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WO2004033457A1 - 頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤および含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体 - Google Patents

頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤および含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2004033457A1
WO2004033457A1 PCT/JP2003/012890 JP0312890W WO2004033457A1 WO 2004033457 A1 WO2004033457 A1 WO 2004033457A1 JP 0312890 W JP0312890 W JP 0312890W WO 2004033457 A1 WO2004033457 A1 WO 2004033457A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrogen
fused ring
carbon atoms
methyl
hydroxy
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/012890
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Naoki Izumimoto
Koji Kawai
Kuniaki Kawamura
Morihiro Fujimura
Toshikazu Komagata
Original Assignee
Toray Industries, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to HK05112093.6A priority Critical patent/HK1079786B/zh
Priority to AU2003272944A priority patent/AU2003272944B2/en
Priority to EP03754030.9A priority patent/EP1555266B1/en
Priority to JP2004542845A priority patent/JP4016986B2/ja
Priority to BR0314754-1A priority patent/BR0314754A/pt
Priority to CA2501389A priority patent/CA2501389C/en
Priority to ES03754030.9T priority patent/ES2479042T3/es
Priority to KR1020057006096A priority patent/KR101060629B1/ko
Application filed by Toray Industries, Inc. filed Critical Toray Industries, Inc.
Priority to NZ539199A priority patent/NZ539199A/en
Priority to MXPA05003723A priority patent/MXPA05003723A/es
Priority to US10/530,664 priority patent/US7320984B2/en
Priority to TW093109195A priority patent/TWI322150B/zh
Publication of WO2004033457A1 publication Critical patent/WO2004033457A1/ja
Priority to IL166944A priority patent/IL166944A/en
Priority to NO20052167A priority patent/NO20052167L/no

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
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    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Definitions

  • the present invention relates to a novel agent for treating or preventing pollakiuria or urinary incontinence, and a morphinan derivative having a nitrogen-containing cyclic substituent or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • anticholinergic drugs such as propiverine hydrochloride, oxiptinin hydrochloride, and flavoxart hydrochloride are mainly used as therapeutic drugs for pollakiuria or urinary incontinence.
  • these existing drugs have been reported as side effects such as gastrointestinal symptoms such as constipation, cardiovascular symptoms such as orthostatic hypotension, urinary retention, residual urine, etc., in addition to ⁇ .
  • Examples of the morphinan derivative having a nitrogen-containing cyclic substituent include compounds described in JP-B-41- "18824" and JP-B-41-18826 disclosed together with analgesics and antitussives. Are not described. There are compounds described in Tetrahedron. 50, 9757 (1994), Synth. Commun. 22, 913 (1992), J. Med. Chem. 27, 1325 (1984). Does not disclose any use for the treatment or prevention of pollakiuria or urinary incontinence, and does not include a nitrogen-containing cyclic substituent, but is considered to be similar to the compound of the present invention in that it has a morphinan structure. Is known to have an effect of suppressing urinary reflex ( ⁇ Pharm. Exp. Ther. 2540984), etc., have strong side effects such as drug dependence and constipation, and are not used as a therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence. Disclosure of the invention
  • the present invention relates to a novel therapeutic or prophylactic agent for pollakiuria or urinary incontinence having a high therapeutic or preventive effect and improved side effects, a method for treating or preventing the disease, a use for the disease, and a method for treating the disease. It is intended to provide a novel compound useful as an agent for treating or preventing a disease.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbons, cycloalkenylalkyl having 6 to 8 carbons, aryl having 6 to 12 carbons, aralkyl having 7 to 13 carbons Alkenyl with 3 to 7 carbon atoms, furanylalkyl (alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms), chenylalkyl (alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms), or pyridylalkyl (alkyl moiety has 1 carbon atom.
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkenyloxy having 3 to 7 carbon atoms, aralkyloxy having 7 to 13 carbon atoms, or 1 to 3 carbon atoms.
  • -X- represents a carbon chain having 2 to 7 carbon atoms that becomes part of the ring structure (However, one or more of the carbon atoms may be replaced with a nitrogen, oxygen, or sulfur atom, and the carbon chain may contain an unsaturated bond)
  • k is 0 to 8
  • R 4 is k substituents on the nitrogen-containing cyclic structure, each of which is independently fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, hydroxy, alkyl having 1 to 5 carbons, and alkyl having 7 to 7 carbons.
  • R 5 is each independently fluorine, chlorine, bromine, iodine Nitro, hydroxy, alkyl of 1 to 5 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms alkoxy, triflate Ruo
  • the alkyl portion of the alkyl and the alkoxy, cycloalkylalkyl, aralkyl, and aralkyloxy includes a straight or branched chain, and may be substituted with hydroxy, or may contain an unsaturated bond.
  • Aryl, aralkyl, aralkyloxy, furanylalkyl, phenylalkyl, and pyridylalkyl have an aromatic ring moiety of 1 to 5 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms of alkoxy, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, and fluorine.
  • Chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and methylenedioxy may be substituted with at least one substituent.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 9 , R 1 . , R is the same as defined above, and R 4 ', X', Y ', Z', k 'represent the same definition as R 4 , X, Y, Z, k, but Y', V Is a valence bond at the same time, and X 'is-(CH 2 ) 4 -,-(CH 2 ) 5 -,-(GH 2 ) 2 -0- (GH 2 ) 2-.
  • a compound represented by the general formula (I) is preferably used.
  • the following can be mentioned as preferred substituents.
  • the term "therapeutic or prophylactic agent” includes not only those used for either treatment or prevention but also those used for the purpose of performing treatment and prevention at the same time.
  • R 1 is hydrogen, cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 6 to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 12 carbon atoms, Alkenyl having 3 to 7 carbon atoms is preferable, and among them, hydrogen, cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 3-cyclopropylpropyl, 4-cyclopropylbutyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2 -Cyclobutenylethyl, 3-cyclobutenylpropyl, phenyl, naphthyl, trityl, aryl and prenyl are preferred.
  • R 2 is preferably hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkenyloxy having 3 to 7 carbons, aralkyloxy having 7 to 13 carbons, or alkanoyloxy having 1 to 5 carbons.
  • Hydrogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, aryloxy, benzyloxy, acetoxy and propionoxy are preferred. Of these, hydrogen, hydroxy, methoxy, and acetoxy are particularly preferred.
  • R 3 is preferably hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, aralkyloxy having 7 to 13 carbon atoms, or alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, among which hydrogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, Benzoxy, acetoxy and propionoxy are preferred. Of these, hydrogen, hydroxy, methoxy, and acetoxy are particularly preferred.
  • -X- is preferably a carbon chain having 2 to 4 carbon atoms which becomes a part of the ring structure, and particularly preferably a carbon chain having 2 carbon atoms which becomes a part of the ring structure.
  • R 4 is alkyl having 1 to 5 carbons, aralkyl having 7 to 13 carbons, aralkyloxy having 7 to 13 carbons, or R 4 substituted on two adjacent carbons is unsubstituted or 1 or more benzene fused ring which is substituted with a substituent R 5, pyridine fused ring, naphthalene fused ring, cyclopropane fused ring, cyclobutane fused ring, cyclopentane fused ring, cyclopentene fused ring, cyclohexane fused ring cyclohexane, cyclohexene It is preferable to form a condensed ring, a cycloheptane condensed ring, or a cycloheptene condensed ring.
  • the unsubstituted benzene ring is also preferably unsubstituted, but as the substituent R 5 , fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, alkyl having 1 to 5 carbon atoms (particularly methyl, ethyl, propyl), and carbon number 7 to 13 of Ararukiru (especially benzyl), human Dorokishi, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms (Tokunime butoxy, ethoxy), Bok Rifuruoromechiru, Bok Rifuruoro main butoxy, Shiano, phenyl, Isochioshiana Bok, SR 6, S0R 6, S0 2 R 6 , (GH 2 ) p 0R 6 , (CH 2 ) p C0R 6 , (CH 2 ) p G0 2 R 6 , S0 2 NR 7 R 8 , G0NR 7 R 8 , (CH 2 ) P NR 7 R 8 , (CH 2
  • R 1 ° and R 11 are preferably -0- bonded or R 1 ° is hydrogen and R "is hydrogen, hydroxy, or methoxy. Those which are 0- are preferred.
  • R 1 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, furanylalkyl (the alkyl portion has 1 to 5 carbon atoms). 5), chenylalkyl (the alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms), and pyridylalkyl (the alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms) are preferred.
  • hydrogen, methyl, ethyl, propyl, benzyl, phenethyl, and phenylpropyl are preferred.
  • 2- or 3-furanylmethyl, 2- or 3-furanylethyl, 2- or 3-furanylpropyl, 2- or 3-thiophenylmethyl, 2- or 3-thiophenylethyl, 2- or 3 -Thiophenylpropyl, 2-, 3- or 4-pyridinylmethyl, 2-, 3- or 4-pyridinylethyl, 2-, 3- or 4-pyridinylpropyl are preferred.
  • hydrogen, methyl, phenethyl, furanylethyl, thiophenylethyl and pyridinylethyl are particularly preferred.
  • Hydroxy, methoxy, ethoxy, aryloxy, benzyloxy, acetate, and propionoxy are preferred.
  • hydrogen, hydroxy, methoxy and acetoxy are particularly preferred.
  • R 3 is preferably hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, aralkyloxy having 7 to 13 carbon atoms, or aryloxy having 1 to 5 carbon atoms, among which hydrogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, Benzoxy, acetoxy and propionoxy are preferred. Of these, hydrogen, hydroxy, methoxy and acetoxy are particularly preferred.
  • -X- is a carbon chain of 4 to 6 carbons that is part of the ring structure, or one or two of these Those in which a carbon atom is replaced by an oxygen, sulfur or nitrogen atom are preferred.
  • R 4 may be G0NR 7 R e (where R 7 independently represents hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or benzyl), or R 4 substituted for two adjacent carbons.
  • Benzene condensed ring pyridine condensed ring, naphthalene condensed ring, cyclopropane condensed ring, cyclobutane condensed ring, cyclopentane condensed ring, cyclopentane condensed ring, unsubstituted or substituted by 1 or more substituents R 5 It is preferable to form a cyclohexane fused ring, a cyclohexene fused ring, a cycloheptane fused ring, or a cycloheptene fused ring.
  • dimethyl amide and ethyl amide are preferable, or a benzene fused ring is preferably formed.
  • R 4 are formed methyl, Echiru, propyl, or benzyl are preferred, or the same one R 4 Lee one oxygen atom and summer Te carbonylation Le groups together bonded to a carbon atom It is particularly preferable that the carbon atom adjacent to the carbonyl group be replaced with a nitrogen atom to form an amide bond.
  • an unsubstituted one is also preferable, but as the substituent R 5 , fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, alkyl having 1 to 5 carbon atoms (particularly methyl, ethyl, propyl), C 7 -C 13 aralkyl (especially benzyl), hydroxy, C 1 -C 5 alkoxy (especially methoxy, ethoxy), trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, phenyl, isothiocyanato, SR 6 , SO, S0 2 R 6 , (CH 2 ) p 0R 6 , (GH 2 ) p C0R 6 , (CH 2 ) P C0 2 R 6 , S 0 2 NR 7 R 8 , C0NR 7 R 8 , (CH 2 ) P NR 7 R ⁇ (CH 2 ) p N (R 7 ) C0R 8 (where p represents an
  • R 9 is preferably hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, aryl, or benzyl, and particularly preferably hydrogen or methyl.
  • the present invention also provides a morphine derivative having a nitrogen-containing cyclic substituent represented by the above general formula (II), or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms, 6 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 8 carbon atoms, or 6 carbon atoms.
  • aryl of 12 and alkenyl of 3 to 7 carbon atoms among which hydrogen, cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 3-cyclopropylpropyl, 4-cyclopropylbutyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, Preferred are cyclohexylmethyl, 2-cyclobutenylethyl, 3-cyclobutenylpropyl, phenyl, naphthyl, tolyl, aryl and prenyl.
  • hydrogen, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, aryl and prenyl are particularly preferred.
  • R 2 is preferably hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkenyloxy having 3 to 7 carbon atoms, aralkyloxy having 7 to 13 carbon atoms, or alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, Among them, hydrogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, aryloxy, benzyloxy and acetoxy are preferred. Of these, hydrogen, hydroxy, methoxy, and acetoxy are particularly preferred.
  • R 3 is preferably hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, aralkyloxy having 7 to 13 carbon atoms, or aryloxy having 1 to 5 carbon atoms, among which hydrogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, benzyl, Ziloxy, acetoxy and propionoxy are preferred. Of these, hydrogen, hydroxy, methoxy and acetox are particularly preferred.
  • k ' is preferably an integer from 0 to 6.
  • -X'- is preferably a carbon chain having 2 to 4 carbon atoms which becomes a part of the ring structure, and particularly preferably a carbon chain having 2 carbon atoms which becomes a part of the ring structure.
  • R 4 ′ alkyl having 1 to 5 carbon atoms, aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, aralkyloxy having 7 to 13 carbon atoms, or R 4 ′ substituted with 2 adjacent carbon atoms is used.
  • the unsubstituted benzene ring is also preferably unsubstituted, but the substituents are each independently fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, alkyl having 1 to 5 carbons (particularly methyl, ethyl, propyl), 13 Ararukiru (especially benzyl), hydroxy, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms (Tokunime butoxy, ethoxy), triflumizole Ruo Russia methyl, Torifuruorome butoxy, shea ⁇ Bruno, phenyl, Isochioshiana Bok, SR 6, S0R 6, S0 2 R 6, (CH 2) p 0R 6, (GH 2) p C0R 6, (GH 2) p C0 2 R 6, S0 2 NR 7 R 8, G0NR 7 R 8, (GH 2) P NR 7 R 8 , (CH 2 ) P N (R 7 ) COR 8 (where p represents an integer of 0 to 5, R 6 is hydrogen, al
  • R 1 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, furanylalkyl (the carbon number of the alkyl portion is 1 to 5), chenylalkyl (the number of carbon atoms in the alkyl portion is 1 to 5), and pyridylalkyl (the number of carbon atoms in the alkyl portion is 1 to 5) are preferred.
  • hydrogen, methyl, ethyl, propyl, benzyl, phenethyl, and phenyl Enylpropyl, 2- or 3-furanylmethyl, 2- or 3-furanylethyl, 2- or 3-furanylpropyl, 2- or 3-thiophenylmethyl, 2- or 3-thiophenylethyl, 2- or 3 -Thiophenylpropyl, 2-, 3- or 4-pyridinylmethyl, 2-, 3- or 4-pyridinylethyl, 2-, 3- or 4-pyridinylpropyl are preferred.
  • R 2 is preferably hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkenyloxy having 3 to 7 carbon atoms, aralkyloxy having 7 to 13 carbon atoms, or alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, among which hydrogen, Hydroxy, methoxy, ethoxy, aryloxy, benzyloxy, acetoxy and propionoxy are preferred.
  • hydrogen, hydroxy, methoxy and acetate are particularly preferred.
  • -X'- is preferably a carbon chain of 4 to 6 carbon atoms that becomes part of the ring structure, or one in which one or two carbon atoms are replaced by oxygen, sulfur, or nitrogen atoms. No.
  • a carbon chain having 5 carbon atoms that becomes a part of the ring structure, or one in which one carbon atom is replaced by an oxygen, sulfur, or nitrogen atom is preferable.
  • R 4 's are each, independently, preferably methyl, ethyl, propyl, or benzyl, or two R 4 ' s bonded to the same carbon atom together form a single oxygen atom to form a carbohydrate. It is preferable that a carbonyl group be formed, and it is particularly preferable that a carbon atom adjacent to the carbonyl group be replaced with a nitrogen atom to form an amide bond.
  • each independently is a substituent R 5, fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, alkyl having 1 to 5 carbon atoms (methyl, especially, Echiru, propyl) , Ararukiru having a carbon number of 7 13 (especially downy Nji Le), hydroxy, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms (Tokunime butoxy, Etokishi), triflumizole Ruo Russia methyl, Torifuruorome butoxy, Shimano, phenyl, Isochioshia Na Bok, SR 6 , S0R 6, S0 2 R 6 , (GH 2) P 0R 6, (GH 2) p G0R 6, (GH 2) P C0 2 R 6, S0 2 NR 7 R 8, G0NR 7 R 8, (CH 2 ) p NR 7 R 8 , (GH 2 ) p (R 7 ) COR 8 (where p represents an integer of
  • R 9 is preferably hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, aryl, or benzyl, and particularly preferably hydrogen or methyl.
  • R 1 °, R "is bonded to - 0 - a is one, or R 10 is hydrogen, R" is hydrogen, preferably has heat Dorokishi or main butoxy, in particular it is bonded to - 0- Is preferred.
  • Pharmacologically preferred acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, acetate, lactate, citrate, Organic carboxylate such as oxalate, daltartate, malate, tartrate, fumarate, mandelate, maleate, benzoate, phthalate, methanesulfonate, ethanesulfonic acid Organic sulfonates such as salts, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc., among which hydrochloride, hydrobromide, phosphate, tartrate, methanesulfonic acid Salts and the like are preferably used, but are not limited thereto.
  • inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, acetate,
  • -X- is a carbon chain having 2 carbon atoms which is part of a ring structure
  • two R 4 are unsubstituted or benzene fused ring substituted by one or more of R 5, but hydrogen, R 1Q, R "is bonded to - the following general compounds of 0- Table 1 shows specific examples of the formula (Ia).
  • GPM means cyclopropyl methyl, and is 6-position bond or iS.
  • -X- is a carbon chain having 3 carbon atoms which is part of a ring structure
  • Z is a valence bond
  • R 4 is an unsubstituted or substituted benzene condensed ring with at least one R 5
  • R 9 is hydrogen
  • R ifl , and R ′′ are bonded to each other to form a compound of —0- .
  • Specific examples of the following general formula (lb) Are shown in Table 2.
  • R 1 is cyclopropylmethyl
  • R 2 and R 3 have no hydroxyl group
  • R 4 has no substituent other than a fused benzene ring
  • R 5 has a 6-fluoro group.
  • -X- is a carbon chain having 3 carbon atoms which is part of a ring structure
  • Z is a valence bond
  • R 1 ⁇ ) and R ′′ are bonded to each other to form a compound of —0—
  • Table 4 shows specific examples of the following general formula (Id).
  • a compound 47 in which R 1 is cyclopropylmethyl, R 2 is hydroxy, is 3-benzyl and the 6-position steric is
  • R 1 is, R 2 is hydrogen, R 3 Gahi Dorokishi, -A - is - compounds wherein j_, - (GH 2) 3
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydroxy
  • compound 10 wherein R 1 is methyl, R 2 is hydrogen, is hydroxy, and -A- is-(CH 2 ) 2 -0-GH 2-
  • the morphinan derivative having a nitrogen-containing cyclic substituent represented by the general formula (I) and used as an active ingredient of the therapeutic or prophylactic agent for pollakiuria or urinary incontinence of the present invention is specifically produced by the method shown below. Can be manufactured.
  • V a Imi two ⁇ beam salts
  • V b Enamin
  • This reaction consists of two steps: (1) an imidium salt or enamine reaction using an acid catalyst, (2) a reduction with a metal hydride reducing agent, or a hydrogenation reaction in the presence of an acid or metal catalyst. ing.
  • the 6-oxo compound represented by the general formula (IV) used as a starting material for this reaction is, for example, ⁇ Org. Chem. 4, 220 (1939), J. Org. Chem. 15, 1103 (1950), etc., and can be produced by the method described in the literature.
  • the imidium salt or enamine reaction is carried out from an oxo compound () and an amine (VI) (RX and k are the same as defined above) from an imidium salt (V a) or an enamine (V b ).
  • This reaction is carried out, for example, by the method described in Org. Ghem. 45, 3366 (1980) or WO 93/15081, that is, by heating an oxo form (IV) and an amine (VI) in an appropriate reaction solvent. This is possible by refluxing and azeotropically distilling off the generated water together with the reaction solvent, or by proceeding the reaction while removing it by using a Dean-Stark type water separator or the like.
  • an appropriate dehydrating agent to the reaction system
  • This is also a preferred method for producing imidium salt (Va) or enamine (Vb).
  • the dehydrating agent there is no particular limitation on the dehydrating agent to be used, but inorganic dehydrating agents such as molecular sieve, anhydrous calcium sulfate, anhydrous copper sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, anhydrous calcium chloride, etc., or orthoesters, acid anhydrides
  • organic dehydrating agents such as dihexyl hexyl carpoimide, sulfur trioxide-pyridine complex, phosphorus oxychloride, and thionyl chloride.
  • organic dehydrating agents such as orthoesters, dicyclohexylcarpoimide, and sulfur trioxide-pyridine complex are preferred, and orthoesters are particularly preferred.
  • the amount of the amine (VI) used in this step is not particularly limited, but is usually 0.5 to 50 equivalents, preferably 1 to 30 equivalents, and particularly preferably 1 to 10 equivalents.
  • coexisting acids examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid; and carboxylic acids such as benzoic acid, acetic acid, and oxalic acid. Any acid can be used to form salts with the compounds, but hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzoic acid, and among them, P-toluenesulfonic acid and benzoic acid are preferably used.
  • the amount of the coexisting acid is not particularly limited, but it can be carried out in the range of 0.5 to 50 equivalents, and usually 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents can provide satisfactory results.
  • orthoesters When orthoesters are used as the dehydrating agent, there is no particular limitation, but orthogiants such as trimethyl orthoformate, triethyl orthoformate, tri-n-propyl orthoformate, triisopropyl orthoformate, getylphenyl orthoformate, and tri-n-butyl orthoformate Acid esters, trimethyl orthoacetate, triethyl orthoacetate, tri-n-propyl orthoacetate, triisopropyl orthoacetate, etc., trimethyl orthopropionate, triethyl orthopropionate, trin orthopropionate Orthopropionates such as -propyl and triisopropyl orthopropionate; orthobutyrates such as trimethyl orthobutyrate, triethyl orthobutyrate, tri-n-propyl orthobutyrate and triisopropyl orthobutyrate; It can be carried out using orthobenzoic esters such as trimethyl orthobenzoate, triethyl orthobenzoate,
  • Orthoformates such as triethyl tomate, tri-n-propyl orthoformate and triisopropyl orthoformate; and ortho-formates such as trimethyl orthoacetate, triethyl orthoacetate, tri-n-propyl orthoacetate and triisopropyl orthoacetate Esters of triacetate, of which trimethyl orthoformate, triethyl orthoformate, trimethyl orthoacetate and triethyl orthoacetate are preferably used.
  • Orthoester can be used as a reaction solvent, but usually 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents is used. Alternatively, the orthoester may be co-present at the start of the reaction, or a method in which the orthoester is added several times and added sequentially as the reaction proceeds is also effective.
  • the reaction solvent is not particularly limited, but ether solvents such as tetrahydrofuran (THF), ether, dimethoxetane (DME), and dioxane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, and mesitylene; Polar solvents such as formamide (DMF) and dimethylsulfoxide (DMS0) can be used alone or in combination of two or more of these solvents. Among them, THF, toluene, xylene, DMF, or These mixed solvents are preferably used.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran (THF), ether, dimethoxetane (DME), and dioxane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, and mesitylene
  • Polar solvents such as formamide (DMF) and dimethylsulfoxide (DMS0) can be used alone or in combination of
  • the concentration of the oxo form (IV) in the reaction mixture is not particularly limited, but a satisfactory result is usually obtained at 1 mol / L to 1 mol / L.
  • the reaction temperature is usually 0 to 250 ° C, preferably 0 to 200 ° C, but satisfactory results can be obtained in the range of 20 to 150 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to conditions such as the reaction temperature, but a satisfactory result is usually obtained in 3 hours to 100 hours.
  • the reduction reaction of (2) is generally carried out by reducing imidium salt (Va) or enamine (Vb) with a metal hydride reducing agent without isolation, or in the presence of an acid or metal catalyst. Although hydrogenation is performed, the desired cyclic amine (la) can be obtained by isolating imidium salt (Va) or enamine (Vb).
  • the solvent used for the diminium salt or the enamine may be used as it is, but a preferable result can be obtained by mixing and reacting an alcoholic solvent such as methanol and ethanol, particularly methanol.
  • the reaction solvent for iminium chloride or enamine may be distilled off under reduced pressure, and the reaction may be carried out using only an alcoholic solvent such as methanol or ethanol.
  • metal hydride reducing agents include sodium borohydride and cyanoborohydride It can be implemented with relatively stable materials such as thorium, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride, triacetoxyborohydride tramethylammonium, borane-pyridine complex, etc. in the presence of acids. Particularly, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, and borane-pyridine complex are preferably used.
  • the metal hydride reducing agent may be used in an amount of 0.5 to 50 equivalents, but usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents. Satisfactory results are obtained at a reaction temperature of usually -40 to 150 ° G, preferably -30 to 80 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected depending on the conditions such as the reaction temperature, but a satisfactory result is usually obtained in about 30 minutes to 10 hours.
  • the concentration of the substrates (Va) and (Vb) in the reaction system is not particularly limited, but usually 1 mmol / L to 1 mol / l.
  • the reaction solvent used may be the imidium salt or the solvent used in the enamine reaction, but may be an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, or Preferred results can be obtained by mixing ether solvents such as THF and ether.
  • the reaction solvent for iminium chloride or enamine may be distilled off under reduced pressure, and the reaction may be carried out using only an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, or an ethereal solvent such as THF or ether.
  • coexisting acids examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid; and carboxylic acids such as benzoic acid, acetic acid, and oxalic acid. Any acid can be used to form a salt with the compound, but hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, and benzoic acid, among which P-toluenesulfonic acid and benzoic acid, are preferably used.
  • the amount of the coexisting acid is not particularly limited, but can be carried out in the range of 0.5 to 50 equivalents, and usually 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, to obtain satisfactory results.
  • any of the catalysts used in ordinary hydrogenation reactions such as platinum oxide, palladium hydroxide, and palladium-carbon, can be used, but platinum oxide and palladium-carbon are preferably used.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of -30 to 80 ° G, preferably 10 to 50 ° G, and at a hydrogen pressure of 1 to 100 atm, preferably 1 to 30 atm. The result is obtained.
  • the reaction time is appropriately selected depending on the reaction conditions, but a satisfactory result is usually obtained in 0.5 to 30 hours. Also anti
  • the concentration of the substrates (Va) and (Vb) in the reaction system is not particularly limited, but is usually preferably 1 mol / L to 1 mol / L.
  • the cyclic amine compound (la) can generate d and iS forms by the reduction reaction, but it can be purified by ordinary column chromatography, recrystallization, slurry washing method and the like.
  • the body has the general formula (VHa) (R 1 , R 2 , RR 4 , RR 1 °, R ", k is the same as defined above, and T is chlorine, bromine, iodine, or 0Ts, O s) or (Vffb) [R 1 , R 2 , R 3 , RRR 1Q , R 11 , k are the same as defined above, and T 'is chlorine or OR 12 (where R 12 is hydrogen, carbon Alkoxy having 1 to 5
  • the base examples include inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; metal alcohols such as sodium ethoxide and potassium t-butoxide.
  • Organic bases such as oxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine can be used.
  • the used base is used in an amount of 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, based on the substrate. However, in the case of an amidation reaction, satisfactory results may be obtained without using a base.
  • Solvents include non-protonic polar solvents such as DNIF, dimethylacetamide, and DMS0; ether solvents such as getyl ether, THF, DME, and dioxane; hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; dichloromethane; Halogen-based solvents such as form and 1,2-dichloromethane can be used. Among them, DMF, THF and toluene are preferably used.
  • reaction temperature usually -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° G.
  • the reaction time is appropriately selected depending on conditions such as the reaction temperature, but a satisfactory result is usually obtained in about 30 minutes to 100 hours.
  • concentration of the substrates (3 ⁇ 4Ha) and (VHb) in the reaction system is not particularly limited, but is usually preferably 1 o / l to 1 mol / L.
  • the general formula (IG) ( As shown in Scheme 3, the cyclic imid derivative represented by RRRRRR 1 °, R "is the same as defined above, has a general formula (WO (R ⁇ R 2 , RRR 1Q , R" is the same as defined above) )
  • the acid anhydride (K) can be used in an amount of 0.5 to 50 equivalents to the primary amine compound (VI), but it is preferable to use 1 to 20 equivalents, and in particular, 1 to 10 equivalents is preferable.
  • the solvent include non-protonic polar solvents such as DMF, dimethylacetamide, and DMS0; ether solvents such as getyl ether, THF, DIWE, and dioxane; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; and dichloromethane.
  • Halogen solvents such as methane, chloroform and 1,2-dichloroethane, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol and butanol, and acidic solvents such as acetic acid and propionic acid can be used.
  • Acetic acid is preferably used.
  • the coexisting base may be an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, or sodium acetate, or an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or 4-dimethylaminopyridine. Among them, triethylamine, pyridine, potassium carbonate, and sodium carbonate are preferably used.
  • the base used is 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, based on the substrate.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid
  • carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, and benzoic acid
  • sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid
  • carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and benzoic acid, among which acetic acid is preferred.
  • the amount of the acid to be used is 1-30 equivalents, preferably -10 equivalents, relative to the substrate.
  • the reaction can be carried out usually at a temperature in the range of -20 to 200 ° C, and preferably in the range of 0 to 150 ° C, satisfactory results can be obtained.
  • the reaction time depends on the reaction temperature and other conditions. Depending on the situation, satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 30 hours.
  • the concentration of the substrate (VI) in the reaction system is not particularly limited, but is usually preferably about 1 mol / l to 1 mol / L.
  • the primary amine represented by the general formula 01) used as a starting material in Scheme 3 is described in Med. Chem. 20, 1100 (1977), J. Org. Chem. 45, 3366 (1980), etc. It can be synthesized by any method. (1) an imidium salt or enamine reaction between an oxo compound (IV) and a primary or secondary amamine having a deprotectable substituent, (2) a reduction with a hydrogenating metal reducing agent or an acid, By using a three-step method of hydrogenation reaction in the presence of a metal catalyst and (3) removal of a deprotectable substituent, a primary amine compound (IX) can be obtained in good yield.
  • any protecting group for an amino group can be used as long as it is generally a protecting group described in, for example, PROTECT I VE GROUPS IN ORGAN IC SYNTHES IS (JH0N WI LEY & SONS, IC.1991). be able to.
  • the imidium salt or enamine reaction of (1) is preferably carried out in the same manner as in the above-mentioned Scheme 1, particularly by reacting the oxo form (IV) with an amine in the presence of an acid catalyst and a dehydrating agent. Results are obtained.
  • Preferred dehydrating agents in this case are orthoesters.
  • a hydrogenolysis reaction using hydrogen gas as a hydrogen source is performed in the presence of a metal catalyst.
  • a metal catalyst a platinum catalyst such as platinum oxide and platinum hydroxide, a palladium catalyst such as palladium hydroxide and palladium-carbon, All catalysts used in ordinary hydrogenolysis reactions, such as Nickel catalysts such as Raney Nickel, can be used, but palladium catalysts, particularly palladium-carbon, are particularly preferably used.
  • Reaction solvents include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol; ether solvents such as THF, ether, DME, and dioxane; and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene. Although any solvent can be used, alcohol solvents, especially methanol and ethanol, are preferably used.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid,
  • Sulfonic acids such as P-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid
  • carboxylic acids such as benzoic acid, acetic acid, oxalic acid, and phthalic acid
  • inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • Carboxylic acids such as acetic acid, benzoic acid and phthalic acid, among which hydrochloric acid, acetic acid, benzoic acid and phthalic acid are preferably used.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, and a hydrogen pressure of 1 to 100 atm, preferably 1 to 30 atm. Satisfactory results can be obtained at 10 atm
  • the reaction time is appropriately selected depending on the reaction conditions, but usually a satisfactory result is obtained at 0.5 to 100 hours.
  • formic acids such as formic acid or ammonium formate
  • the amount of formic acids can be used in the range of 0.5 to 100 equivalents. 5050 equivalents, preferably 1-10 equivalents are used.
  • conditions such as a metal catalyst, a reaction solvent, and a reaction temperature are the same as those in the above-described hydrogenolysis reaction using hydrogen gas as a hydrogen source.
  • Y is -G (- 0)-General formula of (X la) and (X lb) (R 1 , R 2 , R ⁇ R 9 , R 10 , R ", X, Z are the same as defined above, and R 13 has 1 carbon atom.
  • the compound represented by the formula (X) (R ′, R 2 , R 3 , R 9 , R 1Q , R ′′) can be prepared by the method of the following scheme 4.
  • X and Z are the same as defined above, and can be produced by alkylating or acylating the compound in a solvent in the presence of a base.
  • the compound represented by X) can be obtained by the method shown in Scheme 2.
  • the base examples include organic lithium reactants such as methyllithium, butyllithium, and LDA; metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide. Among them, LDA and butyllithium are preferably used.
  • the base used is 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the substrate.
  • Solvents include non-protonic polar solvents such as DNIF, dimethylacetamide, and DMS0; ether solvents such as getyl ether, THF, DME, and dioxane; and hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, benzene, and toluene. Among them, THF and DME are preferably used.
  • reaction temperature of usually -100 to 200 ° G, preferably -80 to 150 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected depending on the conditions such as the reaction temperature, but a satisfactory result is usually obtained in 30 minutes to 30 hours.
  • concentration of the substrate (X) in the reaction system is Although it is not limited to, usually, 1 ol / mol to 1 mol / L is preferable.
  • the amount of boron tribromide used is preferably 120 equivalents, and a satisfactory result can be obtained with 17 equivalents.
  • the reaction solvent is preferably a halogen-based solvent such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane, and among them, dichloromethane is preferred.
  • the reaction temperature is preferably -7050 ° C, and particularly at -5040 ° C, satisfactory results can be obtained.
  • the reaction time is preferably 10 minutes to 10 hours, and satisfactory results can be obtained in 30 minutes to 5 hours.
  • the concentration of the compound represented by the general formula (XII) in the reaction system is not particularly limited, but is usually preferably 1 ol / L to 1 mol / L.
  • alkylthiols such as ethanethiol, propanethiol and butanethiol are preferred as the reactant, and propanethiol is particularly preferred.
  • the amount used is preferably 120 equivalents, and among them, 17 equivalents give satisfactory results.
  • potassium t-butoxide, sodium hydride, potassium hydride and the like are preferable, and potassium t-butoxide is particularly preferably used.
  • the amount used is preferably from 1 to 20 equivalents, with 17 equivalents giving satisfactory results.
  • the reaction solvent is non-prototype, such as DMF or dimethylacetamide. Preferred are polar polar solvents and ether solvents such as THF and DME.
  • the reaction temperature is preferably from 50 to 200 ° G, and more preferably from 80 to 150 ° G, with satisfactory results.
  • the reaction time is preferably from 1 hour to 15 hours, and in particular, from 2 hours to 8 hours, satisfactory results can be obtained.
  • the concentration of the compound represented by the general formula ( ⁇ ⁇ ) in the reaction system is not particularly limited, but is usually preferably 1 mol / mol to 1 mol / 8.
  • the compound of the present invention can be used as a medicine or a pharmaceutical composition. Specifically, it can be used as a medicament useful for treating or preventing frequent urination, urgency or urinary incontinence.
  • neuropathic bladder disorder, nocturia, overactive bladder, anxiety constant bladder, nervous frequency, psychogenic frequent urinary frequency, idiopathic frequent urination, nocturia, bladder spasm, chronic cystitis, interstitial It can be used for treating or preventing dysuria such as pollakiuria or urinary incontinence caused by diseases such as cystitis, chronic prostatitis, prostatic hypertrophy, and prostate cancer.
  • the neuropathic bladder disorder referred to here means that the nerves that control the lower urinary tract consisting of the bladder, urethra, and external urethral sphincter are damaged, resulting in abnormal urinary storage and urination functions in the lower urinary tract State.
  • Diseases that damage nerves include cerebrovascular disorders, brain tumors, brain trauma, encephalitis, brain tumors, normobaric hydrocephalus, dementia, Parkinson's disease, depression, striatal substantia nigra, progressive supranuclear Paralysis, olive 'bridge' cerebellar atrophy, Shy-Drager syndrome, spinal cord injury, spinal vascular disorders, spinal cord tumor, myelitis, cervical spinal cord compression disease, syringomyelia, multiple sclerosis, spina bifida, spinal meningocele, Spinal canal stenosis, Tethered cord syndrome, myelobacillus, diabetes, pelvic surgery.
  • the use of agents for treating or preventing pollakiuria or urinary incontinence according to the present invention is not limited to these disease cases.
  • the morphinan derivative having a nitrogen-containing cyclic substituent represented by the general formula (I) is used not only as a drug useful for treating or preventing pollakiuria, urgency or urinary incontinence as described above, It can be used for the treatment or prevention of urgency or urinary incontinence or for the use of urinary frequency, urgency or urinary incontinence.
  • mammals such as mice, rats, hamsters, porcupines, cats, dogs, puppies, sheep, monkeys, etc. can be used as medicines useful for the treatment or prevention of urgency or urinary incontinence, as well as frequent urination.
  • urgency or urinary incontinence It can also be used for treatment or prevention or for use in urinary frequency, urgency or incontinence.
  • the drug may be a free base or a salt thereof, and may be excipients, stabilizers, preservatives, and buffers.
  • Additives such as a solubilizer, an emulsifier, a diluent, and a tonicity agent may be appropriately mixed.
  • Dosage forms include oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, injections, parenteral preparations such as suppositories, and liquid preparations, or topical preparations such as ointments, creams, and patches. Administration and the like.
  • the therapeutic or prophylactic agent for pollakiuria or urinary incontinence of the present invention desirably contains the above-mentioned active ingredient in an amount of 0.01 to 90% by weight, more preferably 0. "to 70% by weight. It is appropriately selected according to body weight, administration method, etc., but for an adult, the amount of the active ingredient is 0.1 ⁇ g to 10 g, preferably 1 jU g to 1 g, particularly preferably 10 g to 100 mg.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof may be used as a prophylactic or therapeutic agent for other dysuria or a disease causing dysuria (eg, benign prostatic hyperplasia, prostate, etc.). It can also be used in combination with a prophylactic or therapeutic drug for cancer, diabetes, cerebrovascular disorders, dementia including Alzheimer's disease, depression, Parkinson's disease, multiple sclerosis, etc.).
  • preventive or therapeutic drugs for dysuria include, for example, Propantheine, Oxybutynin, Propiverine, Tolterodine, Temiverine, Trospiumum. Trospium), anti-cholinergic drugs such asineenacin, sorifenacin, KRP-197, smooth muscle relaxants such as flavoxate, NS-8, ZD-0947, KW-7158, ABT- 598, WAY-151616, etc., a channel channel antagonist with Nifedipine, a channel channel antagonist with Flunarizine, Baclofen, Diazepam, Lambe Skeletal muscle relaxants such as risone (Lanperisone), imipramine, desipramin (Desipramine), fluoxetine (Fluoxetine), flupoxamine (Fluvoxamine), mizorenacipran (Mi Inacipran), / ⁇ Loxetine (Paroxetine), etc.
  • Antidepressants such as uroxetine (Du Ioxetine), vasopressin agonists such as desmopressin (Desmopress in), tachykinin antagonists such as TAK-637, SR-48968, Talnetant, Clenbuterol, KUC-7483 Agonist, vanilloid agonists such as capsaicin, resiferiferatoxin, PGE antagonists such as 0N0-8711, 0N0-8992, G0X inhibitors such as Flurbiprofen, and 1 agonists such as R-450, doki Sazonn (Doxazosin), Intofumin (Indramin), Terazosin (Terazosinno, ⁇ Ravidil (Urapidi 1), Alfuzosin (Alfuzosin), Prazosin (Prazosin), naph Examples include 1 antagonists such as tovidil (Naftopidi 1), tamsulosin,
  • Diseases that cause dysuria include, for example, benign prostatic hyperplasia, prostate cancer, diabetes, cerebrovascular disease, dementia including Alzheimer's disease, depression, Parkinson's disease, and multiple sclerosis.
  • prophylactic or therapeutic drugs include 5-reductase inhibitors such as finasteride, dutasteride, izonsteride, CS-891, MK-434, and flutamide, bicaltamide.
  • prophylactic or therapeutic agents for prostate cancer for example, leuprorelin (Geurelin), buserelin (Buseren), nafarerin (Nafare I in), trriptrelin (Tr LH-RH agonists such as iptore I in), setrorelix (Getrorel ix), ganirelix (Ganirel i), apralix (Abarel ix) LH-RH antagonists, such as the above-mentioned 5-reductase inhibitors, the above-mentioned androgen receptor antagonists, the above-mentioned antiandrogens, and the like.
  • diabetes preventive or therapeutic agent examples include insulin sensitizers such as pioglitazone (Pioglitazone), troglitazone (Trog Iitazone), rosiglitazone (Rosiglitazone), tolbutamide (Tolbutamide), clobutamide, and the like.
  • insulin sensitizers such as pioglitazone (Pioglitazone), troglitazone (Trog Iitazone), rosiglitazone (Rosiglitazone), tolbutamide (Tolbutamide), clobutamide, and the like.
  • Adrenoceptor agonists others, Erogoset, Pramlin intide, Leptin, BAY-27-9955, etc. Can be mentioned.
  • Examples of the preventive or therapeutic agent for cerebrovascular disease include aniracetam, ibudilast, tiapuride, cardiochrome, citicoline, -aminobutyric acid, ifenprozil, nicergoline, vinpocetine, nisofenone, bensicran, cinepadizide and the like.
  • the preventive or therapeutic agent for dementia including Alzheimer's disease includes, for example, donebezil.
  • Examples of the drug for preventing or treating depression include the aforementioned antidepressants.
  • Examples of the preventive or therapeutic agent for Parkinson's disease include amantadine, trihexyphenidyl, promocributin, levodopa, carbidopa, apomorphine and the like.
  • Examples of the preventive or therapeutic agent for multiple sclerosis include a steroid agent and interferon-j8-1b.
  • Reflux started at an internal temperature of 81.5 ° C, and the reaction was started.
  • the reaction was carried out at an internal temperature of 81.5 to 87.4 ° C.
  • 53.9 g of triethyl orthoformate (0.50 equivalents at 0.363 mo) was added, and 2 hours and 30 minutes later, and 4 hours and 30 minutes later, 54.0 g (0.364 mol, 0.50 equivalents) of triethyl orthoformate were added. g (0.365 mol, 0.50 eq) was added.
  • the oil bath was removed from the reactor, and the imidization reaction was terminated.
  • Dihydrocodinone 304 mg (1.02 country ol) and methanesulfonic acid 0.12 ml (1.65 ol) were dissolved in a mixed solvent of xylene 20 m and dimethylformamide 10 ml, and 1,2,3,4-tetrahydroquinoline 0.2 ml (1.59 mmol), and the mixture was heated under reflux for 12 hours while azeotropically removing water in an oil bath at 175 ° C. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and 3 ml of aqueous ammonia were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform (50 ml ⁇ 3 times).
  • Example 2-1 4,5Qf-epoxy-6- (3,4-dihydro-2 / ⁇ benzo [1,4] thiazino) -3 obtained in Example 2-1 Using 239 mg of -methoxy-17-methyl-morphinan, 198 mg (yield 86%) of a free form of the title compound was obtained. This was used as the methanesulfonate to give the title compound.
  • Example 4-1 127 mg of the 4,50 ⁇ epoxy-6- (3,4-dihydro-2-benzo [1,4] oxaxino) -3-methoxy-17-methyl-morphinan obtained in Example 4-1 (0.30 was dissolved in 6 mL of methylene chloride, cooled to 0 ° G, and 2.0 mL (2.0 mmol) of 1N boron tribromide methylene chloride solution was added while shielding from light, and then the temperature was raised to room temperature. Stirred for minutes. Thereafter, 2 mL of an aqueous ammonia solution was added to the reaction solution, followed by stirring for 1 hour.
  • Example 42 According to the method described in Example 4-2, 103 mg of the 4,5or-epoxy-6; ⁇ -indolino-17-phenethyl-3-methoxy-morphinan-14-ol obtained in Example 5-1 was obtained. As a result, 90 mg (yield 90%) of a free form of the title compound L was obtained. This was obtained as the methanesulfonate to give the title compound.
  • Example 6-1 According to the method described in Example 4-2, using 4,5 ⁇ -epoxy-3-methoxy-17-methyl-6-tetrahydroquinolino-morphinan-14-ol obtained in Example 6-1 Thus, 220 mg (yield 70%) of a free form of the title compound was obtained. This was used as the tartrate salt to give the title compound.

