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WO2003024916A1 - Cristaux d'un derive d'hydroxynorephedrine - Google Patents

Cristaux d'un derive d'hydroxynorephedrine Download PDF

Info

Publication number
WO2003024916A1
WO2003024916A1 PCT/JP2002/008596 JP0208596W WO03024916A1 WO 2003024916 A1 WO2003024916 A1 WO 2003024916A1 JP 0208596 W JP0208596 W JP 0208596W WO 03024916 A1 WO03024916 A1 WO 03024916A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
crystals
crystal
urinary incontinence
pollakiuria
Prior art date
Application number
PCT/JP2002/008596
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hidetoshi Isawa
Yukihiko Hotei
Kiyoshi Kasai
Junichi Sonehara
Satoshi Akahane
Hiromu Harada
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DK02765352T priority Critical patent/DK1426355T3/da
Priority to HU0401694A priority patent/HUP0401694A3/hu
Priority to JP2003528764A priority patent/JP4157036B2/ja
Priority to US10/489,343 priority patent/US7208520B2/en
Priority to SI200230775T priority patent/SI1426355T1/sl
Priority to AU2002330453A priority patent/AU2002330453B2/en
Priority to IL16068102A priority patent/IL160681A0/xx
Priority to DE60229404T priority patent/DE60229404D1/de
Priority to BR0212494-7A priority patent/BR0212494A/pt
Priority to KR1020047003545A priority patent/KR100874952B1/ko
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to EA200400311A priority patent/EA006022B1/ru
Priority to UA2004031852A priority patent/UA77000C2/uk
Priority to MXPA04002449A priority patent/MXPA04002449A/es
Priority to CA2458544A priority patent/CA2458544C/en
Priority to EP02765352A priority patent/EP1426355B1/en
Publication of WO2003024916A1 publication Critical patent/WO2003024916A1/ja
Priority to NZ531602A priority patent/NZ531602A/en
Priority to IL160681A priority patent/IL160681A/en
Priority to HR20040250A priority patent/HRP20040250A2/hr
Priority to NO20041060A priority patent/NO328252B1/no
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    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention has a 3 -adrenergic receptor stimulating action and is useful as a therapeutic agent for pollakiuria and urinary incontinence.
  • Compound (II) shows an excellent activity for treating pollakiuria and urinary incontinence, but it can be produced only in an amorphous form by the production method described in WO00Z02846.
  • This amorphous form of compound (II) required a complicated purification process to produce a high-purity product, and was difficult to formulate into a solid preparation because of its viscousness.
  • compound (II) has insufficient stability during storage, and has a problem that when stored for a long time under ordinary conditions, the color of the compound (II) changes and the content of the active ingredient decreases. Therefore, a new form of compound (II) which has high storage stability and can be practically used as a pharmaceutical is desired. [Disclosure of the Invention]
  • the diffraction pattern obtained by powder X-ray diffraction shows diffraction angles (20 ⁇ 0.1 degrees) 7.3, 10.1, 12.2, 14.6, 15.9, 16.0, 18. 7 and 2
  • the crystals according to (2) having a characteristic peak at 1.8 degrees hereinafter referred to as B-type crystals) );
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction diagram of an A-type crystal of the compound (I) of the present invention obtained in Example 2.
  • the vertical axis shows the X-ray intensity (cps), and the horizontal axis shows the diffraction angle (20).
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction diagram of the B-type crystal of the compound (I) of the present invention obtained in Example 3.
  • the vertical axis shows the X-ray intensity (cps), and the horizontal axis shows the diffraction angle (20).
  • the compound represented by the above formula (I) of the present invention, and its specific crystal forms A and B-type crystals can be produced as follows.
  • Compound (II) which is a starting material of the present invention, can be produced in an amorphous form, for example, according to a known method described in WO00Z02846.
  • compound (I) By reacting a solution of this compound (II) in an appropriate organic solvent with hydrochloric acid or hydrogen chloride, compound (I) can be obtained as a crystalline compound.
  • organic solvent used here examples include carboxylic esters such as ethanol and ethyl acetate, hydrocarbons such as toluene, and acetonitrile. No. These organic solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • hydrochloric acid may be used as an aqueous solution, or a solution obtained by blowing hydrogen chloride gas into the above organic solvent may be used.
