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WO2004069218A1 - Utilisation du verbascoside comme agent stimulant la synthese de proteines de choc thermique par les cellules de la peau - Google Patents

Utilisation du verbascoside comme agent stimulant la synthese de proteines de choc thermique par les cellules de la peau Download PDF

Info

Publication number
WO2004069218A1
WO2004069218A1 PCT/FR2004/000252 FR2004000252W WO2004069218A1 WO 2004069218 A1 WO2004069218 A1 WO 2004069218A1 FR 2004000252 W FR2004000252 W FR 2004000252W WO 2004069218 A1 WO2004069218 A1 WO 2004069218A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
verbascoside
glycoside
use according
phenyl propanoid
cells
Prior art date
Application number
PCT/FR2004/000252
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Renaud Robin
Yohan Rolland
Original Assignee
Laboratoires De Biologie Vegetale Yves Rocher
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires De Biologie Vegetale Yves Rocher filed Critical Laboratoires De Biologie Vegetale Yves Rocher
Publication of WO2004069218A1 publication Critical patent/WO2004069218A1/fr

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A61K8/602—Glycosides, e.g. rutin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/70—Biological properties of the composition as a whole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the present invention relates to the field of cosmetic compositions for combating aging and aggressions of the skin. More particularly the invention relates to the cosmetic use of a phenylpropanoid glycoside, the verbascoside, as an agent on the one hand for stimulating the synthesis of heat shock proteins, and on the other hand for inhibiting collagenase and elastase and stimulation of hydroxylases, by skin cells.
  • phenylpropanoid glycoside denotes a group of natural products frequently present in plants of the order Tubiflorales.
  • the phenyl propanoid glycosides are obtained by joining 3 basic units: - a central glucose, a C 6 -C 2 group , often it is dihydroxyphenyl- ⁇ -ethanol linked to the hemiacetal function of glucose,
  • the aromatic unit can be substituted differently. Hydroxycinnamic acid is then replaced by caffeic acid for example, and other saccharides are often linked to 1 or 2 of the free hydroxyls of central glucose.
  • Verbascoside whose formula is shown below, has a rhamnose residue on the carbon 3 of glucose. Its full chemical name is then _- (3 ', 4'- dihydroxyphenyl) ethyl-O- ⁇ -L-rhamnopyranosyl- (l-> 3) - -D- (4-
  • Acanthaceae (Acanthus sp, Crossandra sp.), Asteraceae
  • La iaceae (Ajuga sp., Leucoseptrum s., Stachys sp.), Oleaceae (Forsythia sp., Fraxinus sp., Syringa s.),
  • Orobanchaceae (Cistanche sp., Orobanche sp.), Pedaliaceae
  • Phenylpropanoid glycosides are known in the prior art to exhibit therapeutic activities in anti-fungal, anti-bacterial, anti-viral, analgesic applications.
  • Khalil Taoubi's thesis mentioned above studies the role of verbascoside on the inhibition of protein kinase C. This enzyme is involved in the mechanisms of cellular signal transmissions, and PKC inhibitors have a powerful anti-mitotic activity, allowing to fight against tumor proliferation, tumor angiogenesis, atherosclerosis.
  • US Patent 6171593 describes the use of mullein (V. thapsus) for the treatment of skin disorders: actinic keratoses, seborrheic keratoses, prurigo, psoriasis, contact dermatitis.
  • mullein V. thapsus
  • Japanese patent JP 11171723 relates to the application of an extract of Verbascum thapsus as an antioxidant agent to combat the oxidation of the lipids of the skin and therefore its aging.
  • the research carried out in the context of the invention has now enabled the Applicant to highlight surprising properties of verbascoside, making it possible to use it in the field of cosmetics, in particular for combating aging of the skin.
  • the invention relates to everything particularly the use of a phenyl propanoid glycoside, such as the verbascoside, for the manufacture of a cosmetic or dermatological composition to combat the decrease in integrity of the dermis and also against the aggressions of the skin by the environment, such as temperature, pollution, UV, etc.
  • verbascoside is capable of stimulating the synthesis of heat shock proteins, and more particularly of HSP 70, by the skin cells and thus of acting effectively against the aggressions of these by the environment.
  • HSPs represent a family of highly conserved proteins, naturally present in all cells of living organisms (humans, animals, plants, bacteria). They are synthesized in response to an increase in temperature (hence the first name of Heat Shock proteins (HSPs)) but also in response to other stress promoters of protein denaturation such as heavy metals (cadmium), ethanol, amino acid analogs or metabolic poisons (TBT: tributyltin).
  • HSPs Heat Shock proteins
  • HSPs would recognize hydrophobic regions normally buried within the protein, but which become accessible in the case of proteins that are not yet folded or denatured. HSPs are able to control the folding of other proteins, called chaperone function, under normal conditions, in the absence of any stressor. After exposure to a stressor, HSPs prevent or correct the denaturation and aggregation of proteins. If the protein is very denatured, the chaperone action may give way to a protease action: when the protein is irreparable, it is degraded and eliminated.
  • HSPs Nearly thirty HSPs have been discovered in recent years. These proteins are classified according to their molecular weight. There are thus four families: the HSP 90, the HSP 70, the HSP 60, and the small HSPs. Thus, in the HSP 70 family, HSPs of molecular weight close to 70 kDa will be found.