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Description

明細書
頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤および含窒素環状置換基を
有するモルヒナン誘導体 技術分野
本発明は、 新規な頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤、 および、 含窒素環 状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩に 関する。 背景技術
近年、 高齢化社会の到来とともに、 頻尿■尿失禁に悩む患者の数は増加傾向に ある。 現在、 頻尿または尿失禁に対する治療薬としては主に塩酸プロピベリン、 塩酸ォキシプチニンおよび塩酸フラボキサー卜等の抗コリン薬が使用されている。 しかし、 これらの既存薬には、 ロ渴の他、 便秘等の消化器症状、 起立性低血圧な どの循環器症状、 また尿閉、 残尿等が副作用として報告されている。 加えて、 脳 血管障害や痴呆症に伴う頻尿もしくは尿失禁の治療に抗コリンを主作用とする既 存薬を処方すると、 脳内アセチルコリン系の働きがさらに抑制され、 原疾患の症 状に悪影響を及ぼすことが懸念されている。 一方で、 近年重視されてきている患 者のクォリティーォブライフ （Q0L) の向上という観点から、 頻尿もしくは尿失 禁も積極的に治療すべき症状として注目されてきており、 副作用のない頻尿もし くは尿失禁の治療または予防剤の開発が強く望まれている。
含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体としては、 鎮痛薬および鎮咳薬用 途と共に開示された特公昭 41 -" 18824号、 およぴ特公昭 41 -18826号に記載の化合 物、 また、 特に用途については記載がない Tetrahedron. 50， 9757 (1994)、 Synth. Commun. 22, 913 (1992)、 J. Med. Chem. 27， 1325 (1984) 等に記載の 化合物があるが、 これら特許および文献には頻尿もしくは尿失禁の治療または予 防用途については何ら開示されていない。 また、 含窒素環状置換基は含まないも のの、 モルヒナン構造を有するという点で本願化合物に近似すると考えられるモ ルヒネに排尿反射を抑制する作用があることが知られているが（丄 Pharm. Exp. Ther. 2540984)等）、 薬物依存、 便秘等の副作用が強く、 頻尿もしくは尿失禁の 治療または予防剤として用いられることはない。 発明の開示
本発明は、 治療または予防効果が高く、 副作用が改善された新規な頻尿もしく は尿失禁の治療または予防剤、 該疾患のための治療または予防方法、 該疾患のた めの使用および該疾患の治療または予防剤として有用な新規化合物を提供するこ とを目的とする。
上記目的を達成するため鋭意検討した結果、 含窒素環状置換基を有する新規な モルヒナン誘導体を見出し、 またこれらのモルヒナン誘導体を含めて、 そのいず れもが、 予想外に著しい頻尿もしくは尿失禁の治療または予防効果を有し、 長期 投与に有利な経口投与が可能であり、 かつ、 薬物依存、 便秘等の副作用が分離さ れていることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
[式中 R1は水素、 炭素数 1 から 5のアルキル、 炭素数 4から 7のシクロアルキ ルアルキル、 炭素数 6から 8のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 6から 12の ァリール、 炭素数 7から 13のァラルキル、 炭素数 3から 7のァルケニル、 フラ ニルアルキル (アルキル部の炭素数は 1 から 5) 、 チェニルアルキル (アルキル 部の炭素数は 1から 5) 、 またはピリジルアルキル （アルキル部の炭素数は 1か ら 5) を表し、 R2、 R3はそれぞれ別個に水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1 から 5のァ ルコキシ、 炭素数 3から 7のアルケニロキシ、 炭素数 7から 13のァラルキロキ シ、 または炭素数 1 から 5のアルカノイロキシを表し、 Y、 Ζは独立して原子価 結合、 または- G (=0) -を表し、 -X-は環構造の一部になる炭素数 2から 7の炭素鎖 (ただしそのうち 1以上の炭素原子が窒素、 酸素、 または硫黄原子で置き換わつ ていてもよく、 炭素鎖には不飽和結合が含まれていてもよい） を表し、 kは 0か ら 8の整数を表し、 R4は含窒素環状構造上の k個の置換基であり、 それぞれ別個 にフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ニトロ、 ヒドロキシ、 炭素数 1から 5のアルキ ル、 炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキル、 炭素数 6から 12のァリール、 炭素数 7から 1 3のァラルキル、 炭素数 7から 13のァラルキロキシ、 炭素数 1か ら 5のアルコキシ、 卜リフルォロメチル、 卜リフルォロメ 卜キシ、 シァノ、 イソ チオシアナ卜、 SR6、 S0R6、 S02R6、 （GH2) p0R6、 （GH2) PC0R6、 （GH2) pG02R6、 S02NR7R8、 G0NR7R8、 (CH2) PNR7R\ (GH2) pN (R7) C0R8を表すか、 k個の R4のうち、 同一の炭素原 子または硫黄原子に結合した 2個の R4がーつの酸素原子となってカルボニル基 またはスルホキシド基を、 同一の炭素原子に結合した 2個の R4がーつの硫黄原 子となってチォカルボニル基を、 同一の硫黄原子に結合した 4個の R4が 2個の 酸素原子となリスルホン基を表すか、 または k個の R4のうち隣接する炭素にそ れぞれ置換する 2個の が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R5で置換 されたベンゼン縮合環、 ピリジン縮合環、 ナフタレン縮合環、 シクロプロパン縮 合環、 シクロブタン縮合環、 シクロペンタン縮合環、 シクロペンテン縮合環、 シ クロへキサン縮合環、 シクロへキセン縮合環、 シクロヘプタン縮合環、 またはシ クロヘプテン縮合環を表し、 R5はそれぞれ別個に、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ニトロ、 ヒドロキシ、 炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 1から 5のアルコキシ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシ、 シァノ、 炭素数 6から 1 2のァリ —ル、 イソチオシアナト、 SR6、 S0R6、 S02R6、 （CH2) P0R6、 （GH2) pG0R6、 （CH2) pC02R6、 S02NR7R8、 G0NR7R8、 (GH2) PNR7R\ (CH2) PN (R7) COR8 を表し、 R9は水素、 炭素数 1 か ら 5のアルキル、 炭素数 1から 5のァルケニル、 炭素数 7から 1 3のァラルキル、 炭素数 1から 3のヒドロキシアルキル、 （GH2) p0R6、 または（GH2) pC02R6を表し、 R1°、 R"は結合して- 0-、 - S -、 または- GH2-を表すか、 または、 が水素で、 R11が水 素、 ヒドロキシ、 炭素数 1から 5のアルコキシ、 または炭素数 1から 5のアル力 ノイロキシを表し、 pは 0から 5の整数を表し、 は水素、 炭素数 1から 5のァ ルキル、 炭素数 3から 7のァルケニル、 炭素数 6から 1 2のァリール、 または炭 素数 7から 1 3のァラルキルを表し、 R7、 R8はそれぞれ別個に水素、 炭素数 1 か ら 5のアルキル、 または炭素数 7から 13のァラルキルを表す] で示される含窒 素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、 またはその薬理学的に許容される酸付 加塩を有効成分として含有する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤、 さらに 該疾患のための治療または予防方法、 該疾患のためのそれらの使用を提供する。 ただし、 本明細書中においては置換基を以下の意味で用いるものとする。 アル キル、 およびアルコキシ、 シクロアルキルアルキル、 ァラルキル、 ァラルキロキ シのアルキル部は、 直鎖または分岐鎖を含み、 ヒドロキシで置換されていてもよ く、 また不飽和結合を含んでいてもよい。 ァリール、 ァラルキル、 ァラルキロキ シ、 フラニルアルキル、 チェニルアルキル、 ピリジルアルキルの芳香環部分は炭 素数 1から 5のアルキル、 炭素数 1から 5のアルコキシ、 炭素数 1から 5のアル カノィルォキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 イソチオシアナト、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシ、 およ ぴメチレンジォキシからなる群より選ばれる少なくとも一つの置換基で置換され ていてもよい。
また本発明は、一般式 （Π )
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1 R2、 R3、 R9、 R1。、 R"は前記定義に同じであり、 R4'、 X' 、 Y' 、 Z' 、 k' は前記 R4、 X、 Y、 Z、 k と同一の定義を表すが、 Y' 、 V が同時に原子価結合 で X' が- (CH2) 4-、 -（CH2) 5-、 -（GH2) 2- 0- (GH2) 2-の場合 k， は 1 以上でなければな らず、 また、 、 r が同時に- G (=O) -で x' が 2 個の炭素よりなる環構造構成 鎖の場合 k' は 1 以上でなければならず、 中でも（ '） がベンゼン縮合環であ る場合は、 該ベンゼン環は R5で置換されていなければならない] で表される、 含窒素環状置換基を有する新規なモルヒナン誘導体、 またはその薬理学的に許容 される酸付加塩、 これらの化合物を有効成分とする医薬もしくは医薬組成物を提 供する 発明を実施するための最良の形態
本発明の実施には、 一般式 （ I ) で示される化合物が好ましく用いられる。 特 に、 一般式 （ I ) の化合物の中でも好ましい置換基として以下のものをあげるこ とができる。 なお本明細書において 「治療または予防剤」 には、治療および予防 のいずれか一方に用いられるもののみならず、治療および予防を同時に行うこと を目的に用いられるものも包含されうる。
Y、 Zとしては両者共に - c (=o) -または両者共に原子価結合のものが好ましい。
Y、 Ζが両者共に- G (=0) -場合、 R1としては、 水素、 炭素数 4から 7のシクロア ルキルアルキル、 炭素数 6 から 8 のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 6から 12のァリール、 炭素数 3から 7 のアルケニルが好ましく、 中でも水素、 シクロ プロピルメチル、 2-シクロプロピルェチル、 3-シクロプロピルプロピル、 4-シク 口プロピルプチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシ ルメチル、 2-シクロブテニルェチル、 3-シクロブテニルプロピル、 フエニル、 ナ フチル、 卜リル、 ァリル、 プレニルが好ましい。 これらの中でも特に、 水素、 シ クロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキ シルメチル、 ァリル、 プレニルが好ましい。 R2としては、 水素、 ヒドロキシ、 炭 素数 1から 5のアルコキシ、 炭素数 3から 7のァルケニルォキシ、 炭素数 7から 13 のァラルキルォキシ、 または炭素数 1 から 5 のアルカノィルォキシが好まし く、 中でも水素、 ヒ ドロキシ、 メ 卜キシ、 エトキシ、 ァリルォキシ、 ベンジルォ キシ、 ァセトキシ、 プロピオノキシが好ましい。 これらの中でも特に、 水素、 ヒ ドロキシ、 メ 卜キシ、 ァセトキシが好ましい。 R3としては、 水素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 から 5のアルコキシ、 炭素数 7から 13のァラルキルォキシ、 炭素数 1 から 5のアルカノィルォキシが好ましく、 中でも水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 ベンジルォキシ、 ァセトキシ、 プロピオノキシが好ましい。 これらの 中でも特に、 水素、 ヒドロキシ、 メ 卜キシ、 ァセトキシが好ましい。 - X-として は環構造の一部になる炭素数 2から 4の炭素鎖であることが好ましく、 中でも環 構造の一部になる炭素数 2の炭素鎖であることが好ましい。 kは 0から 6の整数 であることが好ましい。 R4としては、 炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 7から 13のァラルキル、 炭素数 7から 13のァラルキロキシ、 または、 2個の隣接する 炭素に置換した R4が一緒になって無置換または 1以上の置換基 R5で置換された ベンゼン縮合環、 ピリジン縮合環、 ナフタレン縮合環、 シクロプロパン縮合環、 シクロブタン縮合環、 シクロペンタン縮合環、 シクロペンテン縮合環、 シクロへ キサン縮合環、 シクロへキセン縮合環、 シクロヘプタン縮合環、 またはシクロへ プテン縮合環を形成することが好ましい。 中でもメチル、 ェチル、 ェチリデン、 プロピル、 プロピリデン、 プチル、 ブチリデン、 ベンジル、 ベンジリデン、 メチ ルベンジル、 メチルベンジリデン、 フルォロベンジル、 フルォ口べンジリデン、 トリフルォロメ トキシベンジル、 トリフルォロメ トキシベンジリデン、 フエネチ ル、 フエネチリデン、 シクロへキシルメチル、 シクロへキシルメチリデン、 フエ ノキシ、 クロロフ:！：ノキシ、 または、 ベンゼン縮合環を形成することが好ましく、 特に 2個の R4が一緒になつて無置換または 1 以上特に 1 から 4個の置換基 で 置換されたベンゼン縮合環を形成することが好ましい。 ベンゼン縮合環は無置換 のものも好ましいが、 置換基 R5としてはそれぞれ別個に、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ニトロ、 炭素数 1から 5のアルキル （特にメチル、 ェチル、 プロピル） 、 炭素数 7から 13のァラルキル （特にベンジル） 、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 から 5 のアルコキシ （特にメ トキシ、 エトキシ） 、 卜リフルォロメチル、 卜リフルォロ メ トキシ、 シァノ、 フエニル、 イソチオシアナ卜、 SR6、 S0R6、 S02R6、 （GH2) p0R6、 (CH2) pC0R6、 (CH2) pG02R6、 S02NR7R8、 G0NR7R8、 （CH2) PNR7R8、 (CH2) PN (R7) COR8 (ここ で、 pは 0から 5の整数を表し、 R6は水素、 炭素数 1 から 5のアルキル （特にメ チル、 ェチル、 プロピル） 、 炭素数 3 から 7 のアルケニルまたは炭素数 6から 12のァリール （特にフエニル） を表し、 R7、 R8はそれぞれ別個に水素、 炭素数 1 から 5のアルキル （特にメチル、 ェチル、 プロピル） 、 または炭素数 7から 13 のァラルキル （特にベンジル） を表す） が好ましく、 特に無置換に加え、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ニトロ、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ベンジル、 ヒドロキ シ、 メ トキシ、 卜リフルォロメチル、 卜リフルォロメ トキシ、 シァノ、 フエニル、 ヒ ドロキシメチル、 ヒ ドロキシェチル、 イソチオシアナ卜、 メルカプト、 メチル チォ、 メチルスルフィニル、 メチルスルホニル、 メ 卜キシメチル、 エトキシメチ ル、 メ トキシェチル、 ァセ卜キシ、 フエニルォキシ、 メ トキシカルポニル、 エト キシカルボニル、 メ トキシカルボニルメチル、 エトキシカルボニルメチル、 スル ファモイル、 ジメチルスルファモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジメチルァミノ、 ジメチルアミノメチル、 ジメチルアミノエチル、 ァミノが好ましい。 としては、 水素、 炭素数 1から 5のアルキル、 ァリル、 ベンジルが好ましく、 特に水素、 メ チルが好ましい。 R1°、 R11 としては、 結合して- 0-であるもの、 または R1°が水素 で、 R"が水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシのものが好ましく、 特に、 両者が結合し て- 0 -であるものが好ましい。
一方、 Y、 Ζが共に原子価結合の場合には、 R1としては、 水素、 炭素数 1 から 5 のアルキル、 炭素数 7 から 13 のァラルキル、 フラニルアルキル （アルキル部 の炭素数は 1 から 5) 、 チェニルアルキル （アルキル部の炭素数は 1 から 5) 、 ピリジルアルキル （アルキル部の炭素数は 1 から 5) が好ましく、 中でも水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル、 2 -また は 3-フラニルメチル、 2-または 3-フラニルェチル、 2-または 3-フラニルプロピ ル、 2-または 3-チォフエニルメチル、 2-または 3-チォフエニルェチル、 2-また は 3-チォフエニルプロピル、 2 -， 3 -または 4-ピリジニルメチル、 2-, 3 -または 4 -ピリジニルェチル、 2 -， 3-または 4-ピリジニルプロピルが好ましい。 これら の中でも特に水素、 メチル、 フエネチル、 フラニルェチル、 チォフエニルェチル、 ピリジニルェチルが好ましい。 としては、 水素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 から 5 のアルコキシ、 炭素数 3から 7のァルケニルォキシ、 炭素数 7から 13のァラル キルォキシ、 または炭素数 1から 5のアルカノィルォキシが好ましく、 中でも水 素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 ァリルォキシ、 ベンジルォキシ、 ァセト キシ、 プロピオノキシが好ましい。 これらの中でも特に、 水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 ァセトキシが好ましい。 R3としては、 水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1から 5のアルコキシ、 炭素数 7から 13 のァラルキルォキシ、 または炭素数 1 から 5 のアル力ノィルォキシが好ましく、 中でも水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 ェトキ シ、 ベンジルォキシ、 ァセトキシ、 プロピオノキシが好ましい。 これらの中でも 特に、 水素、 ヒ ドロキシ、 メ 卜キシ、 ァセトキシが好ましい。 - X -としては環構 造の一部になる炭素数 4から 6の炭素鎖、 または、 このうち 1個もしくは 2個の 炭素原子が酸素、 硫黄、 または窒素原子で置き換わっているものが好ましい。 中 でも環構造の一部になる炭素数 5の炭素鎖、 または、 このうち 1個の炭素原子が 酸素、 硫黄、 または窒素原子で置き換わっているものが好ましい。 kは 0から 6 の整数が好ましい。 R4としては、 G0NR7Re (ここで R7、 はそれぞれ別個に水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ベンジルを表す） 、 または 2個の隣接する炭素に置 換した R4が一緒になつて無置換または 1 以上特に 1 から 4個の置換基 R5で置換 されたベンゼン縮合環、 ピリジン縮合環、 ナフタレン縮合環、 シクロプロパン縮 合環、 シクロブタン縮合環、 シクロペンタン縮合環、 シクロペンテン縮合環、 シ クロへキサン縮合環、 シクロへキセン縮合環、 シクロヘプタン縮合環、 またはシ クロヘプテン縮合環を形成することが好ましい。 中でもジメチルアミ ド、 ジェチ ルアミ ドが好ましく、 または、 ベンゼン縮合環を形成することが好ましい。 他の R4はそれぞれ別個に、 メチル、 ェチル、 プロピル、 もしくはベンジルが好ましく、 または同一の炭素原子に結合した 1 個の R4が一緒になリーつの酸素原子となつ てカルボ二ル基を形成することが好ましく、 特にカルボニル基に隣接する炭素原 子が窒素原子に置き換わってアミ ド結合を形成することが好ましい。 ベンゼン縮 合環としては無置換のものも好ましいが、 置換基 R5としてはそれぞれ別個に、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ニトロ、 炭素数 1から 5のアルキル （特にメチル、 ェチル、 プロピル） 、 炭素数 7から 13のァラルキル （特にベンジル） 、 ヒ ドロ キシ、 炭素数 1から 5のアルコキシ （特にメ トキシ、 エトキシ） 、 卜リフルォロ メチル、 トリフルォロメ 卜キシ、 シァノ、 フエニル、 イソチオシアナト、 SR6、 SO 、 S02R6、 （CH2) p0R6、 （GH2) pC0R6、 （CH2) PC02R6、 S02NR7R8、 C0NR7R8、 (CH2) PNR7R\ (CH2) pN (R7) C0R8 (ここで、 pは 0から 5の整数を表し、 R6は水素、 炭素数 1 から 5のアルキル (特にメチル、 ェチル、 プロピル) 、 炭素数 3から 7のアルケニル または炭素数 6 から 12のァリール （特にフエニル） を表し、 R7、 R8はそれぞれ 別個に水素、 炭素数 1から 5のアルキル （特にメチル、 ェチル、 プロピル） 、 ま たは炭素数 7から 13のァラルキル (特にベンジル) を表す) が好ましく、 特に 無置換に加え、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ニトロ、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 ベンジル、 ヒドロキシ、 メ トキシ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ 卜 キシ、 シァノ、 フエニル、 ヒ ドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ィソチオシァ ナト、 メルカプト、 メチルチオ、 メチルスルフィニル、 メチルスルホニル、 メ 卜 キシメチル、 エトキシメチル、 メ トキシェチル、 ァセトキシ、 フエニルォキシ、 メ トキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 メ トキシカルボニルメチル、 ェトキ シカルポニルメチル、 スルファモイル、 ジメチルスルファモイル、 ジメチルカル パモイル、 ジメチルァミノ、 ジメチルアミノメチル、 ジメチルアミノエチル、 ァ ミノが好ましい。 R9は、 水素、 炭素数 1から 5のアルキル、 ァリル、 ベンジルが 好ましく、 特に水素、 メチルが好ましい。 R1Q、 R"は、 結合して - 0-であるもの、 または R1flが水素で、 R11が水素、 ヒ ドロキシ、 もしくはメ トキシのものが好まし く、 特に両者が結合して- 0-であるものが好ましい。
本発明はまた、上記一般式（Π )で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナ ン誘導体、 またはその薬理学的に許容される酸付加塩をも提供する。
r 、 Z ' としては両者共に- G (=0) -、 または両者共に原子価結合のものが好ま しい。
Ί' 、 V が両者共に- G (=0) -場合、 R1としては、 水素、 炭素数 4から 7のシク 口アルキルアルキル、 炭素数 6力、ら 8のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 6か ら 12のァリール、 炭素数 3から 7のアルケニルが好ましく、 中でも水素、 シク 口プロピルメチル、 2-シクロプロピルェチル、 3-シクロプロピルプロピル、 4-シ クロプロピルプチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキ シルメチル、 2 -シクロブテニルェチル、 3-シクロブテニルプロピル、 フエニル、 ナフチル、 トリル、 ァリル、 プレニルが好ましい。 これらの中でも特に、 水素、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへ キシルメチル、 ァリル、 プレニルが好ましい。 R2としては、 水素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1から 5のアルコキシ、 炭素数 3から 7のァルケニルォキシ、 炭素数 7か ら 13のァラルキルォキシ、 または炭素数 1 から 5のアルカノィルォキシが好ま しく、 中でも水素、 ヒドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 ァリルォキシ、 ベンジル ォキシ、 ァセトキシが好ましい。 これらの中でも特に、 水素、 ヒドロキシ、 メ ト キシ、 ァセトキシが好ましい。 R3としては、 水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1 から 5 のアルコキシ、 炭素数 7から 13のァラルキルォキシ、 炭素数 1 から 5のアル力 ノィルォキシが好ましく、 中でも水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 ベン ジルォキシ、 ァセトキシ、 プロピオノキシが好ましい。 これらの中でも特に、 水 素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 ァセトキシが好ましい。 k ' は 0から 6の整数が好 ましい。 -X ' -としては環構造の一部になる炭素数 2から 4の炭素鎖であること が好ましく、 中でも環構造の一部になる炭素数 2の炭素鎖であることが好ましい。
R4' としては、 炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 7から 13のァラルキル、 炭素 数 7から 13のァラルキロキシ、 または、 2個の隣接する炭素に置換した R4'がー 緒になって無置換または 1以上特に 1から 4個の置換基 R5で置換されたべンゼ ン縮合環、 ピリジン縮合環、 ナフタレン縮合環、 シクロプロパン縮合環、 シクロ ブタン縮合環、 シクロペンタン縮合環、 シクロペンテン縮合環、 シクロへキサン 縮合環、 シクロへキセン縮合環、 シクロヘプタン縮合環、 またはシクロヘプテン 縮合環を形成することが好ましい。 中でもェチル、 ェチリデン、 プロピル、 プロ ピリデン、 プチル、 ブチリデン、 ベンジル、 ベンジリデン、 メチルベンジル、 メ チルベンジリデン、 フル才ロベンジル、 フルォ口べンジリデン、 トリフルォロメ トキシベンジル、 トリフルォロメ トキシベンジリデン、 フエネチル、 フエネチリ デン、 シクロへキシルメチル、 シクロへキシルメチリデン、 フエノキシ、 クロ口 フエノキシ、 または、 ベンゼン縮合環を形成することが好ましく、 特に、 ベンゼ ン縮合環を形成することが好ましい。 ベンゼン縮合環は無置換のものも好ましい が、 置換基 としてはそれぞれ別個に、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ニトロ、 炭素数 1 から 5 のアルキル （特にメチル、 ェチル、 プロピル） 、 炭素数 7 から 13 のァラルキル （特にベンジル） 、 ヒドロキシ、 炭素数 1 から 5 のアルコキシ (特にメ トキシ、 エトキシ） 、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシ、 シ ァノ、 フエニル、 イソチオシアナ卜、 SR6、 S0R6、 S02R6、 （CH2) p0R6、 （GH2) pC0R6、 (GH2) pC02R6、 S02NR7R8、 G0NR7R8、 （GH2) PNR7R8、 (CH2) PN (R7) COR8 (ここで、 p は 0 か ら 5の整数を表し、 R6は水素、 炭素数 1から 5のアルキル （特にメチル、 ェチル、 プロピル） 、 炭素数 3 から 7 のアルケニルまたは炭素数 6 から 12 のァリール (特にフエニル） を表し、 R7、 はそれぞれ別個に水素、 炭素数 1 から 5のアル キル （特にメチル、 ェチル、 プロピル） 、 または炭素数 7から 13のァラルキル (特にベンジル） を表す） が好ましく、 特に無置換に加え、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ニトロ、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ベンジル、 ヒドロキシ、 メ トキシ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ 卜キシ、 シァノ、 フエニル、 ヒドロキシメ チル、 ヒ ドロキシェチル、 ィソチオシアナト、 メルカプト、 メチルチオ、 メチル スルフィニル、 メチルスルホニル、 メ 卜キシメチル、 エトキシメチル、 メ トキシ ェチル、 ァセ卜キシ、 フエニルォキシ、 メ トキシカルポニル、 エトキシカルボ二 ル、 メ トキシカルポニルメチル、 エトキシカルポニルメチル、 スルファモイル、 ジメチルスルファモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジメチルァミノ、 ジメチルァ ミノメチル、 ジメチルアミノエチル、 ァミノが好ましい。 としては、 水素、 炭 素数 1から 5のアルキル、 ァリル、 ベンジルが好ましく、 特に水素、 メチルが好 ましい。 R1Q、 R"としては、 結合して- 0-であるもの、 または が水素で、 R"が 水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシのものが好ましく、 特に、 両者が結合して- 0 -であ るものが好ましい。
—方、 、 z' が共に原子価結合の場合には、 R1 としては、 水素、 炭素数 1 から 5のアルキル、 炭素数 7から 13のァラルキル、 フラニルアルキル （アルキ ル部の炭素数は 1 から 5) 、 チェニルアルキル （アルキル部の炭素数は 1 から 5) 、 ピリジルアルキル （アルキル部の炭素数は 1 から 5) が好ましく、 中でも 水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル、 2 -または 3-フラニルメチル、 2-または 3-フラニルェチル、 2-または 3-フラニル プロピル、 2-または 3-チォフエニルメチル、 2-または 3-チォフエニルェチル、 2-または 3 -チオフェニルプロピル、 2 -, 3 -または 4 -ピリジニルメチル、 2-, 3 - または 4-ピリジニルェチル、 2-， 3-または 4-ピリジニルプロピルが好ましい。 これらの中でも特に水素、 メチル、 フエネチル、 フラニルェチル、 チオフェニル ェチル、 ピリジニルェチルが好ましい。 R2としては、 水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1 から 5のアルコキシ、 炭素数 3から 7のァルケニルォキシ、 炭素数 7から 13 のァラルキルォキシ、 または炭素数 1から 5のアルカノィルォキシが好ましく、 中でも水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 ァリルォキシ、 ベンジルォキシ、 ァセトキシ、 プロピオノキシが好ましい。 これらの中でも特に、 水素、 ヒ ドロキ シ、 メ トキシ、 ァセ卜キシが好ましい。 としては、 水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1 から 5のアルコキシ、 炭素数 7から 13のァラルキルォキシ、 または炭素数 1 から 5のアルカノィルォキシが好ましく、 中でも水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 ベンジルォキシ、 ァセトキシ、 プロピオノキシが好ましい。 これらの 中でも特に、 水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 ァセトキシが好ましい。 -X ' -とし ては環構造の一部になる炭素数 4から 6の炭素鎖、 またはこのうち 1個もしくは2 個の炭素原子が酸素、 硫黄、 または窒素原子で置き換わっているものが好まし い。 中でも環構造の一部になる炭素数 5の炭素鎖、 またはこのうち 1個の炭素原 子が酸素、 硫黄、 または窒素原子で置き換わっているものが好ましい。 は 0 から 6の整数が好ましい。 R4' としては、 C0NR7R8 (ここで R7、 R8はそれぞれ別個 に水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ベンジルを表す） 、 または 2個の隣接する 炭素に置換した R4'が一緒になつて無置換または 1以上特に 1から 4個の置換基 R5で置換されたベンゼン縮合環、 ピリジン縮合環、 ナフタレン縮合環、 シクロブ 口パン縮合環、 シクロブタン縮合環、 シクロペンタン縮合環、 シクロペンテン縮 合璟、 シクロへキサン縮合環、 シクロへキセン縮合環、 シクロヘプタン縮合環、 またはシクロヘプテン縮合環を形成することが好ましい。 中でもジメチルアミ ド、 ジェチルアミ ドが好ましく、 またはベンゼン縮合環を形成することが好ましい。 他の R4'はそれぞれ別個に、 メチル、 ェチル、 プロピル、 もしくはベンジルが好 ましく、 または同一の炭素原子に結合した 2個の R4'が一緒になリーつの酸素原 子となってカルボ二ル基を形成することが好ましく、 特にカルボニル基に隣接す る炭素原子が窒素原子に置き換わってアミ ド結合を形成することが好ましい。 ベ ンゼン縮合環としては無置換のものも好ましいが、 置換基 R5としてはそれぞれ 別個に、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ニトロ、 炭素数 1から 5のアルキル （特 にメチル、 ェチル、 プロピル) 、 炭素数 7 から 13 のァラルキル (特にべンジ ル） 、 ヒドロキシ、 炭素数 1から 5のアルコキシ （特にメ トキシ、 ェトキシ） 、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシ、 シマノ、 フエニル、 イソチオシァ ナ卜、 SR6、 S0R6、 S02R6、 （GH2) P0R6、 （GH2) pG0R6、 （GH2) PC02R6、 S02NR7R8、 G0NR7R8、 (CH2) pNR7R8、 (GH2) p (R7) COR8 (ここで、 p は 0から 5 の整数を表し、 R6は水素、 炭素数 1から 5のアルキル （特にメチル、 ェチル、 プロピル） 、 炭素数 3から 7 のアルケニルまたは炭素数 6 から 12のァリール （特にフエニル） を表し、 R7、 R8はそれぞれ別個に水素、 炭素数 1から 5のアルキル （特にメチル、 ェチル、 プ 口ピル） 、 または炭素数 7から 13のァラルキル （特にベンジル） を表す） が好 ましく、 特に無置換に加え、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ニトロ、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 ベンジル、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 トリフルォロメチル、 トリ フルォロメ トキシ、 シァノ、 フエニル、 ヒドロキシメチル、 ヒ ドロキシェチル、 イソチオシアナ卜、 メルカプト、 メチルチオ、 メチルスルフィニル、 メチルスル ホニル、 メ 卜キシメチル、 エトキシメチル、 メ トキシェチル、 ァセトキシ、 フエ ニル才キシ、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 メ トキシカルボニルメ チル、 エトキシカルポニルメチル、 スルファモイル、 ジメチルスルファモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジメチルァミノ、 ジメチルアミノメチル、 ジメチルアミ ノエチル、 ァミノが好ましい。 R9は、 水素、 炭素数 1から 5のアルキル、 ァリル、 ベンジルが好ましく、 特に水素、 メチルが好ましい。 R1°、 R"は、 結合して- 0 - であるもの、 または R10が水素で、 R"が水素、 ヒ ドロキシ、 もしくはメ トキシの ものが好ましく、 特に両者が結合して- 0-であるものが好ましい。
ただし一般式 （Π ) の上記化合物のうち Y' 、 Z ' が同時に原子価結合で X ' が-（CH2) 4-、 _ (GH2) 5-、 - (CH2) 2- 0- (GH2) 2-の場合 k ' は 1 以上でなければならず、 また、 Y ' 、 Z ' が同時に- C (=0) -で X ' が 2 個の炭素よりなる環構造構成鎖の場 合 k ' は 1 以上でなければならず、 中でも（R4' ) k ' がベンゼン縮合環である場合 は、 該ベンゼン環は R5で置換されていなければならない。
しかしながら本発明はこれらに限定されるものではない。
薬理学的に好ましい酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸 塩、 ヨウ化水素酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 クェン酸塩、 シ ユウ酸塩、 ダルタル酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 マンデル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p -トルエンスルホン酸塩、 カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、 中でも、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩等が好ましく用いられ るが、 これもまたこれらに限られるものではない。
本発明になる一般式 （ I ) の化合物のうち、 -X-が環構造の一部になる炭素数 2の炭素鎖、 Y、 Ζが- G (=0) -、 2個の R4が無置換またはひとつ以上の R5で置換さ れたベンゼン縮合環、 が水素、 R1Q、 R"が結合して- 0-の化合物である下記一般 式 （ I a) の具体例を表 1 に示す。 なお、 以下の各表中において GPM は Cyclopropyl methyl を意味し、 6位結合はびまたは iSである。
Figure imgf000016_0001
(la)
また一般式 （ l a) の化合物のうち、 R1がシクロプロピルメチル、 R2、 R3がヒ ド 口キシ、 R5が 4-フルォ口であり、 6位の立体が である化合物 を、
Figure imgf000016_0002
16
[17- (シクロプロピルメチル） -4, 5 -ェポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシモルヒナ ン -6^8-ィル] -4 -フルオロフタルイミ ドと命名する。 表 1
R1 R2 R3 R5
CP 0H 0H (無置換）
GPM 0H 0H 3 - F
CPM 0H 0H 4-F
CPM 0H 0H 3, 6-F
CPM 0H 0H 4， 5-F
CPM 0H 0H 3, 4， 5, 6 - F
CP 0H 0H 3-CI
CPM 0H 0H 4-CI
CP 0H 0H 3， 6-CI
CPM 0H 0H 4, 5-CI CPM OH OH 3-Br
CP OH OH 4- Br
CPM OH OH 3， 6 - Br
CPM OH OH 4, 5- Br
CPM OH OH 3 - Me
CPM OH OH 4 - Me
CPM OH OH 3， 6- Me
CPM OH OH 4, 5- Me
CPM OH OH 3-OMe
CPM OH OH 4-OMe
CPM OH OH 3， 6-OMe
CPM OH OH 4， 5-OMe
CPM OH OH 3 - OH
CPM OH OH 4 - OH
CPM OH OH 3， 6- OH
CPM OH OH 4, 5-OH
CPM OH OH 3-N02
CPM OH OH 4-N02
CPM OH OH 3, 6-N02
CPM OH OH 4, 5-N02
CPM OH OH 3-NH2
CPM OH OH 4-NH2
CPM OH OH 3， 6— NH2
CPM OH OH 4, 5-NH2
Al lyl OH OH (無置換）
Al lyl OH OH 3 - F
Al lyl OH OH 4 - F
Al lyl OH OH 3, 6-F
Al lyl OH OH 4, 5 - F
Al lyl OH OH 3, 4, 5, 6-F
Al lyl OH OH 3-CI
Al lyl OH OH 4 - C 1
Al lyl OH OH 3， 6-CI
Al lyl OH OH 4, 5-CI
Al lyl OH OH 3-Br Al lyl OH OH 4 - Br
Al lyl OH OH 3, 6 - Br
Al lyl OH OH 4, 5-Br
Al lyl OH OH 3 - Me
Al lyl OH OH 4 - Me
Al lyl OH OH 3, 6-Me
Al lyl OH OH 4, 5 - Me
Al lyl OH OH 3-OMe
Al lyl OH OH 4-OWIe
Al lyl OH OH 3， 6-OMe
Al lyl OH OH 4， 5-OMe
Al lyl OH OH 3-OH
Al lyl OH OH 4-OH
Al lyl OH OH 3， 6 - OH
Al lyl OH OH 4, 5 - OH
Al lyl OH OH 3-N02
Al lyl OH OH 4-N02
Al lyl OH OH 3, 6-N02
Al lyl OH OH 4， 5-N02
Al lyl OH OH 3-NH2
Al lyl OH OH 4-NH2
Al lyl OH OH 3， 6 - NH2
Al lyl OH OH 4， 5-NH2
CPM H OH (無置換）
CPM H OH 3 - F
CPM H OH 4-F
CPM H OH 3, 6-F
CPM H OH 4, 5-F
CPM H OH 3， 4, 5， 6-F
CPM H OH 3-CI
CPM H OH 4-CI
CPM H OH 3, 6-CI
CPM H OH 4， 5- CI
CPM H OH 3-Br
CPM H OH 4- Br CP H OH 3, 6-Br
CPM H OH 4， 5-Br
CPM H OH 3-Me
CPM H OH 4 - Me
CPM H OH 3， 6-Me
CPM H OH 4, 5- Me
CPM H OH 3-OMe
CPM H OH 4-OMe
CPM H OH 3， 6-OMe
CPM H OH 4, 5-OMe
CPM H OH 3 - OH
CPM H OH 4- OH
CPM H OH 3， 6 - OH
CPM H OH 4, 5 - OH
CPM H OH 3-N02
CPM H OH 4-N02
CPM H OH 3, 6-N02
CPM H OH 4, 5-N02
CPM H OH 3-NH2
CPM H OH 4-NH2
CPM H OH 3, 6-NH2
CPM H OH 4， 5-NH2
Al lyl H OH (無置換）
Al lyl H OH 3 - F
Al lyl H OH 4 - F
Al lyl H OH 3， 6-F
Al lyl H OH 4, 5-F
Al lyl H OH 3,4, 5, 6-F
Al lyl H OH 3-CI
Al lyl H OH 4-CI
Al lyl H OH 3, 6-CI
Al lyl H OH 4， 5-CI
Al lyl H OH 3- Br
Al lyl H OH 4-Br
Al lyl H OH 3, 6-Br Al lyl H OH 4， 5-Br
Al lyl H OH 3 - Me
Al lyl H OH 4一 Me
Al lyl H OH 3， 6-Me
Al lyl H OH 4， 5-Me
Al lyl H OH 3-OMe
Al lyl H OH 4-OMe
Al lyl H OH 3， 6-O e
Al lyl H OH 4， 5-OMe
Al lyl H OH 3 - OH
Al lyl H OH 4-OH
Al lyl H OH 3, 6-OH
Al lyl H OH 4, 5 - OH
Al lyl H OH 3 - N02
Al lyl H OH 4-N02
Al lyl H OH 3， 6-N02
Al lyl H OH 4， 5-N02
Al lyl H OH 3-NH2
Al lyl H OH 4-NH2
Al lyl H OH 3， 6-NH2
Al lyl H OH 4, 5-NH2
CP OAG OH (無置換）
CPM OAG OH 3-F
CPM OAG OH 4-F
CPM OAG OH 3, 6-F
CPM OAG OH 4, 5 - F
CPM OAG OH 3,4,5, 6-F
CPM OAG OH 3-CI
CPM OAG OH 4- CI
CPM OAc OH 3, 6-C1
CPM OAG OH 4， 5-CI
CPM OAc OH 3-Br
CPM OAc OH 4-Br
CPM OAc OH 3, 6 - Br
CPM OAc OH 4, 5-Br CPM OAc OH 3 - Me
CPM OAc OH 4-Me
CPM OAc OH 3, 6-Me
CPM OAc OH 4, 5- e
CPM OAc OH 3-OMe
CPM OAc OH 4-OMe
CPM OAc OH 3, 6-OMe
CPM OAc OH 4， 5-OMe
CPM OAc OH 3-OH
CPM OAc OH 4 - OH
CPM OAc OH 3， 6- OH
CPM OAc OH 4， 5-OH
CPM OAc OH 3-N02
CPM OAc OH 4-N02
CPM OAc OH 3, 6-N02
CPM OAc OH 4, 5-N02
CPM OAc OH 3-NH2
CPM OAc OH 4-NH2
CPM OAc OH 3, 6-NH2
CPM OAc OH 4, 5 - NH2
Al lyl OAc OH (無置換）
Al lyl OAc OH 3-F
Al lyl OAc OH 4-F
Al lyl OAc OH 3, 6-F
Al lyl OAc OH 4, 5-F
Al lyl OAc OH 3， 4， 5, 6-F
Al lyl OAc OH 3 - CI
Al lyl OAc OH 4-CI
Al lyl OAc OH 3, 6 - CI
Al lyl OAc OH 4, 5- CI
A! lyl OAc OH 3-Br
Al lyl OAc OH 4 - Br
Al lyl OAc OH 3, 6 - Br
Al lyl OAc OH 4, 5-Br
Al lyl OAc OH 3-Me Al lyl OAc OH 4 - Me
Al lyl OAc OH 3, 6- e
Al lyl OAc OH 4， 5 - Me
Al lyl OAc OH 3-OMe
Al lyl OAc OH 4-O e
Al lyl OAc OH 3, 6-OMe
Al lyl OAc OH 4, 5-O e
Al lyl OAc OH 3- OH
Al lyl OAc OH 4 - OH
Al lyl OAc OH 3, 6 - OH
Al lyl OAc OH 4, 5-OH
Al lyl OAc OH 3-N02
Al lyl OAc OH 4-N02
Al lyl OAc OH 3， 6-N02
Al lyl OAc OH 4, 5-N02
Al lyl OAc OH 3 - NH2
Al lyl OAc OH 4-NH2
Al lyl OAc OH 3， 6-NH2
Al lyl OAc OH 4, 5-NH2
本発明になる一般式 （ I ) の化合物のうち、 -X-が環構造の一部になる炭素数 3の炭素鎖、 Yが- C(=0)-、 Zが原子価結合、 2個の R4が無置換またはひとつ以上 の R5で置換されたベンゼン縮合環、 R9が水素、 Rifl、 R"が結合して- 0-の化合物 である下記一般式 （ l b) の具体例を表 2に示す。
Figure imgf000022_0001
(lb)
また一般式 （ lb) の化合物のうち、 R1がシクロプロピルメチル、 R2、 R3がヒド 口キシ、 縮合ベンゼン環以外に R4置換基をもたず、 R5が 6-フルォ口であり、 6位 の立体が) 8である化合物 82を、
Figure imgf000023_0001
82
2 - [17- (シク口プロピルメチル） -4,5α-エポキシ- 3， 14 -ジヒ ドロキシモルヒナ ン— 6 β -ィル] - 6 -フルオロ- 2， 3 -ジヒ ドロ-イソインドール- 1-ォンと命名する。 表 2
R1 R2 R3 R4 R5
CP 0Η 0Η 一 (無置換）
CPM 0Η 0Η 一 4-F
CP 0Η 0Η 一 5-F
CPM 0Η 0Η 一 6-F
CP 0Η 0Η ― 7-F
CPM 0Η 0Η 一 5, 6-F
CPNI 0Η 0Η - 4， 5， 6, 7-F
CPM 0Η 0Η 一 4-CI
CPM 0Η 0Η 一 5-CI
CP 0Η 0Η 一 6-CI
CPM 0Η 0Η 一 7-CI
CP 0Η 0Η ― 5, 6-CI
CPM 0Η 0Η 4-Me
CPM 0Η 0Η ― 5 - Me
CPM 0Η 0Η 一 6 - Me
CPM 0Η 0Η 一 7-Me
CPM 0Η 0Η 一 5, 6- e
CPM 0Η 0Η 一 4-O e
CP 0Η 0Η 一 5-O e
CP 0Η 0Η - 6-OMe
CPM 0Η 0Η 一 7-OMe
CPM 0Η 0Η - 5， 6-OMe Al lyl OH OH - (無置換）
Al lyl OH OH 一 4 - F
Al lyl OH OH 一 5-F
Al lyl OH OH ― 6-F
Al lyl OH OH - 7 - F
Al lyl OH OH - 5, 6-F
Al lyl OH OH 一 4, 5, 6， 7-F
Al lyl OH OH 一 4-CI
Al lyl OH OH - 5-CI
Al lyl OH OH - 6-CI
Al lyl OH OH 一 7-CI
Al lyl OH OH - 5, 6-CI
Al lyl OH OH 一 4- Me
Al lyl OH OH 一 5 - Me
Al lyl OH OH - 6-Me
Al lyl OH OH ― 7-Me
Al lyl OH OH - 5, 6-Me
Al lyl OH OH 一 4-OMe
Al lyl OH OH 一 5-OMe
Al lyl OH OH 一 6-OMe
Al lyl OH OH - 7-OMe
Al lyl OH OH - 5, 6-OMe
CPM H OH ― (無置換）
CPM H OH 一 4-F
CPM H OH 一 5-F
CPM H OH 一 6-F
CPM H OH - 7-F
CPM H OH 一 5， 6-F
CPM H OH - 4， 5, 6, 7-F
CPM H OH - 4-CI
CPM H OH 一 5-CI
CPM H OH ― 6-CI
CPM H OH 一 7-CI
CPM H OH - 5, 6-CI
CPM H OH 一 4一 Me 03012890
CPM H OH 一 5 - Me
CP H OH 一 6-Me
CPM H OH 一 7-Me
CPM H OH - 5, 6-Me
CPM H OH - 4-OMe
CPM H OH - 5-OMe
CPM H OH 一 6-OKIe
CPM H OH - 7-OMe
CPM H OH 一 5, 6-OMe
Al lyl H OH - (無置換）
Al lyl H OH ― 4 - F
Al lyl H OH 一 5 - F
Al lyl H OH 一 6 - F
Allyl H OH - 7-F
Al lyl H OH 一 5,6-F
Allyl H OH 一 4, 5, 6, 7-F
Al lyl H OH 一 4-CI
Al lyl H OH - 5 - CI
Al lyl H OH ― 6-CI
Al lyl H OH - 7-CI
Al lyl H OH 一 5, 6-CI
Al lyl H OH - 4-Me
Al lyl H OH 一 5- e
Al lyl H OH - 6-Me
Al lyl H OH - 7-Me
Al lyl H OH 一 5, 6-Me
Al lyl H OH 一 4-OMe
Al lyl H OH 一 5-OMe
Al lyl H OH - 6-OMe
Al lyl H OH 一 7-OMe
Al lyl H OH 一 5, 6-OMe
CPM OH OH 0H (無置換）
CPM OH OH 0H 4-F
CPM OH OH 0H 5-F
CPM OH OH 0H 6-F CPM OH OH OH 7-F
CPM OH OH OH 5, 6-F
CPM OH OH OH 4, 5, 6, 7-F
CPM OH OH OH 4-CI
CPM OH OH OH 5-CI
CPM OH OH OH 6 - CI
GPM OH OH OH 7-CI
CPM OH OH OH 5, 6 - CI
CPM OH OH OH 4- Me
CPM OH OH OH 5- Me
CPM OH OH OH 6 - Me
CPM OH OH OH 7 - Me
CPM OH OH OH 5, 6 - Me
CPM OH OH OH 4-OMe
GPM OH OH OH 5-OMe
CPM OH OH OH 6-OMe
CPM OH OH OH 7-OMe
CPM OH OH OH 5, 6-OMe
Al lyl OH OH OH (無置換）
Al lyl OH OH OH 4-F
Al lyl OH OH OH 5-F
Al lyl OH OH OH 6-F
Al lyl OH OH OH 7-F
Al lyl OH OH OH 5, 6-F
Al lyl OH OH OH 4, 5, 6, 7-F
Al lyl OH OH OH 4-CI
Al lyl OH OH OH 5-CI
Al lyl OH OH OH 6-CI
Al lyl OH OH OH 7-CI
Al lyl OH OH OH 5， 6-CI
Al lyl OH OH OH 4一 Me
Al lyl OH OH OH 5- Me
Al lyl OH OH OH 6 - Me
Al lyl OH OH OH 7 - Me
Al lyl OH OH OH 5, 6 - Me Al lyl OH OH OH 4-OMe
