UA64690C2

UA64690C2 - A condensed benzadepine derivative, an intermediate compound for preparing thereof and a pharmaceutical composition

Info

Publication number: UA64690C2
Application number: UA96010145A
Authority: UA
Original assignee: Yamanouty Farmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-07-21
Filing date: 1994-07-19
Publication date: 2004-03-15
Also published as: PL312654A1; EP0709386B1; HUT74582A; AU7195794A; EP0709386A1; AU683483B2; CA2167673C; DE69432632D1; DE69432632T2; KR960703917A; HU9600102D0; US5856564A; ATE277003T1; NO306303B1; EP1097920B1; EP0709386A4; AU3990697A; NO960231D0; ATE239726T1; NZ268671A

Description

Настоящее изобретение относится к новьім производньім бензазепина с конденсированньм ароматическим гетероциклическим кольцом, которье используются как антагонистьї аргининвазопрессина, к их солям, к фармацевтическим препаратам, которье содержат зти соединения в качестве активного компонента, и к промежуточньіїм соединениям, пригоднь/м для синтеза зтих соединений.

Аргининвазопрессин (АВП) является пептидом, состоящим из 9 оостатков аминокислот, которьй синтезируется и вьїіделяется в гипоталамо-нейрогипофизеальной системе. В качестве антагонистов аргининвазопрессина синтезированьі соединения пептидного и непептидного типа. Например, соединение, описанное в УР-А-2-32098, известно как соединение пептидного типа (использованное здесь сокращение "ОР-А" означаєт "опубликованная нерассмотренная заявка на патент Япониийи"). С другой стороньі, производньсє 2,3,4,5- тетрагидро-1Н-бензазепина, представленнье следующей общей формулой, описаньії в ЕР-А-0514667 и УР-А-5- 132466 как антагонисть! вазопрессина непептидного типа. . вок егЗ 8,

ЕЕ

Сто

Яков: й фа д (В отношений символов формуль! вьіше смотри вьішеуказаннье патентнье публикации).

Кроме того, в международной патентной публикации Ме91/05549 описано соединение, представленное следующей общей формулой, и производнье 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензодиазепина и производнье 2,3,4,5- тетрагидро-1Н-1-бензазепина, описанньсе в ОР-А-4-154765, являются известньми. дн

С

Йди

В

СО. чі

З ТВ

(В отношений символов формуль! вьіше смотри вьішеуказаннье патентнье публикации).

Хотя и бьли, как описано вьише, проведень различнье исследования, создание новьх антагонистов аргининвазопрессина, имеющих более превосходнье характеристики в настоящее время все еще остается важной клинической задачей.

С другой сторонь, почти не известньь соединения, имеющие скелетную структуру бензазепина с конденсированньім азотсодержащим ароматическим 5-ч-ленньім циклом, которая является основной структурой соединения по настоящему изобретению, и били лишь сообщения о способах синтеза нескольких соединений, имеющих такую циклическую структуру в у. Спет, 5ос., Реїкіп Тгапв. 1 (1978), Ме8, 862-70 и Ого. Ргер. Ргосед. Іпії., (5), 602-6 (1993), но их структура явно отличаєется от структурьі соединения по настоящему изобретению.

Кроме того, не известно применение зтих соединений в качестве фармацевтических препаратов.

Авторь! настоящего изобретения провели обширнье исследования соединений, проявляющих антагонизм по отношению к аргининвазопрессину, и создали настоящее изобретение, основьіваясь на обнаружений того, что новое производное бензазепина с конденсированньм ароматическим гетероциклическим /кольцом, представленное приведенной ниже общей формулой (І), проявляет неожиданно значительньійй антагонизм по отношению к аргининвазопрессину.

Таким образом, настоящее изобретение относится к производному бензазепина с конденсированньм азотсодержащим ароматическим 5-членньім кольцом, представленному следующей формулой (1), и к его соли.

