート（化合物 4)、
ェチル （+)_6_[(2_クロ口- 4_フルォロベンジル)スルホ二ル]- 1 -シクロへキセン- 1-力 ルポキシラート (化合物 6)、および
ェチル 3- [(2-クロ口- 4-フルオロフェニル)スルファモイル]- 3,6-ジヒドロ- 2H -ピラン- 4 -カルボキシラート（化合物 8)。
[0153] 式 (I)、（Π)で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、それぞれの 立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるもの である。
さらに、式 (I)で表される化合物が式 (Ice)または (Inn)で表される化合物である場合 及び式 (Π)で表される化合物の式 (b)が式 (bl)であり、 sおよび tが 1である場合は、そ れぞれシクロアルケンもしくはシクロへキセン環内の不斉炭素に基づぐ光学異性体 が存在する力 それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のレヽず れもが本発明に包含されるものである。
[0154] 本発明の医薬に用いられる化合物 Aは、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との 塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることが できる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金 属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アン モニゥム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルァミン、トリエ チノレアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァ ミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が用い られる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などと の塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマ ール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン 酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性ァ ミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が用いられ 、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、ァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用 いられる。
[0155] 化合物 Aまたはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃 酸などによる反応により化合物 Aに変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、 加水分解などを起こして化合物 Aに変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを 起こして化合物 Aに変化する化合物をいう。化合物 Aのプロドラッグとしては、化合物 Aのァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物 Aのァミノ 基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、 2—ヒドロキシプロ ピオニル化、 2—ァセトキシプロピオニル化、（5—メチノレ一 2_ォキソ一1 , 3 _ジォキ ソレン _4_ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 tert_ブチル化された化合物など）；化合物 Aの水酸基 がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物 Aの水酸基 がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシニル化、フマリ ノレ化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物 A のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物 Aのカルボキシ ノレ基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメ チルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ二 ルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5 メチノレー 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソレン 4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボ二ルェチ ルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物 は自体公知の方法によって、化合物 Aから製造することができる。
また、化合物 Aのプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子 設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で化合物 Aに変化する ものであってもよい。
[0156] 化合物（I)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、 自体公知の方法、例えば、 W 099Z46242に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って、また化合物 (II) またはその塩あるいはそのプロドラッグは、 WO01/10826に記載の製造法あるい はそれに準じる方法に従って製造することができる。
[0157] また、光学活性化合物またはその塩が、鏡像体を含んでいる場合には、これを通常 の分離方法、例えば、光学活性酸 (例、カンファースルホン酸など）または光学活性 塩基（例、 1 メチルベンジルァミンなど）との塩を生成させるジァステレオマー塩法 や、光学活性なホスト分子（例、 1 ,6-ビス（2-クロロフヱニル） -1 ,6-ジフヱニルへキサ -2 ，4-ジイン— 1 , 6—ジオール）を用いる包接化合物法や、各種クロマトグラフィー（例、 光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーなど）、分別再結晶などの分離手段に よって、光学的に純粋な化合物を得ることができる。
[0158] 化合物 Aまたはその塩あるいはそのプロドラッグ（以下、包括的に化合物 Aという） は水和物であっても無水和物であってもよい。
また、化合物 Aは同位元素（例、 3H、 14C、 35S、 1251など）などで標識されていてもよい
[0159] 本発明におけるシクロアルケン化合物および化合物 Aを含む TLRシグナル阻害物 質は、人体に対する安全性が高ぐ医薬 (例えば、各種疾病の予防 ·治療剤）、動物 薬などとして、哺乳動物 (例、ラット、マウス、モルモット、サル、ゥシ、ィヌ、ブタ、ヒト等） に用いられる。
[0160] 本発明における TLRシグナル阻害物質は、低毒性であり、 IL (lnterleukin) 2、 IL —3、 IL— 8、 IL— 10、 IL— 1 2、 IL— 1 7、 MIP (macrophage inflammatory protein) —2、 Kし (keratmocyte denved—cnemokine)、 -M— C¾F ^granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)、 IFN (interferon)― yおよびプロスタグランジン E2などか ら選ばれる因子の産生抑制剤または発現抑制剤などとして有用である。本発明にお ける TLRシグナル阻害物質は、これら因子の 1種の産生または発現を抑制してもよく 、 2種以上を抑制してもよい。
[0161] また、本発明における TLRシグナル阻害物質は、低毒性であり、 ATF2 (Activated transcription factor 2)、 JNK、c- Jun N-terminal kinase)、 p38MAPキナーセ mitoge n-activated protein kinase)、 I κ Bひ、 ERKl / 2、 p90RSK、 STAT2 (Signal trans ducer and activator of transcription 2)および p70 S6キナーゼなどから選ばれるリン 酸化酵素の阻害剤 (例、活性阻害剤、産生抑制剤、発現抑制剤)などとしても有用で ある。本発明における TLRシグナル阻害物質は、これらリン酸化酵素の 1種を阻害し てもよく、 2種以上を阻害してもよい。 [0162] さらに、本発明における TLRシグナル阻害物質は、低毒性であり、 COX-Il (cyclo oxygenase— II)、 IL— 10、 Mし P (monocyte chemoattractant proteinノ—1/ 3、 MIP — 1 a、 R ANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted)、 フフスミノーゲン'ァクチべータ1 ~ ·インヒビター (plasminogen activator inhibitor)、 G — C¾P (granulocyte colony-stimulating factor)、 FasdTL原 (Fas antigen)、 MIF、migr ation inhibition factor)、 MMP (マトリックスメタ口プロテア一ゼ）一 9、 A20、アデノシ ン A2b受容体（Adenisine A2b receptor) ,ァノレギニンサクシネート合成酵素（arginino succinate synthetase)、 bcl— 3、カスノ 1— i — 11 (Caspase-丄丄 、 Cし Rl (chemokine receptor 1)、サイト力イン誘導 SH2含有タンパク質（Cytokine inducible SH-2-contai ning protein)、 Fc受容体（Fc receptor)、ガレクチン一 9 (Galectin-9)、グァニレート 結合タンパク質一 2 (Guanylate binding protein-2)、ヒスチジンデカルボキシラーゼ（h istidine decarり oxylase)、 IL—丄 β、 IL— 1受 体/ンタコ二スト (IL_1 receptor antag onist)、 IL 18、 IL 4受容体（IL- 4 receptor)、 IL 6、誘導性 NO合成酵素（indue iblenitric oxide synthase)、インタ1 ~~フエロン調節因ナ (Interferon regulatory factor)、 IP— 10 nterferon- γ inducible protein- 10)、 JAK2 (Janus kinase 2)、 MHC (major histocompatibility complex)、 MCP— 3、 MIP— 2、 P2X4、リン酸化酵素 PACl (ph osphatase PACl)、血清アミロイド A (serum amyloid A)、 TNF受容体（TNF receptor) 、 TNF受容体関連因子（TNF receptor associated factor)など、特に COX— II、 IL— 10、 MCP—l/3、 MIP— 2、 RANTES、 P2X4、プラスミノーゲン'ァクチべ一ター 'インヒビター、 G— CSF、 Fas抗原、 TNF受容体、 Fc受容体、ガレクチン 9、ヒスチ ジンデカルボキシラーゼ、 IL— 1受容体アンタゴニストまたは MMP— 9の発現抑制 剤剤などとして有用である。本発明における TLRシグナル阻害物質は、これらの 1種 の発現を抑制してもよぐ 2種以上を抑制してもよい。
[0163] さらに、本発明における TLRシグナル阻害物質は、低毒性であり、例えば、アポト 一シス（Apoptosis)、細胞死受容体 (Death receptor)、 Akt/PKB (Protein kinase B)、 MAPキナーゼ (Mitogen—activated protein kinase)、 G タンノ ク (G-protein)、糸田月包 周期制御（Cell cycle control)、転写制御（Translation control)、タンパクァシル化（P rotein acetylation)、プロテアソーム (Proteasome)、 Wnt/ β -カテニン (Wnt/ β -Cate nin)、細胞骨格（Cytoskeletal)、インシュリン受容体（Insulin receptor)、 Erb/Her、 B 細胞受容体 (B-cell receptor)、 T細胞受容体 (T-cell receptor)、 NF- κ Β (nuclear fa ctor- κ B)、 TGF— β (transforming growth factor-beta)、 Jak/Stat (Janus kinase/ sign al transducer and activator of transcription)、シクロォキシゲナ^ ~ゼ (Cyclooxygenas e)、リポキシゲナーゼ (Lipoxygenase)、 eIF4E結合タンパク（ eIF4E binding protein) 、 Ablesonタンノ、クチ口シンキナー" t (Ableson protein tyrosine kinase)、ァァニレート シクラーゼ A (Adenylate cyclase)、ヒストンァセチノレトフンスフエラーゼ (A histone acet yltransferaseノ、 ADAP (Adhesion and degranulation adaptor protein)、饥原 (Antigen) 、プログラム細胞死タンパク一 8 (Programmed cell death protein 8)、 AKT8ウィルス 発癌遺伝子細胞ホモログ（AKT8 virus oncogene cellular homolog)、 AMPK (AMP-ac tivated protein kinase)、ァァノシンヌクレオチド転移チヤネノレ (Adenine nucleotide tr anslocation channel)、 AP-l (Activator protein 1) (c-jun ana c-fos)、 APAF-l (Apop totic protease activating factor 1)、 ΑΡϋ (Adenomatous polyposis coli)、 β— APP ( β -Amyloid precursor protein)、 APP (Acute phase proteins)、 APS ( Adapter protein with a PH and SH2 domain)、 ASP (Agouti switch protein)、 ASK (Apoptosis signal- regulating kinase) (例えば、 ASK1)、 Atf2 (Activating transcription factor 2)、 ATM ( Ataxia telangiectasia-mutated protein kinase)、 ATR (ATM and Rad3~related protein kinase)、 BAFF/ BLyS (B cell activating factor of TNF family/ BLyS)、 BAM32 (B- cell adaptor molecule 32 kDa)、 BCAP (B- cell adaptor for PI3K)、 BcllO (B-cell leuke mia 10 protein)、 Be卜 2関連タンパク Al (Beト 2- related protein Al)、 BID (A BH3 dom ain-only death agonist protein)、 Blimp- 1 (B_lymphocyte_induced maturation protei n 1)、 BLyS /BAFF (B lymphocyte stimulator/ BAFF)、 BR3/BAFF- R (BLyS recep tor 3/ BAFF-R)、 BRCA (Breast cancer growth suppressor proteinノ、 Btk (Bruton，s tyrosine kinase)、 β - TrCP ( β -transducin repeat-containing protein)、 GRF2 (Gua nine nucleotide— releasing factor 2)、 CAD (Caspase— activated deoxyribonuclease)、 カノレモァュリン (Calmodulin)、 CaMK (Calcium/ calmodulin— dependent kinase)、 cAM P (Cyclic adenosine monophosphate)、 CAP (c-Cb卜 associated proteinノ、 pl30CAS (C rk— associated substrate)、 Caspases (Cysteine proteases with aspartate specificity) 、力べオリン（Caveolin)、 v_Cbl発癌遺伝子の細胞ホモログ（Cellular homologue of t he v-Cbl oncogene;、 CBP (CREB binding protein)、 CDC (し ell division control prot ein)、 CDK丄 cyclin-dependent kinase 1)、 CDK1 (Cyclin-dependent kinase 1)、ュビ キノン共役 (E2)酵素（A ubiquitin conjugating (E2) enzyme)、キナーゼ結合シャぺ口 ン (A kinase- binding chaperone)、 Rhoファミリー低分子 GTPase (Small GTPase of Rh o family)、 CDK (Cyclin-dependent kinase)、 CHK (Checkpoint kinase)、 CHOP-10 ( C/EBP homologous protein 10)、 c— IAP (し ellular inhibitor of apoptosis protein)、 Cip
(CDK- interacting protein)、 CIS (Cyto ine inducible SH2- containing protein)、カゼ インキナ^ ~ゼ (Casein kinase)、 v—myb細胞 モログ (し ellular homologue of avian mye loblastosis virus oncogene)、 c—myc ^田月包ホモログ (Cellular homologue of avian myelo cytomatosis virus oncogene)、 COT (Cancer osaka thyroid)， S/l ナ1 ~ (a S/T ki nase)、 cPLA2 (Cytoplasmic phospholipase A2)、 CREB (cAMP response element-bi nding proteinノ、 CT10肉重発 遺 1； ^子細胞ホモログ (CT10 sarcoma oncogene cellul ar homologノ、 CTMP (し arboxy卜 terminal modulator protein)、シブンノレグリセロ^ ~ノレ Diacylglycerol)、 DAPキナ^— (Death-associated protein kinase)、 Daxx (Fas deatn domain-associated protein)、 DIABLO (Direct IAP omding protein with low pi)、 DA Pキナーゼ（DNA-activated protein kinase) , E2F転写因子ファミリーのメンバー（Me mber of the E2F transcription factor family)、 DCP4 (Deleted m pancreatic cancer 1 ocus 4) (Smad4)、細胞死受容体（Death receptor)、 Dishevelled, E2F- and DP-様サ ブユニットを含む 与因子ファミリ^ ~ (Transcription factor family including E2F- and DP— like subunits)、 eEF(Eukaryotic elongation factor) ^細胞死受容体 3 (Death recep tor 3)、二本鎖 RNA (Double- stranded RNA)、 EF (Eukaryotic elongation factor)、 E GRl (Early growth response protein 1)、 elF (Eukaryotic initiation factor)、 Etsドメイ ンタンノ ク (Ets domain protein)、 ENaC (Epithelial sodium channel)、 Epac (Exchange protein activated by cAMP)、小胞体 (Endoplasmic reticulum)、エストロゲン受容体 ( Estrogen receptor)、 ERK (Extracellular signal-regulated kinase)、 C— ets— 1タンノ ク ( C-ets-l proteinノ、皐 " 因ナ (a transcription factor)、 FADD (Pas- associated protein with death domain)、 FAK (Focal adhesion kinase)、 Fc- y Rll-b (Immunoglobulin y Fc region receptor Π-Β)、 FKHR (Forkhead in rhabdomyosarcoma)、 FLIP (FLICE ( Caspase-8) inhibitory protein)、 FRAP (FKBP12_rapamycin_associated protein)、 FR S2 (Lipid anchored Grb2 binding protein activated by FGF receptor)、 Srcファミリー プロトオンコジーンタンノ クキナーゼ (A Src family proto— oncogene tyrosine— protein kinase)、 Gab l (GRB2- associated binder- 1)、 GADD34 (Growth arrest and DNA dam age protein 34)、 GADD45 (Growth