  • HSPs into 2 families: constitutive HSPs and inducible HSPs.
  • the constituent HSPs are responsible for the conformation of newly synthesized proteins, the transport of proteins and the activation of their function.
  • the synthesis of constitutive HSP evolves with age, and generally tends to decrease in the tissues.
  • HSPs have four main roles:
  • HSC70 represents the constitutive protein with a molecular weight close to 70 kDa.
  • HSP 70 is the inducible protein. HSP 70 is expressed at a low level in non-stressed cells. Increasing the expression HSP 70 can be seen as a means of increasing the fight against environmental pollution.
  • the invention relates to the cosmetic use of a phenyl propanoid glycoside, more particularly of verbascoside, as an agent stimulating the synthesis of a heat shock protein, more particularly HSP 70, by skin cells, said agent being incorporated into a cosmetic composition comprising one or more acceptable excipients.
  • the work carried out within the framework of the invention has also enabled the Applicant to highlight advantageous properties of verbascoside for combating the aging of the skin linked to the deterioration of the maintenance of the dermis.
  • Aging of the dermis is the alteration that causes the most visible changes in the skin. It depends on two types of mechanisms, the first being the reduction in the mass of macromolecules that make up the connective tissue and the second a change in the architectural organization of the polymers that ensure the mechanical properties of the dermis.
  • the quantity of macromolecules constituting the connective (collagens, elastins) is the result of protein synthesis of neoformation of these molecules and the degradation of these polymers by specific enzymes, collagenases and elastases.
  • One of the desired effects is to fight against the enzymes which degrade the support fibers of the dermis, but also to stimulate the maturation of collagen by the ibroblasts, in order to increase the quantity of macromolecules in the connective tissue.
  • verbascoside in the reaction medium effectively reduces the activity of collagenase, thus preserving the substrate representative of the amount of collagen thus protected.
  • the Applicant has studied the ability of verbascoside to inhibit the activity of elastase on an in vitro model.
  • the activity of the elastase is determined on a specific and water-soluble substrate.
  • the substrate reacts with the enzyme to release the p.
  • Nitroalinine which absorbs at 386 nm.
  • the activity of the enzyme is defined relative to the slope of the release kinetics of p. Nitroalinine.
  • verbascoside in the reaction medium considerably reduces the slope of the kinetics of appearance of the marker, witnessing a measured efficiency of inhibition of the activity of the enzyme. Another desired effect is to ensure the good quality of the newly formed collagen, so as to restore a satisfactory architectural organization.
  • the ability of the verbascoside to increase the maturation of collagen can be investigated by studying the extracellular matrix produced by fibroblasts in monolayer cultures exposed to the verbascoside.
  • the invention also relates to the use of verbascoside on this maturation step, so as to obtain an effective property on the quality of the collagen synthesized in the dermis.
  • verbascoside proposes to use verbascoside to combat the decrease in the quantity and the quality of the connective tissue support fibers.
  • the invention relates to the use of a phenylpropanoid glycoside, more particularly of verbascoside, as an agent inhibiting collagenase and elastase and stimulating the maturation of collagen by an action on hydroxylase for the preparation of a cosmetic or dermatological composition intended to combat the decrease in the integrity of the dermis linked to the degradation of the skin's support fibers, which are collagen and elastin.
  • the phenylpropanoid glycoside, more particularly the verbascoside, used in the context of the invention can be in the form of a pure molecule, obtained by chemical synthesis, by enzymatic synthesis, or obtained by extraction and purification from fresh or dried plants. According to an advantageous embodiment of the invention, it can also be a plant extract rich in phenyl propanoid glycoside, more particularly in verbascoside.
  • Such an extract of plant material has a concentration of phenylpropanoid glycoside, more particularly of verbascoside of between approximately 0.01 to 75%, preferably between 0.1 and 50%.
  • the organs used can be the roots and / or the leaves and / or flowering tops or the whole plant.
  • Verbascoside can also be obtained from plant cells in in vitro cultures, in suspension or in callus.
  • phenyl propanoid glycoside more particularly verbascoside are preferably chosen, without being limiting, from the order of Tubiflorales.
  • the bark and leaves contain verbascoside. Even if the verbascoside according to the present invention can come from these two parts of the plant, we preferentially choose leaves, renewable and more ecological resources, which have an average content of 4% of verbascoside.
  • Phenylpropanoid glycosides are extracted from plants, usually using organic solvents (methanol, and to a lesser extent, ethanol or ethyl acetate), followed by dissolution of the crude extract in water, possibly hot, and washing with organic solvents.
  • An optional step, but which improves the process, consists in treating the water-soluble fraction, either by freeze-drying it, or by extracting it with butanol, before chromatography.
  • silica gel and chloroform - methanol or chloroform - methanol - water is very frequent. Gentle methods (Sephadex LH-20 - Amersham Biosciences) that separate glycosidic and non-glycosidic compounds are recommended.
  • the verbascoside is purified by:
  • Washing can be done in 2 ways: - Washing with ethyl acetate and putting the fraction thus extracted to dryness. This fraction is then chromatographed in reverse phase and eluted with a 0 to 10% ethanol gradient. A fraction containing the pure verbascoside is obtained, which can be put back to dryness.