В

) най

М (9 як яд щ з (Символь в формуле имеют следующие значения: кольцо В: азотсодержащее ароматическое 5-ч-ленное кольцо, имеющее, по крайней мере, 1 атом азота и, необязательно, один атом кислорода или серь, которое может, необязательно, иметь заместитель(и),

В", В: могут бьіть одинаковьмми или отличающимися друг от друга и каждьй представляєт атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, аминогруппу, которая может бьть, необязательно, замещена низшей(ими) алкильной(ьми) группой (ами), низшую алкоксигруппу,

А: одинарная связь; группа, представленная формулой -МНСО-(САЗА п-, п: О или целое число от 1 до 3,

ВЗ, В: могут бьіть одинаковьмми или отличающимися друг от друга и каждьйй представляєт атом водорода, низшую алкильную группу (при условийи, что ВЗ и В" могут вместе образовьввать низшую алкиленовую группу, имеющую от 2 до 7 углеродньх атомов), и кольцо С: бензольное кольцо, которое может, необязательно, иметь заместитель(и)).

Далее, особенно предпочтительньім соединением является производное бензазепина с конденсированньім азотсодержащим ароматическим 5-членньїм кольцом (Її) или его соль, где ї) кольцо В является кольцом, представленньім формулой: хх: кА хи Кг

Кл (символь! в формуле имеют следующие значения:

ХХ: один из них обозначаєт группу, представленную формулой -М-, а другой обозначаєт группу, представленную формулой -МА?-, -О-, -5- или -М-,

Х2: группа, представленная формулой «СВР-, -О-, -5- или «М-, ВУ; атом водорода, низшая алкильная группа, и

Ве; а) атом водорода, р) низшая алкильная, низшая алкенильная или низшая алкинильная группа, незамещенная или замещенная следующими группами: аминогруппой; моно- или ди-(низший алкил)аминогруппой; (низший алканоил)аминогруппой, замещенной аминогруппой или моно- или ди-(низший алкил)аминогруппой; защищенной аминогруппой; 1-пирролидинильной группой; пиперидиногруппой; морфолиногруппой; 1-пиперазинильной, 1-имидазолидинильной, 1- гомопиперазинильной или 1-пиразолидинильной группой, которая может бьіть не обязательно замещена низшей алкильной группой по атому азота кольца; гуанидиногруппой; амидиногруппой; гидроксильной группой; низшей алкоксильной группой; цианогруппой; карбамоильной группой; карбоксильной группой; низшей алкоксикарбонильной группой; низшей алканоилоксигруппой; или фенильной, имидазолильной, пиридильной, пиразинильной, пиримидинильной, пиридазинильной, пиразолильной, пирролильной, тетразолильной, триазолильной, тиазолильной или оксазолильной группой, которье могут бьіть необязательно замещень!ї низшей алкильной группой, атомом галогена, низшей алкоксильной группой, аминогруппой, моно- или ди- низшей алкиламиногруппой, гидроксильной группой или карбоксильной группой, с) циклоалкильная группу, имеющая от З до 8 углеродньх атомов, а) аминогруппа; аминогруппа, моно- или дизамещенная низшей алкильной, низшей алкенильной, низшей алкинильной или низшей алканоильной группой (зти группь! могут бить дополнительно замещеньї аминогруппой; моно- или ди- низшая алкиламиногруппа; 1-пирролидинильная группа; пиперидиногруппа; морфолиногруппа; или 1-пиперазинильная, 1-имидазолидинильная или 1-гомопиперазинильная группа, которая может бьть необязательно замещена низшей алкильной группой по атому азота кольца; 1-пирролидинильная группа; пиперидиногруппа; морфолиногруппа; или 1-пиперазинильная, 1-имидазолидинильная или 1- гомопиперазинильная группа, которая может бьіть необязательно замещена низшей алкильной группой, е) гуанидиногруппа, амидиногруппа, или 7) гидроксильная группа, низшая алкоксильная группа, меркаптогруппа, низшая алкилтиогруппа), и ії) кольцо С является бензольньимм кольцом, которое может необязательно иметь от 1 до 5 заместителей, соответственно вьібранньмх из а) низшей алкильной, низшей алкенильной или низшей алкинильной группь), которая может бьть необязательно замещена атомом галогена или гидроксильной группой,