  • compound (I) is dissolved in ethanol by heating, and then t-butyl methyl ether, isopropanol, or water is added as needed while stirring at a temperature of about 40 to about 50 ° C. It can be obtained by stirring at about 40 to about 50 ° C for 1 to 6 hours, and then stirring at about 0 to about 30 ° C for another 1 to 6 hours.
  • the B-type crystal is prepared by dissolving compound (I) in ethanol and tetrahydrofuran by heating, adding tetrahydrofuran with stirring at about 40 ° C, and adding at about 0 to about 10 ° C for 1 to 12 hours. It can be obtained by stirring.
  • the A- and B-type crystals of compound (I) thus obtained are identified by the following characteristic diffraction peaks as shown in the powder X-ray diffraction charts of FIGS.
  • Type A crystal has diffraction angles (20 ⁇ 0.1 degrees) as shown in Fig. 8.9 ', 10.2, 12.9, 14.2, 15.6, 18.4 and 20.6 has a characteristic peak at 6 degrees;
  • B-type crystal has a diffraction angle as shown in Fig. 2 (20 ⁇ 0.1 degrees) 7.3, 10
  • Crystals A and B of these compounds (I) may be used under normal storage conditions (eg, (5 ° C, 60% relative humidity, etc.), it can be stored for a long time without changing the crystal form, and is chemically stable. Furthermore, these crystals have excellent fluidity and are easy to handle, so they are suitable for formulation.
  • Compounds of the formula (I) of the present invention have excellent] 3 3 - adrenoceptor stimulation shows the effect, relaxes bladder detrusor, urination disorders (e.g.
  • Urinary frequency neurogenic bladder dysfunction, nocturia, unstable bladder, bladder spasm, chronic or acute cystitis, chronic or acute prostatitis, pollakiuria in prostatic hypertrophy, urinary incontinence, Alternatively, it can be used to treat idiopathic pollakiuria, urinary incontinence, etc.).
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can be used in combination with another therapeutic agent for dysuria, if necessary.
  • therapeutic agents for dysuria include, for example, anticholinergic agents (for example, oxyptinin hydrochloride, propiverine hydrochloride, tolterodine, darifenacin, fesoterodine, trospium chloride, KRP-197, YM-905, etc.); smooth muscle relaxants (for example, ⁇ 2 —Adrenergic receptor agonist (eg, clenbutrol hydrochloride, formoterol fumarate, etc.); i-Adrenergic receptor agonist (eg, midodrine hydrochloride, R-450, GW-515524, Estrogen preparations (eg, conjugated estrogens, estriol, estradiol, etc.); central nervous system drugs such as antiepileptics, antidepressants (eg, imibramine, reserpine, dia
  • dosage forms are used depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, liquids, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered orally or parenterally.
  • compositions can be prepared by using known excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, and the like, in accordance with the formulation, according to the formulation. It can be prepared by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.
  • the dose of the compound represented by the formula (I) or the crystal thereof as an active ingredient depends on the age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. It is determined as appropriate, but in the case of oral administration, it is in the range of about 0.0 lmg to about 100 mg per adult per day, and in the case of parenteral administration, it is about 0.003 mg to about 10 mg per adult per day.
  • the dose can be administered once or several times within the range of 3 O mg. '
  • these active ingredients are separately or simultaneously pharmacologically acceptable excipients.
  • Agents, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizing agents, etc. can be administered orally or parenterally. If the active ingredients are formulated separately at this time, they can be administered separately by mixing them with a diluent at the time of use.However, the separately formulated products can be administered separately and simultaneously. Alternatively, they may be administered to the same subject at different times.
  • the powder X-ray diffraction data of each crystal form was measured using an Rigaku X-ray diffractometer RINT140 (measurement conditions: CuKo! Line, tube voltage 30 kV, tube current 1 0 0mA).
  • the melting point of each crystal was measured with a trace melting point measuring device MP-J3 (Yanagimoto Seisakusho).
  • Compound (II) which is a raw material of the present invention, was produced according to the method described in Example 2 in WO 00/02846.
  • Example 2 A mixture of compound (I) (10 Omg), ethanol (245 L) and tetrahydrofuran (450 L) obtained in Example 1 was heated to 75 ° C and stirred until it was completely dissolved. After the solution was cooled to 40 ° C, tetrahydrofuran (1.6 mL) was added, and the mixture was immediately cooled in an ice bath and stirred at the same temperature for 7 hours. After standing at room temperature overnight, the mixture was stirred under ice cooling for 2 hours, and the precipitated crystals were collected. Drying under reduced pressure at 60 ° C. overnight gave 60.5 mg of crystals. The powder X-ray diffraction pattern of this crystal was as shown in FIG. 2, and it was confirmed that the crystal was a B-type crystal.
