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WO1995026351A1 - DERIVES DE 1,2,4-TRIAZOLO [4.3-a] PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT - Google Patents

DERIVES DE 1,2,4-TRIAZOLO [4.3-a] PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT Download PDF

Info

Publication number
WO1995026351A1
WO1995026351A1 PCT/FR1995/000360 FR9500360W WO9526351A1 WO 1995026351 A1 WO1995026351 A1 WO 1995026351A1 FR 9500360 W FR9500360 W FR 9500360W WO 9526351 A1 WO9526351 A1 WO 9526351A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
alk
formula
alkyl
het
Prior art date
Application number
PCT/FR1995/000360
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Aloup
François Audiau
Michel Barreau
Dominique Damour
Arielle Genevois-Borella
Patrick Jimonet
Serge Mignani
Yves Ribeill
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority to AU21415/95A priority Critical patent/AU2141595A/en
Priority to JP7524997A priority patent/JPH09510729A/ja
Priority to EP95914406A priority patent/EP0752993A1/fr
Publication of WO1995026351A1 publication Critical patent/WO1995026351A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to compounds of formula
  • - R represents an N-alk, C (R4) R5, CH-Rg or C ⁇ Rj radical,
  • R3 represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, phenylalkyl, phenyl, Het or amino radical,
  • - R4 represents an alkyl, -alk-Het or phenylalkyl radical in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or more chosen substituents among the halogen atoms and the alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-io and -alk-COOR-jo- radicals
  • - R5 represents an alkyl radical (1-11C in a straight or branched chain), -alk-Het, - -NR 8 Rg, -NH-CHO, -NH-COOR 17 , -NH-S0 2 R24, -COOR-K ), -alk-COOR-io.
  • -NH-CO-Ar in which Ar is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-jo and -alk radicals -COOR-io, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOR-jo, -NH-CO-alk-NR * trjRi8> -NH-CO-alk- Ar in which Ar is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-J Q and -alk-COOR-jfj radicals .
  • pyrrolyl-1 optionally substituted with a radical -COOR-jo.
  • -NH-CO-NH-alk-Ar in which Ar is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR- radicals J O and -alk-COORirj.
  • R4 and R5 form together with the carbon atom to which they are attached a cycloalkyl radical
  • - R5 represents a hydrogen atom or a hydroxy, alkyl (1-11C straight or branched chain), -alk-OH, -NR-
  • R7 represents an oxygen atom or a NOH radical, NO-alk-COOR * ⁇ o, NO-alk, CHR19, NR-J Q- C (COOR * ⁇ o) R20 or C (CONR * J QR21)
  • R20- - Rg represents a hydrogen atom or an alkyl, -alk-COOR-10, -alk-NR-joR21 - -alk-Het or phenylalkyl radical, the phenyl nucleus of which is optionally substituted by one or more substituents chosen from atoms halogen and the alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 and -alk-COOR-jo radicals,
  • Rg represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R-jrj represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • 1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical (1-9C in a straight or branched chain), alkoxy, -alk-COOR-
  • phenyl optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alkoxycarbonyl, cyano and
  • R13 represents an alkyl, Het or alkoxycarbonyl radical
  • R-J4 and RJ 5 identical or different, each represent an alkyl radical or else R-14 represents a hydrogen atom and R-15 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, -COR22- -CSR23 or -SO2R24 .
  • R-J6 represents a chain -CHOH- or -CH (OH) -alk (1-5C),
  • R-J7 represents an alkyl or phenylalkyl radical
  • - R-j8 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • - R-jg represents a hydroxy, alkyl, -alk-Het, -NR25R26 '-alk-COORio, -Het, phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl radicals ,.
  • R20 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R21 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R22 represents an alkyl, cycloalkyl, -COOalk, -alk-COOR-jo radical. phenyl optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hy ⁇ droxy, -alk-NH2, -COOR-J Q, cyano and -alk-COOR-
  • phenylalkyl in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-J O »cyano and -alk-COOR radicals -
  • - R23 represents a radical -NH-alk, -NH-Ar, -NH-Het or -NH2,
  • R24 represents an alkyl or phenyl radical
  • R25 and R26- identical or different, each represent an alkyl or cycloalkyl radical
  • R27 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • alk represents an alkyl or alkylene radical
  • - alk ' represents an alkyl radical
  • Het represents a saturated or unsaturated mono or polycyclic heterocycle containing 1 to 9 carbon atoms and one or more heteroatoms (O, S,
  • N optionally substituted by one or more alkyl, phenyl or phenylalkyl radicals.
  • the alkyl, alkylene and alkoxy radicals and portions contain 1 to 6 carbon atoms and are in a straight or branched chain
  • the acyl radicals and portions contain 2 to 4 carbon atoms
  • the cycloalkyl radicals contain 3 to 6 carbon atoms
  • the halogen atoms are chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Het is chosen from the pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolinyl, thiazolinyl, pyrazinyl, tetrazolyl, triazolyl, pyrrolidinyie, piperazinyl, piperidinyl, thienyl, furyl, azetidinyl, substituted urinocycline ring. or more alkyl, phenyl or phenylalkyl radicals. Preferred substituents are methyl, phenyl and benzyl.
  • the polyfiuoroalkoxy radicals are trifluoromethoxy radicals.
  • R represents an N-alk or CH-Rg radical in which Rg represents a hydrogen atom and R3 represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, phenylalkyl, phenyl or -Het
  • Rg represents a hydrogen atom
  • R3 represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, phenylalkyl, phenyl or -Het
  • R represents an N-alk or CH-Rg radical in which alk represents an alkyl radical and Rg represents a hydrogen atom on a derivative Ra- C (Oalk) 3 for which alk represents an alkyl radical and Ra represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, phenylalkyl, phenyl or -Het radical in which Het has the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as toluene or xylene, at the boiling point of the reaction medium.
  • an inert solvent such as toluene or xylene
  • the derivatives of formula (II) can be obtained by the action of hydrazine on a derivative of formula:
  • R represents an N-alk or CH-Rg radical in which alk represents an alkyl radical and Rg represents a hydrogen atom.
  • This reaction is preferably carried out in an aqueous medium, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • the derivatives of formula (III) can be obtained by cyclization in the presence of ammonium acetate of a derivative of formula:
  • R represents an N-alk or CH-Rg radical in which alk represents an alkyl radical and Rg represents a hydrogen atom.
  • This reaction is carried out, preferably within acetic acid, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • the derivatives of formula (IV) can be obtained by the action of ethyloxalate chloride on a derivative of formula:
  • R represents an N-alk or CH-Rg radical in which alk represents an alkyl radical and Rg represents a hydrogen atom.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, at a temperature between 0 ° C and 25 ° C.
  • Ra-C (Oalk) 3 derivatives can be obtained by application or adaptation of the methods described by S.R. SANDLER et al., "Organic functionnal group preparations", Vol III, 41 to 68 (1971), Académie Press Inc. London.
  • R represents a C (R4) Rs or CH-Rg radical in which Rg represents a hydrogen atom and R3 represents an alkyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, phenylalkyl or phenyl radical
  • R4 represents an alkyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, phenylalkyl or phenyl radical
  • R represents a radical C (R4) Rs in which R4 and R5 have the same meanings as in formula (I) or CH-Rg in which Rg represents a hydrogen atom and Rx represents an alkyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, phenylalkyl or phenyl radical.
  • This cyclization is generally carried out in an inert solvent such as a lower aliphatic alcohol (ethanol for example), in the presence of a condensing agent such as chloramine T, at the boiling point of the reaction medium or under the conditions described by J. MORTIER et al., Synthetic Comm., 23 (22), 3195 (1993).
  • an inert solvent such as a lower aliphatic alcohol (ethanol for example)
  • a condensing agent such as chloramine T
  • the derivatives of formula (VI) can be obtained by the action of a compound of formula (II) for which Ri and R2 have the same meanings as in formula (I), R represents a radical C (R4) Rs in which R4 and R5 have the same meanings as in formula (I) or CH-Rg, Rg represents a hydrogen atom on an aldehyde OHC-Rx in which Rx has the same meanings as in formula (VI).
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as a lower aliphatic alcohol, at a temperature between 50 ° C. and the boiling point of the reaction medium.
  • an inert solvent such as a lower aliphatic alcohol
  • R represents an N-alk or CH-Rg radical in which Rg represents a hydrogen atom and R3 represents an amino radical
  • R represents an N-alk or CH-Rg radical in which alk represents an alkyl radical and Rg represents a hydrogen atom.
  • This reaction is generally carried out in a mixture of methanol and water (preferably 6 volumes of methanol per 1 volume of water) at the boiling temperature of the reaction medium.
  • This reaction is generally carried out using an acid, in an aqueous medium, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • an acid hydrochloric acid is preferably used.
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethyl sulfoxide, in the presence of an alkali metal hydride such as hy- sodium drure, at a temperature close to 20 ° C.
  • an alkali metal hydride such as hy- sodium drure
  • the isoamyl nitrite is used.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a base such as an alkali metal hydride such as sodium hydride, in an inert solvent such as dimethylsulfoxide, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • a base such as an alkali metal hydride such as sodium hydride
  • an inert solvent such as dimethylsulfoxide
  • Hal-Rb derivatives for which Rb represents an -alk-COORio radical are marketed or can be obtained by the action of Hal-alk-Hal in which Hal represents a halogen atom and alk represents an alkyl radical on an alkaline cyanide (cyanide sodium or potassium), in a water-alcohol mixture, at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the reaction medium, followed by the action of a strong acid such as acid hydrochloric acid, optionally in the presence of a lower aliphatic alcohol (methanol, ethanol for example), at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the reaction medium.
  • a strong acid such as acid hydrochloric acid
  • This reaction is preferably carried out using an acid such as hydrochloric acid, in an aqueous medium, at a temperature between 20 and 40 ° C.
  • -NR25R26 can be prepared by the action of a compound of formula (I) correspondent for which R represents a radical -CH-Rg and Rg represents a hydrogen atom on a derivative HC (Rc) (Rd) Re in which either Rc and Re, identical or different, each represent a radical -NR25R26 in which R25 and R2g have the same meanings as in formula (I) and Rd represents an alkoxy radical such as tert-butoxy, ie Rc, Rd and Re, identical, each represent a radical -NR25R26 in which R25 and R2g have the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, at a temperature between 20 and 40 ° C.
  • HC (Rc) (Rd) Re derivatives can be obtained by application or adaptation of the method described by H. BREDERECK, Liebigs Ann. Chem., 762, 62 (1972).
  • R represents a CH-Rg radical and Rg represents a hydrogen atom on an aldehyde of formula OHC-Rf in which Rf represents a radical alkyl, phenyl optionally substituted with one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano and -alk-COORio, -alk-Het radicals, phenylalkyl in which the phenyl nucleus is optionally substituted
  • This reaction is generally carried out either in an inert solvent such as dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, an alcohol (methanol, ethanol for example) or a mixture of these solvents, in the presence of a base such as soda, potash, a strong organic base such as 1, 8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, at a temperature between 20 and 100 ° C, or within dimethyl sulfoxide, in the presence an alkaline hydride such as sodium hydride, at a temperature in the region of 20 ° C., either in the presence of tetrabutylammonium bromide and a base such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide for example), within dimethyl sulfoxide, at a temperature between 20 and 100 ° C, either within acetic acid or acetic anhydride, in the presence of ammonium acetate, at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of reaction medium
  • the OHC-Rf derivatives are marketed or can be obtained (a) by oxidation of the corresponding alcohols HOH2C-Rf (using K2Cr2 ⁇ 7, in a sulfuric medium; Cr ⁇ 3 in pyridine or Mn ⁇ 2 in a solvent chlorinated (dichloromethane for example), at a temperature close to 20 ° C or using dimethyl sulfoxide and CICO-COCI by adaptation or application of the method described by D. SWERN et al., J. Org.
  • the organolithian or organomagnesium of the heterocycle or of benzene optionally substituted is reacted with formalin, ethylene oxide or a Hal-alk-CH2 ⁇ P derivative where P is a protective group (methyl ether, tetrahydropyranylether , benzyl ether or triethylsilyl ether for example), Hal is a halogen atom and alk an alkyl radical, then release of the alcohol function by application or adaptation of the methods described by W. GREENE et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley ans sons.
  • the corresponding alcohols HOH2C-Rf for which Rf represents an -alk-Het or -alk-Ar radical in which Ar is optionally substituted can also be obtained by reduction of the carboxylic acids or of the corresponding esters, by means of lithium aluminum hydride, in an inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether, at the boiling point of the reaction medium.
  • HOH2C-Rf alcohols for which Rf represents an -alk-Het radical can also be obtained by application or adaptation of the method described by J.Th. MEYER et al., Helv. Chem. Acta, 65, 1868 (1982) from the Hal-H2C-alk (0-5C) -Het derivatives which are themselves obtained by the action of a halogenating agent (halogenated derivative of phosphorus or thionyl chloride) on a corresponding HOH2C-alk (0-5C) -Het derivative, optionally in an inert solvent such as dichloromethane, at a temperature between 20 and 40 ° C.
  • a halogenating agent halogenated derivative of phosphorus or thionyl chloride
  • the corresponding organometallic derivative of the corresponding heterocycle or optionally substituted benzene is prepared and reacted either on CO2 or on a Hal-alk-COOalk derivative in which Hal represents a halogen atom and alk an alkyl radical followed by hydrolysis of the ester.
  • Hal-alk-COOalk derivatives are marketed or prepared by the action of Hal-alk-Hal in which Hal represents a halogen atom on an alkaline cyanide such as sodium or potassium cyanide in a water-alcohol mixture , at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the reaction medium, followed by the action of an acid such as hydrochloric acid, in the presence of an alcohol, at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the reaction medium.
  • Hal represents a halogen atom on an alkaline cyanide such as sodium or potassium cyanide in a water-alcohol mixture
  • an acid such as hydrochloric acid
  • alkOOC-Rf esters are sold or can be obtained from acids by the action of an organic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, in alcohol also serving as an esterification agent, at the boiling point of the reaction medium.
  • Hal-alk-Hal derivatives can be obtained from the corresponding dialcohols by application or adaptation of the methods described by C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VHC, page 353 (1989).
  • OHC-Rf derivatives for which Rf represents an -alk-COORio radical are commercially available or can be obtained by reduction of the corresponding carboxylic acids by application or adaptation of the methods described by HC BROWN et al., J. Am. Chem . Soc, 106, 8001 (1984) and J. Org. Chem., 52, 5400 (1987).
  • the corresponding acids are marketed or can be obtained by application or adaptation of the methods described by H. HUNSDIECKER et al., Chem. Ber., 75, 256 (1942) and R.F. NAYLOR, J. Chem. Soc, 1108 (1947).
  • R7 represents a radical NR10
  • R7 represents a radical NR10
  • R7 represents a radical NR10
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, at a temperature in the region of 60 ° C.
  • Ri, R2 and R3 have the same meanings as in formula (I) and Rg represents a radical -C (R2 ⁇ ) (OH) -COOR ⁇ o in which R20 and R O have the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is generally carried out within acetic anhydride, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • This reaction takes place within dimethyl sulfoxide, in the presence of an alkali metal hydride such as sodium hydride, at a temperature in the region of 20 ° C or in the presence of tetrabutylammonium bromide and a base such than an alkali metal hydroxide (soda, potash for example), within dimethylsulfoxide, at a temperature between 20 and 100 ° C.
  • the acetic acid treatment is carried out at a temperature below 20 ° C.
  • the derivatives of formula R20-CO-COOR10 in which R10 and R20 have the same meanings as in formula (I) are marketed or can be obtained by application or adaptation of the methods described by LA CARPINO, J. Org. Chem., 29, 2820 (1964) and HH WASSERMAN, J. Org. Chem., 50, 3573 (1985).
  • the operation is carried out in the presence of a condensing agent used in peptide chemistry such as a carbodiimide (for example N, N'-dicyclohexylcarbodiimide) or N, N'- diimidazole carbonyl, in an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), an amide (dimethylformamide) or a chlorinated solvent (methylene chloride, 1,2-dichloro ethane, chloroform for example) at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • a condensing agent used in peptide chemistry such as a carbodiimide (for example N, N'-dicyclohexylcarbodiimide) or N, N'- diimidazole carbonyl
  • an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), an amide (dimethylformamide)
  • an ester When an ester is used, it is then carried out either in an organic medium, possibly in the presence of an acid acceptor such as an organic nitrogenous base (trialkylamine, pyridine, diaza-1, 8 bicyclo [5.4 .0] undecene-7 or diaza-1, 5 bi-cyclo [4.3.0] nonene-5 for example), in a solvent as mentioned above, or a mixture of these solvents, at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture, either in a two-phase hydroorganic medium in the presence of an alkaline or alkaline-earth base (soda, potash) or of a carbonate or bicarbonate of an alkali or alkaline-earth metal at a temperature between 0 and 40 ° C.