Б) низшей алкоксигруппь!, которая может бьіть необязательно замещена атомом галогена, цианогруппой, гидроксильной группой, карбоксильной группой, низшей алкоксикарбонильной группой, низшей алканоильной группой, низшей алканоилоксигруппой, карбамоильной группой, низшей алкиламинокарбонильной группой или фталимидогруппой; гидроксильной группь!; меркаптогруппь!; или низшей алкилтиогруппь, с) атома галогена; цианогруппь, а) карбоксильной группьі; низшей алкоксикарбонильной группьі; низшей алканоильной группь!; низшей алканоилоксигруппь!; карбамоильной группьії; низшей алкиламинокарбонильной группь, аминогруппь; о моно- или ди-(низший алкил)аминогруппь; (низший алканоил)аминогруппь!; /-1- пирролидинильной группь; пиперидиногруппь!; морфолиногруппь!; или 1-пиперазинильной, 1- имидазолидинильной или 1-гомопиперазинильной группьї, которая необязательно может бьіть замещена низшей алкильной группой по атому азота кольца,

У циклоалкильной группьї, 9) фенильной группьії, которая необязательно может бьїть замещена низшей алкильной группой, низшей алкенильной группой, низшей алкинильной группой, атомом галогена, низшей алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или ди-(низший алкил)аминогруппой, гидроксильной группой или карбоксильной группой, и

І) имидазолильной, триазолильной, тетразолильной, пирролильной, пиридильной, пиразинильной или пиримидинильной группь, которая необязательно может бьіть замещена низшей алкильной, циклоалкильной или фенильной группой.

Настоящее изобретение касаєтся также фармацевтической композиции, в частности, антагониста аргининвазопрессина, которая содержит в качестве активного ингредиента вьшеуказанное производное бензазепина с конденсированньім азотсодержащим ароматическим 5-членньім кольцом.

Кроме того, настоящее изобретение касаєтся также (бифенил-2-илкарбоксамид)бензойной кислоть!, которая применяется в качестве промежуточного соединения для синтеза вьішеуказанного производного бензазепина с конденсированньім азотсодержащим ароматическим 5-членньїм кольцом.

Химическая структура соединения по настоящему изобретению характеризуется тем, что его основная структура представляєт собой конденсированное с азотсодержащим ароматическим 5-членньм кольцом бензазепиновоеє кольцо, к которому присоединеньї замещенная или незамещенная бифенилкарбонильная группа, замещенная или незамещенная бензоиламинобензоильная группа или замещенная или незамещенная фенилалканоиламинобензоильная группа. Соединение по настоящему изобретению, имеющее такую основную структуру, проявляет значительньйй антагонизм по отношению к аргининвазопрессину, является превосходньм при пероральном поглощениий и показьїівает довольно длительноеє действиє, обусловленное его стойкостью к метаболизму в живом организме.

Ниже дается подробное описание соединения по настоящему изобретению.

Что касается азотсодержащего ароматического 5-членного кольцевого радикала "азотсодержащего ароматического 5--ленного кольца, имеющего, по крайней мере, 1 атом азота и, необязательно, один атом кислорода или серьі, и которьій может необязательно иметь заместитель(и)", в качестве примера кольца В соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (І), могут бьть пиррольное кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, триазольное кольцо, изоксазольное кольцо, оксазольное кольцо, изотиазольное кольцо, тиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, тиадиазольное кольцо и т.п. Каждое из зтих колец может необязательно иметь заместитель или заместители, которье будут описань! далеє, и конденсировано с бензазепиновьм кольцом через посредство двух его соседних атомов, образующих кольцо.