arrest and DNA damage protein 45)、 GAPs (GT Pase activating proteins)、 IFN yー活十生ィ匕酉己歹 [J (IFN y -activated sequences)、 gas退 1z ^子 2 (Growth arrest-specific gene 2)、 GCK (Germinal center kinase)、 Gし S2 (Gene ral control of amino acid biosynthesis protein 2)、 S/Tキナ' ~セ (an S/T kinase)、 G C 5 (General control of amino acid biosynthesis protein 5)、 GEF (Guanine nucleotid e exchange factor)、グノレコ^ ~ストフンスポ^ ~タ1 ~タイプ 4 (Glucose transporter type 4) 、 し Rs (G- protein coupled receptor)、 rb2 (Growth factor receptor-bound protei n 2)、 Grb lO (Growth factor receptor-bound protein 10)、 GRIP (Glucocorticoid rece ptor interacting protein)、 GRK (G- protein coupled receptor kinase)、 GSK- 3 β (Gly cogen synthase kinase-3 β )、ヒストンデァセチラーゼ (Histone deacetylase)、 HMG ( High moDility group)、 HPK (Hematopoietic progenitor kinase)、 HRI (Hemm— regulate a inhibitor)、 HRKタンノ ク (Harakiri protein)、 Hrk (an activator of apoptosis)、 HSP2 7 (Heat shock protein 27)、 IAP (Inhibitor of apoptosis)、 ICAD (Inhibitor of caspase— activated deoxyribonuclease)、 NF_ κ B阻害因子 (Inhibitor of NF_ κ B)、 I κ Bキナ ーゼ ( B kinase)、 CDK4阻害因子（Inhibitor of CDK4)、 IRS (Insulin receptor subst rate) (例えば、 IRS_1)、 ISRE (Interferon-stimulated response element)、 JAK (Janus-f amily tyrosine kinase)、 JIPl (JNK interacting protein 1)、 JNK (Jun N- terminal kinase )、 KSR (Kinase suppressor of Ras)、 DLC (Dynein light chain, cytoplasmic)、 DSP (Du al-specincity phosphatase)、 MALTl (Mucosa- associated lymphoma translocation pr otein 1)、 MAPKAPK-2 (MAP kinase activated protein kinase 2)、 MDM2 (Murine do uble minute 2)， p53 連発 通 isナ (a p53- associated oncogene)、 MEF-2 (Myocyt e enhancer factor 2)、 MAPK/Erkキナーゼ（MAPK/Erk kinase)、 MAPK/Erkキナー ゼキナ^ ~ゼ (MAPK/Erk kinase kinase)、 mlg (Membrane immunoglobulin)、 MKP (MA P kinase phosphatase)、 MLK (Mixed lineage kinase)、 MNK (MAP kinase interacting kinase)、 MPl (MEK partner 1 )、 MSKl (Mitogen and stress activated kinase 1 )、 mT OR (Mammalian target of rapamycin)、 MDF (Myogenic determination factor)、 DYRK (A dual-specificity protein kinase)、 Nckアダプタ1 ~タンノ ク (Nck adaptor protein)、 NCoR (Nuclear receptor corepressor)、 NF- AT (Nuclear factor of activated T- cells) NF K B (Nuclear factor κ B)、 NIK (Nuclear factor κ B induced kinase)、 Damagei タンパク（Damagei protein)、アポトーシス誘導性 BH3含有タンパク（a proapoptotic B H3- containing protein)、 uct-2 (Octamer- binding transcription factor 2)、 p l9ARF p l9 alternative reading frame protein)、 TS tumor suppressor)、ヒストンズセチノレト フンスフエフーゼ (A histone acetyltransferase)、癌卬制十生タンパク (Tumor suppresso r protein that protects from DNA damage)、 RSK (90 kDa ribosomal S6 kinaseノ、 PAB P (Poly(A) tail-binding protein)、 PAIPlおよび 2 (Polyadenylate binding protein intera cting proteins 1 and 2)、 PARP (Poly(ADP_ribose)polymerase)、パキシリン (Paxillir 、 PCAF (p300/CBP— associated factor)、 p/CIP (p300/CBP— interacting protein)、 C GI-PDE B (cGMP— inhibited 3，，5，_cyclic phosphodiesterase B)、 PDK (3-phosphoinos ltide-dependent protein kinase)、 PEK (Pancreatic eukaryotic initiation factor 2 a _s ubunit kinase)、 PERK (Type I transmembrane ER-resident protein kinase)、 PI3K (P hosphoinositide 3 kinase)、 PIAS (Protein inhibitors of activated Stats)、 Ptdlns(3,4) P2 (Phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate)、 PtdIns(3,4,5)P3 (Phosphatidylinositol 3， 4,5-trisphosphate)、 PKA (Protein kinase A)、 PKC (Protein kinase C)、 PKR (dsRNA -dependent serine/threonine protein kinase)、 PLC- β (Phospholipase C β ) PLC - y (Phospholipase C γ )、 Plk-l (Polo-like kinase 1 )、 PLA2 (Phospholipase 2A)、 ホスホプロテインホスファターゼ- 1 (Phospho- protein phosphatase 1)、ホスホプロティ ンホスファタ ~セ -2A (Phospho- protein phosphatase 2A) Λ PPAR y (Peroxisome prol iferator— activated receptor y )、 PR (Progesterone receptor)、 PRAK (p38 regulated activated kinase)、 PRK2 (Protein kinase C- related kinase 2)、 PTEN (Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10)、 PUMA (p53 upregulated modul at or of apoptosis)、 PYK2 (Proline- rich tyrosine kinase 2)、 RAIDD (RIP- associated ICH/CED— 3-homologous protein with a death domain)、 Ras関連タンパク RAP_1A ( Ras-related protein RAP—1A)、 RasGRP (Ras guanyl nucleotide releasing protein;、 pRB(Retinoblastoma protein )、 TS (a tumor suppressor)、 RGS (Regulator of G-prot ein signaling)、 RIP (Receptor-interacting proteinノ、 ROCK (Rho— associated, coiled— coiト containing protein kinase)、 RTK(Receptor tyrosine kinase )、 RXR (Retinoid X receptor) , SSUリボソームタンパク S6 (Small subunit ribosomal protein S6)、 SAPK (St ress- activated protein kinase)、 SCF (Skp-cdc53-F-box ubiquitin ligase complex)、 S GK (Serum/glucocorticoid- regulated kinase)、 ^hc (SH2- containing col
lagen- related proteins)、 SHP-l (SH2- containing phosphatase 1)、 SHP-2 (SH2-con taming phosphatase 2)、皐 ~ コレフ。レッサ1 ~ (A transcriptional corepressor)、 SKP2( S - phase kinase associated protein 2 )、 SMAC(Second mitochondria-derived activat or of caspase )、 Smad (Contraction of Sma and Mad (Mothers against decapentapleg icノ)、 SMRT (Silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor)、 SN AREs (Soluble N- ethylmaleimide attachment protein receptors)、 SOCS (Suppressor of cytokine signalling)、 Sos (Son of sevenless) GEF (guanine nucleotide exchange fa ctor)、 SRC-1 (Steroid receptor coactivator 1)、 SRF(Serum response factor )、 STA T(Signal transducer and activator of transcription )、チロシンプロフ-インキナ1 ~ゼ Syk (Tyrosme-protein kinase ^yk 、 ^ynip (Syntaxm 4 interacting protein)、 TAB (TAKl binding protein)、 TAFs (TBP- associated factors)、 TAK (TGF β activated kinase )、タリン（Talin)、 tBid (Truncated Bid)、 TBP (TATA-binding protein)、 GTP結合タ ンパク TCIO (GTP- binding protein TCIO)、 ThF (T- cell factor)、 TF (Transcription factor)、 TH (Tyrosine hydroxylase)、 Tip (HIV- 1- Tat interactive protein)、 TNF (T umor necrosis factor)、 TR (Thyroid hormone receptor)、 TRADD (TNF receptor- 1 - associated death domain protein)、 TRAF(TNF receptor-associated factor 2 )、 one Fプロト癌遺伝子（The one F proto-oncogene)、 ABL、 ACTR2B、 AKT1、 AKT2、 ALK 、 ALKl (ACVRL1)、 ANP (NPR1)、 ARG (ABL2)、 ATM ATR、 AurA、 AurB、 Axl、 B CR、 BMPR1A、 BMPR2、 B - RAF、 BRD4、 BRK、 BTK、 BUB1、 BUBRl (BUB1B)、 CDC 2 (CDK1)、 CDK2、 CDK4、 CDK6、 CDK9、 CHK1、 CHK2、 CKl δ and CKl 、 CKl ε (CSNK1 ε )、 CK2 a 1 and CK2 a 2 (CSNK2 a 1/2)、 COT/TPL2, CTK/MATK, C YGD (GUCY2D)、 CYGF (GUCY2F)、 DAPK1、 DMPK1、 DNAPK、 DyrklA、 eEF2K ( CaMKIII), EGFR、 Eph family, EphAl、 EphA2、 EphA3 (HEK)、 EphB2、 EphB4 (HTK) 、 Erk5 (BMK1)、 FAK (PTK2)、 FER、 FES、 FGFR1、 FGFR2、 FGFR3、 FGFR4、 FGR、 FLTl (VEGFR1)、 FLT3、 FLT4 (VEGFR3)、 FMS (CSF1R)、 FRAP (mTOR)、 FYN、 GS K3 a および GSK3 β、 Her2 (ErbB2)、 Her3 (ErbB3)、 Her4 (ErbB4)、 HGK (ZC 1)、 HI PK1、 HIPK2、 IGF1R、 IKKひ、 IKK β、 ILK、 I 、 IRAK2、 IRAK4、 JAK1、 JAK2、 JAK 3、 JNK1、 JNK3、 KDR (FLKl , VEGFR2)、 KIT, LATS1、 LATS2、 LCK、 LIMK1、 LKB l
(STK11)、 LYN、 MEK1 ,2、 MER、 MET, MISR2 (AMHR2)、 MKK3 (MAP2K3)、 MKK4 (MAP2K4)、 skMLCK (MYLK2)、 MLK4、 MST4、 MY〇3A、 NEK1、 NEK2、 NEK8、 p38 (ひ， j3 , γ , δ )、 PAK3、 PAK4、 PDGFRひ、 PDGFR β、 PEK (PERK), PHK y 2、 PIM1、 PIM2、 PIM3、 PINK1、 PKC 、 PKC β、 PKC δ、 PKC ε、 PKC η、 PKC y、 PKC Θ、 P KR (PRKR), PLK1、 PRKX、 PRKY、 RAF1 (c-Raf), RET, RHOK、 RNAseし、 R0CK1、 R0CK2、 RON, ROR2, ROS、 p70S6K (RPS6KB 1), RSK2 (RPS6KA3), SGK1、 SRC、 S YK、 TGF i3 Rl (ALK5)、 TGF j3 R2、 TIE2 (TEK)、 TRKA (NTRK1)、 TRKB (NTRK2), TRKC (NTRK3), TYK2、 TYR03 (SKY), WNK1、 WNK4、 YES、 ZAP70、 CCL5、 CCL 15/Leukotactin, CCL22、 CCL28、 CINC- 1、 CXCL 11、 Eotaxinヽ Fractalkine、 Gro a - y、 Gro- β および- y、 Gro- 1、 ICOS、 IFN- γ、 IL_la、 IL- lb、 IL_1 receptor antag onist、 IL- 2、 IL- 6、 IL- 8、 IL- 9、 IL— 10、 IL— 11、 IL— 12 (p40)、 IL- 13、 IL- 15、 β -Interfe ron、、 KC、 LIX (mouse), ENA- 78 (CXCL5)および GCP- 2 (CXCL6) (human), LTA ( Lymphotoxin a )、 LTB (Lymphotoxin β )、 MCP- 1/JE、 MIP- 1 α , ;3、 aka (LAG- 1)、 MIP— 2、 MIP-3ひ/ CCL20、 mob— 1、 ENA- 78 (Neutrophil activating peptide-78)、 R ANTES, TCA3、 T細胞活性遺伝子 3 (T- cell activation gene 3)、 TNFひ、 TNF β、 T RAIL (aka Apo2 ligand)、 TFF3 (Treefoil factor), VEGI、免疫受容体（Immunorecepto rs)、 B7.1 (CD80)、 BRL_1、 CCR5、 CCR7、 CD 137、 CD 154、 CD3 y、 CD86、 CD23 (F c epsilon receptor II) 、 ICOS、 IL—2受容体ひ鎖（IL— 2 receptor -chain)、ィムノグロ プリン C y 1 (Immunoglobulin C γ 1)、ィムノクロプリン γ 1 (Immunoglobulin γ 1)、ィム ノグロフリン γ 4(Immunoglobulin γ 4入 ムノクロフリン直鎖 (Immunoglobulin heavy c hain)、ィムノグロブリン K軽鎖（Immunoglobulin k light chain)、インバリアント鎖 II(Inva riant Chain II )、キュン B l受容体（Kinin Bl Receptor)、 MHCクラス I(H- 2Kb) (MHC class I (H- 2Kb))、 MHCクラス I HLA-B7 (MHC Class I HLA-B7)、 β—2ミクログロブ リン（ j3 2 Microglobulin)、 Nod2、 plgR (Polymeric Ig receptor)、 T細胞受容体 β鎖 (Τ -cell receptor j3 chain)、 T細胞受容体/ CD3 y (T- cell rec印 tor/CD3 y )、 TLR- 2、 T LR9、 TNF-受容体（TNF-Rec印 tor)、 p75/80 (CD 120B)、抗原提示に関与するタン ノヽク (Proteins involved in antigen presentation)ネ甫体 B (Complement B)、ネ甫体成分 3 (Complement component 3)、ネ甫体 ¾；容体 2 (Complement Receptor 2)、プロァァソ 1 ~ ムサブユニット LMP2 (Proteasome Subunit LMP2)、ペプチドトランスポーター TAP1 (P eptide Transporter TAP1)、タハシン (Tapasin)、糸田胞接 分子 (Cell adhesion molec ules) , DC-SIGN, ELAM-1 (CD62E, E -セレクチン（E- selectin) )、エンドグリン（Endog lin)、フイブロネクチン（Fibronectin)、 ICAM- 1、 MadCAM_l、 P_セレクチン（P_selecti n)、テネイシン- C (Tenascin-C)、 VCAM_1、 APP (Acute phase proteins)、アンジォ テンシノーゲン（Angiotensinogen)、 β -デフェンシン- 2 ( β -defensin-2)、 C4b結合タ ンパク（C4b binding protein)、補体因子 B (Complement factor B)、補体因子 C4 (Co mplement factorし 4)、 CRP (し— reactive protein)、 LBP (Lipopolysacchande binding protein)、ペントラキシン PTX3 (Pentraxin PTX3)、 SAAs (Serum amyloid A proteins ) (SAA1 , SAA2, SAA3)、組織因子- 1 (Tissue factor- 1)、 u- PA (Urokinase- type plasm inogen activator)、ストレス応答遺 子 (Stress response genes)、ァンンオアンシン II ( Angiotensin 11)、 CYP2E1、 CYP2C 11、 COX- 2、フェリチン H鎖（Ferritin H chain)、 5- リポキシゲナーゼ (5_Lipoxygenase (guinea pig))、 12 -リポキシゲナーゼ (12_Lipoxyge nase)、 iNOS (Inducible NO-Synthase)、 MAP4K1、 Cu/Zn SOD、 Mn S〇D、 NQOl (N AD(P)H quinone oxidoreductase (DT— diaphorase))、ホスホリノ ーゼ A2 (Phospholipas e A2)、 Alアデノシン受容体（Al adenosine receptor)、 ADAM 19,アミ口ライド感受性 ナトリウムチヤネノレ（Amiloride-sensitive sodium channel)、 ひ 2B-アドレナリン受容体（ 2B-adrenergic receptorノ、フフンキニン B l-受 体 (Bradykimn B l-Receptorノ、 CD 23、 CD69、 EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) , ErbB2、 Gall受容体（Gall Receptor)、 Lox - 1、 Mdrl、 μ -ォピオイド受容体 ( μ -opioid receptor)、ニューロぺプ チド Y-Yl受容体（Neurop印 tide Y-Yl receptor) , NMDA受容体サブユニット 2A (N MDA receptor subunit 2A NMDA受容体サブユニット 2A ) (rat)、 NMDA受容体サブ ユニット NR- 1 (NMDA receptor subunit NR-1(GRIN1 gene))、 PAF受容体 1 (PAF rec eptor 1)、 RAGE (receptor for advanced glycation end products)、アポト" ~シス調即 因子（Regulators of apoptosis)、 Bax、 Bfll/Al、 Be卜 xL、 Be卜 2、 B7- Hl、カスパーゼ- 11 (Caspase-11)、 Nrl3、 c_FLIP、 CD95 (Fas)、 FAP-1 (Fas-associated phosphatase -1)、 Fas-リガンド（Fas_Ugand)、 IAPs、 IEX- 1し、 TRAF_1、 TRAF- 2、 T2BP (TRAF_ 