  • an acid acceptor such as an organic nitrogenous base (trialkylamine, pyridine, diaza-1, 8 bicyclo [5.4 .0] undecene-7 or diaza-1, 5 bi-cyclo [4.3.0
  • R4 represents an alkyl, -alk-Het or phenylalkyl radical in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and the alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 and -alk-COORio radicals and R5 is identical to R4
  • R5 represents a radical C (R4) R5, R4 represents an alkyl, -alk-Het or phenylalkyl radical in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or several substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -al
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide for example), optionally in the presence of tetrabuty-ammonium bromide in dimethyl sulfoxide or in the presence of an alkali metal hydride (sodium hydride for example), at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium.
  • a base such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide for example)
  • tetrabuty-ammonium bromide in dimethyl sulfoxide or in the presence of an alkali metal hydride (sodium hydride for example)
  • the Hal-Rh derivatives are marketed or can be obtained from the corresponding alcohols by application or adaptation of the methods described by R.C.
  • R represents a radical C (R4) Rs, R5 represents an alkyl radical (1-11C in straight or branched chain), -alk-CN, -alk-Het, -alk-NR ⁇ oR 8 > -alk-CO-NR ⁇ oR ⁇ - -COOR10 or phenylalkyl, the phenyl nucleus of which is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk- radicals NH2, -COOR10 and -alk-COORio, can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which R represents a CH-Rg radical and Rg represents an alkyl, -alk-Het or phenylalkyl radical whose nucleus phenyl is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alky
  • RiO is an alkyl or phenylalkyl radical in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 and -alk-COOR o, alk, Het, R18 and R10 radicals having the same meanings as in formula (I), followed for the compounds for which R5 represents a radical -COOR10 in which R10 is a hydrogen atom from a hydrolysis of the corresponding ester.
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide for example ), optionally in the presence of tetrabutyammonium bromide in dimethyl sulfoxide or in the presence of an alkali metal hydride (sodium hydride for example), at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium .
  • a base such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide for example )
  • tetrabutyammonium bromide in dimethyl sulfoxide or in the presence of an alkali metal hydride (sodium hydride for example)
  • the hydrolysis is preferably carried out by means of a base such as an alkali metal hydroxide (soda or potash for example), in a water-lower aliphatic alcohol mixture (ethanol for example), at a temperature about 20 to 30 ° C.
  • a base such as an alkali metal hydroxide (soda or potash for example)
  • a water-lower aliphatic alcohol mixture ethanol for example
  • Hal-Ri derivatives are marketed or those for which Ri represents an -alk-CO-NR ⁇ oRl8 radical can be prepared by the action of an amine HNR10R18 on a Hal-alk-CO-Hal derivative in which Hal represents a halogen atom and alk represents an alkyl radical, within an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, a chlorinated solvent, in the presence of an organic base such as a trialkylamine or pyridine, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the reaction medium.
  • an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, a chlorinated solvent
  • Hal-alk-CO-Hal derivatives are sold or can be obtained by halogenation of the corresponding carboxylic acids by means of a halogenating agent such as thionyl chloride, in an inert solvent such as 1,2. -dichloroethane, at a temperature close to 60 ° C.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride
  • an inert solvent such as 1,2. -dichloroethane
  • the Hal-alk-COOH acids can be obtained by the action of an alkali metal cyanide on a Hal-alk-Hal derivative in which alk represents an alkyl radical and Hal represents a halogen atom, within a water mixture -alcohol, at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the reaction medium followed by the action of a strong acid such as hydrochloric acid, in aqueous medium, at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • a strong acid such as hydrochloric acid
  • R represents a radical C (R4) Rs and R4 and R5 form with the carbon atom to which they are attached a cycloalkyl radical
  • R represents a radical C (R4)
  • R4 and R5 form with the carbon atom to which they are attached a cycloalkyl radical
  • Rg represents a hydrogen atom on a derivative of formula Hal-alk-Hal in which Hal represents a halogen atom and alk represents an alkyl radical (2-5C).
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, an alcohol (methanol, ethanol for example) or a mixture of these solvents, in the presence of tetrabutylammonium and of a base such as a hydroxide. of alkali metal (sodium hydroxide, potassium hydroxide for example) within dimethylsulfoxide, at a temperature between 20 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium.
  • an inert solvent such as dimethylformamide, an alcohol (methanol, ethanol for example) or a mixture of these solvents
  • a base such as a hydroxide.
  • alkali metal sodium hydroxide, potassium hydroxide for example
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylsulfoxide, in the presence of an alkali metal hydride such as sodium hydride, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the hydrolysis is generally carried out using a mineral acid such as hydrochloric acid, in an aqueous medium, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • R represents a radical C (R4) Rs in which R5 represents a radical -NRgRg, Rg represents a hydrogen atom and Rg represents an alkyl radical, -alk-COORio. -alk-NR ⁇ oR21. -alk-Het or phenylalkyl in which the phenyl nucleus is optionally substituted
  • R4 represents a radical C (R4)
  • R5 represents a radical -NRgRg
  • Rs and Rg represent hydrogen atoms on a Hal-Rg halide in which Rg has the same meanings as above.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate or a trialkylamine such as triethylamine or pyridine, with a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate
  • a trialkylamine such as triethylamine or pyridine
  • Halides Hal-Rg are marketed or those for which R ⁇ re ⁇ presents a radical -alk-NR ⁇ oR2l can be obtained by action of the amine HNR10R21 in which R10 and R21 have the same meanings as in formula (I) on a halide Hal-alk-Hal in which Hal represents a halogen atom and alk represents an alkyl radical, within an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of an acid acceptor such as a nitrogenous base, with a temperature between 0 and 25 ° C.
  • Rg represents an -alk-COORio radical
  • a derivative Hal-alk-Hal in which Hal represents a halogen atom and alk represents an alkyl radical on an alkaline cyanide (sodium cyanide or potassium), in a water-alcohol mixture, at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction medium, followed by the action of a strong acid such as HCl, optionally in the presence of a lower aliphatic alcohol, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the reaction medium.
  • a strong acid such as HCl
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as dimethylforamide, " in the presence of an acid acceptor such as a nitrogenous organic base (pyridine or trialkylamine such as triethylamine), at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • an acid acceptor such as a nitrogenous organic base (pyridine or trialkylamine such as triethylamine
  • Hal-Rg derivatives are marketed or can be obtained by application or adaptation of the methods described by C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, pages 345 and 353 (1989).
  • R represents a radical C (R4)
  • R5 represents a radical -alk-COORio
  • R10 has the same meanings as in formula (I) on a halide R-R4 in which R4 has the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as dimethylforamide, in the presence of an alkali metal hydride such as sodium or potassium hydride, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • an alkali metal hydride such as sodium or potassium hydride
  • R represents a radical C (R4)
  • R5 represents a radical -alk (2-6C) OH
  • (COCD2 on a compound of formula (I) corresponding to le ⁇ which R represents a radical C (R4)
  • R5 in which R5 represents a radical -alk-COORio and R 0 represents a hydrogen atom followed by a reduction.
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as dioxane.
  • the reduction is preferably carried out by means of sodium borohydride, in an inert solvent such as dimethylformamide, at a temperature between 10 and 20 ° C.
  • R represents a radical C (R4)
  • R5 represents a radical -alkOQOH
  • Rg represents an alkyl, -alk-Het or phenylalkyl radical in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 and -alk-COORio radicals, followed by trioxane action.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of sodium hydride then reaction with the trioxane at a temperature between 0 and 25 ° C.
  • R5 in which R5 represents a radical -NH-CHO or a radical CH-Rg in which Rg represents a radical -NH-CHO can be prepared by action of a compound of corresponding formula (I) for which R represents either a C (R4) Rs radical in which R5 represents a -NRgRg radical, Rg and Rg represent hydrogen atoms or a CH-Rg radical in which Rg represents a radical -NR14R15, R14 and R15 represent hydrogen atoms on CH3COOCHO.
  • This reaction is preferably carried out within formic acid, in the presence of sodium acetate, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • R represents either a radical C (R4) R5 in which R5 represents a radical -NH-COOR17, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-COORio, -NH-CO -alk-NR ⁇ oRi8- -NH-CO-Ar in which Ar is EVEN ⁇ tuellement substituted, -NH-CO-alk-Ar in which Ar is optionally substituted, -NH-SO2-R24.
  • -NH-CO-alk-Het -NH-CO-alk or -NH-CO-cycloalkyle is a CH-Rg radical in which Rg represents a radical -NR14R15 or -alk-NRi4Ri5, R14 represents a hydrogen atom, R15 represents an alkyl radical, -CO-R22 or -SO2R24.
  • R22 represents an alkyl, cycloalkyl, -COOalk, -alk-Het, -ORi7, Het, -alk-COORio, -alk-NR ⁇ oRi2 radical.
  • phenylalkyl in which the phenyl is optionally substituted, -alk-Het or phenyl optionally substituted and R24 represents an alkyl or phenyl radical can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which R represents either a radical C (R4) R5, R5 represents a radical -NRgRg, Rg and Rg represent atoms of hydrogen is a CH-Rg radical in which Rg represents a -NR14R15 or -alk-NRi4Ri5 radical, R14 and R15 represent hydrogen atoms on a Hal-Rj derivative in which Hal represents a halogen atom and Rj represents a radical -COOR 7, -CO-Het, -CO-alk-COORi 0, -CO-alk-NRi QRI 8- -CO-alk-NR-
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dimethylsulfoxide, in the presence of a base such as a tertiary amine such as a trialkylamine (triethylamine for example) or aromatic (pyridine for example) or a mineral base such as an alkali metal hydroxide (soda, potash for example), at a temperature between 20 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium.
  • a base such as a tertiary amine such as a trialkylamine (triethylamine for example) or aromatic (pyridine for example) or a mineral base such as an alkali metal hydroxide (soda, potash for example
  • Hal-Rj derivatives are marketed or those for which Rj represents a radical -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-cycloalkyle, -CO-alk-COOR7,
  • a phosphorus halide PCI5 or POCI3 for example
  • an inert solvent such as dichloromethane
  • R represents either a radical C (R4) R5 in which R5 represents a radical -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-COORio, -NH-CO-alk-NR ⁇ oRi8- -NH-CO-Ar of which Ar is optionally substituted, -NH-CO-alk-Ar of which Ar is optionally substituted, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk or -NH-CO-cycloalkyl or a CH-Rg radical in which Rg represents a radical -NR14R15, R14 represents a hydrogen atom, R15 represents a radical -CO-R22 and R22 represents a radical Het, -alk-COORio, -a!
  • phenylalkyl in which the phenyl is optionally substituted, -alk-Het or phenyl optionally substituted can also be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which R represents either a radical C (R4) Rs, R5 represents a radical - NRgRg, Rg and Rg represent hydrogen atoms or a CH-Rg radical in which Rg represents a radical -NR14R15, R14 and R15 represent hydrogen atoms on a HO-Rk derivative in which Rk represents a radical -CO- Het, -CO-alk-COORiQ, -CO-alk-NR ⁇ oR ⁇ , -CO-alk-NR ⁇ oRi2> -CO-alk-Ar in which Ar is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl radicals , alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of hydroxybenzotriazole, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 ethylcabodiimide and an organic base such as a trialkylamine (triethylamine for example ), at a temperature between 0 ° C and 5 ° C.
  • an inert solvent such as dimethylformamide
  • R5 in which R5 represents a pyrrolyl-1 radical optionally substituted by a radical -COOR10 or a radical CH-Rg in which Rg represents a pyrrolyl-1 radical optionally substituted with a radical -COOR10 can be prepared by the action of a compound of formula (I) correspondent for which R represents either a radical C (R4) Rg in which R5 represents a radical -NRsRg, R ⁇ and Rg represent hydrogen atoms, or a radical CH-Rg in which Rg represents a radical -NR14R15, R14 and R15 represent hydrogen atoms on a derivative of formula:
  • RI represents a hydrogen atom or a radical -COOR10 and RiO has the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as acetic acid, at the boiling temperature of the reaction medium, possibly in the presence of an acid acceptor such as sodium acetate.
  • an inert solvent such as acetic acid
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dioxane, at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dioxane
  • this reaction is followed by hydrolysis of the silylated derivative previously obtained by means of an aqueous solution, at a temperature of between 20 and 50 ° C.
  • Organolithiens or organomagnesiensiens can be obtained by application or adaptation of the methods described by DL COMINS et al., J. Org. Chem., 52, 104 (1987); N. FURUKANA et al., Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); AR KATRITZKY et al., Org. Prep. Procedure Int., 20 (6), 585 (1988); AJ CLARKE et al., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974) and AW GSCHWEN et al., Organic Reaction, 26, 1 (1979).
  • the amines for which Rn represents an -alk-Het or -alk-Ar radical in which Ar is optionally substituted are marketed or are obtained from the corresponding halides by the action of NaN (SiCH3) 3 or of the potassium salt of phthalimide, within of an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of an organic base such as a trialkylamine or pyridine, at a temperature between 0 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium followed by hydrolysis in an acid medium (HCI for example), at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction medium or hydrolysis by hydrazine in ethanol, at a temperature between 20 ° C and the temperature of boiling of the reaction medium.
  • an organic base such as a trialkylamine or pyridine
  • H2N-alk-Ar derivatives in which Ar is optionally substituted can also be obtained by application or adaptation of the methods described by JF KING et al., J. Am. Chem. Soc, 114, 3028 (1992); BM ADGER et al., Tetrahedron Lett., 25 (45), 5219 (1984); R. SCARPATI et al., Gazz. Chim. Ital., 97 (5), 654 (1967).
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example), in the presence of sodium borohydride, at a temperature between 15 and 40 ° C.
  • an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example)
  • R represents a CH-Rg radical in which Rg represents an alkyl (2-11 C)
  • phenylalkyl radical in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and the alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 and -alk-COORi rj, -alk-Het or -alk-COORio radicals
  • R represents a CH-Rg radical in which Rg represents an alkyl (2-11 C)
  • phenylalkyl radical in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and the alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 and -alk-COORi rj, -alk-Het or -alk-COOR
  • Ro represents a straight or branched chain alkyl radical containing 1 to 10 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl (1-5C) in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 and -alk-COORio, -Het, -alk (1- 5C) -Het, -alk (1-5C) -COOR ⁇ o or -COOR10 in which Het and R 0 have the same meanings as in formula (I) and alk represents a straight or branched chain alkyl radical, optionally followed for compounds for which Rg represents a radical -alk-COORi o and R 0 represents a hydrogen atom of a saponification of the corresponding ester.
  • This reduction is carried out by means of hydrogen at a pressure of 1 to 20 bar, in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon, palladium hydroxide or palladium (N. RICO et al. ., Wunsch Journal de Chimie, 10, 1, 25 (1986)), in an inert solvent such as dimethylformamide, acetic acid, ethyl acetate, an alcohol (methanol or ethanol for example) or a mixture of these solvents, at a temperature between 20 and 60 ° C or by adaptation of the method of LM STRAWN et al., J. Med.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon, palladium hydroxide or palladium
  • an inert solvent such as dimethylformamide, acetic acid, ethyl acetate, an alcohol (methanol or ethanol for example) or a mixture of these solvents
  • Chem., 32, 2104 (1989) which consists in reacting the ethylenic derivative on hydroxylamine sulfate and H2NOSO3H, in aqueous medium, at a pH between 6 and 7, at a temperature of 10 ° C.
  • the saponification is carried out by any known method and, preferably, by means of an acid such as hydrochloric acid, within a lower aliphatic alcohol such as ethanol, at a temperature of 20 to 60 ° C. or by means of trifluoroacetic acid at a temperature in the region of 20 to 60 ° C.
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as dimethyl sulfoxide, in the presence of an alkali metal hydride (sodium or potassium hydride for example), at a temperature in the region of 20 ° C or in l acetic acid or acetic anhydride, in the presence of ammonium acetate, at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • an alkali metal hydride sodium or potassium hydride for example
  • This reduction is generally carried out by means of hydrogen, at a pressure of 1 to 50 bar, in an inert solvent such as dimethylformamide, acetic acid, ethyl acetate, an alcohol ( methanol, ethanol for example) or a mixture of these solvents, in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon, palladium hydroxide, at a temperature between 20 ° C. and 60 ° C.
  • an inert solvent such as dimethylformamide, acetic acid, ethyl acetate, an alcohol ( methanol, ethanol for example) or a mixture of these solvents
  • a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon, palladium hydroxide
  • This reduction is generally carried out using a reducing agent such as sodium borohydride, in an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example), at a temperature in the region of 20 ° C. .
  • R represents a CH-Rg radical and Rg represents a -alk (2-6C) -OH radical
  • Rg represents a -alk (2-6C) -OH radical
  • Ri, R2 and R3 have the same meanings as in formula (I) and Ro represents an -alk (1-5C) -0-CH2-Ar radical, alk and Ar having the same meanings as in formula (I).
  • This reduction is preferably carried out by means of hydrogen, at a pressure of 1 to 50 bar, in the presence of a catalyst such as palladium carbon, palladium hydroxide, in an inert solvent such as that dimé ⁇ thylformamide, acetic acid, an alcohol, ethyl acetate, at a temperature between 20 and 60 ° C.