В частности, в качестве азотсодержащего ароматического 5-членного кольцевого радикала кольца В предпочтительньїм является азотсодержащий ароматический 5-членньй цикл, представленньій формулами

Кв ше пе дж ус ОХ Х й и шани НА ША о НИ -

Е, " їх пише у нич у ше ш- й шт Мн 7 / и уу пах оо ве

У М / х. | Ї и- йА- е- ре ; г. ' і і, и более предпочтителен азотсодержащий ароматический 5-ч-ленньй цикл, представленньій формулами

Кк у

ХНН дат, тА : ун меш: ни 57 ші х . / ше: ши и найболее предпочтителен азотсодержащий ароматический 5-членньїйй цикл, представленньій формулами

Кік ше ок ГІ ниви ШВА ШИ х ит мли ОИТА

В зтих кольцах атом водорода, образующего кольцо углерода или атом азота, могут бьїіть необязательно замещень как описано далее.

Заместитель, находящийся в азотсодержащем ароматическом 5-членном кольце кольца В или в бензольном кольце кольца С, может бьть вьібран из тех, которне традиционно используются в данной области техники в качестве заместителей ароматических гетероциклических колец или бензольного кольца. Азотсодержащее ароматическое 5-членное кольцо кольца В необязательно может иметь 1-2 заместителя, а бензольное кольцо кольца С может необязательно иметь от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3) заместителей. Предпочтительно, заместитель в бензольном кольце кольца С может находиться в о (орто)-положение. Примерь зтих заместителей включают замещенную или незамещенную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную или циклоалкенильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу и замещенную или незамещенную насьщенную или ненасьщенную гетероциклическую группу, а также атом галогена, гидроксильную группу, алкоксильную группу, замещенную алкоксильную группу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенилоксигруппу, арилоксигруппу, аралкилоксигруппу, аралкенилокси или аралкинилоксигруппу, меркаптогруппу, алкилтиогруппу, алкенилтиогруппу, алкинилтиогруппу, циклоалкилтиогруппу, циклоалкенилтиогруппу, арилтиогруппу, аралкилтиогруппу, аралкенилтиогруппу или аралкинилтиогруппу, алкоксикарбонильную группу, алкенилоксикарбонильную группу, алкинилоксикарбонильную группу, циклоалкилоксикарбонильную группу, циклоалкенилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, аралкенилоксикарбонильную группу или аралкинилоксикарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу, алифатическую или ароматическую ацильную или ацилоксигруппу, карбамоильную группу, карбоксильную группу, сульфо новую группу, оксогруппу, тиоксогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или дизамещенную аминогруппу, гуанидиногруппу, амидиногруппу и замещенную или незамещенную иминогруппу.

Кроме зтих групп, в качестве заместителя бензольного кольца может бьіть использована двухвалентная группа, замещенная или незамещенная, которая может содержать гетероатомь! (например, 1-3 атома азота, кислорода и/или серьї), и которая образует конденсированное кольцо с бензольньм кольцом путем присоединения к смежньім атомам углерода бензольного кольца, такая, как низная алкиленовая группа, низшая алкениленовая группа, низшая алкиниленовая группа или низшая алкилендиоксигруппа.

