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WO2004083237A1 - NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE L’ACIDE (2S, 3aS, 7aS)-PERHYDROINDOLE-2-CARBOXYLIQUE ET DE SES ESTERS, ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL - Google Patents

NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE L’ACIDE (2S, 3aS, 7aS)-PERHYDROINDOLE-2-CARBOXYLIQUE ET DE SES ESTERS, ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL Download PDF

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Publication number
WO2004083237A1
WO2004083237A1 PCT/FR2004/000592 FR2004000592W WO2004083237A1 WO 2004083237 A1 WO2004083237 A1 WO 2004083237A1 FR 2004000592 W FR2004000592 W FR 2004000592W WO 2004083237 A1 WO2004083237 A1 WO 2004083237A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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formula
compound
synthesis
benzyl
zinc
Prior art date
Application number
PCT/FR2004/000592
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Dubuffet
Jean-Pierre Lecouve
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of WO2004083237A1 publication Critical patent/WO2004083237A1/fr

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the synthesis of (2S, 3aS, 7aS) - perhydroindole-2-carboxylic acid and its esters, and their application to the synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts.
  • the present invention relates to a new process for the synthesis of the derivatives of formula (I):
  • R represents a hydrogen atom or a linear or branched benzyl or alkyl (Ci-Ce) group
  • Perindopril as well as its salts, have interesting pharmacological properties.
  • patent EP 0 037 231 uses indole acid as a raw material.
  • Patent EP 0 115 345 for this same separation, uses several stages requiring the esterification of the carboxylic acid function with benzyl alcohol, the salification of
  • EP 0 308 339 and EP 0 308 341 also use as starting material indole 2-carboxylic acid, which is initially reduced to indoline 2- 5 carboxylic acid, to give a mixture of indoline carboxylic acid 2R and 2S, which are then separated by fractional crystallization. The 2S isomer is then subjected to catalytic hydrogenation to yield the compound of formula (I).
  • the Applicant has now developed a new process for the synthesis of derivatives of formula (I), from a particularly inexpensive raw material, which allows L0 to selectively obtain the diastereoisomer (S, S, S) with a good yield and excellent purity.
  • the present invention relates to a process for the synthesis of the compounds of formula (I), characterized in that the 2,7-oxepanedione of formula (III) is reacted:
  • Ri represents a linear or branched benzyl or alkyl group (C ⁇ -C 6 )
  • R represents a group protecting the amino function which is different from Ri
  • X represents a bromine or iodine atom
  • the present invention also relates to a variant of the preceding process, in which the intermediate compound of formula (V) is obtained by reaction of the adipic acid of formula (VIII):
  • Ri represents a linear or branched benzyl or alkyl group (C ⁇ -C 6 ),
  • R 2 represents a protective group for the amino function which is different from Ri, and X represents a bromine or iodine atom,
  • the compounds of formula (NI) are new products, useful as synthesis intermediates in the chemical or pharmaceutical industry, in particular in the synthesis of the compound of formula (I), and are therefore an integral part of the invention.
  • the preferred compound of formula (VI) is that for which R represents the benzyl group.
  • reaction mixture at room temperature, filter it through a bed of silica then wash and evaporate the filtrate to dryness.
  • Take up the crude product in toluene add 131 g of paratoluenesulfonic acid monohydrate, bring the suspension to reflux and remove the water by azeotropic distillation. Cool the medium to room temperature, filter, wash the salt with toluene and then dry it.
  • Stage B is identical to stage B of Example 1.
  • Stages D and E are identical to stages D and E of Example 1.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
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  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Procédé de synthèse de dérivés de formule (I) : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction acide. Application à la synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Description

NQUVEAU PROCEDE KE SYNTHESE DE L'ACIDE
(2S, 3aS. 7aS PERHYDROINDOLE-2-CAR OXYLIQUE ET DE SES ESTERS,
ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL
La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)- perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et leur application à la synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse des dérivés de formule (I) :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement benzyle ou alkyle (Ci- Ce) linéaire ou ramifié,
ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base minéral(e) ou organique.