2 binding protein) (Carp),増殖因子，リガンドおよびその調節因子（Growth factors, li gands, and their modulators)、アンジォポェチン（Angiopoietin)、 BMP— 2、 G_CSF、 G M-CSF、 HGF/SF、 EPO、 IGFBP_1、 IGFBP_2、 M-CSF (CSF_1)、 NK_1R、 NK4、 PD GF B鎖（PDGF B chain)、 P1GF、プロエンケフアリン（Proenk印 halin)、プロラクチン（ Prolactin)、幹細胞因子（Stem Cell Factor)、トロンボスポンジン- 1 (Thrombospondin- 1 (TSP- 1))、トロンボスポンジン- 2 (Thrombospondin- 2 (THBS2))、 VEGF C、 ERGs ( Early response genes)、 B94、 Egr- 1、 p22/PRLrl、 p62、 TIEG、 |s¾ "因子 (Transcnptio n factors)、 A20、 ,ンドロゲン受谷体 (Androgen receptor)、 CDX1、 c-fos (fish gene) 、 c- myb、 c- myc、 c- rel、 E2F3a、 Ε1β、 ELYS, ETR101、 Gata- 3、ダルココルチコイド受 容体（Glucocorticoid receptor)、 IRF_1、 IRF_2、 IRF_4、 IRF_7、 IkB_ a、 IkB_ ε、 jun B、 Mail, nfkb2、 nfkbl、 NURR1、 p53、 relb、 Snail, Sox9、 Stat5a、 Tfec、 WT1、アデノウ イノレス (E3 region) (Adenovirus (E3 region))、 トリ白血病ウイノレス (Avian Leukosis Viru s)、ゥシ白血病ウィルス（Bovine Leukemia Virus)、 CMV、 EBV (Wp promoter), HBV (pregenomic promoter), HIV- 1、 HSV、 JC Virus, HPV type 16、 SIV、 SV- 40、 ABCト ランスポーター（ABC Transporters) , N_ァセチルダルコサミニルトランスフェラーゼ I ( N-acetylglucosaminyltransferase I (rat gene))、 ADH、 ARP1 (ARF-related protein- 1 )、ァノレギニノコノヽク酸シンターゼ (Argininosuccinate synthetase)、ァロマターゼ (Aro matase (promoter II))、 a 1ACT、 BACE、カテブシン B(Cath印 sin B )、カテブシン L(C athepsin L )、セフミドグリコ、ンノレトランスフエフーゼ (Ceramide glycosyltransferase)、キ テナーゼ 3様タンノヽク (Chitinase 3— like protein)、 CRAD1 (cis-retinoid/ androgen de hydrogenase type 1)、 CRAD2 (cis-retinoid/ androgen dehydrogenasetype 2)、コフゲ ナーゼ 1 (Collagenase 1)、 Cu/Zn_SOD、ジヒドロジオールデヒドロゲナーゼ（Dihydro diol dehydrogenase) , DYPD、 DNASIL2、 EL、 EN02、 GAD67、 GD3_シンターゼ（GD 3-synthase)、ゼラチナーゼ B (Gelatinase B)、 GSTP1_1、 GCL (Glutamate-cysteine li gase)、GCLC、 GCLM (Glutamate-cysteine ligase modifier)、 y グノレタミノレシスアイ ンシンターゼ ( γ glutamylcysteine synthetase) ,グノレコース卜 6_リン酸デヒドロゲナー ゼ (Glucose 1—6— phosphate dehydrogenase)、 sGしひ (1) (Soluble Guanylyl cyclase ( 1))、 へノ ラナーゼ (Heparanase)、 H〇_l、ヒアノレロン酸シンターゼ (Hyaluronan synth ase)、 l lbHSD2、 H+- K+ATPase ひ 2、ヨウドサイロニンデョウジナーゼ（Iodothyronine deiodinase) (type 2)、 L-PGDS (Lipocalin-type prostaglandin D synthase)、リソザィム (Lysozyme) , Mthfr、 MKP_1、 MMP-3 (matrix metalloproteinaase-3) , MMP-9 (matri x metalloproteinase-9)、 iNOS、 PDE7A1、 PIM_1、 Plk3、 PP5、 PKCdelta, PLCdelta 1 、 PTGIS、プロスタグランジンシンターゼ（prostaglandin synthase)、 PGES、プロスタグ ランジン Eシンターゼ（prostaglandin E synthase)、 RACK1、 REV3、セルピン 2A (Serpi n 2A)、 SIAT1、 SNARK, SUV3、 TERT (mouse),トランスグルタミナーゼ（Transglutami nase)、 type II-sPLA2 (Type Π-secreted phospholipase A2)、キサンチンデヒドロゲナ ~~ゼ (Xanthine Dehydrogenase)、 Α β Η十 J、 - 1- ALrP ( -1 acid glycoprotein)、 a -フエトプロテイン（ a -fetoprotein)、 ΑΜΗ、 β -アミロイド（ β -amyloid)、アポリポタ ンパク C III (Apolipoprotein C III)、ァポリポタンパク E(Apolipoprotein E)、バイグリ力 ン（Biglycan)、 BRCA2、力バオリン- 1 (Caveolin-1)、クローン 330 (Clone 330)、クロー ン 156 (Clone 156)、クローン 68 (Clone 68)、 p21_CIPl、クローディン- 2 (Claudin-2)、 a 2(1)コラーゲン（ α 2(1) collagen)、コネキシン 32 (Connexin32)、サイクリン D l(Cyclin D 1 )、サイクリン D2(Cyclin D2)、サイクリン D3(Cyclin D3)、 DMT1、エンドセリン 1 (End othelin 1)、エフリン _A1 (Ephrin-Al)、第 VIII因子（Factor VIII)、フェリチン重鎖（Fer ritin Heavy Chain)、 Gadd45 β、 Galpha i2、 GIF,ガラクチン 3 (Galectin 3)、 GBP_1、 ε -Globin、 GS3686、 HMG14、 K3ケラチン（K3 Keratin)、 K6ケラチン（K6 Keratin)、 K15ケラチン（K15 Keratin)、ラタトフエリン（Lactoferrin)、ラミニン B2鎖
(Laminin B2 Chain)、 Mtsl、 MNE1、 Mucin (MUC— 2)、 Mxl (bovine), Nafl、 NGAL (N eutrophil gelatinase-associated lipocalin)、 NLF1、 pl l、 PA28、 PAト 1、 Pax8、 PCBD、 パーフォリン (Perforin)、 PGK1、 POMC、 rnCGM3 (Pregnancy- specific glycoprotein) 、プロダイノノレフィン（Prodyno卬 hin)、 PSA (Prostate-specific antigen) , RAG- 1、 RAG -2、 RICK, S100A6 (カルサイクリン（calcyclin) )、 SH3BGRL、スペルゲン- 1 (Spergen- 1)、 SWS1、シンデカン- 4 (Syndecan-4)、 TAUT, TASK_2、 TFPI-2 (Tissue factor pa thway inhibitor-2)、トランスフェリン（Transferrin (mosquito))、 TRIF、 UBE2M、 UCP- 2 、ゥロプラキン lb (Uroplakin lb)、 CYP27B1 (25-hydroxyvitamin D3 1 a hydroxylase )、ビメンチン（Vimentin)、 a 1_アンチトリプシン（ひ 1 -antitrypsin)、ラジカル類（例、 ォキシドフン力ノレ (oxide radicals)、 NO(nitric oxide)、一酸ィ匕炭 (carbon oxide) )、 L ipid mediators (例、プロスタグランジン類（Prostaglandins)、トロンボキサン類（Trombo xanes)、ロイコトリェン類（Leukotrienes)、セラミド類（Ceramides) )などの阻害剤ある いは誘導抑制薬としても有用である。
したがって、本発明における TLRシグナル阻害物質は、例えば、感染性疾患、心 疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、免疫機能低下症などの疾患 、例えば重症セプシスを含むセプシス、セブティックショック、敗血症、エンドトキシン ショック、ェキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（SIRS)、代償性抗炎症反応 症候群 (CARS)、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関 節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病 、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再権流障害、急性 冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓 (播種性血管内血液凝固（DIC)など）、虚血 性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膝炎 、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存 性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急 性白血病、腫瘍、骨髄腫、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アル ッハイマー病、多発性硬化症、ビタミン E欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー 、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼 痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウィルス（HIV)感染症、 放射線障害、火傷、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチエツト病 、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、へリコパクター 'ピロリ感染症、侵襲性ブド ゥ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純へルぺスウィルス感染症、水痘 帯状疱疹ウィルス感染症、ヒトパピローマウィルス感染症、急性ウィルス脳炎、脳炎、 髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、 逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病 性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー 、痔疾、全身性エリテマトーデス、脊髄損傷、不眠症、統合失調症、癲癇、肝硬変、 肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症または低血圧症、急性 虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃 癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非 ホジキン性リンパ腫、抗癌剤や免疫抑制剤投与による副作用、慢性閉塞性肺疾患、 嚢胞性線維症、肺線維症、 自己免疫性溶血性貧血、髄膜炎、炎症性肺疾患 (例、珪 肺、肺サルコイドーシス、肺結核）、子宮内膜症、悪液質 (例、感染による悪液質、癌 性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質）、癌性疼痛、アジソン病、炎症によ る急性痛、慢性炎症に伴う痛み、術後痛 (切開創の痛み、深部痛、内臓痛、術後慢 性痛など)、筋肉痛 (慢性痛疾患に伴う筋肉痛、肩こりなど)、関節痛、歯痛、顎関節 痛、頭痛 (偏頭痛、緊張型頭痛、発熱に伴う頭痛、高血圧に伴う頭痛）、内臓痛（心臓 痛、狭心痛、腹痛、腎臓の痛み、尿管の痛み、膀胱の痛み、産婦人科領域の痛み（ 中間痛、月経困難、陣痛）、神経痛 (椎間板ヘルニア、神経根痛、帯状疱疹後神経 痛、三叉神経痛）、反射性交感神経性萎縮症、複雑局所痛症候群、下垂体膿瘍、甲 状腺炎、腹膜炎、結節性紅斑)、アレルギー性結膜炎、花粉症、金属アレルギー、滲 出性中耳炎、メニエール病、接触皮膚炎、アナフィラキシー、荨麻疹、重症筋無力症 、シエーダレン症候群、バセドー病、白血球異常、腎尿細管間質障害 (繊維化した病 態を含む）、急性冠状動脈症候群、粥状硬化性大動脈瘤、心臓アナフィラキシー、深 部静脈血栓症、眼科疾患 (例、翼状片、春期カタル、ドライアイなど）、食物アレルギ 一、 NUD (Non Ulcer Dyspepsia) ,胃 MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因 する潰瘍、胃酸過多、手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍、肥満症、浮腫、肉 芽種、アトピー性脊髄炎、神経線維腫、鼻粘膜過敏症などの予防 ·治療剤としても使 用すること力 Sできる。また、本発明の TLRシグナル阻害物質は、体外受精の効率化 に使用することもできる。
[0165] TLRシグナル阻害物質は他の薬物と併用して使用することができる。そのような併 用薬としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、 抗凝血薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、免疫調節薬、抗原虫薬、鎮咳 ·去たん薬、鎮 静薬、麻酔薬、麻薬拮抗薬、抗潰瘍薬、高脂血症治療薬、動脈硬化症治療薬、 HD L増加薬、不安定プラーク安定化薬、心筋保護薬、甲状腺機能低下症治療薬、ネフ ローゼ症候群治療薬、慢性腎不全治療薬、利尿薬、高血圧治療薬、心不全治療薬 、筋弛緩薬、抗てんかん薬、強心薬、血管拡張薬、血管収縮薬、不整脈治療薬、糖 尿病治療薬、昇圧薬、精神安定薬、抗精神病薬、アルツハイマー病治療薬、抗パー キンソン薬、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬、神経栄養因子、抗うつ薬、精神分裂 病治療薬、抗腫瘍薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗 アレルギー薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、頻 尿 ·尿失禁治療薬、タンパク質分解薬、タンパク質分解酵素阻害薬、抗 SIDS薬、抗 セプシス薬、抗セブティックショック薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル 伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗 体、炎症性メディエーター産生抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎 症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター産生抑制薬、 《1ァドレ ナリン作動薬などが挙げられ、なかでも抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬 、ステロイド薬、抗凝血薬、制吐剤、メトヘモグロビン上昇防止剤などが好ましい。具 体的には以下のものが挙げられる。
[0166] (1)抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフイソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾ ール、サラゾスルフアビリジン、スルフアジアジン銀など。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジタス酸、ピぺミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン 、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフ ロキサシン、フレロキサシンなど。 (m)抗結核薬
イソ二アジド、エタンプトール (塩酸エタンプトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミ ノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、ェチォナミド、プロチォナミド、リファンピシン 、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。
(iv)抗酸菌薬
ジァフエニノレスノレホン、リファンピシリンなど。
(V)抗ウィルス薬
イドクスゥリジン、ァシクロビル、ピタラビン、ガンシクロビルなど。
(vi)抗 HIV薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナ ビルなど。
(vii)抗スピロ^ ^一タ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピぺラシリン、ゲンタマイシン、ジべカシン、カネ ンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイ シン、テトラサイクリン、ォキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、 アンピシリン、ピぺラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、 セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セフアドロキシル、セフアマンドール、 セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムへキセチル、セフロキシムァ キセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフス口 ジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチ /レ、セフピロム、セファゾプラン、セフ ェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、 セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォ ペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チェナマイシン、スルファゼシン、ァズスレ ォナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル ·ォブ ·アン チバイオティックス（J. Antibiotics) , 38， 877— 885 (1985)〕など。
(2)抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質 (例、アムホテリシン B、ナイスタチン、トリコマイシン） (ii)グリセオフルビン、ピロール二トリンなど
(m)シトシン代謝拮抗薬 (例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、ェコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホ ナゾーノレ、クロコナゾ一ノレ）
(V)トリァゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、ァゾール系化合物〔2 —〔（1R, 2R) - 2- (2, 4—ジフルオロフェニル）一2—ヒドロキシ一 1—メチル一3— (1H—1 , 2, 4_トリァゾール一 1 _ィル）プロピル〕_4_〔4_ (2, 2, 3， 3—テトラフ ルォロプロポキシ）フエ二ル〕一 3 (2H, 4H) _ 1 , 2, 4 _トリァゾロン〕
(vi)チォカルバミン酸誘導体 (例、トリナフトール）
(vii)ェキノカンジン系誘導体（例、カスポファンジン、ミカファンジン、ァニデユラファン ジン)など。
[0168] (3)非ステロイド性抗炎症薬
ァセトァミノフェン、フエナセチン、ェテンザミド、スノレピリン、アンチピリン、ミグレニン 、アスピリン、メフエナム酸、フルフエナム酸、ジクロフエナックナトリウム、ロキソプロフ エンナトリウム、フエ二ルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナ プロキセン、ォキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、 フロクタフェニン、ェピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガべキサ ート、メシル酸力モスタツト、ゥリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンビラ ゾン、ベンズブロマロン、ァロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリ ゥム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アト口ピン、スコポラミン、モル ヒネ、ペチジン、レボルフアイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、ォキシモルフオン またはその塩など。
[0169] (4)ステロイド薬
デキサメサゾン、へキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、ト リアムシノロンァセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンァセトニド、プレドニゾロン、メ チルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルォロメトロン、プロピオン 酸べクロメタゾン、エストリオールなど。