Al lyl OH OH OH 5-OMe
Al lyl OH OH OH 6-OMe
Al lyl OH OH OH 7-OMe
Al lyl OH OH OH 5， 6-OMe
CPM H OH OH (無置換）
CPM H OH OH 4-F
CPM H OH OH 5 - F
CPM H OH OH 6-F
CPM H OH OH 7-F
CPM H OH OH 5， 6-F
CPM H OH OH 4, 5， 6， 7-F
CPM H OH OH 4 - CI
CPM H OH OH 5-CI
CPM H OH OH 6-CI
CPM H OH OH 7 - CI
CPM H OH OH 5, 6-CI
CPM H OH OH 4- Me
CPM H OH OH 5 - Me
CPM H OH OH 6-Me
CPM H OH OH 7 - Me
CPM H OH OH 5， 6-Me
CPM H OH OH 4-OMe
CPM H OH OH 5-OMe
CPM H OH OH 6-OMe
CPM H OH OH 7-OMe
CPM H OH OH 5， 6-OMe
Al lyl H OH OH (無置換）
Al lyl H OH OH 4-F
Al lyl H OH OH 5-F
Al lyl H OH OH 6-F
Al lyl H OH OH 7-F
Al lyl H OH OH 5， 6-F
Al lyl H OH OH 4， 5， 6, 7-F
Al lyl H OH OH 4-CI
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
CPM H OH CH2C00Me 4- e
CPM H OH CH2C00 e 5 - Me
CPM H OH CH2G00Me 6- e
CPM H OH CH2C00 e 7 - Me
CPM H OH CH2C00Me 5， 6-Me
CPM H OH CH2C00Me 4-OMe
CPM H OH CH2C00Me 5-OMe
CPM H OH CH2C00 e 6-O e
CPM H OH CH2C00 e 7-OMe
CPM H OH CH2C00Me 5， 6-OMe
Al lyl H OH CH2C00Me (無置換）
Al lyl H OH CH2C00 e 4-F
Al lyl H OH CH2C00Me 5-F
Al lyl H OH CH2C00 e 6 - F
Al lyl H OH CH2C00 e 7-F
Al lyl H OH CH2C00Me 5,6-F
Al lyl H OH CH2C00 e 4, 5, 6, 7-F
Al lyl H OH CH2C00Me 4-CI
Al lyl H OH CH2C00 e 5-CI
Al lyl H OH CH2C00Me 6-CI
Al lyl H OH CH2COOMe 7-CI
Al lyl H OH CH2C00Me 5, 6-CI
Al lyl H OH CH2C00Me 4-Me
Al lyl H OH CH2C00 e 5- Me
Al lyl H OH CH2C00Me 6-Me
Al lyl H OH CH2C00Me 7 - Me
Al lyl H OH CH2C00 e 5， 6-Me
Al lyl H OH CH2C00Me 4-OMe
Al lyl H OH CH2C00 e 5-OMe
Al lyl H OH CH2C00Me 6-OMe
Al lyl H OH CH2C00Me 7-OMe
Al lyl H OH CH2C00 e 5, 6-OMe 本発明になる一般式 （ I ) の化合物のうち、 -X-が環構造の一部になる炭素数 2の炭素鎖 （単結合または不飽和結合） 、 Y、 Ζが- G(=0) -、 が水素、 R1°、 R"が 結合して- 0-の化合物である下記一般式 （ I c) の具体例を表 3に示す。
Figure imgf000031_0001
( Ic)
また一般式 （ I c) の化合物のうち、 、 R1がシクロプロピルメチル、 R2、 R3がヒ ドロキシ、 R4が 2-ェチリデンであり、 6位の立体が j8である化合物 を、
Figure imgf000031_0002
22
N- [17- (シク口プロピルメチル） - 4， 5Qf-エポキシ- 3， 14 -ジヒドロキシモルヒナン- 6)8-ィル] - 2 -ェチリデン-コハク酸イミ ドと命名する。 表 3
R1 R2 R3 o— 么士ム R4
CPM 0H 0H 単結合 (無置換）
CP 0H 0H 単結合 2 - methylene
CPM 0H 0H 単結合 2 - ethyl idene
CPM 0H 0H 単結合 2 - propyl idene
CPM 0H 0H 単結合 2 - butyl idene
CP 0H 0H 単結合 2-cyc I ohexy I methy I ene
CPM 0H 0H 単結合 2 - Benzyl idene
CPM 0H 0H 単結合 2-phenethy I idene
CP 0H 0H 単結合 2-mety I
CPM 0H 0H 単結合 2-ethyl
CPM 0H 0H 単結合 2 - propyl CP OH OH 単結合 2-butyl
CP OH OH 単結合 2-cyc 1 ohexy 1 methy 1
CPM OH OH 単結合 2 - benzy 1
CPM OH OH 単結合 2 - (4 - methy 1 -benzy 1 )
CPM OH OH 単結合 2 - (4 - f 1 uoro-benzy 1 )
CPM OH OH 単結合 2- (4-Chloro-benzyl)
CPM OH OH 単結合 2- (4-tr i f 1 uoromethoxy-benzy 1 )
CPM OH OH 単'口口 2 - phenety 1
CPM OH OH 単結合 2 - phenoxy
CPM OH OH 単結合 2- (4 - methy 1 -phenoxy)
CPM OH OH 単結合 2 - (4 - f 1 uoro-phenoxy)
CPM OH OH 単結合 2 - (4-ch 1 oro - phenoxy)
CPM OH OH 単結合 Cyclopropano
CPM OH OH 単結合 Cyclopentano
CPM OH OH 単結合 Cyc 1 ohexano
CPM OH OH 単結合 Cyclohexeno
GPM OH OH 単結合 2-Ph
CPM OH OH 単 '1¾口 2, 3-Ph
CPM OH OH 雷 士^ ·
里 ίΡ口 Ώ (無置換）
CPM OH OH 2重結合 2-Ph
CPM OH OH 2重結合 2， 3-Ph
CPM OH OH 2重結合 Cyclohexeno
CPM OH OH 2重結合 Pyr ido
Al lyl OH OH 単結合 (無置換）
Al lyl OH OH 単結合 2 - methy 1 ene
Al lyl OH OH 単結合 2 - ethyl idene
Al lyl OH OH 単結合 2 - propyl idene
Al lyl OH OH 単糸口口 2-butyl idene
Al lyl OH OH 単結合 2-cyc 1 ohexy 1 methy 1 ene
Al lyl OH OH 単結合 2 - Benzy 1 idene
Al lyl OH OH 単結合 2-phenethy 1 idene
Al lyl OH OH 単結合 2-mety 1
Al lyl OH OH 単結合 2 - ethyl
Al lyl OH OH 単結合 2 - propyl
Al lyl OH OH 単結合 2-butyl TJP2003/012890
Figure imgf000033_0002
本発明になる一般式 （ I ) の化合物のうち、 -X-が環構造の一部になる炭素数 3の炭素鎖、 Yが- C(=0)-、 Zが原子価結合、 R9が水素、 R1<)、 R"が結合して- 0-の 化合物である下記一般式 （ Id) の具体例を表 4に示す。
Figure imgf000033_0001
( Id)
また一般式 （ Id) の化合物のうち、 、 R1がシクロプロピルメチル、 R2、 がヒ ドロキシ、 が 3-ベンジルであり、 6位の立体が である化合物 47を、
Figure imgf000034_0001
47
3-ベンジル- 1 - [17- (シクロプロピルメチル）-4, 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ モルヒナン- 6 -ィル] -ピロリジン- 2-オンと命名する。
表 4
R1 R2 R3 3 - 4結合 R4
CP 0H 0H 単結合 (無置換）
CP 0H 0H 単結合 3— methylene
CP 0H 0H 単結合 3 - ethyl idene
CPM 0H 0H 単結合 3 - propyl idene
CPM 0H 0H 単結合 3 - butyl idene
GPM 0H 0H 単結合 3-cyc I ohexy I methy I ene
CPM 0H 0H 単結合 3 - Benzyl idene
CPM 0H 0H 単結合 3-phenethy I idene
CPM 0H 0H 単結合 3-mety I
CPM 0H 0H 単結合 3 - ethyl
CP 0H 0H 単結合 3 - propyl
CPM 0H 0H 単結合 3 - butyl
CPM 0H 0H 単結合 3-cyc I ohexy I methy I
GP 0H 0H 単結合 3 - benzyl
CPM 0H 0H 単結合 3 - (4 - methy I -benzy I )
CPM , 0H 0H 単結合 3- (4-f I uoro-benzy I )
CPM 0H 0H 単糸 口' 3 -（4- Chi oro - benzy I)
CPM 0H 0H 単 'ΐ口口 3 - (4-tr i f I uoromethoxy-benzy I )
CPM 0H 0H 単結合 3 - phenety I
CPM 0H 0H 単結合 3-phenoxy
CP 0H 0H 単結合 3— (4 - methy I -phenoxy)
CPM 0H 0H 単結合 3 - (4-f I uoro-phenoxy)
CP 0H 0H 単結合 3 - (4-ch I oro - phenoxy) 12890
CP OH OH 単結合 Cyclopropano
CP OH OH 単結合 Cyclopentano
CPM OH OH 単結合 Cyclohexano
CPM OH OH 単結合 Cyclohexeno
CPM OH OH 単結合 3-Ph
CPM OH OH 単結合 3， 4-Ph
CPM OH OH 宙： &士ム
里 IP口 Π (無置換）
CPM OH OH «2 糸 p口 3-Ph
CPM OH OH 宙么士ム
厶里 ΪΡ口 α 3， 4-Ph
CPM OH OH 2 糸。口' Cyclohexeno
CPM OH OH き&士ム
乙里 ip口 Pyr ido
Al lyl OH OH 単結合 (無置換）
Al lyl OH OH 単結合 3 - methy 1 ene
Al lyl OH OH 単結合 3 - ethyl idene
Al lyl OH OH 単結合 3— propyl idene
A! lyl OH OH 単結合 3 - butyl idene
Al lyl OH OH 単結合 3-cyc 1 ohexy 1 methy 1 ene
Al lyl OH OH 単結合 3 - Benzy 1 idene
Al lyl OH OH 単結合 3 - phenethy 1 idene
Al lyl OH OH 単結合 3-mety 1
Al lyl OH OH 単 '1¾口' 3 - ethyl
Al lyl OH OH 単結合 3 - propyl
Al lyl OH OH 単結合 3 - butyl
Al lyl OH OH 単結 α 3-cyc 1 ohexy 1 methy 1
Al lyl OH OH 単結合 3 - benzy 1
Al lyl OH OH 単結合 3 - (4 - methy 1 -benzy 1 )
Al lyl OH OH 単結合 3 - (4-f 1 uoro-benzy 1 )
Al lyl OH OH 単結合 3 -（4 - Chi ΟΓΌ - benzyl)
Al lyl OH OH 単結合 3 - (4-tr i f 1 uoromethoxy-benzy 1 )
Al lyl OH OH 単結合 3-phenety 1
Al lyl OH OH 単結合 3 - phenoxy
Al lyl OH OH 単結合 3 - (4 - methy 1 -phenoxy)
Al lyl OH OH 単結合 3- (4-f 1 uoro-phenoxy)
Al lyl OH OH 単結合 3 - (4-ch 1 oro-phenoxy)
Al lyl OH OH 単結合 Cyclopropano Al lyl OH OH 単結合 Cyclopentano
Al lyl OH OH 単結合 Cyclohexano
Al lyl OH OH 単'口口 Cyc 1 ohexeno
Al lyl OH OH 単結合 3-Ph
Al lyl OH OH 単結合 3， 4-Ph
Al lyl OH OH 2重結合 (無置換）
Al lyl OH OH 2重結合 3-Ph
Al lyl OH OH 里 口 1=1 3， 4-Ph
Al lyl OH OH 2重結合 Cyc 1 ohexeno
Al lyl OH OH 士ム
^里 ita口 Pyrido
本発明になる一般式 （ I ) の化合物のうち、 -X(R4)k_2 -が- A -、 Y、 Ζが原子価結 合、 2個の R4が無置換またはひとつ以上の R5で置換されたベンゼン縮合環、 が水 素、 R1Q、 R11が結合して- 0-である一般式 （ Ie) の具体例を表 5に示す。
Figure imgf000036_0001
(le)
また一般式 （ I e) の化合物のうち、 R1がメチル、 R2が水素、 R3がヒ ドロキシ、 -A -が- (GH2)3-である化合物 j_を、
Figure imgf000036_0002
1
4, 5 -エポキシ - 6 -テトラヒ ドロキノリノ- 17 -メチル-モルヒナン- 3-オールと 命名する。
一般式 （ I e) の化合物のうち、 R1がメチル、 R2が水素、 R3がヒ ドロキシ、 - A - が- (GH2) 2-0-である化合物 iを、
Figure imgf000037_0001
4
4， 5び-エポキシ - 6 -（3, 4-ジヒ ドロ- 2 ベンゾ [1,4]ォキサジノ） -17 -メチル-モ ルヒナン- 3 -オールと命名する。
一般式 （ I e) の化合物のうち、 R1がメチル、 R2、 R3がヒ ドロキシ、 -A-が- CH2 - CO-國 e-である化合物 8を、
Figure imgf000037_0002
4- [4, 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ 17-メチルモルヒナン- 6 -ィル] - 1-メチ ル -3， 4 -ジヒ ドロ- 1//·キノキサリン- 2 -オンと命名する。
一般式 （ I e) の化合物のうち、 R1がメチル、 R2が水素、 がヒドロキシ、 - A- が- (CH2) 2-0- GH2-である化合物 10を、
Figure imgf000037_0003
4,5び-エポキシ - 6^8 -（1,2, 3, 5 -テトラヒドロ-ベンゾ [e] [1, 4]ォキサゼピノ） - 17- メチル -モルヒナン- 3-オールと命名する。 03012890 表 5
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Me H OH - (CH2) 3 - (無置換）
Me H OH - (CH2) 3 - 5-F
Me H OH - (CH2) 3 - 6-F
Me H OH - (CH2) 3 - 7-F
Me H OH - (CH2) a - 8-F
Me H OH - (CH2) 3~ 5-C I
Me H OH - (CH2) 3 - 6-G I
Me H OH - (CH2ノ 3 - 7-C I
Me H OH - (CH2ノ 3- 8-C I
Me H OH - (CH2ノ 3 - 5-Me
Me H OH - (Gn2) 3 - 6 - Me
Me H OH - (CH2ノ 3 - 7-Me
Me H OH - (CH2ノ 3 - 8 - Me
Me H OH - (Cn2) 3 - 5-OMe
Me H OH - (Cn2) 3 - 6- OMe
Me H OH - (CH2) 3 - 7-OMe
Me H OH - (CH2) 3 - 8-OMe phenethy 1 H OH - (Gn2) 3 - (無置換） phenethy 1 H OH - (Cn2) 3 - 5-F phenethy 1 H OH 一 CCri2)。一 6-F phenethy 1 H OH " (GH2) 3 - 7-F phenethy 1 H OH - (Cn2) 3— 8-F phenethy 1 H OH - (CH2) 3 - 5-C I phenethy 1 H OH - (Cn2) 3 - 6 - C I phenethy 1 H OH - (CH2) 3 - 7-C I phenethy 1 H OH - (CH2) 3 - 8-C I phenethy 1 H OH - (Cn2) 3 - 5-Me phenethy 1 H OH - (CH2) 3- 6- e phenethy 1 H OH - (CH2) 3 - 7-Me phenethy 1 H OH 一 (CH2) 3 - 8 - Me phenethy 1 H OH - (Cn2) 3 - 5-OMe phenethy 1 H OH - (Cn2) 3 - 6 - OMe phenethy 1 H OH - (Cn2) 3 - 7-OMe phenethy 1 H OH -（CH2ノ 3 - 8-OMe
Me OH OH - (CH2) 3- (無置換）
Figure imgf000041_0001
P2003/012890
Me H OH - (CH2) 4 - 7-F
Me H OH - (CH2) 4- 8-F
Me H OH 一 (CH2) 4一 9-F
Me H OH - (CH2) 4 - 6-C I
Me H OH - (CH2) 4一 7-C I
Me H OH - (CH2) 4- 8-C I
Me H OH - (CH2) 4 - 9-C I
Me H OH - (CH2) 4一 6 - Me
Me H OH - (CH2) 4- 7 - Me
Me H OH - (CH2) 4一 8-Me
Me H OH - (CH2) 4- 9 - Me
Me H OH - (CH2) 4 - 6-OMe
Me H OH - (CH2) 4一 7-OMe
Me H OH - (CH2) 4一 8-OMe
Me H OH - (CH2) 4一 9-OMe
phenethy 1 H OH - (CH2) 4- (無置換）
phenethy 1 H OH - (CH2) 4 - 6-F
phenethy 1 H OH - (CH2) 4一 7-F
phenethy I H OH - (CH2) 4 - 8-F
phenethy 1 H OH - (CH2) 4 - 9-F
phenethy 1 H OH - (CH2) 4- 6-C I
phenethy 1 H OH - (CH2) 4- 7-C I
phenethy 1 H OH 一 (CH2) 4- 8-C I
phenethy 1 H OH - (CH2) 4一 9-C I
phenethy 1 H OH - (CH2) 4- 6- e
phenethy 1 H OH 一 (CH2) 4一 7 - Me
phenethy 1 H OH - (CH2) 4 - 8-Me
phenethy 1 H OH 一 (CH2) 4- 9-Me
phenethy 1 H OH 一 (CH2) 4- 6-OMe
phenethy 1 H OH " (CH2) 4- 7-OMe
phenethy 1 H OH - (CH2) 4 - 8-OMe
phenethy 1 H OH - (CH2) 4- 9-OMe
Me OH OH - (CH2) 4一 (無置換）
Me OH OH - (CH2) 4- 6-F
Me OH OH ~ (CH2) 4- 7-F
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Me OH OH -（CH2) 2-0- 5-C I
Me OH OH 一（GH2) 2-0 - 6-C I
Me OH OH -（GH2) 2-0- 7-C I
Me OH OH 一 (CH2) 2 - 0 - 8-C I
Me OH OH -（GH2) 2 - 0 - 5 - Me
Me OH OH 一 (GH2) 2 - 0 - 6-Me
Me OH OH - (CH2) 2-0 - 7 - Me
Me OH OH 一 (CH2) 2-0- 8 - Me
Me OH OH 一 (CH2) 2 - 0 - 5-OMe
Me OH OH 一（GH2) 2-0- 6-OMe
Me OH OH 一（CH2) 2-0 - 7-OMe
Me OH OH - (CH2) 2-0- 8-OMe phenethy 1 OH OH -（GH2) 2 - 0 - (無置換） phenethy 1 OH OH - (CH2) 2-0- 5-F phenethy 1 OH OH 一（GH2) 2 - 0- 6-F phenethy 1 OH OH - (CH2) 2-0- 7-F phenethy 1 OH OH 一 (CH2) 2 - 0 - 8-F phenethy 1 OH OH - (CH2) 2-0- 5-C I phenethy 1 OH OH 一 (CH2) 2 - 0- 6-C I phenethy 1 OH OH - (GH2) 2-0- 7-C I phenethy 1 OH OH 一 (CH2) 2-0- 8-C I phenethy 1 OH OH - (CH2) 2-0- 5-Me phenethy 1 OH OH 一 (CH2) 2-0- 6-Me phenethy 1 OH OH - (CH2) 2-0- 7-Me phenethy 1 OH OH -（GH2) 2 - 0- 8-Me phenethy 1 OH OH -（CH2) 2 - 0 - 5-OMe phenethy 1 OH OH - (CH2) 2-0 - 6-OMe phenethy 1 OH OH - (CH2) 2-0 - 7-OMe phenethy 1 OH OH -（GH2) 2 - 0 - 8-OMe
Me H OH - (CH2) 2 - S - (無置換）
Me H OH - (Gn2ノ 2 - - 5-F
Me H OH - (し Η2) 2— c>- 6-F
Me H OH ~ (し ri2) 2— ύ一 7-F
Me H OH -（CH2) 2 - S - 8-F
Me H OH 一 (し rl2) 2—ύ一 5-C I
Figure imgf000046_0001
Me OH OH ― (CH2) 2 - S- 7-C I
Me OH OH - (CH2) 2-S - 8-C I
Me OH OH - (CH2) 2-S- 5-Me e OH OH - (CH2) 2-S- 6 - Me
Me OH OH - (CH2) 2 - S - 7-Me
Me OH OH - (CH2) 2 - S - 8-Me
Me OH OH - (CH2) 2-S- 5-OMe
Me OH OH 一 (CH2) 2-S - 6-O e
Me OH OH 一 (CH2) 2 - S - 7-OMe
Me OH OH 一 (CH2) 2 - S- 8-OMe phenethy 1 OH OH 一 (CH2) 2 - S - (無置換） phenethy 1 OH OH - (CH2) 2 - S- 5-F phenethy 1 OH OH 一 (CH2) 2-S - 6-F phenethy 1 OH OH 一 (CH2) 2-S- 7-F phenethy 1 OH OH - (CH2) 2 - S - 8-F pheneth 1 OH OH 一 (CH2) 2 - S- 5-C I phenethy 1 OH OH - (CH2) 2 - S - 6-C I phenethy 1 OH OH - (CH2) 2-S - 7-C I phenethy 1 OH OH 一 (GH2) 2-S- 8-C I phenethy 1 OH OH 一 (CH2) 2 - S- 5-Me phenethy 1 OH OH - (CH2) 2一 S - 6 - Me phenethy 1 OH OH - (CH2) 2-S - 7-Me phenethy 1 OH OH - (CH2) 2 - S - 8-Me phenethy 1 OH OH - (CH2) 2一 S - 5-OMe phenethy 1 OH OH 一 (CH2) 2-S- 6-OMe phenethy 1 OH OH 一 (CH2) 2 - S - 7-OMe phenethy 1 OH OH - (CH2) 2 - S - 8-OMe
Me H OH 一 (CH2) 2 - S (=0)一 (無置換）
Me H OH 一 (CH2) 2-S (=0)一 5-F
Me H OH - (CH2) 2 - S (二 0) - 6-F
Me H OH - (CH2) 2-S (=0)一 7-F
Me H OH - (CH2) 2-S (=0) - 8-F
Me H OH - (CH2) 2 - S (=0)一 5-C I
Me H OH 一 (CH2) 2-S (=0)一 6-C I
Me H OH -（CH2) 2-S (=0) - 7-C I
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Me OH OH 一（GH2) 2- H- 7 - Me
Me OH OH -(CH2) 2- H- 8- e
Me OH OH -(CH2) 2- H- 5-O e
Me OH OH 一（CH2)2—NH - 6-OMe
Me OH OH 一 (CH2) 2- H- 7-OMe
Me OH OH -(CH2) 2-NH- 8-O e phenethy 1 OH OH - (CH2) 2- H- (無置換） phenethy 1 OH OH 一（GH2) 2-NH- 5-F phenethy 1 OH OH -（GH2) 2-NH- 6-F
ェ
phenethy 1 OH OH -(CH2)2-NH- 7-F phenethy 1 OH OH -(CH2) 2-NH- 8-F phenethy 1 OH OH -（CH2) 2-NH- 5-CI phenethy 1 OH OH -(CH2)2-NH- 6-CI phenethy 1 OH OH -（CH2) 2-NH- 7-CI phenethy 1 OH OH -(GH2)2-NH- 8-CI phenethy 1 OH OH - (CH2) 2-NH- 5-Nle phenethy 1 OH OH 一 (CH2) 2-NH- 6 - Me phenethy 1 OH OH -（CH2) 2- H- 7 - Me phenethy 1 OH OH 8-Me phenethy 1 OH OH - (CH2) 2-NH- 5-OMe phenethy 1 OH OH -(CH2) 2- H- 6-OMe phenethy 1 OH OH 一（CH2) 2- H- 7-OMe phenethy 1 OH OH 一 (CH2) 2-NH - 8-OMe
Me H OH - (CH2) 2-NMe- (無置換）
Me H OH -（CH2) 2-NMe- 5-F
Me H OH -（GH2) 2-國 e- 6-F
Me H OH -（GH2) 2- NMe - 7-F
Me H OH -（CH2) 2-N e- 8-F
Me H OH ~(CH2) 2-NMe- 5-CI
Me H OH -(CH2) 2- NMe - 6-CI
Me H OH -(CH2) 2-國 e- 7-CI
Me H OH 一（CH2) 2— NMe - 8-CI
Me H OH -(CH2) 2-國6- 5-Me
Me H OH -（GH2) 2-NMe- 6 - Me
Me H OH 一（GH2) 2-NMe- 7-Me Me H OH -(CH2) 2-NMe- 8 - Me
Me H OH -（CH2) 2 -刚 e- 5-OMe
Me H OH 一（CH2) 2-圖 e - 6-O e
Me H OH -(GH2)2-隱 e - 7-OMe
Me H OH -(CH2)2-N e- 8-OMe phenethy 1 H OH -（GH2)2-刚 e - (無置換） phenethy 1 H OH - (GH2) 2-刚 e - 5-F phenethy 1 H OH - (CH2) 2-刚 e - 6 - F phenethy 1 H OH -（CH2) 2-刚 e- 7-F phenethy 1 H OH -（GH2) 2-N e- 8 - F phenethy 1 H OH -(CH2) 2-NMe- 5-CI phenethy 1 H OH -(CH2) 2-國 e - 6-CI phenethy 1 H OH -(CH2) 2-刚 e - 7-CI phenethy 1 H OH -(CH2) 2 -隱 e- 8 - CI phenethy 1 H OH -(CH2) 2-N e- 5- e phenethy 1 H OH -(CH2) 2-N e- 6 - Me phenethy 1 H OH -(CH2) 2-ΝΜθ- 7 - Me phenethy 1 H OH -（CH2) 2-N e- 8- Me phenethy 1 H OH -(CH2) 2-NMe- 5-OMe phenethy 1 H OH -(CH2) 2-副 e- 6-OMe phenethy 1 H OH - (CH2) 2-國 e- 7-OMe phenethy 1 H OH -（GH2) 2-圖 e- 8-OMe
Me OH OH - (CH2) 2-N e- (無置換）
Me OH OH ~(CH2) 2-圖 e- 5-F
Me OH OH 一 (CH2) 2-圖 e- 6-F
Me OH OH -(CH2) 2-NMe- 7-F
Me OH OH -(CH2) 2-國 e- 8-F
Me OH OH 一（CH2) 2-NMe- 5-CI
Me OH OH -（GH2) 2- NMe - 6-CI
Me OH OH -(CH2) 2-國 e - 7-CI
Me OH OH -(CH2) 2-NMe- 8-CI
Me OH OH -(CH2)2-NMe- 5 - Me
Me OH OH -(CH2) 2-NMe- 6 - Me
Me OH OH -(CH2)2-N e- 7-Me
Me OH OH -（CH2) 2-N e- 8— Me
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Me OH OH -CH2-C0NH- 7-OMe
Me OH OH -CH2-C0NH- 8-O e phenethy 1 OH OH -GH2-C0NH- (無置換） phenethy 1 OH OH -CH2-CONH- 5-F phenethy 1 OH OH -CH2-CONH- 6-F phenethy 1 OH OH -CH2-C0NH- 7-F phenethy 1 OH OH -CH2-C0NH- 8-F phenethy 1 OH OH -CH2-G0NH- 5-C I phenethy 1 OH OH -CH2-C0NH- 6-C I phenethy 1 OH OH -CH2- CONH - 7-C I phenethy 1 OH OH - CH2- GONH- 8 - C I phenethy 1 OH OH -CH2-CONH- 5 - Me phenethy 1 OH OH - GH2- CONH - 6-Me phenethy 1 OH OH -CH2-C0NH- 7 - Me phenethy 1 OH OH -CH2-CONH- 8-Me phenethy 1 OH OH -GH2 - CONH - 5-ΟΜθ phenethy 1 OH OH -CH2-C0NH- 6-OMe phenethy 1 OH OH -CH2-C0NH- 7-OMe phenethy 1 OH OH -CH2-C0NH- 8-OMe
Me H OH - CH2- CO關 e - (無置換）
Me H OH -CH2-G0國 e - 5-F
Me H OH - CH2- GO刚 e- 6-F
Me H OH - CH2-C0關 e - 7-F
Me H OH - GH2-C0關 e- 8-F
Me H OH -CH2-C0NMe- 5-C I
Me H OH -CH2- GO關 e- 6-C I
Me H OH -CH2- CO刚 e- 7-C I
Me H OH - GH2- GO關 e- 8-C I
Me H OH - CH2- CO關 e - 5-Me
Me H OH - GH2- CO刚 e- 6-Me
Me H OH - CH2- GO剛 e- 7 - Me
Me H OH -CH2- CO刚 e - 8 - Me
Me H OH - CH2- GO刚 e- 5-OMe
Me H OH - GH2- GO刚 e- 6-OMe
Me H OH -GH2- CO刚 e- 7-OMe Me H OH -CH2-C0N e- 8-O e phenethy 1 H OH -GH2-G0刚 e- (無置換） phenethy 1 H OH -CH2-CONMe- 5-F phenethy 1 H OH -GH2-G0關 e - 6-F phenethy 1 H OH -CH2-C0NMe- 7-F phenethy 1 H OH -GH2-C0NMe- 8-F phenethy 1 H OH -CH2-C0NMe- 5-C I phenethy 1 H OH - GH2- CO關 e- 6-C I phenethy 1 H OH -CH2-C0NMe- 7-C I phenethy 1 H OH -CH2-C0NMe- 8-C I phenethy 1 H OH - CH2— CO關 e - 5 - Me phenethy 1 H OH -CH2-C0NMe- 6-Me phenethy 1 H OH -CH2-C0NMe- 7 - Me phenethy 1 H OH - CH2- CO關 e - 8 - Me phenethy 1 H OH -CH2- GONMe - 5-O e phenethy 1 H OH -CH2-C0NMe- 6-OMe phenethy 1 H OH -CH2-C0NMe- 7-OMe phenethy 1 H OH -CH2-C0NMe- 8-OMe
Me OH OH - GH2- GO刚 e- (無置換）
Me OH OH -CH2-C0N e- 5-F
Me OH OH - GH2— CONMe- 6-F
Me OH OH -CH2-C0N e- 7-F
Me OH OH -GH2- GO刚 e- 8-F
Me OH OH -CH2-C0N e- 5-C I
Me OH OH -CH2-CONMe- 6-C I
Me OH OH - CH2-C0關 e - 7-C I
Me OH OH -GH2- CO國 e- 8-C I
Me OH OH -CH2-C0N e- 5 - Me
Me OH OH - CH2 - CO圆 e- 6-Me
Me OH OH -CH2-C0N e- 7-Me
Me OH OH -CH2-C0NMe- 8- Me
Me OH OH - CH2- CO關 e- 5-OMe
Me OH OH 一 CH2-CO刚 e- 6-OMe
Me OH OH -CH2-C0關 e - 7-OMe
Me OH OH - GH2- GONMe - 8-OMe 03012890 phenethy 1 OH OH -CH2-C0N e- (無置換）
phenethy 1 OH OH -CH2- CO剛 e - 5-F
phenethy 1 OH OH - GH2-G0NMe - 6-F
phenethy 1 OH OH -CH2-C0NNIe- 7-F
phenethy 1 OH OH -CH2- GONMe- 8 - F
phenethy 1 OH OH -GH2-C0NMe- 5-CI
phenethy 1 OH OH -GH2 - GONMe - 6-CI
phenethy 1 OH OH -CH2-C0N e- 7-CI
phenethy 1 OH OH - CH2- CO刚 e - 8-CI
phenethy 1 OH OH - GH2-C0刚 e- 5- Me
phenethy 1 OH OH -CH2-C0N e- 6- Me
phenethy 1 OH OH - CH2-C0關 e - 7 - Me
phenethy 1 OH OH - GH2- CO關 e- 8- Me
phenethy 1 OH OH -CH2-C0NMe- 5-OMe
phenethy 1 OH OH - GH2-C0剛 e - 6-OMe
phenethy 1 OH OH -GH2 - GO薩 e - 7- (Me
phenethy 1 OH OH - GH2 - GO圆 e- 8-OMe
Me H OH -(CH2) 2-0- CH2- (無置換）
Me H OH 一 (CH2) 2-0— CH2 - 6-F
Me H OH -(CH2) 2-0-CH2- 7-F
Me H OH -(CH2) 2 - 0 - CH2- 8-F
Me H OH -(CH2) 2-0 - CH2- 9-F
Me H OH -(CH2) 2- 0- GH2 - 6-CI
Me H OH ~(CH2) 2-0- CH2— 7-CI
Me H OH 一 (CH2) 2-0 - CH2- 8-CI
Me H OH ~(CH2) 2-0-CH2- 9 - CI
Me H OH 一 (CH2) 2-0-CH2- 6 - Me
Me H OH 一（GH2) 2-0-CH2- 7-Me
Me H OH -(CH2)2-0-CH2- 8-Me
Me H OH - (CH2) 2-0-CH2- 9 - Me
Me H OH -（GH2)2- 0- GH2- 6-OMe
Me H OH - (CH2) 2-0-CH2- 7-OMe
Me H OH - (CH2) 2-0-GH2 - 8-OMe
Me H OH -(CH2)2-0-CH2- 9-O e
phenethy 1 H OH -(CH2) 2-0-CH2- (無置換） phenethy 1 H OH 一（CH2) 2-0-CH2- 6- F phenethy 1 H OH 一（CH2) 2-0-CH2- 7-F phenethy 1 H OH - (CH2) 2- 0- CH2- 8-F phenethy 1 H OH -（CH2) 2-0-CH2- 9-F phenethy 1 H OH -(CH2) 2— 0-CH2 - 6-GI phenethy 1 H OH - (CH2) 2-0-CH2- 7-GI phenethy 1 H OH - (CH2) 2-0-CH2- 8-GI phenethy 1 H OH 一（CH2) 2-0-CH2- 9 - CI phenethy 1 H OH - (CH2) 2-0-GH2- 6-Me phenethy 1 H OH 一（GH2) 2-0-CH2- 7 - Me phenethy 1 H. OH - (CH2) 2-0-CH2- 8- e phenethy 1 H OH 一 (CH2) 一 0 - GH2 - 9-Me phenethy 1 H OH 一（GH2) 2-0-CH2- 6-OMe phenethy 1 H OH 一（CH2) 2-0-CH2- 7-OMe phenethy 1 H OH - (CH2) 2-0-CH2- 」 8-OMe phenethy 1 H OH 一（CH2) 2- 0- CH2 - 9-OMe
Me OH OH -(CH2)2-0-CH2- (無置換）
Me OH OH 一（CH2) 2-0-CH2- 6-F
Me OH OH - (GH2) 2 - 0-CH2- 7-F
Me OH OH -(CH2) 2-0-CH2- 8-F
Me OH OH -(CH2)2-0-CH2- 9-F
Me OH OH 一 (CH2) 2 - 0-GH2 - 6-CI
Me OH OH -(CH2)2-0-CH2- 7-CI
Me OH OH -(CH2) 2-0-CH2- 8-GI
Me OH OH - (CH2) 2-0-CH2- 9-CI
Me OH OH -(CH2) 2-0-CH2- 6-Me
Me OH OH -(CH2)2-0-CH2- 7 - Me
Me OH OH -(CH2)2-0-CH2- 8- Me
Me OH OH -（CH2) 2-0-CH2- 9-Me
Me OH OH - (GH2) 2-0-CH2- 6-OMe
Me OH OH -（GH2) 2-0-CH2- 7-OMe
Me OH OH 一（CH2) 2— 0— CH2 - 8-OMe
Me OH OH -（CH2) 2-0-CH2- 9-OMe phenethy 1 OH OH - (GH2) 2 -。- CH2 - (無置換） phenethy 1 OH OH - (CH2)2- 0- CH2 - 6-F P T/JP2003/012890
Figure imgf000059_0001
上記一般式（ I )で示される、本発明の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤 の有効成分として用いられる含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体は、具 体的には以下に示す方法によって製造することができる。
本発明の一般式 （ I ) (R'、 R2、 R R4、 R9、 R10, R"、 X、 Y、 Z、 kは前記定義 に同じ） で表される化合物の中で Υ、 Ζがともに原子価結合である環状アミン体 ( l a) は、 下記スキーム 1に示されるように、 一般式 （ ) (R1、 R2、 R3、 R9、 R 0 R11は前記定義に同じ） で表される 6 -ォキソ体から、 イミ二ゥム塩 （V a) (R R R R R9、 R1°、 R"、 X、 kは前記定義に同じ） またはェナミン （V b) (R1、 R R R R\ R' R"、 X、 Y、 Z、 kは前記定義に同じ） を経由する還元 的ァミノ化反応によって得ることができる。
P T/JP2003/012890
Figure imgf000060_0001
スキーム 1
この反応は （1 ) 酸触媒を用いてのイミ二ゥム塩またはェナミン化反応 （2) 水素化金属還元剤による還元、 または酸、 金属触媒存在下での水素添加反応の 2 つの工程から成り立つている。 なお、この反応の出発物質として用いられる、一般 式（IV )で表される 6 -ォキソ体は、例えば、 丄 Org. Chem. 4， 220 (1939)、 J. Org. Chem. 15, 1 103 (1950)等に記載されており、 該文献に記載の方法によつ て製造することができる。
まず （1 ) のイミ二ゥム塩またはェナミン化反応は、 ォキソ体 （ ） とァミン (VI ) (R X、 k は前記定義に同じ） からイミ二ゥム塩 （V a) またはェナミン ( V b) を得る反応である。 この反応は例えば、 Org. Ghem. 45, 3366 (1980) や 、 国際公開 93/15081号等に記載されている方法、 すなわちォキソ体 （IV) と ァミン （VI) を適当な反応溶媒中で加熱還流させて、 生成してくる水を反応溶媒 と共に共沸留去、 または Dean - Stark 型水分分離器等の使用により除去しながら 反応を進行させる方法により可能である。 また、 反応系に適当な脱水剤を加える こともイミ二ゥム塩 （V a) またはェナミン （V b) を生成させる好ましい方法で ある。 この際、 用いる脱水剤に特に制限はないが、 モレキュラーシーブ、 無水硫 酸カルシウム、 無水硫酸銅、 無水硫酸ナトリウム、 無水硫酸マグネシウム、 無水 塩化カルシウム等の無機脱水剤、 またはオルトエステル類、 酸無水物類、 ジシク 口へキシルカルポジイミ ド、 三酸化硫黄一ピリジン錯体、 ォキシ塩化リン、 塩化 チォニル等の有機脱水剤などが考えられる。 中でもオルトエステル類、 ジシクロ へキシルカルポジイミ ド、 三酸化硫黄一ピリジン錯体などの有機脱水剤が好まし く、 特にオルトエステル類が好ましい。
この工程で用いるァミン （VI ) の量は、 特に限定されないが、 通常 0. 5~ 50 当量、 好ましくは 1〜30当量、 特に好ましくは 1〜10当量が用いられる。
共存させる酸としては塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸、 メタン スルホン酸、 P-トルエンスルホン酸などのスルホン酸、 安息香酸、 酢酸、 シユウ 酸などのカルボン酸等、 通常アミン類と塩を形成する酸は何でも用いることがで きるが、 塩酸、 硫酸、 メタンスルホン酸、 p -トルエンスルホン酸、 安息香酸、 中 でも P-トルエンスルホン酸、 安息香酸が好ましく用いられる。 共存させる酸の 量は特に限定されないが、 0. 5~50 当量の範囲で実施可能であり、 通常は 1〜30 当量、 好ましくは 1〜10当量で満足すべき結果が得られる。
脱水剤としてオルトエステル類を用いる場合、 特に制限はないが、 オルトギ 酸トリメチル、 オルトギ酸トリエチル、 オルトギ酸トリ n-プロピル、 オルトギ 酸トリイソプロピル、 オルトギ酸ジェチルフエニル、 オル卜ギ酸トリ n-ブチル などのオルトギ酸エステル類、 オルト酢酸卜リメチル、 オル卜酢酸卜リエチル、 オルト酢酸トリ n-プロピル、 オルト酢酸トリイソプロピルなどのオルト酢酸ェ ステル類、 オルトプロピオン酸トリメチル、 オルトプロピオン酸トリエチル、 ォ ルトプロピオン酸トリ n -プロピル、 オルトプロピオン酸トリイソプロピルなど のオル卜プロピオン酸エステル類、 オルト酪酸トリメチル、 オルト酪酸卜リエチ ル、 オルト酪酸トリ n-プロピル、 オルト酪酸トリイソプロピルなどのオル卜酪 酸エステル類、 オルト安息香酸トリメチル、 オルト安息香酸卜リエチル、 オルト 安息香酸トリ n-プロピル、 オルト安息香酸トリイソプロピルなどのオルト安息 香酸エステル類等を用いて実施可能であり、 通常はオルトギ酸トリメチル、 オル トギ酸卜リエチル、 オルトギ酸トリ n-プロピル、 オルトギ酸トリイソプロピル 等のオルトギ酸エステル類、 オル卜酢酸卜リメチル、 オルト酢酸卜リエチル、 ォ ル卜酢酸トリ n-プロピル、 オルト酢酸トリイソプロピル等のオル卜酢酸エステ ル類、 中でもオルトギ酸トリメチル、 オルトギ酸トリエチル、 オルト酢酸卜リメ チル、 オルト酢酸トリェチルが好ましく用いられる。 オルトエステルは反応溶媒 として用いることも可能であるが、 通常は 0. 5~ 10当量、 好ましくは 1〜5 当量 が用いられる。 また、 オルトエステルは反応開始時に共存させておいても良いし、 反応の進行に合わせて何度かに分けて逐次添加していく方法も有効である。
反応溶媒としては， 特に限定されないが、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 ェ一 テル、 ジメ トキシェタン （DME) 、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、 ジメチルホルムァ ミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DMS0) 等の極性溶媒を、 単独で、 もしく はこれらの溶媒 2種類以上を混合して用いることができ、 中でも THF、 トルエン、 キシレン、 DMF、 またはこれらの混合溶媒が好ましく用いられる。
反応混合物中のォキソ体（IV)の濃度は、 特に限定されないが、 通常、 1 隱 o l八から 1 mo l /Lで満足すべき結果が得られる。 反応温度としては、 通常 0〜 250 °C， 好ましくは 0〜200 °Cが考えられるが、 20〜150 °Cの範囲で満足すべき 結果が得られる。 反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、 通常、 3時間〜 100時間で満足すべき結果が得られる。
(2) の還元反応は一般的にはイミ二ゥム塩 （V a) またはェナミン （V b) を 単離することなく水素化金属還元剤で還元するか、 酸、 金属触媒の存在下、 水素 添加するが、 イミ二ゥム塩 （V a) またはェナミン （Vb) を単離しても目的の環 状ァミン体 （ l a) を得ることができる。
反応溶媒としては、 ィミニゥム塩またはェナミン化で用いた溶媒をそのまま 用いてもよいが、 メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒、 特にメタノー ルを混合して反応すると好ましい結果が得られる。 またイミニゥム塩化またはェ ナミン化の反応溶媒を減圧留去して、 メタノール、 エタノール等のアルコール系 溶媒のみで反応を行つてもよい。
水素化金属還元剤としては、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナ トリウム、 水素化ホウ素亜鉛、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 水素化 卜リアセトキシホウ素亍トラメチルアンモニゥム、 ボラン一ピリジン錯体など、 酸の共存する条件で比較的安定なもので実行可能であり、 特に水素化シァノホウ 素ナトリウム、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 ボラン一ピリジン錯体 が好ましく用いられる。 水素化金属還元剤は 0. 5~ 50当量を用いることが可能で あるが、 通常 1〜20当量、 好ましくは 1 ~ 10当量が用いられる。 反応温度は、 通 常 - 40〜150 °G、 好ましくは- 30~ 80 °Cで満足すべき結果が得られる。 反応時間 は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、 通常 30分から 10時間程度で満足 すべき結果が得られる。 また反応系中の基質 （V a) および （V b) の濃度は、 特 に限定されるものではないが、 通常、 1 mmo l /L〜1 mo l /しが好ましい。
酸、 金属触媒の存在下水素添加する場合、 反応溶媒としては、 イミ二ゥム塩ま たはェナミン化で用いた溶媒をそのまま用いてもよいが、 メタノール、 エタノー ル等のアルコール系溶媒、 または THF、 エーテル等のエーテル系溶媒を混合して も好ましい結果が得られる。 またイミニゥム塩化またはェナミン化の反応溶媒を 減圧留去して、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒、 または THF、 エーテル等のエーテル系溶媒のみで反応してもよい。 共存させる酸としては塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸、 メタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン 酸などのスルホン酸、 安息香酸、 酢酸、 シユウ酸などのカルボン酸等、 通常アミ ン類と塩を形成する酸は何でも用いることができるが、 塩酸、 硫酸、 メタンスル ホン酸、 P-トルエンスルホン酸、 安息香酸、 中でも P-トルエンスルホン酸、 安息 香酸が好ましく用いられる。 共存させる酸の量は特に限定されないが、 0. 5〜50 当量の範囲で実施可能であり、 通常は 1〜30当量、 好ましくは 1〜10当量で満足す べき結果が得られる。
金属触媒としては、 酸化白金、 水酸化パラジウム、 パラジウム -炭素など、 通 常の水素添加反応に用いられる触媒はすべて使用可能であるが、 酸化白金、 パラ ジゥム -炭素が好ましく用いられる。 反応温度は- 30〜80 °G、 好ましくは 10〜 50 °Gで、 水素圧は 1気圧〜 100気圧、 好ましくは 1気圧〜 30気圧で実施可能である が、 通常は室温、 常圧で好ましい結果が得られる。 反応時間は反応条件によって 適宜選択されるが、 通常 0. 5時間〜 30時間で満足すべき結果が得られる。 また反 応系中の基質 （Va) および （Vb) の濃度は、 特に限定されるものではないが、 通常、 1 睡 ol/L~1 mol/Lが好ましい。
なお、 環状アミン体 （la) は還元反応により d本と iS体の生成が考えられる が、 通常のカラムクロマ卜、 再結晶、 スラリー洗浄法などによって精製すること が可能である。
本発明の一般式 （ I ) (R1、 R2、 R3、 R R R1°、 R"、 X、 Y、 Z、 kは前記定義 に同じ） で表される化合物の中で、 Yが- G(=0)-、 Zが原子価結合である一般式 ( l b) (R1、 R2、 R3、 R4、 、 R1Q、 R11、 kは前記定義に同じ） の環状アミ ド体は、 スキーム 2に示すように、 一般式 （VHa) (R1, R2、 R R4、 R R1°、 R"、 kは前記 定義に同じであり、 Tは塩素、 臭素、 ヨウ素、 または 0Ts、 O s) または （Vffb) [R1, R2、 R3、 R R R1Q、 R11、 kは前記定義に同じであり、 T' は塩素、 または OR12 (ただし R12は水素、 炭素数 1から 5のアルコキシ、 炭素数 7から 13のァラルキ 口キシ、 炭素数 1から 5のアルカノイロキシ） を表す] で示される化合物から、 一 般的に行われているアミノ基のアルキル化またはアミド化反応を用いて、 分子内 還化反応により製造することができる。 なお、スキーム 2の出発物質として用いら れる一般式（VHa)および（Wb)で示される化合物は、 国際公開 93/15081号等に記載 されている方法によって得ることができる。
Figure imgf000064_0001
(Wb) スキーム 2 アルキル化またはアミ ド化は一般に溶媒中に塩基を共存させる方法で行う ことができる。
塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナ トリウム、 水酸化 カリウムなどの無機塩基、 水素化ナ トリウム、 水素化カリウムなどの金属水 素化物、 ナ トリウムエ トキシド、 カリウム t-ブトキシドなどの金属アルコ キシド、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4 -ジ メチルァミノ ピリジンなどの有機塩基を用いることができる。 また用いる塩 基は基質に対して、 1 〜 30当量、 好ましくは 1 〜 1 0当量が用いられる。 ただし アミ ド化反応の場合には、 特に塩基を用いなくても満足すべき結果が得られ ることがある。
溶媒としては、 DNIF、 ジメチルァセ トアミ ド、 DMS0などの非プロ トン性極 性溶媒、 ジェチルエーテル、 THF、 DME、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2 -ジク口口エタンなどのハロゲン系溶媒を用いることができるが、 中でも DMF、 THF、 トルエンが好ましく用いられる。
反応温度は通常 - 20〜200 °C, 好ましくは 0〜 1 50 °Gで満足すべき結果が得ら れる。 反応時間は、 反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、 通常、 30分〜 100時間程度で満足すべき結果が得られる。 また反応系中の基質 （¾Ha) および (VHb) の濃度は、 特に限定されるものではないが、 通常、 1 隱 o l /し〜 1 mo l /Lが 好ましい。
本発明の一般式 （ I ) (R1、 R2、 R3、 R R R' R"、 X、 Y、 Z、 kは前記定義 に同じ） で表される化合物の中で一般式 （ I G) (R R R R R R1°、 R"は 前記定義に同じ） で表される環状イミ ド誘導体は、 スキーム 3に示すように、 一 般式 （WO (R\ R2、 R R R1Q、 R"は前記定義に同じ） で表される 1級ァミン体 に一般式 （K ) (R4は前記定義に同じ） で表される酸無水物を反応させることに より製造することができる。 また必要に応じて、 反応系中に酸または塩基を 共存させて反応を行うことも可能である。