Les composés de formule (I) obtenus selon le procédé de l'invention sont utiles dans la synthèse du perindopril de formule (II) :
H
Figure imgf000002_0002
ainsi que dans celle de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Lé perindopril, ainsi que ses sels, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.
Leur principale propriété est d'inhiber l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ou kininase II), ce qui permet d'une part d'empêcher la transformation du decapeptide angiotensine I en octapeptide angiotensine II (vasoconstricteur), et d'autre part de prévenir 5 la dégradation de la bradykinine (vasodilatateur) en peptide inactif.
Ces deux actions contribuent aux effets bénéfiques du perindopril dans les maladies cardiovasculaires, tout particulièrement l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque.
Le perindopril, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen EP 0 049 658.
10 Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir accéder à l'intermédiaire de formule (I) avec un procédé de synthèse performant, permettant l'obtention sélective du diastéréoisomère (S,S,S) avec un bon rendement et une excellente pureté, à partir de matières premières bon marché.
Quelques méthodes de préparation des composés de formule (I) sont déjà connues.
15 Ainsi, le brevet EP 0 037 231 utilise comme matière première l'acide indole
2-carboxylique, qui est soumis à une hydrogénation catalytique sur rhodium pour donner un mélange des deux isomères cis endo de configurations respectives (2S, 3aS, 7aS) et (2R, 3aR, 7aR). Ce mélange est ensuite séparé de façon particulièrement laborieuse : synthèse du dérivé N-benzoylé, cristallisation fractionnée du sel du diastéréoisomère avec
.0 la (S)- -phényl-éthylamine, libération des deux dérivés (S, S, S) et (R, R, R) N-benzoylés, puis élimination du groupement benzoyle, suivie d'un passage sur colonne échangeuse d'ions et d'une recristallisation.
Le brevet EP 0 115 345, pour cette même séparation, utilise plusieurs étapes nécessitant l'estérification de la fonction acide carboxylique par l'alcool benzylique, la salification de
»5 l'amino ester par la N-benzyloxycarbonyl-(S)-phénylalanine, la séparation par cristallisation fractionnée de l'isomère (S, S, S), la libération de la fonction aminée optionnellement suivie de la libération du groupement acide carboxylique.
Les brevets EP 0 308 339 et EP 0 308 341 utilisent également comme matière première l'acide indole 2-carboxylique, qui est dans un premier temps réduit en acide indoline 2- 5 carboxylique, pour donner un mélange d'acide indoline carboxylique 2R et 2S, lesquels sont ensuite séparés par cristallisation fractionnée. L'isomère 2S est ensuite soumis à hydrogénation catalytique pour conduire au composé de formule (I).