[0170] (5)抗凝血薬 へパリンナトリウム、クェン酸ナトリウム、活性化プロテイン C、組織因子経路阻害剤、 アンチトロンビン m、ダルテパリンナトリウム、ヮルフアリンカリウム、アルガトロバン、ガ べキサート、クェン酸ナトリウムなど。
[0171] (6)抗血小板薬
ォザタレルナトリウム、ィコサペンタ酸ェチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジ ノレ、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど。
[0172] (7)血栓溶解薬
チソキナーゼ、ゥロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど。
[0173] (8)免疫調節薬
シクロスポリン、タクロリムス、ダスペリムス、ァザチォプリン、抗リンパ血清、乾燥スル ホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インタ 一フエロンなど。
[0174] (9)抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クェン酸ジェチルカルバマジン、塩酸キニーネ、 硫酸キニーネなど。
[0175] (10)鎮咳 '去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノス力ピン、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、塩酸イソ プロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノス力ピン、ァロクラ マイド、クロルフエジァノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプ ロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、ォキシぺテバノール、塩酸モルヒネ、臭 化水素酸デキストロペトルファン、塩酸ォキシコドン、リン酸ジモルフアン、ヒベンズ酸 チぺピジン、クェン酸ペントキシベリン、塩酸クロフエダノール、ベンゾナテート、グァ イフェネシン、塩酸ブロムへキシン、塩酸アンブロキノール、ァセチルシスティン、塩 酸ェチルシスティン、カルボシスティンなど。
[0176] (11)鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アト口ピン、フエノバルビタール、バルピタール、ァモバ ノレピタール、ペントバルビタール、チォペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、 ニトラゼパム-エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリァゾラム、フルニトラゼ パム、ブロムヮレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。
[0177] (12)麻酔薬
(12— 1)局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロ力イン、リドカイン、塩酸ジブ力イン、塩酸テトラカイン、塩酸 メピバ力イン、塩酸ブピバ力イン、塩酸ォキシブプロ力イン、ァミノ安息香酸ェチル、ォ キセサゼイン）など。
(12— 2)全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬 (例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、ェンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬 (例、塩酸ケタミン、ドロペリドーノレ、チォペンタールナトリウム、チアミラ 一ノレナトリウム、ペントバルビタール）など。
[0178] (13)麻薬拮抗薬
レバロルフアン、ナロルフイン、ナロキソンまたはその塩など。
[0179] (14)抗潰瘍薬
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、 シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ゥロガストリン、ォキセサゼイン、プログ/レミド、 オメブラゾール、スクラルフアート、スノレピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジ ォキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。
[0180] (15)高脂血症治療薬
HMG-CoA還元酵素阻害薬 (例、フルパスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン など)、フイブラート系薬剤（例、シンフイブラート、クロフイブラートアルミニウム、クリノフ イブラート、フエノフイブラートなど）、胆汁酸吸着薬 (例、コレスチラミンなど）、ニコチン 酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフエロールなど）、プロブコー ル及びその誘導体、多価不飽和脂肪酸誘導体 (例、ィコサペント酸ェチル、ポリェン フォスファチジルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガンマ—オリザノール、 ソイステロールなど）、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵素 阻害薬、スクワレンエポキシダーゼ阻害薬、 CETP阻害薬、 2_クロ口一 3_ [4- (2- メチノレ一 2 -フエニルプロポキシ）フエニル〕プロピオン酸ェチル〔ケミカノレ ·アンド ·ファ 一マシューティカノレ-ブレティン（Chem. Pharm. Bull) , 38, 2792- 2796 (1990) ] 、 LDL受容体増加薬、コレステロール吸収阻害薬（Ezetimibeなど）、 MTP阻害薬、回 腸胆汁酸トランスポーター阻害薬、 SCAPリガンド、 FXRリガンドなど。
[0181] ( 16)動脈硬化症治療薬
MMP阻害薬、キマーゼ阻害薬、 ACAT阻害薬（Avasimibe, Eflucimibeなど）、 apoAI Milanoとその類似物質、スカベンジャー受容体阻害薬、 15 -リポキシゲナーゼ阻害薬 、ホスホリパーゼ A2阻害薬、 ABCA1活性加薬、 LXRリガンド、スフインゴミエリナーゼ 阻害薬、パラォキソナーゼ活性加薬、エストロジヱン受容体作動薬など。
[0182] ( 17) HDL増加薬
スクワレン合成酵素阻害薬、 CETP阻害薬、 LPL活性化薬など。
[0183] ( 18)不安定プラーク安定化薬
MMP阻害薬、キマーゼ阻害薬、 ACAT阻害薬、リピド ' ·リッチ'プラーク退縮剤など
[0184] ( 19)心筋保護薬
心臓 ATP— K用口薬、エンドセリン拮抗薬、ゥロテンシン拮抗薬など。
[0185] (20)甲状腺機能低下症治療薬
乾燥甲状腺 (チレオイド），レポチロキシンナトリウム（チラ一ジン S)，リオチロニジン ナトリウム（サイロニン、チロミン）など。
[0186] (21 )ネフローゼ症候群治療薬
プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク 酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル 'メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）など。
[0187] (22)慢性腎不全治療薬
利尿薬〔例、フロセミド (ラシックス），ブメタニド (ルネトロン），ァゾセミド (ダイアート）〕 、降圧薬〔例、 ACE阻害薬、マレイン酸ェナラプリル (レニベース）、 Ca拮抗薬 (マ二 ジピン)、 a受容体遮断薬、 ΑΠ拮抗薬 (カンデサルタン)〕など。
[0188] (23)利尿薬
サイァザイド系利尿薬 (ベンチルヒドロクロ口チアジド、シクロペンチアジド、ェチアジ ド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポ リチアジド、トリクロルメチアジドなど）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフヱナミド、 インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロ セミドなど）、カリウム保持性利尿薬 (スピロノラタトン、トリアムテレンなど）。
[0189] (24)高血圧治療薬
(i)交感神経抑制薬
a 刺激薬（例、クロ二ジン、グアナべンズ、グアンファシン、メチルドパなど）、神経
2
節遮断薬 (例、へキサメトニゥム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断剤（例、アルサ 一ォキシロン、ジメチルアミノレセルピナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピン など）、ニューロン遮断薬 (例、ベタ二ジン、グァネチジンなど）、 α 遮断薬 (例、ブナ
1
ゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、ゥラピジルなど）、 j3遮断薬（例、プノレ プラノロ一ノレ、ナドローノレ、チモローノレ、ニプラジローノレ、 フニトロロ一ノレ、ィンデノロ 一ノレ、ペンブトローノレ、力ノレテオローノレ、力ノレベジローノレ、ピンドローノレ、ァセブトロー ノレ、ァテノロ一ノレ、ビソプロロ一ノレ、メトプロロ一ノレ、ラベタローノレ、 ァモスラローノレ、 ァ 口チノロールなど）など。
(ii)血管拡張薬
カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、二カルジピン、二ルバジピン、二ソル ジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、ァラニジピンなど）、フタラジン誘 導体 (例、ブトララジン、力ドララジン、ェカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など。
(iii) ACE阻害薬
ァラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、ェナラプリル、リジノプリル、 テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、べナゼプリル、ベリンドプリ ノレなど。
(iv) AII拮抗薬
口サルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テノレミサノレタン、ィルベサルタン、フォ ラサルタンなど。
(V)利尿薬 (例えば前述の利尿薬など）
[0190] (25)心不全治療薬
強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシド〇、プロスシラリ ジンなど）、 ひ、 /3刺激薬（例、ェピネフリン、ノルェピネフリン、イソプロテレノール、ド パミン、ドカルパミン、ドブタミン、デノパミンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬 (例、 アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）カルシウムチャンネル感受性増強薬 (例
、ピモベンタンなど）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビドなど）、 ACE阻害 薬 (例えば前述の ACE阻害薬など）、利尿薬 (例えば前述の利尿薬など）、カルペリチ ド、ュビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンなど。
[0191] (26)筋弛緩薬
プリジノール、ッボクラリン、パンクロ二ゥム、塩酸トルペリゾン、力ルバミン酸クロルフ エネシン、ノ クロフェン、クロルメザノン、メフエネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チ ザ二ジンなど。
[0192] (27)抗てんかん薬
フエ二トイン、エトサクシミド、ァセタゾラミド、クロルジァゼポキシド、トリぺタジオン、 カルバマゼピン、フエノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプ口酸ナトリウム、 クロナゼパム、ジァゼパム、ニトラゼパムなど。
[0193] (28)強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフイロ一ノレ、アミノフィリン、ェチレフリン、ドパミン 、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、べシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ュビデ カレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチノレジゴキシン、ラナトシドじ、 G—スト口ファン チンなど。
[0194] (29)血管拡張薬
ォキシフエドリン、ジノレチアゼム、トラゾリン、へキソベンジン、バメタン、クロ二ジン、メ チルドノ Nグアナべンズなど。
[0195] (30)血管収縮薬
ド 'パミン、ド 'ブタミンデノパミンなど。
[0196] (31)不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロ力インアミド、ジソピラミド、アジマリ ン、シベンゾリン、リドカイン、ジフエニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フ レカイニド、ピルジカイニド、フヱニトインなど）、
(ii) j3遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、プフヱトロール、オクスプレノ ローノレ、ァテノーノレ、ァセブトローノレ、メトプロローノレ、ビソプロローノレ、ピンドローノレ、 力ノレテオローノレ、ァロチローノレなど）、
(m)カリウムチャンネル遮断薬 (例、アミオダロンなど）、
(iv)カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など。
[0197] (32)昇圧薬
ドノ ミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナト シド C、 G—スト口ファンチンなど。
[0198] (33)糖尿病治療薬
スルホニル尿素剤（例、トノレブタミド、クロルプロパミド、グリクロビラミド、ァセトへキサ ミド、トラザミド、ダリベンクラミド、ダリブゾールなど）、ビグアナイド剤（例、塩酸メトホル ミン、塩酸ブホルミンなど）、 a—グノレコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、ァカルボ ースなど）、インスリン抵抗性改善薬 (例、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、トロダリタゾ ンなど）、インスリン、グルカゴン、糖尿病性合併症治療薬 (例、ェパルレスタツトなど） など。
[0199] (34)精神安定薬
ジァゼパム、ロラゼパム、ォキサゼパム、クロノレジァゼポキシド、メダゼパム、ォキサ ゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、ェチゾラム、フルジァゼパム、 ヒドロキシジンなど。
[0200] (35)抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マ レイン酸ペルフエナジン、ェナント酸フルフエナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、 マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ノヽロペリドーノレ、ブロムペリドーノレ、ス ピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スノレピリド、ゾテピンなど。
[0201] (36)アルツハイマー病治療薬
(i)ドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン、 TAK— 147等のコリンエステラーゼ阻害 剤、
(ii)イデべノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬など。
[0202] (37)抗パーキンソン薬 L—ドーパ、デプレニル、カルビドパ +レボドノく、 ぺルゴライド、ロビニロール、力べ ノレゴリン、プラミぺキソール、ェンタカブロン、ラザべミドなど。
[0203] (38)筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬
リノレゾーノレ、メカセノレミン、ガバペンチンなど。
[0204] (39)抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩 酸ノルトリプチリン、ァモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スノレピリド、マ レイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。
[0205] (40)精神分裂病治療薬
オランザピン、リスペリドン、タエチアピン、イロペリドンなど。
[0206] (41)抗腫瘍薬
6 -0- (N—クロロアセチルカルバモイノレ）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレ キサート、ァクチノマイシン D、マイトマイシン C、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネ ォカルチノスタチン、シトシンァラビノシド、フルォロウラシル、テトラヒドロフリル 5— フルォロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、べスタチン、アジメキソ ン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、 硫酸へプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シ クロフォスフアミド、メルファラン、ズスルファン、チォテパ、塩酸プロカルバジン、シス プラチン、ァザチォプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、 メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、ェナント酸テストステロン、メピチォ スタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸ェユープリン、酢酸ブセレリンな ど。
[0207] (42)ビタミン薬
(i)ビタミン A類：ビタミン A、ビタミン Aおよびパルミチン酸レチノール
1 2
(ii)ビタミン D類：ビタミン D、 D、 D、 Dおよび D
1 2 3 4 5
(iii)ビタミン E類：ひ一トコフェローノレ、 β—トコフエロール、 Ύ—トコフェローノレ、 δ—ト コフェローノレ、ニコチン酸 dl—ひ一トコフェローノレ
(iv)ビタミン K類：ビタミン K、 K、 Kおよび K (v)葉酸 (ビタミン M)
(vi)ビタミン B類：ビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、ビタミン Bおよびビタミ
1 2 3 5 6 ン B
12
(vii)ピオチン (ビタミン H)など。
[0208] (43)ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、ァスコルビン酸、 5, 6 _トランス一コレカルシフエ口 ノレなどのビタミン D誘導体、 5， 6 _トランス一ェルゴカルシフエロール等のビタミン D
3 2 誘導体など。
[0209] (44)抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフ ェニルビラリン、メトキシフヱナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、 アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テノレフエナジン、メキタジン、アセラスチ ン、ェピナスチン、塩酸ォザダレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。
[0210] (45)抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロ力テロール、硫酸テルブタリン 、塩酸トリメトキノール、塩酸ッロブテロール、硫酸オノレシプレナリン、臭化水素酸フエ ノテロール、塩酸エフェドリン、臭化ィプロトロピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化フル トロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レビリナ スト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフエナジン、メキタジン、ァゼラス チン、ェピナスチン、塩酸ォザダレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメ タゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチアオン、プロピオン酸べクロぺタゾンなど。
[0211] (46)アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。
[0212] (47)アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフエ二ラミン、酒石酸ァリメマジン、フマル 酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフエナジン、メキタジンなど。
[0213] (48)頻尿 ·尿失禁治療薬 塩酸フラボキサートなど。
[0214] (49)抗セプシス薬
rBPI-21 (バクテリシダルパーミアピリティ インクリージング プロテイン）、 BI-51017 ( アンチトロンビン III)、 SC-59735 (rTFPI)、 r-PAFァセチルヒドラーゼ、 LY_203638 (r- 活性化プロテイン C)、抗 TNF_ひ抗体、抗 CD14抗体、 CytoFab、アルカリフォスフ ァターゼ（LPS不活性化剤）等のペプチド性化合物、 JTE-607, E_5531、 E_5564、 S_5 920、 FR-167653、 ONO_1714、 ONO_5046(sivelestat)、 GW- 273629、 RWJ_67657、 G R-270773, NOX_100、 GR-270773, NOX_100、 INO-1001等の非ペプチド性化合物 など。
[0215] (50)冠動脈バイパス術後の予後改善薬
E-5564など。
[0216] (51)制吐剤
フエノリアジン誘導体、 5-HT3受容体アンタゴニストなど。