  • a particular preparation process includes the following steps:
  • a first chromatography is carried out on silica, eluted with a chloroform - methanol - water mixture (6: 4: 1);
  • - a second chromatography is carried out on silica, eluted with a chloroform - methanol - water mixture (7: 3: 0.5);
  • the phenyl propanoid glycoside is present in a cosmetic composition according to the invention.
  • compositions according to the invention can be in any form and formulation known to a person skilled in the art.
  • Example 1 Induction of HSP by verbascoside.
  • HSP70 mRNA From young or old cells, with or without the presence of stress (heavy and thermal metals), the induction of HSP70 mRNA by the verbascoside present in the culture medium is measured. After treatment to create stress and incubation, the cells are lysed and the mRNAs analyzed by Northern blot. Observation of cells in the absence of stress shows that the treatment with verbascoside slightly induces the mRNA of HSP70, as much for short exposures (6 h) as long exposures (3 times in 7 days). This property, of low intensity under these conditions, makes it possible to place the cell in an environment with a slightly higher cytosolic content in HSP, and therefore to protect the cells in prevention of possible stress.
  • the verbascoside In the presence of a thermal shock, the verbascoside also induces the mRNA of there HSP70, specifically in the young cells.
  • Heavy metal stress is achieved with cadmium at 10 ⁇ M.
  • the cells are incubated for 6 h at 37 ° C., then lysed.
  • RNAs are extracted with a phenol / chloroform mixture, then analyzed by Northern Blot. After migration on agarose gel, the RNAs are transferred to a nylon membrane, then hybridized with probes. marked with 32 P specific to the HSP70. The radioactive signals of the different bands are quantified by an imager.
  • Example 2 Effect of verbascoside on the secretion / maturation of collagen by visualization of a fluorescent antibody using the confocal microscopy technique.
  • the cells normal human dermal fibroblasts are cultured to confluence in a conventional DMEM 10% FCS medium, at 37 ° C., 5% CO 2.
  • the cells After washing and saturation of the non-specific binding sites, the cells are treated with the polyclonal anti-collagen antibody I.
  • TGF-beta is used as a positive control.
  • one of its roles is to act on the expression of collagen genes and it leads to a sharp increase in the synthesis of pro- collagen.
  • Verbascoside has also shown an effect in cultures already treated with TGF-beta: the deposited matrix is denser than the case where cells are exposed to treatment with TGF-beta alone.
  • Example 3 Anti-wrinkle emulsion for the face (composition in percentage).
  • Verbascoside 0.1% (or dry extract containing 20%: 0.5%)
  • Example 4 Face and body emulsion (percentage composition).
  • Verbascoside 0.1% (or dry extract containing 20%: 0.5%)
  • Demineralized water qs Propylene glycol 2 Moisturizer 2 Na 4 EDTA 0.025 Gelling agents 0.1 Preservative 0.2 Antioxidant 0.1 Vegetable oils 12 Silicone 3

Landscapes

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Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation cosmétique d'un phényl propanoïde glycoside, le verbascoside, comme agent d'une part de stimulation de la synthèse des protéines de choc thermique, et d'autre d'inhibition de la collagénase et de l'élastase et de stimulation des hydroxylases, par les cellules de la peau.

Description

UTILISATION DU VERBASCOSIDE COMME AGENT STIMULANT LA SYNTHÈSE DE PROTÉINES DE CHOC THERMIQUE PAR LES CELLULES DE LA PEAU.
La présente invention concerne le domaine des compositions cosmétiques pour lutter contre le vieillissement et les agressions de la peau. Plus particulièrement l'invention se rapporte à l'utilisation cosmétique d'un phényl propanoïde glycoside, le verbascoside, comme agent d'une part de stimulation de la synthèse des protéines de choc thermique, et d'autre part d'inhibition de la collagenase et de l'élastase et de stimulation des hydroxylases, par les cellules de la peau.
On désigne par phényl propanoïde glycoside un groupe de produits naturels fréquemment présents dans les plantes de l'ordre des Tubiflorales .
Les phényl propanoïde glycosides sont obtenus par la jonction de 3 unités de base : - un glucose central un groupement C6-C2, souvent il s'agit du dihydroxyphényl-β-éthanol lié à la fonction hémiacétale du glucose,
- un groupement C6-C3, souvent il s'agit de l'acide hydroxycinnamique, en acyl sur une des fonctions OH restantes du glucose.
L'unité aromatique peut être substituée différemment. L'acide hydroxycinnamique est alors remplacé par l'acide caféique par exemple, et d'autres saccharides sont souvent liés à 1 ou 2 des hydroxyles libres du glucose central.
Le premier phényl propanoïde glycoside extrait de Verbascum sinatum a été décrit en 1963, sous le nom de verbascoside. Sa structure complète a été élucidée en 1968, sous le nom actéoside. La similitude entre ces deux entités est maintenant établie, et l'on utilisera dans le cadre de la présente invention l'appellation originale de verbascoside . Le verbascoside, dont la formule est représentée ci- dessous, présente un résidu rhamnose sur le carbone 3 du glucose. Son nom chimique complet est alors _-(3',4'- dihydroxyphenyl) ethyl-O-α-L-rhamnopyranosyl- (l->3) - -D- (4-
0-caffeoyl) -glucopyranoside :
Figure imgf000003_0001
Verbascoside = actéoside R1=R3=H ; R2=Rha
Les phényl propanoïde glycosides sont présentés par
Khalil Taoubi (1992, thèse de doctorat, Institut National
Polytechnique de Toulouse) comme des esters hétérosidiques de l'acide caféique (EHAC). Ces molécules sont étudiées dans les genres de la famille des Verbenaceae .