La demanderesse a présentement mis au point un nouveau procédé de synthèse des dérivés de formule (I), à partir d'une matière première particulièrement bon marché, et qui permet L0 l'obtention sélective du diastéréoisomère (S, S, S) avec un bon rendement et une excellente pureté.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2,7-oxepanedione de formule (III) :
Figure imgf000004_0001
L5 avec le composé de formule (IN)
Figure imgf000004_0002
dans laquelle Ri représente un groupement benzyle ou alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, R représente un groupement protecteur de la fonction aminé qui est différent de Ri, et X représente un atome de brome ou d'iode,
.0 en présence de zinc ou d'amalgame zinc/cuivre, pour conduire après déprotection de la fonction aminé au composé de formule (V) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle Ri est tel que défini précédemment,
que l'on cyclise par réaction avec un agent de chloration tel que le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle, ou avec un agent de couplage peptidique, pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle Ri est tel que défini précédemment,
que l'on soumet à une réaction de couplage en présence de titane,
pour conduire au composé de formule (Nil)
Figure imgf000005_0003
dans laquelle R! est tel que défini précédemment,
que l'on soumet à une hydrogénation catalytique, en présence d'un catalyseur tel que le platine, le palladium, le rhodium ou le nickel, sous une pression comprise entre 1 et 30 bars, de préférence entre 1 et 10 bars, pour conduire, après éventuelle déprotection ou reprotection de la fonction acide, au composé de formule (I). Là présente invention concerne également une variante du procédé précédent, dans laquelle le composé intermédiaire de formule (V) est obtenu par réaction de l'acide adipique de formule (VIII) :
HO2C-(CH2)4-CO2H (VIII)
avec un agent de chloration tel que le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle, suivie du couplage du chlorure d'acide de formule (IX) ainsi obtenu :
ClOC-(CH2)4-CO2H (IX)
avec le composé de formule (IV)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Ri représente un groupement benzyle ou alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
R2 représente un groupement protecteur de la fonction aminé qui est différent de Ri, et X représente un atome de brome ou d'iode,
en présence de zinc ou d'amalgame zinc/cuivre, et en présence éventuelle de dichlorure de bis-(triphénylphosphine)palladmm, pour conduire après déprotection de la fonction aminé au composé de formule (V).
Les composés de formule (NI) sont des produits nouveaux, utiles comme intermédiaires de synthèse dans l'industrie chimique ou pharmaceutique, notamment dans la synthèse du composé de formule (I), et font à ce titre partie intégrante de l'invention.
Le composé préféré de formule (VI) est celui pour lequel R représente le groupement benzyle.
Parmi les groupements protecteurs de la fonction aminé utilisables dans le procédé de la présente invention, on peut citer à titre non limitatif les groupements tert- butyloxycarbonyle et benzyle. Le composé de formule (I) ainsi obtenu a une très bonne pureté chimique et énantiomérique, ce qui rend son emploi particulièrement avantageux dans la synthèse du perindopril de formule (II).
A titre d'illustration, le couplage du composé de formule (I) obtenu selon le procédé de l'invention avec le composé de formule (X) :
Figure imgf000007_0001
permet d'obtenir le perindopril de formule (II) avec une pureté et un rendement très satisfaisants.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention.
EXEMPLE I : Acide (2S53aS,7aS)-perIîydroîodole-2-carboxyIique, paratoluèiiesulfouate
Stade A : Acide (8S)-9-benzyloxy-8-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,9-dioxo- nonanoïque
Dans un réacteur, placer 200 g de 2,7-oxepanedione, 1 1 de diméthylformamide, 204 g de poudre de zinc puis 758 g de (2S)-2-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-3-iodopropanoate de benzyle. Laisser la température du mélange réactionnel monter sous agitation à 60°C, puis maintenir cette température pendant 1 h. Ramener ensuite le mélange réactionnel à température ambiante, le filtrer puis le verser sur une solution glacée d'acide chlorhydrique à 5 %, puis extraire par l'acétate d'éthyle et évaporer à sec. L'acide (8S)-9-benzyloxy-8-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,9-dioxo-nonanoïque est ainsi obtenu avec un rendement de 80 %. Stade B : Acide (8S)-8-amino-9-benzyloxy-6,9-dioxo-nonanoïque
Dans un réacteur, placer 200 g du composé obtenu dans le stade précédent, 1,5 1 de dichlorométhane et 56 g d'acide trifluoroacétique. Après lb.30 d'agitation à température ambiante, ajouter 2 1 d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Extraire par 5 le dichlorométhane et évaporer à sec.
L'acide (8S)-8-amino-9-benzyloxy-6,9-dioxo-nonanoïque est ainsi obtenu avec un rendement de 90 %.
Stade C : (2S)-4,9-Dioxo-2-azonanecarboxylate de benzyle
Dans un réacteur, placer 200 g du composé obtenu dans le stade précédent, 2 1 d'acétate .0 d'éthyle puis 44 g de 1-hydroxybenzotriazole et 140 g de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange est ensuite porté à 30°C pendant 3 heures, puis il est refroidi et filtré. Le filtrat est ensuite lavé, puis évaporé à sec.