  • a catalyst such as palladium carbon, palladium hydroxide
  • an inert solvent such as that dimé ⁇ thylformamide, acetic acid, an alcohol, ethyl acetate
  • OHC-alk (1-5C) -0-CH2-Ar derivatives can be obtained by application or adaptation of the methods described by P. SCHORIGIN et al., Chem. Ber., 68, 838 (1935) and A. GAIFFE et al., C. R. Acad. Se Paris, Ser. C, 266, 1379 (1968).
  • R represents a CH-Rg radical in which Rg represents a radical -NR14R15, R14 and R15 represent hydrogen atoms
  • R14 and R15 represent hydrogen atoms
  • This hydrolysis is generally carried out using an acid such as hydrochloric acid, in an aqueous medium, at the boiling point of the reaction medium.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • This hydrogenation is generally carried out under hydrogen pressure (1.5-2 bar preferably), in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon, in an inert solvent such as acetic acid. and trifluoroacetic acid.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon
  • an inert solvent such as acetic acid. and trifluoroacetic acid.
  • R represents a CH-Rg radical in which Rg represents a radical -NR14R15, R14 represents a hydrogen atom and R15 represents a radical -COR22 and R22 represents an alkyl radical
  • RpCO 2 ⁇ anhydride
  • This reaction is generally carried out at a temperature between 50 and 100 ° C.
  • Zinc is preferably used as the reducing agent.
  • the compounds of formula (I) for which R represents a CH-Rg radical in which Rg represents a radical -NR14R15, R14 represents a hydrogen atom and R15 represents a radical -COR22 and R22 represents an alkyl radical can also be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which R represents a CH-Rg radical in which Rg represents a radical -NR14R15, R14 and R15 represent hydrogen atoms on a 2 ⁇ anhydride (alkCO) in which alk represents an alkyl radical.
  • This reaction is generally carried out in pyridine, at a temperature in the region of 25 ° C.
  • R15 represents a radical -COR22 in which R22 represents a radical -alk- COORio in which R10 represents a hydrogen atom and alk represents a straight chain alkyl (1-3C), -CH2-C (CH 3 ) 2-CH 2 -, -CH2-CH2-C (CH3) 2- or -CH2-C (CH 3 ) - or R22 represents a phenyl radical substituted by a radical -COOR10 in which R10 is a hydrogen atom, or R represents a radical C (R4) Rs in which R5 represents a radical -NH- CO-alk-COORio in which R 0 is a hydrogen atom and alk represents alkyl (1-3C in a straight chain), -CH2-C (CH 3 ) 2-CH 2 -, -CH -CH2-C (CH 3
  • A represents an alkyl radical (1-3C in a straight chain), -CH2-C (CH 3 ) 2-CH2-, -CH2-CH -C (CH3) 2- or -CH 2 -C (CH 3 ) 2-.
  • This reaction is generally carried out in pyridine, at a temperature in the region of 25 ° C.
  • R represents a CH-Rg radical and Rg represents a -NR14R15 or -alk-NR 4R 5 radical in which R14 and R 5, identical or different, each represents an alkyl radical
  • Rg represents a radical -NR14R 5 or -alk-NRi4Ri5 in which R14 and R15 each represent a hydrogen atom on a halide of formula Hal-Rq in which Rq represents an alkyl radical.
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dimethylsulfoxide, in the presence of a base such as a tertiary amine (triethylamine for example) or aromatic (pyridine by example) or a mineral base such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide for example), at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium.
  • a base such as a tertiary amine (triethylamine for example) or aromatic (pyridine by example) or a mineral base such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide for example)
  • R15 represents a radical -COR22 and R22 represents a radical -alk-NRiQ.Ri2- Rio and R12 represent hydrogen atoms and alk is an alkyl radical containing 1C
  • R14 and R15 each represent a hydrogen atom on an acid HOOC-CH2-NH-Rr in which Rr represents a protective group of the amino function such as tert-butoxycarbonyl followed hydrolysis.
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of hydroxybenzotriazole, 1- (3-dimethyl-laminopropyl) -3 ethylcarbodiimide and an organic base such as trialkyamine (triethylamine for example), at a temperature between 0 and 5 ° C.
  • the hydrolysis is generally carried out using trifluoroacetic acid, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • Rg represents a radical R14 and R15 each represent a hydrogen atom
  • R12 represent hydrogen atoms
  • This reaction is generally carried out in an aqueous medium, at a temperature between 20 and 70 ° C.
  • Rg represents a radical -alk-CO-NR ⁇
  • R21 can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which R represents a radical CH-Rg and Rg represents a radical -alk-COORio on an amine HNR10R21 in which R10 and R21 have the same meanings as in formula (I).
  • the operation is carried out in the presence of a condensing agent used in peptide chemistry such as a carbodiimide (for example N, N'-dicyclohexylcarbodiimide) or N, N'- diimidazole carbonyl, in an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), an amide (dimethylformamide) or a chlorinated solvent (methylene chloride, 1,2-dichloro ethane, chloroform for example) at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • a condensing agent used in peptide chemistry such as a carbodiimide (for example N, N'-dicyclohexylcarbodiimide) or N, N'- diimidazole carbonyl
  • an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), an amide (dimethylformamide)
  • an ester When an ester is used, the operation is then carried out either in an organic medium, optionally in the presence of an acid acceptor such as an organic nitrogenous base (trialkylamine, pyridine, diaza-1, 8 bicycio [5.4 .0] undecene-7 or diaza-1, 5 bi ⁇ cycio [4.3.0] nonene-5 for example), in a solvent as mentioned above, or a mixture of these solvents, at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture, either in a two-phase hydroorganic medium in the presence of an alkaline or alkaline-earth base (soda, potash) or of a carbonate or bicarbonate of an alkali or alkaline-earth metal at a temperature between 0 and 40 ° C.
  • an acid acceptor such as an organic nitrogenous base (trialkylamine, pyridine, diaza-1, 8 bicycio [5.4 .0] undecene-7 or di
  • the amines HNR10 21 are marketed or can be obtained from the corresponding halides by application or adaptation of the methods described by R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, page 397 (1989).
  • Rg represents a radical -alk (1C) -CO-NR ⁇ *
  • R21 and R10 and R21 represent hydrogen atoms
  • R21 and R10 and R21 represent hydrogen atoms
  • Ri, R2 and R3 have the same meanings as in formula (I) and Ro represents a radical -CONH2-
  • This reaction is generally carried out either by means of hydrogen, in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon or palladium, at a temperature close to 20 to 30 ° C, either by application or adaptation of the LM method.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon or palladium
  • the compounds of formula (I) for which R represents a radical CH-Rg and Rg represents a radical -Rig-COORio can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which R represents a radical CH- Rg and Rg represents a hydrogen atom on a derivative of formula OHC-alk (0-5C) -COOR ⁇ o in which alk represents an alkyl radical and R10 has the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethyl sulfoxide, in the presence of an alkali metal hydride such as sodium hydride, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride
  • the derivatives of formula OHC-alk (0-5C) -COOR ⁇ rj can be obtained by application or adaptation of the method described by LA CARPINO, J. Org. Chem., 29, 2820 (1964).
  • the compounds of formula (I) for which R represents a CH-Rg radical and Rg represents a radical -CO-COOR10 can be prepared by oxidation of a corresponding compound of formula (I) for which R represents a radical CH- Rg, Rg represents a radical -Rig-COORio in which R10 represents a hydrogen atom and Rig represents a radical -CHOH- optionally followed by an esterification.
  • This oxidation is preferably carried out by means of potassium permanganate, within a 3N sodium hydroxide solution, at a temperature in the region of -3 ° C or by means of platinum on carbon, within a 2N sodium hydroxide solution. , at a temperature of 70 ° C.
  • the esterification is preferably carried out using an alcohol, in the presence of an acid such as hydrochloric or sulfuric acid, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • Ri, R2 and R3 have the same meanings as in formula (I) and alk represents an alkyl radical.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature of 0 ° C.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran
  • hydrochloric acid is preferably used, in a 1N aqueous solution.
  • the derivatives of formula (X) can be obtained by the action of a corresponding compound of formula (I) for which R represents a CH-Rg radical and Rg represents a hydrogen atom on a Hal-COOalk halide in which alk represents a alkyl radical.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dioxane, in the presence of an alkali metal hydride (sodium for example), at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium.
  • Hal-COOalk derivatives are sold or can be obtained by application or adaptation of the methods described in HOUBEN-WEYL, band 8, page 102 (1952).
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, optionally in the presence of a trialkylamine, at a temperature between 20 and 100 ° C.
  • an inert solvent such as dimethylformamide
  • groups protecting the amino, hydroxy and carboxy functions are those that allow them to be eliminated without affecting the rest of the molecule.
  • groups protecting the amino function mention may be made of tert-butyl or methyl carbamates which can be regenerated by means of iodotrimethylsilane.
  • protecting groups for the hydroxy function mention may be made of triethylsilyl, benzyl.
  • esters methoxymethylester, tetrahydropyranylester, benzylester for example, oxazoles and 2-alkyl-1, 3-oxazolines.
  • Other protective groups which can be used are described by W. GREENE et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons.
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the diastereoisomers of the compounds of formula (I) for which R represents a radical C (R4) Rs or CH-Rg comprising one or more chiral carbons and the different E and Z isomers of the compounds of formula (I) can be separated by the usual known methods, for example by crystallization or chromatography.
  • the compounds of formula (I) comprising a basic residue can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
  • the compounds of formula (I) comprising an acid residue can optionally be transformed into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to methods known per se. These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline-earth for example), ammonia, an amine or a salt of an amine on a compound of formula (I) , in a solvent. The salt formed is separated by the usual methods.
  • salts with mineral or organic acids (such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene- bis- ⁇ - oxynaphthoate, hydrochloride, sulphate, nitrate and phosphate), salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (calcium, magnesium), ammonium salt, salts of nitrogen bases (ethanolamine, trimethylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-methyl glucamine).
  • mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theo
  • the compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. These compounds are antagonists of the ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor, also known as the quisqualate receptor.
  • AMPA ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid
  • the compounds of formula (I) are non-competitive antagonists of the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA) and, more particularly, they are ligands for the glycine modulating sites of the NMDA receptor.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate receptor
  • These compounds are therefore useful for treating or preventing all ischemias (such as focal or global ischemia) consecutive to cerebrovascular accidents, cardiac arrest, hypotension, cardiac or pulmonary surgery or severe hypoglycemia. They are also useful in the treatment of effects due to anoxia, whether perinatal or consecutive to drowning or cerebro-spinal lesions. These compounds can also be used to treat or prevent the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON's chorea, ALZHEIMER's disease, amyotrophic lateral sclerosis, olivo-pontocerebellar atrophy and the disease by PARKINSON.
  • These compounds can also be used vis-à-vis epileptogenic and / or convulsive manifestations, for the treatment of cerebral or spinal traumas, traumas linked to the degeneration of the inner ear (R. PUJOL et al., Neuroreport, 3 , 299-302 (1992) or retina (JL MONSINGER et al., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), anxiety (KEHNE et al., Eur. J. Pharmacol., 193 , 283 (1991)), depression (TRULLAS et al., Eur. J.
  • mitochondrial anomalies such as mitochondrial myopathy, LEBER syndrome, WERNICKE encephalopathy, RETT syndrome, homocysteinemia, hyperprolinemia, hydroxybutiric-amino acid - laughs, saturnine encephalopathy (chronic lead poisoning) and sulfite oxidase deficiency.
  • the affinity of the compounds of formula (I) vis-à-vis the AMPA receptor was determined by studying the antagonism of the specific binding of [3H] -AMPA on membranes of rat cerebral cortex (HONORE et al., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)).
  • the [3H] -AMPA is incubated in the presence of 0.2 mg of protein at 4 ° C for 30 minutes in 10mM KH2PO4 buffer, 100mM KSCN, pH7.5.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 1 mM L-glutamate.
  • the bound radioactivity is separated by filtration on PHARMACIA filters (Printed Filtermate A).
  • the inhibitory activity of these products is less than or equal to 100 ⁇ M.
  • the affinity of the compounds of formula (I) for the glycine site linked to the NMDA receptor was determined by studying the antagonism of the specific binding of [3H] -DCKA on membranes of rat cerebral cortex according to the method described. by T. CANTON et al., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992).
  • the [ ⁇ KI-DCKA (20nM) is incubated in the presence of 0.1 mg of proteins at 4 ° C for 30 minutes in 50 mM HEPES buffer, pH 7.5.
  • the non-specific fixation is determined in the presence of 1 mM glycine.
  • the bound radioactivity is separated by filtration on Whatman GF / B filters.
  • the inhibitory activity of these products is less than or equal to 100 ⁇ M.
  • the compounds of formula (I) have a low toxicity. Their LD50 is greater than 50 mg / kg by the IP route in mice.
  • R represents a CH-Rg radical
  • Rg represents a hydrogen atom or a -NR14R15, -R g-COORio radical
  • Ri represents a hydrogen atom or a radical -NH-CO-NR 1 R12
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R3 represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl or amino radical.
  • Ri is in position -8.
  • EXAMPLE 1 A mixture of 0.45 g of 3-hydrazino-1 H-indeno [1,2-b] pyrazine-2-one and 2 ml of trimethylorthoformate in 10 ml of xylene is brought to reflux for 8 hours. The solid obtained by filtration after cooling the solution is washed with 3 ⁇ 10 ml of xylene.
  • 3-hydrazino-1 H-indeno [1, 2-b] pyrazine-2-one can be prepared as follows: a mixture of 2 g of 1, 4-dihydro-5H-indeno [1, 2- b ] pyrazine-2,3-dione and 6 ml of hydrazine hydrate in 30 ml of 1-propanol are brought to reflux for 15 hours. The precipitate formed during the cooling of the solution is filtered, washed with 3x50 ml of water, then dried under reduced pressure (1 mmHg, 0.13 KPa, 50 ° C).
  • 1,4-dihydro-5H-indeno [1,2-b] pyrazine-2,3-dione can be prepared as follows: to a solution of 12.5 g of ammonium acetate in 50 ml of acetic acid brought to reflux under nitrogen, 1.25 g of 2-ethoxamido-1-indanone is quickly added. After 18 hours of reflux, the reaction medium is cooled to a temperature in the region of 20 ° C. The precipitate formed is filtered, washed thoroughly with water and dried under partial vacuum d mm Hg; 0.13 kPa) at 50 ° C.
  • 2-ethoxamido-1-indanone can be prepared according to the following protocol: 6 g of 2-amino-1-indanone hydrochloride and 26.7 ml of ethyloxalate chloride are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and stirred under nitrogen. 26.7 ml of triethylamine are added dropwise to the reaction mixture and the reaction continued for 90 minutes at a temperature in the region of 20 ° C. The mixture is then filtered through celite and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa).
  • the 2-amino-1-indanone hydrochloride can be obtained in the following manner: a sodium ethylate solution, prepared from 15.2 g of sodium and 770 ml of absolute ethanol, is added drop by drop, at 0 ° C. and under nitrogen, to 200 g of 1-indanone oxime p-toluenesulfonate dissolved in 3.7 liters of anhydrous toluene. The reaction is continued for 40 hours at 0 ° C. The suspension is then filtered through celite and the filtrate washed with water (400 ml).
  • the toluene solution is treated with 1N hydrochloric acid (4 x 400 ml) and the aqueous phase concentrated to dryness under reduced pressure (15 mm Hg; 2 kPa) at 40 ° C.
  • the residue obtained is taken up in acetone, filtered and dried to yield 29.8 g of the expected product in the form of a brown solid which decom ⁇ poses by heating.
  • the 1-indanone oxime p-toluenesulfonate can be prepared as follows: 532 g of p-toluenesulfonate chloride dissolved in 600 ml of pyridine are added dropwise to 186.1 g of 1-indanone oxime in so ⁇ lution in 900 ml of pyridine at 0 ° C and under nitrogen. After 3 hours of reaction at 0 ° C., the reaction medium is poured into 3 liters of ice water. The precipitate formed is filtered, washed with water and dried. 354 g of expected product are thus obtained in the form of a white solid, melting at 150 ° C.
  • 1-indanone-oxime can be obtained in the following manner: to 200 g of 1-indanone dissolved in 3.4 I of methanol, 366 g of hydroxyamine hydrochloride, 366 g of potassium carbonate are added and 340 ml of distilled water. The mixture is brought to reflux for 18 hours. After cooling, the suspension formed is filtered, washed with water and then with methanol and dried under reduced pressure (1 mm Hg; 0.13 kPa) to yield 186.1 g of the expected product in the form of a white, melting solid. at 154 ° C.
  • Example 2 The procedure is as in Example 1, but starting with 4 ml of triethylorthopropionate, 0.5 g of 3-hydrazino-1H-indeno [1,2-b] pyrazine-2-one and 15 ml of xylene. After recrystallization from acetic acid and drying under pressure reduced (1 mmHg, 0.13 KPa, 50 ° C), 0.17 g of 1-ethyl 5H.10H- indeno [1, 2-e] -1, 2,4-triazolo [4,3- is obtained a] pyrazine-4-one in the form of a cream solid with a melting point above 260 ° C.
  • EXAMPLE 5 The procedure is as in Example 3, but using 0.62 g of 3-hydrazino-1 H-indeno [1, 2-b] pyrazine-2-one, 13 ml of xylene and 5 g of trimethylorthovalerate.
