WO1997017346A1

WO1997017346A1 - Composes derives de 3-(benzofuran-5-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: WO1997017346A1
Application number: PCT/FR1996/001731
Authority: WO
Inventors: Samir Jegham; Frédéric Puech; Philippe Burnier; Danielle Berthon
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1995-11-09
Filing date: 1996-11-05
Publication date: 1997-05-15
Also published as: FR2741071B1; EP0859775A1; JP2000500126A; FR2741071A1; US6143772A

Abstract

Composés dérivés de la 3-(benzofuran-5-yl) oxazolidin-2-one, de formule générale (I), dans laquelle: R1 représente un groupe phényle, un groupe phénylméthyle, un groupe alkyle ou un groupe fluoroalkyle, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Application en thérapeutique.

Description

COMPOSÉS DÉRIVÉS DE 3-(BENZOFURAN-5-YL)OXAZOLIDIN-2-ONE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE

La présente invention a pour objet des composés dérivés de la 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale

(I)

dans laquelle :

R₁ représente un groupe phényle, un groupe phénylméthyle, un groupe alkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe fluoroalkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone , et R₂ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

Dans le cadre de la présente invention:

* un groupe alkyle est un groupe aliphatique, saturé, linéaire ou ramifié,

* un groupe fluoroalkyle est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dont l'un au moins des atomes de carbone est substitué par un ou plusieurs atomes de fluor.

Habituellement, un groupe fluoroalkyle selon l'invention comprend 3 atomes de fluor substitués sur l'atome de carbone en bout de chaîne alkyle.

Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme

d'énantiomères. L'invention comprend les énantiomères purs ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques.

Des composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels (i) R₁ représente un groupe phényle, un groupe phénylméthyle, un groupe propyle ou un groupe 3,3,3-trifluoropropyle et/ou (ii) R₂ représente un groupe méthyle. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 1 en annexe, à partir d'un composé de formule (II)

dans laquelle R₁ est défini comme dans la formule (I).

Ce procédé consiste à réduire le groupe nitro du composé de formule (II), à faire réagir le composé de formule (III) )

avec le chloroformiate d'éthyle et le bicarbonate de sodium, pour obtenir le composé de formule (IV)

où Et est un groupe éthyle et R_: est tel que défini cidessus. On peut alors faire réagir le composé de formule (IV) avec la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one pour

préparer les composés de formule (I) où R₂ est un groupe méthyle. Puis, on peut traiter ledit composé de formule (I) où R₂ est un groupe méthyle avec le tribromure de bore, pour obtenir les composés de formule (I) où R₂ est un atome d 'hydrogène.

Les composés de formule (II) peuvent être préparrés selon le procédé représenté dans le schéma 2, ci-après :

qui consiste à traiter le bromure de (2-hydroxy-5-nitrophényl)méthyltriphénylphosphonium (composé décrit dans Chem. Ber. 1986, 119, 2169), par un chlorure d'acide de formule R₁COCl dans laquelle R₁ est défini comme dans la formule (I), Les isomères 5 (R) et 5 (S) des composés de formule (I) sont préparés par réaction d'un composé de formule (IV)

respectivement avec les isomères 4 (S) et 4 (R) de la 4- méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one. La 4(S)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one est un composé connu dont la préparation est décrite dans le brevet EP-0 511 031.

La 4(R)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one est préparée selon la même méthode, à partir du (R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolan- 4-méthanol.

Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 : 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofuran-5-yl]- 5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one

1.1. 2-(3,3,3-Trifluoropropyl)-5-nitrobenzofurane

On chauffe à reflux une suspension de 4,0 g (8,1 mmol) de bromure de (2-hydroxy-5-nitrophényl)méthyltriphényl

phosphonium dans 50 ml de toluène, puis on ajoute 5,1 ml (36 mmol) de triéthylamine et 1,9 g (12 mmol) de chlorure d'acide 4,4,4-trifluorobutyrique. On agite le mélange pendant 2 heures, puis on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % de

dichloromethane dans le cyclohexane, on obtient 1,1 g de produit.