Le (2S)-4,9-dioxo-2-azonanecarboxylate de benzyle est ainsi obtenu avec un rendement de 95 %.
5 Stade D: (2S)-2,3,4,5,6, 7-Hexahydro-lΗ.-indole-2-carboxylate de benzyle, paratol ènesulfonate
Dans un réacteur, placer 2 1 d'une suspension de titane sur graphite 0,7 M dans le tétrahydrofurane, puis amener au reflux et ajouter lentement une solution de 200 g du composé obtenu dans le stade précédent dans 2 1 de tétrahydrofurane. Amener ensuite le
!0 mélange réactionnel à température ambiante, le filtrer sur un lit de silice puis laver et évaporer le filtrat à sec. Reprendre le produit brut dans le toluène, ajouter 131 g d'acide paratoluènesulfonique monohydrate, porter la suspension au reflux et éliminer l'eau par distillation azéotropique. Refroidir le milieu à température ambiante, filtrer, laver le sel par du toluène puis le sécher.
.5 Le paratoluènesulfonate du (2S)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-indole-2-carboxylate de benzyle est ainsi obtenu avec un rendement de 77 %. Stade E: Acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique, paratoluènesulfonate
Dans un hydrogénateur, placer 200 g du composé obtenu dans le stade précédent, en solution dans l'acide acétique, puis 5 g de Pt/C à 10 %. Hydrogéner sous pression de 5 bars à température ambiante, jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. Eliminer le catalyseur par filtration, puis refroidir entre 0 et 5°C et récolter le solide obtenu par filtration. Laver le gâteau et le sécher jusqu'à poids constant.
Le paratoluènesulfonate de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique est ainsi obtenu avec un rendement de 87 % et une pureté énantiomérique de 99 %.
EXEMPLE 2 : Acide (2S»3aS,7aS)-perhydroiιιdoIe-2-carboxyIique , paratoluènesulfonate (variante)
Stade A : Acide (8S)-9-benzyloxy-8-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,9-dioxo- nonanoïque
Dans un réacteur, placer 200 g d'acide adipique, 1 1 de dichlorométhane, puis amener le mélange à 0-5°C et ajouter lentement 174 g de chlorure d'oxalyle. Agiter ensuite 2 heures à température ambiante, puis évaporer à sec.
Reprendre le résidu dans 1 1 de diméthylformamide, puis ajouter 178 g d'amalgame zinc/cuivre, 1 g de dichlorure de bis-(triphénylphosphine) palladium et 666 g de (2S)-2- [(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-3-iodopropanoate de benzyle. Laisser la température du mélange réactionnel monter sous agitation à 60°C, puis maintenir cette température pendant 1 h. Ramener ensuite le mélange réactionnel à température ambiante, le filtrer puis le verser sur une solution glacée d'acide chlorhydrique à 5 %, puis extraire par l'acétate d'éthyle et évaporer à sec.
L'acide (8S)-9-benzyloxy-8-[(tert-butyloxycarbonyl)-amino]-6,9-dioxo-nonanoïque est ainsi obtenu avec un rendement de 75 %. Stade B : Acide (8S)-8-amino-9-benzyloxy-6,9-dioxo-nonanoïque
Le stade B est identique au stade B de l'exemple 1.
Stade C : (2S)-4,9-Dioxo-2-azonanecarboxylate de benzyle
Dans un réacteur, placer 200 g du composé obtenu au stade précédent, 2 1 de dichlorométhane, puis amener le mélange à 0-5°C et ajouter lentement 93 g de chlorure de thionyle. Agiter ensuite 2 heures à reflux, puis, après retour à température ambiante, laver la phase organique par de l'eau puis l'évaporer à sec.
Le (2S)-4,9-dioxo-2-azonanecarboxylate de benzyle est ainsi obtenu avec un rendement de 85 %.