  • the crude product (0.31 g) is purified by crystallization from dimethylsulfoxide (2.5 ml). The crystals are washed with distilled water and dried at 60 ° C under vacuum (1 mmHg; 0.13 kPa).
  • 3- (isopropylidenehydrazino) -1 H-indeno [1, 2-b] pyrazine-2-one can be prepared as follows: a mixture of 3-hydrazino-1 H is heated to a temperature in the region of 70 ° C. -indeno [1, 2-b] pyrazine-2-one, 36 ml of propanol and 1, 2 ml of isobutyraldehyde for 40 minutes. The reaction mixture is filtered and the solid washed with ethyl ether (3x30 ml) and dried at 60 ° C under vacuum (1 mmHg; ' 0.13 kPa).
  • 3- (cyclopropylidenehydrazino) -1 H-indeno [1, 2-b] pyrazine-2-one can be prepared as follows: the procedure is as in Example 6 but starting with 4.55 g of 3- hydrazino-1 H-indeno [1, 2-b] pyrazine-2-one, 100 ml of propanol and 1.6 ml of cyclopropanecarboxaldehyde.
  • a mixture of 3.25 g of 1-butyl-10-hydroxyimino-5H, 10H-indeno [1, 2-e] 1, 2,4-triazolo [4 is hydrogenated for 5 hours at a temperature in the region of 25 ° C. , 3-a] pyrazine-4-one, 54 ml of acetic acid, 65 ml of trifluoroacetic acid and 0.6 g of 10% palladium on carbon under a pressure of 1.8 bar of hydrogen.
  • the catalyst is filtered under an inert atmosphere and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator. The evaporation residue is added with 50 ml of water and the crystals formed are filtered, washed with ethyl ether and dried.
  • the trifluoroacetate obtained is then magnetically stirred in 80 ml of concentrated hydrochloric acid for 20 hours at a temperature in the region of 25 ° C. 600 ml of distilled water are then added and the mixture is concentrated on a rotary evaporator. The evaporation residue is added with ethyl ether (80 ml) and filtered. The crude product obtained is purified by crystallization from a mixture of methanol and ethyl ether (2.5-1 by volume).
  • 1-Butyl-10-hydroxyimino-5H, 10H-indeno [1, 2-e] 1, 2,4-triazolo [4,3-a] pyrazine-4-one can be prepared as follows: suspension of 5.6 g of 1-butyl-5H, 10H-indeno [1,2-e] 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyrazine-4-one in 56 ml of dimethyl sulfoxide is added by portions 1, 44 g of 80% sodium hydride under argon sweeping and maintaining the temperature of the reaction medium close to 20 ° C.
  • a suspension of 10-amino-1-butyl-5H, 10H-indeno [1,2-e] 1,2,4-triazolo [4,3-a] is stirred for 1 hour at a temperature in the region of 25 ° C.
  • pyrazine-4-one hydrochloride in 4.8 ml of pyridine, then 0.18 ml of anhydride is added acetic and continue to stir for 2 hours.
  • 25 ml of distilled water are added to the reaction mixture and the precipitate formed is filtered, washed with ethyl ether (3x15 ml) and dried at 60 ° C under vacuum (1 mmHg; 0.13 kPa).
  • the reaction mixture is cooled to a temperature in the region of 20 ° C., added with 400 ml of acetone and stirred for 1 hour.
  • the mixture is filtered and the solid is dissolved in 60 ml of distilled water.
  • the solution is filtered and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator.
  • the evaporation residue is treated with 80 ml of 1N hydrochloric acid and the yellow crystals formed are filtered, then dissolved using a 5% sodium hydrogen carbonate solution.
  • the solution obtained is filtered and concentrated in a rotary evaporator.
  • the evaporation residue is treated with 1N hydrochloric acid and the crystals are filtered, washed with ethyl ether (3 ⁇ 10 ml), with distilled water, again with ethyl ether and dried at 60 ° C. under vacuum (1 mmHg; 0.13 kPa).
  • 8-amino-1-encyclopropyl-5H, 10H-indeno [1, 2-e] 1, 2,4-triazolo [4,3-a] pyrazine-4-one can be prepared as follows: stirred suspension of 1.2 g of 1-encyclopropyl-8-nitro-5H, 10H-indeno [1, 2-e] 1, 2,4-triazolo [4,3-a] pyrazine-4-one in 21 ml of methanol, 16.5 ml of concentrated hydrochloric acid are added and stirring is continued for 30 minutes at a temperature in the region of 20 ° C. 1.38 g of powdered iron are then added in two batches, then the reaction mixture is heated to a temperature in the region of 65 ° C for 2 hours.
  • the medicaments according to the invention consist of a compound of formula (I) or a salt of such a compound, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other product.
  • pharmaceutically compatible which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sac charose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sac charose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration it is possible to use solutions, suspensions, emulsions, syrups and pharmaceutically acceptable elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or 'paraffin oil.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or 'paraffin oil.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or the like, can be used.
  • compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the compounds according to the invention are particularly useful for the treatment and / or prevention of conditions which require the administration of an AMPA receptor antagonist or an NMDA receptor antagonist.
  • These compounds are in particular useful for treating or preventing all ischemias and in particular cerebral ischemia, the effects due to anoxia, the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON chorea, ALZHEIMER disease, amyotrophic lateral sclerosis, olivo-pontocerebellar atrophy and PAR ⁇ KINSON disease, vis-à-vis epileptogenic and / or convulsive manifestations, for the treatment of cerebral and spinal trauma, trauma linked to degeneration inner ear or retina, anxiety, depression, schizophrenia, TOURETTE syndrome, hepatic encephalopathy, as analgesics, anti-inflammatories, anti-anxiety drugs, antimigraine, antiemetic and to treat poisoning by neurotoxins or other NMDA receptor agonist substances, as well as neurological disorders associated with viral diseases such as AIDS, rabies, mea
  • These compounds are also useful for the prevention of symptoms of abstinence from drugs and alcohol and the inhibition of addiction and dependence on opiates as well as for the treatment of deficits associated with mitochondrial abnormalities such as mitochondrial myopathy, Leber syndrome, Wernicke encephalopathies, RETT syndrome, homocysteinemia, hyperprolinemia, hydroxybutirin-amino acid disease, saturnine encephalopathy (chronic lead poisoning) and sulfite deficiency oxidase.
  • mitochondrial abnormalities such as mitochondrial myopathy, Leber syndrome, Wernicke encephalopathies, RETT syndrome, homocysteinemia, hyperprolinemia, hydroxybutirin-amino acid disease, saturnine encephalopathy (chronic lead poisoning) and sulfite deficiency oxidase.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 10 mg and 100 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 5 mg to 50 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • EXAMPLE B Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared:

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Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle R, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la description, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

DERIVES DE 1.2.4-TRIAZOLO,4.3-a1PYRAZINE-4-ONE. LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des composés de formule
Figure imgf000003_0001
leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I),
- R représente un radical N-alk, C(R4)R5, CH-Rg ou C≈Rj,
- R-j et R2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, amino, -N=CH-N(alk)alk', nitro, cyano, phényle, imidazolyle, SO3H, hydroxy, polyfluoroalcoxy, carboxy, al- coxycarbonyle, -NH-CO-NR11 R12, -N(alk)-CO-NR*j -| R*j2-
-N(alk-Ar)-C-0-NR*πRi2, -NH-CS-NR-πR*^, -NCalkJ-CS-NR^R^,
-NH-CO-R-π , -NH-CS-R24,
Figure imgf000003_0002
-N(alk)-C(=NR27)-NR*toRl2- -CO-NR-jrjR^- -NH-S02-NRιoRl2>
-N(aIk)-Sθ2-NR*ιoRl2. -NH-SO2-CF3, -NH-S02-alk, -NR10Ri3, -S(0)m-alk-Ar, -SO2-NR10 12 ou 2-oxo-1-imidazoIidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle ou 2-oxo-1 -perhydropyrimidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle, phényle, Het ou amino,
- R4 représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-io et -alk-COOR-jo-
- R5 représente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-Het,- -NR8Rg, -NH-CHO, -NH-COOR17, -NH-S02R24, -COOR-K), -alk-COOR-io. -alk-CONR*joRl8- -alk-NR*toRi8> -alk-OH, -alk-CN, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-JO et -alk-COOR-|o. -NH-CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-jo et -alk-COOR-io, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOR-jo, -NH-CO-alk-NR*trjRi8> -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-J Q et -alk-COOR-jfj. pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR-jo. -NH-CO-NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-J O et -alk-COORirj. -NH-CO-NH-Het, -NH-CO-NH-alk-Het, -NH-CO-NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-JQ et -alk-COOR-jo- -NH-COalk, -NH-COcycloalkyle, -NH-CO-NH-alk ou -NH-CO-NH2,
ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un radical cycloalkyle,
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-OH, -NR-|4R*j5,
Figure imgf000004_0001
-alk-Het, -NH-CHO, -COOalk, -alk-COOR-jo, -alk-CO-NR-jrjRis- phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-I Q et -alk-COOR-io- -R-jg-COOR-io. -CO-COOR-io ou pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR 10.
- R7 représente un atome d'oxygène ou un radical NOH, NO-alk-COOR*ιo, NO-alk, CHR19, NR-J Q- C(COOR*ιo)R20 ou C(CONR*J QR21)R20- - Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -alk-COOR-io, -alk-NR-joR21 - -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuel¬ lement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR-jo,
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R-jrj représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R-| 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (1-9C en chaîne droite ou ramifiée), alcoxy, -alk-COOR-|o, -alk-Het, -alk-NRi2RlO> phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COOR-jo. phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et
Figure imgf000005_0001
- R-|2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R13 représente un radical alkyle, Het ou alcoxycarbonyle,
- R-J4 et R-J 5, identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle ou bien R-14 représente un atome d'hydrogène et R-15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -COR22- -CSR23 ou -SO2R24.
- R-J6 représente une chaîne -CHOH- ou -CH(OH)-alk(1-5C),
- R-J7 représente un radical alkyle ou phénylalkyle,
- R-j8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R-jg représente un radical hydroxy, alkyle, -alk-Het, -NR25R26' -alk-COORio, -Het, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle,. al¬ coxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR-jo ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-JQ» cyano et
Figure imgf000006_0001
- R20 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R21 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R22 représente un radical alkyle, cycloalkyle, -COOalk, -alk-COOR-jo. phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hy¬ droxy, -alk-NH2, -COOR-J Q, cyano et -alk-COOR-|o. phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-J O» cyano et -alk-COOR-|o, -alk-NR fjRi2> -NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10. cyano et -alk-COOR-jo. -Het, -alk-Het, -OR 17, -NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10- cyano et -alk-COORio. -NH-alk-Het, -NH-alk, -NH2 ou -NH-Het,
- R23 représente un radical -NH-alk, -NH-Ar, -NH-Het ou -NH2,
- R24 représente un radical alkyle ou phényle,
- R25 et R26- identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ou cycloalkyle,
- R27 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- alk représente un radical alkyle ou alkylène, - alk' représente un radical alkyle,
- m est égal à O, 1 ou 2,
- Ar représente un radical phényle,
- Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, S,
N) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle.
Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui sui¬ vent, les radicaux et portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et por¬ tions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
De préférence, Het est choisi parmi les cycles pyrrolyle, pyridyle, pyrimidinyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolinyle, thiazolinyle, pyrazinyle, tétrazolyle, triazolyle, pyrrolidinyie, pipérazinyle, pipéridinyle, thiényle, furyle, azétidinyle, imidazolinyle tous ces hétérocycle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle. Les substituants préférés sont les radicaux méthyle, phényle et benzyle.
De préférence, les radicaux polyfiuoroalcoxy sont des radicaux trifluorométhoxy.
Les composés de formule (I) pour lesquels R7 représente un radical NO-alk,
C(COORifj)R20 ou C(CONRI QR21 )R20 OU HR 9 présentent des formes isomères (E et Z). Ces isomères et leurs mélanges font partie de l'invention. Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -CO-COOR 0 présentent des formes tautomères (E et Z). Ces formes tautomères font également partie de l'invention. Les énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs ou CH-Rg font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle, phényle ou -Het peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lesquels alk représente un ra¬ dical alkyle et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé Ra-C(Oalk)3 pour lequel alk représente un radical alkyle et Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle, phényle ou -Het dans lequel Het a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le toluène ou le xylène, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action d'hydrazine sur un dérivé de formule :
(III)
Figure imgf000008_0002
dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lesquels alk représente un ra¬ dical alkyle et Rg représente un atome d'hydrogène.
Cette réaction s'effectue de préférence en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par cyclisation en présence d'acétate d'ammonium d'un dérivé de formule :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lesquels alk représente un ra¬ dical alkyle et Rg représente un atome d'hydrogène.
Cette réaction s'effectue, de préférence au sein de l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par action de chlorure d'éthyloxalate sur un dérivé de formule :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lesquels alk représente un ra¬ dical alkyle et Rg représente un atome d'hydrogène. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthyla- mine, à une température comprise entre 0°C et 25°C.
Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus par application ou adapta- tion des méthodes décrites par P.W. NEBER et coll., Justius Liebigs Ann. Chem., 526, 277 (1936), V.S. VELEZHEVA et coll., Khim. Farm. Zh., 24, 46 (1990) (Chem. Abs., 114, 228786), YUHPYNG et coll., J. Med. Chem., 35(8), 1429 (1992) et dans les exemples.
Les dérivés Ra-C(Oalk)3 peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par S.R. SANDLER et coll., "Organic functionnal group préparations", Vol III, 41 à 68 (1971), Académie Press Inc. London.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle ou phényle peuvent également être préparés par cyclisation d'un dérivé de formule :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I) ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et Rx représente un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle ou phényle.
Cette cyclisation s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (éthanol par exemple), en présence d'un agent de condensation tel que la chloramine T, à la température d'ébullition du milieu réactionnel ou dans les conditions décrites par J. MORTIER et coll., Synthetic Comm., 23(22), 3195 (1993). Les dérivés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'un composé de formule (II) pour lequel Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I) ou CH-Rg, Rg représente un atome d'hydrogène sur un aldéhyde OHC-Rx dans lequel Rx a les mêmes significations que dans la formule (VI).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 50°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical amino peuvent être préparés par action de BrCN sur un dérivé de formule (II) dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lesquels alk repré- sente un radical alkyle et Rg représente un atome d'hydrogène.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un mélange de méthanol et d'eau (de préférence 6 volumes de méthanol pour 1 volume d'eau) à la tem¬ pérature d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7 dans lequel R7 représente un atome d'oxygène peuvent être préparés par hydrolyse des composés de formule (I) correspondants pour lesquels R re¬ présente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH.
Cette réaction s'effectue généralement au moyen d'un acide, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Comme acide, on utilise de préférence l'acide chlorhydrique.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH peuvent être préparés par action d'un nitrite d'alkyle sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R repré¬ sente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène.
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hy- drure de sodium, à une température voisine de 20°C. De préférence, on uti¬ lise le nitrite d'isoamyle.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NO-alk-COORio ou NO-alk peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R repré¬ sente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH sur un halogènure Hal-Rb pour lequel Hal représente un atome d'halogène et Rb représente un radical alkyle ou -alk-COOR o, alk et R10 ayant les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, à une température voisine de 20°C.
Les dérivés Hal-Rb pour lesquels Rb représente un radical -alk-COORio sont commercialisés ou peuvent être obtenus par action de Hal-alk-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle sur un cyanure alcalin (cyanure de sodium ou de potassium), au sein d'un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 0°C et la températute d'ébullition du milieu réactionnel, suivie de l'action d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, éventuellement en présence d'un alcool aliphatique inférieur (méthanol, éthanol par exemple), à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical CHR19 dans lequel R19 représente un radical hy¬ droxy peuvent être préparés par hydrolyse d'un composé de formule (I) cor- respondant pour lequel R19 représente un radical -NR25R26-
Cette réaction s'effectue de préférence au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux, à une température comprise entre 20 et 40°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical CHR19 dans lequel R19 représente un radical
-NR25R26 peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical -CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé HC(Rc)(Rd)Re dans lequel soit Rc et Re, identiques ou différents, représentent chacun un radical -NR25R26 dans lequel R25 et R2g ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Rd représente un radical alcoxy tel que tert-butoxy, soit Rc, Rd et Re, identiques, représentent chacun un radical -NR25R26 dans lequel R25 et R2g ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 et 40°C.
Les dérivés HC(Rc)(Rd)Re peuvent être obtenus par application ou adapta¬ tion de la méthode décrite par H. BREDERECK, Liebigs Ann. Chem., 762, 62 (1972).