Примерь! заместителей "замещенной алкильной группь!", "замещенной алкенильной группьі" и "замещенной алкинильной группьі" в качестве вьішеуказанньїх заместителей азотсодержащего ароматического 5-членного цикла или бензольного кольца включают циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную насьщенную или ненасьшщенную гетероциклическую группу, атом галогена, гидроксильную группу, алкоксильную группу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенилоксигруппу, арилокси-, аралкилокси-, аралкенилокси- или аралкинилоксигруппу, группу меркапто, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, арилтио, аралкилтио, аралкенилтио или аралкинилтио, алкоксикарбонильную, алкенилоксикарбонильную, алкинилоксикарбонильную, циклоалкилоксикарбонильную, циклоалкенилоксикарбонильную, арилоксикарбонильную, аралкилоксикарбонильную, аралкенилоксикарбонильную или аралкинилоксикарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу, алифатическую или ароматическую ацильную или ацилоксигруппу, карбоксильную группу, сульфон, оксогруппу, тиоксогруппу, карбамоильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или дизамещенную аминогруппу, защищенную аминогруппу, гуанидиногруппу, амидиногруппу и замещенную или незамещенную иминогруппу.

Примерь! заместителей вьшеуказанной "замещенной алкоксигруппь" включают атом галогена, циано-, гидроксильную, карбоксильную, низшую алкоксикарбонильную, низшую алканоильную, низшую алканоилокси-, карбамоильную, низшую алкиламинокарбонильную, фталимидо- и т.п. группь!.

Примерь! заместителей "замещенной циклоалкильной или циклоалкенильной группьі" включают низшую алкильную, низшую алкенильную, низшую алкинильную, низшую алкокси-, низшую алканоильную, низшую алканоилокси-, низшую алкоксикарбонильную, амино-, моно- или ди- низшую алкиламино-, гидроксильную, карбоксильную, карбамоильную группь и т.п.

Примерь! заместителей "замещенной арильной группь!" включают низшую алкильную, низшую алкенильную, низшую алкинильную группь, атом галогена, низшую алкоксильную группу, аминогруппу, моно- или ди- низшую алкиламиногруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу и т.п. "Замещенная насьщенная или ненасьщенная гетероциклическая группа" может бьть предпочтительно азотсодержащим гетероциклом, более предпочтительно азотсодержащим ароматическим 5- или 6б-членньм циклом (найболее предпочтительно имидазолильной, пиридильной, пиразинильной, пиримидинильной, пиридазинильной, пиразолильной, пирролильной, тетразолильной, триазолильной, тиазолильной или оксазолильной группой) и азотсодержащим насьщенньм 4-7-членньм циклом (найболее предпочтительно пирролидинильной, пиперидильной, морфолинильной, пиперазинильной, имидазолидинильной, гомопиперазинильной или пиразолидинильной группой). Примерь их заместителей включают низшую алкильную, циклоалкильную, фенильную группьї, атом галогена, низшую алкоксильную группу, аминогруппу, моно- или ди- низшую алкиламиногруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу и т.п.

Примерь! заместителей "моно- или дизамещенной аминогруппь" включают низшую алкильную, низшую алкенильную, низшую алкинильную, низшую алканоильную группь и т.п., причем зти группьї необязательно могут бьіть еще замещеньї следующими группами: аминогруппой; моно- или ди- низшей алкиламиногруппой; 1-пирролидинильной группой; пиперидиногруппой; морфолиногруппой и 1-пиперазинильной, 1-имидазолидинильной или 1-гомопиперазинильной группой, которая необязательно может бьіть замещена низшей алкильной группой у атома азота в цикле.

Примерь! заместителей "замещенной иминогруппь!" включают алкильную, арильную, аралкильную группь и т.п.