  • the results are as shown in Table 1.
  • the A-type and B-type crystals of the present invention showed excellent storage stability without any change in appearance as compared with the amorphous compound (II).
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention is useful as a pharmaceutical because it has an excellent ⁇ 3 -adrenoceptor stimulating action, a frequent urination and a therapeutic action for urinary incontinence. Further, the compound represented by the formula (I) of the present invention exhibits extremely good crystallinity and can be easily purified to a high purity by a simple purification operation, so that it is suitable for industrial production.
  • the specific crystal forms of the present invention ie, the ⁇ - and ⁇ ⁇ -type crystals of the present invention, have remarkably excellent storage stability, and are excellent in fluidity and handleability, so that they are suitable for formulation.

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Description

明細書 ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶
〔技術分野〕
本発明は、 3—アドレナリン受容体刺激作用を有し、 頻尿、 尿失禁治療剤 として有用な （一） 一2— [4— [2- [ [ (1 S, 2R) —2—ヒドロキシ —2— （4—ヒドロキシフエニル） 一1—メチルェチル] ァミノ] ェチル] ― 2, 5—ジメチルフエノキシ] 酢酸ェチル ·塩酸塩、 特にその結晶に関する。.
〔背景技術〕
以下の式 （II) ：
Figure imgf000003_0001
で表される （―） 一 2— [4- [2— [ [ (1 S, 2R) —2—ヒドロキシ一 2- (4ーヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチル] ァミノ] エヂル] - 2 ， 5—ジメチルフエノキシ] 酢酸ェチルは、 本願出願人により WO00/02 •846に開示されており、 それ自体、 公知な化合物である。 この化合物は、 優 れた /33—アドレナリン受容体刺激作用を有することが分かっており、 頻尿、 尿失禁治療剤として有用な化合物である。
化合物 （II) は優れた頻尿、 尿失禁治療活性を示す一方、 WO00Z028 46に記載されている製造方法では非晶質の形態でしか製造できなかった。 こ の非晶質形態の化合物 （II) は、 高純度のものを製造するために煩雑な精製ェ 程を要し、 また粘稠であるため固形製剤に製剤化するのが困難であった。 さら に化合物 （II) は、 保存中の安定性が不十分であり、 通常の条件下で長期間保 存すると変色し有効成分の含量が低下する問題点があった。 それ故、 高い保存 安定性を有し、 医薬品として実用に供し得る化合物 （II) の新しい形態が望ま れている。 〔発明の開示〕
本発明者らは、 上記課題を解決すべく化合物 （II) の種々の酸付加塩につい て鋭意研究を重ねた結果、 化合物 （II) の塩酸塩、 すなわち、 以下の式 （I)
Figure imgf000004_0001
で表される (-) 一 2— [4- [2- [ [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシ— 2 - (4—ヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェチル] ァミノ] ェチル] _2 ， 5—ジメチルフエノキシ] 酢酸ェチル ·塩酸塩が、 予想外にも極めて良好な 結晶性の化合物として得られることを見出した。 さらに本発明者らは、 化合物 (I) の結晶について研究を重ねた結果、 本発明の結晶が驚くべきことに極め て卓越した保存安定性を有し、 医薬品原体として非常に有用であることを見出 し、 これらの知見に基づき本発明を完成した。