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7, R7 représente un radical CHRig et R19 représente un radical alkyle, phényle éventuellement substitué, -alk-Het, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué, -Het ou -alk-COORio peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un aldéhyde de formule OHC-Rf dans laquelle Rf représente un radical alkyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COORio, -alk-Het, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10. cyano et -alk-COORio, -Het ou -alk-COORio dans lesquels alk, Het et R 0 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement soit au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le 1 ,2-diméthoxyéthane, un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base telle que la soude, la potasse, une base organique forte telle que le 1 ,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène, à une température comprise entre 20 et 100°C, soit au sein du diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium, à une température voisine de 20°C, soit en présence de bromure de tétrabutylammonium et d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), au sein du diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20 et 100°C, soit au sein de l'acide acétique ou de l'anhydride acétique, en présence d'acétate d'ammonium, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés OHC-Rf sont commercialisés ou peuvent être obtenus (a) par oxydation des alcools correspondants HOH2C-Rf (à l'aide de K2Cr2θ7, en milieu sulfurique; de Crθ3 au sein de la pyridine ou de Mnθ2 au sein d'un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), à une température voisine de 20°C ou à l'aide du diméthylsulfoxyde et de CICO-COCI par adaptation ou application de la méthode décrite par D. SWERN et coll., J. Org. Chem., 44, 4148 (i 7g)); (b) par réduction des acides carboxyliques correspondants HOOC-Rf (à l'aide de l'hydrure de lithium-aluminium ou de AIH3, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 et 25°C); (c) par réduction des esters correspondants alkOOC-Rf (à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium, au sein d'un solvant inerte tel que le toluène, à une température comprise entre -70°C et 25°C ou d'hydrure de li- thium-aluminium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 et 25°C).
Les alcools correspondants HOH2C-Rf pour lesquels Rf représente un radical -alk-Het ou -alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir des composés organométalliques correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites par N.S. NARASIMHAN et coll., Tetrahedron Lett., 22 (29), 2797 (1981); L. ESTEL et coll., J. Het. Chem., 26, 105 (1989); N.S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983); H.W. GSCHWEND et coll., Organic reactions, 26, I (1979); V. SNIEKUS, Chem. Rev., 90, 879 (1990) et F. MARSAIS et coll., J. Heterocyclic Chem., 25, 81 (1988). De préférence, on fait réagir l'organolithien ou l'organomagnésien de l'hétérocycle ou du benzène éventuellement substitué sur le formol, l'oxyde d'éthylène ou un dérivé Hal-alk-CH2θP où P est un groupe protecteur (méthyléther, tétrahydropyranyléther, benzyléther ou triéthylsilyléther par exemple), Hal est un atome d'halogène et alk un radical alkyle, puis libération de la fonction alcool par application ou adaptation des méthodes décrites par W. GREENE et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second édition, 1991 , John Wiley ans sons.
Les alcools correspondants HOH2C-Rf pour lesquels Rf représente un radical -alk-Het ou -alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué peuvent également être obtenus par réduction des acides carboxyliques ou des esters correspondants, au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les alcools HOH2C-Rf pour lesquels Rf représente un radical -alk-Het peuvent aussi être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par J.Th. MEYER et coll., Helv. Chem. Acta, 65, 1868 (1982) à partir des dérivés Hal-H2C-alk(0-5C)-Het qui sont eux-mêmes obtenus par action d'un agent d'halogénation (dérivé halogène du phosphore ou chlorure de thionyle) sur un dérivé HOH2C-alk(0-5C)-Het correspondant, éventuellement au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 20 et 40°C.
Les acides carboxyliques correspondants HOOC-Rf pour lesquels Rf représente un radical -Het, -alk-Het, -alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir des heterocycles et des benzènes éventuellement substitués correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites par L. ESTEL et coll., J.
Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N.S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983); A. TURCK et coll., Synthesis, 881 (1988); A.J. CLARKE et coll.,
Tetrahedron Lett, 27, 2373 (1974); A.R. KATRITZKY et coll., Org. Perp.
Procédure Int., 20 (6), 585 (1988); N. FURUKAWA et coll., Tetrahedron Lett.,
28 (47), 5845 (1987); H.W. GSCHWEND et coll., Organic Reactions, 26, 1
(1979) et V. SNIECKUS, Chem. Rev., 90, 879 (1990). De préférence, on prépare le dérivé organométallique correspondant de l'hétérocycle ou du benzène éventuellement substitué correspondant (organolithien, organomagnésien par exemple) et le fait réagir soit sur du CO2 soit sur un dérivé Hal-alk-COOalk dans lequel Hal représente un atome d'halogène et alk un radical alkyle suivie d'une hydrolyse de l'ester.
Les dérivés Hal-alk-COOalk sont commercialisés ou préparés par action de Hal-alk-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène sur un cyanure alcalin tel que le cyanure de sodium ou de potassium au sein d'un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, suivie de l'action d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, en présence d'un alcool, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les esters correspondants alkOOC-Rf sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir des acides par action d'un acide organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, au sein de l'alcool servant également d'agent d'estérification, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés Hal-alk-Hal peuvent être obtenus à partir des dialcools corres- pondants par application ou adaptation des méthodes décrites par C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VHC, page 353 (1989).
Les dérivés OHC-Rf pour lesquels Rf représente un radical -alk-COORio sont commercialisés ou peuvent être obtenus par réduction des acides car- boxyliques correspondants par application ou adaptation des méthodes dé¬ crites par H.C. BROWN et coll., J. Am. Chem. Soc, 106, 8001 (1984) et J. Org. Chem., 52, 5400 (1987). Les acides correspondants sont commerciali¬ sés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par H. HUNSDIECKER et coll., Chem. Ber., 75, 256 (1942) et R.F. NAYLOR, J. Chem. Soc, 1108 (1947).
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7, R7 représente un radical NR10 peuvent être préparés par action de trifluo- roacétate d'éthyle sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température voisine de 60°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C≈R7 et R7 représente un radical C(COOR o)R20 peuvent être préparés par déshy¬ dratation d'un composé de formule :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Rg représente un radical -C(R2θ)(OH)-COORιo dans lequel R20 et R O ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein de l'anhydride acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (VII) pour lesquels Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Rg représente un radical -C(R2θ)(OH)-COORιo dans lequel R20 et R 0 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être obtenus par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé R20-CO-COOR10 pour le¬ quel R10 et R20 ont les mêmes significations que dans la formule (I), suivie d'un traitement à l'acide acétique.
Cette réaction s'effectue au sein du diméthylsulfoxyde, en présence d'un hy- drure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, à une température voisine de 20°C ou en présence de bromure de tétrabutylammonium et d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), au sein du diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20 et 100°C. Le traitement à l'acide acétique s'effectue à une température inférieure à 20°C. Les dérivés de formule R20-CO-COOR10 dans laquelle R10 et R20 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par L.A. CARPINO, J. Org. Chem., 29, 2820 (1964) et H.H. WASSERMAN, J. Org. Chem., 50, 3573 (1985).
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical C(CONRιoR2l)R20 peuvent être préparés par ac¬ tion d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical C(COORιo)R20 sur une aminé HNR10R21 dans laquelle R 0 et R21 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide (par exem¬ ple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1 ,2 éthane, chloroforme par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on met en oeuvre un ester, on opère alors soit en milieu organique, éventuelle- ment en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1 ,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 ou diaza-1 ,5 bi- cyclo [4.3.0] nonène-5 par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-ter¬ reux à une température comprise entre 0 et 40°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)R5, R4 représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio et R5 est identique à R4 peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un halogénure de formule Hal-Rh dans laquelle Rh représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio- alk, Het et R 0 ayant les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base tel qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), éventuellement en présence de bromure de tétrabuty- lammonium au sein du diméthylsulfoxyde ou en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés Hal-Rh sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir des alcools correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites par R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, page 353 (1989).
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs, R5 représente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-CN, -alk-Het, -alk-NRιoR 8> -alk-CO-NRιoR β- -COOR10 ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio sur un halogénure Hal-Ri pour lequel Ri représente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-CN, -alk-Het, -alk-NRιoRi8. -alk-CO-NRιoRi8> -COOR10 dans lequel RiO est un radical alkyle ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR o, alk, Het, R18 et R10 ayant les mêmes significations que dans la formule (I), suivie pour les composés pour lesquels R5 représente un radical -COOR10 dans lequel R10 est un atome d'hydrogène d'une hydrolyse de l'ester correspondant.
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, po- tasse par exemple), éventuellement en présence de bromure de tétrabuty- lammonium au sein du diméthylsulfoxyde ou en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue de préférence au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau- alcool aliphatique inférieur (éthanol par exemple), à une température d'environ 20 à 30°C.
Les dérivés Hal-Ri sont commercialisés ou ceux pour lesquels Ri représente un radical -alk-CO-NRιoRl8 peuvent être préparés par action d'une aminé HNR10R18 sur un dérivé Hal-alk-CO-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, un solvant chloré, en présence d'une base organique telle qu'une trialkylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés Hal-alk-CO-Hal sont commercialisés ou peuvent être obtenus par halogénation des acides carboxyliques correspondants au moyen d'un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle, au sein d'un solvant inerte tel que le 1,2-dichloroéthane, à une température voisine de 60°C. Les acides Hal-alk-COOH peuvent être obtenus par action d'un cyanure de métal alcalin sur un dérivé Hal-alk-Hal dans lequel alk représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène, au sein d'un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel suivie de l'action d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs et R4 et R5 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un radical cycloalkyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé de formule Hal-alk-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle (2-5C).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou un mé¬ lange de ces solvants, en présence de tétrabutylammonium et d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple) au sein du diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20°C et la tempéra¬ ture d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, RQ et Rg représentent des atomes d'hydrogène peuvent être préparés par action d'un halogénure Hal-R4 dans lequel Hal représente un atome d'halogène et R4 a les mêmes significations que dans la formule (I), sur un composé de formule (I) corres¬ pondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radi¬ cal -NR14R15, ^14 représente un atome d'hydrogène, R 5 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical alkyle (1C), suivie d'une hydro¬ lyse.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hy¬ drure de sodium, à une température voisine de 20°C. L'hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg représente un atome d'hydrogène et Rg représente un radical alkyle, -alk-COORio. -alk-NRιoR21. -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuel¬ lement substitué peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R4)Rs, R5 repré¬ sente un radical -NRgRg, Rs et Rg représentent des atomes d'hydrogène sur un halogénure Hal-Rg dans lequel Rg a les mêmes significations que précédemment.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium ou une trialkylamine telle que la trié- thylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et la tempé¬ rature d'ébullition du milieu réactionnel.
Les halogènures Hal-Rg sont commercialisés ou ceux pour lesquels Rβ re¬ présente un radical -alk-NRιoR2l peuvent être obtenus par action de l'aminé HNR10R21 dans laquelle R10 et R21 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur un halogénure Hal-alk-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un base azotée, à une température comprise entre 0 et 25°C. Ceux pour lesquels Rg représente un radical -alk-COORio peuvent être obtenus par action d'un dérivé Hal-alk-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle sur un cyanure alcalin (cyanure de sodium ou de potassium), au sein d'un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, suivie de l'action d'un acide fort tel que HCI, éventuellement en présence d'un alcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg a les mêmes significations que dans la formule (I) et Rg représente un radical alkyle peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour le¬ quel R représente un radical C(R4)Rg, R5 représente un radical -NRgRg, Rg a les mêmes significations que dans la formule (I) et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé de formule Hal-Rg dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Rg représente un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylfor¬ mamide," en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (pyridine ou trialkylamine comme la triéthylamine), à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés Hal-Rg sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, pages 345 et 353 (1989).
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -alk-COORio peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk-COORio et R10 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un halogénure Hal-R4 dans lequel R4 a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylfor¬ mamide, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de so¬ dium ou de potassium, à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -alk(2-6C)OH peuvent être préparés par action de (COCD2 sur un composé de formule (I) correspondant pour le¬ quel R représente un radical C(R4)R5 dans lequel R5 représente un radical -alk-COORio et R 0 représente un atome d'hydrogène suivie d'une réduc- tion.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne. La réduction s'effectue de préférence au moyen de borohydrure de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 10 et 20°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -alkOQOH peuvent être préparés par action de chlorure de triméthylsilane sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, puis action de trioxane.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium puis réaction avec le trioxane à une température comprise entre 0 et 25°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente soit un radical C(R4)R5 dans lequel R5 représente un radical -NH-CHO soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NH-CHO peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur CH3COOCHO.
Cette réaction s'effectue de préférence au sein de l'acide formique, en présence d'acétate de sodium, à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente soit un radical C(R4)R5 dans lequel R5 représente un radical -NH-COOR17, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-COORio, -NH-CO-alk-NRιoRi8- -NH-CO-Ar dont Ar est éven¬ tuellement substitué, -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-SO2-R24. -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk ou -NH-CO-cycloalkyle soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NRi4Ri5, R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical alkyle, -CO-R22 ou -SO2R24. R22 représente un radical alkyle, cycloalkyle, -COOalk, -alk-Het, -ORi7, Het, -alk-COORio, -alk-NRιoRi2. phénylalkyle dont le phényle est éventuellement substitué, -alk-Het ou phényle éventuellement substitué et R24 représente un radical alkyle ou phényle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)R5, R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NRi4Ri5, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé Hal-Rj dans lequel Hal représente un atome d'halogène et Rj représente un radical -COOR 7, -CO-Het, -CO-alk-COORi 0, -CO-alk-NRi QRI 8- -CO-alk-NR-| 0R12. -CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORig, -SO2-R24. -CO-alk-Het, -COOalk, -CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -CO-alk ou -CO-cycloalkyle, R7, R10, R12. R17. Rl8- R24- Het, Ar et alk ayant les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le diméthylsulfoxyde, en pré¬ sence d'une base telle qu'une aminé tertiaire telle qu'une trialkylamine (la triéthylamine par exemple) ou aromatique (pyridine par exemple) ou une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés Hal-Rj sont commercialisés ou ceux pour lesquels Rj représente un radical -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-cycloalkyle, -CO-alk-COOR7,
-CO-alk-NR oRi8> -CO-alk-NRκ)Ri2* -CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio peuvent être obtenus à partir des acides carboxyliques correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites par R. HELFERICH et coll et R. HELPER et coll., Organic Synth., I, 147, R. ADAMS et coll., Organic Synth., I, 394 et J. CASON, Organic Synth., III, 169 ou par action d'un halogénure de phosphore (PCI5 ou POCI3 par exemple), de préférence au sein de l'halogénure de phosphore, éventuellement en présence d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les composés de formule (I) pour lesquels R représente soit un radical C(R4)R5 dans lequel R5 représente un radical -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-COORio, -NH-CO-alk-NRιoRi8- -NH-CO-Ar dont Ar est éven¬ tuellement substitué, -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk ou -NH-CO-cycloalkyle soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -CO-R22 et R22 représente un radical Het, -alk-COORio, -a!k-NRιoRi2. phénylalkyle dont le phényle est éventuellement substitué, -alk-Het ou phényle éventuellement substitué peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)Rs, R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé HO-Rk dans lequel Rk représente un radical -CO-Het, -CO-alk-COORiQ, -CO-alk-NRιoRι , -CO-alk-NRιoRi2> -CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -CO-alk-Het, -CO-Ar éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORirj, -CO-alk ou -CO-cycloalkyle, R10> R12> R18> H » Ar et alk ayant les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'hydroxybenzotriazole, de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3 éthylcabodiimide et d'une base organique telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 0°C et 5°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente soit un radical C(R4)R5 dans lequel R5 représente un radical pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR10 soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR10 peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)Rg dans lequel R5 représente un radical -NRsRg, Rδ et Rg représentent des atomes d'hydrogène, soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé de formule :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOR10 et RiO a 'es mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel, éventuel¬ lement en présence d'un accepteur d'acide tel que l'acétate de sodium.
Les dérivés de formule (VIII) peuvent être obtenus par application ou adapta¬ tion des méthodes décrites par J. FAKSTORP et coll., J. Am. Chem. Soc, 72, 869 (1950), N. CLAUSON-KAAS et coll., Acta Chem. Scan., 6, 551 (1952) et STIBOR et coll., Collect. Czech. Chem. Commun., 47 (12), 3261 (1992).
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente soit un radical C(R4)R5 dans lequel R5 représente un radical -NH-CO-NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-CO-NH-Het, -NH-CO-NH-alk-Het, -NH-CO-NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-CO-NH-alk ou -NH-CO-NH2 soit un radical CH-Rg, Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NRi4Ri5 dans lesquels R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -COR22 °u -CSR23, R22 représente un radical -NH-alk, -NH2, -NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-alk-Het ou -NH-Het et R23 représente un radical -NH-alk, -NH2, -NH-Ar ou -NH-Het peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)Rs, R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg, Rg représente un radical -NR14R15 ou
Figure imgf000027_0002
dans lesquels R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé Rm=C=N-Rn dans lequel Rm représente un atome d'oxygène ou de soufre et Rn représente un radical triméthylsilyle, alkyle, -Het, phénylalkyle dont le phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COORI Q et -alk-COORio, -alk-Het, phényle éven¬ tuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les ato¬ mes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio dans lesquels R10, alk et Het ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Pour les composés pour lesquels R5 représente un radical -NH-CO-NH2, cette réaction est suivie d'une hydrolyse du dérivé silylé précédemment obtenu au moyen d'une solution aqueuse, à une température comprise entre 20 et 50°C.