[0217] (52)メトヘモグロビン上昇防止剤
メチレンブルー、ァスコルビン酸など。
[0218] (53)その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン 類など。
[0219] TLRシグナル阻害物質（特に、シクロアルケン化合物または化合物 A)と他の薬物 とを併用した場合、次のような効果を有する。
(1) TLRシグナル阻害物質や併用薬物を単独投与した場合よりも、これらの投与量 を軽減すること力 Sできる。
(2)相乗的な治療効果が得られる。
(3)菌感染などの疾患に伴い発症する種々の疾患に対して、広く治療効果を発揮す る。 （4) TLRシグナル阻害物質の副作用を軽減できる。
[0220] 併用に際しては、 TLRシグナル阻害物質と併用薬物の投与時期は限定されず、 T LRシグナル阻害物質またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを 、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用 薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよぐ投与対象、投与ル ート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
[0221] 併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、 TLRシグナル阻害物質と併用薬 物とが組み合わされていればよレ、。このような投与形態としては、例えば、（l)TLRシ グナル阻害物質またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単 一の製剤の投与、（2)TLRシグナル阻害物質またはその医薬組成物と併用薬物ま たはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での 同時投与、（3)TLRシグナル阻害物質またはその医薬組成物と併用薬物またはそ の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間 差をおいての投与、（4)TLRシグナル阻害物質またはその医薬組成物と併用薬物ま たはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路で の同時投与、（5) TLRシグナル阻害物質またはその医薬組成物と併用薬物または その医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時 間差をおレ、ての投与 (例えば、 TLRシグナル阻害物質またはその医薬組成物；併用 薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙 げられる。
[0222] 本発明の併用剤における TLRシグナル阻害物質と併用薬物との配合比は、投与 対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における TLRシグナル阻害物質の含有量は、製剤の形 態によって相違する力 S、通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 99. 8重量％、好まし くは約 0. 1ないし 50重量％、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
[0223] 本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 99. 8重量％、好ましくは約 0. 1ないし 50重 量％、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違 する力 通常製剤全体に対して約 1ないし 99. 98重量％、好ましくは約 10ないし 90 重量％程度である。
また、 TLRシグナル阻害物質および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も 同様の含有量でよい。
[0224] TLRシグナル阻害物質をヒトに投与する場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的 に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、経口投与剤 (例、散剤、顆粒剤、 錠剤、カプセル剤など)、非経口投与剤 (例、注射剤、外用剤 (例、経鼻投与製剤、 経皮投与製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など)などの医薬組成物として経 口的または非経口的に安全に投与することができる。
[0225] これらの製剤は、例えば、製剤の製造において通常一般に用いられる自体公知の 方法を適用することにより製造することができる。製剤中の TLRシグナル阻害物質の 配合割合は、その形態によっても異なるが、例えば前記した経口投与剤においては 約 10ないし約 95重量％が好ましぐ例えば前記した非経口投与剤では約 0.001な レヽし約 95重量％が好ましレ、。
[0226] 例えば注射剤は、 TLRシグナル阻害物質を可溶化剤（例、 /3—シクロデキストリン 類など）、分散剤（例、ツイーン (Tween) 80 (アトラスパウダー社製、米国）、 HC〇60 ( 日光ケミカルズ製）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存 剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノールな ど）、等張化剤（例、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖など）などととも に常法に従って水性注射剤にすることもでき、あるいは植物油（例、ォリーブ油、ゴマ 油、ラッカセィ油、綿実油、コーン油など）、プロピレングリコールなどに、適宜溶解、 懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形することもできる。
[0227] 経口投与製剤は、 TLRシグナル阻害物質に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デ ンプンなど）、崩壊剤 (例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤 (例、デンプン、ァ ラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、ヒドロキシプロピルセ ノレロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレンダリ コール 6000など）などを適宜添カ卩して圧縮成形し、次いで必要に応じて、味のマスキ ング、 S募溶性あるいは持続性の目的のための自体公知の方法でのコーティングなど を施すことにより製造することもできる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロ ピノレメチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプ 口ピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 80、プル口ニック F68、セ ノレロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロ キシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッド（ローム社製、西ドイツ、 メタアクリル酸、アクリル酸共重合）、色素（例、酸化チタン、ベンガラなど）などが適宜 用いられる。
[0228] TLRシグナル阻害物質は、固状、半固状あるいは液状の外用剤としても用いること ができる。
例えば、固状の外用剤は、 TLRシグナル阻害物質をそのまま、あるいは賦形剤（例 、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガ ム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合し、粉状の組成物 とすることにより製造されることもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、 水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好ましい。液状の外用 剤は、注射剤の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性あるいは 水性の懸濁剤とすることにより製造されることもできる。
[0229] また、固状、半固状または液状の外用剤に、 pH調節剤 (例、炭酸、リン酸、クェン酸 、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラォキシ安息香酸エステル類、クロ口 ブタノール、塩化ベンザルコニゥムなど）などを適宜加えてもよレ、。具体的には、例え ばワセリン、ラノリンなどを基剤として、 lgあたり TLRシグナル阻害物質を通常約 0.1 乃至約 lOOmg含有する軟膏剤として、用いることもできる。
[0230] TLRシグナル阻害物質は、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤と することもできる。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のダリ セライド (例、カカオ脂、ウイテツブゾール類 (ダイナマイトノーベル社製)など）、中級 脂肪酸 (例、ミグリオール酸 (ダイナマイトノーベル社製)など）、あるいは植物油（例、 ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが適宜用いられる。また水性基剤としては、例えば ポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが用いられ、水性ゲル基剤として は、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体など が適宜用いられる。
[0231] 本発明においては、シクロアルケン化合物または化合物 A (特に、参考例 B66の化 合物 72 (ェチノレ （6R)-6-[(2-クロ口 -4-フルォロア二リノ)スルホ二ル]- 1-シクロへキセ ン -1-カルボキシラート）またはその塩を、当該化合物および緩衝剤を含有する pHが 約 3.7〜約 5. 5に調整された乳化組成物（以下、乳化組成物 Aと略記する）として使 用するのが望ましい。
[0232] 乳化組成物 Aによれば、シクロアルケンィ匕合物または化合物 A (以下、本発明の化 合物）を、乳化剤で構成された組成物の成分として有効に使用できる。
本発明の化合物は油相の中に液体状態または固体状態で存在していてもよぐ乳 化組成物 Aは水中油型（〇/W型）または S/OZW型の乳化組成物である。
[0233] 乳化組成物 Aは、例えば、乳化剤を用いて製造することができる。
乳化組成物 Aは、具体的には、油成分、乳化剤、および本発明の化合物を含む分 散相粒子と、この分散相粒子が分散された緩衝剤を含む水とで構成されている。分 散相粒子とは、互いに混ざり合わない 2つの液体のうちの一方力 S、他方に微粒子とし て存在する分散相である。
[0234] 油成分としては、製薬技術分野における脂肪乳剤の調製に通常用いられる製薬上 許容され得る全ての油脂類が使用可能である。油脂類としては、例えば、植物油、植 物油の部分水素添加油、エステル交換反応で得られる油脂（単酸基ダリセライド（sim pie glyceride)又は混酸基グリセライド（mixed glyceride) )、および中鎖脂肪酸ダリセリ ンエステルなどが挙げられる。
[0235] 前記油脂類には、炭素数 6〜30程度 (好ましくは 6〜22程度）の脂肪酸のグリセリ ンエステルが含まれる。前記脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、力プリル酸、カプリ ン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などの飽和脂 肪酸、パルミトォレイン酸、ォレイン酸、リノ一ノレ酸、ァラキドン酸、エイコサペンタン酸 、ドコサへキサェン酸などの不飽和脂肪酸が例示される。
[0236] 植物油のうち好ましい油成分には、例えば、大豆油、綿実油、ナタネ油、ピーナッツ 油、サフラワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン胚芽油、ヒマヮリ油、ケシ油、ォリーブ油 などの植物油などが含まれる。これらの植物油のうち大豆油などが好ましく用いられ る。
[0237] また、油脂類として、炭素数 6〜： 14程度 (好ましくは 8〜： 12程度）の中鎖脂肪酸のト リグリセライドも使用可能である。好ましい中鎖脂肪酸グリセリンエステルには、例えば 、「ミグリ才ーノレ 810」、「ミグリ才ーノレ 812」（とちにヒュノレス（tiuls)社製、ミツノ 貿易（ 株）力 入手できる）などの力プリル酸/力プリン酸トリグリセライド（Caprylic/Capric tri glycerides)、例えば、「パナセート 800」 (日本油脂（株)製）などの力プリル酸トリグリセ ライド（グリセリントリ力プリル酸エステル）などが含まれる。
[0238] 乳化組成物 Aにおける油成分の使用量は、組成物全体に対して、例えば、約 1〜 約 30重量％、好ましくは約 2〜約 25重量％、さらに好ましくは約 2. 5〜約 22. 5重量 %程度である。
[0239] 前記乳化剤としては、製薬上許容されるいずれの乳化剤を使用することができる。
特に、製薬上許容されるリン脂質および非イオン性界面活性剤が好適である。乳化 剤は、それぞれ単独で又は二種以上の混合物として使用できる。
[0240] リン脂質には、例えば、天然で得られるリン脂質 (例えば、卵黄レシチン、大豆レシ チンなど）、これらの水素添加生成物、又は合成的に得られるリン脂質 (例えば、フォ スファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミン類、フォスファチジン酸、フォス ファチジルセリン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルグリセロールなど） などが含まれる。これらのリン脂質のうち、卵黄レシチン、大豆レシチン、並びに卵黄 および大豆由来のフォスファチジノレコリンが好ましい。特に好ましいリン脂質はレシチ ンである。さらに合成リン脂質の中では、ァニオン性リン脂質が好ましぐァニオン性 合成リン脂質としては、具体的には、ジミリストイルフォスファチジノレグリセロール、ジ ノレ、ジォレオイルフォスファチジルグリセロール、ォレオイルパルミトイルフォスファチ ジノレグリセローノレ、ジォクタノィルフォスファチジン酸、ジデカノィルフォスファチジン 酸、ジラウロイルフォスファチジン酸、ジミリストイルフォスファチジン酸、ジパルミトイル フォスファチジン酸、ジヘプタデカノィルフォスファチジン酸、ジステアロイルフォスフ ァチジン酸、ジォレオイルフォスファチジン酸、ァラキドニルステアロイルフォスファチ ジン酸、ジパルミトイルフォスファチジルセリン、ジォレオイルフォスファチジルセリン、 ジミリストイルフォスファチジルイノシトール、ジパルミトイルフォスファチジルイノシトー ノレ、ジステアロイルフォスファチジルイノシトール、ジォレオイルフォスファチジルイノシ トール、ジミリストイルフォスファチジルセリン、ジステアロイルフォスファチジルセリンな どのァニオン性合成リン脂質が用いられ、特にジミリストイルフォスファチジノレグリセ口 ールが好適である。
これらァニオン性合成リン脂質は、 自体公知の方法を用いて化学合成することもで きるし、精製により得ることもできる。
[0241] 非イオン性界面活性剤としては、分子量 800〜20000程度の高分子界面活性剤、 例えば、ポリオキシエチレン一ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンァ ノレキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルァリールエーテル、硬化ヒマシ油ポリオ キシエチレン誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン誘導体、ポリオキシエチレンソル ビトール誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテルサルフェートなどが挙げられる
[0242] リン脂質および非イオン性界面活性剤の乳化剤は、それぞれ単独で又は二種以上 の混合物として使用できる。また、市販されているリン脂質を使用しても良い。
乳化組成物 Aにおける乳化剤の総使用量は、組成物全体に対して、通常約 0.：!〜 約 10% (W/V)、好ましくは約 0. 2〜約 7% (W/V)、さらに好ましくは約 0. 5〜約 5% (W/V)程度である。このうちァニオン性合成リン脂質は、組成物全体に対して 約 0· 0001〜約 5% (W/V)程度である。
[0243] 乳化組成物 Aにおいて、油成分に対する乳化剤の割合は、例えば、約 0. 1〜約 1 50重量％、好ましくは約 0. 5〜約 125重量％、さらに好ましくは約 1〜約 100重量％ 程度である。乳化剤は、油成分に対して、通常約 1〜約 15重量％、特に約 1〜約 10 重量％程度使用される場合が多い。
[0244] 本発明の乳化組成物 Aで使用される水は、医薬品として許容されるものであれば、 特に制限はなぐ例えば精製水、注射用水 (注射用蒸留水)などが挙げられる。医薬 品以外を製造する場合は、特に制限はない。
乳化組成物 Aにおける水の使用量は、組成物全体に対して、通常約 40〜約 99% (WZV)、好ましくは約 55〜約 98. 8% (W/V)程度である。
[0245] 乳化組成物 Aは、本発明の化合物（主薬）、油成分および乳化剤から成る分散相 成分を、水と混合して乳化することにより調製でき、緩衝剤は乳化前に水相に添加し てもよく、乳化後に乳化組成物に添加してもよい。必要に応じて、前記主薬の安定性 を向上させるための安定化剤、浸透圧を調整するための等張化剤、乳化力を向上さ せるための乳化補助剤、乳化剤の安定性を向上させるための乳化安定剤などの添 加剤を添加してもよい。
[0246] 安定化剤としては、例えば、抗酸化剤（例えば、ァスコルビン酸、トコフヱロール、ソ ルビン酸、レチノールなど）、キレート剤（例えば、ェデト酸、クェン酸、酒石酸など、お よびその塩)などが挙げられる。安定化剤の使用量は、乳化組成物 A全体に対して、 通常約 0. 00001〜約 10% (WZV)、好ましくは約 0. 0001〜約5% ( / ）程度 である。
[0247] 等張化剤には、例えば、グリセリン、糖アルコール、単糖類、二糖類、アミノ酸、デキ ストラン、アルブミンなどが含まれる。これらの等張化剤は一種又は二種以上混合し て使用できる。
[0248] 乳化補助剤としては、例えば、炭素数 6〜30程度の脂肪酸、これら脂肪酸の塩、前 記脂肪酸のモノグリセリドなどが挙げられる。前記脂肪酸には、例えば、カブロン酸、 力プリン酸、力プリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン 酸、パルミトォレイン酸、ォレイン酸、リノ一ノレ酸、ァラキドン酸、エイコサペンタン酸、 ドコサへキサェン酸などが含まれ、脂肪酸の塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム 塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などが含まれる。
[0249] 乳化安定剤としては、例えば、コレステロール、コレステロールエステル、トコフエ口 ール、アルブミン、脂肪酸アミド誘導体、多糖類、多糖類の脂肪酸エステルの誘導体 などが使用できる。
[0250] 乳化組成物 Aにおける本発明の化合物の濃度は、化合物の薬理活性又は血中動 態により異なるが、通常、約 0. 001〜約 5% (WZV)、好ましくは約 0. 01〜約 2% ( WZV)、さらに好ましくは約 0. 1〜約 1. 5% (WZV)程度である。また、乳化組成物 Aにおける本発明の化合物の含有量を組成物 100ml中、約 1〜約 5000mg、好まし くは約 10〜約 2000mg、さらに好ましくは約 100〜約 1500mgに設定することもでき る。また、本発明の化合物の含有量を組成物全体に対して、約 0. 001〜約 95重量 %、好ましくは約 0. 01〜約 30重量％、さらに好ましくは約 0. 1〜約 3重量％に調整 することちでさる。 [0251] また、油成分と乳化剤とで構成された分散相に対する本発明の化合物の割合 (重 量％)は、通常、約 0. 0047〜約 24%、好ましくは約 0. 047〜約 9. 4%程度である
[0252] 乳化組成物 Aは、 pHが約 3. 7〜約 5. 5、好ましくは約 3. 7〜約 5. 0、より好ましく は約 4. 0〜約 5. 0に調整されている。
pHの調整剤としては、例えば、リン酸、炭酸、クェン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど が用いられるが、特に塩酸、水酸化ナトリウムなどが好ましい。
[0253] 前記緩衝剤としては、製薬上許容されるいずれの緩衝剤も使用することができる。
例えば、酢酸、氷酢酸、乳酸、クェン酸、リン酸、炭酸、ヒスチジン、グリシン、バルビタ ール、フタル酸、アジピン酸、ァスコルビン酸、マエイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタ ミン酸、安息香酸、ァスパラギン酸およびその塩 (例、カリウム、ナトリウムなど）、具体 的には酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、リン酸 1水素 2ナトリウム、リ ン酸 2水素 1ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、さらに塩酸や水酸化ナト リウムなどを構成成分とする緩衝剤が好ましい。また、それぞれの緩衝剤を組み合わ せて使用しても良い。特に、酢酸緩衝剤、氷酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クェン酸緩 衝剤、リン酸緩衝剤より選ばれる 1または 2以上の緩衝剤を使用することが好ましレ、。 緩衝剤としては、 （i)酢酸または氷酢酸と酢酸ナトリウムの組み合わせ（酢酸緩衝剤 または氷酢酸緩衝剤）、または (ii)乳酸と乳酸ナトリウムの組合せ (乳酸緩衝剤）など が好ましく用いられる。
緩衝剤の濃度は、通常約 lOOmM以下であり、具体的には約 0. ImM〜約 100m M、好ましくは約 0· 2〜約 50mM、より好ましくは約 5mM〜約 40mMである。
[0254] pH調整剤とは、溶液の pHを目標とする pHに調整するために、添加する酸あるい はアルカリの化合物である。
一般的に注射剤に配合する pH調整剤の配合量は、微量であり、 日本で市販され ている脂肪乳剤中の pH調整剤としての水酸化ナトリウムの配合量は約 0. 5mM以下 が多い。溶液の調整時に目的とした pHに調整可能である力 酸あるいはアルカリの 追加により溶液の pHが変化し易ぐ pHを維持することは困難である。