すなわち本発明は、
Figure imgf000004_0002
で表される化合物；
( 2 ) 上記式 （ I ) で表される化合物の結晶；
(3) 粉末 X線回析による回析パターンが、 回折角 （20±0. 1度） 8. 9、 10. 2、 12. 9、 14. 2、 15. 6、 18. 4および 20. 6度に 特徴的なピークを有する上記 （2) に記載の結晶 （以下、 A型結晶と称する）
(4) 粉末 X線回析による回析パターンが、 回折角 （20±0. 1度） 7. 3、 10. 1、 12. 2、 14. 6、 15. 9、 16. 0、 18. 7および 2 1. 8度に特徴的なピークを有する上記 （2) 記載の結晶 （以下、 B型結晶と 称する） ；
(5) 上記 （1) 〜 （4) のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として 含有する医薬組成物；
(6) 頻尿または尿失禁を治療するための上記 （5) に記載の医薬組成物； (7) 上記 （1) 〜 （4) のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として 含有する頻尿または尿失禁の治療剤；
(8) 頻尿または尿失禁の治療剤を製造するための上記 （1) 〜 （4) のい ずれか一項に記載の化合物の使用；および
(9) 上記 （1) 〜 （4) に記載の化合物の治療的有効量を投与することを 特徴とする頻尿または尿失禁の治療方法に関する。
〔図面の簡単な説明〕
図 1は、 実施例 2で得られた本発明の化合物 （I) の A型結晶の粉末 X線回 折図である。 縦軸は X線の強度 （c p s) を示し、 横軸は回折角 （20) を示 す。
図 2は、 実施例 3で得られた本発明の化合物 （I) の B型結晶の粉末 X線回 折図である。 縦軸は X線の強度 （c p s) を示し、 横軸は回折角 （20) を示 す。 〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の上記式 （I) で表ざれる化合物、 およびその特定の結晶形である A および B型結晶は、 以下のようにして製造することができる。
本発明の原料物質である化合物 （II) は、 例えば、 WO00Z02846中 に記載された公知方法に従い非晶質の形態で製造することができる。
この化合物 （II) を適切な有機溶媒に溶解した溶液に、 塩酸または塩化水素 を反応させることにより、 化合物 （I) を結晶性の化合物として得ることがで さる。
ここで用いられる有機溶媒としては、 例えば、 エタノール、 酢酸ェチルなど のカルボン酸エステル類、 トルエンなどの炭化水素類、 ァセトニ卜リルなどが 挙げられる。 これらの有機溶媒は、 単独でまたは 2種以上組み合わせて使用す ることができる。
HC 1源としては、 塩酸を水溶液として用いるか、 または上記の有機溶媒に 塩化水素ガスを吹き込んだ溶液を用いればよい。
' 化合物 （I I) と塩酸または塩ィヒ水素との反応は直ちに進行するが、 化合物 (I) の結晶を十分に析出させるのに要する時間は、 使用する有機溶媒および HC 1の量、 晶出温度などの晶析条件によっても異なるが、 通常、 1〜24時 間程度かけるのが望ましい。 好ましくは約 0〜約 30°Cの温度で反応混合物を ；!〜 6時間撹拌することにより、 化合物 （I) が得られる。
このようにして得られた化合物 （I) を適切な溶媒から再結晶することによ り、 本発明の特定の結晶形である化合物 （I) の Aおよび B型結晶を製造する ことができる。
例えば、 A型結晶は、 化合物 （I) をエタノールに加熱溶解し、 続いて約 4 0〜約 50°Cの温度で撹拌下、 必要に応じて t—ブチルメチルエーテル、 イソ プロパノールまたは水を添加し、 約 40〜約 50°Cで 1〜6時間撹拌後、 約 0 〜約 30 °Cでさらに 1〜 6時間撹拌することにより得ることができる。
また B型結晶は、 化合物 （I) をエタノールおよびテトラヒドロフランに加 熱溶解し、 続いて約 40°Cで撹拌下、 テトラヒドロフランを添加し、 添加後、 約 0〜約 10°Cで 1〜12時間撹拌することにより得ることができる。
このようにして得られた化合物 （I) の Aおよび B型結晶は、 図 1〜2の粉 末 X線回折チャートに示すように、 以下の特徴的な回折ピークによって識別さ れる：すなわち、
(1) A型結晶は、 図 1に示すような回折角 （20±0. 1度） 8. 9'、 10 . 2、 12. 9、 14. 2、 1 5. 6、 18. 4および 20. 6度に特徴的な ピークを有する；そして
(2) B型結晶は、 図 2に示すような回折角 （20±0. 1度） 7. 3、 10
. 1、 12. 2、 14. 6、 15. 9、 16. 0、 18. 7および 21. 8度 に特徴的なピークを有する。