La distribution chimiotaxonomique du verbascoside est beaucoup plus large, essentiellement dans l'ordre des Tubifloreae dans presque toutes les familles, par exemple :
Acanthaceae (Acanthus sp, Crossandra sp . ) , Asteraceae
(Echinacea sp.), Bignoniaceae (Campsis sp . , Paulownia sp.),
Buddlejaceae (Buddleja sp . ) , Gesneriaceae (Conandron sp . ) ,
La iaceae (Ajuga sp . , Leucoseptrum s . , Stachys sp . ) , Oleaceae (Forsythia sp . , Fraxinus sp . , Syringa s . ) ,
Orobanchaceae (Cistanche sp., Orobanche sp.), Pedaliaceae
(Harpagophytum sp., Sesamum sp . ) , Plantaginaceae (Plantago sp.), Scrophulariaceae (Calceolaria sp . , Pedicularis sp . Rhemannia sp . , Scrophularia s . , Verbascum sp . ) , Verbenaceae (Clerodendron sp . , Lantana sp . , Lippia sp . , Verbena sp . ) .
Les phényl propanoïde glycosides sont connus dans l'art antérieur pour présenter des activités thérapeutiques dans des applications anti-fongiques, anti-bactériennes, anti-virales, analgésiques. La thèse de Khalil Taoubi ci- dessus mentionnée étudie le rôle du verbascoside sur l'inhibition de la protéine kinase C. Cette enzyme est impliquée dans les mécanismes de transmissions de signaux cellulaires, et les inhibiteurs de PKC possèdent une puissante activité anti-mitotique, permettant de lutter contre la prolifération tumorale, 1 ' angiogenèse tumorale, l'athérosclérose.
Plus récemment, des propriétés du verbascoside ont été mises en évidence pour traiter des problèmes dermatologiques. Le brevet US 6171593 décrit l'utilisation de molène [ V. thapsus) pour le traitement des désordres cutanés : kératoses actiniques, kératoses séborrhéiques, prurigo, psoriasis, dermatites de contact.
Dans le domaine cosmétique, le brevet japonais JP 11171723 concerne l'application d'un extrait de Verbascum thapsus comme agent anti-oxydant pour lutter contre l'oxydation des lipides de la peau et donc son vieillissement.
Les travaux de recherche réalisés dans le cadre de l'invention ont maintenant permis à la Demanderesse de mettre en évidence des propriétés surprenantes du verbascoside, permettant de l'utiliser dans le domaine de la cosmétique notamment pour lutter contre le vieillissement de la peau. L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation d'un phényl propanoïde glycoside, comme le verbascoside, pour la fabrication d'une composition cosmétique ou dermatologique pour lutter contre la diminution de 1 ' intégrité du derme et aussi contre les agressions de la peau par l'environnement, comme la température, la pollution, les UV, etc.
Tout spécialement, la Demanderesse a maintenant montré que le verbascoside était capable de stimuler la synthèse de protéines de choc thermique, et plus particulièrement des HSP 70, par les cellules de la peau et ainsi d'agir efficacement contre les agressions de celles- ci par l'environnement.
Les HSPs représentent une famille de protéines hautement conservées, naturellement présentes dans toutes les cellules des organismes vivants (hommes, animaux, plantes, bactéries) . Elles sont synthétisées en réponse à une augmentation de température (d'où le nom premier de Heat Shock proteins (HSPs) ) mais également en réponse à d'autres stress promoteurs de dénaturation protéique comme les métaux lourds (cadmium), l'ëthanol, les analogues d'acides aminés ou les poisons métaboliques (TBT : tributyltin) .
D'une façon générale, les HSP reconnaîtraient des régions hydrophobes normalement enfouies au sein de la protéine, mais qui deviennent accessibles dans le cas de protéines encore non repliées ou dénaturées. Les HSP sont capables de contrôler le repliement des autres protéines, ce qu'on appelle une fonction de chaperon, dans des conditions normales, en l'absence de tout facteur de stress. Après exposition à un facteur de stress, les HSP préviennent ou corrigent la dénaturation et l'agrégation des protéines. Si la protéine est très dénaturée, l'action de chaperon peut laisser place à une action de protéase : lorsque la protéine est irréparable, elle est dégradée et éliminée.
Etant donné que l'organisme humain est un système ouvert, il est obligé d' interagir avec son environnement. Chaque interaction se somme par une rupture de 1 ' homéostasie cellulaire (ou stress), par une recherche d'un nouvel équilibre et par une réponse adaptative générale.
Lors du vieillissement, la réponse adaptative au stress est fortement altérée. Chez les cellules âgées, l'expression de base ainsi que l'induction des HSP sont moins efficaces que chez les cellules jeunes.
Près de trente HSP ont été découvertes au cours de ces dernières années. Ces protéines sont classées en fonction de leur poids moléculaire. On distingue ainsi quatre familles : les HSP 90, les HSP 70, les HSP 60, et les petites HSP. Ainsi, dans la famille des HSP 70, on trouvera des HSP de poids moléculaire proche de 70 kDa.