Из вьшеуказанньхх заместителей в азотсодержащем ароматическом 5-ч-ленном цикле кольца В или бензольном ядре кольца С заместителями, располагаемьми у углеродньїх атомов кольца В, могут бьть предпочтительно: а) низшая алкильная, низшая алкенильная или низшая алкинильная группа, незамещенная или замещенная следюущими группами: аминогруппой; моно- или ди- низшей алкиламиногруппой; низшей алканоиламиногруппой, замещенной на аминогруппу или моно- или ди- низшую алкиламиногруппу; защищенной аминогруппой; 1-пирролидинильной группой; пиперидино; морфолино; 1-пиперазинильной, 1-имидазолидинильной, 1-гомопиперазинильной или 1- пиразолидинильной группой, которая может, но не обязательно, бить замещена на низшую алкильнуто группу у атома азота в цикле; гуанидиногруппой; амидиногруппой; гидроксильной группой; низше алкоксильной группой; цианогруппой; карбамоильной группой; карбоксильной группой; низшей алкоксикарбонильной группой; низшей алканоилоксигруппой; или фенильной, дазолильной, пиридильной, пиразинильной, пиримидинильной, пиридазинильной, пиразолильной, пирролильной, тетраразолильной, триазолильной, тиазолильной или оксазолильной группой, которая может, но не обязательно, бить мещена на низшую алкильную группу, атом галогена, низшую алкоксильную группу, аминогруппу, моно- или ди- низшую алкиламиногруппу, гидрокслиьную группу или карбоксильную группу, с) циклоалкильная группа, имеющая от З до 8 углеродньх атомов, а) аминогруппа; аминогруппа, моно- или дизамещенная низшей алкильной, низшей алкенильной, низшей алкинильной или низшей алканоильной группой (указанньюе группьі могут дополни тельно бьїіть замещень! аминогруппой; моно- или ди- низшей алкиламиногруппой; 1-пирролидинильной группой; пиперидиногруппой; морфолиногруппой; или 1-пиперазинильной, 1-имидазолидинильной или 1-гомопиперазинильноп группой, которая может, но не обязательно, бить замещена на низшую алкильную группу у атома азота в цикле); 1- пирролидинильная группа; пиперидиногруппа; морфолиногруппа или 1-пиперазинильная, 1-имидазолидинильная или 1-гомопиперазинильная группа, которая может, но не обязательно, бить замещена на низшую алкильную группу у атома азота в цикле, а) гуанидиногруппу, амидиногруппа, или е) гидроксильная, низшая алкоксильная, меркапто-, низшая алкилтиогруппь, более предпочтительно: а) низшая алкильная группа, незамещенная или замещенная следующими группами: аминогруппой; моно- или ди- низшей алкиламиногруппой; низшей алканоиламиногруппой, замещенной на аминогруппу или моно- или ди- низшую алкиламиногруппу; 1-пирролидинильной группой; пиперидиногруппой; морфолиногруппой; 1-пиперазинильной группой/ которая необязательно может бьть замещена низшей алкильной группой у атома азота в цикле; гуанидиногруппой; амидиногруппой или фенильной, имидазолильной, пиридильной, пиразинильной, пиримидинильной, пиридазинильной, пиразолильной, пирролильной, тетразолильной или триазолильной группой, которая необязательно может бить замещена низшей алкильной группой, р) циклоалкильная группа, имеющая от З до 8 атомов углерода, с) аминогруппа; аминогруппа, моно- или дизамещенная низшей алкильной или низшей алканоильной группой (оти группь! могут бьіть еще замещень аминогруппой или моно- или ди- низшей алкиламиногруппой), или а) гуанидиногруппа, амидиногрупп, наиболее предпочтительно: а) низшая алкильная группа, незамещенная или замещенная следующими группами: аминогруппой; моно- или ди- низшей алкиламиногруппой; морфолиногруппой; имидазолильной группой, которая необязательно может бьіть замещена на фенильную или низшую алкильную группу; или пиридильной группой, р) циклопропильная группа, с) аминогруппа; диметиламино-замещенная низшая алкиламиногруппа или амино(низший)алканоиламиногруппа или а) гуанидиногруппа.

Особо предпочтительной в качестве заместителя у атома азота в кольце В является низшая алкильная группа.