Figure imgf000066_0001
スキーム 3
酸無水物 （K ) は 1級ァミン体 （VI ) に対して 0· 5〜50当量を用いることが 可能であるが、 1〜20当量を用いることが好ましく、 中でも 1〜10当量で良好 な結果が得られる。 溶媒としては、 DMF、 ジメチルァセ卜アミ ド、 DMS0など の非プロ トン性極性溶媒、 ジェチルエーテル、 THF、 DIWE、 ジォキサンなどの エーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素系溶媒、 ジ クロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2-ジクロロェタンなどのハロゲン系溶媒、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノールなどのアルコール系溶 媒、 酢酸、 プロピオン酸などの酸性溶媒を用いることができるが、 中でも DMF、 トルエン、 酢酸が好ましく用いられる。
必要に応じて共存させる塩基としては、 炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 酢酸ナトリウムなどの無機塩基、 卜リエチルァミン、 ジイソ プロピルェチルァミン、 ピリジン、 4 -ジメチルァミノピリジンなどの有機塩 基を用いることができるが、 中でも トリエチルァミン、 ピリジン、 炭酸カリ ゥム、 炭酸ナ トリウムが好ましく用いられる。 また用いる塩基は基質に対し て、 1〜30当量、 好ましくは 1〜10当量が用いられる。 一方酸としては、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸、 酢酸、 プロピオン酸、 安息香酸などのカルボン 酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸などの スルホン酸を用いることができるが、 酢酸、 プロピオン酸、 安息香酸などの カルボン酸、 中でも酢酸が好ましく用いられる。 また用いる酸の量としては 基質に対して、 1 ~ 30当量、 好ましくは 〜 10当量が用いられる。
反応温度としては通常- 20〜200 °Cの範囲で実施可能であり、 好ましくは 0~ 150 °Cの範囲で満足すべき結果が得られる。 反応時間は、 反応温度等の条件に応 じて適宜選択されるが、 通常、 30分から 30時間程度で満足すべき結果が得られる。 また反応系中の基質 （VI) の濃度は、 特に限定されるものではないが、 通常、 1 画 o l /し〜 1 mo l /L程度が好ましい。
なお、スキーム 3の出発物質として用いられる一般式 01)で示される 1級ァミン 体は丄 Med. Chem. 20, 1100 (1977)、 J. Org. Chem. 45, 3366 (1980)等に記載の方 法によって合成可能である。 すなわち （1 ) ォキソ体（IV)と脱保護可能な置換基 を有する 1級または 2級ァミンとのイミ二ゥム塩またはェナミン化反応、 （2) 水 素化金属還元剤による還元または酸、 金属触媒存在下での水素添加反応、 （3) 脱保護可能な置換基の除去の 3段階の方法を用いると 1級ァミン体 (IX)を収率よく 得ることができる。
ここで脱保護可能な置換基としては、 例えば PROTECT I VE GROUPS I N ORGAN I C SYNTHES I S (JH0N WI LEY & SONS, I C. 1991 )等に記載の一般的にァミノ基の保護 基であれば何でも用いることができる。 具体的には、 ァリル、 ベンジル、 4-メ 卜 キシベンジル、 3， 4-ジメ トキシベンジル、 2-ニトロベンジル、 4-ニトロベンジル、 4-シァノベンジル、 ジベンゾスべリル、 ジフエ二ルメチル、 ジ（4 -メ トキシフエ ニル）メチル、 トリフエニルメチル、 （4 -メ 卜キシフエ二ル）、 ジフエニルメチル、 フルォレニル、 9-フエニルフルォレニル、 フエ口セニルメチルなどが挙げられ、 中でもァリル、 ベンジル、 4 -メ トキシベンジル、 3， 4 -ジメ トキシベンジル、 2 -二 トロベンジル、 4-ニトロベンジルが好ましく用いられ、 特にベンジルが好ましい。
(1 ) のイミ二ゥム塩またはェナミン化反応は前述のスキーム 1と同様の方法、 中でもォキソ体 （IV) とアミンを酸触媒と脱水剤の共存下で反応させることによ リ行うと良好な結果が得られる。 この場合のこのましい脱水剤はオル卜エステル 類である。
(2) の水素化金属還元剤による還元または酸、 金属触媒存在下での水素添加 反応も前述のスキーム 1と同様の方法によリ行うことができる。
(3) の脱保護可能な置換基の除去は、 例えば脱保護可能な置換基としてベン ジルを用いた場合は、 金属触媒の存在下、 水素ガスを水素源とした加水素分解反 応を行うことにより可能である。 この場合金属触媒としては、 酸化白金、 水酸化 白金等の白金触媒、 水酸化パラジウム、 パラジウム一炭素等のパラジウム触媒、 ラネ一二ッケル等の二ッケル触媒等、 通常の加水素分解反応に用いられる触媒は すべて使用可能であるが、 パラジウム触媒、 中でもパラジウム -炭素が特に好ま しく用いられる。
反応溶媒としてはメタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール系溶 媒、 THF、 エーテル、 DME、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系等の水素添加条件で不活性な溶媒は何でも用いる ことができるが、 特にアルコール系溶媒、 中でもメタノール、 エタノールが好ま しく用いられる。
反応系中に酸を共存させて反応を行うことも可能であり、 この場合、 塩酸、 臭 化水素酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、
P-トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸等のスルホン酸、 安息香酸、 酢酸、 シユウ酸、 フタル酸などのカルボン酸等を酸触媒として用いることが可能である が、 特に塩酸、 硫酸等の無機酸、 酢酸、 安息香酸、 フタル酸等のカルボン酸、 中 でも塩酸、 酢酸、 安息香酸、 フタル酸が好ましく用いられる。 反応温度は 0〜 150 °C、 好ましくは 10~ 100 °Cで、 水素圧は 1〜100気圧、 好ましくは 1〜30気圧 で実施可能であるが、 通常は 20〜80 °G、 "！〜 10気圧で満足のいく結果が得られる。 反応時間は反応条件によって適宜選択されるが、 通常 0. 5~ 100時間で満足すべき 結果が得られる。
また、 水素源として水素ガスの代わりにギ酸またはギ酸アンモニゥムなどのギ 酸類を用いることも可能であり、 ギ酸類の使用量としては 0. 5〜100当量で実施可 能であるが、 通常は 1〜50当量、 好ましくは 1〜10当量が用いられる。 この場合の 金属触媒、 反応溶媒、 反応温度などの条件は前記の水素ガスを水素源とした加水 素分解反応と同様である。
なお、 一般式 （ I c) (R1、 R2、 R R R\ R1°、 R11は前記定義に同じ） で表さ れる環状イミ ド誘導体は、 Tetrahedron. 50, 9757 (1994)に記載の M i tsunobu反 応による方法でも製造することができる。
本発明の一般式 （ I ) (R1、 R2、 R R4、 R R1 R"、 X、 Y、 Z、 kは前記定義 に同じ） で表される化合物の内、 Yが- G (-0) -の一般式 （X l a) および （X l b) (R1, R2、 R\ R9、 R10、 R"、 X、 Zは前記定義に同じであり、 R13は炭素数 1から 5のアルキ ル、 炭素数 7から 13のァラルキルを表す） で示される化合物は、 下記のスキーム 4 の方法により、 一般式 （X ) ( R'、 R2、 R3、 R9、 R1Q、 R"、 X、 Zは前記定義に同 じ） で示される化合物を、 溶媒中、 塩基の共存下で、 アルキル化またはァシル 化して製造することができる。 なお、スキーム 4の出発物質として用いられる一般 式（X)で示される化合物は、 スキーム 2で示した方法により得ることができる。
Figure imgf000069_0001
アルキル化剤またはァシル化剤は 1〜20当量を用いることが好ましく、 中 でも 1〜10当量で満足のいく結果が得られる。
塩基としては、 メチルリチウム、 ブチルリチウム、 LDAなどの有機リチウ ム反応剤、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどの金属水素化物、 ナ トリ ゥムェトキシド、 カリウム t-ブトキシドなどの金属アルコキシドを用いる ことができるが、 中でも LDA、 ブチルリチウムが好ましく用いられる。 また 用いる塩基は基質に対して、 1〜30当量、 好ましくは 1〜10当量が用いられる。 溶媒としては、 DNIF、 ジメチルァセ トアミ ド、 DMS0などの非プロ トン性極 性溶媒、 ジェチルエーテル、 THF、 DME、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ペンタン、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素系溶媒を用いるこ とができるが、 中でも THF、 DMEが好ましく用いられる。
反応温度は通常- 100~ 200 °G， 好ましくは- 80~ 150 °Cで満足すべき結果が得 られる。 反応時間は、 反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、 通常、 30分 〜30時間で満足すべき結果が得られる。 また反応系中の基質 （X) の濃度は.、 特 に限定されるものではないが、 通常、 1 ol/し〜 1 mol/Lが好ましい。 一般式 （ I ) で表される化合物のうち がヒ ドロキシである一般式 （ΧΠΙ)
(式中 R1 R2 R R R1° R" X Y Z kは前記の定義に同じ） で表される化 合物を合成する際、 フエノール部分を保護する目的で がメ トキシである一般 式（ΧΠ) (式中 R1 R2 R4、 、 R1° R" X Y Z kは前記の定義に同じ） で表 される化合物を経由することができる。 その際の脱保護は、 下記スキーム 5に示 すように、 フヱノール性メチルエーテルの一般的な脱メチル化反応、 具体的には,
(1) 三臭化ホウ素を用いる方法、 または （2) 塩基性条件下アルキルチオールを 用いる方法のいずれかで行うことができる。
Figure imgf000070_0001
(XII) スキーム 5 (XIII)
(1) の方法では、 三臭化ホウ素の使用量は 1 20当量が好ましく、 中でも 1 7 当量で満足のいく結果が得られる。 反応溶媒はジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1,2 -ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒が好ましく、 中でもジクロロメタンが 好ましい。 反応温度は - 70 50 °Cが好ましく、 中でも- 50 40 °Cで満足のいく結 果が得られる。 反応時間は 10分から 10時間が好ましく、 30分から 5時間で満 足のいく結果が得られる。 また、 反応系中の一般式 （XII) で示される化合物の 濃度は、 特に限定されないが、 通常、 1 ol/Lから 1 mol/Lが好ましい。
(2) の方法では、 反応剤としてエタンチオール、 プロパンチオール、 ブタン チオールなどのアルキルチオール類が好ましく、 中でもプロパンチオールが好ま しく用いられる。 使用する量は 1 20 当量が好ましく、 中でも 1 7 当量で満足 のいく結果が得られる。 塩基としては、 カリウム t -ブトキシド、 水素化ナトリ ゥ厶、 水素化カリウムなどが好ましく、 中でもカリウム t-ブトキシドが好まし く用いられる。 使用する量は 1から 20当量が好ましく、 中でも 1 7当量で満足 のいく結果が得られる。 反応溶媒は DMF、 ジメチルァセトアミ ドなどの非プロ ト ン性極性溶媒、 THF、 DME などのエーテル系溶媒が好ましく、 中でも非プロ トン 性溶媒である DMF が好ましく用いられる。 反応温度は 50~200 °Gが好ましく、 中でも 80〜150 °Gで満足のいく結果が得られる。 反応時間は 1時間から 15時間 が好ましく、 中でも 2時間から 8時間で満足のいく結果が得られる。 また、 反応 系中の一般式 （Χ Π ) で示される化合物の濃度は、 特に限定されないが、 通常、 1 画 o l /しから 1 mo l八が好ましい。
本発明の化合物は、 医薬あるいは医薬組成物として用いることができる。 具体 的には、 頻尿、 尿意切迫もしくは尿失禁の治療または予防に有用な医薬品として 用いることができる。 特に、 神経因性膀胱障害、 夜間頻尿、 過活動型膀胱、 不安 定膀胱、 神経性頻尿、 心因性頻尿、 特発性頻尿、 夜尿症、 膀胱けいれん、 慢性膀 胱炎、 間質性膀胱炎、 慢性前立腺炎、 前立腺肥大、 前立腺癌等の疾患によって引 き起こされる頻尿または尿失禁などの排尿障害の治療または予防に用いることが できる。 ここでいう神経因性膀胱障害とは膀胱、 尿道、 外尿道括約筋からなる下 部尿路を支配している神経が何らかの障害を受けた結果、 下部尿路の蓄尿、 排尿 機能が異常をきたした状態をいう。 神経に障害を与える疾患としては、 脳血管障 害、 脳腫瘍、 脳外傷、 脳炎、 脳腫瘍、 正常圧水頭症、 痴呆、 パーキンソン病、 う つ病、 線条体黒質変性症、 進行性核上性麻痺、 ォリーブ '橋 '小脳萎縮症、 Shy- Drager 症候群、 脊髄損傷、 脊髄血管障害、 脊髄腫瘍、 脊髄炎、 頸髄圧迫性疾患、 脊髄空洞症、 多発性硬化症、 二分脊椎、 脊髄髄膜瘤、 脊柱管狭窄症、 Tethered cord 症候群、 ミエロバチ一、 糖尿病、 骨盤腔内手術などがある。 ただし、 本発 明の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤の利用は、 これらの疾患例のみに限 定されるものではない。
また一般式 （ I ) で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体 は、 上記の通り頻尿、 尿意切迫もしくは尿失禁の治療または予防に有用な医薬品 として用いられるだけでなく、 さらに頻尿、 尿意切迫もしくは尿失禁のための治 療または予防方法あるいは頻尿、 尿意切迫もしくは尿失禁のための使用に用いる ことができる。 さらに、 例えば、 マウス、 ラッ卜、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 などの哺乳類にも尿意切迫もしくは尿失禁の治療ま たは予防に有用な医薬品として、 さらに頻尿、 尿意切迫もしくは尿失禁のための 治療または予防方法あるいは頻尿、 尿意切迫もしくは尿失禁のための使用にも用 いることができる。
一般式 （ I ) で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体の、 頻 尿もしくは尿失禁の治療または予防効果は、 Brain. Res. , vol. 297, 191 (1984)、 または 丄 Pharmcol. Exp. Ther. , vol. 240, 978 987)に記載の方法で確認す ることができるが、 必ずしも本試験方法に限定されるものではない。
本発明の化合物を頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として臨床で使用 する際には、 薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよく、 また賦形剤、 安定 化剤、 保存剤、 緩衝剤、 溶解補助剤、 乳化剤、 希釈剤、 等張化剤などの添加剤が 適宜混合されていてもよい。 投与形態としては、錠剤■カプセル剤■顆粒剤■散 剤■シロップ剤などによる経口剤、 注射剤 '座剤■液剤などによる非経口剤、 あ るいは軟膏剤■クリーム剤■貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。 本発明の頻尿もしくは尿失禁の治療薬または予防剤は上記有効成分を 0.01~90 重量％、 より好ましくは 0."！〜 70重量％含有することが望ましい。 その使用量は 症状、 年齢、 体重、 投与方法等に応じて適宜選択されるが、 成人に対して、 有効 成分量として 1 曰 0.1〃 g~10g、 好ましくは 1jU g~1g、 特に好ましくは 10 g~100mgであり、 それぞれ 1回または数回に分けて投与することができる。 本発明の化合物 （ I ) またはその塩は、 他の排尿障害の予防または治療薬、 ま たは排尿障害を引き起こす疾患 （例えば前立腺肥大症、 前立腺癌、 糖尿病、 脳血 管障害、 アルツハイマー病を含む痴呆症、 うつ病、 パーキンソン病、 多発性硬化 症など） の予防または治療薬と組合せて用いることもできる。
他の排尿障害の予防または治療薬と しては、 例えばプロパンセリン (Propanthe I i ne)、 ォキシブチニン (Oxybutyn i n)、 プロピベリン (Propiverine)、 トルテロジン（Tolterodine)、 テミベリ ン（Temiverine)、 ト ロスピウ厶 (Trospium)、 タ リフエナシン (Darifenacin)、 ソリフエナシン (Sol ifenacin)、 KRP-197などの抗コリン薬、 フラボキセー卜（Flavoxate)などの平滑筋弛緩薬、 NS - 8、 ZD-0947、 KW- 7158、 ABT- 598、 WAY-151616 などの力リゥムチャネルォー フナ一、 二フエジピン（Nifedi pine)、 ン レナリンン (Flunarizi ne) とのカ レシ ゥ厶チャネル拮抗薬、 バクロフェン（Baclofen)、 ジァゼパム. (Diazepam)、 ランべ リソン（Lanperisone)などの骨格筋弛緩薬、 イミプラミン（Imipramine)、 デシプ ラ ミ ン（Desipramine)、 フルォキセチン （Fluoxetine)、 フルポキサミ ン (Fluvoxamine)、 ミゾレナシプラン (Mi Inacipran 、 /\ロキセチン（Paroxetine)、 于 ュロキセチン（Du I oxet i ne)などの抗うつ薬、 デスモプレシン（Desmopress i n)など のバゾプレツシン作動薬、 TAK- 637、 SR-48968, Talnetant などのタキキニン拮 抗薬、 クレンブテロール（Clenbuterol)、 KUC-7483 などの/ 8作動薬、 カプサイシ ン、 レジ二フェラ トキシンなどのバニロイ ド作動薬、 0N0- 8711、 0N0-8992 など の PGE拮抗薬、 Flurbiprofenなどの G0X阻害薬、 R-450などのび1作動薬、 ドキ サゾンン (Doxazosin 、 ン トフ ミ ン (Indramin 、 テラゾシン (Terazosi nノ、 ゥ ラビジル（Urapidi 1)、 アルフゾシン（Alfuzosin)、 プラゾシン（Prazosin)、 ナフ トビジル（Naftopidi 1)、 タムスロシン（Tamsulosin)、 セロ ドシン（Selodosin)、 フィ ドキソシン（Fiduxosin)、 K D-3213 などの 1 拮抗薬などを挙げることがで さる。
排尿障害を引き起こす疾患としては、 例えば前立腺肥大症、 前立腺癌、 糖尿 病、 脳血管障害、 アルツハイマー病を含む痴呆症、 うつ病、 パーキンソン病、 多 発性硬化症などが挙げられ、 前立腺肥大症の予防または治療薬としては、 例えば フィナステリ ド（Finasteride)、 デュタステリ ド（Dutaster ide)、 ィゾンステリ ド (Izonsteride)、 CS-891、 MK- 434などの 5 -レダクターゼ阻害薬、 フルタミ ド (Flutamide), ビカルタミ ド（Bicalutamide)、 ニルタミ ド（Nilutamide)などのァ ンドロゲン受容体拮抗薬、 ァリルエストレノール（Allylestrenol)、 クロルマジ ノ ン (Ghlormadinone) 、 ゲス 卜 ノ ロ ン （Gestonorone) 、 シ フ ロ テ ロ ン (Cyproterone) ォサテロン (Osaterone 、 ノメゲス卜口一ノレ (Nomegestrol)など の抗アンドロゲン薬、 SB- 217242、 TA- 0201などのエンドセリン拮抗薬、 ェビ プロスタツ 卜， セル二ル卜ンなどの植物性製剤、 上記したび1拮抗薬などを 挙げることができる。
前立腺癌の予防または治療薬と しては、 例えばリ ュープロ レ リ ン (Leuprorel in)、 ゴ trレリン (Goserel in)、 ブセレリン (Busere n)、 ナファレリ ン（Naf are I i n)、 卜リプトレリン（Tr iptore I in)などの LH-RH作動薬、 セトロレリ ックス（Getrorel ix)、 ガニレリックス（Ganirel i )、 ァプラリックス（Abarel ix) などの LH- RH 拮抗薬、 上記した 5 -レダクターゼ阻害薬、 上記したアンドロゲ ン受容体拮抗薬、 上記した抗アンド口ゲン薬などを挙げることができる。
糖尿病予防又は治療薬としては、 例えばピオグリタゾン（Pioglitazone)、 トロ グリタゾン（Trog I i tazone)、 ロシグリタゾン（Ros igl i tazone)などのインスリン 抵抗性改善薬、 ト ル ブタ ミ ド （Tolbutamide) 、 ク ロ ル プ ロ パ ミ ド (Chlorpropamide) x 卜ラサミ 卜 (Tolazamide)、 ァセ 卜へザミ ド (Acetohezamide)、 グリクロビラミ ド（Glyclopyramide)、 グリベンクラミ ド（GMbenclamide)、 グリ ク ラ ジ ド （gMclazide) 、 グ リ メ ピ リ ド （Gl imepiride) 、 レパグ リ ニ ド (Repagl inide), ナテグリニド（Nategl inide)などのインスリン分泌促進薬、 メ ト ホルミン（Metformin)、 ブホルミン（Buformin)などのビグアナイ ド剤、 インスリ ン、 ァカーポース（Acarbose)、 ポグリポース（Vogl ibose)、 ミグリ トール (Miglitol)、 エミグリテート（Emiglitate)などの -ダルコシダ一ゼ阻害薬、 AJ - 9677、 SR- 58611-A、 SB - 226552、 AZ40140などの) 83アドレナリン受容体作動薬、 その他、 ェロゴセッ ト（Erogoset)、 プラムリンチ ド（Praml intide)、 レプチン (Lept i n)、 BAY - 27 - 9955などを挙げることができる。
脳血管障害の予防または治療薬としては、 例えばァニラセタム、 イブジラスト、 チアプリ ド、 カルジォクローム、 シチコリン、 -ァミノ酪酸、 ィフェンプロジ ル、 ニセルゴリン、 ビンポセチン、 ニゾフエノン、 ベンシクラン、 シネパジド などを挙げることができる。
アルツハイマー病を含む痴呆症の予防または治療薬としては、 例えばドネべ ジルなどを挙げることができる。
うつ病の予防または治療薬としては、 例えば上記した抗うつ薬などを挙げる ことができる。
パーキンソン病の予防または治療薬としては、 例えばァマンタジン、 トリへ キシフエ二ジル、 プロモクリブチン、 レボドパ、 カルビドパ、 アポモルヒネな どを挙げることができる。
多発性硬化症の予防または治療薬としては、 例えばステロイ ド剤、 インター フエロン- j8 -1bなどを挙げることができる。
実施例 以下に実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する。
参考例 1-1
6 -ジベンジルァミノ - 17 -シク口プロピルメチル- 4,5 -エポキシ-モルヒナ ン -3， 14-ジオールの合成
Figure imgf000075_0001
ナル卜レキソン 249.8 g (0.731 mol) を THF 1700 mL と Toluene 1700 mLの 混合溶媒に溶解させ、 ジベンジルァミン 432.7 g (2.193 mol, 3.0 当量） を加 えた。 攪拌を行いながら反応容器内を減圧し、 アルゴン置換を行った。 次いで安 息香酸 357.7 g (2.929 mol、 4.0 当量） をビーカーに秤量し、 溶液中に徐々に 加えたところ、 白色の固体が析出した。 オイルバスを用いて反応装置の加温を開 始したところ、 内温が上昇するにつれて析出した結晶が溶解して均一溶液となつ た。 内温 81.5 °Cで還流が開始し、 反応開始とした。 反応は内温 81.5〜87.4 °C の間で行った。 反応開始後 30 分後、 オルソギ酸トリェチル 53.9 g (0.363 moし 0.50当量） を加え、 さらに 2時間 30分後、 4時間 30分後にそれぞれオルソギ酸 卜リエチル 54.0 g (0.364 mol、 0.50当量） 、 54.1 g (0.365 mol、 0.50当量） を加えた。 反応開始より 6時間 30分後、 オイルバスを反応装置から外し、 イミ 二ゥム化反応を終了した。
イミ二ゥム化反応容器を氷浴にて冷却する間、 別の 1 L 三口フラスコにて、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム 54.0 g (0.859 mol、 1.17 当量） を秤量し、 メ タノール 532.3 g を加えて溶解させた。 この調製した溶液を、 内温 2.5〜10 °C の間で 10分かけてィミニゥ厶化反応液に滴下した。 滴下終了後 30分にて反応終 了とし、 後処理した。
5 L 三角フラスコに炭酸力リゥム 446.0 g (3.22 mol) 、 蒸留水 3399.6 g を 秤量し、 炭酸カリウム水溶液を調製した。 この溶液を内温 5.0〜18.0 °Cの間で 12 分かけて反応混合液に滴下した。 滴下終了後、 10 分間攪拌を行うことでゲル 状固体が溶解し、 反応液が均一になったところで 10 L の分液槽に移液した。 こ れに THF 599.8 gと酢酸ェチル 615.5 gを加えて 15分間攪拌した。 攪拌停止後 20分間静置を行い、 分液し、 抽出水層 5175.5 gを除いた。 分液槽内の有機層に 蒸留水 1026.3 gを加えて 15分間攪拌した後、 終夜で静置した。 翌日、 分液を行 い、 蒸留水洗浄後水層 1280.5 gを除いて、 蒸留水洗浄後有機層 4186.2 gを得た。 この後、 有機層を濃縮して、 濃縮残渣 2263.6 g を得た。 この残渣に酢酸ェチル 1340.1 g を加えて酢酸ェチルへの溶媒置換および水共沸を行った。 この後同様 の操作を計 5回行い、 最後の濃縮残渣 2189.7 gを得た。 次にメタノール 1221.7 g を加えて濃縮を行い、 メタノールへの溶媒置換を行った。 この後の操作を計 2 回行い、 最後の濃縮残渣 2103.9 g を得た。 この残渣にメタノール 528.3 gを加 え、 氷浴中に容器を浸して攪袢し、 スラリー洗浄を行った。 攪拌開始時の内温は 22.0 でで、 30分間攪拌洗浄を行い、 洗浄終了時には内温は 8 °Gであった。 攪拌 洗浄したスラリーを 1 Lファンネルのミリポアフィルターで濾過した。 フラスコ 内および結晶を 402.6 gのメタノールで洗浄した。 結晶をセパラブルフラスコに 移し、 減圧で乾燥することで、 表題化合物 329.2 g (収率 86%) を白色結晶にて 得た。
参考例 1-2
6y8-ナル卜レキサミンの合成
Figure imgf000076_0001
5 L の反応容器に参考例 1-1 で得られた 6 -ジベンジルアミノ- Π -シクロプ 口ピルメチル- 4, 5 QT -エポキシ-モルヒナン- 3, 14-ジオール 325.0 g (0.622 mol) 、 10 % Pd/C (50 % wet) 65.0 g (20 wt %) を秤量し、 反応装置を組み立 てた。 次いでメタノール 2561,3 g (3.25 し 10 mL/g -原料） を加えて攪拌を開 始し、 アルゴン置換を 3回行った。 ビーカーにギ酸 （88 % sol. ) 91.0 g (1.740 mol, 2.8当量） を秤量し、 滴下漏斗を用いて内温 22.1~25.8 °Gの間で 5分間か けて滴下を行った。 この時、 内温の上昇が確認され、 ガスの発生を確認した。 滴 下終了後、 加熱を開始し、 内温が 51.1 °Gとなったところで反応開始とし、 反応 開始よリ 2時間後に HPLGにて分析を行った。 反応は 2時間の時点で終了してい たが、 残存ギ酸量が 0.03 当量以下になるまで反応を行うため、 攪袢および加熱 を 51.1-61.0 °Gの間で行った。 反応開始より 22時間後、 サンプリングを行い、 HPLG及び1 H-隱 Rで反応液の分析を行った。 HPLCより、 顕著に増加する不純物及 ぴ分解物等は確認されなかった。 また、 反応液中に含まれるギ酸量は、 0.090 当 量であることが確認された。 ギ酸分解工程の終了判定は、 残存ギ酸量が 0.03 当 量以下となるまでであるので、 このまま同様の反応温度、 攪拌速度で反応を継続 することとした。 反応開始より 28時間後、 1H -闘 Rにて残存ギ酸量を測定したと ころ、 0.094当量であった。 22時間の時点で確認した値と変化が見られなかった ので、 内温を 60.9-61.4 °Cにあげて反応を続けた。 反応温度をあげて 12時間後 (反応開始より 40時間後） 、 1H-園 Rで残存ギ酸量を確認した結果、 0.037 当量 であった。 終了判定としては 0.03 当量以下であつたが、 ここで反応終了とし、 後処理した。
反応混合液を内温 20.7 °Cまで氷浴に浸して冷却した後、 1 L ファンネルのミ リポアフィルターで Pd/Cの濾過を行った。 フィルターには 0.5jumの PTFEメン ブランフィルターを用い、 濾取された Pd/Cをメタノール 227.5 gで洗浄するこ とで、 濾液 3035.8 gを得た。 得られた濾液を 10 Lのエバポレータ用フラスコに 移液し、 メタノール 61.1 g で容器を洗浄した。 移液後、 濃縮を行い、 濃縮残渣 1624.9 g になったところで、 濃縮を一旦停止した。 これに酢酸ェチル 1408.1 g を加えてさらに濃縮を行い、 メタノールから酢酸ェチルへの溶媒置換を行った。 濃縮を行う際に白色粉末が析出し、 性状としては溶液だったものがスラリー状へ と変化した。 溶媒置換残渣が 1455.4 g となったところで濃縮を中断し、 同様の 操作であと 2回溶媒置換を行った。 溶媒置換終了後、 粉末を濾過し、 得られた白 色粉末を酢酸ェチル 178.6 gで洗浄した。 この粉末を 1 Lセパラブルフラスコに 移し、 50 °Cの水浴にフラスコを浸して減圧乾燥を 3 時間行い、 表題化合物 185.5 g (収率 87.2%) を得た。
実施例 1-1
4, 5び-エポキシ - 6 )S-テ卜ラヒドロキノリノ- 3-メ トキシ -17-メテル-モルヒナ ン （化合物 201) の合成
Figure imgf000078_0001
ジヒ ドロコディノン 304 mg (1.02 國 ol)、 メタンスルホン酸 0.12 ml (1.65 隱 ol)をキシレン 20 mし ジメチルホルムアミ ド 10 ml の混合溶媒に溶解させ、 1， 2,3， 4 -テトラヒ ドロキノリン 0.2 ml (1.59 mmol)を加えたのち、 175 °Cの油 浴にて水を共沸除去しながら 12 時間加熱還流した。 反応溶液を室温に放冷した のち、 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 50 ml, アンモニア水 3 ml を加えてクロ口ホルム （50 ml x3 回）にて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩 水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物 309 mg を得 た。 得られた粗生成物をメタノール 20 ml に溶解させ、 シァノ水素化ホウ素ナト リウム 1.014 g (16.1 mmol)を加え、 次にメタンスルホン酸 0.17 ml (2.62 mmol)を加えたのち、 室温で 24時間撹拌した。 その反応混合液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 50 ml、 アンモニア水 3 ml を加えてクロ口ホルム （50 ml x 3 回）にて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [ChromatorexNH 40 g ： シクロへキサン-酢酸ェチル （30 ： 1)] にて精製し、 表題化合物 103 mg (収率 33%)を得た。
H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.93-6.88 (2H, m) , 6.77 (1H, d， J = 8.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.52-6.45 (2H， m) , 4.69 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 3.83 (3H, s) , 3.66—3.56 (1H, m), 3.49-3.20 (2H, m) , 3.11-3.09 (1H, m) , 3.03 (1H, d, J = 18.2 Hz), 2.77-2.73 (2H， m) , 2.56-2.50 (1H, m) , 2.42 (3H, s) , 2.40-2.34 (1H, m) , 2.23-2.14 (2H, m) , 2.05-1.82 (3H, m) , 1.77-1.73 (1H， m) , 1.68—1.63 (3H, m), 1.15-1.00 (1H, m)
IR (cm—1) (KBr) 200雇 2890
2926, 1600, 1570, 1499, 1438, 1373, 1341, 1277, 1256, 1190, 1148, 1104， 1079, 1050, 1016, 1000, 940, 910, 893, 855, 795， 743
実施例 1-2
4，5 -ェポキシ-6)8—テトラヒ ドロキノ リノ- 17-メチル -モルヒナン- 3-ォー ル，酒石酸塩 （化合物 1) の合成
Figure imgf000079_0001
実施例 1 - 1で得られた 4, 5び-エポキシ - 6 -テ卜ラヒ ドロキノ リノ- 3-メ トキ シ -17 -メチル-モルヒナン 103 mg (0.25 画 ol)を DMF (5 mL) に溶解し、 ?~プロパ ンチオール 0.12 ml (1.32 隱 ol)、 カリウム ブトキシド 142.6 mg (1.27 nmiol)を加えて 120 °Cで 4時間反応させた。 反応溶液を室温に放冷し、 反応混合液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20 ml、 アンモニア水 3 mlを加えてクロロホ ルム （50 ml X3回）にて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (GhromatorexNH 5 g ： 酢酸ェチル） にて精 製し、 表題化合物のフリー体 75 mg (収率 75%)を得た。 これを酒石酸塩として 表題化合物 1を得た。
1H-N R (ppm) (300 MHz, GDCI3)
6.93-6.87 (2H, m) , 6.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.58 (1H, d， J = 8.2 Hz), 6.51-6.46 (1H, m) , 6.37 (1H, d， J = 8.5 Hz), 4.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.19-3.11 (3H, m), 3,08—3.02 (1H, m) , 2.96 (1H, d, J = 18.5 Hz), 2.74- 2.70 (2H, m)， 2.52-2.44 (1H, m) , 2.35 (3H, s)， 2.31-2.29 (1H, m), 2.20- 1.48 (9H, m), 1.11-1.00 (1H， m) (フリー体）
IR (cm—1) (KBr)
3001, 2932, 2855, 1600， 1498, 1458, 1371, 1344, 1293, 1260, 1214， 1191, 1149, 1128, 1107, 1075, 1025, 1000 元素分析値
組成式： C26H30N2O2 ' 1.50G4H606■ 0.8H20
計算値： C:59.86, H:6.37, N:4.36
実測値： C:59.77, H:6.52, N:4.38
実施例 2-1
4， 5 Of-エポキシ- 6 S- (3, 4-ジヒ ドロ- 2/7·ベンゾ [1, 4]チアジノ） -3 -メ トキシ- 17 -メチル-モルヒナン （化合物 202) の合成
Figure imgf000080_0001
実施例 1 - 1 記載の方法に準じて、 1,2,3，4 -テトラヒ ドロキノリンの代わりに 3, 4-ジヒドロ- 2 ^ベンゾ [1,4]チアジンを用いて、 表題化合物 239 mg (収率 63%) を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.98 (1H, dd， J = 1.8, 7.9 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 1.8, 7.3, 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6,69—6.65 (2H, m), 6.61-6.55 (1H, ddd, J = 1.2, 7.6, 8.5 Hz), 4.61 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 3.85 (3H, s) , 3.60-3.51 (3H， m) , 3.14-2.96 (4H, m) , 2.55-2.50 (1H, m) , 2.41 (3H, s) , 2.38-2.32 (1H， m) , 2.23-2.12 (2H, m) , 1.91-1.47 (5H, m) , 1.12-1.00 (1H, m)
IR (cm-1) (KBr)
2924, 1735, 1606, 1584, 1483, 1438， 1373, 1338, 1275, 1257, 1176, 1148, 1112, 1079, 1047, 1006, 937, 907, 891， 854， 793, 744
実施例 2 - 2
4, 5 α -エポキシ - 6 β - (3, 4-ジヒ ドロ - 2 ベンゾ [1 , 4]チアジノ） -17 -メチル-モ ルヒナン - 3-オール ' メタンスルホン酸塩 （化合物 2) の合成
Figure imgf000081_0001
2
実施例 1-2記載の方法に準じて、 実施例 2 - 1 で得られた 4,5Qf-エポキシ - 6 - (3, 4-ジヒ ドロ- 2/^ベンゾ [1,4]チアジノ） -3 -メ トキシ- 17 -メチル -モルヒナン 239 mgを用いて、 表題化合物 のフリー体 198 mg (収率 86%)を得た。 これをメ タンスルホン酸塩として表題化合物 を得た。
1H-國 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.00 (1H, dd, J = 1.8, 7.6 Hz), 6.92—6.87 (1H, m) , 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.60-6.54 (2H, m) , 4.58 (1H, d, J 二 8.2 Hz), 3.63-3.51 (3H， m) , 3.16-2.98 (4H， m) , 2.57-2.52 (1H, m) , 2.38 (3H， s), 2.34-2.32 (1H, m) , 2.22-2.14 (2H, m) , 1.91-1.44 (5H, m) , 1.16- 1.02 (1H, m) (フリー体）
IR (cm—1) (KBr)
2925, 1609, 1584, 1484， 1440, 1373, 1337, 1280, 1253, 1175, 1146, 1112 1069, 1045, 1025， 965， 925, 892， 855
元素分析値
組成式： G25H28N2O2S , 1.08MeS03H , 0.9H2O
計算値： G:57.95, H:6.36, N:5.18, 0:18.17, S:12.34
実測値： G:57.77, H:6.52, N:5.18, 0: 18· 10, S: 12.43
実施例 3
4- (4， 5 α -ェポキシ -3-ヒ ドロキシ- 17 -メチル-モルヒナン- 6/3-ィル） -3， 4-ジ ヒ ドロ- 2 ベンゾ [1,4]チアジン - 1 -才キシド (ジァステレオマー混合物) ■ メタ ンスルホン酸塩 （化合物 3) の合成
Figure imgf000082_0001
実施例 1-1 記載の方法で製造した 4,5 -エポキシ - 6;S- (3, 4 -ジヒドロ- 2 ^·ベ ンゾ [1,4]チアジノ） -17 -メチル-モルヒナン- 3-オール 164 mg (0.39 mmol)を酢 酸 5 mLに溶解させ、 ペルォキソホウ素ナトリウム 4水和物 63 mg (0.40 mmol) を加えた後、 室温で 1 時間撹拌した。 そしてこの反応液に濃塩酸 1 mLを加えて 30 分間撹拌した。 その後この反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えてクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマトで精製し、 表題化合物！ _のフリー体 114 mg (収率 67%) を得た。 これをメタンスルホン酸塩として表題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDGI3)
7.54 (0.5H, t， J = 7.6 Hz), 7.53 (0.5H， t， J = 7.6 Hz), 7.2—7.25 (1H， m), 6.78 (0.5H, d, J = 8.2 Hz), 6.77 (0.5H, d, J = 8.2 Hz), 6.60-6.75 (3H, m), 4.74 (0.5H, d, J = 8.2 Hz), 4.67 (0.5H， d, J = 8.2 Hz), 3.90—
4.05 (1H, m), 3.75—4.85 (1H, m)， 3.50-3.60 (1H, m) , 3.10-3.20 (2H, m)，
3.04 (1H, d, J = 18.5 Hz), 2.50-2.75 (2H, m) , 2.41 (3H, s)， 2.3-2.4 (1H, m), 2.10-2.25 (2H， m)， 1.6-1.9 (5H, m) , 1.1-1.2 (1H, m) (フリー体)
Mass (ESI) ： 437 (M++1)
実施例 4-1
4， 5Qf-エポキシ- 6 S- (3， 4 -ジヒ ドロ- 2 //"ベンゾ [1,4]ォキサジノ） - 3 -メ 卜キシ - 17-メチル-モルヒナン （化合物 204) の合成
Figure imgf000082_0002
204
実施例 1 - 1 記載の方法に準じて、 1,2， 3，4 -テ卜ラヒ ドロキノ リンの代わりに 3, 4-ジヒ ドロ- 2 //"ベンゾ [1,4]ォキサジンを用いて、 表題化合物 134 mg (収率 29%) を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.79-6.67 (4H, m) , 6.58-6.52 (2H, m) , 4.63 (1H, d， J = 8.2 Hz), 4.32- 4.14 (2H, m), 3.84 (3H, s) , 3.60—3.51 (1H, m) , 3.46—3.33 (2H, m) , 3.12- 3.10 (1H, m), 3.04 (1H, d, J = 18,2 Hz), 2.55-2.43 (1H， m) , 2.42 (3H, s) , 2.38-2.34 (1H, m) , 2.23-2.14 (2H, m) , 1.91-1.45 (5H, m) , 1.15-1.03 (1H, m)
IR (cm-1) (KBr)
2926, 2796, 1736, 1634, 1604， 1577, 1500, 1441, 1373， 1341, 1310, 1278， 1246, 1207, 1176, 1149, 1130, 1080, 1051, 1006, 974， 940, 913, 856, 823, 797, 741
実施例 4-2
4, 5 Of -エポキシ - 6 -（3， 4 -ジヒ ドロ - 2/^ベンゾ [1， 4]ォキサジノ） -17-メチル- モルヒナン- 3-オール■ メタンスルホン酸塩 （化合物 4) の合成
Figure imgf000083_0001
実施例 4-1 で得られた 4,50^ェポキシ-6 -(3，4-ジヒ ドロ- 2 ベンゾ [1 , 4]ォ キサジノ）- 3 -メ トキシ- 17 -メチル -モルヒナン 127 mg (0.30 mmol)を塩化メチレ ン 6 mLに溶解させ、 0 °Gに冷却し、 遮光しながら 1 N三臭化ホウ素塩化メチレ ン溶液 2.0 mL (2.0 画 ol)を加えた後、 室温に昇温し 30 分間撹拌した。 その後 この反応液にアンモニア水溶液 2 mLを加えて 1 時間撹拌した。 その後この反応 混合液に飽和炭酸水素ナトリゥ厶水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。 有 機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し て粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜で精製し、 表 題化合物 1_のフリー体 61 mg (収率 49%) を得た。 これをメタンスルホン酸塩 として表題化合物 iを得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.80-6.73 (3H, m) , 6.66 (1H， d， J = 8.2 Hz), 6.58 (1H, dt, J = 1,5, 7.6 Hz), 6.51-6.48 (1H, m) , 4.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.31-4.11 (2H, rn) , 3.65-3.57 (1H, m) , 3.45-3.31 (2H, m) , 3.18—3.14 (1H, m) , 3.02 (1H, d, J 二 18.5 Hz), 2.61-2.56 (1H, m) , 2.42 (3H, s) , 2.39-2.36 (1H, m)， 2.25- 2.17 (2H, m), 1.94—1.84 (1H， m) , 1.74 - 1.47 (4H, m) , 1.16-1.04 (1H, m) (フリー体）
IR (cm—1) ( Br)
2927, 1736， 1604, 1501, 1448, 1375, 1341, 1310, 1278, 1242, 1208, 1179, 1148, 1128， 1059， 975， 925， 860, 823, 796, 735
実施例 5-1
4, 5 Of-エポキシ - 6 j8-ィンドリノ -17 -フエネチル -3-メ トキシ-モルヒナン -14- オール （化合物 ^)の合成
Figure imgf000084_0001
実施例 1-1記載の方法に準じて、 1,2， 3, 4」テトラヒドロキノ リンの代わりにィ ンドリン、 またジヒドロコディノンの代わりに 4, 5 -エポキシ- 3-メ トキシ- 6- ォキソ -17-フエネチル -モルヒナン- 14-オールを用いて、 表題化合物 103 mg (収 率 96%)を得た。
H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.34-7.18 (5H， m) , 7.02-6.91 (2H, m) , 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.57-6.52 (1H, m) , 6.29 (1H, d， J = 8.0 Hz), 4.79 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 3.84 (3H, s) t 3.65-3.46 (2H， m) , 3.40-3.31 (1H, m) , 3.10 (1H, d， J = 18.1 Hz), 3.02-2.96 (2H, m) , 2.86-2.61 (6H, m) , 2.19- 2.15 (3H, m)， 1.59—1.42 (5H, m)
IR (cm一1) (KBr)
3387, 3024, 2926, 2832, 1759, 1605, 1496, 1438, 1397, 1368， 1327, 1279, 1257, 1187, 1154, 1128, 1049, 1024， 982, 937, 908, 852， 745, 700
実施例 5 - 2
4， 5 -エポキシ- 6 -ィンドリノ- 17 -フエネチル -モルヒナン- 3, 14 -ジオール■ メタンスルホン酸塩 （化合物 ） の合成
Figure imgf000085_0001
実施例 4 - 2記載の方法に準じて、 実施例 5-1 で得られた 4，5or-エポキシ - 6;β- インドリノ - 17-フエネチル -3-メ トキシ-モルヒナン- 14 -オール 103 mg を用いて、 表題化合物 Lのフリー体 90 mg (収率 90%)を得た。 これをメタンスルホン酸塩 として表題化合物 を得た。
1H -關 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.34-7.18 (5H, m) , 7.05-6.96 (2H, m) , 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.64- 6.55 (2H, m), 6.25 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.64- 3.36 (3H, m), 3.09 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.05-2.99 (2H, m) , 2.85-2.54 (7H, m), 2.24-2.04 (3H, m) , 1.65-1.44 (4H, m) (フリー体)
IR (cm-1) (KBr)
3376, 3025, 2926, 2831, 1736, 1605, 1489, 1455, 1398, 1325, 1242, 1187, 1152, 1125, 1036, 993, 941， 917, 854, 746, 700, 634, 583
元素分析値
組成式： C32H34N2O3■ 1.94 eS03H■ 0.4OH2O
計算値： G:59.23, H:6.23, N:4.07， S:9.26
実測値： G:59.14, H:6.32, N:4.05, S:9.26 Mass (FAB) ： 495 (M++1 )
実施例 6-1
4,5α -エポキシ- 3-メ トキシ- 17 -メチル- 6 jS-テトラヒ ドロキノ リノ-モルヒナ ン -14一オール （化合物 206) の合成
Figure imgf000086_0001
206
実施例 1 - 1記載の方法に準じて、 ジヒドロコディノンの代わりにォキシコ ドン を用いて、 表題化合物 325 mg (収率 75%)を得た。
1H-隨 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.98-6.89 (2H, m)， 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.54-6.48 (2H, m) , 4.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.84 (3H， s), 3.66 (1H, ddd, J = 12.6, 8.0, 4.1 Hz), 3.40-3.28 (2H, m) , 3.16 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.82-2.73 (3H, m) , 2,60 (1H, dd， J = 18.0, 6.0 Hz), 2.44-2.39 (1H, m) , 2.38 (3H, s), 2.33-2.10 (4H, m) , 2.00 - 1.84 (3H, m) , 1.66-1.60 (1H， m) , 1.53-1.44 (1H, m)
IR (cm-1) (KBr)
3395, 3065, 3017, 2932, 2839, 1671, 1636, 1600, 1572, 1503, 1441, 1394, 1369, 1344, 1280， 1252, 1229， 1189, 1162, 1144, 1113, 1049, 1013, 976, 941, 910, 883， 851, 825, 802, 780, 762， 742， 689
実施例 6- 2
4,5び-エポキシ- 17-メチル -6 -テトラヒ ドロキノリノ-モルヒナン- 3, 14—ジ オール■酒石酸塩 （化合物 6) の合成
Figure imgf000086_0002
6
実施例 4-2記載の方法に準じて、 実施例 6-1 で得られた 4， 5α-エポキシ- 3-メ トキシ -17 -メチル -6 -テトラヒ ドロキノ リノ-モルヒナン- 14一オールを用いて、 表題化合物 のフリー体 220 mg (収率 70%)を得た。 これを酒石酸塩として表題 化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, GDCI3)
6.99-6.91 (2H, m) , 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.59-6.45 (2H, m) , 4.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.73 (1H, ddd, J = 12.6, 8.0, 4.1 Hz), 3.38-3.27 (2H， m) , 3.15 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.80-2.76 (3H, m), 2.60 (1H， dd, J = 18.0, 5.2 Hz), 2.44-2.40 (1H， m) , 2.38 (3H, s), 2.29-2.11 (2H, m) , 2.05 - 1.90 (2H， m) , 2.16 (3H， s) , 1.67-1.62 (1H, m)， 1.52-1.41 (1H, m) (フリー体） .