Schématiquement , on peut regrouper les HSP en 2 familles : les HSP constitutives et les HSP inductibles. Les HSP constitutives sont responsables de la conformation des protéines nouvellement synthétisées, du transport des protéines et de l'activâtion de leur fonction. La synthèse des HSP constitutive évolue avec l'âge, et de manière générale, tend vers une diminution dans les tissus. On note ici un intérêt à stimuler l'expression de base des HSP constitutives afin de lutter contre une évolution négative (voir résultat de l'induction des HSP 70 par le verbascoside sur les cellules en absence de stress) .
Les HSP inductibles, comme leur nom l'indique, voient leur taux s'accroître après un stress. Cependant, avec l'âge, on peut constater que le temps de réponse à un stress augmente . Les HSP ont quatre rôles principaux :
- dès la sortie du ribosomes, elles assurent le bon repliement de la protéine en structure fonctionnelle
- elles "corrigent" les protéines qui, pour une raison ou une autre (mutation, dénaturation) ont subi des dégradations
- elles assistent les protéines migrant vers un autre compartiment en maintenant leur structure déroulée sans altération, le temps du passage à travers la membrane - elles assurent l'élimination des protéines dont les erreurs sont irréversibles (actions de protéases ou chaperons vers les organites de dégradation) .
Les protéines de choc thermique les plus étudiées sont HSC70 et HSP 70. HSC70 représente la protéine constitutive de poids moléculaire voisin de 70 kDa. HSP 70 est la protéine inductible. HSP 70 s'exprime à un faible niveau dans les cellules non stressées. L'accroissement de l'expression HSP 70 peut être considéré comme un moyen de l'accroissement de la lutte contre la pollution environnementale.
Ainsi, l'invention se rapporte à l'utilisation cosmétique d'un phényl propanoïde glycoside, plus particulièrement du verbascoside, comme agent stimulant la synthèse d'une protéine de choc thermique, plus particulièrement HSP 70, par les cellules de la peau, ledit agent étant incorporé dans une composition cosmétique comprenant un ou plusieurs excipients acceptables.
Les travaux réalisés dans le cadre de l'invention ont également permis à la Demanderesse de mettre en évidence des propriétés intéressantes du verbascoside pour lutter contre le vieillissement de la peau lié à la dégradation du maintien du derme. Le vieillissement du derme est l'altération qui provoque les modifications les plus visibles de la peau. Il dépend de deux types de mécanismes, le premier étant la réduction de la masse de macromolécules qui composent le tissu conjonctif et le second une modification de l'organisation architecturale des polymères qui assurent les propriétés mécaniques du derme. La quantité de macromolécules constitutives du conjonctif (collagènes, élastines) est la résultante des synthèses protéiques de néoformation de ces molécules et la dégradation de ces polymères par des enzymes spécifiques, les collagénases et élastases. Au cours du vieillissement de la peau, l'équilibre se modifie, les synthèses ralentissent au profit de l'augmentation des dégradations. La Demanderesse a maintenant montré que le verbascoside pouvait s'opposer à ces phénomènes, et donc lutter contre la dégradation du derme, donc au vieillissement de la peau.
Un des effets recherchés est de lutter contre les enzymes de dégradation des fibres de soutien du derme, mais aussi de stimuler la maturation du collagène par les f ibroblastes , afin d'augmenter la quantité de macromolécules dans le tissu conjonctif.
Il a ainsi été mis en évidence l'efficacité du verbascoside à inhiber une collagenase par un modèle in vi tro . L'activité de la collagenase est déterminée par hydrolyse d'un substrat spécifique et hydrosoluble , représentatif du collagène, naturellement insoluble. Le substrat est scindé en deux parties, libérant un- résidu dont on suit la cinétique d'absorption à 320 nm. L'expérimentation est validée par l'utilisation d'un témoin de référence.
L'utilisation du verbascoside dans le milieu réactionnel diminue efficacement l'activité de la collagenase, préservant alors le substrat représentatif de la quantité de collagène ainsi protégé.
De la même façon, la Demanderesse a étudié la capacité du verbascoside à inhiber l'activité de l'élastase sur un modèle in vi tro . L'activité de l'élastase est déterminée sur un substrat spécifique et hydrosoluble . Le substrat réagit avec l'enzyme pour libérer le p. Nitroalinine qui absorbe à 386 nm. L'activité de l'enzyme est définie par rapport à la pente de la cinétique de libération du p. Nitroalinine.
L'utilisation du verbascoside dans le milieu réactionnel diminue de façon très importante la pente de la cinétique d'apparition du marqueur, témoin d'une efficacité mesurée d'inhibition de l'activité de l'enzyme. Un autre effet recherché est d'assurer la bonne qualité du collagène néoformé, de façon à rétablir une organisation architecturale satisfaisante. On peut rechercher la capacité du verbascoside à augmenter la maturation du collagène en étudiant la matrice extracellulaire produite par des fibroblastes en cultures monocouches exposés au verbascoside.
Enfin, il est connu que le collagène subit des étapes de maturation au moment de sa synthèse puis de sa sécrétion dans le milieu extracellulaire, puis lors de son assemblage en triple hélice. Une de ces maturations est 1 ' hydroxylation des résidus proline et lysine par des enzymes cellulaires, respectivement prolyl hydroxylase et lysyl hydroxylase. La vitamine C (acide ascorbique) joue ici un rôle fondamental en dégradant le complexe Fe3+-0" formé lors des réactions, qui inhibe les hydroxylases.