[0255] 緩衝剤とは、酸あるいはアルカリを添加した場合の pHの変化を緩める作用、すなわ ち緩衝作用を有している化合物である。多くの場合、弱酸とその塩、または弱塩基と その塩の混合溶液である。
乳化組成物 Aでは、緩衝剤を配合することにより、遊離脂肪酸の発生に影響を受け ず、高圧蒸気滅菌時、長期間保存時に、乳化組成物の pHを一定に維持することが 可能である。
一般的な注射剤に使用される緩衝剤の配合量は、緩衝作用を目的とする、例えば 、 日本で市販されている溶液注射剤中の酢酸緩衝剤の配合量は、約 0. 2mM〜約 1 OOmM程度である。
[0256] 乳化組成物 Aは、例えば、注射用組成物として使用するのが好ましい。
乳化組成物 Aは、基本的には公知の方法又はそれに準じる方法に従って製造でき る。特に、乳化には、慣用の乳化技術が利用できるが、本発明の化合物を予め油成 分に溶解乃至分散させておくのが好ましい。すなわち、油成分と乳化剤とを含む分 散相（1)と、本発明の化合物（2)との混合液を、水中に分散することにより、 O/W型 または S/O/W型乳剤で構成された組成物を製造できる。緩衝剤の添加は、乳化 前に水相に加えても、乳化後に乳剤にカ卩えても製造できる。
[0257] さらに好ましい方法には、例えば、主薬、油成分、乳化剤、必要によっては等張化 剤などの添加剤を含む混合液と、緩衝剤を含む水との不均質混合液を、乳化機を用 いて均質化処理して粗乳化液を調製し、必要に応じて水を添加し、更に上記乳化機 を用いて均質化処理した後、フィルターなどの濾過手段で大粒子を除去することによ り、水中油型組成物を調製する方法が含まれる。前記混合液は、加温、例えば、約 3 0〜約 90°C、好ましくは約 40〜約 80°C程度の温度に加温して主薬を溶解又は分散 する場合が多い。また、前記混合液と水との不均質混合液を乳化するための乳化機 としては、慣用の装置、例えば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー などのホモジナイザー、高速回転型ミキサーなどのホモミキサーなどが使用できる。 粒子径が約 5 μ m以上の大粒子を除去するため、均質化処理した乳化液は、フィノレ ターなどの濾過手段に供する場合が多い。
[0258] 乳化組成物 Aにおいて、本発明の化合物が溶解した分散相の粒度分布は、例え ば、約 0. 01〜約 7 x m、好ましくは約 0. 02〜約 5 x m程度である場合が多レ、。さら に、ェマルジヨンの安定性および投与後の生体内分布の観点から、本発明の化合物 が溶解した分散相粒子の平均粒子径は、例えば、約 0. 025〜約 0. 7 μ ΐη、好ましく は約 0· 05〜約 0· 4 /i m程度である。
[0259] 本明細書において使用される平均粒子径とは、体積分布に基づく平均粒子径を意 味し、分散相粒子をレーザー回折'錯乱法を測定原理としてレーザー回折式粒度分 布測定装置により測定した平均粒子径である。
[0260] 乳化組成物 Aは、 自体公知の方法を用いて、パイロゲンを除去することができる。
乳化組成物 Aは、必要に応じて、窒素ガス置換した後、滅菌、密封される。 乳化組成物 Aは緩衝剤をカ卩えて pHを約 3. 7〜約 5. 5に調整させているので、ォ 一トクレーブ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、組成物の pHや分散相粒 子の平均粒子径がほとんど変化せず安定であり、本発明の化合物および乳化組成 物 Aの安定性が優れている。また、乳化組成物 Aは、オートクレーブ等で滅菌した後 も、また長期間保存した後も、可視的に認められる遊離の油滴は生じず、分散相粒 子とこの分散相粒子が分散された水とが相分離せず安定である。
[0261] さらに、乳化組成物 Aは、本発明の化合物の濃度を高めることができるとともに、分 散相粒子の粒子径を制御することにより、血液での滞留性、血管透過性および炎症 部位に対する移行性を高めることができる。そのため、本発明の化合物の体内動態' 体内分布を改善できるとともに、標的化が可能になり、より有効で副作用が抑制され た薬物の投与が可能となる。従って、乳化組成物 Aは、特に、静脈内投与により対象 疾患を治療する上で有用である。
[0262] TLRシグナル阻害物質としてシクロアルケン化合物または化合物 Aを使用した場 合の投与量は、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、 例えば、炎症性疾患の患者 (成人、体重約 60kg)—人あたり、通常、化合物 A等とし て 1日 0. 01なレヽし 1000mg/kg、女子ましく fま 0. 01なレヽし 100mg/kg、よ り好ましくは糸勺 0. 1なレヽし糸勺 100mg/kg、とりわけ糸勺 0. 1なレヽし約 50mg/kgを、な かでも約 1. 5ないし約 30mgZkgを 1日 1回力 数回に分けて経口または非経口投 与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与 量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もあ る。
[0263] 本発明の併用剤の投与量は、化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法 、投与期間などにより異なるが、例えば、炎症性疾患の患者 (成人、体重約 60kg)— 人あたり、通常、 TLRシグナル阻害物質および併用薬物として、それぞれ 1日約 0. 0 1なレヽし約 1000mgZkg、好ましくは約 0. 01なレヽし約 100mgZkg、より好ましくは 約 0. 1なレヽし約 100mg/kg、とりわけ糸勺 0. 1なレヽし糸勺 50mg/kgを、な力でも約 1. 5ないし約 30mgZkgを 1日 1回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記し たように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場 合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
[0264] 併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能で ある。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、 感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類など によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺 乳動物 lkg体重あたり約 0. 001〜2000mg、好ましくは約 0. 01〜500mg、さらに 好ましくは、約 0·：!〜 lOOmg程度であり、これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。
[0265] 本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を 先に投与した後、 TLRシグナル阻害物質を投与してもよいし、 TLRシグナル阻害物 質を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場 合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬 物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 10分〜 1 日以内、より好ましくは 15分〜 1時間以内に TLRシグナル阻害物質を投与する方法 が挙げられる。 TLRシグナル阻害物質を先に投与する場合、 TLRシグナル阻害物 質を投与した後、 1分〜 1日以内、好ましくは 10分〜 6時間以内、より好ましくは 15分 力 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
実施例
[0266] 以下、参考例、実施例および試験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本 発明はこれらに限定されない。
H— NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジエミ 二 200 (200MHz)型スペクトルメーターで測定し、全 δ値を ppmで示した。混合溶 媒において（ ）内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、特記しない 限り重量パーセントを意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比 は、混合する溶媒の容量比を示す。
[0267] 高極性ジァステレオマーとは、同一条件下（例えば、溶媒として酢酸ェチル /へキ サンなどを用いることができる）で、順相薄層クロマトグラフィーの Rf値を比較した場 合に Rf値が小さいほうのジァステレオマーを意味し、低極性ジァステレオマーとは Rf 値が大きいほうのジァステレオマーを意味する。
融点は柳本社製融点測定装置を用いて測定した。粉末 X線結晶回折のデータは 線源として Cu_Kひ線を用い、 RINT2500型（理学電気 (株））を用いて測定した。
1
[0268] 実施例中の各記号は次のような意味を有する。
s :シングレット、 d:ダブレット、 t :トリプレット、 q :クワルテット、 dd :ダブルダブレット、 t t :トリプノレトリプレット、 m :マルチプレット、 br:幅広レヽ、 J：カップリング定数
以下の参考例 Aは W099/46242の参考例に、参考例 Bは W099/46242の実 施例に、参考例 Cは WO01/10826の参考例に、参考例 Dは WO01/10826の実 施例に従って製造できる。
[0269] 〔参考例 A〕
参考例 A1 ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート
参考例 A2 ェチル 2-クロロスルホニル -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート 参考例 A3 ェチル 2-クロロスルホニル -1-シクロペンテン- 1-カルボキシラート 参考例 A4 ェチル 2-クロロスルホニル -1-シクロヘプテン- 1-カルボキシラート 参考例 A5 6- [N-(4-クロ口- 2-フルオロフェニル)スルファモイル]- 1-シクロへキセン- 1-カルボン酸ナトリウム塩
参考例 A6 1- (3-フルォロ -4-ニトロフエニル) -1H- 1,2,4-トリァゾール
参考例 A7 1- (4-ァミノ- 3-フルオロフヱニル) -1H-1，2，4-トリァゾール
参考例 A8 4_ (ベンジルォキシカルボニルァミノ)- 3_クロ口安息香酸メチルエステル 参考例 A9 4_ (ベンジルォキシカルボニルァミノ)- 3_クロ口安息香酸
参考例 A10 tert -ブチノレ N_(4_ベンジルォキシカルボニルァミノ- 3_クロ口べンゾィ ノレ)グリシナ 卜
参考例 Al l tert-ブチノレ N-(4-ァミノ- 3-クロ口べンゾィル)グリシナート
参考例 A12 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニノレ)スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1- 力ノレボン酸
参考例 A13 ェチル 2-メルカプト- 5-フエニル -1-シクロへキセン _1_カルボキシラー 卜
参考例 A14 ェチル 2-クロロスルホニル -5-フエニル -1-シクロへキセン- 1_カルボキ シラート
参考例 A15 ェチル 5-tert-ブチル _2_メルカプト- 1 -シクロへキセン- 1-カルボキシ ラート
参考例 A16 ェチル 5-tert-ブチル -2-クロロスルホニル- 1-シクロへキセン- 1-カル ボキシラート
参考例 A17 ェチル 5,5-ジメチル -2-メルカプト- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラ ート
参考例 A18 ェチル 2-クロロスルホニル -5,5-ジメチル -1-シクロへキセン- 1-カルボ キシラート
〔参考例 B〕
参考例 B1 ェチル 6-[N-(4-クロ口- 2-フルオロフェニル)スルファモイル] -1-シクロへ キセン- 1-カルボキシラート（化合物 1)
参考例 B2 ェチル 6-[N-(4-クロ口- 2-フルオロフェニル) -N-メチルスルファモイノレ] -1 -シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 2)
参考例 B3 ェチル 6_[N-(2,4 -ジフルオロフェニル)スルファモイル] -1-シクロへキセ ン -1-カルボキシラート（化合物 3)
参考例 B4 ェチル 6_[N-(2, 6 -ジイソプロピルフエニル)スルファモイル] -1-シクロへキ セン- 1_カルボキシラート（化合物 4)
参考例 B5 ェチル 6_[N-(4_ニトロフエニル)スルファモイル ]_1 -シクロへキセン- 1-力 ルポキシラート（化合物 5)
参考例 B6 ェチル 6_(N-フエニルスルファモイル) -1-シクロへキセン- 1_カルボキシ ラート (化合物 6)
ェチル 2-(N-フエニルスルファモイル) -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（ィ匕合 物 7)
参考例 B7 ェチル 2- [N-(4-クロ口- 2-フルオロフヱニル)スルファモイル]- 1-シクロへ キセン- 1-カルボキシラート（化合物 9)
参考例 B8 2-(4-メトキシフヱ二ル)一 4,5，6，7—テトラヒドロ一 1,2 ベンゾイソチアゾー ル _3 (2H) _オン 1，1—ジォキシド（ィ匕合物 67)
ェチル 2_[N-(4 -メトキシフエ二ノレ)スルファモイル] -1-シクロへキセン _1_カルボキシ ラート (化合物 8)
参考例 B9 ェチル 6_[N-(2_フルオロフヱニル)スルファモイル] -1-シクロへキセン _1_ カルボキシラート（化合物 10)
参考例 B10 ェチル 6_[N-(3_フルオロフヱニル)スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 11)
参考例 B11 2— (4 フルオロフェニル )一4,5, 6,7 テトラヒドロ一 1,2 ベンズイソチ ァゾール 3 (2H)—オン 1 , 1 ジォキシド（化合物 68)
ェチル 6-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシ ラート (化合物 12)
ェチル 2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシ ラート (化合物 18)
参考例 B12 ェチル 6-[N-(2, 6-ジフルオロフェニノレ)スルファモイル] -1-シクロへキセ ン -1-カルボキシラート（化合物 13)
参考例 B13 ェチル 6_[N-(2,3 -ジフルオロフェニル)スルファモイル] -1-シクロへキセ ン -1-カルボキシラート（化合物 14)
参考例 B14 ェチル 6_[N-(2,5 -ジフルオロフェニル)スルファモイル] -1-シクロへキセ ン -1-カルボキシラート（化合物 15)
参考例 B15 ェチル 6_[N-(3,4 -ジフルオロフェニル)スルファモイル] -1-シクロへキセ ン -1-カルボキシラート（化合物 16)
参考例 B16 ェチル 6_[N-(3,5 -ジフルオロフェニル)スルファモイル] -1-シクロへキセ ン -1-カルボキシラート（化合物 17)
参考例 B 17 卜ェチノレ 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニノレ)スルファモイル] -1-シクロへキ セン- 1-カルボキシラート (化合物 19)
d-ェチル 6- [N- (2,4-ジフルオロフェニノレ)スルファモイル]- 1-シクロへキセン- 1-力 ルポキシラート (化合物 20)
参考例 B18 ェチル 6_[N-(2_エトキシカルボユルフェニル)スルファモイル] -1-シクロ へキセン- 1-カルボキシラート (化合物 21)
参考例 B19 メチル 6-[N-(2，4-ジフルオロフヱニル)スルファモイル] -1-シクロへキセ ン -1-カルボキシラート (化合物 22)
参考例 B20 プロピル 6_[N_(2,4-ジフルオロフヱニル)スルファモイル ]_1 -シクロへキ セン _1_カルボキシラート (化合物 23)
参考例 B21 メチル 6-[N-(4-クロ口- 2-フルオロフヱニル)スルファモイル]- 1 -シクロへ キセン- 1-カルボキシラート (化合物 24)
参考例 B22 イソプロピノレ 6-[N-(2，4-ジフルオロフ工ニル)スルファモイル] -1-シクロ へキセン- 1-カルボキシラート (化合物 25)
参考例 B23 ェチル 6-[N-(2-メトキシカルボニルフエ二ノレ)スルファモイル] -1-シクロ へキセン- 1-カルボキシラート (化合物 26)
参考例 B24 ェチル 6-[N-(2-フルォ口- 4-メチルフエニル)スルファモイル] -1-シクロ へキセン- 1-カルボキシラート (化合物 27)
参考例 B25 ェチル 6-[N-(2-クロ口フエ二ノレ)スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1- カルボキシラート（化合物 28)
参考例 B26 ェチル 6_[N-(2_クロ口- 4-フルオロフェニル)スルファモイル]- 1 -シクロ へキセン- 1-カルボキシラート（化合物 29)
参考例 B27 ェチル 6_[N-(4 -クロロフヱニル)スルファモイル]- 1 -シクロへキセン- 1- カルボキシラート（化合物 30)
参考例 B28 ェチル 6_[N-(2, 3,4-トリフルオロフヱニル)スルファモイル] -1-シクロへ キセン- 1-カルボキシラート（化合物 31)
参考例 B29 イソブチル 6-[N-(2，4-ジフルオロフヱニル)スルファモイル] -1-シクロへ キセン- 1-カルボキシラート (化合物 32)
参考例 B30 ブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニノレ)スルファモイル] -1-シクロへキセ ン -1-カルボキシラート (化合物 33)
[0273] 参考例 B31 ェチル 6_[N-(4_ブロモ -2-フルオロフヱニル)スルファモイル]- 1 -シクロ へキセン- 1-カルボキシラート（化合物 34)
参考例 B32 ェチル 6_[N-(2,4 -ジクロ口フエニル)スルファモイル]- 1 -シクロへキセン -1-カルボキシラート（化合物 35)
参考例 B33 ェチル 6_[N-(2 -ァセトキシフエニル)スルファモイル] -卜シクロへキセン -1-カルボキシラート（化合物 36)
参考例 B34 ェチル 6- [N-(3-クロロフヱニル)スルファモイル]- 1-シクロへキセン- 1- カルボキシラート（化合物 37)
参考例 B35 ェチル 6_[N-(2,3 -ジクロ口フエニル)スルファモイル]- 1 -シクロへキセン -1-カルボキシラート（化合物 38)
参考例 B36 ェチル 6-[N-(2-ェチルフエニル)スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1- カルボキシラート（化合物 39)
参考例 B37 ェチル 6-[Ν-[4-(2Η-1，2，3-トリァゾール -2-ィル)フエニル]スルファモイ ル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 40)
参考例 B38 ェチル 6-[N-(2, 5-ジクロロフエ二ノレ)スルファモイル] -1-シクロへキセン -1-カルボキシラート（化合物 41)
参考例 B39 ェチル 6-[N-(2-トリフルォロメトキシフエニル)スルファモイル] -1-シクロ へキセン- 1-カルボキシラート (化合物 42)
参考例 B40 ェチル 6- [N-(2,4,5-トリフルオロフヱニル)スルファモイル] -1-シクロへ キセン- 1-カルボキシラート（化合物 43)
[0274] 参考例 B41 ェチル 6_[N-[4_(2H-テトラゾール _2_ィル)フエニル]スルファモイル] -1 -シクロへキセン _1_カルボキシラート（化合物 44)
参考例 B42 ェチル 6_[N-(2_クロ口- 4-メチルフエニル)スルファモイル] -1-シクロへ キセン- 1-カルボキシラート（化合物 45)
参考例 B43 ェチル 6_[N-(4_フルォロ- 2_メチルフエニル)スルファモイル] -1-シクロ へキセン- 1-カルボキシラート（化合物 46)
参考例 B44 ェチル 6-[N-(2, 6-ジクロロフエ二ノレ)スルファモイル] -1-シクロへキセン -1-カルボキシラート（化合物 47)
参考例 B45 ェチル 6_[N-[4_(1H-テトラゾール _1_ィル)フエニル]スルファモイル] -1 -シクロへキセン _1_カルボキシラート（化合物 48)
参考例 B46 ェチル 6- [N-(4- (1H- 1,2，3-トリァゾール-1_ィル)フヱニル]スルファモィ ル]- 1 -シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 49)
参考例 B47 ェチル 6_[N-(2_トリフルォロメチルフエニル)スルファモイル]- 1 -シクロ へキセン- 1-カルボキシラート（化合物 50)
参考例 B48 ェチル 6_[N-(4 -メトキシカルボユルフェニル)スルファモイル]- 1 -シクロ へキセン- 1-カルボキシラート（化合物 51)
参考例 B49 ベンジノレ 6_[N-(2,4 -ジフルオロフェニル)スルファモイル] -1-シクロへキ セン- 1-カルボキシラート (化合物 52)
参考例 B50 ェチル 6-[N-[4-[2,3-ビス (tert-ブトキシカルボニル)グァニジノメチル] フエニル]スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (化合物 53)
参考例 B51 ェチル 6-[N-(2-クロ口- 4-メトキシカルボユルフェ二ノレ)スルファモイル] - 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 54)
参考例 B52 ェチル 6-[N-(2-クロ口- 4-シァノフエニル)スルファモイル] -1-シクロへ キセン- 1-カルボキシラート（化合物 55)
参考例 B53 2-ヒドロキシェチノレ 6-[N-(2，4-ジフルオロフェニル)スルファモイル] -1- シクロへキセン- 1-カルボキシラート (化合物 56)
参考例 B54 ェチル 6_[N-[2_フルォ口- 4-(1Η_1,2,4-トリァゾール -1-ィル)フエニル] スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1_カルボキシラート（化合物 57)
参考例 B55 ェチル 2_[N-(2,4 -ジフルオロフェニル)スルファモイル] -1-シクロペンテ ン -1-カルボキシラート (化合物 66)
ェチル 5- [N-(2,4-ジフルオロフェニノレ)スルファモイル] -1-シクロペンテン- 1-カルボ キシラート (化合物 58)