これらの化合物 （I) の Aおよび B型結晶は、 通常の保存条件 （例えば、 2 5 °C、 6 0 %相対湿度など） では結晶形が変化することなく長期に保存するこ とができ、 かつ化学的に安定である。 さらにこれらの結晶は、 流動性に優れ、 取り扱いが容易であるので製剤化に適している。 本発明の式 （I ) で表される化合物は、 優れた ]3 3—アドレナリン受容体刺 激作用を示し、 膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱容量を増加させる作用を有するので排 尿障害 (例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱 、膀胱痙攣、慢性または急性膀胱炎、慢性または急性前立腺炎、前立腺肥大などに おける頻尿症、尿失禁、あるいは特発性頻尿症、尿失禁など）の治療に用いること ができる。
また本発明の式 （I ) で表される化合物は、 必要に応じて他の排尿障害治療 剤と組み合わせて使用することができる。 このような排尿障害治療剤としては 、 例えば、 抗コリン剤 （例えば、 塩酸ォキシプチニン、 塩酸プロピベリン、 ト ルテロジン、 ダリフエナシン、 フエソテロジン、 塩化トロスピウム、 KRP-197 、 YM- 905など） ；平滑筋弛緩剤 （例えば、 塩酸フラポキサートなど） ； β 2— アドレナリン受容体ァゴニスト （例えば、 塩酸クレンブトロール、 フマル酸ホ ルモテロールなど） ； ひ i一アドレナリン受容体ァゴニスト （例えば、 塩酸ミ ドドリン、 R-450、 GW-515524, ABT- 866など） ；エストロゲン製剤 （例えば、 結合型エストロゲン、 エストリオール、 エストラジオールなど） ；抗てんかん 薬、 抗うつ薬などの中枢神経作用薬 （例えば、 イミブラミン、 レセルピン、 ジ ァゼパム、 カルバマゼピンなど） ；ニューロキニン受容体アン夕ゴニスト (例 えば、 TAK- 637、 SB- 223956、 AZD-5106など） ；カリウムチャネルオープナー ( 例えば、 KW - 7158、 AZD- 0947、 NS- 8、 ABT-598, WAY- 151616など) ；バニロイド 受容体ァゴニスト （例えば、 カブサイシン、 レジ二フェラトキシンなど） ；バ ソプレツシン 2受容体ァゴニスト （例えば、 デスモプレシン、 0PC- 51803、 WAY -141608など） ；および ο^—アドレナリン受容体アン夕ゴニスト （例えば、 夕 ムス口シン、 ゥラピジル、 ナフトピジル、 シロドシン、 テラゾシン、 ブラゾシ ン、 アルフゾシン、 フイデユキソシンおよび AIO- 8507Lなど） ； GABA受容体ァ ゴニスト （例えば、 バクロフェンなど） ；セロトニン受容体アン夕ゴニスト（ 例えば、 REC- 15-3079など） ； ドーパミン受容体ァゴニスト （例えば、 L-ドパな ど） またはアン夕ゴニスト； ヒスタミン受容体アンタゴニストなどの抗アレル ギ一剤（例えば、 トシル酸スブラ夕スト、 ノルァステミゾールなど） ； NO合成阻 害剤（例えば、 ニトロフルルビプロフェンなど)などが挙げられる。
本発明の式 （I ) で表される化合物またはその結晶を有効成分として含有す る医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 用法に応じ種々の剤型のものが使用 される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシ ロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤などを挙 げることができ、 経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、 適切 な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿 潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合 または希釈 ·溶解することにより調剤することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 その有効成分である式 ( I ) で表される化合物またはその結晶の投与量は患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、 経口投与の場合成人 1日当 たり約 0 . 0 l m g〜約 1 0 O m gの範囲で、 非経口投与の場合は、 成人 1日 当たり約 0 . 0 0 3 m g〜約 3 O m gの範囲で、 一回または数回に分けて適宜 投与することができる。 '