IR (cm—1) (KBr)
3200, 2929, 1736, 1638, 1601, 1572, 1499, 1458, 1372, 1341, 1307, 1241， 1189, 1161, 1125, 1110, 1061， 1034, 1016, 994, 979, 941
元素分析値
組成式： C26H30N2O3 - 1.0 G4H606 - 1.0 H20
計算値： G:61.42, H:6.53, N:4.78
実測値： C:61.41, H:6.62， N:4.74
Mass (El) ： 418 (t)
実施例 7-1
4- (4， 5 Of-エポキシ-" 14 -ヒ ドロキシ -3-メ トキシ- 17-メチルモルヒナン- 6j8 -ィ ル）- 3, 4-ジヒ ドロ- 1 ^·キノキサリノ- 2-オン (化合物 207) の合成
Figure imgf000087_0001
実施例 1 - 1 記載の方法に準じて、 1,2， 3,4 -テトラヒ ドロキノ リンの代わりに 3， 4 -ジヒドロ- 2 -ォキソ - キノキサリン、 またジヒ ドロコディノンの代わりに ォキシコドンを用いて、 表題化合物 866 mg (収率 31%)を得た。
1H-關 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.93-6.87 (1H, m) , 6.78-6.67 (5H, m) , 4, 81 (1H, d， J = 8.0 Hz), 3.91 (2H, s), 3.82 (3H, s)， 3.54-3.46 (1H, m), 3.16 (1H, d， J = 18.4 Hz), 2.79 (1H， d, J = 5.2 Hz), 2.61 (1H, dd， J = 18.4, 5.2 Hz), 2.38 (3H, s) , 2.36-2.10 (5H, m) , 1.68-1.42 (3H， m)
IR (cm—1) (KBr)
3214, 2934, 1686， 1607, 1505, 1437, 1389, 1338， 1279, 1205, 1188, 1165, 1115, 1053, 1038, 1020, 981, 935, 909, 882, 851, 746， 687, 666
実施例 7-2
4-（4，5 -エポキシ -3， 14 -ジヒ ドロキシ- 17 -メチル-モルヒナン- 6 β-ィル） -
3， 4-ジヒドロ- 1 ^キノキサリノ- 2 -オン■酒石酸塩 （化合物 2)の合成
Figure imgf000088_0001
実施例 1-2記載の方法に準じて、 実施例 7 - 1 で得られた 4 - (4， 5 or-エポキシ - 14 -ヒ ドロキシ- 3-メ 卜キシ- 17-メチル -モルヒナン- 6 j8-ィル） - 3, 4-ジヒ ドロ- 1/^· キノキサリノ- 2 -オンを用いて、 表題化合物 1_のフリー体 158 mg (収率 19%)を 得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 Z_を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDGI3)
6.93-6.80 (3H, m) , 6.75-6.70 (2H, m) , 6.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.91 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.65 (1H， d, J = 12.2 Hz), 3.18-3.07 (2H, m) , 2.72 (1H， d, J = 5.2 Hz)， 2.51 (1H， dd, J = 18.4, 5.2 Hz), 2.34 (3H, s)， 2.36-2.10 (3H, m) , 1.68-1.38 (5H， m) (フリー体) 元素分析値
組成式： C25H27N3O4■ 1.02 C4H606 ' 0.6 H20 計算値： G:58.47， H:5.79， N:7.03
実測値： G: 58.47, H:5.63, N:7.13
Mass (El) ： 433 (M+)
実施例 8-1
4 -（4, 5 -エポキシ- 14 -ヒ ドロキシ- 3-メ トキシ- 17-メチル -モルヒナン- 6 -ィ ル） -1-メチル- 3, 4-ジヒ ドロ- 1 ^キノキサリノ- 2-オン （化合物 208) の合成
Figure imgf000089_0001
208
実施例 1-1 記載の方法に準じて、 1,2,3， 4-テトラヒ ドロキノ リンの代わりに 3,4-ジヒ ドロ- 1 -メチル -2-ォキソ キノキサリン、 またジヒ ドロコディノンの 代わりにォキシコ ドンを用いて、 表題化合物 398 mg (収率 31%)を得た。
Mass (ESI) ： 462 (M++1)
実施例 8-2
4 -（4,5 -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ- 17 -メチル -モルヒナン- 6 -ィル） - 1 - メチル- 3, 4 -ジヒドロ- 1 ^キノキサリノ - 2-オン■酒石酸塩 （化合物旦） の合成
Figure imgf000089_0002
実施例 1 - 2記載の方法に準じて、 実施例 8 - 1 で得られた 4- [4,5α-エポキシ- 14-ヒ ドロキシ- 3-メ トキシ- 17 -メチル-モルヒナン- 6 -ィル] -1-メチル -3, 4 -ジ ヒ ドロ- 1 キノキサリノ- 2 -オンを用いて、 表題化合物 のフリー体 116 mg (収 率 53%)を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.01-6.93 (3H, m) , 6.90—6.82 (1H, m) , 6.72 (1H, d， J = 8.1 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.26 (1H, s), 4.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.88 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.62 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.36 (3H, s) , 3.14—3.00 (2H, m) 2.73 (1H, d， J = 5.4 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 18.9, 5.7 Hz), 2.40-2.28 (1H m), 2.32 (3H, s) , 2.20-2.02 (2H, m) , 1.74-1.56 (2H, m) , 1.46-1.30 (2H, m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 448 (M++1)
実施例 9-1
4, 5 -エポキシ- 6 i8- (3, 4 -ジヒ ドロ- 1-メチル- 1 ^キノキサリノ） - 3 -メ トキシ- 17 -メチル-モルヒナン- 14 -オール （化合物 209.) の合成
Figure imgf000090_0001
209
実施例 8 - 1 で得られた 4, 5 -エポキシ -6j8- (3, 4 -ジヒ ドロ- 1 -メチル -2-ォキ ソ- 1/^キノキサリノ） -3 -メ トキシ -17 -メチル-モルヒナン- 14—オール 144 trig (0.31 mmol)を THF 10 mL に溶解させ、 2 ポランジメチルスルフィ ド THF溶液 0.78 mL (1.56 mmo I)を加えた後、 室温にて 5 時間撹拌した。 その後 50 °Cに昇 温して 2時間撹拌した。 反応液を室温に放冷したのち、 反応混合液に飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。 有機層を合わせて飽和 食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ 卜で精製し、 表題化合物 76 mg (収率 54%) を得た。
Mass (ESI) ： 448 (M++1)
実施例 9-2
4, 5ひ-エポキシ- 6 j8- (3, 4-ジヒ ドロ- 1-メチル- 1 ^·キノキサリノ） -17-メチル- モルヒナン- 3, 14-ジオール '酒石酸塩 （化合物 9) の合成
Figure imgf000091_0001
実施例 9-2で得られた 4,5α-エポキシ -6)8 -(3, 4 -ジヒドロ- 1-メチル- 1 キノ キサリノ） - 3-メ トキシ- 17-メチル -モルヒナン- 14 -オール 42 mg (0.14 mmol) を DNIF 5mL に溶解し、 7 "プロパンチオール 0.06 ml (0.70 mmol)、 カリウム ブ トキシド 76 mg (0.67 画 ol)を加えて 120 °Gで 4 時間反応させた。 反応溶液を 室温に放冷し、 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20 ml、 アンモニア 水 3 ml を加えてクロ口ホルム （50 ml x3 回）にて抽出した。 有機層を合わせて 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得 た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題 化合物 £_のフリー体 25 mg (収率 34%)を得た。 これを酒石酸塩として表題化合 物 £_を得た。
1H -画 R (ppm) (300 MHz, CDGI3)
6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.64-6.47 (4H, m)， 6.44-6.36 (1H, m) , 4.73 (1H, d， J = 7.6 Hz), 3.70-3.56 (1H, m) , 3.48-3.38 (2H, m) , 3.31-3.20 (1H, m), 3.20-3.11 (1H, m), 3.09 (1H, d, J = 18.6 Hz), 2.82 (3H，s)， 2.75 (1H， d, J = 3.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 18.3, 5.4 Hz), 2.42—2.30 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.22-2.04 (3H, m) , 1.66-1.34 (4H, m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 434 (M++1 )
実施例 10-1
4, 5 -エポキシ - 6/8 -(1,2， 3, 5-テ卜ラヒ ドロ-ベンゾ [e] [1, 4]ォキサゼピノ） - 3 -メ トキシ- 17-メチル-モルヒナン （化合物 210) の合成
Figure imgf000091_0002
210
実施例 1-1 記載の方法に準じて、 1,2,3， 4 -テトラヒ ドロキノリンの代わりに 1,2, 3,5 -テトラヒ ドロ-ベンゾ [e][1,4]ォキサゼピンを用いて、 表題化合物 34 mg (収率 24%)を得た。
実施例 10-2
4, 5 Of-エポキシ - 63 -(1,2,3, 5-テ卜ラヒ ドロ-ベンゾ [e] [1 , 4]ォキサゼピノ） - 17 -メチル -モルヒナン- 3 -オール■メタンスルホン酸塩 （化合物:^) の合成
Figure imgf000092_0001
実施例 1 - 2 記載の方法に準じて、 実施例 10-1 で得られた 4， 5 or -エポキシ- 6 -(1，2，3，5-テトラヒ ドロ-べンゾ1 ][1,4]ォキサゼピノ） -3-メ トキシ- 17 -メチ ル-モルヒナンを用いて、 表題化合物 のフリー体 33 mg (収率 99%)を得た。 これをメタンスルホン酸塩として表題化合物！^を得た。
1H-關 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
1.10-1.19 (1H， m), 1.51-1.62 (1H, m) , 1.65-1.68 (2H, m) , 1.83-1.96 (3H, m), 2.14-2.22 (2H, m) , 2.31-2.34 (1H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.38 (1H， dd， J=4.7, 18.2 Hz), 3.08-3.12 (2H, m) , 3.29—3.34 (2H, m) , 3.75-3.89 (2H, m) , 4.49 (1H, d, J - 8.2 Hz), 4.57 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.65 (1H， d, J = 13.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.67 (1H , d, J = 8.2 Hz), 6.78-6.87 (2H, m)， 7.10-7.14 (2H, m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 419 (M++1)
実施例 11
|/"(17-シク口プロピルメチル -4， 5 -エポキシ - 3, 14-ジヒ ドロキシ -モルヒナ ン- 6 jS-ィル） -フタルイミ ド _塩酸塩 （化合物 11) の合成
Figure imgf000093_0001
11
6jS-ナルトレキサミン 150 itig (0.44 mmol)を DMF 7mL に溶解させ、 フタル酸 無水物 71 mg (0.48 mmol)、 卜リエチルァミン 0.92 mL (0.66 mmol)を加えて、 140 °Gにて 4時間撹拌した。 反応溶液を室温に放冷し、 反応混合液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を合わせて、 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得 た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題 化合物 U_のフリー体 120 mg (11f:収率 58%)を得た。 これを塩酸塩として表題 化合物 ILを得た。
1H-國 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.8-7.9 (2H， m), 7.7-7.8 (2H, m) , 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.0—4.1 (1H, m) , 3.11 (1H, d,
J = 5.6 Hz), 3.05 (1H, d, J = 18.8 Hz), 2.6-2.9 (3H, m) , 2.3-2.4 (3H, m) , 2.15 (1H, dt, J = 12.0, 3.5 Hz), 1.4-1.7 (4H， m) , 0.8-0.9 (1H, m) , 0.5-
0.6 (2H, m), 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体)
IR (cm—1) (KBr)
3320, 1769, 1708, 1626, 1504, 1466, 1428， 1379, 1323, 1271, 1240, 1190, 1173， 1075
元素分析値
組成式： C28H28N2O5 - 1.0 HCI » 1.0 H20
計算値： G:63.81, H:5.93, N:5.32， CI：6.73
実測値： G: 63.72, H:6.03， N:5.40， GI：6.49
Mass (El) ： 472 (M+)
実施例 12
i"(17 -シク口プロピルメチル- 4,5 α-エポキシ - 3， 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6)8-ィル） -4-メチルフタルイミ ド■塩酸塩 （化合物 ) の合成
Figure imgf000094_0001
12
実施例 11記載の方法に準じて、 フタル酸無水物の代わりに 4-メチルフタル酸 無水物を用いて、 表題化合物 12 のフリー体 219 mg (収率 77%)を得た。 これを 塩酸塩として表題化合物！^を得た。
1H-N R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.67 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.61 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.62 (1H, d， J = 7.9 Hz) , 5.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 3.10 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.04 (1H, d, J = 18.4 Hz), 2.60-2.85 (3H, m) , 2.49 (3H, s) , 2.35-2.4 (3H, m)， 2.13 (1H， dt, J = 12.0， 3.5 Hz), 1.4-1.7 (4H， m) , 0.8—0.9 (1H, m) , 0.5-0.6 (2H, m) , 0.1- 0.2 (2H, m) (フリー体）
IR (cm"1) (KBr)
3401, 1769, 1707, 1618, 1504, 1464, 1429, 1376, 1324, 1240, 1188, 1100, 1074, 1032
元素分析値
組成式： C29H30N2O5 - 1.0 HGI ' 0.9 H20
計算値： G:64.59, H:6.13， N:5.19， CI：6, 57
実測値： G: 64.88, H:6.21, :5.28, CI :6.25
Mass (El) ： 486 (M+)
実施例 13
N- (17 -ァリル -4, 5 -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 -ィル） -フ タルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 13) の合成
Figure imgf000095_0001
13
実施例 11 記載の方法に準じて、 ナル卜レキサミンの代わりに 6^5-ナロキ サミンを用いて、 表題化合物！^のフリー体 24 mg (収率 34%)を得た。 これを酒 石酸塩として表題化合物 1 _を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, GDCI3)
7.75-7.8 (2H, m), 7.6-7.7 (2H, m) , 6.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.7-5.8 (1H, m) , 5.1-5.2 (3H, m) , 4.0—4.05 (1H, m) , 3,0— 3.1 (3H, m), 2.45-2.9 (5H, m) , 2.0—2.3 (2H， m) , 1.6-1.7 (1H, m) , 1.4-1.5 (2H, m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 459 (M++1)
実施例 14
（4, 50f-エポキシ- 3， 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 i8-ィル） -フタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 14) の合成
Figure imgf000095_0002
14
実施例 13 記載の方法で製造した ^(17-ァリル- 4,5Qf-エポキシ - 3， 14-ジヒド 口キシ-モルヒナン- 6 jS -ィル）-フタルイミ ド 300 mg (0.65 mmol)をァセトニ卜 リル 8 mし 1， 2 -ジクロロェタン 4 mし そして水 2 mL の混合溶液に溶解させ、 (Ph3P) 3RhCI 120 mg (0.13 mmol)を加えて、 100 °Cにて 18 時間加熱還流した。， 反応液を室温に放冷し、 反応混合液に飽和炭酸水素ナ卜リゥ厶水溶液を加えてク ロロホルムにて抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物！^のフリー体 120 mg (収 率 44%)を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 1 を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.8-7.9 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m) , 6.73 (1H, d， J = 8.2 Hz), 6.60 (1H， d, J = 8.2 Hz), 5.06 (1H, d, J = 8.2 Hz)， 4.0-4.1 (1H, m) , 2.9-3.1 (3H, m)， 2.2—2.7 (6H, m) , 1.4—1.65 (4H， m) (フリ一体）
Mass (ESI) ： 419 (M++1 )
実施例 15
Λ(17 -シク口プロピルメチル -4, 5 -エポキシ - 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 -ィル） - 4-クロロフタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 15) の合成
Figure imgf000096_0001
実施例 11 記載の方法に準じて、 フタル酸無水物の代わりに 4 -クロロフタル酸 無水物を用いて、 表題化合物！^のフリー体 91 mg (収率 77%)を得た。 これを酒 石酸塩として表題化合物 J _を得た。
1H -圓 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.75-7.8 (2H, m) , 7.65-7.7 (1H, m) , 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 6.62 (1H, d， J = 8.2 Hz), 5.14 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 4.0—4.1 (1H, m) , 3.11 (1H, d，
J = 5.6 Hz), 3.05 (1H， d, J = 18.8 Hz), 2.6-2.8 (3H, m) , 2.3-2.4 (3H, m)， 2.14 (1H, dt, J = 12.0, 3.5 Hz), 1.4-1.7 (4H， m) , 0.8—0.9 (1H， m) , 0.5-
0.6 (2H, m), 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体)
Mass (ESI) ： 507 (M++1)
実施例 16
^(Π -シク口プロピルメチル -4， 5α-エポキシ - 3, 14 -ジヒ ドロキシ -モルヒナ ン -6i8-ィル） -4-フルオロフタルイミ ド '酒石酸塩 （化合物 1 の合成
Figure imgf000097_0001
実施例 11 記載の方法に準じて、 フタル酸無水物の代わりに 4-フルオロフタル 酸無水物を用いて、 表題化合物！^のフリー体 80 mg (収率 70%)を得た。 これを 酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H -關 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.75-7.85 (1H, m) , 7.47 (1H， m) , 7.3—7.4 (1H, m) , 6.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.95-4.05 (1H, m), 3.07 (1H, d， J = 5.9 Hz), 3.02 (1H, d, J = 18.8 Hz), 2.55-2.8 (3H, m), 2.35-2.4 (3H, m) , 2.10 (1H, dt, J = 12.0, 3.5 Hz), 1.4—1.7 (4H, m)， 0.8-0.9 (1H, m), 0.5—0.6 (2H, m), 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体)
Mass (ESI) ： 491 ( ++1 )
実施例 Π
/1/"(17 -シク口プロピルメチル -4, 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6)8-ィル） -3-フルオロフタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 II) の合成
Figure imgf000097_0002
17
実施例 11 記載の方法に準じて、 フタル酸無水物の代わりに 3 -フルオロフタル 酸無水物を用いて、 表題化合物 17 のフリー体 123 mg (収率 57%)を得た。 これ を酒石酸塩として表題化合物 jj_を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.65—7.75 (2H, m) , 7.35-7.4 (1H， m) , 6.76 (1H， d， J = 7.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.15 (1H， d, J = 8.2 Hz), 4.0-4.1 (1H, m) , 3.11 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.05 (1H, d, J = 18.5 Hz), 2.60-2.85 (3H, m), 2.35-2.4
(3H, m), 2.13 (1H, dt, J = 12.0, 3.5 Hz), 1.4-1.7 (4H, m) , 0.8-0.9 (1H, m), 0.5—0.6 (2H， m) , 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体)
Mass (ESI) ： 491 (M++1)
実施例 18
^(17 -シク口プロピルメチル -4, 5 -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 -ィル） -3-メチルフタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 11) の合成
Figure imgf000098_0001
18
実施例 11 記載の方法に準じて、 フタル酸無水物の代わりに 3-メチルフタル酸 無水物を用いて、 表題化合物 18 のフリー体 108 mg (収率 51%)を得た。 これを 酒石酸塩として表題化合物 J _を得た。
1H-N R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H， d, J = 7.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.18 (1H, d， J = 8.2 Hz), 4.0-4.1 (1H， m) , 3.11 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.05 (1H, d, J = 18.5 Hz), 2.60-2.85 (3H, m), 2.69 (3H, s) , 2.35-2.4 (3H, m) , 2.14 (1H, dt, J = 12.0, 3.5 Hz), 1.4-1.7 (4H, m) , 0.8-0.9 (1H, m) , 0.5-0.6 (2H, m) , 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 487 (M++1 )
実施例 19
yV"(17-シク口プロピルメチル -4,5α-エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6jS-ィル） -ナフタレンジカルボン酸イミ ド■塩酸塩 （化合物 ) の合成 P T/JP2003/012890
Figure imgf000099_0001
19
実施例 11 記載の方法に準じて、 フタル酸無水物の代わりにナフタレンジカル ボン酸無水物を用いて、 表題化合物 19 のフリー体 263 mg (収率 86%)を得た。 これを塩酸塩として表題化合物 m_を得た。
'H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
8.17 (2H， s), 7.95-8.00 (2H, m) , 7.68-7.72 (2H, m)， 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 3.12 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.06 (1H, d, J = 18.4 Hz), 2.60—2.85 (3H， m), 2.35-2.4 (3H， m) , 2.15 (1H， dt, J = 12.0, 3.5 Hz), 1.4-1. (4H, m), 0.8 - 0.9 (1H, m), 0.5-0.6 (2H, m), 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体）
IR (cm-1) (KBr)
3320, 1762, 1699, 1638, 1504， 1448, 1426, 1371, 1240, 1151, 1113, 1056, 1031, 1011
元素分析値
組成式： C32H30N2O5■ 1.0 HGI ■ 0.6 H20
計算値： C:67.45, H:5.70, N:4.92， CI :6.22
実測値： G:67.25, H:5.92, N:5.05, CI :6.42
Mass (El) ： 522 (M+)
実施例 20
-ァセトキシ- 17 -シクロプロピルメチル -4， 5 -エポキシ - 14-ヒ ドロキシ - モルヒナン- 6)5-ィル） -コハク酸イミ ド （化合物 220) の合成
Figure imgf000099_0002
220
6/S-ナルトレキサミン 300 mg (0.88 闘 ol)をクロロホルム 10 mL に溶解させ、 コハク酸無水物 92 mg (0.92 mmmol)を加えた後、 室温で 2 時間撹拌した。 その 後、 その反応液に無水酢酸 305 mg (2.82 mmol)、 卜リエチルァミン 286 mg (2.82 mmol)を加えた後、 15 時間加熱還流した。 反応液を室温に放冷し、 反応混 合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。 有機 層を合わせて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し て粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一に て精製し、 表題化合物 258 mg (収率 63%)を得た。
Mass (El) ： 466 (M+)
実施例 20-2
（ 7-シク口プロピルメチル- 4,5α-エポキシ - 3, 14-ジヒ ドロキジ-モルヒナ ン- 6)8-ィル） -コハク酸イミ ド *酒石酸塩 （化合物^) の合成
Figure imgf000100_0001
20
実施例 20 - 1で得られた /V" (3-ァセトキシ- 17-シクロプロピルメチル- 4， 5 -ェポ キシ- 14-ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6j8 -ィル） -コハク酸イミ ド 221 mg (0.47 画 ol)をメタノール 10 mLに溶解させ、 28%アンモニア水溶液 1 niLを 0 °Gにて加 えて 1時間撹拌した。 その後、 この反応混合液にクロ口ホルムを加えて抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一にて精製し、 表題化合物^のフリー体 O mg (収率 95%) を得た。 これを酒 石酸塩として表題化合物^を得た。
1H-關 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.9-4.0 (1HF m) , 3.07 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.02 (1H, d, J = 18.7 Hz), 2.55-2.85 (6H, m)， 2.25-2.40 (4H, m) , 2.11 (1H, dt, J = 12.0, 3.5 Hz), 1.6-1.7 (1H, m) , 1.3-1.5 (3H, m) 0.8-0.9 (1H, m) , 0.5-0.6 (2H, m), 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体）
IR (cm-1) (KBr)
3322, 1772, 1697, 1603, 1502, 1459, 1385, 1328, 1198, 1175, 1128, 1066, 1036, 1005
元素分析値
組成式： C24H28N2O5 ■ 0.5 C H606 - 1.6 H20
計算値： G:59.10, H:6.52, N:5.30
実測値： G:59.03, H:6.54, Ν:5·29
Mass (El) ： 424 (M+)
実施例 21-1
Λ 3 -ァセ卜キシ- 17-シクロプロピルメチル -4, 5 -エポキシ - 14-ヒドロキシ- モルヒナン- 6 -ィル） -マレイミ ド （化合物 Ί21) の合成
Figure imgf000101_0001
実施例 20-1 記載の方法に準じてコハク酸無水物の代わりにマレイン酸無水物 を用いて表題化合物 200 mg (収率 75%)を得た。
Mass (El) ： 464 (M+)
実施例 21 -2
（3 -ァセトキシ- 17-シクロプロピルメチル -4, 5 -エポキシ - 14-ヒドロキシ- モルヒナン- 6)8-ィル） - 2 -ベンジリデン-コハク酸イミ ド （化合物 221) の合成
Figure imgf000101_0002
221
実施例 21-1 で得られた Λ 3-ァセ卜キシ -17-シクロプロピルメチル- 4, 5 -ェ ポキシ - 14-ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6jS-ィル） -マレイミ ド 200 mg (0.43 mmol) を THF 5 mLに溶解させ、 ニトロメチルベンゼン 85 mg (0.62 mmol), DBU 66 mg (0.43 mmol)を加えた後、 室温にて 1 時間撹拌した。 その後、 反応混合液に飽和 炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。 有機層を合わせ て、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物 を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一にて精製し、 表題化合物 196 mg (収率 82%)を得た。
Mass (El) ： 554 (M+)
実施例 21 -3
（17-シクロプロピルメチル -4, 5 -エポキシ - 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 68-ィル） -2-ベンジリデン-コハク酸イミ ド■酒石酸塩 （化合物 21) の合成
Figure imgf000102_0001
21
実施例 21 - 2で得られた^ (3 -ァセ卜キシ -17-シク口プロピルメチル -4, 5 -ェ ポキシ - 14-ヒドロキシ-モルヒナン- 6 iS-ィル） -2-ベンジリデン-コハク酸イミ ド 195 mg (0.35 画 ol)をメタノール 10 mLに溶解させ、 28%アンモニア水溶液 1 mLを 0 °Cにて加えて 1時間撹拌した。 その後、 この反応混合液にクロ口ホルムを 加えて抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 £1のフリー体 170 mg (収率 95%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物^!を得た。
H-N R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.40-7.45 (6H, m) , 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.60 (1H， d， J = 8.2 Hz) , 5.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 3.57 (2H, s) , 3.08 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.03 (1H, d， J = 18.7 Hz), 2.55-2.80 (3H, m) , 2.2-2.4 (3H, m) , 2.10 (1H， dt, J = 12.0, 3.5 Hz), 1.6-1.7 (1H, m) , 1.3-1.5 (3H, m) , 0.8- 0.9 (1H, m), 0.5-0.6 (2H, m) , 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体）
IR (cm-1) (KBr)
3319, 1762, 1700, 1654, 1503, 1450, 1378, 1308, 1265, 1218, 1194, 1174, 1134， 1068
Mass (El) ： 512 (M+)
実施例 22-1
/1"(3-ァセトキシ -17 -シクロプロピルメチル -4, 5 -エポキシ- 14-ヒ ドロキシ - モルヒナン- 6j8-ィル） -2-ェチリデン-コハク酸イミ ド （化合物 222) の合成
Figure imgf000103_0001
222
実施例 21 - 2 記載の方法に準じて、 ニトロメチルベンゼンの代わりにニトロェ タンを用いて、 表題化合物 192 mg (収率 45%)を得た。
Mass (El) ： 492
実施例 22-2
i/"(17 -シク口プロピルメチル -4, 5 Of-エポキシ - 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6)8-ィル） -2-ェチリデン-コハク酸イミ ド■酒石酸塩 （化合物 22) の合成
Figure imgf000103_0002
22
実施例 21-3記載の方法に準じて、 実施例 22-1 で得られた Λ 3-ァセトキシ- 17-シク口プロピルメチル -4， 5ひ-エポキシ- 14-ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 )8 -ィ ル） -2-ェチリデン-コハク酸ィミ ド 160 mgを用いて、 表題化合物 22のフリー体 146 mg (収率 95%)を得た。 これ酒石酸塩として表題化合物^を得た。 1H -隱 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.80-6.85 (1H， m) , 6.74 (1H, d， J = 8.1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.98-4.03 (1H, m) , 3.24 (2H, s)， 3.08 (1H, d, J = 5.5 Hz)， 3.03 (1H, d， J = 18.3 Hz), 2.55-2.80 (3H, m) , 2.25-2.40 (3H m), 2.12 (1H, dt， J = 12.0， 3.5 Hz), 1.87 (3H, d， J = 7.0 Hz), 1.6-1.7 (1H, m), 1.3-1.5 (3H， m) , 0.8—0.9 (1H, m) , 0,5—0.6 (2H， m) , 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体）
IR (cm-1) (KBr)
3315， 1762, 1702, 1676, 1609, 1503, 1378, 1309, 1265, 1206, 1152, 1128， 1067， 1033
Mass (El) ： 450 (M+)
実施例 23-1
H3-ァセトキシ- 17-シク口プロピルメチル -4， 5 -エポキシ- 14 -ヒ ドロキシ - モルヒナン- 6 -ィル） - 2-シクロへキシルメチリデン-コハク酸イミ ド （化合物 223) の合成
Figure imgf000104_0001
223
実施例 21 - 2 記載の方法に準じて、 ニトロメチルベンゼンの代わりにニトロメ チルシクロへキサンを用いて、 表題化合物 120 mg (収率 50%)を得た。
Mass (El) ： 560 ( +)
実施例 23 - 2
V~(17 -シク口プロピルメチル- 4, 5α-エポキシ- 3， 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 iS-ィル） - 2 -シクロへキシルメチリデン-コハク酸イミ ド .酒石酸塩 （化合物 23) の合成
Figure imgf000105_0001
23
実施例 21-3記載の方法に準じて、 実施例 23-1 で得られた (3-ァセトキシ- 17 -シク口プロピルメチル -4,5 -エポキシ - 14-ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 -ィ ル） -2 -シクロへキシルメチリデン-コハク酸イミ ド 120 mgを用いて、 表題化合物 のフリー体 107 mg (収率 96%)を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H -國 R (ppm) (300 MHz, CDGI3)
6.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.60-6.65 (1H, m) , 6.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5, 16 (1H, d, J = 8.2 Hz)， 3.95-4.05 (1H， m) , 3.23 (2H， d, J = 1.9 Hz), 3.07 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.02 (1H, d, J = 18.7 Hz), 2.55-2.80 (3H, m)， 2.25-2.40 (3H, m) , 2.05-2.20 (2H, m) , 1.6-1.8 (6H, m) , 1.1-1.5 (8H, m) , 0.8-0.9 (1H, m)， 0.5—0.6 (2H， m) , 0.1 - 0.2 (2H, m) (フリー体)
IR (cm一1) (KBr)
3319, 2927, 1763, 1701, 1671， 1617, 1507, 1377, 1309, 1266, 1197, 1132, 1067, 1032
Mass (El) ： 518 (M+)
実施例 24-1
Λ 3-ァセトキシ- 17-シクロプロピルメチル -4， 5 -エポキシ- 14-ヒ ドロキシ - モルヒナン- 6 )8-ィル） -2-ブチリデン-コハク酸イミ ド （化合物 224) の合成
Figure imgf000105_0002
224
実施例 21-2 記載の方法に準じて、 ニトロメチルベンゼンの代わり ί タンを用いて、 表題化合物 535 mg (収率 96%)を得た。
Mass (El) ： 520 (M+)
実施例 24-2
l\h( 7-シク口プロピルメチル -4, 5ひ-エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6jS-ィル） -2-ブチリデン-コハク酸イミ ド■酒石酸塩 （化合物 24) の合成
Figure imgf000106_0001
24
実施例 21-3記載の方法に準じて、 実施例 24-1 で得られた (3-ァセトキシ-
17-シク口プロピルメチル -4, 5 Of-エポキシ -14-ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 j8 -ィ ル)- 2-ブチリデン-コハク酸イミ ド 535 mg を用いて、 表題化合物 のフリー体
286 mg (収率 58%)を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 _を得た。
1H-關 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.77-6.85 (1H, m)， 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.59 (1H， d， J = 8.2 Hz),
5.16 (1H， d, J = 8.2 Hz), 3.95-4.05 (1H, m) , 3.22 (2H, s)， 3.08 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.03 (1H, d， J = 18.7 Hz), 2.55-2.80 (3H, m) , 2.25-2.40 (3H, m), 2.05-2.20 (3H, m), 1.3—1.7 (6H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.8-
0.9 (1H, m), 0.5-0.6 (2H, m) , 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体)
Mass (El) ： 478 (M+)
実施例 25
2- (17 -シクロプロピルメチル- 4，5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6 ;8-ィル） - 3 -ヒ ドロキシ- 2, 3-ジヒ ドロ-イソインドール- 1-オン (ジァステレ ォマー混合物） '酒石酸塩 （化合物 ） の合成
Figure imgf000106_0002
実施例 11 記載の方法で製造した ^(17 -シクロプロピルメチル- 4, 5 -ェポキ シ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ -モルヒナン- 6 -ィル） -フタルイミ ド 156 mg (0.33 mmol)をメタノール 5 mし クロ口ホルム 5 mL の混合溶液に溶解させ、 水素化ホ ゥ素ナトリウム 61 mg (1.61 画 ol)を 0 °Gにて加えて 2時間撹桦した。 その後、 反応混合液に飽和炭酸水素ナ卜リゥ厶水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一にて精製し、 表題化合物^のフリー体 130 mg (収率 83%) を得た。 これを酒 石酸塩として表題化合物 ^を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.35-7.65 (4H, m) , 6.68 (0.5H, d, J = 8.2 Hz), 6.63 (0.5H, d, J = 8.2 Hz), 6.56 (0.5H, d， J = 8.2 Hz), 6.51 (0.5H, d, J = 8.2 Hz), 6.07 (1.5H, s), 5.81 (1.5H, s), 5.39 (0.5H, d, J = 8.2 Hz), 5.22 (0.5H, d, J = 8.0 Hz), 4.70 (1H， dd, J = 6.0, 3.3 Hz) , 4.0—4.1 (0.5H, m) , 3.6—3.7 (0.5H, m), 2.95-3.05 (2H, m) , 2.4-2.7 (3H, m) , 2.2-2.4 (2H, m) , 2.0-2.1 (2H, m) , 1.6-1.7 (1H, m), 1.2-1.6 (3H， m) , 0.8-0.9 (1H, m) , 0.5-0.6 (2H, m) , 0.1- 0.2 (2H, m) (フリ一体）
Mass (El) ： 474 (M+)
実施例 26- 1 (27- 1)
2- (3-ベンジルォキシ- 17-シクロプロピルメチル -4, 5 α-エポキシ- 14 -ヒ ドロキ シ-モルヒナン- 6 j8-ィル） -3 -ヒ ドロキシ -2, 3-ジヒ ドロ-イソインドール- 1-オン (ジァステレオマー混合物） （化合物 126) の合成
Figure imgf000107_0001
実施例 11 記載の方法で製造した （17-シクロプロピルメチル -4, 5 -ェポキ シ -3,14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6jS -ィル） -フタルイミ ド 2.00 g (4.23 mmol)を DMF 20 mLに溶解させ、 炭酸カリウム 1.76 g (12.7 mmol)、 ベンジルブ 口マイ ド 0.5 mL (4.70 隱 ol)を加えた後、 室温にて 18時間撹拌した。 その後、 この反応混合液に水 40 mL を加えて酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を合わせ て、 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生 成物を得た。
次に得られた粗生成物をメタノール 30 mし クロ口ホルム 10 mLの混合溶液に 溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム 161 mg (4.26 國 ol)を 0 °Cにて加えて 2時間 撹拌した。 その後、 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロ口 ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 1.90 g (2 steps 収率 80%) を得た。
Mass (El) ： 564 (M+)
実施例 26- 2、 27-2
2 -（3-ベンジルォキシ- 17-シク口プロピルメチル- 4, 5 Of -エポキシ- 14 -ヒ ドロ キシ-モルヒナン- 6jS-ィル） - 2, 3-ジヒドロ- 3-メ トキシカルポニルメチル-イソィ ンドール- 1-オン （化合物 226および 227_) の合成
Figure imgf000108_0001
226および 227—
実施例 26-1で得られた 2-(3-ベンジルォキシ -17-シク口プロピルメチル -4,5 -エポキシ- 14-ヒ ドロキシ -モルヒナン- 6)6-ィル） -3-ヒ ドロキシ -2, 3 -ジヒ ド 口-イソインドール-"!-オン 200 mg (0,35 画 ol)をトルエン 10 mLに溶解させ、 (カルボメ トキシメチレン） トリフエニルホスホラン 147 mg (0.43 議 ol)を加え て 15時間加熱還流した。 その後、 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えて酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシ リカゲルカラムクロマ卜グラフィ一にて精製し、 表題化合物を低極性成分 33 mg、 および高極性成分 38 mg (各収率 15および Π%) として得た。
低極性成分： Mass (El) ： 620 (M+)
高極性成分： Mass (El) ： 620 (M+)
実施例 26- 3、 27-3
2-(17-シク口プロピルメチル-4,5 -ェポキシ-3,14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 -ィル） -2, 3-ジヒ ドロ- 3-メ トキシカルボ二ルメチル-イソインドール- 1 -ォ ン■酒石酸塩 （化合物 26および^ 2) の合成
Figure imgf000109_0001
26および 27
実施例 26- 2で得られた 2-（3 -ベンジルォキシ- 17 -シクロプロピルメチル - 4, 5Qf- エポキシ- 14 -ヒドロキシ-モルヒナン -6 β -ィル） -2, 3 -ジヒ ドロ- 3-メ トキシカル ボニルメチル-ィソインドール - 1 -オンの低極性成分 33 mg (0.05 mmol)をメタノ ール 4 mLに溶解させ、 Pd/C 19 mgを加えた後、 水素雰囲気下で室温にて 20時間 撹拌した。 その後反応混合液をセライ トろ過し、 ろ液を濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一にて精製し、 表題化合 物 のフリー体 15 mg (収率 54%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H-剛 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.84 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.46 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.75 (1H， d, J = 8.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.43 (1H, d， J = 8.0 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 6.0, 3,3 Hz), 3.57 (3H, s)， 3.2-3.3 (1H, m) , 3.05-3.15 (2H， m) , 3.03 (1H, d, J = 18.8 Hz), 2.8-2.9 (2H, m) , 2.63 (2H, dt, J = 18.6, 5.5 Hz), 2.3-2· 4 (3H, m) , 2.11 (1H, dt, J = 12.0, 3.5 Hz), 1.6—1.7 (1H, m) , 1.4-1.5 (3H, m) , 0.8- 0.9 (1H, m), 0.5-0.6 (2H， m) , 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体)
Mass (El) ： 530 ( +)
—方、 実施例 27- 2で得られた 2 -（3-ベンジルォキシ- 17 -シクロプロピルメチル- 4， 5 -エポキシ- 14 -ヒドロキシ-モルヒナン- 6 )3-ィル） -2, 3 -ジヒ ドロ- 3-メ トキ シカルボニルメチル-イソインド一ル- 1 -オンの高極性成分 38 mg (0.06 mmol)を メタノール 4 mLに溶解させ、 Pd/G 20 mgを加えた後、 水素雰囲気下で室温にて 20時間撹袢した。 その後反応混合液をセライ トろ過し、 ろ液を濃縮して粗生成物 を得た。 得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製し、 表題化合物^ Zのフリー体 17 mg (収率 53%) を得た。 これを酒石酸塩として表題 化合物^ Iを得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.83 (1H， d, J = 6.6 Hz), 7.4-7.5 (2H， m) , 7.35 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5, 12 (1H， d, J = 8.0 Hz), 5.05 (1H， dd， J = 7.3, 5.5 Hz), 3.61 (3H, s)， 3.4—3.5 (1H, m) , 3.09 (1H, d， J = 5.5 Hz), 3.04 (1H, d, J = 18.7 Hz), 2.8—2.9 (2H, m) , 2.5— 2.7 (3H, m)， 2.2—2.4 (3H, m) , 2.11 (1H, dt, J = 12.0, 3.5 Hz), 1.6 - 1,7 (1H, m), 1.4-1.5 (3H, m) , 0.8—0.9 (1H, m) , 0.5-0.6 (2H, m) , 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体）
Mass (El) ： 530 ( +)
実施例 28
2 -（17 -シク口プロピルメチル -4,5α-エポキシ- 3,14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 68-ィル） -2, 3 -ジヒドロ-イソインド一ル- 1-オン■酒石酸塩 （化合物 £ ) の 合成
Figure imgf000110_0001
実施例 25 の方法で製造した 2- (17-シクロプロピルメチル- 4, 5or-エポキシ- 3,14 -ジヒ ドロキシ -モルヒナン- 6 ;8-ィル） -3-ヒ ドロキシ -2， 3-ジヒ ドロ-イソィ ンドール- 1-オン （ジァステレオマ一混合物） 150 mg (0.32 mmol)を塩化メチレ ン 7 mし クロ口ホルム 25 mL の混合溶液に溶解させ、 三フッ化ホウ素エーテル 錯体 0.22 mL (1.73 画 ol)、 卜リエチルシラン 0.28 mL (1.73 mmol)を 0 でで 加えて 22 時間撹拌した。 その後、 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えてクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 表題化合物^ Lのフリー体 55 mg (収率 38%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物^を得た。
1H-N R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 3H) , 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (d， J = 16.8 Hz, 1H), 4.44 (d， J = 16.8 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 12.6, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H)， 3.06 (d, J = 18.4 Hz, 1H)， 2.70-2.59 (m, 2H) , 2.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.31-2.12 (m, 3H) , 1.72 - 1.49 (m, 4H) , 0.93- 0.79 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 2H) , 0.17-0.11 (m, 2H) (フリー体）
IR (cm-1) (KBr)
3075, 3004, 2925, 2818, 1658， 1622, 1498, 1455, 1377, 1330, 1307, 1279, 1228, 1188, 1153, 1117, 1069, 1051, 1034, 981, 943， 919, 884, 859, 740
Mass (El) ： 458 (M+)
実施例 29
1- (4, 5 -ェポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ- 17 -メチル-モルヒナン -6 β -ィノレ） -ピ 口リジン- (2^-カルボン酸ジェチルアミ ド，酒石酸塩 （化合物^) の合成
0H O^NEt2 ォキシモルフオン 300 mg (1.00 mmol)、 安息香酸 244 mg (2.00 mmol)をトル ェン 15 ml に溶解させ、 （ -プロリンジェチルアミ ド 200 mg (1.17 國 ol)を加 えたのち、 145 °Gの油浴にて水を共沸除去しながら 12 時間加熱還流した。 反応 溶液を室温に放冷したのち、 シァノ水素化ホウ素ナ トリウム 188 mg (3.00 画 ol)のメタノール溶液 10 itiLを加えて、 室温で 3時間撹拌した。 その反応混合 液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を 合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生 成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製 し、 表題化合物 29 のフリ一体 202 mg (収率 44%)を得た。 これを酒石酸塩とし て表題化合物^を得た。
1H-NN1R (ppm) (300 MHz, CDGI3)
6,69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.15-3.60 (6H, m) , 3.09 (1H, d, J = 18.4 Hz), 2.6-2.7 (2H, m), 2.51 (1H, dd, J = 18.2, 5.9 Hz), 2.3-2.4 (2H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.1—2.2 (2H, m), 1.7-2.0 (5H， m) , 1.4-1.55 (3H, m) , 1.1-1.3 (1H, m) , 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz) (フリー体）
Mass (ESI) ： 456 (M++1)
実施例 30-1
1-(4, 5or-エポキシ- 14 -ヒドロキシ- 3-メ トキシ- 17 -メチル -モルヒナン- 6 -ィ ル） -ピロリジン-（2 $-カルボン酸ジェチルアミ ド （化合物 230) の合成
Figure imgf000112_0001
230
実施例 1 - 1記載の方法に準じて、 ジヒ ドロコディノンの代わりにォキシコ ドン、 1,2,3, 4 -テトラヒドロキノリンの代わりに（^-プロリンジェチルアミ ドを用いて、 表題化合物 62 mg (収率 26%)を得た。
Mass (ESI) ： 470 (M++1) 実施例 30-2
1- (4, 5 Of -エポキシ- 3， 14-ジヒ ドロキシ -17 -メチル -モルヒナン- 6 )S -ィル） -ピ 口リジン- (2 ¾-カルボン酸ジェチルアミ ド '酒石酸塩 （化合物 ） の合成
Figure imgf000113_0001
30
実施例 1-2記載の方法に準じて、 実施例 30 - 1 で得られた 1 -) 4,5 -エポキシ- 14 -ヒドロキシ- 3-メ トキシ- 17 -メチル -モルヒナン- 6j8-ィル） -ピロリジン-（2/3- カルボン酸ジェチルアミ ドを用いて、 表題化合物 30 のフリー体 42 mg (収率 71%)を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物^ _を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, GDCI3)
6.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.66 (1H, d, J =
7.9 Hz), 4.12 (1H， t, J = 8.2 Hz), 3.7-3.8 (1H, m) , 3.4-3.7 (2H, m) ,
3.10 (1H， d, J = 18.4 Hz), 3.0-3.1 (2H， m) , 2.6-2.8 (3H, m) , 2.53 (1H, dd, J = 18.4, 5.5 Hz), 2.4 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.1-2.2 (2H, m), 1.7- 2.0 (5H, m), 1.45-1.65 (3H, m), 1.3-1.4 (1H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.0 Hz) (フリー体）
Mass (ESI) ： 456 (M++1)
実施例 31、 32
1 -（4, 5 or-エポキシ - 3 -ヒドロキシ -17-メチル -モルヒナン- 6 or-ィル） -ピロリジ ン -(2 -カルボン酸ジェチルアミ ド■酒石酸塩 （化合物 1)、 および 1-(4,5α - エポキシ - 3-ヒ ドロキシ- 17 -メチル-モルヒナン- 6 iS-ィル） -ピロリジン- (2 -力 ルボン酸ジェチルアミ ド■酒石酸塩 （化合物 ） の合成
Figure imgf000113_0002
31 32
3 -ベンジルォキシカルポ二ロキシ -4， 5 Of—エポキシ - 17 -メチル -6-ォキソ -モル ヒナン 188 mg (0.45 mmol)、 安息香酸 88 mg (0.72 mmol)をトルエン 20 ml に 溶解させ、 （ -プロリンジェチルアミ ド 115 mg (0.68 mmol)を加えた後、 145 °Gの油浴にて水を共沸除去しながら 12 時間加熱還流した。 反応溶液を室温 に放冷したのち、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 99 mg (1.58 mmol)のメタノー ル溶液 10 ttiLを加えて、 室温で 3時間撹拌した。 その反応混合液に飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩 水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物として 1-（3 - ベンジロォキシカルボ二口キシ- 4，5α -エポキシ- 17 -メチル -モルヒナン- 6-ィ ル）-ピロリジン -（2 -力ルポン酸ジェチルアミ ド (ジァステレオマー混合物) を 得た。
この粗生成物を酢酸ェチル 10 mLに溶解させ、 Pd/C 15 mgを加えた後、 水素雰 囲気下で室温にて 20時間撹拌した。 反応液をセライ トろ過し、 ろ液を濃縮して粗 生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精 製し表題化合物^!のフリー体 13 mg (2 steps収率 6.6%) 、 および表題化合物 のフリー体 9 mg (2 steps収率 4,6%) を得た。 これをそれぞれ酒石酸塩として 表題化合物 1および を得た。
化合物 1
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDGI3)
6.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.58 (1H， dd， J = 13.0, 1.6 Hz), 3.7-3.8 (1H, m) , 3.2-3.6 (5H, m) , 3.0-3.1 (1H， m) , 2.94 (1H, d, J = 18.5 Hz), 2.7-2.8 (2H, m) , 2.4-2.5 (1H, m)， 2.38 (3H, s) , 2.1-2.3 (4H, m), 1.7-1.9 (4H, m) , 1.5-1.7 (2H, m) , 1.2-1.3 (1H, m) , 1.20 (3H, t， J = 7.0 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.8-1.0 (2H, m) (フリー 体）
Mass (ESI) ： 440 (M++1)
化合物^
Ή-NMR (ppm) (300 MHz, GDCI3) 6.69 (1H， d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.55-3.65 (1H, m) , 3.2-3.5 (5H， m) , 3.05-3.10 (1H, m) , 2.97 (1H d， J = 18.5 Hz), 2.5-2.6 (2H, m) , 2.1-2.5 (5H, m)， 2.41 (3H, s) , 1.9-2.1 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m)， 1.5-1.7 (2H， m), 1.2-1.3 (2H, m) , 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H， t, J = 7.0 Hz), 0.8—0.9 (1H, m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 440 ( ++1)
実施例 33- 1
1 -（4, 5Qf -エポキシ- 14 -ヒ ドロキシ -17-メチル -3 -メ トキシ-モルヒナン- 6^-ィ ル） -ピペリジン- 3 -力ルポン酸ジェチルアミ ド （ジァステレオマー混合物） （化 合物 233) の合成
Figure imgf000115_0001
233
実施例 1-1記載の方法に準じて、 ジヒ ドロコディノンの代わりにォキシコ ドン、 1，2,3,4 -テトラヒドロキノリンの代わりにピペコリン酸ジェチルアミ ドを用いて、 表題化合物 96 mg (収率 12%)を得た。
Mass (ESI) ： 484 (M++1)
実施例 33-2
1 -（4, 5ひ-エポキシ - 3， 14-ジヒ ドロキシ -17-メチル- 3 -モルヒナン -6 β -ィル） - ピぺリジン- 3-カルボン酸ジェチルアミ ド （ジアステレオマー混合物） '酒石酸 塩 （化合物 33) の合成
Figure imgf000115_0002
33
実施例 1-2記載の方法に準じて、 実施例 33 - 1 で得られた 1-(4,5α-エポキシ- 14-ヒ ドロキシ- 17-メチル -3-メ 卜キシ-モルヒナン- 6 j8-ィル） -ピペリジン- 3 -力 ルボン酸ジェチルアミ ド （ジァステレオマー混合物） を用いて、 表題化合物 のフリー体 66 mg (収率 74%)を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得 た。
1H-N R (ppm) (300 MHz, GDCI3)
6.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.56 (1H, d， J = 7.9 Hz), 4.70 (0.5H， d, J = 7.9 Hz), 4.63 (0.5H, d, J = 7.9 Hz), 3.2—3.4 (4H, m) , 3.09 (1H, d, J = 18.5 Hz), 2.8-3.0 (3H, m) , 2.60-2.75 (2H, m) , 2.3-2.5 (4H, m) , 2.35 (3H, s)， 2.1—2.2 (2H， m), 1.7-2.0 (3H, m) , 1.2-1.7 (6H, m)， 1.18 (1.5H, t, J = 7.0 Hz), 1.17 (1.5H, t, J = 7.0 Hz), 1.10 (1.5H, t, J = 7.0 Hz), 1.08 (1.5H, t, J = 7.0 Hz) (フリー体）
Mass (ESI) ： 470 (M++1)
実施例 34
1 -（17 -シク口プロピルメチル- 4, 5 Of-エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6び-ィル） -ピロリジン- 2-オン '塩酸塩 （化合物 34) の合成
Figure imgf000116_0001
酸化白金 0.445 g (1.96 mmol)をメタノール 100 mLに溶解させ、 水素雰囲気 下で室温にて 2時間撹拌させた。 その後この反応液に、 ナルトレキソン塩酸塩 10.0 g (26.5 睡 ol)、 4 -ァミノ酪酸ェチル塩酸塩 17.8 g (105.9 mmol)のメタノ ール 150 mLを加えて、 室温にて 15時間撹拌した。 反応液をセライ 卜ろ過し、 ろ 液を濃縮した。 得られた残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 クロ口 ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 17 -シクロプロピルメチル -4, 5 -エポキシ - 6 - [4 -（エトキシカルボニル）ブチルァミノ]-モルヒナン- 3, 14 -ジオール 5,46 g (収率 45%) を得た。
この精製物 4.46 g (9.77 睡 ol)をトルエン 30 mLに溶解させて、 72時間加熱 還流させた。 反応液を室温に放冷したのち、 反応溶液を濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 表題化合 物 ϋ_のフリー体 1.78 g (収率 44%)を得た。 これを塩酸塩として表題化合物 を得た。
】H -關 R (ppm) (300 MHz, GDCI3)
6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.67 (dt， J = 13.5， 3.8 Hz, 1H), 3.68 (td, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 3.35 (td, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.66-1.70 (m, 11H), 1.57-1.24 (m, 4H)， 0.90-0.75 (m, 1H), 0.56-0.50 (m, 2H) , 0.16-0.09 (m, 2H) (フリー体）
IR (cm-1) (KBr)
2959， 2823, 1655, 1499, 1463, 1310, 1160， 1116, 1070， 1040, 978， 951, 859, 802, 759
Mass (El) ： 410 (M+)
実施例 35
1- (17 -シク口プロピルメチル -4, 5 Of -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6び-ィル） -3-ベンジル-ピロリジン - 2 -オン (ジァステレオマー混合物) ■酒 石酸塩 （化合物 ） の合成
Figure imgf000117_0001
35
実施例 34 記載の方法で製造した 1-(17 -シクロプロピルメチル- 4， 5 or-ェポキ シ -3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 Of -ィル） -ピロリジン- 2 -オン 269 mg (0.65 mmol)を THF 10 mL に溶解させ、 0 °Gにて 0.36 N LDA/THF 溶液 6.0 mL (2.16 mmol)を加えて. 30 分間撹拌した。 その後ベンジルブ口マイ ド 0.23 mL 03012890
(1.96 mmol)を加えて 100 分間撹拌した。 その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水に て洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 ^_の フリー体 49 mg (収率 15%)を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 ^を得た ( 1H -圓 R (ppm) (300 MHz, GDCI3)
7.33-7.18 (m, 5H) , 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 4.1 Hz, 1H)， 4.67 (dt, J = 13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.50-3.38 (m， 1H), 3.28 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 3.21-3.10 (m, 2H) , 3.03 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.75-2.55 (m, 4H) , 2.42-2.18 (m, 4H) , 2.05-1.93 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.58-1.22 (m. 4H), 0.93—0.77 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 2H)， 0.15- 0.09 (m, 2H) (フリー体）
IR (cm—1) (KBr)
2936， 2858, 1648, 1619, 1498, 1459, 1438, 1321, 1276, 1173, 1119, 1071, 1031, 918, 801, 748, 702
Mass (El) ： 500 (it)
実施例 36- 1
1 -（3 -ベンジルォキシ- 17 -シクロプロピルメチル -4,5 -エポキシ- 14-ヒ ドロキ シ-モルヒナン- 6 -ィル） -ピロリジン- 2 -オン （化合物 136) の合成
Figure imgf000118_0001
136
実施例 34 記載の方法で製造した 1- (17 -シクロプロピルメチル -4， 5 -ェポキ シ -3, 14 -ジヒドロキシ-モルヒナン- 6ひ-ィル） -ピロリジン- 2 -オン 219 mg (0.53 mtnol)を DMF 5 mL に溶解させ、 炭酸カリウム 738 mg (5.34 隱 ol)、 ベンジルブ ロミ ド 0.19 mL (1.60 画 ol)を加えて室温にて 96 時間撹拌した。 その反応混合 液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてジェチルエーテルにて抽出した。 有 機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し て粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に て精製し、 表題化合物 265 mg (収率 99%) を得た。
，H-刚 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.43-7.29 (m, 5H) , 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.18 (d， J = 11.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 13.4， 3.8 Hz, 1H), 3.76 (td， J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 3.28 (td， J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H)， 3.03 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.67-1.20 (m, 15H), 0.87-0.81 (m, 1H), 0.56-0.49 (m， 2H) , 0.13-0.08 (m， 2H).