L'invention concerne aussi l'utilisation du verbascoside sur cette étape de maturation, de façon à obtenir une propriété efficace sur la qualité du collagène synthétisé dans le derme. Au vu de tous ces résultats, activité anti- collagénase et activité anti-élastase démontrées, activité de stimulation de la synthèse du collagène et activité de maturation du collagène, l'invention propose d'utiliser le verbascoside pour lutter contre la diminution de la quantité et de la qualité des fibres de soutien du tissu conjonctif.
Ainsi, l'invention se rapporte à l'utilisation d'un phényl propanoïde glycoside, plus particulièrement du verbascoside, comme agent inhibant la collagenase et l'élastase et stimulant la maturation du collagène par une action sur les hydroxylase pour la préparation d'une composition cosmétique ou dermatologique destinée à lutter contre la diminution de l'intégrité du derme liée à la dégradation des fibres de soutien de la peau que sont le collagène et l'élastine.
Le phényl propanoïde glycoside, plus particulièrement le verbascoside, utilisé dans le cadre de l'invention peut être sous forme de molécule pure, obtenu par synthèse chimique, par synthèse enzymatique, ou obtenu par extraction et purification à partir de plantes fraîches ou séchées. Selon une forme de réalisation avantageuse de l'invention, il peut aussi s'agir d'un extrait de plante riche en phényl propanoïde glycoside, plus particulièrement en verbascoside. Un tel extrait de matériel végétal présente une concentration en phényl propanoïde glycoside, plus particulièrement en verbascoside comprise entre environ 0,01 à 75 %, préférentiellement entre 0,1 et 50 %.
Dans tous les cas, il peut être utilisé en tant que molécule libre, ou encapsulé, vectorisé, greffé, en vue par exemple d'améliorer sa stabilité ou sa solubilité, ou encore de diminuer l'impact couleur lié à son utilisation. Dans le cas d'une extraction plus ou moins poussée à partir de plantes, les organes utilisés peuvent être les racines et/ou les feuilles et/ou les sommités fleuries ou la plante entière. On peut également obtenir le verbascoside à partir de cellules végétales en cultures in vitro, en suspension ou en cals.
Les plantes utilisées pour l'obtention de phényl propanoïde glycoside, plus particulièrement de verbascoside sont choisies préférentiellement , sans que ce soit limitant, parmi l'ordre des Tubiflorales .
Plus précisément, on choisira des plantes disponibles à grande échelle pour répondre aux besoins industriels, parmi les genres Verbascum , Plantago, Verbena, Lippia, Fraxinus . Le principal représentant du genre Verbascum est le bouillon blanc. Sous le nom bouillon blanc, on entend deux espèces officinales qui sont V. densiflorum Bertol . (syn V. thapsiforme Schrod.) et V. phlomoïdes (de la famille des Scrophulariaceae) . On peut également citer la molène (V. thapsus) .
Dans le genre Plantago , 3 espèces de plantains peuvent être utilisées : P . major L., P. média L. , P. lanceolata L. (famille des Plantaginaceae) . On utilise la plante entière ou les feuilles. La teneur en verbascoside est d'environ 0.2 à 4 %.
Chez les Verbenaceae, la verveine odorante .(Lippia ci triodora = Aloysia tryphilla) et la verveine officinale
(VerJbeπa officinalis) sont utilisables. Toutes les parties de la plante contiennent du verbascoside, à une teneur moyenne d'environ 5 %.
Pour le frêne { Fraxinus ornus et F. excelsior - famille des Oleaceae) , 1 ' écorce et les feuilles contiennent du verbascoside. Même si le verbascoside selon la présente invention peut provenir de ces deux parties de la plante, on choisira préférentiellement les feuilles, ressources renouvelables et plus écologiques, qui ont une teneur moyenne de 4 % de verbascoside.
L'extraction des phényl propanoïde glycosides, et en particulier du verbascoside, se fait à partir de plantes, usuellement à l'aide de solvants organiques (méthanol, et dans une moindre mesure, éthanol ou acétate d'éthyle), suivit d'une dissolution de l'extrait brut dans l'eau, éventuellement chaude, et lavage par des solvants organiques. Une étape facultative, mais qui améliore le procédé, consiste à traiter la fraction soluble dans l'eau, soit en la lyophilisant, soit en l'extrayant par du butanol, avant chromatographie . L'utilisation de gel de silice et de chloroforme - méthanol ou chloroforme - méthanol - eau est très fréquente. Des méthodes douces (Sephadex LH-20 - Amersham Biosciences) qui séparent les composés glycosidiques et non glycosidiques sont recommandées .
Selon le degré de pureté désiré, on peut juste reprendre l'extrait méthanolique remis à sec dans un solvant glycol-eau adapté, ou enchaîner les étapes de purification jusqu'à obtenir la molécule pure, ou réaliser toute préparation qui conduit à une pureté intermédiaire.