Les dérivés Rm=C=N-Rn sont commercialisés ou peuvent être obtenus par action de phosgène ou thiophosgène sur l'aminé primaire correspondante, par adaptation des méthodes décrites par R.L. SHRINER et coll., Organic Synth., Il, 453; G.M. DYON, Organic Synth., 1, 165; R.J. SLOCOMPIE et coll., J. Am. Chem. Soc, 72, 1888 (ig50) et S. PATAI, "The chemistry of cyanates and their thio derivatives", Ed. John Wiley and Sons, page 61 g (ig77). Les aminés primaires correspondantes sont commercialisées ou celles pour lesquelles Rn représente un radical Het ou Ar éventuellement substitué peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par B.A. TERTOV et coll., Khim. Geterotsikl. Soedin, II, 1552 (1972) et R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, page 399, qui consiste à faire réagir l'organolithien ou l'organomagnésien de l'hétérocycle ou du benzène éventuellement substitué sur PhN3, en présence d'acide acétique, de NH2OCH3, (PHO)2PON3 ou de N3CH2Si(CH3)3. Les organolithiens ou organomagnésiens peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par D.L. COMINS et coll., J. Org. Chem., 52, 104 (1987); N. FURUKANA et coll., Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); A.R. KATRITZKY et coll., Org. Prep. Procédure Int., 20 (6), 585 (1988); A.J. CLARKE et coll., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974) et A.W. GSCHWEN et coll., Organic Reaction, 26, 1 (1979). Les aminés pour lesquelles Rn représente un radical -alk-Het ou -alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué sont commercialisées ou sont obtenues à partir des halogénures correspondants par action de NaN(SiCH3)3 ou du sel de potassium du phtalimide, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'une base organique telle qu'une trialkylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et la tem- pérature d'ébullition du milieu réactionnel suivie d'une hydrolyse en milieu acide (HCI par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel ou hydrolyse par l'hydrazine au sein de l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés H2N-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué peuvent également être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par J.F. KING et coll., J. Am. Chem. Soc, 114, 3028 (1992); B.M. ADGER et coll., Tetrahedron Lett., 25 (45), 5219 (1984); R. SCARPATI et coll., Gazz. Chim. Ital., 97 (5), 654 (1967).
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical hydroxy peuvent être préparés par ré¬ duction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un atome d'oxygène.
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), en présence de borohydrure de so- dium, à une température comprise entre 15 et 40°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical alkyle (2-11 C), phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORi rj, -alk-Het ou -alk-COORio peuvent être préparés par hydrogénation d'un dérivé de formule :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), Ro représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle(1-5C) dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -Het, -alk(1-5C)-Het, -alk(1-5C)-COORιo ou -COOR10 dans lesquels Het et R 0 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et alk représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée, suivie éventuellement pour les composés pour lesquels Rg représente un radical -alk-COORi o et R 0 représente un atome d'hydrogène d'une saponification de l'ester correspondant.
Cette réduction s'effectue au moyen d'hydrogène sous une pression de 1 à 20 bar, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon pal- ladié, l'hydroxyde de palladium ou le palladium (N. RICO et coll., Nouveau Journal de Chimie, 10, 1 , 25 (1986)), au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, un alcool (méthanol ou éthanol par exemple) ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20 et 60°C ou par adaptation de la méthode de L.M. STRAWN et coll., J. Med. Chem., 32, 2104 (1989) qui consiste à faire réagir le dérivé éthylénique sur le sulfate d'hydroxylamine et H2NOSO3H, en milieu aqueux, à un pH compris entre 6 et 7, à une température de 10°C. La saponification s'effectue par toute méthode connue et, de préférence, au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, au sein d'un alcool aliphatique inférieur tel que l'éthanol, à une température de 20 à 60°C ou au moyen d'acide trifluoroacétique à une température voisine de 20 à 60°C. Les dérivés de formule (IX) pour lesquels Ro représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée, contenant 5 à 10 atomes de carbone peuvent être préparés comme décrit précédemment pour leurs homologues (composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7, R7 représente un radical -CHR1 g et Ri g représente un radical alkyle).
Les dérivés de formule (IX) pour lesquels Ro représente un radical -COOR10 dans lesquels R10 représente un radical alkyle peuvent être obtenus par ac¬ tion d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un glyoxalate d'alkyle ou de phénylalkyle.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium ou de potassium par exemple), à une température voisine de 20°C ou au sein de l'acide acétique ou de l'anhydride acétique, en présence d'acétate d'ammonium, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical alkyle (1C) peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7, R7 représente un radical CHRi g et R g repré¬ sente un radical hydroxy ou -NR25R26-
Cette réduction s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, sous une pression de 1 à 50 bar, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylforma¬ mide, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou un mélange de ces solvants, en présence d'un catalyseur d'hy¬ drogénation tel que le charbon palladié, l'hydroxyde de palladium, à une température comprise entre 20°C et 60°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -alk(1C)-OH peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7, R7 représente un radical CHR g et R g représente un radical hydroxy. Cette réduction s'effectue généralement à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -alk(2-6C)-OH peuvent être préparés par réduction d'un dérivé de formule (IX) dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes signi¬ fications que dans la formule (I) et Ro représente un radical -alk(1-5C)-0-CH2-Ar, alk et Ar ayant les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réduction s'effectue de préférence au moyen d'hydrogène, sous une pression de 1 à 50 bar, en présence d'un catalyseur tel que le charbon pal- ladié, l'hydroxyde de palladium, au sein d'un solvant inerte tel que le dimé¬ thylformamide, l'acide acétique, un alcool, l'acétate d'éthyle, à une tempéra¬ ture comprise entre 20 et 60°C.
Les dérivés de formule (IX) pour lesquels Ro représente un radical -alk(1-5C)-0-CH2-Ar peuvent être obtenus par action d'un composé de for¬ mule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg re¬ présente un atome d'hydrogène sur un aldéhyde OHC-alk(1-5C)-0-CH2-Ar.
Cette réaction s'effectue dans les mêmes conditions que celles mentionnées précédemment pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7, R7 représente un radical CHRig et Rig représente un radical alkyle.
Les dérivés OHC-alk(1-5C)-0-CH2-Ar peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par P. SCHORIGIN et coll., Chem. Ber., 68, 838 (1935) et A. GAIFFE et coll., C. R. Acad. Se Paris, Ser. C, 266, 1379 (1968).
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène peuvent être préparés par hydrolyse d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR 4R15, R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical alkyle.
Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réac- tionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène peuvent également être préparés par hydrogénation d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH.
Cette hydrogénation s'effectue généralement sous pression d'hydrogène (1 ,5-2 bar de préférence), en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié, au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique et l'acide trifluoroacétique.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un ra¬ dical alkyle peuvent être préparés par action d'un agent réducteur sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH, puis d'un traitement avec un anhydride (RpCO)2θ.
Cette réaction s'effectue généralement à une température comprise entre 50 et 100°C. Comme agent réducteur on utilise de préférence le zinc.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un ra¬ dical alkyle peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un anhydride (alkCO)2θ dans lequel alk représente un radical alkyle. Cette réaction s'effectue généralement au sein de la pyridine, à une température voisine de 25°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels soit R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -COR22 dans lequel R22 représente un radical -alk-COORio dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène et alk représente un alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2- ou -CH2-C(CH3) - ou R22 représente un radical phényle substitué par un radical -COOR10 dans lequel R10 est un atome d'hydrogène, soit R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NH-CO-alk-COORio dans lequel R 0 est un atome d'hydrogène et alk représente alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH -CH2-C(CH3)2- ou -CH2-C(CH3)2- ou -NH-CO-Ar dont Ar est substitué par un radical -COOR10 dans lequel R10 est un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel soit R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène soit R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg dans lequel RQ et Rg sont des atomes d'hydrogène sur un anhydride de formules :
Figure imgf000034_0001
dans lesquelles A représente un radical alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH -C(CH3)2- ou -CH2-C(CH3)2-.
Cette réaction s'effectue généralement au sein de la pyridine, à une température voisine de 25°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NR 4R 5 dans lesquels R14 et R 5, identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR14R 5 ou -alk-NRi4Ri5 dans lesquels R14 et R15 représentent chacun un atome d'hydrogène sur un halogénure de formule Hal-Rq dans laquelle Rq représente un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le diméthylsulfoxyde, en pré¬ sence d'une base telle qu'une aminé tertiaire (la triéthylamine par exemple) ou aromatique (pyridine par exemple) ou une base minérale telle qu'un hy¬ droxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR 4R15 ou -alk-NRi4Ri5 dans lesquels R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical -alk-NRiQ.Ri2- Rio et R12 représentent des atomes d'hydrogène et alk est un radical alkyle contenant 1C peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR14R 5 ou -alk-NRi4Ri5 dans lesquels R14 et R15 représentent chacun un atome d'hydrogène sur un acide HOOC-CH2-NH-Rr dans lequel Rr représente un groupe protecteur de la fonction aminé tel que tert-butoxycarbonyle suivie d'une hydrolyse.
Cette réaction s'effectue, de préférence, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'hydroxybenzotriazole, de 1-(3-diméthy- laminopropyl)-3 éthylcarbodiimide et d'une base organique telle qu'une trial- kyamine (triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 0 et 5°C. L'hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'acide trifluoroacétique, à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical
Figure imgf000035_0001
R14 et R15 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action de brome et de soude sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk-CONRιrjRi2 et Rio et R12 représentent des atomes d'hydrogène.
Cette réaction s'effectue généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 20 et 70°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk-CO-NRκ)R21 peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -alk-COORio sur une aminé HNR10R21 dans laquelle R10 et R21 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide (par exem¬ ple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1 ,2 éthane, chloroforme par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on met en oeuvre un ester, on opère alors soit en milieu organique, éventuelle¬ ment en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1 ,8 bicycio [5.4.0] undécène-7 ou diaza-1 ,5 bi¬ cycio [4.3.0] nonène-5 par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-ter¬ reux à une température comprise entre 0 et 40°C.
Les aminés HNR10 21 sont commercialisées ou peuvent être obtenues à partir des halogénures correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites par R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, page 397 (1989).
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk(1C)-CO-NRκ*)R21 et R10 et R21 représentent des atomes d'hydrogène peuvent également être préparés par hydrogéna¬ tion d'un dérivé de formule (IX) dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Ro représente un radical -CONH2-
Cette réaction s'effectue généralement soit au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié ou le palladium, à une tem¬ pérature voisine de 20 à 30°C, soit par application ou adaptation de la mé¬ thode de LM. STRAWN et coll., J. Med. Chem., 32, 2104 (1989) qui consiste à faire réagir le dérivé éthylénique sur le sulfate d'hydroxylamine et H2NOSO3H, en milieu aqueux, à un pH compris entre 6 et 7, à une tempéra¬ ture de 10°C
Les dérivés de formule (IX) dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les mêmes signi¬ fications que dans la formule (I) et Ro représente un radical -CONH2 peuvent être obtenus par action d'ammoniac sur un composé de formule (IX) correspondant pour lequel Ro représente un radical -COOR10 dans lequel RlO représente un radical alkyle dans les conditions décrites par D.l. MOWRY et coll., Organic Synth., IV, 486 et J. KLEINBERG et coll., Organic Synth., IV, 516.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -Rig-COORio peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un ra¬ dical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé de for¬ mule OHC-alk(0-5C)-COORιo dans laquelle alk représente un radical alkyle et R10 a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hy¬ drure de sodium, à une température voisine de 20°C.
Les dérivé de formule OHC-alk(0-5C)-COORιrj peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par L.A. CARPINO, J. Org. Chem., 29, 2820 (1964). Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -CO-COOR10 peuvent être préparés par oxydation d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un ra¬ dical CH-Rg, Rg représente un radical -Rig-COORio dans lequel R10 re- présente un atome d'hydrogène et Rig représente un radical -CHOH- suivie éventuellement d'une estérification.
Cette oxydation s'effectue de préférence au moyen de permanganate de potassium, au sein d'une solution de soude 3N, à une température voisine de -3°C ou au moyen de platine sur charbon, au sein d'une solution de soude 2N, à une température de 70°C. L'estérification s'effectue de préférence au moyen d'un alcool, en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -COOalk peuvent être préparés par action d'un acide minéral sur un dérivé de formule :
Figure imgf000038_0001
dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et alk représente un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température de 0°C. Comme acide minéral, on uti¬ lise de préférence l'acide chlorhydrique, en solution aqueuse 1 N.
Les dérivés de formule (X) peuvent être obtenus par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un halogénure Hal-COOalk dans lequel alk représente un radical alkyle. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, en présence d'un hydrure de métal alcalin (sodium par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel
Les dérivés Hal-COOalk sonr commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans HOUBEN-WEYL, band 8, page 102 (1952).
Les composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un radical -NH-CO-NR 1R 2, R1 représente un radical phényle éventuellement substitué et R12 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel Ri représente un radical amino sur un isocyanate OC=N=Rs pour lequel Rs représente un radical phényle éventuellemnt substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COORI Q, cyano et -alk-COORio-
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, éventuellement en présence d'une trialkylamine, à une température comprise entre 20 et 100°C.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des pro- cédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'intro¬ duire des groupes protecteurs des fonctions amino, hydroxy et carboxy afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino on peut citer les carbamates de tert-butyle ou de méthyle qui peuvent être régénérées au moyen d'iodotrimé- thylsilane. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction hydroxy, on peut citer les triéthylsilyle, benzyle. Comme groupes protecteurs des fonc¬ tions carboxy, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, tétrahydro- pyranylester, benzylester par exemple, les oxazoles et les 2-alkyl-1 ,3-oxazo- lines. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par W. GREENE et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second édition, 1991 , John Wiley & Sons. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs ou CH-Rg peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRCKLE et coll., asymétrie synthesis, vol. 1 , Académie Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Les diastéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels R repré¬ sente un radical C(R4)Rs ou CH-Rg comportant un ou plusieurs carbones chiraux et les différents isomères E et Z des composés de formule (I) peu¬ vent être séparés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou or- ganique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un al¬ cool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuelle¬ ment être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les ba¬ ses azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être ob- tenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une aminé ou d'un sel d'une aminé sur un com¬ posé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les métho¬ des habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- thanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoter- reux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.
Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compé¬ titifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.
Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évo¬ lution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121 , 263 (1991)), antiinflammatoires (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le si¬ da (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101 , 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidu- rie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 10mM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déter¬ minée en présence de L-glutamate 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibi- trice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM.
L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la mé¬ thode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [^KI-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixa¬ tion non spécifique est déterminée en présence de glycine 1mM. La radioac¬ tivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibi- trice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP chez la souris.
Les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical -NR14R15, -R g-COORio. Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-CO-NR 1 R12, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou amino.
De préférence Ri est en position -8.
Parmi ces composés les préférés sont les suivants : - 5H,10H-indéno[1 ,2-e]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
- 1-éthyl 5H,10H-indéno[1 ,2-e]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
- 1 -méthyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one, - 1 -propyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
- 1-butyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one, - 1 -isopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
- 1-cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
- 1-amino-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
- 10-amino-1-butyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
- 10-acétylamino-1 -butyI-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4- one,
- acide N-(1-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-10-yl)-4-amino-4-oxo-butyrique,
1 -butyl-10-(1 -carboxy-1 -hydroxyméthyl)-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one, - 8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-1 -cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one et leurs sels.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1 Un mélange de 0,45 g de 3-hydrazino-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one et de 2 ml de triméthylorthoformate dans 10 ml de xylène est porté au reflux pendant 8 heures. Le solide obtenu par filtration après refoidissement de la solution est lavé par 3x10 ml de xylène. Après recristallisation dans l'acide acétique et séchage sous pression réduite (1 mmHg, 0,13 KPa, 50°C), on obtient 0,13 g de 5H,10H-indéno[1 ,2-e]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide crème dont le point de fusion est supérieur à 260°C (Spectre RMN : [300 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm] : 4,02 (s, 2H : -Cjd2- 10); 7,33 et 7,48 (2t larges, J = 8 Hz : 1 H chacun : -H 7 et -M 8); 7,62 (d large, J = 8 Hz, 1 H : -M 9); 7,87 (d large, J ≈ 8 Hz, 1 H : -Jd 6); 9,37 (s, 1 H : -Jd 1); 12,60 (s large, 1 H : -CONM-)).
La 3-hydrazino-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one peut être préparée de la manière suivante : un mélange de 2 g de 1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2- b]pyrazine-2,3-dione et de 6 ml d'hydrazine hydrate dans 30 ml de 1-propanol sont portés à reflux pendant 15 heures. Le précipité formé au cours du refroidissement de la solution est filtré, lavé par 3x50 ml d'eau, puis séché sous pression réduite (1 mmHg, 0,13 KPa, 50°C). On obtient 0,45 g de 3-hydrazino-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one sous forme de solide jaune pâle dont le point de fusion est supérieur à 260°C (Spectre RMN:[300 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm] : 3,62 (s, 2H : -CJd2- 9); de 4,00 à 4,70 (mf étalé : -NH_-NH2); 7,18 et 7,32 (2t larges, J = 8 Hz, 1 H chacun : -Jd 6 et -Jd 7); 7,48 et 7,65 (2d larges, J = 8 Hz, 1 H chacun : -H 5 et -H 8); 8,45 (s large, 1 H : -CONJd-)).