IR (cm-1) (KBr)
2955, 2927, 2868, 1681, 1634, 1607, 1502， 1453, 1423, 1378, 1308, 1287, 1263, 1202, 1174, 1123, 1050， 941, 909, 854, 788, 764
Mass (El) ： 500 (M+)
実施例 36-2
1-(3-ベンジルォキシ- 17-シク口プロピルメチル- 4, 5ひ-エポキシ- 14 -ヒ ドロ キシ-モルヒナン- 6 Of-ィル）-3 -ェチル-ピロリジン - 2 -オン (ジァステレオマ一混 合物） （化合物^) の合成
Figure imgf000119_0001
実施例 36-1で得られた 1 - (3-ベンジルォキシ- 17-シク口プロピルメチル- 4, 5 -エポキシ- 14 -ヒ ドロキシ-モルヒナン -6 -ィル） -ピロリジン -2 -才ン 248 mg (0.50 画 ol)を THF 5 mLに溶解させ、 0 °Gにて 0· 36N LDA/THF溶液 4.1 mL (1.48 麵 ol)を加えて 1時間撹拌した。 その後ョ一ドエタン 0.08 mL (0.99 mmol)を加え て 3時間撹拌した。 その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてク ロロホルムにて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 176 mg (収率 67%)を得た。 Mass (El) ： 528 (M+)
実施例 36 - 3
1-(17-シク口プロピルメチル- 4， 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6 -ィル） -3-ェチル -ピロリジン- 2-オン （ジァステレオマー混合物） '酒石 酸塩 （化合物 の合成
Figure imgf000120_0001
実施例 36 - 2で得られた 1-(3-ベンジルォキシ -17 -シクロプロピルメチル- 4, 5 - エポキシ- 14-ヒ ドロキシ -モルヒナン- 6 Of-ィル） - 3 -ェチル -ピロリジン - 2 -オン (ジァステレオマー混合物） 171 mg (0.32 mmol) , σ~フタル酸 108 mg (0.65 mmol)をメタノール 10 mLに溶解させ、 Pd/G 150 mgを加えた後、 水素雰囲気下で 室温にて 19時間撹袢した。 反応液をセライ トろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた 残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 クロ口ホルムにて抽出した。 有 機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し て粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一に て精製し表題化合物 Iのフリー体 68 mg (収率 48%) を得た。 これを酒石酸塩と して表題化合物 を得た。
1H-關 R (ppm) (300 MHz, GDC 13)
6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H), 3.56 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 5.9, 3.3 Hz, 1H), 3.10 (d， J = 6.6 Hz, 1H), 3.03 (d， J = 18.4 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H)， 2.49-2.10 (m, 5H) , 1.95-1.70 (m， 3H) , 1.65- 1.25 (m, 6H) , 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.91-0.81 (m, 1H), 0.56-0.49 (m, 2H), 0.14-0.09 (m, 2H) (フリー体) Mass (E l ) ： 438 ( +)
実施例 37-1、 38-1
1 -（3 -べンジルォキシ -17 -シクロプロピルメチル -4, 5 Of -エポキシ - 14 -ヒドロキ シ-モルヒナン- 6 -ィル）-3-ブチル -ピロリジン - 2 -オン (ジァステレオマー混合 物） （化合物 237および 238) の合成
Figure imgf000121_0001
237および 238
実施例 36- 2記載の方法に準じて、 実施例 36-1 で得られた 1 - (3 -べンジルォキ シ -17-シク口プロピルメチル- 4, 5 -エポキシ- 14-ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 - ィル） -ピロリジン- 2-オン、 ョ一ドエタンの代わりにョードブタンを用いて、 ジ ァステレオマー混合物として表題化合物 203 mg (収率 62%)を得た。
Mass (E l ) ： 556 (M+)
実施例 37- 2、 38 - 2
1 -（17-シク口プロピルメチル -4, 5ひ-エポキシ - 3， 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6 -ィル） -3 -ブチル -ピロリジン- 2 -オン■酒石酸塩 （化合物 37 および 38) の合成
Figure imgf000121_0002
37および 38
実施例 36-3記載の方法に準じて、 実施例 37 - 1 で得られた 1 - (3 -べンジルォキ シ- 1 7-シク口プロピルメチル -4, 5ひ-エポキシ- 14 -ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 - ィル） -3 -プチル-ピロリジン- 2-オンを用いて、 表題化合物 37 のフリ一体 (高極 性成分） 85 mg (収率 47%)、 および表題化合物 のフリー体 （低極性成分） 22 mg (収率 12%)を得た。 これをそれぞれ酒石酸塩として表題化合物 31および _を得た。
化合物 I
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 4.1 Hz, 1H)， 4,63 (dt， J = 12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 9.1, 7.7 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.67-2.13 (m, 8H) , 1.94-1.74 (m, 2H) , 1.65-1.24 (m, 10H), 0.96 - 0.78 (m, 4H) , 0.57-0.49 (m, 2H)， 0.15-0.08 (m， 2H) (フリー体）
IR (cm—1) (KBr)
2928, 1656, 1499, 1459， 1377, 1324, 1262, 1164, 1118, 1070, 942， 859, 796, 752
Mass (El) ： 466 (M+)
元素分析値
組成式： C28H38N204 - 1.00C4H606 - 1.35H20
計算値： G, 60.00 ； H, 7.05 ； N, 4.35
実測値： G, 59.96 ； H, 7.34 ； N, 4.37
化合物
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 (d， J = 8.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 13.5, 4.1 Hz, 1H), 3.58 (td, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H) 3.23 (dt, J = 9.3, 8.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.68-2.54 (m, 2H) , 2.42—2.06 (m, 5H) , 1.98—1.24 (m, 13H), 0.96-0.78 (m, 4H)， 0.57—0.49 (m, 2H)， 0.15-0.08 (m, 2H) (フリー体）
IR (cm一1) (KBr)
2929, 1656, 1501, 1459, 1377, 1324, 1262, 1164, 1119, 1071, 942, 859, 795, 750
Mass (El) ： 466 (M+)
元素分析値
組成式： G28H38N204'1.15C4H606-2.80Η20 計算値： C， 57.01 ； H, 7.01 ； , 4.15
実測値： C， 56.78 ； H, 7.38 ； N, 4.06
実施例 39-1、 40-1
1 -（3 -ベンジルォキシ- 17 -シクロプロピルメチル- 4， 5 -エポキシ- 14 -ヒ ドロキ シ-モルヒナン- 6 -ィル） -3-(4-メチル -ベンジル） -ピロリジン- 2-オン （化合物 239および 240) の合成
Figure imgf000123_0001
239および 240
実施例 36 - 2記載の方法に準じて、 実施例 36-1で得られた 1 -（3-ベンジルォキ シ -17-シクロプロピルメチル -4, 5 Qf -エポキシ - 14-ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 - ィル） -ピロリジン- 2 -オン 289 mg、 ョードエタンの代わりに or-ブロモキシレン を用いて、 ジァステレオマー混合物として表題化合物 224 mg (収率 64%)を得た。
Mass (El) ： 604 (M+)
実施例 39-2、 40-2
1 -（17 -シク口プロピルメチル -4, 5 -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 -ィル） - 3- (4-メチル-ベンジル） -ピロリジン- 2 -オン■酒石酸塩 （化合物 39.および 40) の合成
Figure imgf000123_0002
39および 40
実施例 36-3 記載の方法に準じて実施例 39 - 1 で得られた 1-(3 -べンジルォキ シ- 17-シク口プロピルメチル- 4, 5 Of -エポキシ- 14-ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 - ィル） -3- (4-メチル -ベンジル） -ピロリジン- 2-オン 224 mg を用いて、 表題化合 物 39のフリー体 （高極性成分） 124 mg (収率 65%)、 および表題化合物 40のフ リー体 （低極性成分） 31 mg (収率 16%)を得た。 これをそれぞれ酒石酸塩とし て表題化合物 および 41を得た。
化合物^
1H -圖 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.08 (s, 4H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.64 (dt， J = 13.2, 4.1 Hz, 1H)， 3.44 (dt, J = 9.1， 8.2 Hz, 1H)， 3.16 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 3.12-2.98 (m, 3H) , 2.77 (qd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 2.68—2.53 (m, 3H) , 2.41-2.16 (m， 4H) , 2.30 (s， 3H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.86-1.18 (m， 6H) , 0.90-0.78 (m， 1H), 0.57-0.50 (m, 2H), 0.16-0.10 (m, 2H) (フリー体)
IR (cm—1) (KBr)
2925, 1657, 1500, 1459, 1439, 1313, 1263, 1162, 1116, 1069, 939, 858, 795, 751
Mass (El) ： 514 (IT)
元素分析値
組成式： G32H38N204 "1.10C4H606 - 1.55H20
計算値： G, 61.58 ； H, 6.39 ； N, 3.96
実測値： C， 61.78 ； H, 6.79 ； N, 3.96
化合物^
1H-N R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.14 (d， J = 8.2 Hz, 2H)， 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (d， J = 8.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 8.5, 3.5 Hz, 1H), 3.28—2.99 (m, 4H) , 2.74-2.54 (m, 4H) , 2.43-2.16 (m， 4H) , 2.32 (s， 3H) , 2.05-1.20 (m, 7H) , 0.90-0.79 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 2H) , 0.16—0.10 (m, 2H) (フリー体）
IR (cm—1) (KBr)
2927, 1656, 1502， 1459, 1439, 1376, 1323, 1271, 1163, 1118, 1070， 941, 858， 797, 754
Mass (El) ： 514 ( +) 元素分析値
組成式： C32H38N204-2.30C4H606"0.30H20
計算値： G, 57.23 ； H, 6.33 ； N, 3.45
実測値： G, 57.19 ； H, 6.10 ； N, 3.24
実施例 41-1、 42-1
1 -（3 -ベンジルォキシ- 17 -シクロプロピルメチル -4, 5 -エポキシ - 14 -ヒドロキ シ―モルヒナンー 6 —ィル） -3- (4-フルォ口-ベンジル）—ピロリジン - 2 -オン (化合 物 241 および 242) の合成
Figure imgf000125_0001
241 および 242
実施例 36- 2記載の方法に準じて、 実施例 36-1 で得られた 1- (3-ベンジルォキ シ- 17-シク口プロピルメチル -4, 5 -エポキシ- 14 -ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 a - ィル） -ピロリジン- 2-ォン 281 mg、 ョ一ドエタンの代わりに 4 -フルォ口べンジル プロミ ドを用いて、 ジァステレオマー混合物として表題化合物 205 mg (収率 67%)を得た。
Mass (El) ： 608 (M+)
実施例 41-2、 42-2
1- (17-シク口プロピルメチル- 4, 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6 -ィル） - 3- (4 -フルォ口-ベンジル） -ピロリジン- 2-オン■酒石酸塩 （化合物 41 および ） の合成
Figure imgf000125_0002
41 _および 42
実施例 36- 3記載の方法に準じて、 実施例 41-1 で得られた 1- (3 -べンジルォキ シ- 17-シク口プロピルメチル- 4,5 -エポキシ- 14-ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 - ィル） -3-(4-フルォ口-ベンジル） -ピロリジン- 2-オン 195 mgを用いて、 表題化合 物 のフリー体 （高極性成分） 105 mg (収率 63%)、 および表題化合物 ϋ_のフ リー体 （低極性成分） 33 mg (収率 20%)を得た。 これをそれぞれ酒石酸塩とし て表題化合物 !_および 4i_を得た。
化合物 41
1H-刚 R (ppm) (300 MHz, GDGI3)
7.15 (dd， J = 8.8,5.4 Hz, 2H) , 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.84 (d， J = 4.1 Hz, 1H)， 4.64 (dt, J = 12.9, 4.1 Hz, 1H)， 3.45 (dt, J = 9.3, 8.0 Hz, 1H), 3.18—2.98 (m, 4H)， 2.80-2.53 (m, 4H) , 2.42-2.16 (m, 4H)， 2.10—1.96 (m, 1H)， 1.86 - 1.14 (m, 6H), 0.89-0.78 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 2H)， 0.15—0.08 (m, 2H) (フリー 体）
IR (cm-1) (KBr)
2929, 1657, 1509, 1459, 1439, 1313, 1271, 1221, 1159, 1117, 1069, 940, 859, 796， 757
Mass (El) ： 518 (M+)
元素分析値
組成式： G31H35FN204-1.10C4H606-2.20H20
計算値： G, 58.68 ； H, 6.05 ； N, 4.00 ； F, 2.62
実測値： C, 58.73 ； H, 6.41 ； N, 3.87 ； F, 2.63
化合物
'Η-國 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.20 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 2H) , 6.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 13.5, 4.1 Hz, 1H), 3.46 (td， J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.29—2.99 (m, 4H), 2.74-2.55 (m, 4H) , 2.42-2.22 (m, 4H) , 2.05—1.22 (m, 7H) , 0.91—0.80 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 2H) , 0.16-0.09 (m, 2H) (フリー体）
IR (cm-1) (KBr) 0
2932， 1657, 1509, 1459, 1439, 1323, 1272, 1222, 1158, 1119, 1071, 941, 859, 795, 757
Mass (El) ： 518 (M+)
元素分析値
組成式： G31H35FN2O4-2.50C4H606-2.20H20
計算値： C, 52.81 ； H, 5.52 ； N, 3.09 ； F, 1.99
実測値： C, 52.75 ； H, 5.87 ； N, 3.00 ； F, 2.04
実施例 43-1、 44-1
1-(3 -ベンジルォキシ- 17 -シクロプロピルメチル -4, 5 -エポキシ - 14 -ヒドロキ シ -モルヒナン- 6 -ィル） - 3 -（4-卜リフルォロメ トキシ-ベンジル） -ピロリジン- 2 -オン (化合物 243および 244) の合成
Figure imgf000127_0001
243および 244
実施例 36 - 2記載の方法に準じて、 実施例 36- 1 で得られた 1 - (3-ベンジルォキ シ -17-シクロプロピルメチル -4, 5α-エポキシ- 14-ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6ひ- ィル） -ピロリジン- 2-ォン 281 mg、 ョ一ドエタンの代わりに 4 -卜リフルォロメ ト キシベンジルブ口ミ ドを用いて、 ジァステレオマ一混合物として表題化合物 383 mg (収率 100%)を得た。
Mass (El) ： 674 (M+)
実施例 43-2、 44 - 2
卜（17-シク口プロピルメチル -4， 5 -エポキシ - 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6 Of-ィル） - 3- (4-トリフルォロメ トキシ-ベンジル） -ピロリジン- 2-オン■酒石 酸塩 （化合物 および 44) の合成
Figure imgf000128_0001
および
実施例 36-3記載の方法に準じて、 実施例 43-1 で得られた 1-(3 -べンジルォキ シ- 17 -シクロプロピルメチル -4, 5 -エポキシ- 14-ヒ ドロキシ-モルヒナン -6 - ィル） - 3- (4-卜リフルォロメ 卜キシ-ベンジル） -ピロリジン- 2 -オン 376 mg を用 いて、 表題化合物 —のフリー体 （高極性成分） 172 mg (収率 53%)、 および表 題化合物 4 のフリー体 （低極性成分） 52 mg (収率 16%)を得た。 これをそれぞ れ酒石酸塩として表題化合物^ _および 1を得た。
化合物^
1H-N R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.22 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.72 (d， J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (d， J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.63 (dt, J 二 12.4, 4.1 Hz, 1H), 3.46 (dt, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.21-2.98 (m, 4H) , 2.82-2.54 (m, 4H) , 2.42-2.16 (m, 4H) , 2.10-1.96 (m, 1H), 1.87-1.18 (m, 6H), 0.90-0.78 (m, 1H), 0.58—0.49 (m, 2H) , 0.16-0.09 (m, 2H) (フリー 体）
IR (cm—1) (KBr)
2933, 1656, 1613, 1508, 1460, 1439, 1381, 1261, 1224, 1159, 1117, 1070, 939， 859, 795, 764
Mass (El) ： 584 (M+)
元素分析値
組成式： G32H35F3N2O5 - 1.00C4H606 - 2.80H20
計算値： C, 55.22 H, 5.76 ： N, 3.65 ； F, 7.07
実測値： C, 55.07 ； H, 5.98 ； N, 3.57 ； F, 7.26
化合物^
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDGI3) 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H)， 6.72 (d, J = 8· 2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.76 (d， J = 4.1 Hz, 1H), 4.68 (dt, J = 13.2, 4.1 Hz, 1H), 3,50 (td， J = 9.6, 3.3 Hz, 1H)， 3.34-2.98 (m, 4H) , 2.76-2.54 (m, 4H)， 2.42-2.18 (m, 4H) , 2.08—1.94 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 2H), 1.58-1.20 (m, 4H) , 0.92-0.78 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 2H), 0.16-0.10 (m, 2H) (フリー体）
IR (cm-1) (KBr)
2932, 1656, 1508, 1460, 1440, 1377, 1261， 1223, 1162, 1117, 1070, 940, 860， 795, 763
Mass (El) ： 584 (M+)
元素分析値
組成式： G32H35F3N2O5 · 1.20C4H606 -3.30H20 '
計算値： G, 53.97 ； H, 5.64 ； N, 3.36 ； F, 6.60
実測値： G， 53.63 ； H, 5.97 ； N, 3.40 ； F, 6.92
実施例 45
1-(17-シクロプロピルメチル -4, 5α-エポキシ - 3， 14-ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 α-ィル） -3-ベンジリデン-ピロリジン- 2-オン■酒石酸塩 （化合物 45) の合成
Figure imgf000129_0001
実施例 36 - 1 で得られた 1-(3 -ベンジルォキシ- 17-シクロプロピルメチル- 4, 5 -エポキシ - 14 -ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 -ィル） -ピロリジン- 2 -オン 482 mg (0.96 画 ol)を THF 10 mLに溶解させ、 -78 °Cにて 0.42 N LDA/THF 溶液 6.9 mL (2.89 rrmiol)を加えて 1 時間撹拌した。 その後塩化ベンゾィル 0.22 mL (1.92 議 ol)を加えて 2 時間撹拌した。 その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。 有;^,層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物として 1- (3-ベンジルォキ シ -17-シク口プロピルメチル -4,5 -エポキシ- 14-ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 - ィル） -3-ベンゾィル -ピロリジン - 2-オンを得た。
この粗生成物をメタノール 15 mL に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム 158 mg (4.18 画 ol)を加えて室温にて 2時間撹拌した。 その反応混合液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて飽和 食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物として 1 -（3-ベンジルォキシ -17-シク口プロピルメチル -4, 5α-エポキシ- 14 -ヒ ドロキ シ-モルヒナン- 6び-ィル） -3- (ヒ ドロキシ-フエ二ル-メチル） -ピロリジン - 2 -オン を得た。
得られた粗生成物、 フタル酸 282 mg (1.70 國 ol)をメタノール 40 mLに溶 解させ、 Pd/G 200 mgを加えた後、 水素雰囲気下で室温にて 18時間撹拌した。 反 応液をセライ トろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた残査に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えて、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水に て洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物として 1 -（17 -シク 口プロピルメチル -4,5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ -モルヒナン- 6 -ィル） - 3 -（ヒドロキシ-フエ二ル-メチル）-ピロリジン- 2-オンを得た。
本粗生成物を トルエン 60 mLに溶解させ、 カンファースルホン酸 323 mg (1.39 mmol)を加えて 23時間加熱還流した。 反応液を室温に放冷した後、 その反 応液を濃縮した。 得られた残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 クロ 口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィ一にて精製し表題化合物 のフリー体 153 mg (4 steps 収率 32%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H-N R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.50-7.26 (m, 6H)， 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.94 (d， J = 4.1 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 3.03-2.85 (m, 2H) , 2.70-2.55 (m， 2H) , 2.42-2.17 (m, 4H) , 1.91-1.77 (m, 1H), 1.60-1.35 (m， 4H) , 0.93—0.76 (m, 1H), 0.58-0.47 (m, 2H) , 0.19- 0.08 (m, 2H) (フリ一体）
IR (cm—1) (KBr)
2927， 2824, 1665, 1636, 1493, 1444， 1370, 1309, 1284, 1157, 1117, 1068， 1034, 942, 858， 798, 748， 690
Mass (El) ： 498 (M+)
元素分析値
組成式： C31 H34N2O4 - 1.00C4H606 - 2.60H20
計算値： G, 60.32 ； H, 6.41 ； , 3.89
実測値： C, 60.44 ； H, 6.55 ； N, 4.03
実施例 46
1-(17-シク口プロピルメチル -4, 5 Of-エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6 -ィル） -ピロリジン- 2-オン，塩酸塩 （化合物 ） の合成
Figure imgf000131_0001
6 -ナルトレキサミン 6.70 g (19.6 mmol)を塩化メチレン 250 mL に溶解さ せ、 炭酸ナ トリウム 5.19 g (48.9 國 ol) 、 4-ク口口酪酸ク口リ ド 4.59 mL (41.1 國 ol)を加えて室温にて 18時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残査 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層 を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗 生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 6j8 -（4 -クロロブタンアミ ド） - 17-シク口プロピルメチル- 4, 5α-エポキシ- モルヒナン- 3, 14-ジオール 4.74 g (収率 54%) を得た。
この精製物 1.59 g (3.56 mmol)を DMF 10 mLに溶解させ、 カリウム ί "ブトキ シド 799 mg (7.12 mmol)を加えて室温にて 18時間撹拌した。 この反応液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を合わ せて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物 を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 のフリー体 577 mg (収率 40%)を得た。 これを塩酸塩として表題化 合物 を得た。
1H-國 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 4.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 13.1, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.59-3.40 (m， 2H) , 3.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.66-2.02 (m, 11H), 1.65-1.36 (m, 4H) , 0.90-0.78 (m, 1H), 0.57—0.49 (m, 2H)， 0.16-0.08 (m, 2H) (フリー体)
IR (cm-1) (KBr)
2925， 2849， 1685, 1663, 1499, 1450, 1425, 1375， 1329, 1291, 1239, 1189, 1155, 1128, 1038, 978， 927, 860, 74
Mass (El) ： 410 ( +)
実施例 47-1
1-(3-ベンジルォキシ- 17-シクロプロピルメチル -4, 5 α-エポキシ- 14-ヒドロキ シ-モルヒナン- 6i8-ィル） -ピロリジン- 2-オン （化合物 247) の合成
Figure imgf000132_0001
実施例 46 記載の方法で製造した 1-(17 -シクロプロピルメチル -4, 5 -ェポキ シ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ -モルヒナン- 6)8-ィル） -ピロリジン- 2 -オン 284 mg (0.69 mmol)を DMF 7 mL に溶解させ、 炭酸カリウム 958 mg (6.93 mmol), ベンジルブ ロミ ド 0.25 mL (2.08 mmol)を加えて室温にて 17 時間撹拌した。 その反応混合 液に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えてジェチルエーテルにて抽出した。 有 機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し て粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に て精製し、 表題化合物 281 mg (収率 81%) を得た。
1H -刚 R (ppm) (300 MHz, CDGI3)
7. 6-7.24 (m, 5H) , 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 12.9, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.61-3.41 (m, 2H), 3.06 (d， J = 5.5 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 18.7 Hz, 1H)， 2.70-2.55 (m, 2H) , 2.47- 1.99 (m, 9H), 1.66—1.39 (m， 4H) , 0.86—0.78 (m, 1H), 0.55-0.49 (m, 2H) , 0.14-0.09 (m, 2H)
IR (cm"1) (KBr)
2927, 2829, 1677, 1606, 1496, 1435, 1389, 1333, 1187, 1155, 1129, 1097, 1040, 1018, 979， 920, 883, 859， 749, 697
Mass (El) ： 500 ( +)
実施例 47-2、 48-2
1- (Π-シク口プロピルメチル -4, 5 α-エポキシ - 3， 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6)6-ィル） -3-ベンジル-ピロリジン- 2-オン ■酒石酸塩 （化合物 47 および 48) の合成
Figure imgf000133_0001
£Lおよび
実施例 47-1で得られた 1 -（3-ベンジルォキシ -17-シクロプロピルメチル- 4, 5a- エポキシ - 14-ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 j8-ィル） -ピロリジン- 2 -オン 145 mg (0.35 睡 ol)を THF 5 mLに溶解させ、 -78 °Gにて 0.36 N LDA/THF溶液 2.84 mL (1.02 隱 ol)を加えて 1時間撹袢した。 その後べンジルブロミ ド 0.10 mL (0.87 國 ol)を加えて 3時間撹袢した。 その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えてクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物として 1 - (3 -べンジルォキシ - 17-シク口プロピルメチル- 4， 5 -エポキシ-" !4-ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 j8-ィ ル）- 3-ベンジル-ピロリジン - 2-オンを得た。
この粗生成物、 o "フタル酸 66 mg (0.40 mmol)をメタノール 10 mLに溶解させ、 Pd/C 100 mgを加えた後、 水素雰囲気下で室温にて 4.5時間撹拌した。 反応液をセ ライ トろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えて、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物 42のフリ一体 （高極 性成分） 32 mg (2 steps 収率 18%) 、 および表題化合物 のフリー体 （低極性 成分） 10 mg (2 steps 収率 5.4%) を得た。 これをそれぞれ酒石酸塩として表題 化合物 £2および を得た。
化合物
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.29-7.16 (m, 5H)， 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 12,9, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.38- 3.30 (m, 1H), 3.17-2.99 (m, 4H) , 2.87—2.55 (m, 4H) , 2.36 (d， J = 6.6 Hz, 2H), 2.25-1.91 (m, 4H) , 1.82—1.41 (m, 4H) , 1.30—1.24 (m, 1H), 0.85-0.80 (m, 1H), 0.53-0.49 (m, 2H)， 0.14-0.06 (m, 2H) (フリー体）
IR (cm-1) (KBr)
2928， 1663, 1498, 1456, 1376, 1325, 1292, 1236, 1185, 1153, 1127, 1037, 987, 918, 858, 802, 746, 700
Mass (El) ： 500 (M+)
化合物
1H-闘 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.33-7.17 (m, 5H) , 6.77 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 12.9, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.36— 3.25 (m, 3H), 3.07-3.00 (m, 2H)， 2.80-2.55 (m, 4H), 2.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26-1.38 (m, 9H) , 0.90—0.75 (m, 1H), 0.57-0.48 (m, 2H) , 0.15—0.09 (m, 2H) (フリー体）
IR (cm-1) (KBr) 2926, 1655, 1498, 1458， 1377, 1330, 1240, 1187, 1155, 1128, 1037, 986 921, 859, 750, 702
Mass (El) ： 500 (M+)
実施例 49
1-(17-シクロプロピルメチル -4, 5 α-エポキシ- 3， 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6jS-ィル） -3-ブチル -ピロリジン- 2-オン （ジァステレオマ一混合物） ■酒石 酸塩 （化合物 の合成
Figure imgf000135_0001
実施例 47-2、 48-2 記載の方法に準じて、 ベンジルブロミ ドの代わりにョ一ド ブタンを用いて、 表題化合物 45_のフリー体 16 mg (2 steps 収率 7.3%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 ^を得た。
'Η-關 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 13.2, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.48-3.24 (m, 2H)， 3.07
(d， J = 6.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.68-2.41 (m, 3H) , 2.37
(d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35-2.03 (m, 4H) , 1.86-1.23 (m, 11H), 0.94—0.78 (m,
4H)， 0.56-0.46 (m, 2H) , 0.16-0.08 (m, 2H) (フリー体)
IR (cm—1) (KBr)
2927， 2855, 1656, 1499, 1458， 1377, 1330, 1237, 1187, 1152, 1127, 1038, 986, 921, 859, 800， 747, 703
Mass (El) ： 466 (M+)
実施例 50
1-(17-シク口プロピルメチル -4, 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6 )8-ィル） -3-ベンジリデン-ピロリジン- 2-オン '酒石酸塩 （化合物 の合 成
Figure imgf000136_0001
実施例 45記載の方法に準じて、 1-(3 -ベンジルォキシ- Π-シクロプロピルメチ ル- 4, 5 -エポキシ - 14 -ヒドロキシ-モルヒナン- 6 -ィル） -ピロリジン - 2 -オンの 代わりに実施例 47-1 で得られた 1- (3-ベンジルォキシ -17-シクロプロピルメチ ル- 4, 5α-エポキシ - 14 -ヒドロキシ-モルヒナン- 6jS-ィル） -ピロリジン- 2-オンを 用いて、 表題化合物 50 のフリ一体 41 mg (4 steps 収率 10%) を得た。 これを 酒石酸塩として表題化合物 ^を得た。
1H-N R (ppm) (300 MHz, CDGI3)
7.49-7.28 (m, 6H)， 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.16 (ddd， J = 13.2, 8.2， 4.7 Hz, 1H)， 3.70- 3.52 (m, 2H), 3.12-2.98 (m， 4H) , 2.66-2.58 (m, 2H)， 2.38 (d， J = 6.3 Hz, 2H), 2.30-2.08 (m， 3H) , 1.71-1.44 (m, 4H) , 0.91-0.77 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 2H), 0.16-0.09 (m, 2H) (フリー体）
IR (cm一1) (KBr)
2935， 2822, 1671, 1642, 1496, 1461, 1376, 1323, 1295, 1156, 1116, 1035， 989, 923, 860, 760, 694
Mass (El) ： 498 (M+)
実施例 51
1- (17-シクロプロピルメチル -4,5び-エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6 -ィル） - 3-ブチリデン-ピロリジン- 2-オン，酒石酸塩 （化合物^ 1) の合成
Figure imgf000136_0002
実施例 45記載の方法に準じて、 1-（3-ベンジルォキシ -17-シクロプロピルメチ ル- 4， 5 -エポキシ -14 -ヒドロキシ-モルヒナン- 6 -ィル） -ピロリジン - 2 -オンの 代わりに実施例 47-1 で得られた 1 -（3 -べンジルォキシ -17 -シクロプロピルメチ ル -4, 5 Of-エポキシ- 14 -ヒドロキシ-モルヒナン- 6 -ィル） -ピロリジン - 2 -オン、 塩化ベンゾィルの代わりに酪酸クロリ ドを用いて、 表題化合物 のフリー体 29 mg (4 steps 収率 11%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物^ |_を得た。 1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49—6.40 (m, 1H), 4.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 13.7, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.61- 3.30 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.76—2.55 (m, 3H) , 2.38 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.30-2.04 (m, 4H) , 1.75—1.37 (m, 8H)， 1.00 - 0.77 (m, 4H) , 0.59-0.50 (m, 2H), 0.18—0.09 (m， 2H) (フリー体）
IR (cm—1) (KBr)
2926, 1656, 1499, 1450, 1376, 1331， 1289， 1238, 1187, 1152, 1127, 1036, 989, 921, 859, 747
Mass (El) ： 464 (M+)
実施例 52
1 - [17-シク口プロピルメチル- 4, 5 Of -エポキシ - 3, 14 -ジヒ ドロキシ -モルヒナ ン -6 -ィル] -3-フエネチリデン-ピロリジン- 2-オン '酒石酸塩 （化合物 の 合成
Figure imgf000137_0001
実施例 45記載の方法に準じて、 1 -（3 -ベンジルォキシ- 17-シクロプロピルメチ ル- 4, 5 -エポキシ- 14 -ヒドロキシ-モルヒナン- 6 -ィル） -ピロリジン- 2 -オンの 代わりに実施例 47 - 1 で得られた 1 -（3-ベンジルォキシ -17 -シクロプロピルメチ ル- 4, 5ひ-エポキシ - 14 -ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6)8-ィル） -ピロリジン -2 -オン、 塩化ベンゾィルの代わりにフエニルァセチルクロリ ドを用いて、 表題化合物 のフリー体 19 mg (4 steps 収率 6.2%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化 合物^を得た。
1H-圆 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.38-7.16 (m, 5H) , 6.75 (d J = 8.0 Hz, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J = 13.5, 8.0, 4.7 Hz, 1H), 3.65—3.44 (m, 3H) , 3.31-2.96 (m, 2H) , 2.83-2.74 (m, 1H), 2.68-2.43 (m, 2H) , 2.37 (d J = 6.3 Hz, 2H), 2.30—2.02 (m, 4H) , 1.68— 1.38 (m, 5H), 0.90-0.76 (m, 1H), 0.58-0.45 (m, 2H), 0.18—0.08 (m, 2H) (フリー体）
IR (cm-1) (KBr)
2925 1656, 1493, 1451, 1376, 1331, 1292, 1236, 1152, 1128, 1036 990, 921, 859, 746, 700
Mass (El) ： 512 (M+)
実施例 53 54
1- (17 -シク口プロピルメチル -4 5ひ-エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6 iS-ィル） -3- (4 -クロ口-フエノキシ）-ピロリジン- 2 -オン '酒石酸塩 （化合物 および ) の合成
Figure imgf000138_0001
および
6 -ナル卜レキサミン 1.06 g (3.09 mmol)を塩化メチレン 30 mL に溶解させ、 炭酸ナトリウム 820 mg (7.73 mmol), 4-クロ口- 2- (4 -クロロフ；!：ノキシ）酪酸ク ロリ ド 1.73 g (6.49 mmol)を加えて室温にて 24時間撹拌した。 その反応混合液 に飽和炭酸水素ナ卜リゥ厶水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を 合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生 成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ„ィ一にて精製 し、 6j8- (4-クロ口- 2 -（4-クロロフエノキシ）ブタンアミ ド） -17 -シクロプロピル メチル -4，5or-エポキシ-モルヒナン- 3, 14 -ジオール 116 mg (収率 6.5%) を得た。 本精製物 96 mg (0.18 mmol)を DMF 10 mL に溶解させ、 カリウム ブトキシ ド 100 mg (0.89 mmol)を加えて室温にて 70時間撹拌した。 その反応混合液に飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。 有機層を合わ せて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物 を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し表 題化合物 のフリー体 （高極性成分） 25 mg (収率 27%) 、 および表題化合物 _のフリー体 （低極性成分） 19 mg (収率 20%) を得た。 これをそれぞれ酒石酸 塩として表題化合物^および^を得た。
化合物^
1H -關 R (ppm) (300 MHz, GDCI3)
7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 7.9, 6.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 12.9, 8.2， 4.4 Hz, 1H), 3.63-3.46 (m, 2H)， 3.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 18.4 Hz, 1H)， 2.68-2.52 (m, 3H)， 2.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.30-2.06 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.55-1.42 (m， 3H)， 0.90—0.77 (m, 1H), 0.57—0.48 (m， 2H), 0.17—0.08 (m, 2H) (フリー体）
IR (cm"1) (KBr)
2926, 1686， 1490, 1451, 1331, 1299, 1240, 1187, 1152, 1128, 1091, 1037, 989, 922， 859， 825, 748
Mass (El) ： 536 (M+)
化合物^
1H-刚 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.24 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H)， 6.76 (d， J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 13.7, 8.2, 4.1 Hz, 1H), 3.63 (td， J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 3.43 (dt, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.69-2.52 (m, 3H) , 2.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.30-2.06 (m, 4H) , 1.76-1.40 (m, 4H) , 0.90—0.78 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 2H)， 0.18-0.10 (m, 2H) (フリー体）
IR (cm-1) (KBr)
2927, 1687， 1490, 1452, 1332, 1298, 1241, 1151, 1128, 1092, 1037， 989 921, 859, 826, 749
Mass (El) ： 536 (M+)
実施例 55
Λ 17 -（シク口プロピルメチル） - 4， 5ひ-エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシモルヒナ ン -6 ィル] -4, 5 -ジクロロフタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 の合成
Figure imgf000140_0001
実施例 11 記載の方法に準じて、 フタル酸無水物の代わりに 4， 5 -ジクロ口フタ ル酸無水物を用いて、 表題化合物 のフリー体 130 mg (収率 83%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.92 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.8Hz) , 6.63 (1H, d, J = 7.8Hz) , 5.11
(1H, d, J = 8.7 Hz), 4.05-4.08 (1H, m) , 3.11 (2H, t, J = 5.7Hz) , 3.03
(1H， s), 2.59-2.71 (3H, m) , 2.29—2.39 (3H, m) , 2.09—2.17 (2H, m) , 1.69- 1.73 (2H， m), 1.44一 1.48 (2H， m) , 0.86—0.88 (1H, m) , 0.53—0.55 (2H， m) ,
0.13-0.14 (2H, m) (フリー体)
Mass (ESI) ： 541 (M++1)
実施例 56
N- (17 -ァリル -4, 5 -ェポキシ -3， 14-ジヒ ドロキシモルヒナン -6 β -ィル） -4 -メ チルフタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 56) の合成
Figure imgf000141_0001
実施例 11 記載の方法に準じて、 6jS-ナルトレキサミンの代わりに 6jS-ナロキ サミン、 フタル酸無水物の代わりに 4 -メチルフタル酸無水物を用いて、 表題化合 物 ^ のフリー体 46 mg (収率 32%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 56 を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H， s) , 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.78
(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.76-5.86 (1H, m) , 5.16— 5.24 (3H, m), 4.05 (1H， ddd, J = 13.2， 8.5, 4.4 Hz), 3.15 (2H， d, J =
6.4 Hz), 3.10 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.51 (3H, s) , 2.54-2.96 (4H， m) ,
2.32 (1H, dt， J = 12.4, 4.9 Hz), 2.15 (1H, dt, J = 12.1, 3.7 Hz), 1.67-
1.70 (1H, m)， 1,43 - 1.53 (3H, m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 473 (M++1 )
実施例 57
Ah (17-ァリル- 4, 5 -ェポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシモルヒナン- 6 β -ィル） - 4 -ク ロロフタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 57) の合成
Figure imgf000141_0002
実施例 11 記載の方法に準じて、 6 -ナル卜レキサミンの代わりに 6 -ナロキ サミン、 フタル酸無水物の代わりに 4-クロロフタル酸無水物を用いて、 表題化合 物 のフリー体 66 mg (収率 44%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 57 を得た。 1H-N R (ppm) (300 MHz, GDCI3)
7.81 (1H, s)， 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.8Hz)
6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.75-5.86 (1H, m), 5.13-5,25 (3H, m)， 4.06 (1H， ddd, J = 13.1, 8.3, 4.5 Hz), 3.15 (2H， d, J = 6.6 Hz), 3.11 (1H, d, J = 19.8 Hz), 2.95 (1H, d, J = 5.4 Hz), 2.54- 2.80 (3H, m), 2.32 (1H, dt, J = 11.7, 3.6Hz) , 2.14 (1H， dt, J = 11.7, 3 .6 Hz), 1.68-1.72 (1H, m) , 1.26 - 1.53 (3H, m) (フリー体)
Mass (ESI) ： 493 (M++1)
実施例 58
Ι Π-了、)ル- 4, 5 -ェポキシ -3 , 14 -ジヒ ドロキシモルヒナン- 6 ;6 -ィル） -4 -フ ルオロフタルイミ ド ·酒石酸塩 （化合物 5 ） の合成
Figure imgf000142_0001
58
実施例 11 記載の方法に準じて、 6 -ナルトレキサミンの代わりに 6 -ナロ キサミン、 フタル酸無水物の代わりに 4 -フルオロフタル酸無水物を用いて、 表題 化合物 のフリー体 43 mg (収率 30%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化 合物 ^ を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.84 (1H， dd, J = 8.0, 4.4 Hz), 7.51 (1H, dd， J = 6.8, 2.2, Hz), 7.37 (1H, dt, J=8.4, 2.4 Hz), 6.76 (1H， d, J = 8.3 Hz), 6.64 (1H, d, J =8.3 Hz) , 5.75-5.85 (1H, m) , 5.13-5.23 (3H, m) , 4.05 (1H, ddd, J = 13.2, 8.5, 4.4 Hz), 3.14 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.11 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.94 (1H, d, J = 5.6 Hz), 2.53-2.82 (3H, m) , 2.23 (1H, dt, J = 12.0, 4.9 Hz)， 2.21 (1H, dt, J = 12.0, 4.9 Hz), 1.67—1.71 (1H, m) , 1.43-1.51 (3H, m) (フリー 体）
Mass (ESI) ： 477 ( ++1 ) 実施例 59
N- (17 -ァリル- 4, 5 α -ェポキシ -3， 14 -ジヒ ドロキシモルヒナン -6 β -ィル） -4, 5 - ジクロロフタルイミ ド '酒石酸塩 （化合物 59) の合成
Figure imgf000143_0001
実施例 11 記載の方法に準じて、 6iS-ナルトレキサミンの代わりに 6jS-ナロ キサミン、 フタル酸無水物の代わりに 4, 5-ジクロロフタル酸無水物を用いて、 表 題化合物 ^£ のフリー体 120 mg (収率 75%) を得た。 これを酒石酸塩として表 題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.91 (2H, s，） 6.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.65 (1H， d, J = 8.7 Hz), 5.74-5.86 (1H, m) , 5.16-5.25 (2H, m) , 5.12 (1H, d， J = 8.4Hz) , 4.05 (1H, ddd, J = 13.1, 8.3， 4.5Hz) , 3.15 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.11 (1H, d, J = 19.8 Hz), 2.95 (1H, d, J = 5.4 Hz), 2.54-2.78 (3H， m) , 2.31 (1H, dt， J = 11.7, 3.6Hz), 2.13 (1H, dt， J = 11.7, 3.6 Hz), 1.68-1.72 (1H, m) , 1.43- 1.53 (3H, m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 527 (M++1)
実施例 60、 61 .