本発明の式 （I ) で表される化合物またはその結晶と、 他の排尿障害治療薬 とを組み合わせて使用する場合、 これらの有効成分を別々にまたは同時に、 薬 理学的に許容される賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張 化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などと混合し、 医薬組成物として経口または非経口的に投与することができる。 このとき有効 成分を別々に製剤化した場合、 別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを 用いて混合して投与することができるが、 別々に製剤化したものを、 別々に、 同時に、 または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
〔実施例〕 本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明する が、 本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
尚、 各結晶形の粉末 X線回折データは、 株式会社リガクの X線回折装置 R I NT 1 40 0を用いて測定した （測定条件； C uKo!線、 管電圧 3 0 k V、 管 電流 1 0 0mA) 。 各結晶の融点は、 微量融点測定装置 MP— J 3 (柳本製作 所） により測定した。 本発明の原料物質である化合物 （I I ) は、 WO 0 0/ 02 846中の実施例 2に記載された方法に従い製造した。
(参考例 1 )
(-) - 2 - [4一 [2— [ [ (1 S, 2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— (4— ヒドロキシフエニル) — 1—メチルェチル] ァミノ] ェチル] — 2， 5ージメ チルフエノキシ] 酢酸ェチル （化合物 （I I ) )
2 - [4- (2—プロモェチル） 一 2， 5—ジメチルフエノキシ] 酢酸ェチ ル （1 8. l g) 、 (1 R, 2 S) —p—ヒドロキシノルエフェドリン （8. 0 g) および N， N—ジメチルホルムアミド （45 g) の混合物にジイソプロ ピルアミン （7. 2 6 g) を添加し、 反応混合物を窒素雰囲気下、 1 0 0でで 1時間 30分撹拌した。 室温まで冷却後、 反応液に酢酸ェチル （140 g) お よび水 (6 0 g) を加え、 有機層を分離した。 水層をさらに酢酸ェチル （7 2 g) で抽出した。 合わせた有機層を水、 食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥した。 乾燥剤をろ別後、 減圧下溶媒を留去し、 粗生成物 （2 7. 8 g) を得た。 この粗生成物のうち 1 5 gをカラムクロマトグラフィー （ァミノプロ ピルシリカゲル 40 0 g、 溶出溶媒：ジクロロメタン/エタノ一ル (2 0/1 ) ) により精製し、 無色非晶質形態の （一） 一 2— [4- [2 - [ [ (1 S, 2 R) — 2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシフエニル） — 1ーメチルェチ ル] ァミノ] ェチル] — 2， 5—ジメチルフエノキシ] 酢酸ェチル （4. 48 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p m： 0.98 (3H, d, J=6.1Hz), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz)， 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.6-3.0 (5H, m)， 4.30 (2H, q, J =7.0Hz), 4.50 (1H, d, J=5.5Hz), 4.61 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.69 (2H, d, J=8.5Hz), 6.78 (1H, s), 7.05 (2H, d, J=8.6Hz) (実施例 1 )
(一） 一 2— [4— [2 - [ [ (I S, 2 R) —2—ヒドロキシ _2— （4— ヒドロキシフエニル） — 1—メチルェチル] ァミノ] ェチル] 一 2, 5—ジメ チルフエノキシ] 酢酸ェチル ·塩酸塩 （化合物 Π) )
2_ [4— （2—プロモェチル） 一2, 5—ジメチルフエノキシ] 酢酸ェチ ル （23 g) 、 (1 R, 2 S) —p—ヒドロキシノルエフェドリン （10 g) 、 ジイソプロピルアミン （9. 1 g) および N, N—ジメチルホルムアミド （ 56 g) の混合物を窒素雰囲気下、 100°Cで 2時間加熱撹拌した。 反応液を 室温まで冷却し、 酢酸ェチル （180 g) および水 (75 g) を加えた。 有機 層を分離し、 水層を酢酸ェチル （90 g) で抽出した。 合わせた有機層を水、 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ別後、 減圧下溶媒留 去し、 残渣にトルエン （38. 5 g) を加えた。 この溶液に、 氷冷下、 30重 量％塩化水素含有エタノール （6. 1 g) を加え、 結晶化させるため室温で 2 時間撹拌した。 析出した結晶を集め、 減圧下、 60°Cで約 6時間乾燥し、 化合 物 （ I) (15 g) を得た。