La 1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2,3-dione peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 12,5 g d'acétate d'ammonium dans 50 ml d'acide acétique portée à reflux sous azote, on ajoute rapidement 1,25 g de 2-éthoxamido-1-indanone. Après 18 heures de reflux, le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à une température voisine de 20°C. Le précipité formé est filtré, lavé abondemment à l'eau et séché sous vide partiel d mm Hg; 0,13 kPa) à 50°C. 0,77 g de 1 ,4-dihydro-5H-indeno[1 ,2- b]pyrazine-2,3-dione sont ainsi obtenus sous forme de poudre verte dont le point de fusion est supérieur à 260°C (Analyse C11 H8N202; 1.18H20 % calculé C : 66,00; H : 4,03; N : 13,99; % trouvé C : 65,7; H :3,9; N :13,9).
La 2-éthoxamido-1-indanone peut être préparée selon le protocole suivant : 6 g du chlorhydrate de 2-amino-1-indanone et 26,7 ml de chlorure d'éthyloxalate sont dissous dans 300 ml de tétrahydrofuranne et agités sous azote. 26,7 ml de triéthylamine sont ajoutés goutte à goutte au mélange réactionnel et la réaction poursuivie 90 minutes à une température voisine de 20°C. Le mélange est alors filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa). Le résidu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20/80 en volumes) comme éluant. 1 ,5 g de produit attendu sont ainsi obtenus sous forme de solide orangé fondant à 135°C.
Le chlorhydrate de 2-amino-1-indanone peut être obtenu de la manière sui- vante : une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir de 15,2 g de so¬ dium et 770 ml d'éthanol absolu, est ajoutée goutte à goutte, à 0°C et sous azote, à 200 g de p-toluènesulfonate de 1-indanone-oxime en solution dans 3,7 litres de toluène anhydre. La réaction est poursuivie 40 heures à 0°C. La suspension est alors filtrée sur célite et le filtrat lavé à l'eau (400 ml). La so- lution toluènique est traitée par de l'acide chlorhydrique 1 N (4 x 400 ml) et la phase aqueuse concentrée à sec sous presssion réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le résidu obtenu est repris dans l'acétone, filtré et séché pour con¬ duire à 29,8 g de produit attendu sous forme de solide brun qui se décom¬ pose par chauffage. Le p-toluènesulfonate de 1-indanone-oxime peut être préparé de la façon suivante : 532 g de chlorure de p-toluènesulfonate dissous dans 600 ml de pyridine sont ajoutés goutte à goutte à 186,1 g de 1-indanone-oxime en so¬ lution dans 900 ml de pyridine à 0°C et sous azote. Après 3 heures de réac¬ tion à 0°C, le milieu réactionnel est versé dans 3 litres d'eau glacée. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 354 g de produit attendu sous forme de solide blanc fondant à 150°C.
La 1-indanone-oxime peut être obtenue de la manière suivante : à 200 g de 1-indanone en solution dans 3,4 I de méthanol, on ajoute 366 g de chlorhy¬ drate d'hydroxy lamine, 366 g de carbonate de potassium et 340 ml d'eau distillée. Le mélange est porté à reflux pendant 18 heures. Après refroidis¬ sement, la suspension formée est filtrée, lavée à l'eau puis au méthanol et séchée sous presssion réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) pour conduire à 186,1 g de produit attendu sous forme de solide blanc fondant à 154°C.
EXEMPLE 2
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4 ml de triéthylorthopropio- nate, 0,5 g de 3-hydrazino-1H-indéno[1,2-b]pyrazine-2-one et de 15 ml de xylène. Après recristallisation dans l'acide acétique et séchage sous pression réduite (1 mmHg, 0,13 KPa, 50°C), on obtient 0,17 g de 1-éthyl 5H.10H- indéno[1 ,2-e]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide crème dont le point de fusion est supérieur à 260°C (Spectre RMN : [200 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm] : 1 ,45 (t, J = 7,5 Hz, 3H : -CJd3 éthyl); 3,21 (q, J = 7,5 Hz, 2H : Ar-CJd2- éthyl); 4,20 (s, 2H: -CH_2- 10); 7,32 et 7,3g (2t larges, J = 8 Hz : 1 H chacun : -H 7 et -Jd 8); 7,57 (d large, J = 8 Hz, 1 H : - 9); 7,86 (d large, J = 8 Hz, 1 H : -Jd 6); 12,42 (mf, 1H : -CONJd-)).
EXEMPLE 3
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,7 g de 3-hydrazino- 1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one, 15 ml de xylène et 6,2 ml de triéthylorthoacétate. Le mélange réactionnel est filtré et le solide obtenu est lavé à l'eau (2x10 ml), puis à l'éther éthylique (3x10 ml) et séché pour donner
0,32 g de produit brut. Ce dernier est chauffé à reflux avec 25 ml de soude
0,1 N et la solution est filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 20°C et acidifié à l'acide acétique au voisinage de pH 4,5. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau distillée (2x20 ml), puis à l'acétone
(2x20 ml) et séché à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,22 g de 1 -méthyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 65,54, H : 4,23, N : 23,52, O : 6,72, % trouvé C : 65,5, H : 4,1 , N : 23,3).
EXEMPLE 4
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 0,7 g de 3-hydrazino-1 H- indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one, 15 ml de xylène et 5,4 ml de triméthylorthobutyrate. Le mélange réactionnel est filtré, lavé à l'eau distillée, puis à l'éther et séché sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,6 g de 1-propyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide de couleur saumon fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 67,66, H : 5,30, N : 21,04, O : 6,01 , % trouvé C : 67,4, H : 5,4, N : 21 ,4).
EXEMPLE 5 On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 0,62 g de 3-hydrazino-1 H- indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one, 13 ml de xylène et 5 g de triméthylorthovalérate. Le produit brut (0,31 g) est purifié par cristallisation dans le diméthylsulfoxyde (2,5 ml). Les cristaux sont lavés à l'eau distillée et séchés à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,22 g de 1-butyl- 5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide rose fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 68,55, H : 5,75, N : 19,99, O : 5,71 , % trouvé C : 68,5, H : 5,7, N : 20,2).
EXEMPLE 6
A une suspension de 2 g de 3-(isopropylidènehydrazino)-1 H-indéno[1 ,2- b]pyrazine-2-one dans 36 ml de propanol on ajoute sous agitation 2,76 g de chloramine T et on chauffe à reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le solide est cristallisé dans la diméthylsulfoxyde (2,5 ml). Les cristaux sont lavés au méthanol (2x10 ml), à l'eau distillée (2x10 ml), de nouveau au méthanol (10 ml) et enfin au chloroforme (2x10 ml). Après séchage à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) on obtient 0,36 g de 1-isopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4- one sous forme de solide rose fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 67,66, H : 5,30, N : 21 ,04, O : 6,01 , % trouvé C : 67,3, H : 5,4, N . 21 ,2).
La 3-(isopropylidènehydrazino)-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one peut être préparée de la façon suivante : on chauffe à une température voisine de 70°C un mélange de 3-hydrazino-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one, 36 ml de propanol et 1 ,2 ml d'isobutyraldéhyde pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel est filtré et le solide lavé à l'éther éthylique (3x30 ml) et séché à 60°C sous vide (1 mmHg; ' 0,13 kPa). On obtient 2 g de 3-(isopropylidènehydrazino)-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one sous forme de solide fondant à 242°C, utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 7
On procède comme à l'exemple 6 mais à partir de 4,4 g de 3-(cyclopropylidènehydrazino)-1H-indéno[1,2-b]pyrazine-2-one, 80 ml de propanol et 6,1 g de chlroramine T. On obtient 1 ,6 g de 1-cyclopropyl- 5H,10H-indéno[1,2-e]1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide blanc rosé fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 68,17, H : 4,58, N : 21,20, O : 6,05, % trouvé C : 68,2, H : 4,6, N : 21,3; Rf = 0,32, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : chloroforme- méthanol-ammoniaque à 28% (24-6-1 en volumes)).
La 3-(cyclopropylidènehydrazino)-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one peut être préparée de la manière suivante : on procède comme à l'exemple 6 mais à partir de 4,55 g de 3-hydrazino-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one, 100 ml de propanol et 1 ,6 ml de cyclopropanecarboxaldéhyde. On obtient 4,4 g de 3-(cyclopropylidènehydrazino)-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one sous forme de solide fondant à 262°C (Rf = 0,78, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (24-6-1 en volumes)).
EXEMPLE 8
A une suspension de 1 ,07 g de 3-hydrazino-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one dans 20 ml de propanol on ajoute goutte à goutte une solution de 0,6 g de bromure de cyanogène dans 2 ml de méthanol et 5 ml d'eau. On chauffe ensuite le mélange à reflux pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est concentré au rotavapor et le résidu d'évaporation est trituré avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (60 ml) et filtré. Le solide est lavé à l'eau distillée (2x30 ml), à l'acétone (3x20 ml) et séché à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 1 ,1 g de 1-amino-5H,10H-indéno[1 ,2- e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide violacé fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 60,25, H : 3,79, N : 29,27, O : 6,69, % trouvé C : 60,2, H : 3,6, N : 29,2).
EXEMPLE
On hydrogène pendant 5 heures à une température voisine de 25°C un mélange de 3,25 g de 1-butyl-10-hydroxyimino-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one, 54 ml d'acide acétique, 65 ml d'acide trifluoroacétique et 0,6 g de charbon palladié à 10% sous une pression de 1 ,8 bar d'hydrogène. Le catalyseur est filtré sous atmosphère inerte et le filtrat est concentré au rotavapor. Le résidu d'évaporation est additionné de 50 ml d'eau et les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'éther éthylique et séchés. Le trifluoroacétate obtenu est ensuite agité magnétiquement dans 80 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 20 heures à une température voisine de 25°C. On ajoute alors 600 ml d'eau distillée et on concentre au rotavapor. Le résidu d'évaporation est additionné d'éther éthylique (80 ml) et filtré. Le produit brut obtenu est purifié par cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique (2,5-1 en volumes). Après lavage des cristaux à l'éther éthylique et séchage à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) on obtient 0,66 g de 10-amino-1-butyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-4-one chlorhydrate sous forme de solide de couleur crème rosée fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 57,92, H : 5,47, Cl : 10,68, N : 21 ,11 , O : 4,82, % trouvé C : 57,9, H : 5,6, Cl : 11 ,0, N : 20,9).
La 1 -butyl-10-hydroxyimino-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-4-one peut être préparée de la façon suivante : à une suspension de 5,6 g de 1-butyl-5H,10H-indéno[1,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one dans 56 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute par portions 1 ,44 g d'hydrure de sodium à 80% sous balayage d'argon et en maintenant la température du mileu réactionnel proche de 20°C. On continue l'agitation pendant 1 heure et 30 minutes, puis on ajoute en 10 minutes une solution de 3 ml de nitrite d'isoamyle dans 22 ml de diméthylsulfoxyde et on laisse agiter la nuit à une température voisine de 22°C. Le mélange réactionnel est traité avec 12 ml d'eau, puis 13 ml d'acide acétique et enfin 45 ml de méthanol. Au bout de 1 heure d'agitation le mélange est filtré et le solide est lavé à l'eau distillée (3x50 ml), puis au méthanol (17 ml). Après séchage on obtient 5,4 g de 1 -butyl-10-hydroxyimino-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4- one sous forme de solide fondant au-dessus de 260°C et utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures (Rf = 0,38, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : dichlorométhane-méthanol-ammoniaque à 28% (70-20- 1 en volumes)).
EXEMPLE 10
On agite pendant 1 heure à une température voisine de 25°C une suspension de 10-amino-1-butyl-5H,10H-indéno[1,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one chlorhydrate dans 4,8 ml de pyridine, puis on ajoute 0,18 ml d'anhydride acétique et on continue d'agiter pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est additionné de 25 ml d'eau distillée et le précipité formé est filtré, lavé à l'éther éthylique (3x15 ml) et séché à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,13 g de 10-acétylamino-1-butyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide beige rosé fondant au- dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 64,08, H : 5,68, N : 20,76, O : 9,48, % trouvé C : 63,9, H : 5,4, N : 20,6).
EXEMPLE 11
On opère comme à l'exemple 10 mais à partir de 0,37 g de 10-amino-1-butyl- 5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one chlorhydrate, 2,8 ml de pyridine et 0,16 g d'anhydride succinique. On obtient 0,12 g d'acide N-(1- butyl-4,5-dihydro-4-oxo-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine- 10-yl)-4-amino-4-oxo-butyrique sous forme de solide rose fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 60,75, H : 5,35, N : 17,71 , O : 16,18, % trouvé C : 60,8, H : 4,9, N : 17,6).
EXEMPLE 12
A une suspension de 5,6 g de 1-butyl-5H,10H-indéno[1,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-4-one et 2,76 g d'acide glyoxylique monohydrate dans 94 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute par portions en 15 minutes 3,3 g d'hydrure de sodium à 80% sous balayage d'argon en maintenant la température de milieu réactionnel entre 20°C et 25°C. On continue l'agitation pendant 48 heures, puis on ajoute 7,2 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange à 85°C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, additionné de 400 ml d'acétone et agité pendant 1 heure. Le mélange est filtré et le solide est dissous dans 60 ml d'eau distillée. La solution est filtrée et le filtrat est concentré au rotavapor. Le résidu d'évaporation est traité avec 80 ml d'acide chlorhydrique 1 N et les cristaux jaunes formés sont filtrés, puis dissous à l'aide d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%. La solution obtenue est filtrée et concentrée au rotavapor. Le résidu d'évaporation est traité à l'acide chlorhydrique 1N et les cristaux sont filtrés, lavés à l'éther éthylique (3x10 ml), à l'eau distillée, à nouveau à l'éther éthylique et séchés à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,014 g de 1 -butyl-10-0 -carboxy- 1 -hydroxyméthyl)-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide jaune fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 61 ,01 , H : 5,12, N : 15,81 , 0 : 18,06, % trouvé C : 60,9, H : 5,0, N : 16,1 ).
EXEMPLE 13
A une suspension agitée de 0,3 g de 8-amino-1-cyclopropyl-5H,10H- indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one dans 3,4 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte une solution de 0,29 g de 3-fluorophénylisocyanate dans 3,4 ml de diméthylformamide et on continue d'agiter pendant 10 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le solide obtenu est lavé avec du diméthylformamide, puis à l'eau distillée et séché à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,14 g de 8-[3-(3- f luorophényl)uréido]-1 -cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-4-one sous forme de solide crème fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 63,46, H : 4,11 , F : 4,56, N : 20,18, O : 7,68, % trouvé C : 63,2, H : 3,6, N : 20,3).
La 8-amino-1 -cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine- 4-one peut être préparée de la façon suivante : à une suspension agitée de 1 ,2 g de 1 -cyclopropyl-8-nitro-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-4-one dans 21 ml de méthanol on ajoute 16,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on maintient l'agitation pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C. On ajoute ensuite en deux fois 1 ,38 g de fer en poudre, puis on chauffe le mélange réactionnel à une température voisine de 65°C pendant 2 heures. Le mélange est agité pendant 48 heures à une température voisine de 20°C et filtré. Le solide est lavé à l'éthanol (2x10 ml), à l'éther éthylique (10 ml) et séché à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 1 g de 8-amino-1-cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-4-one sous forme de solide blanchâtre fondant au-dessus de 260°C (Rf = 0,23, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (24-6-1 en volumes)).
La 1 -cyclopropyl-8-nitro-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4- one peut être préparée de la manière suivante: à 16,2 ml d'acide sulfurique concentré (d = 1 ,83) refroidi à une température voisine de 0°C on ajoute sous agitation en 15 minutes 1 ,3 g de 1-cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one, puis en 5 minutes 0,49 g de nitrate de potassium en maintenant la température du milieu réactionnel aux environs de 0°C. On continue l'agitation pendant 30 minutes à une température voisine de 5°C, puis pendant 20 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est versé sur 45 g de glace pilée et le solide beige apparu est filtré. Le solide est lavé à l'eau distillée (5x20 ml) et séché à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 1 ,2 g de 1 -cyclopropyl-8-nitro- 5H,10H-indéno[1,2-e]1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide coloré fondant au-dessus de 260°C (Rf = 0,15, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (24-6-1 en volumes)).