17-ァリル- 4， 5 -エポキシ - 3， 14 -ジヒ ドロキシモルヒナン- 6 )S -ィル） -3 -メ チルフタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 、 および N- (17-ァリル- 4, 5 Of-ェポキ シ -3， 14-ジヒ ドロキシモルヒナン- 6 -ィル） -3-メチルフタルイミ ド '酒石酸塩 (化合物 II) の合成
Figure imgf000143_0002
60 61
実施例 11 記載の方法に準じて、 6jS-ナルトレキサミンの代わりに 6 -ナロキ サミン （ジァステレオマ一混合物） 、 フタル酸無水物の代わりに 3 -メチルフタル 酸無水物を用いて、 20時間加熱還流して、 表題化合物 ^ のフリー体 38 mg (収 率 26%) 、 および表題化合物 1 のフリー体 16 mg (収率 11%) を得た。 これら をそれぞれ酒石酸塩として表題化合物 および を得た。
化合物
Ή-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.67 (1H, d， J = 7.3 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.45 (1H， d, J = 7.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.75-5.85
(1H, m)， 5.16-5.23 (3H, m) , 4.05 (1H, ddd, J = 13.2, 8.5, 4.4 Hz), 3.14 (2H, d， J = 6,3 Hz), 3.11 (1H, d, J = 18.6 Hz), 2.69 (3H， s)， 2.54—2.96 (4H, m)， 2.31 (1H, dt, J = 12.4, 4.9 Hz), 2.15 (1H, dt, J = 12.0, 3.6 Hz), 1.67-1.70 (1H, m) , 1.43-1.51 (3H, m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 473 ( ++1)
化合物
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.68 (d， 1H, J = 7.4 Hz), 7.5.6 (t， 1H, J = 7.4 Hz), 7.45 (d， 1H, J = 7.4 Hz), 6.83 (d， 1H, J = 8. Hz) , 6.61 (d, 1H， J = 8.4 Hz) , 5.79—5.88 (m, 1H), 5.17-5.25 (m， 2H) , 4.82 (dt, 1H, J = 4.1 Hz, J = 14.0 Hz), 4.65 (d， 1H, J = 4.1 Hz), 3.12 (d, 2H, J = 6.3 Hz) , 3.11 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 2.98 (d， 1H, J = 6.6 Hz) , 2.57-2.71 (m, 1H), 2.69 (s, 3H) , 2.20—2.30 (m, 3H)， 1.77-1.89 (m, 2H) , 1.49-1.66 (m, 3H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 473 ( ++1)
実施例 62
/ -ァリル- 4, 5 or—エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシモルヒナン- 6 )S -ィル） -3-フ ルオロフタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 ） の合成
Figure imgf000145_0001
62
実施例 11 記載の方法に準じて、 6)8-ナルトレキサミンの代わりに 6 -ナ口 キサミン、 フタル酸無水物の代わりに 3-フルオロフタル酸無水物を用いて、 表題 化合物 のフリー体 42 mg (収率 29%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化 合物 ^ を得た。
1H-匪 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.74 (1H, dt, J = 7.7, 4.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.38 (1H， t, J = 8.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.65 (1H， d， J = 8.1 Hz), 5.76- 5.86 (1H, m), 5.15-5.24 (3H, m) , 4.06 (1H, ddd, J = 13.2, 8.5, 4.4 Hz), 3.14 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.10 (1H, d, J = 18.5 Hz), 2.94 (1H, d, J = 5.6 Hz), 2.78-2.85 (1H, m)， 2.63 (1H, dd， J = 18.4, 5.7 Hz), 2.56 (1H, dd， J = 11.6， 4.5 Hz), 2.31 (1H, dt, J = 12.5, 5.0 Hz), 2.15 (1H， dt, J = 12.0, 4.0 Hz), 1.68-1.72 (1H, m) , 1.45—1.52 (3H, m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 477 (M++1)
実施例 63
N- (17-ァリル- 4, 5 Of -ェポキシ- 3， 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 a -ィル） -3 -フ ルオロフタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 63) の合成
Figure imgf000145_0002
63
実施例 11 記載の方法に準じて、 6 -ナルトレキサミンの代わりに 6 -ナロキ サミン、 フタル酸無水物の代わりに 3-フルオロフタル酸無水物を用いて、 20時間 加熱還流して、 表題化合物 63 のフリー体 70 mg (収率 32%) を得た。 これを酒 石酸塩として表題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDGI3)
7.82-7.92 (m, 2H)， 7.54 (t, 1H, J = 7.4 Hz) , 6.98 (d， 1H, J = 8.2 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.95—6.04 (m, 1H), 5.33-5.42 (m, 2H) , 4.99 (dt, 1H, J = 4.1, 14.0 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.28 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.19 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 2.98 (d, 1H, J = 6.9 Hz) , 2.83 (1H, dd, J = 7.1, 18.5 Hz), 2.73-2.76 (m, 1H), 2.36—2.46 (m, 3H) , 1.39 - 2.00 (m, 4H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 477 ( ++1)
実施例 64
N- (17 -ァリル -4, 5 Of -ェポキシ -3, 14 -ジヒドロキシモルヒナン- 6 α -ィル） -フタ ルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 Μ) の合成
Figure imgf000146_0001
実施例 11 記載の方法に準じて、 6 -ナルトレキサミンの代わりに 6 -ナロキ サミンを用いて、 20時間加熱還流して、 表題化合物 のフリー体 24 mg (収率 26%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 M を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.81-7.85 (m, 2H)， 7.69-7.73 (m, 2H) , 6.82 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.59 (d， 1H, J = 8.2 Hz), 5.75-5.90 (m, 1H), 5.16-5.24 (m, 2H) , 4.83 (dt, 1H， J = 4.0, 14.2 Hz), 4.65 (d， 1H, J = 4.0 Hz) , 3.12 (d, 2H, J = 6.3 Hz) , 3.11 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 2.97 (d, 1H, J = 6.9 Hz) , 2.52-2.71 (m, 2H) , 2.17-2.34 (m, 3H) , 1.50—1.89 (m, 4H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 459 (M++1)
実施例 65
^(17-ァリル -4， 5 Of -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 Of-ィル） -4 -フ ルオロフタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 ) の合成
Figure imgf000147_0001
実施例 11 記載の方法に準じて、 6j8-ナルトレキサミンの代わりに 6 -ナロ キサミン、 フタル酸無水物の代わりに 4-フルオロフタル酸無水物を用いて、 20時 間加熱還流して、 表題化合物 のフリー体 70 mg (収率 32%) を得た。 これを 酒石酸塩として表題化合物 ^ を得た。
1H -關 R (ppm) (300 MHz, GDCI3)
7.84 (dd, 1H, J = 4.4, 8.2 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 2.2, 4.4 Hz), 7.37 (dt, 1H, J = 2.2, 8.2 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.3Hz) , 6.61 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.86—5.77 (m, 1H), 5.24-5.17 (m, 2H) , 4.85-4.79 (m, 2H)， 4.64—4.63 (m, 1H), 3.09-3.13 (m, 1H), 2.97 (d， 1H, J = 6.6Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 6.8, 18.4, Hz), 2.57 (m, 1H), 2.20—2.30 (m, 3H) , 1.79-1.87 (m, 1H)， 1.51-1.65 (m, 4H) (フリ一体）
Mass (ESI) ： 477 (M++1)
実施例 66
^(17-シク口プロピルメチル- 4， 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシモルヒナン- 6 -ィル） -フタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 66) の合成
Figure imgf000147_0002
実施例 11 記載の方法に準じて、 6 -ナルトレキサミンの代わりに 6ひ-ナルト レキサミンを用いて、 20時間加熱還流して、 表題化合物 のフリー体 46 mg (収率 22%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。 1H -國 R (ppm) (300 MHz, GDCI3)
7.81-7.87 (m, 2H) , 7.68-7.74 (m， 2H) , 6.81 (d， 1H, J = 7.9 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.08 (bs， 1H), 4.83 (dt, 1H, J = 3.9, 14.1 Hz), 4.65 (d, 1H J = 3.9 Hz), 3.15 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 3.07 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 2.69 (d, 1H， J = 6.6 Hz) , 2.63 (d, 1H, J = 6.9 Hz) , 2.43-2.19 (m, 5H)， 1.79-1.91 (m, 1H), 1.49一 1.69 (m, 3H) , 0.83—0.92 (m, 1H), 0,54—0.59 (m, 2H), 0.12-0.17 (m, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 473 ( ++1)
実施例 67
i/" (17 -シクロプロピルメチル- 4, 5 Of -ェポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 -ィル） -3-フルオロフタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 67) の合成
Figure imgf000148_0001
67
実施例 11 記載の方法に準じて、 6j8-ナルトレキサミンの代わりに 6 -ナルト レキサミン、 フタル酸無水物の代わりに 3-フルオロフタル酸無水物を用いて、 20 時間加熱還流して、 表題化合物 §2のフリー体 5 mg (収率 4%) を得た。 これを 酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H-N R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.74-7.67 (m， 2H) , 7.39 (t, 1H， J = 7.9 Hz) , 6.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.60 (d， 1H, J = 7.8 Hz), 4.82 (dt, 1H, J = 3.9， 14.1 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 3.16 (d， 1H, J = 6.6 Hz) , 3.08 (d, 1H, J = 18.3 Hz), 2.70 (d, 1H， J = 7.2 Hz), 2.64 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 2.21-2.42 (m, 5H) , 1.91- 1.53 (m， 4H), 0.86—0.88 (m, 1H), 0.54-0.59 (m, 2H) , 0.14—0.18 (m, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 491 (M++1)
実施例 68 -シク口プロピルメチル -4， 5ひ-エポキシ - 3, 14 -ジヒドロキシモルヒナン- 6び-ィル） -4 -フルオロフタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 ） の合成
Figure imgf000149_0001
68
実施例 11 記載の方法に準じて、 68-ナルトレキサミンの代わりに 6 -ナル トレキサミン、 フタル酸無水物の代わりに 4 -フルオロフタル酸無水物を用いて、 20時間加熱還流して、 表題化合物 のフリー体 102 mg (収率 34%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H -關 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
0.14 (dd, 2H, J = 9.6, 5.2 Hz), 0.55 (m, 2H) , 0.87 (m, 1H), 1.59 (m, 4H), 1.84 (dt, 1H, J = 14.4, 10.0 Hz), 2.24 (tt, 2H, J = 14.4, 9.6 Hz), 2.31 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 2.38 (ddd, 2H, J = 26.0， 12.8, 6.4 Hz), 2.64 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 2.68 (d, 1H， J = 7.2 Hz) , 3.07 (d, 1H, J = 18.8 Hz), 3.15 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 4.0 Hz) , 4.82 (brdt, 2H, J = 14.4, 4.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 6.81 (d, 1H， J = 8.4 Hz) , 7.38 (td, 1H, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz) (フリー体）
Mass (ESI) ： 491 (M++1)
実施例 69
（17 -シクロプロピルメチル -4, 5ひ-エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6)6 -ィル） -へキサヒ ドロフタルイミ ド '酒石酸塩 （化合物 69) の合成
Figure imgf000149_0002
69 実施例 11 記載の方法に準じて、 フタル酸無水物の代わりにへキサヒ ドロフ タル酸無水物を用いて、 表題化合物 のフリー体 34 mg (収率 47%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDGI3)
6.75 (d， 1H, J = 8.2 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.10 (d， 1H, J = 8.2 Hz), 3.98 (ddd, 1H, J = 4.5, 8.3, 13.1 Hz), 3.10 (d, 1H, J = 5.1 Hz) 3.04 (d, 1H， J = 18.4 Hz), 2.84-2.90 (m, 2H), 2.58-2.77 (m, 3H)， 2.28- 2.39 (m, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.23-1.94 (m, 14H), 0.83-0.85 (m, 1H), 0.51-0.57 (m, 2H) , 0.13-0.14 (m, 2H) (フリ一体)
Mass (ESI) ： 479 (M++1)
実施例 70
-シク口プロピルメチル -4, 5ひ-エポキシ- 3， 14-ジヒドロキシモルヒナン- 65 -ィル） -2， 3 -ジフエニルマレイミ ド■酒石酸塩 （化合物 70) の合成
Figure imgf000150_0001
70
実施例 11 記載の方法に準じて、 フタル酸無水物の代わりに 2，3-ジフエニル マレイン酸無水物、 DMFの代わりにトルエンを溶媒に用いて、 表題化合物 の フリー体 98 mg (収率 58%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 ； Ζ を得 1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.49 (d, 4H, J = 7.2 Hz), 7.33-7.39 (m, 6H) , 6.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.61 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.20 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.08 (ddd, 1H, J = 4.4, 8.2, 13.0 Hz), 3.13 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 3.06 (d， 1H, J = 18.4 Hz), 2.61-2.94 (m, 3H) , 2.31—2.40 (m, 3H)， 2.14 (dt, 1H, J = 3.2, 10.3 Hz), 1.71 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 1.47-1.53 (m, 3H) , 0.82-0.89 (m, 1H), 0.53— 0.55 (m, 2H), 0.13-0.14 (m, 2H) (フリ一体) Mass (ESI) ： 574 (M+)
実施例 71
^(17-シク口プロピルメチル- 4, 5 -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシモルヒナン- 6)8-ィル） -2 -フエ二ル-コハク酸イミ ド （ジァステレオマー混合物） ■酒石酸塩 (化合物 Z1) の合成
Figure imgf000151_0001
実施例 11 記載の方法に準じて、 フタル酸無水物の代わりに 2 -フ： I：二ル-コハ ク酸無水物、 DMFの代わりにトルエンを溶媒に用いて、 表題化合物 21のフリー 体 （ジァステレオマ一混合物） 113 mg (収率 78%) を得た。 これを酒石酸塩とし て表題化合物 21を得た。
1H-國 R (ppm) (300 MHz, CDGI3)
7.23-7.37 (m, 5H) , 6.73 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.60 (d， 1H, J = 8.0 Hz) ,
5.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.08 (m, 2H) , 3.10-3.27 (m, 2H) , 3.03 (d, 1H, J = 18.8 Hz), 2.58-2.87 (m, 4H), 2.31-2.38 (m, 3H)， 2.12(dt, 1H, J = 3.2
10.3 Hz), 1.68 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 1.37-1.50 (m, 3H) , 0.82-0.89 (m，
1H), 0.53-0.55 (m, 2H) , 0.13-0.14 (m, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 500 (M+)
実施例 72
^(17-シクロプロピルメチル - 4，5α-エポキシ- 3, 14 -ジヒドロキシモルヒナン- 6 -ィル） - 3, 4, 5， 6-テトラヒ ドロフタルイミ ド■ メタンスルホン酸塩 （化合物 72) の合成
Figure imgf000151_0002
72
実施例 11 記載の方法に準じて、 6j8-ナルトレキサミンの代わりに 6α-ナルト レキサミン、 フタル酸無水物の代わリに 3, 4, 5, 6 -テトラヒ ドロフタル酸無水物、 DMFの代わりにトルエンを溶媒に用いて、 22時間加熱還流して、 表題化合物 2^ のフリー体 18 mg (収率 13%) を得た。 これをメタンスルホン酸塩として表題化 合物 Lを得た。
'H-隱 R (ppm) (400 MHz, CDCI3)
6.79 (1H， d, J = 8.3 Hz), 6.57 (1H, d， J = 8.3 Hz), 4.61 (1H, dt, J = 14.2, 4.0 Hz), 4.55 (1H, m)， 3.12 (1H, d， J = 6.6 Hz), 3.05 (1H, d, J = 18.5 Hz), 2.6-2.7 (2H, m) , 2.2—2.4 (8H， m) , 2.05-2.10 (1H， m) , 1.7—1.8 (5H, m), 1.6 (1H, m) , 1.40-1.55 (2H, m) , 0.8—0.9 (1H, m) , 0.5—0.6 (2H, m), 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 476 (M+)
実施例 73
17 -ァリル- 4， 5 -エポキシ - 3, 14-ジヒ ドロキシモルヒナン- 6 -ィル） - 3, 4, 5, 6-テトラヒ ドロフタルイミ ド ' メタンスルホン酸塩 （化合物 73) の合成
Figure imgf000152_0001
73
実施例 11 記載の方法に準じて、 6jS-ナルトレキサミンの代わりに 6jS-ナロ キサミン、 フタル酸無水物の代わりに 3, 4， 5,6-テ卜ラヒ ドロフタル酸無水物、 DMFの代わりにトルエンを溶媒に用いて、 表題化合物 のフリー体 216 mg (収 率 71%) を得た。 これをメタンスルホン酸塩として表題化合物 2 を得た。
1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCI3)
1.35-1.46 (3H, m) , 1.64 (1H, m), 1.76 (4H, br), 2.26 (1H, dd, J = 12.4, 4.8 Hz), 2.33 (5H, br) , 2.54-2.65 (3H, m)， 2.92 (1H, br), 3.07 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.13 (3H, brd, J = 6.0 Hz) , 3.82 (1H， ddd, J = 12.8, 8.4, 4.8 Hz), 5.04 (1H， d, J = 8.4 Hz), 5.16 (2H, brd, J = 20.4 Hz),
5.20 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.80 (1H, ddt, J = 16.8, 10.0, 6.8 Hz), 6.62
(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.75 (1H, d， J = 8.0 Hz) (フリー体）
Mass (ESI) ： 463 (M++1)
実施例 74
/■(17 -ァリル- 4,5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシモルヒナン- 6 -ィル） - 3, 4, 5, 6 -テトラヒドロフタルイミ ド， メタンスルホン酸塩 （化合物 74) の合成
Figure imgf000153_0001
実施例 11 記載の方法に準じて、 6^8 -ナルトレキサミンの代わりに 6Qf-ナロ キサミン、 フタル酸無水物の代わリに 3, 4, 5, 6-テトラヒ ドロフタル酸無水物、 DMFの代わりにトルエンを溶媒に用いて、 20時間加熱還流して、 表題化合物 のフリー体 30 mg (収率 21%) を得た。 これをメタンスルホン酸塩として表題化 合物 2 を得た。
1H-關 R (ppm) (400 MHz, GDCI3)
6.81 (d， 1H, J = 8.1 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 5.83 (m， 1H), 5.22
(d， 1H， J = 17.3 Hz), 5.19 (d， 1H, J = 10.0 Hz), 4.60—4.64 (m, 1H), 4.56
(d， 1H, J = 3.2 Hz), 3.09-3.13 (m, 3H)， 2.97 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 2.65
(dd， 1H, J = 6.6, 16.8 Hz), 2.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 2.25—2.34 (m, 5H) , 2.06-2.13 (m, 1H), 1.77 - 1.82 (m, 4H) , 1.64 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 1.43-
1.54 (m, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 463 (M++1)
実施例 75
（17-シク口プロピルメチル -4， 5 Of-エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 -ィル） -2， 3-ジメチル-マレイミ ド .酒石酸塩 （化合物 75) の合成
Figure imgf000154_0001
6)3-ナルトレキサミン 100 mg (0.29 隱 ol)を酢酸 10mLに溶解させ、 2， 3-ジメ チルマレイン酸無水物 110 mg (0.88 咖 ol)を加えて、 125 °Cにて 20時間撹拌し た。 反応溶液を室温に放冷し、 反応混合液をエバポレーターにて濃縮した後、 反 応残査に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。 有 機層を合わせて、 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一にて精製し、 表題化合物 のフリー体 36 mg (収率 27%)を得た。 これを酒 石酸塩として表題化合物 Z ^を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, GDCi3)
6.73 (brs, 1H), 6.60 (brs, 1H), 5.02 (brd, 1H, J = 7.1 Hz), 3.81-3.87 (m, 1H)， 3.47 (brd, 1H， J = 5.4 Hz), 3.01-3.09 (brm, 2H) , 2.64 (brs, 2H) 2.59 (brs, 1H), 2.37 (brd, 2H, J = 6.4 Hz), 2.12 (brt, 1H, J = 12.2 Hz), 1.96 (s, 6H), 1.65 (brd, 1H, J = 13.2 Hz), 1.36-1.47 (brm, 3H), 0.84 (brs, 1H)， 0.52-0.54 (brm, 2H) , 0.13 (brs, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 451 (M++1 )
実施例 76
i~(17 -シク口プロピルメチル -4, 50f-エポキシ- 3， 14 -ジヒ ドロキシ -モルヒナ ン- 6 -ィル） - 2， 3-ジメチル-マレイミ ド '酒石酸塩 （化合物 2 ) の合成
Figure imgf000154_0002
実施例 75 記載の方法に準じて、 6)3-ナルトレキサミンの代わりに 6α-ナル トレキサミンを用いて、 表題化合物 のフリー体 8 mg (収率 7.5%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
6.78 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.1Hz), 4.61 (dt, 1H, J = 3.9, 14.2 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 3.9 Hz) , 3.12 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 3.04 (d, 1H, J = 18.3 Hz), 2.60—2.78 (brm, 2H)， 2.22-2.41 (m, 4H)， 1.99一 2.12 (m, 1H), 1.95(s, 6H), 1.74 - 1.83 (m, 1H), 1.58-1.66 (brm, 1H), 1.50 (dd, 1H, J = 9.3, 14.9 Hz), 1.37—1.44 (m, 1H)， 0.81-0.90 (m, 1H), 0.53—0.57 (m, 2H), 0.11-0.15 (m, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 451 (M++1)
実施例 77
1^(17-シク口プロピルメチル -4, 5 Of-エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6)8-ィル）-3， 4， 5, 6-テトラヒ ドロフタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物∑ の合 成
Figure imgf000155_0001
6)8-ナル卜レキサミン 113 mg (0.33 mmol)をクロ口ホルム 3.3 mLに溶解させ、 3,4， 5， 6-テトラヒドロフタル酸無水物 58 mg (0.38 國 ol)、 卜リエチルァミン 114 μし (0.82 mmol)を加えて、 室温にて 50分間撹袢した。 その後、 この反応溶液に トリェチルァミン 234 UL (1.68 mmol)、 無水酢酸 158 μΐ (1.68 mmol)を加え て、 1時間加熱還流した。 その後、 室温に放冷し、 反応混合液をエバポレーター にて濃縮した後、 メタノール 3 mし 28%アンモニア水 300 jULを加えて、 室温で 4時間攪拌した。 その後、 反応溶液に水を加えてクロ口ホルムにて抽出した。 有 機層を合わせて、 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 表題化合物 のフリー体 121 mg (収率 77%)を得た。 これをメ タンスルホン酸塩として表題化合物 を得た。
'H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
0.12 (2H, m), 0.52 (2H, m) , 0.84 (1H, m) , 1.43 (3H, m) , 1.65 (1H, m) , 1.76 (4H, br), 2.12 (3H, td, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.26-2.38 (7H, m) , 2.63 (3H, m) , 3.03 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.83 (1H， ddd, J = 13.2, 8.4, 3.6 Hz), 5.05(1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.60 (1H， d, J = 8.4 Hz) (フリー体）
Mass (ESI) ： 477 (M++1)
実施例 78
Λ^(17-シク口プロピルメチル -4, 5 α-エポキシ - 3, 14 -ジヒ ドロキシ -モルヒナ ン- 6 )8-ィル）- シス- 1,2, 3, 6-テトラヒ ドロフタルイミ ド ' メタンスルホン酸塩 (化合物 78) の合成
Figure imgf000156_0001
78
実施例 77 記載の方法に準じて、 3, 4,5,6 -テトラヒ ドロフタル酸無水物の代 わりにシス- 1,2,3,6-テトラヒドロフタル酸無水物を用いて、 表題化合物 の フリー体 13 mg (収率 11%) を得た。 これをメタンスルホン酸塩として表題化合 物 Z を得た。
1H -關 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
0.10 (2H， m), 0.51 (2H, m) , 0.83 (1H, m) , 1.12 (1H, t, J = 7.2 Hz), 1, 18 (1H, t, J = 7.2 Hz), 1.25 (1H, m) , 1.42 (2H, dd， J = 13.2, 3.0 Hz), 1.62 (2H, brdt, J = 13.2, 3.3 Hz), 2.07-2.24 (3H, m) , 2.28 (1H, dd, J = 12.3, 4.8 Hz), 2.35 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.55-2.69 (4H, m) , 3.05—3.09 (3H, m), 3.88 (1H, ddd, J = 13.2, 8.1, 4.8 Hz), 5.06 (2H, brd, J = 8.1 Hz), 5.91 (2H, t, J = 3.0 Hz), 6.59 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz) (フリー体） Mass (ESI) ： 477 (M++1)
実施例 79
V~(17 -シク口プロピルメチル- 4, 5 Of-エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 -ィル） - 1,2 -シク口プロパンジカルボイミ ド ' メタンスルホン酸塩 （化合 物 ^) の合成
Figure imgf000157_0001
実施例 77 記載の方法に準じて、 3,4,5,6 -テトラヒ ドロフタル酸無水物の代 わりに 1,2-シクロプロパンジカルボン酸無水物を用いて、 表題化合物 のフリ 一体 5 mg (収率 5%) を得た。 これをメタンスルホン酸塩として表題化合物 Zi を得た。
1H-國 R (ppm) (300 MHz, CDC!3)
0.18 (2H, m), 0.57 (2H, m) , 0.89 (3H， m) , 1.25—1.45 (8H, m) , 1.53 (1H ddd, J = 12.9, 7.8, 4.5 Hz), 1.69 (1H, brd, J = 13.5 Hz), 2.19 (1H, m) , 2.32-2.45 (2H, m) , 2.48 (2H, dd, J = 7.8, 3.6 Hz), 2.61-2.70 (2H， m) , 3.70 (1H, m), 4.99 (1H, d， J = 8.1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz) (フリー体）
Mass (ESI) ： 437 (M++1)
実施例 80
Λ 17-シク口プロピルメチル -4, 5な-エポキシ - 3， 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6 )3-ィル）- 2, 3-ピリジンジカルボイミ ト、 メタンスルホン酸塩 (化合物 80) の合成
Figure imgf000157_0002
80
6j8-ナルトレキサミン 113 mg (0.33 mmol)をクロ口ホルム 3.3 mLに溶解させ 2, 3-ピリジンジカルボン酸無水物 57 mg (0.38 mmol), 卜リエチルァミン 136 [l (0.96 mmol)を加えて、 室温にて 2時間撹拌した。 その後、 この反応溶液にトリェ チルァミン 227 L (1.63 mmol)、 無水酢酸 154 μ L (1.63 mmol)を加えて、 3 時間加熱還流した。 室温に放冷し、 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を 加えてクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて、 水、 飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗反応物を得た。
この反応物をァセトン 3 mLに溶解させ、 3N 塩酸 1.5 mLを加えて、 27時間加 熱還流した。 その後、 反応溶液に水を加えてクロ口ホルムにて抽出した。 有機層 を合わせて、 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製し、 表題化合物 のフリー体 13 mg (収率 8%)を得た。 これをメタンス ルホン酸塩として表題化合物 を得た。
1H-關 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
0.13 (2H, m), 0.54 (2H, m) , 0.87 (1H, m)， 1.49 (3H, m) , 1.73 (2H, brd, J = 13.2 Hz), 1.99 (1H, d, J = 16.1Hz), 2.38 (5H, m) , 2.67 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.15 (1H, br) , 4.15 (1H, ddd, J = 12.7 ,8.8 ,4.8 Hz), 5.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.62 (1H, d， J = 8.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.6, 5.1 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz) (フリー体）
Mass (ESI) ： 474 (M++1)
実施例 81
2-(17-シク口プロピルメチル- 4, 5 Of-エポキシ- 3， 14 -ジヒ ドロキシ -モルヒナ ン -6 iS-ィル） - 4-フルォロ- 2, 3 -ジヒドロ-イソインドール - 1 -オン■メタンスルホ ン酸塩 （化合物 の合成
Figure imgf000159_0001
81
実施例 25および 28 記載の方法に準じて、 /^(17 -シクロプロピルメチル- 4,5 -エポキシ - 3， 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナン -6jS-ィル） -フタルイミ ドの代わり に、 実施例 17で得られた -シクロプロピルメチル -4, 5 -エポキシ - 3， 14-ジ ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6j8-ィル） -3 -フルォ口-フタルイミ ドを用いて、 表題化 合物 ϋ のフリー体 11 mg (収率 13% : 2steps) を得た。 これをメタンスルホン 酸塩として表題化合物 を得た。
1H -關 R (ppm) (300 MHz, CDGI3)
0.14 (2H, m), 0.54 (2H， m) , 0.85 (1H, m)， 1.47-1.73 (4H， m) , 2.13—2.29 (4H, m), 2.38 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.59-2.67 (2H, m) , 3.05 (1H, d, J = 18.9 Hz), 3.10 (1H, d， J = 5.4 Hz), 4.25 (1H, ddd, J = 13.5, 8.1, 4.8 Hz), 4.53 (3H, m), 4.68 (1H, d， J = 7.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.42-7.49 (1H, m) , 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz) (フリー体）
Mass (ESI) ： 477 (M++1)
実施例 82
2 -（17 -シク口プロピルメチル- 4, 5α-エポキシ -3, 14 -ジヒ ドロキシ -モルヒナ ン- 6 jS-ィル） - 6 -フルォロ- 2, 3-ジヒ ドロ-ィソィンドール -1-オン ' メタンスルホ ン酸塩 （化合物 82) の合成
Figure imgf000159_0002
82
実施例 25および 28 記載の方法に準じて、 ^(17-シクロプロピルメチル-4,5 or-エポキシ - 3， 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6j8-ィル） -フタルイミ ドの代わり に、 実施例 16で得られた^ (17 -シク口プロピルメチル -4, 5 Of -エポキシ- 3, 14-ジ ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6)5-ィル） - 4 -フルォ口-フタルイミ ドを用いて、 表題化 合物 ½ のフリー体 19 mg (収率 25%： 2steps) を得た。 これをメタンスルホン 酸塩として表題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDGI3)
0.13 (2H, m), 0.53 (2H, m) , 0.85 (1H， m)， 1.47-1.72 (4H, m) , 2.15—2.27 (4H， m), 2.39 (2H， d， J = 6.3 Hz), 2.59-2.67 (2H, m) , 3.06 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.12 (1H， d, J = 5.4 Hz), 4.23 (1H， ddd, J = 12.9, 8.4， 3.6 Hz), 4,46 (3H, m), 4.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.77 (1H， dd, J = 8.1， 1.5 Hz), 7.11-7.82 (3H, m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 477 (M++1)
実施例 83
2- (17-シク口プロピルメチル -4, 5 -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ -モルヒナ ン -6 jS-ィル） -2, 3, 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ-ィソインドール - 1 -オン■酒石酸塩 (化合物 83) の合成
Figure imgf000160_0001
実施例 25および 28 記載の方法に準じて、 （17 -シクロプロピルメチル- 4, 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ -モルヒナン- 6^-ィル） -フタルイミ ドの代わり に、 実施例 77で得られた^ (17 -シク口プロピルメチル- 4,5 -エポキシ- 3, 14 -ジ ヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル） -3, 4, 5， 6-テトラヒ ドロフタルイミ ドを用いて、 表題化合物 のフリー体 16 mg (収率 43% : 2steps) を得た。 これをメタンス ルホン酸塩として表題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCI3)
6.75 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 8.3 Hz) 4.54 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.06 (ddd, J = 4.5, 8.3, 13.1 Hz), 3.93 (d, 1H, J = 18.8 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 18.8 Hz), 3.09 (bs， 1H)， 3.03 (d， 1H, J = 18.3 Hz), 2.65-2.59 (m, 2H)， 2.06—2.39 (m, 9H) , 1.47-1.74 (m, 8H) , 0.83-0.85 (m, 1H), 0.52-0.54 (m, 2H) , 0.13—0.14 (m, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 463 (M++1 )
実施例 84
2- (17-7リル -4, 5 Of -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ -モルヒナン- 6 )S -ィル） - 2, 3, 4， 5, 6， 7 -へキサヒドロ-ィソインドール - 1-オン■ メタンスルホン酸塩 （化合 物 84) の合成
Figure imgf000161_0001
84
実施例 25および 28 記載の方法に準じて、 ^(17 -シクロプロピルメチル- 4, 5 0T -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 jS-ィノレ）-フタルイミ ドの代わリ に、 実施例 73で得られた Λ 17-ァリル -4, 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モル ヒナン- 6 i8-ィル） -3,4,5, 6-テトラヒドロフタルイミ ドを用いて、 表題化合物 M のフリー体 77 mg (収率 52%： 2steps) を得た。 これをメタンスルホン酸塩とし て表題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (400 MHz, GDCI3)
1.41-1.80 (8H， m), 2.07-2.29 (7H， m)， 2.51 (1H, br) , 2.60 (1H， dd, J = 18.0, 5.6 Hz), 2.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.07 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.12 (3H, brd, J = 6.0 Hz), 3.88 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.96 (1H, d, J = 18.8 Hz), 4.15 (1H, ddd, J = 12.8， 7.6, 4.4 Hz), 4.45 (1H, d， J = 8.0 Hz), 5.15 (2H, brd, J = 10.0 Hz), 5.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.79 (1H, ddt, J = 16.8, 10.0, 6.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz) (フリー体)
Mass (ESI) ： 449 (M++1) 実施例 85
2 -（17 -ァリル -4, 5 α-エポキシ- 3， 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 -ィル） - 2, 3, 4， 5, 6， 7-へキサヒ ドロ-イソインドール- 1-オン■酒石酸塩 （化合物 の 合成
Figure imgf000162_0001
実施例 25および 28 記載の方法に準じて、 ^(17-シクロプロピルメチル - 4,5 -エポキシ -3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6/8-ィル） -フタルイミ ドの代わり に、 実施例 74で得られた / 17-ァリル- 4, 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モル ヒナン- 6 -ィル） - 3, 4， 5, 6-テトラヒ ドロフタルイミ ドを用いて、 表題化合物 のフリー体 8 mg (収率 40%： 2steps) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合 物 ^ を得た。
1H-圆 R (ppm) (400 MHz, CDCI3)
6.74 (d， 1H, J = 8.3 Hz), 6.57 (d, 1H， J = 8.3 Hz), 5.80—5.84 (m， 1H)， 5.18-5.25 (m, 2H)， 4.86 (d， 1H, J = 2.0 Hz) , 4.78-4.82 (m, 1H)， 3.70-
3.77 (m, 2H)， 3.09-3.15 (m, 3H), 2.96 (d， 1H, J = 7.0 Hz) , 2.57-2.67 (m,
2H)， 2.25-2.30 (m, 5H)， 1.73-1.87 (m, 5H) , 1.48-1.57 (m， 2H) , 1.25-1.29
(m, 3H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 449 (M++1)
実施例 86
2 -（17-ァリル -4,5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ -モルヒナン -6 β -ィル） - 2,3-ジヒドロ-イソインドール- 1-オン '酒石酸塩 （化合物 86) の合成
Figure imgf000162_0002
86
実施例 25および 28 記載の方法に準じて、 （17 -シクロプロピルメチル- 4， 5 -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 j8-ィル） -フタルイミ ドの代わり に、 実施例 13で得られた yiHn-ァリル- 4， 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モル ヒナン- 6 )8-ィル） -フタルイミ ドを用いて、 表題化合物 1^のフリー体 10 mg (収率 6.9%： 2steps) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。 Ή-NMR (ppm) (400 MHz, CDCI3)
7.85 (1H, m), 7.5—7.6 (1H, m) , 7.4-7.5 (2H, m) , 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.75—5.85 (1H, m) , 5.15-5.25 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.54 (1H， d, J = 16.6 Hz), 4.46 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.25-4.30 (1H, m) , 3.15 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.10 (1H， d, J = 18.3 Hz), 2.94 (1H, d, J = 5.6 Hz), 2.5-2.7 (2H, m) , 2.2-2.3 (3H, m) , 1.5-1.7 (5H, m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 445 ( ++1 )
実施例 87
2-(17-ァリルー 4, 5ひ-エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 α -ィル） - 2,3 -ジヒ ドロ-イソインドール- 1-オン■酒石酸塩 （化合物 87) の合成
Figure imgf000163_0001
87
実施例 25および 28 記載の方法に準じて、 （17 -シクロプロピルメチル -4,5 -エポキシ -3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 i8-ィル） -フタルイミ ドの代わり に、 実施例 64で得られた Λ<"(Π -ァリル- 4, 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モル ヒナン- 6 Of-ィル） -フタルイミ ドを用いて、 表題化合物 ^2のフリー体 7 mg (収 率 13%： 2steps) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 ^2を得た。
1H-N R (ppm) (400 MHz, CDCI3)
7.90 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.60 (d, 1H J = 8.1 Hz), 5.80-5.87 (m, 1H)， 5.18-5.25 (m, 2H) , 4.95—5.02 (m, 2H) , 4.69 (d, 1H, J = 17.3 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 17.3 Hz), 3.10-3.15 (m, 3H) , 2.98 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 7.6, 18.4 Hz), 2.56 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 2.26-2.28 (m, 2H) , 1.85-1.91 (m, 1H), 1.49—1.60 (m, 5H) (フ リ一体）
Mass (ESI) ： 445 (M++1)
実施例 88、 89
2 - (17-ァリル- 4， 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナン -6 β -ィル） - 7 - フルォロ- 2, 3-ジヒ ドロ-ィソインドール- 1 -オン■ メタンスルホン酸塩 （化合物 88) 、 および 2- (17-ァリル- 4,5α-エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 ^-ィル） -4-フルオロ- 2, 3-ジヒ ドロ-イソインドール- 1-オン■ メタンスルホン酸 塩 （化合物 89) の合成
Figure imgf000164_0001
88 89
実施例 25および 28 記載の方法に準じて、 ^(17-シクロプロピルメチル-4,5 -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 )S-ィル） -フタルイミ ドの代わり に、 実施例 62で得られた^ (17 -ァリル- 4， 5 -エポキシ- 3， 14-ジヒドロキシ-モル ヒナン- 6)3-ィル） - 3 -フルォ口-フタルイミ ドを用いて、 表題化合物 ^ のフリー 体 23 mg (収率 8%： 2steps) 、 および表題化合物 のフリー体 52 mg (収率 15%： 2steps) を得た。 これらをそれぞれメタンスルホン酸塩として表題化合物 88 、 および表題化合物 i£を得た。
化合物 ^
1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCI3)
1.45-1.68 (3H, m) , 2.12-2.33 (4H, m) , 2.55 (1H, m) , 2.64 (1H, dd, J = 18.6， 5.8 Hz), 2.94 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.09 (1H, d, J = 18.6 Hz) , 3.14 (3H, brd, J = 6.4 Hz) , 4.25 (1H, ddd, J = 13.2, 8.6, 4.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.52 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4,67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.13-5.26 (3H, m) , 5.81 (1H, m) , 6.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20-7.68 (3H， m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 463 (M++1)
化合物 ^
1H -關 R (ppm) (400 MHz, CDCI3)
1.45-1.72 (3H, m) , 2.20-2.32 (4H, m) , 2.54 (1H, br) , 2.64 (1H， dd, J = 18.6, 5.8 Hz), 2.93 (1H， d, J = 5.8 Hz), 3.10 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.15 (3H, brd, J = 6.4 Hz), 4.27 (1H, m) , 4.44—4.68 (3H, m) , 5.19 (3H, m) , 5.81 (1H， m), 6.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06- 7.55 (3H, m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 463 (M++1)
実施例 90
2- (17-ァリル- 4, 5 Of-エポキシ - 3, 14 -ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル） - 6 - フルォロ- 2, 3 -ジヒ ドロ-ィソインドール- 1-オン■ メタンスルホン酸塩 (化合物 90) の合成
Figure imgf000165_0001
実施例 25および 28 記載の方法に準じて、 （17 -シクロプロピルメチル- 4, 5 0?-エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 )3-ィル） -フタルイミ ドの代わり に、 実施例 58で得られた Λ 17-ァリル -4， 5ひ-エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキジ-モル ヒナン- 6 -ィル） -4-フルォ口-フタルイミ ドを用いて、 表題化合物 ^ のフリー 体 86 mg (収率 48%： 2steps) を得た。 これをメタンスルホン酸塩として表題化 合物 を得た。
1H -關 R (ppm) (400 MHz, CDCI,) 1.48 (1H, m), 1.56 (1H, m) , 1.67 (1H, m), 2.08-2.29 (4H, m) , 2.53 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 18.4, 5.6 Hz), 2.93 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.10 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.14 (3H, brd, J = 6.8 Hz), 4.23 (1H, m) 4.40-4.51 (2H, m) , 4.66 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 5.15—5,24 (3H， m) , 5.81 (1H ddt, J = 23.2, 16.8, 6.4 Hz), 6.62 (1H， d， J = 8.4 Hz), 6.77 (1H， d, J = 8.4 Hz) 7.03-7.75 (3H, m) (フリー体)
Mass (ESI) ： 463 (M++1)
実施例 91
/H14 -ァセトキシ -Π-シクロプロピルメチル -4, 5 -エポキシ- 3-ヒ ドロキシモ ルヒナン - 6iS-ィル） -フタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 91) の合成
Figure imgf000166_0001
実施例 11で得られた （17-シク口プロピルメチル- 4, 5 α-エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 -ィル） -フタルイミ ド 100 mg (0.21 mmol)をピリジン 2.5 mLに溶解させ、 無水酢酸 5.0 mLを加えて、 80 °Gにて 24時間攪拌した。 反応 液を濃縮した後、 トルエン 5 mLを加えて濃縮する操作を 5回繰り返して、 粗生成 物として （3， 14-ジァセトキシ -17 -シクロプロピルメチル -4， 5ひ-エポキシ-モル ヒナン- 6 jS-ィル) -フタルイミ ドを得た。
この粗生成物をエタノール 10 mLに溶解させ、 28%アンモニア水溶液 1 mLを 加えて、 室温にて 1時間攪袢した。 その反応混合液に水を加えて酢酸ェチルにて 抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し表題化合物 Lのフリー体 50 mg (収率 46% : 2st印 s) を 得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCI3) 7.8-7.9 (2H, m), 7.7—7.8 (2H, m) , 6.77 (1H, d， J = 8.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.39 (1H， d, J = 5.2 Hz), 4.0— 4.1 (1H, m), 3.08 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.65—2,70 (2H, m) , 2.4-2.6 (3H, m), 2.25-2.35 (2H， m) , 2.22 (3H, s) , 2.14 (1H, dt, J = 11.9, 3.9 Hz), 1.4-1.5 (3H, m), 0.7-0.8 (1H, m) , 0.5 (2H, m) , 0.05-0.10 (2H, m) (フリー 体）
Mass (ESI) ： 514 (M+)
実施例 92
■(14-ァセトキシ- 17-ァリル- 4,50f-エポキシ- 3-ヒドロキシモルヒナン- 6 iS - ィル） -フタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 92) の合成
Figure imgf000167_0001
92
実施例 91 記載の方法に準じて、 ^(17 -シクロプロピルメチル -4， 5 Of -ェポキ シ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 j8-ィル） -フタルイミ ドの代わりに、 実施例 13で得られた^ (17 -ァリル- 4， 5 or-エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 8 -ィル） -フタルイミ ドを用いて、 表題化合物 ^ のフリー体 66 mg (収率 30%： 2steps) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCI3)
7.8-7.9 (2H, m), 7.7-7.8 (2H， m) , 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.7-5.8 (1H, m) , 5.1—5.2 (2H， m) , 5.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.05—4.15 (1H, m)， 3.05-3.15 (2H, m) , 2.4-2.7 (5H, m), 2.22 (3H, s)， 2.1-2.2 (2H, m) , 1.7 (1H, m)， 1.4-1.5 (2H m) (フリー体）
Mass (ESI) ： 500 (M+)
実施例 93 Λ 14-ァセトキシ- 17-シクロプロピルメチル -4, 5 Of-エポキシ - 3-ヒ ドロキシモ ルヒナン- 6 ^-ィル）- 2, 3,4, 5， 6, 7-へキサヒ ドロ-イソインドール - 1 -オン■酒石 酸塩 （化合物 £ ) の合成
Figure imgf000168_0001
実施例 91 記載の方法に準じて、 ^(17-シクロプロピルメチル -4， 5 Of -ェポキ シ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ -モルヒナン -6 -ィル） -フタルイミ ドの代わりに、 実施例 83で得られた 2-(17-シクロプロピルメチル -4, 5 -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ - モルヒナン- 6 j8-ィル） - 2， 3， 4, 5, 6, 7-へキサヒ ドロ-ィソインドール - 1-オンを用 いて、 表題化合物 ϋのフリー体 38 mg (収率 58%： 2steps) を得た。 これを酒 石酸塩として表題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCI3)
6.76 (d， 1H, J = 8.2 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.35 (m, 1H)， 3.91 (s, 2H) , 3.03-3.08 (m, 2H)， 2.49-2.74 (m, 3H)， 2.16-2.35 (m, 11H), 1.95—2.04 (m, 1H), 1.71-1.73 (m， 3H)， 1.35— 1.49 (m, 4H)， 0.73-0.80 (m, 1H), 0,46—0.58 (m, 2H), 0.08—0.09 (m, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 504 (M+)
実施例 94
/l 4,5Qf-エポキシ - 3, 14 -ジヒ ドロキシ -17-プロピル-モルヒナン -6 β -ィル） - フタルイミ ド '酒石酸塩 （化合物 ) の合成
Figure imgf000168_0002
94
実施例 13で得られた Λ 17 -ァリル- 4,5 -エポキシ- 3， 14 -ジヒ ドロキシ -モ ルヒナン一 6 ーィル）—フタルイミ ド 50 mg (0.11 mmol)をジクロロメタン 10 mL に溶解させ 10% Pd/C 10mgを加えて、 水素雰囲気下で室温にて 8時間攪拌した。 反 応液をセライ ト濾過して、 濾液を濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し表題化合物 のフリー体 49 mg (収率 100%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。
H-N R (ppm) (400 MHz, CDGI3)
7.8-7.9 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m) , 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.0—4.1 (1H, m) , 3.10 (1H, d， J = 18.5 Hz), 2.7-2.9 (2H, m) , 2.54 (1H, dd, J = 12.0, 4.0 Hz), 2.3-2.5 (4H, m), 2.15 (1H, m ), 1.4-1.7 (6H， m) , 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz) (フリ 一体）
Mass (ESI) ： 461 (M++1)
実施例 95 - 1
（4, 5 α-エポキシ - 3 -メ トキシ- 17-メチル-モルヒナン- 6 iS -ィル） -フタルイミ ド （化合物 295) の合成
Figure imgf000169_0001
295
トルエン- 4-スルホン酸-（4，5 -エポキシ- 3-メ トキシ- Π-メチル-モルヒナ ン -6iS-ィル） -エステル 321 mg (0.70 mmol)を DMF 15 mLに溶解させフタルイミ ドカリウム 196 mg を加えて、 80 °Gにて 15時間攪袢し、 さらに 140 °Cにて 20時 間攪拌した。 反応液を室温に放冷し、 反応混合液に水を加えてクロ口ホルムにて 抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し表題化合物 116 mg (収率 38%) を得た。 Mass (ESI) ： 431 (M++1)
実施例 95-2
/ih(4, 5a -ェポキシ- 3-ヒ ドロキシ -17-メチル-モルヒナン -6 -ィル） -フタルイ ミ ド■酒石酸塩 （化合物 95) の合成
Figure imgf000170_0001
95
実施例 95 - 1 で得られた ^(4,5 Of-エポキシ- 3-メ トキシ- 17-メチル -モルヒナ ン- 6 jS-ィル） -フタルイミ ド 44 mg (0.10 mmol)を塩化メチレン 5 mL に溶解さ せ、 -30 °Cにて三臭化ホウ素 0.32 mL を加えて、 0 °Cにて 3 時間攪拌した。 そ の後この反応液にアンモニア水溶液 2 mLを加えて 1 時間撹拌した。 そののちこ の反応混合液に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し た。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜で精製 し、 表題化合物 ^のフリー体 16 mg (収率 37%) を得た。 これを酒石酸塩とし て表題化合物^を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDGI3)