1H— NMR (DMSO-d6) δ p pm： 0.98 (3H, d, J=6.1Hz), 1.33 (3 H, t， J=7.0Hz), 2.18 (3H， s)， 2.21 (3H， s)， 2.6-3.0 (5H, m), 4.30 (2H, q, J=7.0Hz), 4.50 (1H, d, J=5.5Hz)， 4.61 (2H， s)， 6.42 (1H， s)， 6.69 (2H„ d, J=8.5Hz), 6.78 (1H, s)， 7.05 (2H, d， J=8.6Hz)
(実施例 2 )
(―) -2 - [4一 [2 - [ [ (I S, 2 R) —2—ヒドロキシー 2— （4— ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル] ァミノ] ェチル] 一 2, 5—ジメ チルフエノキシ] 酢酸ェチル ·塩酸塩の A型結晶
実施例 1で得られた化合物 （I) (17. 0 g) およびエタノール （130 g) の混合物を 70°Cに加熱し、 完全に溶解するまで撹拌した。 不溶物をろ過 後、 ろ液を 40°Cまで冷却し、 A型結晶の種晶を投入し、 40°Cで 1時間 30 分撹拌し結晶を析出させた。 続いて t一ブチルメチルエーテル （68 g) を加 え、 さらに 1時間撹拌した。 懸濁液を 2 0 °Cまで冷却後、 t一プチルメチルェ 一テル （58 g) を加え終夜室温で静置した後、 氷冷下で 3時間撹拌し、 析出 した結晶を集めた。 減圧下、 60°Cで一夜乾燥し、 13. 0 gの結晶を得た。 この結晶の粉末 X線回折図は図 1に示す通りであり、 A型結晶であることが確 認された。
融点； 1 94〜 1 9 6 °C (実施例 3)
(―) — 2— [4— [2— [ [ (1 S, 2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— （4一 ヒドロキシフエニル） — 1ーメチルェチル] ァミノ] ェチル] 一 2， 5—ジメ チルフエノキシ] 酢酸ェチル '塩酸塩の B型結晶
実施例 1で得られた化合物 （I) (10 Omg) 、 エタノール （245 L ) およびテトラヒドロフラン （4 5 0 L) の混合物を 7 5 °Cに加熱し、 完全 に溶解するまで撹拌した。 この溶液を 40°Cまで冷却した後、 テトラヒドロフ ラン （1. 6mL) を添加し、 直ちに氷浴で冷却後、 同温度で 7時間撹拌した 。 室温で終夜静置後、 氷冷下 2時間撹拌し、 析出した結晶を集めた。 減圧下、 60°Cで一夜乾燥し、 60. 5mgの結晶を得た。 この結晶の粉末 X線回折図 は図 2に示す通りであり、 B型結晶であることが確認された。
融点； 1 7 7〜 1 7 9°C
(安定性試験）
実施例 2で得られた A型結晶、 実施例 3で得られた B型結晶および参考例 1 で得られた非晶質形態の化合物 （I I ) を 60°Cに保存し、 安定性を調べた。 被験化合物の残存率を HP LCにより測定し、 外観の変化を調べた。 1 ]
Figure imgf000012_0001
その結果は表 1に示した通りであり、 本発明の Aおよび B型結晶は、 非晶質 形態の化合物 （I I ) と比べて、 外観の変化もなく、 優れた保存安定性を示し た。
〔産業上の利用可能性〕
本発明の式 （I ) で表される化合物は、 優れた ιδ 3—アドレナリン受容体刺 激作用、 頻尿，尿失禁治療作用を有するので医薬品として有用である。 また本 発明の式 （I ) で表される化合物は、 極めて良好な結晶性を示し、 簡便な精製 操作により容易に高純度とすることができるので工業的生産に好適である。 ま たその特定の結晶形である本発明の Αおよび Β型結晶は、 顕著に優れた保存安 定性を有し、 流動性、 取り扱い性に優れているので製剤化に適している。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000013_0001
で表される化合物
2. 請求項 1に記載の化合物の結晶。
3. 粉末 X線回析による回析パターンが、 回折角 （20±0. 1度） 8. 9 、 10. 2、 12. 9、 14. 2、 15. 6、 18. 4および 20. 6度に特 徴的なピークを有する、 請求項 2に記載の結晶。
4. 粉末 X線回析による回析パターンが、 '回折角 （20±0. 1度） 7. 3、 10. 1、 12. 2、 14. 6、 15. 9、 16. 0、 18. 7および 21.