Point de fusion : 70-71°C.

1.2. 5-Amino-2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofurane On agite pendant 5 heures un mélange de 2,4 g (9,2 mmol) de 2-(3,3,3-trifluoropropyl)-5-nitrobenzofurane, 0,65 g

(17 mmol) de borohydrure de sodium, 45 mg d'adogène^® 464 (chlorure de méthyltrialkylammonium) et 0,38 g de palladium sur charbon à 5 % contenant 50 % d'eau dans 95 ml de

dichloromethane et 48 ml d'eau, puis on le filtre sur silice et on rince la silice avec de l'éthanol. On concentre ensuite le filtrat sous pression réduite et on le coévapore avec du toluène. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 2,0 g de produit.

Point de fusion : 74°C.

1.3. 5-Ethoxycarbonylamino-2-(3,3,3-trifluoropropyl) benzofurane

On fait réagir pendant 30 min une solution de 2,0 g

(8,7 mmol) de 5-amino-2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofurane dans 30 ml d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau avec 0,92 ml (9,6 mmol) de chloroformiate d'éthyle, en présence de 1,1 g (13 mmol) d'hydrogenocarbonate de sodium. On dilue ensuite le milieu réactionnel avec de l'eau et du dichloromethane, puis on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 2,5 g de produit.

Point de fusion : 108°C.

1.4. 3-[2-(3,3,3-Trifluoropropyl)benzofuran-5-yl]-5(R) - méthoxyméthyloxazolidin-2-one On fait réagir pendant 4 heures, à 140°C, une solution de 1,2 g (4,0 mmol) de 5-éthoxycarbonylamino-2-(3,3,3-trifluoro-propyl)benzofurane dans 16 ml de

diméthylformamide, avec 700 mg (5,2 mmmol) de 4(5)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one ajoutés par fractions, en présence de 55 mg (0,40 mmol) de carbonate de potassium. On verse ensuite le mélange dans de l'eau, on extrait le produit avec de l'éther diéthylique, puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie de l'huile obtenue sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane et

recristallisation dans un mélange d'éther diisopropylique et d'éther diéthylique, on obtient 1,05 g de produit.

Point de fusion : 79,9-80, 0°C.

[α]_D20 = - 36,9° (c = 1 ; dichloromethane).

Exemple 2 : 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofuran-5-yl]-5(S)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one

2.1. 4(R)-méthoxyméthyl-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane

Dans un réacteur de 6 litres muni d'un réfrigérant, d'une sonde de température et d'une ampoule d'addition, on introduit 420 ml d'eau déminéralisée et 420 g (10,5 mol) d'hydroxyde de sodium en pastilles. A la solution agitée à 20°C, on ajoute 2,3 1 de dichloromethane, 396 g (3,00 mol) de

(R)-2 , 2-diméthyl-1 , 3-dioxolane-4-méthanol ( [ α]_D20 = - 11° ; c = 4 ; méthanol) et 20,5 g (0,090 mol) de chlorure de benzyltriéthylammonium. On ajoute ensuite 567 g (4,50 mol) de sulfate de diméthyle en 50 min, en maintenant la

température en dessous de 30°C. On agite le mélange pendant 18 heures puis on ajoute 1 litre d'eau. On sépare la phase organique et on la lave avec 0,5 1 d'eau. On réextrait les phases aqueuses avec 3 1 de dichloromethane puis on réunit les phases organiques, on les filtre et on les concentre par distillation sous pression réduite. On obtient 496 g de produit. 2.2. 3(S)-Méthoxypropane-1,2-diol

On chauffe à 60°C, sous agitation, un mélange des 496 g de produit obtenu à l'étape précédente dans 220 ml d'eau déminéralisée, puis on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. On maintient le chauffage pendant 40 min, puis on amène le milieu à pH 8-9 par addition de 19 ml de

triéthylamine. On évapore le solvant sous une pression de 5,2 kPa, à une température inférieure à 70°C puis on

distille le résidu à 61°C sous une pression de 13 Pa. On obtient 246 g de produit.