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de for¬ mule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une com¬ position dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sac¬ charose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharma¬ ceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces com- positions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le pro- pylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de composi¬ tions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthy- lèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulière¬ ment utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requiè¬ rent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyo- trophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PAR¬ KINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux et spinaux, des traumatismes liés à le dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, de l'anxiété, de la dé¬ pression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, de l'encéphalo¬ pathie hépatique, en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexi¬ ques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés ainsi que pour le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales tells que la myopathie mitochondriale, le syndrome de Leber, l'encéphalopathies de Wernicke, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hy- droxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires al¬ lant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg - Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg
- Lactose 104 mg - Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg - Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 10 mg
- Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 ml
- Benzoate de sodium 80 mg - Ethanol à 95 % 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1 ,6 ml
- Eau q.s.p. 4 ml

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composés de formule :
Figure imgf000056_0001
dans laquelle - R représente un radical N-alk, C(R4)Rs, CH-Rg ou C=R7,
- Ri et R2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, amino, -N=CH-N(alk)alk', nitro, cyano, phényle, imidazolyle, SO3H, hydroxy, polyfiuoroalcoxy, carboxy, al¬ coxycarbonyle, -NH-CO-NR11 R12, -N(alk)-CO-NRn Ri2, -N(alk-Ar)-CO-NRι ι Ri2- -NH-CS-NR11 R12, -N(alk)-CS-NRn Rι2,
-NH-CO-R11 , -NH-CS-R24, -NH-C(=NR27)-NRι0Rl2-
Figure imgf000056_0002
-CO-NR10R12. -NH-SO2-NR10R12.
-N(alk)-Sθ2-NR 0Ri2> -NH-SO2-CF3, -NH-Sθ2-alk, -NR10R13, -S(0)m-aIk-Ar, -SO2-NR 0R12 °u 2-oxo-1-imidazolidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle ou 2-oxo-1 -perhydropyrimidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle, phényle, Het ou amino,
- R4 représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, - R5 représente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-Het, -NRgRg, -NH-CHO, -NH-COOR17, -NH-S02R24. -COOR10- -alk-COORio, -alk-CONRigRi , -alk-NRioRi , -alk-OH, -alk-CN, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio. -NH-CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COORio, -NH-CO-alk-NRκ)Ri 8* -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio. pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR10, -NH-CO-NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio. -NH-CO-NH-Het, -NH-CO-NH-alk-Het, -NH-CO-NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -NH-COalk, -NH-COcycloalkyle, -NH-CO-NH-alk ou -NH-CO-NH2,
ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un radical cycloalkyle,
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-OH, -NR14R15,
Figure imgf000057_0001
-alk-Het, -NH-CHO, -COOalk, -alk-COORio, -alk-CO-NRιrjRι , phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio. -Rlg-COOR o, -CO-COOR 0 ou pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR10, - R7 représente un atome d'oxygène ou un radical NOH, NO-alk-COORirj. NO-alk, CHRig, NR10> C(COORκ))R20 ou C(CONR-|oR2l)R20-
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -alk-COOR o, -alk-NRιoR21 » -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuel- lement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio,
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (1-9C en chaîne droite ou ramifiée), alcoxy, -alk-COORifj, -alk-Het, -alk-NRi2Riθ> phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COORi Q, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COORio ou -Het
- R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R13 représente un radical alkyle, Het ou alcoxycarbonyle,
- R 4 et R15, identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle ou bien R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -COR22. -CSR23 ou -SO2R24.
- Rig représente une chaîne -CHOH- ou -CH(OH)-alk(1-5C),
- R17 représente un radical alkyle ou phénylalkyle,
- R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- Rig représente un radical hydroxy, alkyle, -alk-Het, -NR25R26' -alk-COORio, -Het, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, al¬ coxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10. cyano et -alk-COORio ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COORio-
- R20 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R21 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R22 représente un radical alkyle, cycloalkyle, -COOalk, -alk-COORirj. phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hy¬ droxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR o, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COORig, -alk-NRκ)Ri2- -NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COORig. -Het, -alk-Het, -OR 7, -NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COORio, -NH-alk-Het, -NH-alk, -NH2 ou -NH-Het,
- R23 représente un radical -NH-alk, -NH-Ar, -NH-Het ou -NH2,
- R24 représente un radical alkyle ou phényle,
- R25 et R26. identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ou cycloalkyle,
- R27 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- alk représente un radical alkyle ou alkylène,
- alk' représente un radical alkyle, - m est égal à 0, 1 ou 2,
- Ar représente un radical phényle,
- Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, S, N) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle,
étant entendu que les radicaux et portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone,
ainsi que les isomères des composés pour lesquels R7 représente un radical NO-alk, C(COORι rj)R20- C(CONRιoR2l)R20 ou CHRig, les formes tautomères des composés pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -CO-COOR10 et les énantiomères et diastéréoisomères des composés pour lesquels R représente un radical C(R4)R5 ou CH-Rg,].
et leurs sels.
2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Het est choisi parmi les cycles pyrrolyle, pyridyle, pyrimidinyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolinyle, thiazolinyle, pyrazinyle, tétrazolyle, triazolyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, thiényle, furyle, azétidinyle, imidazolinyle tous ces hétérocycle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle.
3 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels les radicaux polyfiuoroalcoxy sont des radicaux trifluorométhoxy.
4 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical -NR14R 5, -Rig-COOR rj, Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-CO-NR R12, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou amino. 5 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels le substituant Ri est en position -8.
6 - Les composés suivants :
- 5H,10H-indéno[1 ,2-e]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one, - 1 -éthyl 5H,10H-indéno[1 ,2-e]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
- 1-méthyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
- 1-propyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
- 1-butyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
- 1 -isopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one, - 1 -cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
- 1-amino-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
- 10-amino-1-butyl-5H,10H-indéno[1,2-e]1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
- 10-acétylamino-1 -butyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4- one, - acide N-(1-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-10-yl)-4-amino-4-oxo-butyrique,
1 -butyl-10-(1 -carboxy-1 -hydroxyméthyl)-5H ,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,
8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-1-cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one et leurs sels.
7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle, phényle ou -Het caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
(II)
Figure imgf000061_0001
dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lesquels alk représente un radical alkyle et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé Ra-C(Oalk)3 pour lequel alk représente un radical alkyle et Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle, phényle ou -Het dans lequel Het a les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
8 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rg ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle ou phényle caractérisé en ce que l'on cyclise un dérivé de formule :
Figure imgf000062_0001
dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et Rx représente un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle ou phényle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical amino caractérisé en ce que l'on fait réagir du BrCN sur un dérivé de formule :
Figure imgf000063_0001
dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lesquels alk représente un radical alkyle et Rg représente un atome d'hydrogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
10 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7 dans lequel R7 représente un atome d'oxygène caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
11 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH caractérisé en ce que l'on fait réagir un nitrite d'alkyle sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
12 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NO-alk-COORio ou NO-alk caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH sur un halogénure Hal-Rb pour lequel Hal représente un atome d'halogène et Rb représente un radical alkyle ou -alk-COORio, alk et R10 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
13 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical CHRig dans lequel Rig représente un radical hydroxy caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (I) correspondant pour lequel R g représente un radical -NR25R26- 'sole le produit et le transforme éventuellement en sel.
14 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical CHRig dans lequel Rig représente un radical -NR25R26 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical -CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé HC(Rc)(Rd)Re dans lequel soit Rc et Re, identiques ou différents, représentent chacun un radical -NR25R26 dans lequel R25 et R2g ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Rd représente un radical alcoxy, soit Rc, Rd et Re, identiques, représentent chacun un radical -NR25R26 dans lequel R25 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
15 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7, R7 représente un radical CHRig et Rig représente un radical alkyle, phényle éventuellement substitué, -alk-Het, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué, -Het ou -alk-COORio caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un aldéhyde de formule OHC-Rf dans laquelle Rf représente un radical alkyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COORi o. -alk-Het, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COORin, -Het ou -alk-COORi o dans lesquels alk, Het et R 0 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 16 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7, R7 représente un radical NR10 caractérisé en ce que l'on fait réagir du trifluoroacétate d'éthyle sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -NR14R15, R 4 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
17 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical C(COORifj)R20 caractérisé en ce que l'on déshydrate un composé de formule :
Figure imgf000065_0001
dans laquelle R , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Rg représente un radical -C(R2θ)(OH)-COORιo dans lequel R20 et R10 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
18 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical C(CONRI QR21 )R20 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical C(COOR Q)R20 sur une aminé HNR10R21 dans laquelle R10 et R21 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
1g - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rg, R4 représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio et R5 est identique à R4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un halogénure de formule Hal-Rh dans laquelle Rh représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, alk, Het et R10 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
20 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs, R5 repré¬ sente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-CN, -alk-Het, -alk-NRιnRi8- -alk-CO-NRιnRi8> -COOR10 ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORirj. caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio sur un halogénure Hal-Ri pour lequel Ri représente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-CN, -alk-Het, -alk-NRκ)Rι , -alk-CO-NRιrjRi8* -COOR10 dans lequel Rio est un radical alkyle ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, alk, Het, R^ et R 0 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 , et pour les composés pour lesquels R5 représente un radical -COOR10 dans lequel R10 est un atome d'hydrogène hydrolyse l'ester correspondant, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
21 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs et R4 et R5 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un radical cycloalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé de formule Hal-alk-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle (2-5C), isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
22 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure Hal-R4 dans lequel Hal représente un atome d'halogène et R4 a les mêmes significations que dans la revendication 1 , sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical alkyle OC), et hydrolyse, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
23 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg représente un atome d'hydrogène et R8 représente un radical alkyle, -alk-COOR o, -alk-NRκ)R2l > -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R4)Rs, R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène sur un halogénure Hal-Rg dans lequel Rg a les mêmes significations que précédemment, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
24 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg a les mêmes significations que dans la revendication 1 et Rg représente un radical alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R4)Rg, R5 représente un radical -NRgRg, Rg a les mêmes significations que dans la revendication 1 et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé de formule Hal-Rg dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Rg représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
25 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -alk-COORio caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk-COORio et R10 a les mêmes signifi¬ cations que dans la revendication 1 sur un halogénure Hal-R4 dans lequel R4 a les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
26 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -alk(2-6C)OH caractérisé en ce que l'on fait réagir du (COCD2 sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R4)Rg dans lequel R5 représente un radical -alk-COORio et R 0 représente un atome d'hydrogène puis réduit le produit obtenu, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
27 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -alk(1C)OH caractérisé en ce que l'on fait réagir du chlorure de triméthylsilane sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, puis du trioxane, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 28 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente soit un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NH-CHO soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NH-CHO caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur CH3COOCHO, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
29 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente soit un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NH-COOR17, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-COORio, -NH-CO-a!k-NRι0Ri 8* -NH-CO-Ar dont Ar est éven- tuellement substitué, -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-SO2-R24. -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk ou -NH-CO-cycloalkyle soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NRi4Ri5, R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical alkyle, -CO-R22 ou -SO2R24. R22 représente un radical alkyle, cycloalkyle, -COOalk, -alk-Het, -OR17, Het, -alk-COORio, -alk-NRκ)Ri2- phénylalkyle dont le phényle est éventuellement substitué, -alk-Het ou phényle éventuellement substitué et R24 représente un radical alkyle ou phényle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de. formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)R5, R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NRi4R 5, R14 et R 5 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé Hal-Rj dans lequel Hal représente un atome d'halogène et Rj représente un radical -COOR17, -CO-Het, -CO-alk-COORi o, -CO-alk-NRκ)Ri 8* -CO-alk-NRκ)Ri2- -CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -SO2-R24. -CO-alk-Het, -COOalk, -CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -CO-alk ou -CO-cycloalkyle, R7, R10, R12. R17> R18> R24> Het, Ar et alk ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
30 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente soit un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-COORifj- -NH-CO-alk-NRιoRi8» -NH-CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk ou -NH-CO-cycloalkyle soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R 4 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -CO-R22 et R22 représente un radical Het, -alk-COORio, -alk-NR rjRl2> phénylalkyle dont le phényle est éventuellement substitué, -alk-Het ou phényle éventuellement substitué caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)Rs, R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé HO-Rk dans lequel Rk représente un radical -CO-Het, -CO-alk-COOR Q, -CO-alk-NRιoRι , -CO-alk-NRκ)Ri2- -CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -CO-alk-Het, -CO-Ar éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -CO-alk ou -CO-cycloalkyle, RlO, R12. R18' H . Ar et alk ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
31 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente soit un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR10 soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR10 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)R5 dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène, soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R 5 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé de formule :
Figure imgf000071_0001
dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOR10 et R O a les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
32 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente soit un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NH-CO-NH-alk-Ar dont Ar est éven¬ tuellement substitué, -NH-CO-NH-Het, -NH-CO-NH-alk-Het, -NH-CO-NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-CO-NH-alk ou -NH-CO-NH2 soit un radical CH-Rg, Rg représente un radical -NR14R15 ou
Figure imgf000071_0002
dans lesquels R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -COR22 ou -CSR23, R22 représente un radical -NH-alk, -NH2, -NH- Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-alk-Het ou -NH-Het et R23 représente un radical -NH-alk, -NH2, -NH-Ar ou -NH-Het caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)Rg, R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg, Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NRi4Ri5 dans lesquels R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé Rm=C=N-Rn dans lequel Rm représente un atome d'oxygène ou de soufre et Rn représente un radical triméthylsilyle, alkyle, -Het, phénylalkyle dont le phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -alk-Het, phényle éven¬ tuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les ato- mes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio dans lesquels RI Q, alk et Het ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
33 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical hydroxy caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un atome d'oxygène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
34 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical alkyle (2-11C), phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -alk-Het ou -alk-COORio caractérisé en ce que l'on hydrogène un dérivé de formule :
Figure imgf000072_0001
dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , Ro représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle(1-5C) dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -Het, -alk(1-5C)-Het, -alk(1-5C)-COORιo ou -COOR10 dans lesquels Het et R10 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et alk représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée, et éventuellement pour les composés pour lesquels Rg représente un radical -alk-COORig et R o représente un atome d'hydrogène saponifie l'ester correspondant, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
35 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical alkyle (1C) caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7, R7 représente un radical CHR19 et Ri représente un radical hydroxy ou -NR25R26' 'sole le produit et le transforme éventuellement en sel.
36 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -alk(1C)-OH caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7, R7 représente un radical CHRig et Rig représente un radical hydroxy, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
37 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -alk(2-6C)-OH caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule :
Figure imgf000073_0001
dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Ro représente un radical -alk(1-5C)-0-CH2-Ar, alk et Ar ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 38 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
3g - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène caractérisé en ce que l'on hydrogène un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH, isole le produit et le transforme éventuellement.en sel.
40 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un agent réducteur sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH, puis on traite avec un anhydride (RpCO)2θ, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
41 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène et Rl5 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un anhydride (alkCO)2θ dans lequel alk représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
42 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels soit R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -COR22 dans lequel R22 représente un radical -alk-COORio dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène et alk représente un alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2- ou -CH2-C(CH3)2- ou R22 représente un radical phényle substitué par un radical -COOR10 dans lequel R10 est un atome d'hydrogène, soit R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NH-CO-alk-COORio dans lequel R10 est un atome d'hydrogène et alk représente alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2- ou -CH -C(CH3)2- ou -NH-CO-Ar dont Ar est substitué par un radical -COOR10 dans lequel R 0 est un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel soit R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R 5 représentent des atomes d'hydrogène soit R représente un radical C(R4)Rg dans lequel R5 représente un radical -NRgRg dans lequel Rg et Rg sont des atomes d'hydrogène sur un anhydride de formules :
Figure imgf000075_0001
dans lesquelles A représente un radical alkyle 0-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH )2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2- ou -CH2-C(CH3)2-, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
43 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR 4R 5 0ϋ
Figure imgf000075_0002
dans lesquels R14 et R15, identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NRi4R 5 dans lesquels R 4 et R15 représentent chacun un atome d'hydrogène sur un halogénure de formule Hal-Rq dans laquelle Rq représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
44 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR14R 5 ou
Figure imgf000076_0001
dans lesquels R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical -alk-NR oRi2. Rio et R12 représentent des atomes d'hydrogène et alk est un radical alkyle contenant 1C caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR14R 5 ou -alk-NRi4Ri 5 dans lesquels R14 et R15 représentent chacun un atome d'hydrogène sur un acide HOOC-CH2-NH-Rr dans lequel Rr représente un groupe protecteur de la fonction aminé et hydrolyse, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
45 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk-NR 4Ri5, R14 et R15 représentent chacun un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir du brome et de la soude sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk-CONR fjRi2 et R10 et R12 représentent des atomes d'hydrogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
46 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk-CO-NRιo*R21 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -alk-COORio sur une aminé HNR10R21 dans laquelle R 0 et R21 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
47 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk(1C)-CO-NRιoR21 et Rio et R21 représentent des atomes d'hydrogène caractérisé en ce que l'on hydrogène un dérivé de formule :
Figure imgf000077_0001
dans laquelle R , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Ro représente un radical -CONH2, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
48 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -Rig-COORig caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé de formule OHC-alk(0-5C)-COOR o dans laquelle alk représente un radical alkyle et RiO a les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 49 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -CO-COOR10 caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -Ri g-COOR o dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène et Rig représente un radical -CHOH- et éventuellement estérificatie l'acide obtenu, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
50 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -COOalk caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide minéral sur un dérivé de formule :
Figure imgf000078_0001
dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et alk représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
51 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical -NH-CO-NR1 R12. R représente un radical phényle éventuellement substitué et R12 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel Ri représente un radical amino sur un isocyanate OC=N=Rs pour lequel Rs représente un radical phényle éventuellemnt substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COORI Q, cyano et -alk-COORirj, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
52 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
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