参考例 B56 tert-ブチル [6_[N_(2，4 -ジフルオロフヱニル)スルファモイル] -1-シクロ へキセン- 1-ィル]カルボ二ルォキシァセタート (化合物 59)
参考例 B57 [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニノレ)スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1- ィル]カルボニルォキシ酢酸 (化合物 60)
参考例 B58 ェチル 7_[N-(2,4 -ジフルオロフヱニル)スルファモイル] -1-シクロへプテ ン -1-カルボキシラート (化合物 61)
参考例 B59 ェチル 6_[N-[2_クロ口 _4_(N-tert-ブトキシカルボ二ルメチルカルバモ ィル)フエニル]スルファモイル ]_1 -シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 62) 参考例 B60 ェチル 6_[N-[2_クロ口 _4_(N-エトキシカルボ二ルメチルカルバモイル） フエニル]スルファモイル ]_1 -シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 63) 参考例 B61 ェチル 5_[N-(2_クロ口- 4-フルオロフェニル)スルファモイル]- 1 -シクロ ペンテン _1_カルボキシラート (化合物 64)
参考例 B62 2-[4_(2,2，3，3,3_ペンタフルォロプロポキシ)フヱニル] _4，5，6，7 -テトラヒド 口- 1,2-ベンズイソチアゾール -3(2H)_オン 1,1-ジォキシド（化合物 69)
参考例 B63 ェチル 7-[N-(2-クロ口- 4-フルオロフェニル)スルファモイル] -1-シクロ ヘプテン- 1-カルボキシラート (化合物 65)
参考例 B64 2-(2，4-ジフルオロフ工ニル )-5，6，7，7a-テトラヒドロ- 1,2-ベンゾイソチア ゾール -3(2H)_オン 1 , 1-ジォキシド (化合物 70)
参考例 B65 ェチル 6-[N-(2-クロ口- 4-フルオロフェニル)スルファモイル] -1-シクロ へキセン- 1-カルボキシラート（化合物 29)
参考例 B66 ェチル（6S)-6-[(2-クロ口- 4-フルォロア二リノ)スルホニル] -1-シクロへ キセン- 1-カルボキシラート (卜ェチル 6-[N-(2-クロ口- 4-フルオロフェニル)スルファモ ィル ]_1 -シクロへキセン- 1-カルボキシラート) (ィ匕合物 71)
ェチル (6R)-6-[(2_クロ口- 4_フルォロア二リノ)スルホ二ル]- 1 -シクロへキセン- 1-力 ルボキシラート (d-ェチル 6- [N- (2-クロ口 -4-フルオロフェニノレ)スルファモイル] -1-シ クロへキセン _1_カルボキシラート) (ィ匕合物 72)
参考例 B67 ェチル 6_[N-(2_ブロモ -4-フルオロフェニル)スルファモイル ]_1 -シクロ へキセン- 1-カルボキシラート (化合物 73)
参考例 B68 ェチル 6- [N-(4-ブロモ -2-クロロフヱ二ノレ)スルファモイル] -1-シクロへ キセン- 1-カルボキシラート (化合物 74)
参考例 B69 ェチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニノレ)スルファモイル] -3-フエニル -1 -シクロへキセン- 1-カルボキシラートの高極性ジァステレオマー (ィ匕合物 75)および低 極性ジァステレオマー (ィ匕合物 76)
参考例 B70 ェチル 6- [N-(2-クロ口- 4-フルオロフヱニル)スルファモイル]- 3-フエ二 ノレ- 1-シクロへキセン _1_カルボキシラートの高極性ジァステレオマー (ィ匕合物 77)およ び低極性ジァステレオマー (化合物 78)
[0277] 参考例 B71 ェチル 6_[N-(2,4 -ジフルオロフヱニル)スルファモイル] -3-tert-ブチル -1-シクロへキセン _1_カルボキシラートの高極性ジァステレオマー（化合物 79)および 低極性ジァステレオマー（化合物 80)
参考例 B72 ェチル 6- [N-(2-クロ口- 4-フルオロフヱ二ノレ)スルファモイル]- 3- tert- ブチル _1 -シクロへキセン- 1-カルボキシラートの高極性ジァステレオマー（化合物 81 )および低極性ジァステレオマー（化合物 82)
参考例 B73 ェチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフ工ニル)スルファモイル] -3,3-ジメチル- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (化合物 83)
参考例 B74 ェチル 6-[N-(2-クロ口- 4-フルオロフェニル)スルファモイル] -3, 3-ジメ チル -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (化合物 84)
参考例 B75 ェチル 3-ブロモ -6-[N-(2，4-ジフルオロフェニル)スルファモイル] -1- シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 85)
化合物 1〜 85の化学構造式を表 1〜表 12に示す。
[0278] [表 1]
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
[0281] [表 4]
Figure imgf000087_0001
[0282] [表 5] 〔〕 i0283
Figure imgf000088_0001
Z9s/v:8s0/-00ifcl£/ O Z8/-00εM
Figure imgf000089_0001
¾u0
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
]
Figure imgf000092_0001
[0287] [表 10]
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
] 82
(低極性
Cans H C し } 3
シ ァステレオマ- ) C I
85 レ 2W5 Br や p [表 12]
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
〔参考例 c〕
参考例 CI ェチル 6_ (ベンジルスルファ二ル)- 1 -シクロへキセン- 1-カルボキシラー ト参考例 C2 ェチル 6-[(4-メトキシベンジル)スルファニル ]-1-シクロへキセン- 1-力 ノレボキシラート
参考例 C3 ェチル 6-[(2,4-ジフルォロベンジル)スルファニル ]-1-シクロへキセン- 1 -カルボキシラート
参考例 C4 ェチル 6-[(2-クロ口- 4-フルォロベンジル)スルファニル ]-1-シクロへキ セン- 1-カルボキシラート
参考例 C5 ェチル 5-ヒドロキシ -3, 6-ジヒドロ- 2H-ピラン- 4-カルボキシラート 参考例 C6 ェチル 5-スルファニル -3, 6-ジヒドロ- 2H-ピラン- 4-カルボキシラート 参考例 C7 4- (エトキシカルボニル) -5,6-ジヒドロ- 2H-ピラン- 3-スルホン酸
参考例 C8 ェチル 5- (クロロスルホニル) -3, 6-ジヒドロ- 2H-ピラン- 4-カルボキシラ ート
[0291] 〔参考例 D〕
参考例 D1 ェチル 6- (ベンジルスルホニル)- 1 -シクロへキセン- 1-カルボキシラート ( 化合物 1')
参考例 D2 ェチル 6_[(4-メトキシベンジル)スルホニル] -1-シクロへキセン _1_カル ボキシラート (化合物 2')
参考例 D3 ェチル 6_[(2，4-ジフルォロベンジル)スルホ二ル]- 1 -シクロへキセン- 1- カルボキシラート (化合物 3')
参考例 D4 ェチル 6_[(2-クロ口- 4-フルォロベンジル)スルホニル] -1-シクロへキセ ン -1-カルボキシラート (化合物 4')
参考例 D5 ェチル （-)-6-[(2_クロ口- 4-フルォロベンジル)スルホニル] -1-シクロへ キセン- 1-カルボキシラート (化合物 5')
ェチル （+)-6-[(2-クロ口- 4-フルォロベンジル)スルホニル] -1-シクロへキセン- 1-力 ルポキシラート (化合物 6')
参考例 D6 ェチル 3-[(2，4-ジフルオロフ工ニル)スルファモイル] -3,6-ジヒドロ- 2H- ピラン- 4-カルボキシラート (ィ匕合物 7')
参考例 D7 ェチル 3-[(2-クロ口- 4-フルオロフェニノレ)スルファモイル] -3, 6-ジヒドロ-
2H-ピラン- 4-カルボキシラート (化合物 8')
[0292] 化合物:！'〜 8'の化学構造式を表 13、表 14に示す。
[0293] [表 13]
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
[0294] [表 14]
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
[0295] 実施例 1
大豆油 220gに参考例 B66の化合物 72を l lg溶解し、卵黄レシチン 13. 2gおよび ジミリストイルフォスファチジルグリセロール 2. 2gを溶解した。グリセリン 24. 7gを蒸留 水に溶解し、最終濃度が酢酸 11. 2mM、酢酸ナトリウム 8. 8mMとなるように酢酸緩 衝剤を混合溶解した。これらを混合し、粗乳化後、高圧ホモジュナイザー（ラニーベン チトップホモジュナイザー）を用いて 8000psiの圧力で、精乳化した。得られた乳化 組成物を、 20mL用バイアルに 20mL充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチッ クキャップで密栓し、 121°C以上で 15分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記処 方 1の組成を有する乳化組成物を得た。
[0296] 次に、対照として、大豆油 340gに化合物 72を 17g溶解し、卵黄レシチン 20. 4gお よびジミリストイルフォスファチジルグリセロール 3· 4gを溶解した。グリセリン 38. 25g を蒸留水に溶解した。これらを混合し、粗乳化後、高圧ホモジュナイザー (ラニーベン チトップホモジュナイザー）を用いて 8000psiの圧力で、精乳化した。得られた乳化 組成物を、 20mL用バイアルに 20mL充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチッ クキャップで密栓し、 121°C以上で 15分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記対 照処方 2の組成を有する乳化組成物を得た。それぞれの処方を表 15に示す。
[0297] [表 15] 処方 1 対照処方 2 化合物 72 1 1 g 1 g
大豆油 220 g 340 g
卵黄レシチン 13. 2 g 20. 4
グリセリン 24. 7 g 38. 25 g
ジミ リス トイルホスファ 2. 2 g 3. 4 g
チジノレグリセローノレ
醉酸 1 1. 2mM ―
齚酸ナトリゥム ·無水物 8. 8mM ——
蒸留水 全量 1. 1 L 1. 7し
[0298] 実施例 2
実施例 1で得られた処方 1及び対照処方 2の乳化組成物を、 25°Cに保存し、経時 的に、性状、 ρΗ、平均粒子径を測定した。粒子径は、 Malvern Mastersizer Sで 測定した。その結果を、表 16に示す。
[0299] [表 16]
Figure imgf000098_0001
) 分散相粒子と、 分散相粒子が分散した水が、 相分離した。 酢酸緩衝剤を含む処方 1では、滅菌前後で pHが変化せず、 25°Cでの長期保存に おいても、 pHがほとんど変化せず、処方 1は性状、 pH、平均粒子径とも安定であつ た。対照処方 2では、滅菌前後で pHが、 4. 6から 4. 0に低下し、さらに 25°Cで 3箇月 の保存により、 pHが 3. 6に低下した。 pHの低下により、乳化組成物の不安定化が起 こり、 25°Cで 6箇月の保存により、分散相粒子と、分散相粒子が分散した水が、相分 離起こしたため性状が不適となり、平均粒子径が 0. 8 z mに増加した。このようにィ匕 合物 72含有の乳化組成物に、酢酸緩衝剤を配合することにより、滅菌時の pH低下、 長期保存時の pH低下を改善することが可能となった。
[0301] 実施例 3
大豆油 12kgに化合物 72を 600g溶解し、精製卵黄レシチン 720gおよびジミリスト イノレフ才スファチジノレグリセローノレ 120gを 50〜60°Gで溶角军した。蒸留水 20kg (こク、'リ セリン 1350gを溶解し、氷酢酸 40. 35g、酢酸ナトリウム · 3水禾ロ物 71. 85gを 50〜6 0°Cで混合溶解した。これらを混合し、ホモジュナイザーポリトロン（ULTRA TURRAX )を用いて 5分間粗乳化した。次に、高圧ホモジュナイザー MicronLab40 (APV Gaulin )を用いて 8000psiの圧力、 8パスで精乳化した。化合物 72の溶解および乳化は、窒 素気流下で実施した。得られた乳化組成物をポアサイズ 4. 5 μ mのメンブレンフィル ターでろ過し、 20mL用バイアルに 20mL充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラス チックキャップで密栓した。これを 121°C以上で 15分間以上オートクレーブ滅菌処理 し、上記組成を有する乳化組成物処方 3を得た。
[0302] 次に、対照として、大豆油 12kgに化合物 72を 600g溶解し、精製卵黄レシチン 72 Ogおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール 120gを 50〜60°Cで溶解した。 蒸留水 35kgにグリセリン 1350gを 50〜60°Cで混合溶解した。これらを混合し、ホモ ジュナイザーポリトロン（ULTRA TURRAX)を用いて 5分間粗乳化した。
次に、高圧ホモジュナイザー MicronLab40 (APV Gaulin)を用いて 8000psiの圧力、 8パスで精乳化した。化合物 72の溶解および乳化は、窒素気流下で実施した。得ら れた乳化組成物をポアサイズ 5 μ mのメンブレンフィルターでろ過し、 20mL用バイァ ノレに 20mL充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓した。これ を 121°C以上で 15分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組 成物の対照処方 4を得た。それぞれの処方を表 17に示す。
[0303] [表 17] 処方 3 対照処方 4 化合物 7 2 6 0 0 g 6 0 0 g
大豆油 1 2 0 0 0 g 1 2 0 0 0 g
卵黄レシチン 7 2 0 g 7 2 0 g
グリセリン 1 3 5 0 g 1 3 5 0 g
ジミリス トイルフォスファ 1 2 0 g 1 2 0 g
チジノレグリセローノレ
氷酢酸 4 0 . 3 5 g ―
酢酸ナトリウム · 3水和物 7 1 . 8 5 g ―
蒸留水 全量 6 0し 6 0 L
[0304] 実施例 4
実施例 3で得られた処方 3及び対照処方 4の乳化組成物を、 25°Cに保存し、経時 的に、性状、 pH、平均粒子径を測定した。処方 3の平均粒子径は、 Malvern Mast ersizer 2000、対照処方 4は Malvern Mastersizer Sで測定した。その結果を、 表 18に示す。
[0305] [表 18]
性状 PH 平均粒子径（μπι) 処方 3 乳化-滅菌前 適 4. 5 一
Initial 適 4. 4 0. 2
25°C3箇月 適 4. 5 0. 2
25°C6箇月 適 4. 5 0. 2
25 °C 15箇月 適 4. 5 0. 2
25°C18箇月 適 4. 5 0. 2
25 °C 24箇月 適 4. 5 0. 2
対照処方 4 乳化-滅菌前 適 5. 2 一
Initial 適 4. 0 0. 3
25 °C 3箇月 適 3. 5 0. 3
25°C6箇月 不適1) 3. 5 3. 6
1 )可視的に認められる遊離の油滴を認めた。
[0306] 酢酸緩衝剤を含む処方 3では、乳化滅菌前後で ρΗが一定で、 25°Cで 18箇月の 長期保存後も pHが低下せず、性状および平均粒子径も変化はなぐ非常に安定で あった。
対照処方 4では、 25°Cで 3箇月保存後に、 pHが低下し、 6箇月保存後には乳化組 成物表面に遊離の油滴を認めたため性状が不適となり、平均粒子径も 3. に増 カロした。したがって、このように化合物 72含有の乳化組成物に、 20mMの酢酸緩衝 剤を配合することにより、乳化組成物の調製時、滅菌時、長期保存時に pHが低下し ない乳化組成物を得ることができた。これにより、著しく安定な乳化組成物を調製する ことが可能となった。
[0307] 実施例 5
対照処方 2と同一比率で、種々の緩衝剤を含んでいる全量 25mLの処方を調整す るため、グリセリンと蒸留水からなる水相に、種々の濃度の緩衝剤を加えて溶解した。 それぞれの緩衝剤の組成は、酢酸緩衝剤は酢酸と酢酸ナトリウム、乳酸緩衝剤は乳 酸と乳酸ナトリウム、クェン酸緩衝剤はクェン酸とクェン酸ナトリウム、リン酸一クェン 酸緩衝剤はリン酸 1水素 2ナトリウムとクェン酸、リン酸緩衝剤はリン酸 2水素 1ナトリウ ムとリン酸 1水素 2ナトリウム、炭酸緩衝剤は炭酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウムからな り、表 19— 22に記載の濃度で配合した。次に、大豆油に、化合物 72、卵黄レシチン およびジミリストイルフォスファチジノレグリセロールを溶解した。これらを混合し、ホモジ ュナイザー（Ultraturrax T25 Sl-Janke & Kunkel blade homogenizer)で粗乳化後、ソ ニケーター (Vibracell Ultrasonicator)で乳化組成物を調製した。得られた乳化組成物 をポアサイズ 5 μ mのメンブレンフィルターでろ過し、 20mL用バイアルに 20mL充填 後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、 121°C以上で 15分間 以上オートクレープ滅菌処理し、種々の緩衝剤を配合する乳化組成物を得た。各乳 化組成物の pHを、オートクレーブ処理前および実施後で調査した。
[0308] その結果を表 19〜22に示す。化合物 72を配合する乳化組成物は、酢酸緩衝剤、 乳酸緩衝剤、クェン酸緩衝剤、リン酸一クェン酸緩衝剤を 5mMから 32mMで配合 することにより、高圧蒸気滅菌処理により pHがほとんど変化しなレ、 pH4〜5の乳化組 成物が得られた。
また、緩衝液を配合して乳化組成物の pHを 6に調整した場合は、リン酸緩衝剤、炭 酸緩衝剤、クェン酸緩衝剤を使用した際でも、高圧蒸気滅菌処理により pHが著しく 低下した。炭酸緩衝剤では、高圧蒸気滅菌前において pHが約 7に変動した。
[0309] [表 19]
乳化組成物の p H 緩衝剤種類 緩衝剤濃度 高圧蒸気滅菌 H
4 酢酸緩衝剤 5mM 処理前 4.1 処理後 4.1
10mM 処理前 4.0 処理後 4.0
15mM 処理前 4.0 処理後 4.0
20mM 処理前 4.0 処理後 4.0 乳酸緩衝剤 5mM 処理 4.2 処理後 4.1
12.5mM 処理 4.2 処理後 4.1
25mM 処理 lj 4.2 処理後 4.1 クェン酸緩衝 5mM 処理前 4.1 剤 処理後 4.1 lOmM 処理刖 4.0 処理後 4.1
15mM 処理前 4.0 処理後 4.1
20mM 処理前 4.1 処理後 4.2 0]
乳化組成物の p H 緩衝剤類 緩衝剤濃度 高圧蒸気滅菌 P H
4.5 醉酸緩衝剤 5mM 処理前 4.6
処理後 4.5
10mM 処理前 4.6
処理後 4.4
15mM 処理前 4.5
処理後 4.4
20mM 処理前 4.5
処理後 4.4 乳酸緩衝剤 5mM 処理前 4.5
処理後 4.4
12.5mM 処理前 4.5
処理後 4.4
25mM 処理前 4.5
処理後 4.4 リン酸-クェン 8mM 処理前 4.7 酸緩衝剤 処理後 4.3
16mM 処理前 4.6
処理後 4.3
32mM 処理前 4.6
処理後 4.3 クェン酸緩衝剤 5mM 処理前 4.6
処理後 4.7 lOmM 処理 4.6
処理後 4.7
15mM 処理前 4.5
処理後 4.7
20mM 処理前 4.5
処理後 4.7 1]
乳化組成物の p H 緩衝剤種類 緩衝剤濃度 高圧蒸気滅菌 P H
5 鲊酸緩衝剤 5mM 処理前 5.0 処理後 4.8
10mM 処理前 5.0 処理後 4.8
15mM 処理前 4.9 処理後 4.8
20mM 処理前 5.0 処理後 4.9 クェン酸緩衝 5mM 処理前 5.1 剤 処理後 5.1 lOmM 処理前 5.1 処理後 5.2
15mM 処理前 5.1 処理後 5.1
20mM 処理 BIJ 5.0
処理後 5.0 2]
乳化組成物の p H 緩衝剤種類 緩衝剤濃度 高圧蒸気滅菌 P H
6 クェン酸緩衝剤 5mM 処理前 6.3
処理後 5.6 lOtnM 処理前 6.3
処理後 5.7
15mM 処理 BU 6.3
処理後 5.7
20mM 処理前 6.3
処理後 5.6 リン酸緩衝剤 5mM 処理前 6.1
処理後 4.6 lOmM 処理 ^ 6.1
処理後 4.7
15mM 処理前 6.0
処理後 5.0
20mM 処理 B 6.0
処理後 5.3 炭酸緩衝剤 5mM 処理刖 7.0
処理後 4.3 lOmM 処理刖 7.0
処理後 4.3
15mM 処理前 7.0
処理後 5.0
20mM 処理前 7.1
処理後 5.6 比較例 1
対照処方 2と同一比率で、 pH調整剤として水酸化ナトリウムを種々の濃度で含んで レ、る全量 25mLの処方を調整するため、グリセリンと蒸留水からなる水相に、水酸化 ナトリウムの最終濃度が 0、 0. 5、 0. 75、 1、 1. 5、 2. OmMとなるようにそれぞれ溶 解した。次に、大豆油に、化合物 72、卵黄レシチンおよびジミリストイルフォスファチ ジルグリセロールを溶解した。これらを混合し、ホモジュナイザー（Ultraturrax T25 SI -Janke & Kunkel blade homogenizer)で粗孚しィ匕後、ソニケ1 ~タ1 ~ (Vibracell Ultrasonic ator)で乳化組成物を調製した。得られた乳化組成物をポアサイズ 5 a mのメンブレン フィルターでろ過し、 20mL用バイアルに 20mL充填後、窒素置換し、ゴム栓および プラスチックキャップで密栓し、 121°C以上で 15分間以上オートクレープ滅菌処理し 、 PH調整剤として種々の濃度の水酸化ナトリウムを配合する乳化組成物を得た。各 乳化組成物の pHを、オートクレーブ処理前および実施後で調査した。
その結果を表 23に示す。化合物 72を配合する乳化組成物は、無配合を含め、全 ての濃度の水酸化ナトリウムを配合した場合に、滅菌後に著しい pHの低下を示した
[表 23]
Figure imgf000107_0001
試験例 1 LPS刺激による遺伝子誘導に対する発現抑制作用