Заместителями, располагаемьми в бензольном ядре кольца С, могут бить предпочтительно: а) низшая алкильная, низшая алкенильная или низшая алкинильная группа, которая может, но не обязательно, бьіть замещена атомом галогена или гидроксильной группой, р) низшая алкоксигруппа, которая может, но не обязательно, бить замещена атомом галогена, циано-, гидроксильной, карбоксильной, низшей алкоксикарбонильной, низшей алканоильной, низшей алканоилокси-, карбамоильной, низшей алкиламинокарбонильной или фталимидогруппой: гидроксильная группа; меркаптогруппа или низшая алкилтиогруппа, с) атом галогена; цианогруппа, а) карбоксильная группа; низшая алкоксикарбонильная группа; низшая алканоильная группа; низшая алканоилоксигруппа; карбамоильная группа; низшая алкиламинокарбонильная группа; е) оаминогруппа; моно- или ди- низшая алкиламиногруппа; низшая алканоиламиногруппа; 1- пирролидинильная группа; пиперидиногруппа; морфолиногруппа или 1-пиперазинильная, 1-имидазолидинильная или 1-гомопиперазинильная группа, которая может, но не обязательно, бить замещена низшей алкильной группой у атома азота в цикле, 7) циклоалкильная группа, 9) фенильная группа, которая необязательно может бьіть замещена низшей алкильной группой, низшей алкенильной группой, низшей алкинильной группой, атомом галогена, низшей алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или ди- низшей алкиламиногруппой, гидроксильной группой или карбоксильной группой, или п) имидазолильная, триазолильная, тетразолильная, пирролильная, пиридильная, пиразинильная или пиримидинильная группа, которая необязательно может бьіть замещена низшей алкильной, циклоалкильной или фенильной группой, более предпочтительно: низшая алкильная группа; низшая алкоксигруппа; гидроксильная группа; атом галогена; циклоалкильная группа; фенильная группа, которая необязательно может бить замещена низшей алкильной группой, низшей алкенильной группой, низшей алкинильной группой, атомом галогена, низшей алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или ди- низшей алкиламиногруппой, гидроксильной группой или карбоксильной группой; или имидазолильная, триазолильная, тетразолильная или пирролильная группа, которая необязательно может бьіть замещена низшей алкильной группой, и наийболее предпочтительно незамещенная фенильная группа или фенильная группа, замещенная низшей алкильной группой.

Если не указано иное, термин "низшая", используемьй в определений общей формуль! настоящего изобретения, означаєт неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до б атомов углерода.

Примерь! "алкильной группьі" включают алкильнье группьї с неразветвленной или разветвленной цепью, предпочтительно низшую алкильную группу. Иллюстративнье примерь! "низшей алкильной группьі" включают алкильнье группьї, имеющие каждая от 1 до 6 углеродньїх атомов, такиє, как метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2- метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 1,1- диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, З,3-диметилбутил, 1- зтилбутил, 2-зтилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-зтил-1-метилпропил, /1-зтил-2- метилпропил и т.п., из которьїх предпочтительньїми являются метильная и зтильная группь!.

Примерь! "алкенильной группь" включают алкенильнье группьі с неразветвленной или разветвленной углеродной цепью, предпочтительно низшую алкенильную группу. ЙИллюстративнье примерь "низшей алкенильной группь!" включают алкенильнье группьї, имеющие каждая от 2 до 6 углеродньх атомов, такие, как винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бу-тенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метилаллил, 1-

метил-1-пропенил, 1-метилаллил, 1,1-диметилвинил, 1-пентенил, 2-пентенил, З-пентенил, 4-пентенил, З-метил-1- бутенил, З-метил-2-бутенил, З-метил-З-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-З-бутенил, 1- метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-З-бутенил, 1,1-диметилаллил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2- диметил-2-пропенил, 1-зтил-1-пропеинил, 1-зтил-2-пропеинл, 1-гексенил, 2-гексенил, З-гексенил, 4-гексенил, 5- гексенил, 1,1,диметил-1-бутенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-З-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 1- метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 1-метил-З-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 4-метил-2- пентенил, 4-метил-З-пентенилии т.п.