[α]² _D° = + 5,8° (c = 4 ; methanol).

2.3. 4(R)-Méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one

Dans un ballon muni d'une ampoule à addition et d'un montage à distiller, on introduit 245 g (3,31 mol) de 3(S)-méthoxypropane-1,2-diol et 560 ml (4,62 mol) de diethylcarbonate. On chauffe le mélange à 95°C puis on ajoute une solution de methylate de sodium obtenue à partir de 10 ml de methanol et de 0,5 g (0,02 mol) de sodium. On distille pendant 2 heures l'éthanol formé au cours de la réaction (température de masse : 95 à 112°C ; température de colonne : 82 à 78°C), puis on refroidit le mélange et on le distille sous une pression de 13 Pa pour séparer l'excès de diethylcarbonate. On obtient 267 g de produit.

[α]_D20 = + 30,3° (c = 1 ; dichloromethane).

2.4. 3-[2-(3,3,3-Trifluoropropyl)benzofuran-5-yl]-5(S)- méthoxyméthyloxazolidin-2-one

On traite 1,2 g ( 4,0 mmol) de 5-éthoxycarbonylamino-2- (3,3,3-trifluoropropyl)benzofurane par la 4(R)- méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one dans les conditions décrites à l'étape 4 de l'exemple 1, on obtient 0,98 g de produit.

Point de fusion : 80,2-80,3°C.

[α]_D20 = + 36,5 ° (c = 1 ; dichloromethane). Exemple 3 : 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzgfuran-5-yl]- 5(R)-hydroxyméthyloxazolidin-2-one

A une solution de 0,50 g (1,5 mmol) de 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofuran-5-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one dans 2 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte, à - 5°C, 2,5 ml (2,5 mmol) d'une solution 1 M de tribromure de bore dans le dichloromethane. On agite le mélange pendant 2 heures à 0°C, puis on l'hydrolyse en ajoutant de l'ammoniaque jusqu'à pH basique. On extrait ensuite le produit avec du dichloromethane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans le dichloromethane et trituration du résidu dans l'éther diéthylique, on obtient 0,23 g de produit.

Point de fusion : 150,7-150, 8°C.

[α]_D20 = - 39,2° (c = 1 ; diméthylsulfoxyde). Exemple 4 : 3-[2-propylbenzofuran-5-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one

4.1. 5-Nitro-2-propylbenzofurane On chauffe à reflux une suspension de 4,0 g (8,1 mmol) de bromure de (2-hydroxy-5-nitrophényl)méthyltriphénylphosphonium dans 50 ml de toluène, puis on ajoute 3,4 ml (24 mmol) de triéthylamine et 0,84 ml (8,1 mmol) de chlorure d'acide butyrique. On agite le mélange pendant 3 heures, puis on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-50 % de dichloromethane dans le

cyclohexane, on obtient 0,6 g de produit sous forme d'huile. 4.2. 5-Amino-2-propylbenzofurane

On traite 1,4 g (6,8 mmol) de 5-nitro-2-propylbenzofurane dans des conditions analogues à celles de l'étape 2 de l'exemple 1. On obtient 0,9 g de produit sous forme d'huile. 4.3. 5-Ethoxycarbonylamino-2-propylbenzofurane

On traite 0,90 g (5,1 mmol) de 5-amino-2-propylbenzofurane dans des conditions analogues à celles de l'étape 3 de l'exemple 1. On obtient 1,1 g de produit.

Point de fusion : 69-70^cC.

4.4. 3-[2-Propylbenzofuran-5-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one

On traite 1,1 g (4,5 mmol) de 5-éthoxycarbonylamino-2-propylbenzofurane avec la 4(S)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one dans des conditions analogues à celles de l'étape 4 de l'exemple 1. Après recristallisation dans l'éther

diisopropylique, on obtient 0,74 g de produit.