Par exemple, selon un mode de réalisation particulier, on obtient le verbascoside purifié par- :
- broyage du végétal séché (pour les verveines, on peut avantageusement enlever l'huile essentielle par lavage à 1 ' éther de pétrole avant extraction) et extraction sous agitation avec du méthanol ou du méthanol - eau (80-20) , à température ambiante ou à chaud à reflux ;
- concentration de la solution alcoolique obtenue, sous vide, et ajout d'eau.
Le lavage peut être réalisé de 2 façons : - Lavage à l'acétate d'éthyle et remise à sec de la fraction ainsi extraite. Cette fraction est alors chromatographiée en phase inverse et éluée avec un gradient d'éthanol 0 à 10 %. On obtient une fraction contenant le verbascoside pur, qui peut être remise à sec.
- Lavage au n-butanol - acétate d'éthyle (5:1) et remise à sec. La chromatographie est alors réalisée sur Sephadex LH-20, avec un gradient 0-20 % d'éthanol dans l'eau. On obtient une fraction contenant le verbascoside pur, qui peut être remise à sec.
Par exemple, un procédé de préparation particulier comprend les étapes suivantes :
- broyage du végétal séché (pour verveines, on peut avantageusement enlever l'huile essentielle par lavage à l'éther de pétrole avant extraction) et extraction sous agitation avec du méthanol ou du méthanol - eau (80-20) , à température ambiante ou à chaud à reflux ;
- concentration de la solution alcoolique obtenue, sous vide, et reprise dans l'eau ; - extraction à l'acétate d'éthyle, puis extraction au n-butanol qui est concentré sous vide ;
- une première chromatographie est réalisée sur silice, éluée par un mélange chloroforme - méthanol - eau (6:4:1) ; - une seconde chromatographie est réalisée sur silice, éluée par un mélange chloroforme - méthanol - eau (7:3:0.5) ;
- puis le passage sur Sephadex LH-20 avec un solvant méthanol-eau (1:1) conduit à une fraction contenant le verbascoside pur.
De manière avantageuse, le phényl propanoïde glycoside, plus particulièrement le verbascosi-de est présent dans une composition cosmétique selon l'invention à une concentration de l'ordre de 0,01 à 5 %, de préférence de 0,05 à 2%, en poids de la composition.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes et formulations connues de l'homme du métier.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent se rapportant aux propriétés du verbascoside et aux caractéristiques de compositions le contenant.
Exemple 1 : Induction des HSP par le verbascoside.
Cette étude a permis de mettre en évidence l'effet du verbascoside sur l'induction des gènes de stress in vitro. Les tests ont été réalisés sur des cellules en cultures : fibroblastes humains IMR90 jeunes et âgés.
Les études montrant les effets du vieillissement sur l'expression de la HSP 70 dans les fibroblastes ont principalement été réalisés sur des fibroblastes pulmonaires humains vieillis in vi tro : les IMR90, les WI38 et les MRC5.
Des travaux de Conrad et al . (Exp Cell Re, 1998. 241 (2) :p.404-413) ont permis de valider le modèle IMR90, en observant des effets similaires du vieillissement sur la HSP70 (diminution de l'ARN et de la protéine) dans les IMR90 vieillis in-vitro et sur des fibroblastes de peau de sujets jeunes et âgés.
A partir de cellules jeunes ou âgées, en présence ou non de stress (métaux lourds et thermiques) , on mesure l'induction de l'ARNm de la HSP70 par le verbascoside présent dans le milieu de culture. Après traitement pour créer le stress et incubation, les cellules sont lysées et les ARNm analysés par Northern blot . L'observation des cellules en absence de stress montre que le traitement au verbascoside induit légèrement l'ARNm de la HSP70, autant pour les expositions courtes (6 h) que les expositions longues (3 fois en 7 jours) . Cette propriété, de faible intensité dans ces conditions, permet de placer la cellule dans un environnement à teneur cytosolique légèrement plus élevée en HSP, et donc de protéger les cellules en prévention d'un éventuel stress . Lorsqu'on applique un stress à l'aide de cadmium sur les cellules en cultures, on observe qu'en présence de verbascoside, les ARNm de HSP70 sont augmentés de façon très importante, dans les cellules jeunes et âgées. Le verbascoside permet donc de lutter contre le stress environnemental généré par les métaux lourds.
En présence d'un choc thermique, le verbascoside induit également l'ARNm de là HSP70, spécifiquement dans les cellules jeunes.
Afin de vérifier l'induction des HSP 70 par le verbascoside sur des cellules soumises à un stress ou non, on ensemence des cellules (âgées ou jeunes) dans des flasques avec du milieu MEM complet + 5% de SVF, cultivées jusqu'à 50% de confluence. La veille de la stimulation, le milieu est remplacé par du MEM + 2% de SVF, puis à nouveau remplacé par du milieu comportant 1% de SVF pour 1 ' expérimentation.
Le stress aux métaux lourds est réalisé avec du cadmium à lOμM. Les cellules sont incubées pendant 6 h à 37°C, puis lysées.
Les ARN sont extraits par un mélange phénol/chloroforme, puis analysés par Northern Blot . Après migration sur gel d'agarose, les ARN sont transférés sur une membrane de nylon, puis hybrides avec des .sondes marquées au 32P spécifiques de la HSP70. Les signaux radioactifs des différentes bandes sont quantifiés par un Imager .
Dans le cas de stress, les résultats exprimés sont normalisés par rapport à l'inducteur cadmium.