8度に特徴的なピークを有する、 請求項 2に記載の結晶。
5. 請求項 1〜 4のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する 医薬組成物。
6. 頻尿または尿失禁を治療するための、 請求項 5に記載の医薬組成物。
7. 請求項 1〜 4のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する 頻尿または尿失禁の治療剤。
8. 頻尿または尿失禁の治療剤を製造するための、 請求項 1〜4のいずれか 一項に記載の化合物の使用。
9 . 請求項 1〜 4のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与する ことを特徴とする、 頻尿または尿失禁の治療方法。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005042021A2 (de) * 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen beta-3-adrenozeptor-agonisten und einen alpha antagonisten und/oder einen 5-alpha reduktase-hemmer
WO2005046664A1 (de) * 2003-11-04 2005-05-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung aus einem beta-3-adrenozeptor-agonisten und einem alpha agonisten
WO2005089742A1 (ja) * 2004-03-24 2005-09-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
WO2006051797A1 (ja) * 2004-11-10 2006-05-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 間質性膀胱炎の治療薬
WO2006118087A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩・１／４水和物の結晶
WO2006123517A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶多形
EP1769792A1 (de) 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
JP2007509868A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 緊張性尿失禁及び／又は混合型尿失禁治療用医薬組成物
JP2008504326A (ja) * 2004-06-28 2008-02-14 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング （−）−（１ｒ，２ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチルプロピル）−フェノール塩酸塩の結晶形
JP2008516909A (ja) * 2004-10-18 2008-05-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 前立腺及び下部泌尿生殖路の病気を治療するためのβ−３アゴニストの使用
EP1620085B1 (en) * 2003-05-05 2008-07-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Use of phenoxyacetic acid derivatives for treating hyperactive bladder
JP4808613B2 (ja) * 2004-03-24 2011-11-02 キッセイ薬品工業株式会社 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
WO2006045519A1 (en) 2004-10-26 2006-05-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
JP5451613B2 (ja) 2007-08-06 2014-03-26 アラーガン、インコーポレイテッド デスモプレシン薬物送達のための方法及びデバイス
PT3225249T (pt) 2008-05-21 2019-01-17 Ferring Bv Desmopressina orodispersível para aumentar o período inicial de sono não perturbado pela nocturia
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000002846A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
JP2000212137A (ja) * 1999-01-21 2000-08-02 Kissei Pharmaceut Co Ltd アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形
JP2000212139A (ja) * 1999-01-21 2000-08-02 Kissei Pharmaceut Co Ltd アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形
JP2000212138A (ja) * 1999-01-21 2000-08-02 Kissei Pharmaceut Co Ltd アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000002846A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
JP2000212137A (ja) * 1999-01-21 2000-08-02 Kissei Pharmaceut Co Ltd アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形
JP2000212139A (ja) * 1999-01-21 2000-08-02 Kissei Pharmaceut Co Ltd アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形
JP2000212138A (ja) * 1999-01-21 2000-08-02 Kissei Pharmaceut Co Ltd アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1620085B1 (en) * 2003-05-05 2008-07-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Use of phenoxyacetic acid derivatives for treating hyperactive bladder
JP2007509868A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 緊張性尿失禁及び／又は混合型尿失禁治療用医薬組成物
WO2005042021A3 (de) * 2003-11-03 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Int Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen beta-3-adrenozeptor-agonisten und einen alpha antagonisten und/oder einen 5-alpha reduktase-hemmer
WO2005042021A2 (de) * 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen beta-3-adrenozeptor-agonisten und einen alpha antagonisten und/oder einen 5-alpha reduktase-hemmer
JP2007509897A (ja) * 2003-11-04 2007-04-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング β−３−アドレノセプターアゴニスト及びα−アゴニストから成る医薬組成物
WO2005046664A1 (de) * 2003-11-04 2005-05-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung aus einem beta-3-adrenozeptor-agonisten und einem alpha agonisten
WO2005089742A1 (ja) * 2004-03-24 2005-09-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
JP4808613B2 (ja) * 2004-03-24 2011-11-02 キッセイ薬品工業株式会社 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
JP2008504326A (ja) * 2004-06-28 2008-02-14 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング （−）−（１ｒ，２ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチルプロピル）−フェノール塩酸塩の結晶形
JP2008516909A (ja) * 2004-10-18 2008-05-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 前立腺及び下部泌尿生殖路の病気を治療するためのβ−３アゴニストの使用
US7446128B2 (en) 2004-11-10 2008-11-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for treating interstitial cystitis
WO2006051797A1 (ja) * 2004-11-10 2006-05-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 間質性膀胱炎の治療薬
JPWO2006051797A1 (ja) * 2004-11-10 2008-05-29 キッセイ薬品工業株式会社 間質性膀胱炎の治療薬
WO2006118087A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩・１／４水和物の結晶
JPWO2006118087A1 (ja) * 2005-04-26 2008-12-18 キッセイ薬品工業株式会社 ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩・１／４水和物の結晶
JPWO2006123517A1 (ja) * 2005-04-26 2008-12-25 キッセイ薬品工業株式会社 ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶多形
US7763654B2 (en) 2005-04-26 2010-07-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal polymorph of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride
US8003694B2 (en) 2005-04-26 2011-08-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride ¼ hydrate
WO2006123517A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶多形
EP1769792A1 (de) 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden

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