Point de fusion : 55,9°C.

[α]_D20 = - 43,1° (c = 1 ; dichloromethane).

Exemple 5 : 3-[2-phénylméthylbenzofuran-5-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one

5.1. 2-Phénylméthyl-5-nitrobenzofurane

On traite 40 g (81 mmol) de bromure de 2-hydroxy-5-nitrophényl)méthyltriphénylphosphonium et 21,4 g (162 mmol) de chlorure d'acide phénylacétique, dans les conditions décrites à l'étape 1 de l'exemple 1. On obtient 12 g de produit.

Point de fusion : 100°C.

5.2. 5-Amino-2-phénylméthylbenzofurane

On traite 10,8 g (42 mmol) de 2-phénylméthyl-5-nitrobenzofurane dans les conditions décrites à l'étape 2 de l'exemple 1. On obtient 9,1 g de produit.

Point de fusion : < 50°C.

5.3. 5-Ethoxycarbonylamino-2-phénylméthylbenzofurane On traite 9,1 g (41 mmol) de 5-amino-2-phénylméthylbenzofurane dans les conditions décrites à l'étape 3 de l'exemple 1. On obtient 11 g de produit.

Point de fusion : 95°C.

5.4. 3-[2-Phénylméthylbenzofuran-5-y1]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one

On traite 2,95 g (10,0 mmol) de 5-éthoxycarbonylamino-2-phénylméthylbenzofurane par la 4(S)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one dans les conditions décrites à l'étape 4 de l'exemple 1. Après recristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 2,0 g de produit.

Point de fusion : 99,4-99,7°C.

[α]_D20 = - 39,1° (c = 1 ; dichloromethane).

Exemple 6 : 3-[2-phénylbenzofuran-5-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazplidin-2-one 6.1. 5-Nitro-2-phénylbenzofurane

On traite 39 g (78 mmol) de bromure de (2-hydroxy-5-nitrophényl)méthyltriphénylphosphonium et 18 ml (156 mmol) de chlorure de benzoyle, dans des conditions analogues à celles de l'étape 1 de l'exemple 1. On obtient 15 g de produit. Point de fusion : 159°C.

6.2. 5-Amino-2-phénylbenzofurane On traite 15 g (63 mmol) de 5-nitro-2-phénylbenzofurane dans des conditions analogues à celles de l'étape 2 de

l'exemple 1. On obtient 12,4 g de produit.

Point de fusion : 156°C. 6.3. 5-Ethoxycarbonylamino-2-phénylbenzofurane

On traite 12 g (58 mmol) de 5-amino-2-phénylbenzofurane dans des conditions analogues à celles de l'étape 3 de

l'exemple 1. On obtient 16 g de produit. Point de fusion : 164°C.

6.4. 3- [ 2-Phénylbenzofuran-5-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one

On traite 3,1 g (11 mmol) de 5-éthoxycarbonylamino-2-phénylbenzofurane par la 4(S)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one dans les conditions décrites à l'étape 4 de l'exemple 1, On obtient 2,5 g de produit.

Point de fusion : 178, 5-179, 3°C.

[α]_D20 = - 51,4° (c = 1 ; diméthylformamide).

Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques.

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B.

Les mesures des activités MAO-A et MAO-B in vitro ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat, selon la méthode décrite par C. Fowler et M. Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983).

Le dosage standard consiste à homogénéiser le cerveau de rat dans 20 volumes de tampon phosphate 0,1 M (pH = 7,4) et à préincuber 100 μl d' homogénat (5 mg de tissu) à 37°C pendant 20 minutes, en l'absence ou en présence de différentes concentrations en inhibiteur étudié. La réaction est

démarrée par l'addition de [¹⁴C]sérotonine ([¹⁴C]5HT,

concentration finale 125 μM) pour la mesure de l'activité de la MAO-A ou de [ ¹⁴C]phényléthylamine ([¹⁴C]PEA, concentration finale 8 μM) pour la mesure de l'activité MAO-B, dans un volume final de 500 μl. Après 5 minutes d'incubation pour la [¹⁴C]5HT et

1 minute d'incubation pour la [¹⁴C]PEA, la réaction est arrêtée par addition de 200 μl d'acide chlorhydrique 4N. Les métabolites radioactifs issus de la désamination oxydative sont alors séparés du substrat non transformé, par

extraction en phase organique, et quantifiés par comptage de la radio-activité.