Exemple 2 : Effet du verbascoside sur la sécrétion/maturation du collagène par visualisation d'un anticorps fluorescent en utilisant la technique de microscopie confocale.
Les cellules (fibroblastes dermiques humains normaux) sont cultivées jusqu'à confluence dans un milieu classique DMEM 10% SVF, à 37°C, 5% C02.
Puis elles sont traitées par le verbascoside (à 5. 10-3 %) pendant 2 fois 72 heures.
Après lavage et saturation des sites de liaison non spécifiques, les cellules sont traitées par l'anticorps polyclonal anti-collagène I.
On réalise ensuite les observations en microscopie confocale.
- Cultures témoins :
Après marquage par un anticorps anti-collagène I et révélation par épi-fluorescence, la matrice extracellulaire des cultures témoins apparaît peu fibreuse. Le marquage du collagène est surtout localisé à l'intérieur ou associé à la surface des cellules (peu de dépôt et peu structuré en fibres) .
- Témoin positif :
Le TGF-béta est utilisé en tant que témoin positif. Présent naturellement dans la peau, un de ses rôles est d'agir sur l'expression des gènes du collagène et il conduit à une forte augmentation de la synthèse de pro- collagène. 16
Après traitement par le TGF-béta, le marquage du collagène est beaucoup plus intense que dans les témoins.
L'observation de la matrice déposée dans les cellules traitées par le verbascoside montre une modification par rapport au témoin. D'avantage de fibres sont visibles et elles sont plus grosses et mieux organisées.
Le verbascoside a également montré un effet dans les cultures déjà traitées par le TGF-béta : la matrice déposée est plus dense que le cas où les cellules sont exposées au traitement par le TGF-béta seul .
Tous ces éléments nous montrent que le verbascoside est important pour la sécrétion/maturation du collagène, pour l'organisation de la matrice extra-cellulaire, donc pour le maintien de l'intégrité et la qualité du derme.
Exemple 3 : Emulsion anti-ride pour le visage (composition en pourcentage) .
Verbascoside 0,1% (ou extrait sec contenant 20% : 0,5%)
Eau déminéralisée qsp
Adoucissant 0,05
Séquestrant 0,025
Cocoate ethyl hexyl 5 Glycols 8
Gomme xanthane 0,3
Huiles et cires végétales 4
Alcools gras 3,5
Silicone 5 Conservateurs 1,9
Filtres solaires 2
Talc 2
Vitamines 0,4
Parfum 0,4 17
Exemple 4 : Emulsion visage et corps (composition en pourcentage) .
Verbascoside : 0,1% (ou extrait sec contenant 20% : 0.5%)
Eau déminéralisée qsp Propylène glycol 2 Hydratant 2 Na 4 EDTA 0,025 Gélifiants 0,1 Conservateur 0,2 Antioxydant 0,1 Huiles végétales 12 Silicone 3
Triglycérides 2 Adoucissants 0,1 Epaissisant 1.5 Emulsifiants 4 Ester 7 Parfum 0,3 Ethanol 3 Silice 1

Claims

REVENDICATIONS
1) Utilisation cosmétique d'un phényl propanoïde glycoside comme agent stimulant la synthèse d'une protéine de choc thermique par les cellules de la peau, ledit agent étant incorporé dans une composition cosmétique comprenant un ou plusieurs excipients acceptables.
2) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le phényl propanoïde glycoside est le verbascoside.
3) Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la protéine de choc thermique est HSP 70.
4) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le phényl propanoïde glycoside, plus particulièrement du verbascoside, est en outre un agent inhibant la collagenase et l'élastase et stimulant la maturation du collagène lors de sa sécrétion par une action sur les hydroxylases.
5) Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que' ladite composition cosmétique ou dermatologique est destinée à lutter contre la diminution de l'intégrité du derme liée à la dégradation des fibres de soutien de la peau que sont le collagène et l'élastine.
6 ) Ut i l i sat ion selon l ' une quel conque des revendications précédentes , caractérisée en ce que le phényl propanoïde glycoside , plus particulièrement le verbascoside, est sous forme de molécule pure obtenue par synthèse chimique, par synthèse enzymatique, ou obtenue par extraction et purification à partir de plantes fraîches ou séchées .
7) Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le phényl propanoïde glycoside, plus particulièrement le verbascoside, est sous forme d'un extrait de plante dont la concentration en phényl propanoïde glycoside, plus particulièrement en verbascoside comprise entre environ 0,01 à 75 %, préférentiellement entre 0,1 et 50 %.
8) Utilisation selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisée en ce que le phényl propanoïde glycoside, plus particulièrement le verbascoside, est sous forme d'un extrait de plante choisi parmi l'ordre des Tubiflorales .
9) Utilisation selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que le phényl propanoïde glycoside, plus particulièrement le verbascoside, est sous forme d'un extrait de plante choisi parmi les genres Verbascum , Plantago, Verbena, Lippia, Fraxinus .
10) Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le phényl propanoïde glycoside, plus particulièrement le verbascoside, est libre, encapsulé, vectorisé, greffé.
11) Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le phényl propanoïde glycoside, plus particulièrement le verbascoside, est présent dans la composition cosmétique à une concentration de l'ordre de 0,01 à 5 %, de préférence de 0,05 à 2%, en poids de la composition.
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