7.97-8.03 (m， 2H)， 7.86-7.92 (m, 2H) , 6.78 (d, 1H, J = 8.2Hz) , 6.63 (d 1H, J = 8.2 Hz), 5.07 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 4.12-4.20 (ddd, 1H, J = 4.1, 8.2, 13.2 Hz), 3.33-3.75 (m， 1H), 3.18 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 2.77 (dd， 1H, J = 3.2, 11.7 Hz), 2.52-2.53 (m, 5H)， 2.31-2.45 (m， 2H) , 2.16 (dt, 1H, J = 4.7, 12.3 Hz), 1.71—1.87 (m, 3H) , 1.21-1.34 (m, 1H) (フリー体） Mass (ESI) 417 (M++1)
実施例 96
Λ 17 -シク口プロピルメチル- 4，5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 iS-ィル） - 3 -ヒ ドロキシ-フタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 96) の合成
Figure imgf000171_0001
96
実施例 11 記載の方法に準じて、 フタル酸無水物の代わりに 3 -ヒ ドロキシフ タル酸無水物を用いて、 表題化合物 のフリー体 23 mg (収率 16%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H -關 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
9.03 (brs, 1H), 7.62 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.25 (dd, 2H, J = 7.3, 16.4 Hz), 6.60 (dd, 2H, J = 7.8, 14.4 Hz), 5.04 (d， 1H, J = 8.2 Hz), 3.77- 3.85 (m, 1H)， 3.34 (brs, 1H)， 2.98-3.07 (m, 2H) , 2.31-2.64 (m, 4H) , 1.96-2.02 (m, 1H), 1.57 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 1.41-1.43 (m, 2H) , 1.25 (d 1H, J = 10.3 Hz), 0.79-0.93 (m, 1H), 0.48 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 0.14 (d， 2H， J = 4.4 Hz) (フリー体）
Mass (ESI) ： 489 (M++1)
実施例 97 - 1
Λ 17-シクロプロピルメチル -4, 5 -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 iS-ィル） - 3 -二トロ-フタルイミ ド （化合物 297) の合成
Figure imgf000171_0002
297
実施例 11 記載の方法に準じて、 フタル酸無水物の代わりに 3-ニトロフタル酸 無水物を用いて、 粗生成物として表題化合物 151 mgを得た。
Mass (ESI) ： 518 (M++1)
実施例 97-2
^■(17 -シク口プロピルメチル -4, 5ひ-エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 -ィル） -3-ァミノ-フタルイミ ド■ メタンスルホン酸塩 （化合物 ） の合
Figure imgf000172_0001
97
実施例 97- 1で粗生成物として得られた^ (17-シクロプロピルメチル- 4， 5 Of-ェ ポキシ - 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6^-ィル） - 3 -二トロ-フタルイミ ド 150 mgをメタノール 10 mLに溶解させ 10% Pd/C 20 mgを加えて、 水素雰囲気下で室温 にて 7時間攪拌した。 反応液をセライ ト濾過して、 濾液を濃縮して粗生成物を得 た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し表題化 合物 のフリー体 22 mg (収率 10% : 2steps) を得た。 これをメタンスルホン 酸塩として表題化合物 aを得た。
1H-N R (ppm) (400 MHz, CDC 13)
7.92 (s, 2H), 6.76 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 5.11 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.05-4.08 (m, 1H), 3.11 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.03 (s, 1H), 2.59-2.71 (m, 3H) , 2.29-2.39 (m, 3H)， 2.09-2.17 (m, 2H) , 1.69- 1.73 (m, 2H), 1.44—1.48 (m, 2H)， 0.86—0.88 (m, 1H), 0.53-0.55 (m, 2H) , 0.13-0.14 (m, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 488 (M++1)
実施例 98-1
yi^(17 -シクロプロピルメチル -4,5 -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6 )8-ィル） -4-ニトロ-フタルイミ ド （化合物 298.) の合成
Figure imgf000172_0002
298 実施例 11 記載の方法に準じて、 フタル酸無水物の代わりに 4-ニトロフタル 酸無水物を用いて、 粗生成物として表題化合物を得た。
Mass (ESI) ： 518 (M++1)
実施例 98-2
Λ^(17 -シクロプロピルメチル -4, 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 -ィル） - 4 -アミノ-フタルイミ ド '酒石酸塩 （化合物 98) の合成
Figure imgf000173_0001
実施例 97-2 記載の方法に準じて、 -シク口プロピルメチル- 4, 5 -ェポ キシ -3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 iS-ィル） -3 -二トロ-フタルイミ ドの代わ りに実施例 98-1で粗生成物として得られた^ (17 -シクロプロピルメチル- 4, 5 - エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル） -4-二卜ロ-フタルイミ ドを 用いて、 表題化合物 ^ のフリー体 10 mg (収率 15%： 2steps) を得た。 これを 酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.56 (brs, 1H)， 7.00 (brs, 1H), 6.72-6.80 (brm, 2H), 6.60 (brs， 1H), 5.12 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.40-4.58 (m, 2H) , 4.00 (brs, 1H), 3.70 (brs, 1H), 2.86-3.07 (m, 3H) , 2.63-2.95 (m, 2H)， 2.34 (brs, 1H), 1.23-2.11 (m, 4H)， 0.86 (brs, 1H), 0.50 (brs, 2H), 0.11 (brs, 2H) (フリー体)
Mass (ESI) ： 488 (M++1)
実施例 99-1
/ΗΠ -ァリル- 4, 5 -エポキシ - 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナン -6 β -ィル） -4 - ニトロ-フタルイミド （化合物 299) の合成
Figure imgf000174_0001
299
実施例 11 記載の方法に準じて、 6 -ナルトレキサミンの代わりに 6)5-ナロキ サミン、 フタル酸無水物の代わりに 4-ニトロフタル酸無水物を用いて、 粗生成物 として表題化合物を得た。
Mass (ESI) ： 504 (M++1)
実施例 99 - 2
Ν~(ΧΙ-Ύリル- 4， 5 Of-エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 )3 -ィル） - 4 - ァミノ-フタルイミ ド ·酒石酸塩 （化合物 ) の合成
Figure imgf000174_0002
99
実施例 99 - 1 で粗生成物として得られた （17-ァリル- 4, 5 -エポキシ - 3， 14 - ジヒドロキシ-モルヒナン -6 β -ィル） -4-二トロ-フタルイミ ド をエタノールに溶 解させスズクロリ ド 2水和物を加えて、 80 °Cにて 8時間攪拌した。 この反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を 合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生 成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、 表題化合 物 99 のフリー体 15 mg (収率 8%： 2steps) を得た。 これを酒石酸塩として表 題化合物 £ _を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.55 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.75—6.79 (m, 2H) , 6.62 (d, 1H J = 8.2 Hz), 5.73-5.87 (m, 1H), 5.15-5.23 (brs, 3H) , 4.50 (brs, 2H) , 3.95-4.04 (m, 1H), 3.13 (d, 2H, J = 6.2 Hz) , 3.05 (s, 1H), 2.93 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 2.52-2.75 (m, 2H) , 2.11-2.30 (m, 2H) , 1.64 - 1.67 (m, 1H), 1.37-1.50 (m, 3H) , 1.21-1.26 (m, 1H) (フリー体）
Mass (ESI)： 474
実施例 100-1 ( ++1)
iKl 7-ァリル- 4， 5 -エポキシ - 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 ;8 -ィル） - 3 - ニトロ-フタルイミ ド （化合物 300) の合成
Figure imgf000175_0001
実施例 11 記載の方法に準じて、 68-ナルトレキサミンの代わりに 68-ナロキ サミン、 フタル酸無水物の代わりに 3 -ニトロフタル酸無水物を用いて、 粗生成物 として表題化合物を得た。
Mass (ESI) ： 504 (M++1)
実施例 100 - 2
Ν-{ Ί-Ύリル- 4, 5 -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィノレ） - 3 - ァミノ-フタルイミ ド，酒石酸塩 （化合物 100) の合成
Figure imgf000175_0002
実施例 99 - 2 記載の方法に準じて、 /ΙΚ17-ァリル- 4, 5 -エポキシ - 3, 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル） -4 -二トロ-フタルイミ ドの代わりに実施例 100-1 で粗生成物として得られた V"(17 -ァリル - 4, 5ひ-エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ -モ ルヒナン- 6 jS-ィル） -3 -二卜口-フタルイミ ドを用いて、 表題化合物 100 のフリ —体 12 mg (収率 25%： 2steps) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 100 1H -國 R (ppm) (300 MHz, GDCI3)
7.33 (dd, 1H, J = 7.3, 8.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 5.74—5.87 (m， 1H), 5.32 (s, 1H), 5.20 (dd, 2H, J = 1.5, 17.2 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 3.95-4.03 (m, 1H), 3.13 (d, 2H, J = 6.4 Hz)， 3.06 (s, 1H), 2.93 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 2.52-2.79 (m, 2H) , 2.10—2.35 (m, 2H) , 1.63-1.69 (m, 1H), 1.41-1.53 (m， 3H), 1.23 (t, 1H, J = 7.0 Hz) (フリー体）
Mass (ESI) ： 474 ( ++1)
実施例 101
（4, 5 -エポキシ- 3, 14-ジヒ ドロキシ- 17 -プロピル-モルヒナン- 6 -ィル） -
3-ァミノ-フタルイミ ド '酒石酸塩 （化合物 )の合成
Figure imgf000176_0001
実施例 100- 1で粗生成物として得られた /1 17-ァリル- 4, 5 Of-エポキシ- 3， 14- ジヒ ドロキシ―モルヒナンー 6 β—ィル）—3—二ト口-フタルイミ ドをメタノ一ルに溶 解させ、 10% Pd/G を加えて、 水素雰囲気下で室温にて 12時間攪拌した。 反応液 をセライ ト濾過して、 濾液を濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一にて精製し表題化合物 のフリー体 10 mg (収率 53% : 2steps) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 101を得た。 1H-國 R (ppm) (400 MHz, CDCI3)
7.33 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.77 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.64 (d， 1H， J = 7.8 Hz) , 5.33 (bs， 2H) , 5.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.00 (ddd, 1H， J = 4.5， 8.3, 13.1 Hz), 3.10 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 2.90 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 2.15—2.79 (m, 8H) , 1.26-1.70 (m, 8H) (フリー 体）
Mass (ESI) ： 476 (M++1) 実施例 102-1
Λ 17-シクロプロピルメチル -4, 5θ?-エポキシ -14-ヒ ドロキシ- 3-メ トキシメ ト キシ-モルヒナン- 6 -ィル） - 3 -ヒ ドロキシ-フタルイミ ド （化合物 302) の合成
Figure imgf000177_0001
302
実施例 11 記載の方法に準じて、 6)δ-ナルトレキサミンの代わりに 6j8-アミ ノ- 17-シクロプロピルメチル -4， 5 -エポキシ - 3-メ トキシメ トキシ-モルヒナン- 14 -オール 166 mg (0.44 mmol)、 フタル酸無水物の代わりに 3-ヒ ドロキシフタル 酸無水物、 DMFの代わりにトルエンを溶媒に用いて、 20時間加熱還流して、 表題 化合物 ^ 119 mg (収率 52%) を得た。
Mass (ESI) ： 533 ( ++1)
実施例 102-2
-シク口プロピルメチル -4, 5 -エポキシ - 3， 14 -ジヒ ドロキシ -モルヒナ ン- 6 )3-ィル） -3 -メ トキシ-フタルイミ ド■酒石酸塩 （化合物 102) の合成
Figure imgf000177_0002
102
実施例 102-1で得られた^ (17-シクロプロピルメチル- 4， 5 Of -ェポキシ -14 -ヒ ド 口キシ- 3-メ トキシメ 卜キシ-モルヒナン- 6 β -ィル） -3-ヒ ドロキシ-フタルイミ ド 119 mg (0.22 mmol)を DMF 5mLに溶解させ炭酸カリウム 93 mg、 ヨウ化メチル 0.02 mLを加えて、 室温にて 3.5時間攪拌した。 この反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥ厶水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水に て洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物として、 ^(17-シ クロプロピルメチル -4,5 -エポキシ- 14 -ヒ ドロキシ- 3-メ トキシメ トキシ-モル ヒナン- 6)8-ィル）-3 -メ トキシ-フタルイミ ド 112 mgを得た。
得られた Λ^(17-シクロプロピルメチル -4,5 -エポキシ- 14-ヒ ドロキシ -3-メ トキシメ トキシ-モルヒナン- 6/S-ィル） -3 -メ トキシ-フタルイミ ド 112 mg をメ タノ一ル 10 mし クロ口ホルム 4 mL に溶解させ、 0 °Gにて濃塩酸 0.1 mL を滴 下した後、 室温にて 9.5時間攪袢した。 この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成 物をシリカゲルカラムクロマ トで精製し、 表題化合物 102 のフリー体 115 mg (収率 100%： 2steps) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。
1H-N R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.64 (dd, 1H, J= 7.3, 8.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.3 Hz) , 7.18 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.18 (d， 1H, J = 8.2 Hz), 3.98-4.07 (m, 4H) , 2.58-3.10 (m， 5H) , 2.26-2.38 (m, 3H) , 2.12 (dt, 1H, J = 3.5, 12.0 Hz), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.42-1.53 (m, 3H) , 0.78-0.91 (m, 1H), 0.49—0.55 (m, 2H) , 0.10—0.14 (m, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 503 (M++1)
実施例 103
2- (17 -シク口プロピルメチル- 4， 5ひ-エポキシ - 3， 14-ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 iS-ィル） - 1,2-ジヒ ドロ-インダゾール- 3 -オン '酒石酸塩 （化合物 103) の 合成
Figure imgf000178_0001
6j8-ナルトレキサミン 100 mg (0.29 薩 ol)を THF 10 mL に溶解させ、 炭酸ナ トリゥム 132 m および 2 -二トロべンゾイルク口ライ ド 108 mgを加えて、 室温 にて 1 時間攪拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 エタノール 5 mLおよび 1N NaOH 水溶液 4 mLを加えて、 室温にて 30分間攪拌した。 その後、 Zn粉末 96 mgを加 えて、 3 時間加熱還流した。 反応液を室温に放冷し、 反応混合液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて、 飽和 食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一にて精製し、 表題化合 物 103 のフリー体 29 mg (収率 22%)を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 103を得た。
1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCI3)
7.82 (d， 1H, J = 8.0 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7,24 (d， 1H, J =
8.0 Hz), 7.17 (t， 1H, J = 8.0 Hz) , 6.79 (d， 1H, J = 8.0 Hz), 6.60 (d， 1H, J = 8.0 Hz), 4.89 (d, 1H， J = 7.7 Hz) , 4.44 (ddd, 1H, J = 4.5, 8.3， 13.1
Hz), 3.16 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 2.98-3.09 (m, 3H) , 2.61—2.69 (m, 2H),
2.43-2.50 (m, 2H)， 2.15-2.12 (m, 2H) , 1.27-1.76 (m, 4H) , 0.83-0.85 (m，
1H), 0.51-0.57 (m, 2H) , 0.13—0.14 (m, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 460 (M++1)
実施例 104
3 -（17-シク口プロピルメチル- 4， 5 Of-エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 jS-ィル） -1 ^キナゾリン- 2， 4-ジオン■酒石酸塩 （化合物 104) の合成
Figure imgf000179_0001
6 -ナルトレキサミン 100 mg (0.29 隱 ol)を THF 10 mLに溶解させ炭酸ナトリ ゥム 132 mgおよび 2 -ニトロべンゾイルク口ライ ド 108 mgを加えて、 室温にて 1 時間攪拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 メタノール 5 mLおよび 1N NaOH水溶液 4 mLを加えて、 室温にて 30分間攪拌した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水にて 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して残査を得た。
得られた残査をメタノール 5 mLに溶解させ 10% Pd/C 20 mgを加えて、 水素雰 囲気下で室温にて 3時間攪拌した。 反応液をセライ ト濾過して、 濾液を濃縮して 粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて 精製し 2 -ァミノ-// "(17-シクロプロピルメチル - 4,5Qf -エポキシ- 3， 14 -ジヒ ドロキ シ-モルヒナン- 6iS-ィル） -ベンズアミ ド 90 mg (収率 67%) を得た。
得られた 2-ァミノ-/!/ "(17-シクロプロピルメチル -4, 5ひ-エポキシ - 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナン- 6j8-ィル） -ベンズアミ ド 80 mg をジクロロメタンに溶解 させ、 1, 1' -力ルポニルジイミダゾール 42 mgを加えて、 室温にて 12時間攪拌 した。 溶媒を減圧留去した後、 THF 4 mLおよび 1N HCI 水溶液 4 mLを加えて、 室温にて 30 分間攪拌した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え てクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 104のフリー体 27 mg (収率 32%)を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 104を得た。
1H-NMR (ppm) (400 MHz, GDCI3)
7.55 (d, 1H， J = 7.7 Hz) , 7.45 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.91 (t， 1H, J = 7.7 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 6.75 (d, 1H， J = 8.2 Hz), 6.70 (d, 1H J = 8.2 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 4.92 (ddd, 1H, J = 4.5, 8.3, 13.1 Hz), 2.99-3.18 (m, 3H)， 2.21-2.75 (m, 5H) , 1.45-1.98 (m, 6H) , 0.83-0.85 (m, 1H), 0.55-0.58 (m, 2H) , 0.16—0.18 (m, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 488 (M++1)
実施例 105
3 -（17-シク口プロピルメチル- 4, 5 -エポキシ -3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 )8-ィル） - 2 -チォォキソ -2, 3-ジヒ ドロ- 1 ^キナゾリン -4-オン■酒石酸塩 (化合物 105) の合成
Figure imgf000180_0001
実施例 104 記載の方法に準じて、 1, 1' -カルボニルジイミダゾールの代わり に 1, 1' -チォカルボニルジイミダゾールを用いて、 表題化合物 のフリー体 10 mg (収率 13% : 2steps) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 105 を得 1H- NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.91 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.08 (d, 1H， J = 8.2 Hz), 6.79 (d， 1H, J = 8.0 Hz) , 6.66 (d, 1H J = 8.2 Hz), 5.85 (ddd, 1H, J = 4.5, 8.3, 13.1 Hz), 5.55 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 2.98-3.16 (m, 3H) , 2.63-2· 71 (m， 2H) , 2.17-2.47 (m, 4H) , 1.52-1.74 (m, 5H), 0.86-0.90 (m， 1H), 0.53—0.58 (m, 2H) , 0.15-0.18 (m, 2H) (フリー 体）
Mass (ESI) ： 504 ( ++1)
実施例 106
2- (17-シク口プロピルメチル -4， 5 -エポキシ -3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン -6)8-ィル） -4 ^イソキノリン - 1,3 -ジオン，酒石酸塩 （化合物 106) の合成
Figure imgf000181_0001
106
実施例 11 記載の方法に準じて、 フタル酸無水物の代わりにホモフタル酸無 水物、 卜リエチルァミンの代わりにピリジン、 DMFの代わりにトルエンを溶媒に 用いて、 10時間加熱還流して、 表題化合物 のフリー体 12 mg (収率 17%) を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 を得た。
-刚 R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
8.21 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 6.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 4.80 (ddd, 1H, J = 4.5, 8.3, 13.1 Hz), 4.06 (s, 2H), 2.89-3.12 (m, 3H)， 2.59-2.69 (m, 3H) , 2.10 - 2.40 (m, 4H)， 1.24-1.70 (m, 4H) , 0.84-0.90 (m, 1H), 0.51-0.57 (m, 2H) , 0.13-0.16 (m, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 487 ( ++1)
実施例 107
2-(17-シクロプロピルメチル -4, 5Qf-エポキシ - 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6jS-ィル） -べンゾ [1,3, 2]ジチアゾ一ル- 1, 1,3， 3 -テトラォキサイ ド■ メタン スルホン酸塩 （化合物 107) の合成
Figure imgf000182_0001
107
6jS-アミノ- 17 -シクロプロピルメチル -4， 5 -エポキシ- 3-メ 卜キシメ トキシ- モルヒナン- 14-オール 117 mg (0.30 mmo I)をジクロロメタン 5 mLに溶解させ、 ト リェチルァミン 0.04 mL (0.29 画 1)、 ベンゼン- 1, 2-ジスルフォ二ル-ジクロ ライ ド 79 mg (0.31 mmol)を加えて、 1時間加熱還流した。 反応液を室温に放冷 し、 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出 した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮して粗生成物として 2-(17 -シクロプロピルメチル -4, 5 Of-エポキシ- 14 - ヒドロキシ- 3-メ トキシメ 卜キシ-モルヒナン -6 β -ィル） -べンゾ [1 , 3, 2]ジチアゾ ール- 1,1, 3， 3-テ卜ラオキサイ ド 192 mgを得た。
得られた粗生成物 192 mg を 1,4-ジォキサン 3 mL に溶解させ、 濃塩酸 0.3 mし 2 -プロパノール 1 mL を加えて、 室温にて 16 時間攪拌した。 反応混合液に 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。 有機層を合 わせて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生 成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一にて精製 し、 表題化合物 107 のフリー体 76 mg (収率 46%： 2steps)を得た。 これを酒石 酸塩として表題化合物 107を得た。
1h！-刚 R (ppm) (300 MHz, CDCI3) - 8.03—8.00 (m, 2H) , 7.94-7.90 (m, 2H) , 6.79 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 6.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.95 (ddd, 1H, J =4.1, 8.5, 13.8 Hz), 3.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.06 (d， 1H, J = 19.0 Hz), 2.86—2.56 (m, 3H) , 2.38 (d， 2H, J = 6.4 Hz) , 2.33 (m, 1H), 2.15 (ddd, 1H J =3,8, 12.0, 12.0), 2.01 (m, 1H), 1.78 (m， 1H), 1.57-1.43 (m, 3H) , 0.85 (m, 1H), 0.57-0.51 (m, 2H) , 0.16-0.11 (m, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 545 ( ++1)
実施例 108
（17 -シク口プロピルメチル -4, 5 -エポキシ -3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6j8-ィル） スルホン安息香酸ィミ ド ,酒石酸塩 （化合物 皿） の合成
Figure imgf000183_0001
6 )8-アミノ- 17 -シク口プロピルメチル -4， 5 -エポキシ- 3 -メ トキシメ トキシ- モルヒナン- 14-オール 203 mg (0.53 mmol)をクロ口ホルム 10 mLに溶解させ、 0 °Cにてトリェチルァミン 0.15 mLおよぴメチル-（2-ク口ロスルフォニル） -ベン ゾエート 136 mgを加えて、 室温にて 8時間攪拌し、 その後 30分間加熱還流した。 反応液を室温に放冷し、 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてク ロロホルムにて抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一にて精製し 2- [(17 -シクロプロピルメチル -4,5 -ェ ポキシ - 14-ヒ ドロキシ -3-メ トキシメ トキシ-モルヒナン- 6j8-ィル） -スルファモ ィル] -安息香酸メチルエステル 219 mg (収率 71%)を得た。
得られた 2-[(17-シクロプロピルメチル- 4, 5 or-エポキシ - 14 -ヒ ドロキシ -3-メ トキシメ トキシ-モルヒナン- 6/8-ィル） -スルファモイル] -安息香酸メチルエステ ル 91 mg (0.16 mmol)を DMF 10 mLに溶解させ炭酸カリウム 352 mgを加えて、 80 °Gにて 3時間攪拌した。 反応液を室温に放冷した後、 反応液をセライ 卜濾過し て、 濾液を濃縮して粗生成物として^ (17 -シクロプロピルメチル- 4,5α-ェポキ シ- 14-ヒドロキシ- 3-メ トキシメ トキシ-モルヒナン- 6)8-ィル） -^スルホン安息 香酸イミ ドを得た。
得られた粗生成物を 2 -プロパノール 2 mLおよびクロロホルム 2 mLに溶解さ せ、 濃塩酸 0.2 mL を加えて、 室温にて 13 時間攪拌した。.反応混合液に飽和炭 酸水素ナトリゥ厶水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得 た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題 化合物 108 のフリー体 67 mg (収率 85%： 2steps)を得た。 これを酒石酸塩とし て表題化合物 を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDGI3)
8.06—8.08 (m, 1H), 7.82-7.97 (m, 3H) , 6.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.65 (d， 1H, J = 8.1 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 3.92 (ddd, 1H, J = 3.9, 8.3, 13.1 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.06 (d， 1H， J = 18.3 Hz), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H) , 2.32-2.39 (m, 3H) , 2.13-2.20 (m, 1H), 1.46-1.76 (m， 4H) , 0.82-0.88 (m, 1H), 0.52-0.57 (m， 2H) , 0.12-0.15 (m, 2H) (フリー体)
Mass (ESI) ： 509 (M++1)
実施例 109
Λ 17-ァリル- 4， 5 -エポキシ - 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナン -6 β -ィル） - スルホン安息香酸ィミ ド■酒石酸塩 （化合物 109.) の合成
Figure imgf000184_0001
109
実施例 108 記載の方法に準じて、 6)8-ァミノ- 17 -シクロプロピルメチル -4， 5 -エポキシ- 3 -メ トキシメ トキシ -モルヒナン- 14-オールの代わリに 17-ァリル -6 ^-ァミノ- 4, 5 Of-エポキシ - 3-メ トキシメ トキシ-モルヒナン- 14-オールを用いて、 表題化合物 のフリー体 8.7 mgを得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 109 を得た。
1H-N R (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.99-8.08 (m, 2H) , 7.50-7.92 (m, 4H), 6.61-6.81 (m, 2H) , 5.74-5.85 (m, 1H)， 5.27 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 3H) , 2.94-3.03 (m, 3H) , 2.48—2.66 (m, 1H)， 2.29—2.36 (m， 1H), 2.13—2.20 (m, 2H), 1.45-1.75 (m, 3H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 495 (M++1)
実施例 110
^(17 -シク口プロピルメチル- 4, 5 -エポキシ- 3, 14 -ジヒ ドロキシ-モルヒナ ン- 6 -ィル） - 2, 3 -ジヒ ドロ-ベンゾ [ ]イソチアゾール -1, 1-ジォキサイ ド '酒石 酸塩 （化合物 ) の合成
Figure imgf000185_0001
実施例 108の中間体として得られた^ (17 -シクロプロピルメチル -4， 5 -ェポキ シ- 14-ヒドロキシ -3-メ トキシメ トキシ-モルヒナン- 6 /S-ィル） -^スルホン安息 香酸ィミ ド 37 mg (0.07 國 ol)を THF 5 mLに溶解させ、 1.03 M ボラン ' THF錯体 2.0 mLを加えて、 3日間加熱還流した。 反応液を室温に放冷し、 反応混合液に飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。 有機層を合わ せて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成 物として^ (17-シクロプロピルメチル -4, 5 -エポキシ - 14 -ヒドロキシ -3-メ トキ シメ トキシ-モルヒナン- 6 -ィル） - 2, 3-ジヒ ドロ-ベンゾ [ ]イソチアゾ一ル- 1，1-ジォキサイ ドを得た。
得られた粗生成物を 2 -プロパノール 3 mLおよびクロ口ホルム 1 mLに溶解さ せ、 濃塩酸 0.3 mL を加えて、 室温にて 13 時間攪拌した。 反応混合液に飽和炭 酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えてク口口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して粗生成物を得 た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題 化合物 110 のフリー体 22 mg (収率 67%： 2st印 s)を得た。 これを酒石酸塩とし て表題化合物 H を得た。
1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDCI3)
7.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.44 (d， 1H, J = 7.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 4.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz)， 4.59 (s, 2H)， 3.64-3.70 (m, 1H), 3.10 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.04 (d, 1H， J = 18.3 Hz), 2.60-2.67 (m, 2H) , 2.38 (d, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.21-2.33 (m, 2H)， 2.13-2.19 (m, 1H), 1,78—1.83 (m, 1H), 1.68—1.72 (m, 1H), 1.50—1.59 (m, 2H) , 0.81-0.86 (m, 1H), 0.51-0.56 (m, 2H) , 0.10-0.14 (m, 2H) (フリー体）
Mass (ESI) ： 495 (M++1)
実施例 111
17-シク口プロピルメチル- 4, 5 Of-エポキシ- 6 j8- (ピロリジン- 1-ィル） -モルヒ ナン- 3, 14-ジオール■酒石酸塩 （化合物 111) の合成
Figure imgf000186_0001
ナル卜レキソン .安息香酸塩 200 mg (0.43 画 ol)をベンゼン 20 ml に溶解さ せ、 ピロリジン 2 mL を加えた後、 100 °Cの油浴にて水を共沸除去しながら 16 時間加熱還流した。 反応溶液を室温に放冷したのち、 シァノ水素化ホウ素ナ卜リ ゥ厶 81 mg (1.29 mmol)のメタノール溶液 10 mLを加えて、 室温で 2時間撹拌し た。 その反応混合液に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えでクロ口ホルムにて 抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 表題化合物 111のフリー体 142 mg (収率 83%)を得た。 これを酒石酸塩として表題化合物 11Lを得た。
1H-刚 R (ppm) (300 MHz, CDGI3)
6.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.58 (1H, d， J = 8.1 Hz), 4.66 (1H， d, J = 6.9 Hz), 3.10 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.04 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.5—2.8 (6H， m), 2.38 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.1-2.4 (5H, m)， 1.90 - 2.05 (1H, m) , 1.8 (2H, m), 1.7 (1H, m) , 1.65 (1H, m)， 1.5 (1H， m) , 1.4 (1H, m) , 0.8- 0.9 (1H, m), 0.5-0.6 (2H， m) , 0.1—0.2 (2H， m) (フリー体)
Mass (ESI) ： 397 (M++1)
実施例 112
ラッ卜律動的膀胱収縮運動に対する抑制効果
SD 系雌性ラットをウレタン（1.0 g/kg)の腹腔内投与によって麻酔した。 動物 の尿道口よりポリエチレンチューブを膀胱まで挿入し結紮固定した後、 同チュー ブょリ生理食塩水を適宜注入（注入速度：約 0.2 ml/min、 最大約 1.5 ml/匹）し膀 胱の律動的収縮運動を発現させた。 なお、 膀胱の律動的収縮運動については、 膀 胱内に挿入したポリエチレンチューブを介して膀胱内圧を測定することによリモ 二ターした。 安定した律動的収縮運動が少なくとも 10 回認められるのを確認し た後、 被験化合物の各用量溶液を 1 ml/kgの用量で静脈内投与した。 披験化合物 投与後 10 分以内に膀胱内圧が投与直後に示した膀胱内圧の 50%以下を示した場 合、 膀胱収縮抑制作用ありと判定し、 再び 50%以上の膀胱内圧を示すまでの間を 律動的膀胱収縮抑制時間とした。 被験化合物の投与溶媒として、 被験化合物 4、 ヱ、 旦、 9, 10, 1、 29, 30, 31, 33, 34^ 75, 76, 79, 80, ϋ、 82, 84- 、 90 91, 93s 、 £5, 110および 111には生理食塩水を、 また被験化合物 U、 11、 11、 15, 16, Jl、 18, 20, 21 23, 28, 46^ 47% 50 55s 56. 57, 58^ 59^ 60s 61^ 62v 63% 64N 65s 66 68x 69s 70 21、 72, J3 74 77, 78^ 83 85 86, 87x 88 92, 96, 97, 98s 99 100, 102, 103, 104, 105, 、 107^ 108および 109 には 10%ジメチルスルホキシド（DMSO)水溶液を、 また被験化合物 1、 2. —およ び 101 には 20%ジメチルスルホキシド（DMS0)水溶液を、 また被験化合物 およ びさ—には 5%キシリ トール（Xyl itol)水溶液を用いた。 なお律動的膀胱収縮抑制 時間に影響する 10%DMS0水溶液、 20%DMS0水溶液および 5%キシリ トール水溶 液についても 1 ml/kgの用量で検討した。 この結果を表 6に示した。 いずれの化 合物においても用いた溶媒のみの投与群に比べ、 律動的膀胱収縮抑制時間の延長 が認められた。 表 6
平均律動的膀胱 投与量 例
被験化合物 投与溶媒 収 縮 抑 制 時 間
(mg/kg WW.) 数
(分）
化合物 1 0.1 20% DMS0水 4 11.7
化合物 2 0.1 20% DMS0水 4 15.5
化合物 4 0.1 生理食塩水 4 15.6
化合物 5 0.1 5%キシリ トール水 4 9.9
化合物 7 1.0 生理食塩水 5 3.8
化合物 8 0.3 生理食塩水 4 6.8
化合物 9 0.1 生理食塩水 6 9.1
化合物！^ 0.3 生理食塩水 4 7.8
化合物 11 0.005 10% DMS0水 5 15.5
化合物 11f 0.005 5% キシリ 卜- -ル水 5 10.3
化合物 1 0.03 10% DMS0水 5 16.5
化合物 11 0.03 生理食塩水 4 11.7
化合物 11 1.0 10% DMS0水 5 7.9
化合物！^ 0.01 10% DMS0水 5 12.2
化合物 16 0.005 ,10% DMS0水 5 14.8
化合物 II 0.005 10% DMS0水 5 13.2
化合物 0.01 10% DMS0水 4 13.7
化合物 1.0 10% DMS0水 5 18.1
化合物^! 1.0 10% DMS0水 4 19.0
化合物 1.0 10% DMS0水 4 32.0
化合物 ^ 0.3 10% DMS0水 4 19.6
化合物 1.0 生理食塩水 4 0.8
化合物 30 3.0 生理食塩水 4 2.3
化合物 1 1.0 生理食塩水 5 1.0
化合物 ^1 3.0 生理食塩水 4 2.1
化合物 4 1.0 生理食塩水 4 9.2
化合物 0.3 5%キシリ トール水 6 29.9
化合物 1.0 0% DMS0水 4 20.0
化合物 1Z 1.0 10% DMS0水 4 21.8
化合物 50 0.1 10% DMS0水 4 12.8
化合物^ 0.1 10% DMS0水 4 15.0
化合物 0.1 10% DMS0水 4 13.7 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 匕合物 ί匕合物 ί匕合物
[匕合物
[匕合物
[匕合物
[匕合物 ί匕合物
[匕合物 ί匕合物 ί匕合物
(匕合物 ί匕合物
(匕合物
【匕合物
Figure imgf000189_0001
化合物 100 0.1 10% DMSO水 4 14.0
化合物 101 0.3 20% DMSO水 4 15.1
化合物 102 0.1 10% DMSO水 4 15.6
化合物 103 0.1 10% DMSO水 4 13.1
化合物 104 0.1 10% DMSO水 4 13.5
化合物 105 0.1 10% DMSO水 4 7.3
化合物 106 0.01 10% DMSO水 4 12.9
化合物 107 0.01 10% DMSO水 5 14.1
化合物 108 0.01 10% DMSO水 4 25.6
化合物 109 0.1 10% DMSO水 4 18.1
化合物 110 0.1 生理食塩水 4 12.6
化合物 111 1.0 生理食塩水 3 2.8
1ml /kg 10% DMS0水 4 3.5
1ml/kg 20% DMS0水 4 6.5
1ml/kg 5%キシリ トール水 4 1.3 以上よリ、 本発明の化合物が優れた頻尿もしくは尿失禁の治療または予防効 果を有することが明らかとなった。 産業上の利用の可能性
本発明の化合物は、 副作用が分離された新規な頻尿もしくは尿失禁の治療また は予防剤として有用である。

Claims

Figure imgf000191_0001
( I )
[式中 R1は水素、 炭素数 1 から 5のアルキル、 炭素数 4から 7のシクロアルキ ルアルキル、 炭素数 6から 8のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 6から 12の ァリール、 炭素数 7から 13のァラルキル、 炭素数 3から 7のァルケニル、 フラ ニルアルキル (アルキル部の炭素数は 1から 5) 、 チェニルアルキル (アルキル 部の炭素数は 1から 5) 、 またはピリジルアルキル （アルキル部の炭素数は 1か ら 5) を表し、 R2、 R3はそれぞれ別個に水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1から 5のァ ルコキシ、 炭素数 3から 7のアルケニロキシ、 炭素数 7から 13のァラルキロキ シ、 または炭素数 1 から 5のアルカノイロキシを表し、 Y、 Ζは独立して原子価 結合、 または - G (=0) -を表し、 -X -は環構造の一部になる炭素数 2から 7の炭素鎖 (ただしそのうち 1以上の炭素原子が窒素、 酸素、 または硫黄原子で置き換わつ ていてもよく、 炭素鎖には不飽和結合が含まれていてもよい） を表し、 kは 0か ら 8の整数を表し、 R4は含窒素環状構造上の k個の置換基であり、 それぞれ別個 にフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ニトロ、 ヒドロキシ、 炭素数 1から 5のアルキ ル炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキル、 炭素数 6から 12のァリール、 炭 素数 7から 13のァラルキル、 炭素数 7から 13のァラルキロキシ、 炭素数 1から 5 のアルコキシ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシ、 シァノ、 イソチ オシアナ卜、 SR6、 S0R6、 S02R6、 （GH2) p0R6、 （CH2) pG0R6、 （CH2) PG02R6、 S02NR7R\ G0NR7R8、 （CH2) PNR7R8、 （GH2) pN (R7) GOR8を表すか、 k個の R4のうち、 同一の炭素原 子または硫黄原子に結合した 2個の R4がーつの酸素原子となってカルボニル基 またはスルホキシド基を、 同一の炭素原子に結合した 2個の R4がーつの硫黄原 子となってチォカルポニル基を、 同一の硫黄原子に結合した 4個の が 2個の 酸素原子となリスルホン基を表すか、 または k個の R4のうち隣接する炭素にそ れぞれ置換する 2個の R4が一緒になって無置換または 1以上の置換基 R5で置換 されたベンゼン縮合環、 ピリジン縮合環、 ナフタレン縮合環、 シクロプロパン縮 合環、 シクロブタン縮合環、 シクロペンタン縮合環、 シクロペンテン縮合環、 シ クロへキサン縮合環、 シクロへキセン縮合環、 シクロヘプタン縮合環、 またはシ クロヘプテン縮合環を表し、 R5はそれぞれ別個に、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ニトロ、 ヒドロキシ、 炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 1から 5のアルコキシ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ 卜キシ、 シァノ、 炭素数 6から 12のァリ ール、 イソチオシアナト、 SR6、 S0R6、 S02R6、 （CH2) p0R6、 （GH2) pG0R6、 (CH2) RC02R6, S02NR7R8、 G0NR7R8、 （GH2) pNR7R8、 (GH2) pN (R7) COR8 を表し、 は水素、 炭素数 1 か ら 5のアルキル、 炭素数 1から 5のァルケニル、 炭素数 7から 13のァラルキル、 炭素数 1から 3のヒドロキシアルキル、 (GH2) p0R6、 または（CH2) pC02R6を表し、 R10、 R"は結合して - 0 -、 - S -、 または- GH2-を表すか、 または、 R1Qが水素で、 R"が水 素、 ヒドロキシ、 炭素数 1から 5のアルコキシ、 または炭素数 1から 5のアル力 ノイロキシを表し、 pは 0から 5の整数を表し、 R6は水素、 炭素数 1から 5のァ ルキル、 炭素数 3から 7のァルケニル、 炭素数 6から 12のァリール、 または炭 素数 7から 13のァラルキルを表し、 R7、 R8はそれぞれ別個に水素、 炭素数 1 か ら 5のアルキル、 または炭素数 7から 13のァラルキルを表す] で示される含窒 素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、 またはその薬理学的に許容される酸付 加塩を有効成分として含有する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
2. 一般式 （ I ) において、 Y、 Ζ のどちらか一方のみが- C (=0) -であり、 他方は 原子価結合である請求項 1記載の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
3. 一般式 （ I ) において、 Y、 Ζ がともに- C (=0) -である請求項 1 記載の頻尿も しくは尿失禁の治療または予防剤。
4. 一般式 （ I ) において、 R1が水素、 炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキ ル、 炭素数 6から 8のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 6から 12のァリール、 または炭素数 3から 7のアルケニルであり、 瞵接する炭素にそれぞれ置換する 2 個の R4が一緒になつて無置換または 1 以上の置換基 R5で置換されたベンゼン縮 合環、 ピリジン縮合環、 ナフタレン縮合環、 シクロプロパン縮合環、 シクロブタ ン縮合環、 シクロペンタン縮合環、 シクロペンテン縮合環、 シクロへキサン縮合 環、 シクロへキセン縮合環、 シクロヘプタン縮合環、 もしくはシクロヘプテン縮 合環を形成する請求項 3記載の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
5. 一般式 （ I ) において、 R1が水素、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメ チル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 ァリル、 またはプレニル であり、 が、 水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 ァリルォキシ、 ベンジ ルォキシ、 ァセトキシまたはプロピオノキシであり、 R3が、 水素、 ヒドロキシ、 メ トキシ、 X卜キシ、 ベンジルォキシ、 ァセ卜キシまたはプロピオノキシであり、 kが 0から 6の整数であり、 2個の R4が一緒になつて無置換または 1から 4個の 置換基 R5で置換されたベンゼン縮合環であり、 R5がそれぞれ別個に、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ニトロ、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ベンジル、 ヒ ドロキ シ、 メ 卜キシ、 エトキシ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシ、 シァノ、 フエニル、 イ ソチオシアナ 卜、 SR6、 S0R6、 S02R6、 (CH2) p0R6、 (GH2) pC0R6、 (GH2) pG02R6、 S02NR7R8、 C0NR7R8 s (CH2) PNR7R8、 または（GH2) PN (R7) GOR8であり、 p が 0から 5の整数であり、 R6が水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 またはフエニル であり、 R7、 R8がそれぞれ別個に水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 またはベン ジルであり、 R9が水素、 またはメチルであり、 R1Q、 R"が結合して- 0 -であるか、 または R1Qが水素で、 R"が水素、 ヒ ドロキシ、 またはメ トキシである請求項 3記 載の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
6. 一般式 （ I ) において、 Y、 Ζがともに原子価結合である請求項 1 記載の頻尿 もしくは尿失禁の治療または予防剤。
7. 一般式 （ I ) において、 R1が水素、 炭素数 1 から 5のアルキル、 炭素数 7か ら 13 のァラルキル、 フラニルアルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1 から 5) 、 チェニルアルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1 から 5) 、 またはピリ ジルアルキル （ただしアルキル部の炭素数は 1 から 5) であり、 隣接する炭素に それぞれ置換する 2個の R4が一緒になつて無置換または 1 以上の置換基 R5で置 換されたベンゼン縮合環、 ピリジン縮合環、 ナフタレン縮合環、 シクロプロパン 縮合環、 シクロブタン縮合環、 シクロペンタ.ン縮合環、 シケロペンテン縮合環、 シクロへキサン縮合環、 シクロへキセン縮合環、 シクロヘプタン縮合環、 もしく はシクロヘプテン縮合環を形成する請求項 6記載の頻尿もしくは尿失禁の治療ま たは予防剤。
8. —般式 （ I ) において、 R'が水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル、 2-フラニルメチル、 2-フラニルェチル、 2-フラ ニルプロピル、 3 -フラニルメチル、 3-フラニルェチル、 3 -フラニルプロピル、 2 - チォフエニルメチル、 2-チ才フエニルェチル、 2 -チ才フエニルプロピル、 3-チォ フエニルメチル、 3-チォフエニルェチル、 3-チォフエニルプロピル、 2-ピリジニ ルメチル、 2 -ピリジニルェチル、 2 -ピリジニルプロピル、 3-ピリジニルメチル、 3 -ピリジニルェチル、 3 -ピリジニルプロピル、 4-ピリジニルメチル、 4-ピリジニ ルェチル、 または 4-ピリジニルプロピルであり、 が、 水素、 ヒドロキシ、 メ トキシ、 ェトキシ、 ァリルォキシ、 ベンジルォキシ、 ァセトキシまたはプロピオ ノキシであり、 R3が、 水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 ベンジルォキシ、 ァセトキシまたはプロピオノキシであり、 kが 0から 6の整数であり、 2個の R4 が一緒になつて無置換または 1 から 4個の置換基 で置換されたベンゼン縮合 環であり、 他の R4がそれぞれ別個に、 メチル、 ェチル、 プロピル、 またはベン ジルであるか、 同一の炭素原子に結合した 2 個の R4がーつの酸素原子となった カルポニル基であり、 R5がそれぞれ別個に、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 二卜 口、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ベンジル、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 トリフルォロメチル、 卜リフルォロメ トキシ、 シァノ、 フエニル、 ィソチオシァ ナ卜、 SR6、 S0R6、 S02R6、 （CH2) p0R6、 （CH2) pC0R6、 （CH2) pC02R6、 S02NR7R8、 G0NR7R% (CH2) PNR7R8、 または（GH2) PN (R7) G0R8であり、 pが 0から 5の整数であり、 R6は水 素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 またはフエニルであり、 R7、 R8がそれぞれ別個 に水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 またはべンジルであり、 R9が水素、 または メチルであり、 R1°、 R"が結合して- 0-であるか、 または R1eが水素で、 R"が水素、 ヒドロキシ、 またはメ トキシである請求項 6記載の頻尿もしくは尿失禁の治療ま たは予防剤。
9. 請求項 1から 8のいずれか 1 項に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナ ン誘導体、 またはその薬理学的に許容される酸付加塩を用いた頻尿、 尿意切迫も しくは尿失禁のための治療または予防方法。
10. 請求項 1から 8のいずれか 1項に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナ ン誘導体、 またはその薬理学的に許容される酸付加塩を用いた頻尿、 尿意切迫も しくは尿失禁のための使用。
11. 一般式 （II)
Figure imgf000195_0001
(")
[式中、 R1、 R2、 R3、 R R1°、 R"は前記定義に同じであり、 R4'、 X' 、 Y' 、 Z' 、 k' は前記 R4、 X、 Y、 I kと同一の定義を表すが、 Ί， 、 Ζ' が同時に原子価結合 で X， が-（CH2)4-、 -(CH2)5-、 -(GH2)2-0- (GH2)2-の場合 k' は 1 以上でなければな らず、 また、 、 Z' が同時に- G(=0)-で X' が 2 個の炭素よりなる環構造構成 鎖の場合 k' は 1 以上でなければならず、 中でも（R4' )k' がベンゼン縮合環であ る場合は、 該ベンゼン環は R5で置換されていなければならない] で示される含 窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、 またはその薬理学的に許容される酸 付加塩。
12. —般式 （II) において、 Y， 、 V のどちらか一方のみが- C(=0) -であり、 他 方は原子価結合である請求項 11 記載のモルヒナン誘導体、 またはその薬理学的 に許容される酸付加塩。
13. 一般式 （II) において、 、 rがともに- c(=o)-である請求項 11記載のモ ルヒナン誘導体、 またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
14. 一般式 （II) において、 R1が水素、 炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキ ル、 炭素数 6から 8のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 6から 12のァリール、 または炭素数 3から 7のアルケニルを表し、 隣接する炭素にそれぞれ置換する 2 個の R4'が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R5で置換されたベンゼン縮 合環、 ピリジン縮合環、 ナフタレン縮合環、.シクロプロパン縮合環、 .シクロブタ ン縮合環、 シクロペンタン縮合環、 シクロペンテン縮合環、 シクロへキサン縮合 環、 シクロへキセン縮合環、 シクロヘプタン縮合環、 もしくはシクロヘプテン縮 合環を形成する請求項 13 記載のモルヒナン誘導体、 またはその薬理学的に許容 される酸付加塩。
15. 一般式 （I I ) において、 R'が水素、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメ チル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 ァリル、 またはプレニル であり、 が、 水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 ァリルォキシ、 ベンジ ルォキシ、 ァセトキシまたはプロピオノキシであり、 が、 水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 ベンジルォキシ、 ァセトキシまたはプロピオノキシであり、 k ' が 0から 6の整数であり、 2個の R4'が一緒になって無置換または 1 から 4 個の置換基 R5で置換されたベンゼン縮合環であり、 R5がそれぞれ別個に、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ニトロ、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ベンジル、 ヒド 口キシ、 メ トキシ、 エトキシ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシ、 シ ァノ、 フエニル、 イソチオシアナ卜、 SR6、 S0R S02R6、 （CH2) p0R6、 （CH2) pG0R6、 (GH2) pC02R6、 S02NR7R8、 G0NR7R8、 （CH2) PNR7R8、 または（CH2) PN (R7) GOR8であり、 p が 0から 5の整数であり、 が水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 またはフエニル であり、 R7、 R8がそれぞれ別個に水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 またはベン ジルであり、 R9が水素、 またはメチルであり、 Rie、 R"が結合して- 0 -であるか、 または R1Qが水素で、 R"が水素、 ヒドロキシ、 またはメ トキシである請求項 13 記載のモルヒナン誘導体、 またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
16. 一般式 （I I ) において、 Y' 、 V がともに原子価結合である請求項 1 1 記載 のモルヒナン誘導体、 またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
17. 一般式 （I I ) において、 R1が水素、 炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 7か ら 13 のァラルキル、 フラニルアルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1 から 5) 、 チェニルアルキル （ただしアルキル部の炭素数は 1 から 5) 、 またはピリ ジルアルキル （ただしアルキル部の炭素数は 1 から 5) であり、 隣接する炭素に それぞれ置換する 2個の R4'が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R5で置 換されたベンゼン縮合環、 ピリジン縮合環、 ナフタレン縮合環、 シクロプロパン 縮合環、 シクロブタン縮合環、 シクロペンタン縮合環、 シクロ.ペンテン縮合環、 シクロへキサン縮合環、 シクロへキセン縮合環、 シクロヘプタン縮合環、 もしく はシクロヘプテン縮合環を形成する請求項 16 記載のモルヒナン誘導体、 または その薬理学的に許容される酸付加塩。
18. 一般式 （I I ) において、 R1が水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル、 2 -フラニルメチル、 2-フラニルェチル、 2-フラ ニルプロピル、 3-フラニルメチル、 3-フラニルェチル、 3-フラニルプロピル、 2 - チォフエニルメチル、 2-チォフエニルェチル、 2-チォフエニルプロピル、 3 -チォ フエニルメチル、 3-チォフエニルェチル、 3-チオフェニルプロピル、 2-ピリジニ ルメチル、 2 -ピリジニルェチル、 2 -ピリジニルプロピル、 3-ピリジニルメチル、 3-ピリジニルェチル、 3-ピリジニルプロピル、 4-ピリジニルメチル、 4-ピリジニ ルェチル、 または 4 -ピリジニルプロピルであり、 R2が、 水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 ァリルォキシ、 ベンジルォキシ、 ァセトキシまたはプロピオ ノキシであり、 が、 水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 ベンジルォキシ、 ァセトキシまたはプロピオノキシであり、 が 0から 6の整数であり、 2個の R4'が一緒になつて無置換または 1 から 4個の置換基 R5で置換されたベンゼン縮 合環であり、 他の R4'がそれぞれ別個に、 メチル、 ェチル、 プロピル、 またはべ ンジルであるか、 同一の炭素原子に結合した 2個の R4'が一つの酸素原子となつ たカルボニル基であり、 R5がそれぞれ別個に、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 二 トロ、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ベンジル、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 トリフルォロメチル、 卜リフルォロメ トキシ、 シァノ、 フエニル、 イソチオシァ ナト、 SR6、 S0R6、 S02R6、 （CH2) p0R6、 （CH2) pC0R6、 （CH2) pG02R6、 S02NR7R8、 G0NR7R8、 (GH2) PNR7R8、 または（CH2) pN (R7) G0R8であり、 pが 0から 5の整数であり、 R6は水 素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 またはフエニルであり、 R7、 R8がそれぞれ別個 に水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 またはべンジルであり、 が水素、 または メチルであり、 R1Q、 R11が結合して- 0-であるか、 または R1()が水素で、 R"が水素、 ヒドロキシ、 またはメ 卜キシである請求項 16 記載のモルヒナン誘導体、 または その薬理学的に許容される酸付加塩。
19. 請求項 1 1から 18のいずれか 1項に記載のモルヒナン誘導体またはその薬理 学的に許容される酸付加塩を含有する医薬。
20. 請求項 1 1 から 18のいずれか 1 項に記載のモルヒナン誘導体またはその薬 理学的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物。
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