Les activités inhibitrices vis à vis de la MAO-A et de la MAO-B sont données respectivement par les constantes

d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B).

Pour les composés de l'invention, les Ki (MAO-A) varient entre 1,2 nM et des valeurs supérieures à 1000 nM et les Ki (MAO-B) entre 22 nM et des valeurs supérieures à 1000 nM. Certains composés de l'invention sont des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A, le rapport Ki(MAO-B)/Ki(MAO-A) pouvant être supérieur à 200.

D'autres sont des inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, le rapport Ki(MAO-B)/Ki(MAO-A) pouvant être compris entre 0,1 et 10.

Les résultats obtenus montrent que les composés de

l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la MAO-A ou inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des états dépressifs de toute nature, des psychoses

dépressives séniles, de l'hypobulia, des phobies, notamment les phobies sociales, des troubles de l'humeur, des déficits cognitifs liés à l'âge, aux démences ou aux accidents cérébrovasculaires ou traumatiques, dans l'amélioration des performances cérébrales générales, la prévention et le traitement des maladies neurodegénératives comme la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer et de tous les troubles de la mémoire, de l'anxiété, des attaques de panique, dans le traitement de la dépendance et du sevrage liés à la consommation d'alcool, de tabac et/ou de

stupéfiants, et de la perte d'appétit.

Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec au moins un excipient, sous forme de compositions pharmaceutiques formulées en vue , notamment ,de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules,

solutions, suspensions ou suppositoires.

Par voies orale, parentérale et rectale, la dose de principe actif administrée par jour peut varier entre 1 et 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises.

Claims

Revendications

1. Composés dérivés de la 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, de formule générale (I)

dans laquelle :

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R₂ représente un groupe méthyle. 3. Composés selon l'une des revendications 1 et 2,

caractérisés en ce que R. représente un groupe phényle, un groupe phénylméthyle, un groupe propyle ou un groupe 3,3,

3-trifluoropropyle.

4. La 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofuran-5-yl]-5-méthoxy- méthyloxazolidin-2-one et ses énantiomères.

5. La 3-(2-propylbenzofuran-5-yl)-5-méthoxyméthyloxazolidin-2-one et ses énantiomères.

6. La 3-(2-phénylbenzofuran-5-yl)-5-méthoxyméthyloxazolidin-2-one et ses énantiomères.

7. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IV)

où R₁ est tel que défini dans la revendication 1, avec la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one pour préparer les

composés de formule (I) où R₂ est un groupe méthyle puis, le cas échéant, on traite ledit composé de formule (I) dans laquelle R₂ est un groupe méthyle avec le tribromure de bore, pour obtenir les composés de formule (I) où R₂ est un atome d'hydrogène.

8. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendication 1 à 6.

9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un composé selon l'une des revendication 1 à 6 en association avec au moins un excipient approprié.

10. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, pour la préparation d'un médicament ou d'une

composition pharmaceutique destiné au traitement des états dépressifs de toute nature, des psychoses dépressives séniles, de l'hypobulia, des phobies, notamment les phobies sociales, des troubles de l'humeur, des déficits cognitifs liés à l'âge, aux démences ou aux accidents

cérébrovasculaires ou traumatiques, à l'amélioration des performances cérébrales générales, à la prévention et au traitement des maladies neurodegénératives comme la maladie de Parkinson et la maladie d ' Alzheim r et de tous les troubles de la mémoire, de l'anxiété, des attaques de panique, au traitement de la dépendance et du sevrage liés à la consommation d'alcool, de tabac et/ou de stupéfiants, et de la perte d'appétit.