マウスマクロファージ系細胞株 RAW264.7細胞を TLR4ァゴニストであるリポポリサッ カライド (LPS)による種々のメディエーター産生に対する被験化合物 1 (参考例 B66 の化合物 72)の抑制効果を調べた。実験前日、細胞が 5xl05個/ mLになるように 10% 非働化ゥシ胎児血清添加 RPMI1640培地に懸濁後プレートに播種し、 37°C、 5%C0
/95%空気下で一晩培養した後、培地を 1%非働化ゥシ胎児血清添加 RPMI1640培 地に交換し、被験化合物 1 (終濃度 ΙΟΟηΜ)及び LPS (終濃度 10 ng/mL)を添加した。
6時間培養後、定法により RNAを調製し DNA Chip (Mu73A, Affimetrix社)及び Gene S pring ver.4を用いて遺伝子解析を行なった。なお、被験物質は 10mMとなるように N, N-ジメチルホルムアミドに溶力、したものを培地で希釈し添カ卩した。解析した遺伝子の 代表例の結果を表 24に示す。被験化合物 1は LPS刺激により変動が見られた遺伝子 につ！/、ては、解析したほぼ全ての遺伝子変動を抑制した。
[0316] [表 24-1] mRNAの発現 （蛍光強度）
LPS+ 遺伝子 コン ト口一ノレ LPS
被検化合物 1
A20 143. 9 1044. 3 204. 0
Adenos ine A2b receptor 2. 7 2092. 2 141. 9 argininosuccinate synthetase 376. 7 8623. 2 478. 9 bcl-3 0 7512. 6 158. 7
Caspase-11 436. 0 6975. 7 763. 5
CCR1 26. 5 1877. 137. 9
COX- 2 24. 4 13981. 9 71. 9
Cytokine inducible
0 22669. 3 2092. 5 SH2 - containing protein
Fas antigen 132. 7 2507. 5 202. 7
Fc receptor 1244. 4 20683. 982. 5
Galectin - 9 1904. 3 19639. 3 3639. 2
G-CSF 698. 4 18440. 5 844. 9
Guanylate binding protein - 2 0 8931. 2 19. 4
Hist idine decarboxylase 44. 3 4472. 2 21. 1
Iし - 1 bets 0 18712. 2 424. 9
Iし - 1 receptor antagoni st 156. 9 21942. 3 538. 2
IL-10 221. 8 6617. 9 128. 1
IL-18 708. 7 429, 4
IL-4 receptor 84. 4 7015. 8 160. 6
[0317] [表 24-2] mRNAの発現 （蛍光強度）
LPS+ 遺伝子 コント口一ノレ LPS
被検化合物 1
IL-6 26. 7 5345. 6 0 inducible nitric oxide synthase 9. 3 1251. 6 125. 9
Interferon regulatory factor 1491. 7 7554. 9 1356. 3
IP- 10 40. 1 12954. 7 30. 7
Janus kinase 2 228. 3 2175. 1 310. 9 major histocompati bi l i ty complex 378. 5 3399. 6 353. 0
MCP-1 115. 6 24184. 7 336. 8
MCP-3 2. 4 3159. 0 46. 5
IP-2 819. 2 12542. 9 3055. 0
MP-9 0 3571. 5 352. 6
P2X4 193. 0 1239. 3 227. 0 phosphatase PAC1 653. 7 12520. 7 765. 9 plasminogen activator inhibi tor 199. 1 15207. 5 67. 5
RANTES 0 34. 8 serum amyloid A 393. 1 24253. 2 1041. 0
TNF receptor 906. 2 24864. 6 3467. 0
TNF receptor associated factor 213. 6 2457. 3 311. 4 試験例 2 LPS刺激マクロファージからのメディエーター産生抑制作用
マウスマクロファージ系細胞株 RAW264.7細胞を用レ、、 TLR4ァゴニストであるリポポ リサッカライド (LPS)による種々のメディエーター産生に対する被験化合物 1 (参考例 B66の化合物 72)の抑制効果を調べた。実験前日、細胞が 5xl05個/ mLになるように 10%非働化ゥシ胎児血清添加 RPMI1640培地に懸濁し、 96ウェルマイク口プレートに 0.2mL/ゥエルで播種した。 37°C、 5%CO /95%空気下でー晚培養した後、培地を 1
2
%非働化ゥシ胎児血清添加 RPMI1640培地に交換し、被験化合物 1、 LPS (終濃度 10 ng/mL)を添加した。更に一晩培養後、培養上清中のサイト力イン、ケモカイン、プロ スタグランジン E2は ELISAで、亜硝酸イオン（NOの安定代謝物）濃度は 2,3_diaminon aphthaleneを用いた蛍光法で定量した。なお、被験化合物 1は 10mMとなるように N, N-ジメチルホルムアミドに溶かし、 O.lmMとなるように 1%非働化ゥシ胎児血清添カロ RP Ml 1640培地で希釈し、さらに終濃度の 10倍濃度となるまで培地で希釈し 1/ 10添加し た。結果を表 25に示す。被験化合物 1は調べた全てのメディエーター産生を同等の I C で抑制した。
[表 25]
IC50 nmol/L)
NO 1. 8
TNF-α 3. 1
IL-Ια 1. 1
IL-6 2. 0
IL-10 1. 6
MIP-2 7. 1
PGE2 4. 0
[0320] 試験例 3 ヒト末梢血単核球からのメディエーター産生抑制作用
健常人 3名力 常法により末梢血単核球を分離し、 10%非働化ゥシ胎児血清添カロ RPMI1640培地に懸濁した後、 8xl04個/ゥエルになるように 96ウェルマイク口プレート に播種した。被験化合物 2 (参考例 D7の化合物 8' )、 LPS (終濃度 10 ng/mL)及び IN F a (終濃度 lU/mL)を添加し一晩培養後、培養上清中の TNF-ひ、 IL- 6及び IL- 8を 市販の ELISAキットで定量した。なお、被験物質は 10mMとなるように N，N-ジメチルホ ルムアミドに溶力 た後終濃度の 10倍濃度となるまで培地で希釈し 1/10添加した。結 果を表 26に示す。被検化合物 2は TNFひ、 IL-6及び IL-8産生を同等の IC で抑制し た。また、 3名の末梢血単核球において抑制活性の差は見られな力、つた。
[0321] [表 26] ICS0 (nraol/L)
A B C TNF- a 43 39 32
IL-6 36 51 35
IL-8 83 130 81
[0322] 試験例 4 LPS刺激マクロファージからのサイト力イン産生抑制作用
マウスマクロファージ系細胞株 RAW264.7細胞を用レ、、 TLR4ァゴニストであるリポポ リサッカライド (LPS)による種々のサイト力イン産生に対する被験化合物 1 (参考例 B6 6の化合物 72)の抑制効果を調べた。実験前日、細胞が lxlO6個/ mLになるように 10 %非働化ゥシ胎児血清添加 RPMI1640培地に懸濁し、 96ウェルマイク口プレートに 0.1 mL/ゥエルで播種した。 37°C、 5%CO /95%空気下でー晚培養した後、培地を交換
2
し、被験化合物 1 (終濃度 100nM)、 LPS (終濃度 10 ng/mL)を添加した。更に一晩培 養後、培養上清中のサイト力イン含量を BioPlexサイト力インアツセィ (バイオラッド社） で定量した。なお、被験化合物 1は 10mMとなるようにジメチルスルホキシド（DMSO) に溶かし、 O. lmMとなるように 1%非働化ゥシ胎児血清添加 RPMI1640培地で希釈し、 さらに終濃度の 10倍濃度となるまで培地で希釈し 1/10添加した。結果を表 27に示す 。被験化合物 1は LPS添加によって発現が増加した全てのサイト力イン産生を抑制し た。
[0323] [表 27]
サイトカイン類の発現量 （pg/mL)
Figure imgf000112_0001
[0324] 試験例 5 LPS刺激後の細胞内シグナル伝達に対する阻害作用
マウスマクロファージ系細胞株 RAW264.7細胞を用レ、、 TLR4ァゴニストであるリポポ リサッカライド (LPS)による種々のサイト力イン産生に対する被験化合物 1 (参考例 B6 6の化合物 72)の抑制効果を調べた。実験前日、細胞が lxlO6個/ mLになるように 10 Q/o非働化ゥシ胎児血清添加 RPMI1640培地に懸濁し、 96ゥヱルマイクロプレートに 0.1 mL/ゥエルで播種した。 37°C、 5%CO /95%空気下でー晚培養した後、培地を交換
2
し、被験化合物 1、 LPS (終濃度 10 ng/mL)を添加した。 LPS添加後、 1、 3、 10、 20、 30 分後に氷冷した洗浄緩衝液 (バイオラッド社)を O. lmL/ゥヱル添加し、その後、氷冷し たセルリシス緩衝液 0.075mL/ゥエル添加し、マイナス 80°Cのフリーザーにー晚保存 した。 4°Cで融解した後、ゥエル中の溶液を 1.5mLエツペンドルフチューブに移し、 45 00卬 m、 10分間、 4°Cで遠心した。上清を取得し、 Bioplexリン酸化蛋白質アツセィ（バ ィォラッド社）により、リン酸化蛋白質の定量を行った。なお、被験化合物 1は 10mMと なるようにジメチルスルホキシド（DMSO)に溶力し、 0. ImMとなるように 1%非働化ゥシ 胎児血清添加 RPMI1640培地で希釈し、さらに終濃度の 10倍濃度となるまで培地で 希釈し 1/10添加した。結果を図 1に示す。被験化合物 1は調べた全ての LPSシグナル 伝達に関与する蛋白質のリン酸化を抑制した。
[0325] 試験例 6 PBMC (Peripheral blood mononuclear cells (末梢血単核球)）への LPSの結 合に及ぼす影響 常法により末梢血単核球を分離し、被検化合物 1 (参考例 B66の化合物 72)、抗ヒト CD14モノクローナル抗体 MEM-18、抗ヒト CCR5モノクローナル抗体 2D7 (陰性コント ロール）を 4°Cで 30分間作用させた。その後細胞に 1%ヒト血清存在下で蛍光ラベル LP S (E. coli〇55:B5、 Alexa Fluor(R) 488標識、 50 ng/mL)を 37 °Cで 45分間作用させた 。細胞を洗浄後フローサイトメトリーにより 10,000個の細胞について蛍光ラベル LPSの 結合を調べた。結果を図 2に示す。蛍光ラベル LPSの PBMCへの結合は、 PBMCを抗 ヒト CD14モノクローナル抗体で前処理することにより顕著に抑制された。一方、被検 化合物 1では 10 μ Μの添加でも蛍光ラベル LPSの結合を全く阻害しなかった（図 2)。 産業上の利用可能性
本発明の TLRシグナル阻害物質を含有する医薬組成物は、 IL 8等の種々のサ イト力インや炎症性メディエーターの産生抑制作用、 COX-II等の発現抑制作用な どを有し、感染性疾患、心疾患、自己免疫疾患等の種々の疾患の予防 ·治療剤とし て有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2006— 117270を基礎としており、その内容は 本明細書にすべて包含されるものである。 本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中にお いて、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなぐ形態や詳細 の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又 は参照されたすベての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体 が取り込まれる。

Claims

請求の範囲 [1] TLRシグナル阻害物質を含有してなる、 IL_ 2、 IL_ 3、 IL _ 8、 IL _ 10、 IL—12 、 IL _ 17、 MIP _ 2、 KC、 GM _ CSF、 IFN _ yおよびプロスタグランジン E2から 選ばれる少なくとも一種の因子の産生抑制剤。 [2] IL _ 2、 IL 3およびプロスタグランジン E2から選ばれる少なくとも一種の因子の産 生が抑制される、請求項 1記載の剤。 [3] TLRシグナル阻害物質を含有してなる、 COX— II、 IL— 10、 IL— 18、 MCP 1/3、 MIP— 2、 RANTES、 P2X4、プラスミノーゲン'ァクチベータ一'インヒビター、 G— CSF、 Fas抗原、 TNF受容体、 Fc受容体、ガレクチン 9、ヒスチジンデカルボ キシラーゼ、 IL—1受容体アンタゴニストおよび MMP— 9から選ばれる少なくとも一 種の発現抑制剤。 [4] COX— II、 IL 18、 MCP— 1/3、 RANTESゝ P2X4、プラスミノーゲン'ァクチべ ータ一'インヒビター、 G— CSF、 Fas抗原、 TNF受容体、 Fc受容体、ガレクチン 9 、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、 IL—1受容体アンタゴニストおよび MMP— 9から 選ばれる少なくとも一種の発現が抑制される、請求項 3記載の剤。 [5] TLRシグナル阻害物質を含有してなる、 ATF2、 JNK：、 p38MAPキナーゼ、 I κ Β ひ、 ERKl/2、 p90RSK：、 STAT2および p70 S6キナーゼカ、ら選ば'れる少なくとも 一種のリン酸化酵素の阻害剤。 [6] ATF2, p90RSK：、 STAT2および p70 S6キナーゼカ、ら選ば'れる少なくとも一種の リン酸化酵素が阻害される、請求項 5記載の剤。 [7] TLRシグナル阻害物質が、式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000114_0001
[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよ い芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式： OR1 (式中、 R1は 水素原子または置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表される 基または式：
[化 2]
lb
R
-N
l c
R-
(式中、 Rlbおよび Rleは同一または異なって、水素原子または置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
R°は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいは Rと とは結合して結合 手を形成し、
環 A1は（1)置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基、 (2)置換基を有してレ、て もよい芳香族炭化水素基、 （3)式：— OR11 (式中、 R11は水素原子または置換基を有 してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表される基および (4)ハロゲン原子か らなる群より選ばれる 1〜4個の置換基で置換されていてもよい
Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
[化 3]
( CH2 ) n Αι で表される基は、式:
[化 4]
( CH2 ) n Αι ( CH2 ) n A1
または で表される基を示し、 nは 1〜4の整数を示す。 ]で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、 または、
式 (II) :
[化 5]
Figure imgf000116_0001
[式中、 R1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していても よい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：一〇Rla' (式中、 R la'は水素原子または置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表さ れる基または式：
[化 6]
lb '
R
Figure imgf000116_0002
(式中、 Rl bおよび Rleは同一または異なって、水素原子または置換基を有していて もよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Xはメチレン基、 NH、硫黄原子または酸素原子を示し、
Yは置換基を有してレ、てもよレ、メチレン基または置換基を有してレ、てもよレ、NHを示し 、環 A'は（1 )置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基、 （3)式：— OR2' (式中、 R2'は水素原子または置換基を 有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表される基および (4)ハロゲン原子 からなる群より選ばれる 1乃至 4個の置換基を有していてもよい 5ないし 8員環を示し、 Ar'は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
[化 7]
Figure imgf000117_0001
で表される基は式:
[化 8]
Figure imgf000117_0002
(bl) (b2)
で表される基を示し、
sは 0乃至 2の整数を示し、
tは 1乃至 3の整数を示し、
sと tの和は 4以下である；
ただし、 Xカ チレン基の場合、 Yは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。 ]で 表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグである請求項 1〜6のいずれ か一項に記載の剤。
[8] 式 (I)が、式 (la):
[化 9]
Figure imgf000117_0003
[式中、 R C アルキルを、 R は水素原子または C アルキルを、 Araは 1また
1-6 1-6
は 2個のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示す。 ]であり、式 (Π)が、式 (Ila):
[化 10]
Figure imgf000118_0001
[式中、 Rla は C アルキルを、 Xaカ チレン基または酸素原子を、 Yaカ チレン基
1 -6
または NH を、 Ara'がハロゲン原子および C アルコキシ基より選ばれる 1また
1 -6
は 2個の置換基を有してレ、てもよレ、フエ二ル基を示す。 ]である請求項 7記載の剤。
[9] 抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬および抗セ プシス薬からなる群より選ばれる少なくとも 1種の薬物と組み合わせて使用する、請求 項:!〜 6のいずれか一項に記載の剤。
[10] 哺乳動物に対して、 TLRシグナル阻害物質の有効量を投与することを特徴とする、 IL— 2、 IL— 3、 IL_8、 IL— 10、 IL— 12、 IL— 17、 MIP_ 2、 KC、 GM_CSF、 I
FN- yおよびプロスタグランジン E2から選ばれる少なくとも一種の因子の産生を抑 制する方法。
[11] IL_ 2、 IL— 3およびプロスタグランジン E2から選ばれる少なくとも一種の因子の産 生が抑制される、請求項 10記載の方法。
[12] IL_ 2、 IL_ 3、 IL— 8、 IL— 10、 IL— 12、 IL— 17、 MIP_ 2、 KC、 GM_CSF、 I FN- yおよびプロスタグランジン E2から選ばれる少なくとも一種の因子の産生抑制 剤を製造するための TLRシグナル阻害物質の使用。
[13] 産生抑制剤が、 IL_ 2、 IL— 3およびプロスタグランジン E2から選ばれる少なくとも 一種の因子に対するものである、請求項 12記載の使用。
[14] 哺乳動物に対して、 TLRシグナル阻害物質の有効量を投与することを特徴とする COX— II、 IL— 10、 IL— 18、 MCP— 1/3、 MIP— 2、 RANTES、 P2X4、プラスミ ノーゲン'ァクチベータ一'インヒビター、 G— CSF、 Fas抗原、 TNF受容体、 Fc受容 体、ガレクチン 9、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、 IL—1受容体アンタゴニストおよ び MMP— 9から選ばれる少なくとも一種の発現を抑制する方法。
[15] COX— II、 IL 18、 MCP— 1/3、 RANTES、 P2X4、プラスミノーゲン'ァクチべ ータ一'インヒビター、 G— CSF、 Fas抗原、 TNF受容体、 Fc受容体、ガレクチン 9 、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、 IL—1受容体アンタゴニストおよび MMP— 9から 選ばれる少なくとも一種の発現が抑制される、請求項 14記載の方法。
[16] COX— II、 IL— 10、 IL— 18、 MCP— 1/3、 MIP— 2、 RANTES、 P2X4、プラス ミノーゲン'ァクチベータ一'インヒビター、 G_CSF、 Fas抗原、 TNF受容体、 Fc受 容体、ガレクチン一 9、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、 IL—1受容体アンタゴニストお よび MMP— 9から選ばれる少なくとも一種の発現抑制剤を製造するための TLRシグ ナル阻害物質の使用。
[17] 発現抑制剤が、 COX_II、 IL_ 18、 MCP— 1/3、 RANTES、 P2X4、プラスミノ 一ゲン'ァクチベータ^ ~ .インヒビター、 G_CSF、 Fas抗原、 TNF受容体、 Fc受容体 、ガレクチン一 9、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、 IL—1受容体アンタゴニストおよび MMP— 9から選ばれる少なくとも一種に対するものである、請求項 16記載の使用。
[18] 哺乳動物に対して、 TLRシグナル阻害物質の有効量を投与することを特徴とする、 ATF2、 JNK, p38MAPキナーゼ、 I κ B α、 ERKl/2、 p90RSK：、 STAT2および p70 S6キナーゼから選ばれる少なくとも一種のリン酸化酵素の阻害方法。
[19] ATF2、 p90RSK：、 STAT2および p70 S6キナーゼから選ばれる少なくとも一種の リン酸化酵素が阻害される、請求項 18記載の方法。
[20] ATF2、 JNK：、 p38MAPキナーゼ、 I / B α、 ERKl/2、 p90RSK：、 STAT2およ び p70 S6キナーゼから選ばれる少なくとも一種のリン酸化酵素の阻害剤を製造する ための TLRシグナル阻害物質の使用。
[21] 阻害剤が、 ATF2、 p90RSK：、 STAT2および p70 S6キナーゼから選ばれる少な くとも一種のリン酸化酵素に対するものである、請求項 20記載の使用。
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