Les stades D et E sont identiques aux stades D et E de l'exemple 1.
EXEMPL 3 ; (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindole-2-carboxyIate de benzyle, para- tαluènesulfαnate
Dans un réacteur, chauffer à reflux 200 g du composé de l'exemple 1, 9 g d'acide para- toluènesulfonique monohydrate, 59 g d'alcool benzylique et 700 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un décanteur en continu. Lorsqu'il ne décante plus d'eau, refroidir, essorer le précipité formé et sécher. Le paratoluènesulfonate du (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylate de benzyle est ainsi obtenu avec un rendement de 91 % et une pureté énantiomérique de 99 %.

Claims

REVENDICATIQNS
1. Procédé de synthèse des composés de formule (I)
H
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement benzyle ou alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2,7-oxepanedione de formule (III)
Figure imgf000011_0002
avec le composé de formule (IV)
Figure imgf000011_0003
dans laquelle Ri représente un groupement benzyle ou alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
R2 représente un groupement protecteur de la fonction aminé qui est différent de Ri, et X représente un atome de brome ou d'iode,
en présence de zinc ou d'amalgame zinc/cuivre, pour conduire après déprotection de la fonction aminé au composé de formule (V) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ri est tel que défini précédemment,
que l'on cyclise par réaction avec un agent de chloration tel que le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle, ou avec un agent de couplage peptidique, pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle Ri est tel que défini précédemment,
que l'on soumet à une réaction de couplage en présence de titane,
pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle Ri est tel que défini précédemment,
que l'on soumet à une hydrogénation catalytique, en présence d'un catalyseur tel que le platine, le palladium, le rhodium ou le nickel, sous une pression comprise entre 1 et 30 bars, pour conduire, après éventuelle déprotection ou reprotection de la fonction acide, au composé de formule (I).
2. Procédé de synthèse selon la revendication 1, caractérisé en ce que la pression d'hydrogène est comprise entre 1 et 10 bars.
3» Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le composé intermédiaire de formule (V) est obtenu par réaction de l'acide 5 adipique de formule (VIII) :
HO2C-(CH2)4-CO2H (VIII)
avec un agent de chloration tel que le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle, suivie du couplage du chlorure d'acide de formule (IX) ainsi obtenu :
ClOC-(CH2)4-CO2H (IX)
L0 avec le composé de formule (IV)
Figure imgf000013_0001
dans laquelle Ri représente un groupement benzyle ou alkyle (CI -CÔ) linéaire ou ramifié, R2 représente un groupement protecteur de la fonction aminé qui est différent de Rls et X représente un atome de brome ou d'iode,
L5 en présence de zinc ou d'amalgame zinc/cuivre, et en présence éventuelle de dichlorure de bis-(triphénylphosphine)palladium, pour conduire après déprotection de la fonction aminé au composé de formule (V).
4. Composé de formule (VI) :
Figure imgf000013_0002
dans laquelle Ri représente un groupement benzyle ou alkyle (Cι-C6)- linéaire ou ramifié.
5. Composé de formule (VI) selon la revendication 4, caractérisé en ce que i représente le groupement benzyle.
6, Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, permettant l'obtention du dérivé de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
7. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, permettant l'obtention du dérivé de formule (I) dans laquelle R représente le groupement benzyle.
8. Procédé de synthèse du perindopril ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables à partir d'un composé de formule (I), caractérisé en ce que ledit composé de formule (I) est obtenu selon le procédé de la revendication 1.
PCT/FR2004/000592 2003-03-12 2004-03-12 NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE L’ACIDE (2S, 3aS, 7aS)-PERHYDROINDOLE-2-CARBOXYLIQUE ET DE SES ESTERS, ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL WO2004083237A1 (fr)

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EP03290607.5 2003-03-12

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DE (1) DE60300116T2 (fr)
DK (1) DK1323729T3 (fr)
ES (1) ES2231760T3 (fr)
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