Примерь "алкинильной группь!" включают алкинильньсе группьї с неразветвленной или разветвленной цепью, предпочтительно низшую алкинильную группу. Иллюстративнье примерь "низшей алкинильной группь!" включают алкинильнье группьі с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие каждая от 2 до 6 углеродньїх атомов, такие, как зтинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, З3-бутинил, 1-метил-2- пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, З-пентинил, 4-пентинил, З-метил-1-бутинил, 2-метил-З-бутинил, 1-метил-2- бутинил, 1-метил-З-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-гексинил, 2-гексинил, З-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.п. "Циклоалкильной группой" или "циклоалкенильной группой" являются предпочтительно циклоалкильная или циклоалкенильная группьї, имеющие от З до 8 углеродньїх атомов, такие, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и т.п., из которьїх предпочтительньми являются соответственно циклогексильная и циклогексенильная группь!. "Арильной группой" предпочтитлеьно является арильная группа, имеющая от 6 до 14 углеродньїх атомов, такая, как фенил, дифенил, нафтил, антрил, фенантрил и т.п., из которьіх предпочтительньми являются фенильная и нафтильная группь, а особенно предпочтительной - фенильная группа.

Примерь! "алкоксигруппь" включают алкоксигруппьії с неразветвленной или разветвленной цепью, предпочтительно низшую алкоксигруппу. "Низшей алкоксигруппой" предпочтительно является низшая алкоксигруппа, имеющая в качестве ее алкильной части вишеуказанную низшую алкильную группу, и примерь "низшей алкоксигруппь" включают метокси, зтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси (амилокси), изопентилокси, трет-пентилокси, неопентилокси, 2-метилбутокси, 1,2- диметилпропокси, 1-зтилпропокси, гексилокси и т.п., из которьїх предпочтительньми являются метокси- и изопропоксигруппьї, особенно метоксигруппа.

Примерь! "алканоильной группьі" включают алканоильнье группьі с неразветвленной или разветвленной цепью, предпочтительно, низшую алканоильную группу. ЙИллюстративнье примерь "низшей алканоильной группьі" включают низшие ацильнье группьї, имеющие каждая от 1 до б атомов углерода, произведеннье от насьіщенньїх алифатических карбоновьїх кислот, такие, как формил, ацетил, пропионил, бутилил, изобутилил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и т.п. "Алканоилоксигруппа" предпочтительно является группой, содержащей в качестве ее алканоильной части ранее упомянутую низшую алканоильную группу, такой, как ацетокси, пропионилокси и т.п. "Алканоиламиногруппа" предпочтительно является группой, содержащей в качестве ее алканоильной части ранее упомянутую низшую алканоильную группу, такой, как ацетамид, пропиониламино и т.п.

Примерь "атома галогена" включают фтор, хлор, бром и йод.

Термин "моно- или ди- низшая алкиламиногруппа" означаеєт аминогруппу, моно- или дизамещенную упомянутой вьше низшей алкильной группой, и ее иллюстративнье примерь включают моно- низшие алкиламиногруппь, такие, как метиламино, озтиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор/бутиламино, трет-бутиламино, пентил(амил)амино, изопентиламино, неопентиламино, трет- пентиламино, гексиламино и т.п., и симметрические или асимметрические ди- инзшие алкиламиногруппь, такие, как диметиламино, дизтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, зтилметиламино, метилпропиламино и т.п. "Аралкильной группой", "аралкенильной группой" или "аралкинильной группой" предпочтительно является аралкильная, аралкенильная или аралкинильная группа, состоящая из ранее указанной арильной части (в частности, фенильной или нафтильной группь) и низшей алкильной, низшей алкенильной или низшей алкинильной части. "Алкенилоксигруппой", "алкинилоксигруппой", "циклоалкилоксигруппой", "циклоалкенилоксигруппой", "арилоксигруппой", "аралкилоксигруппой", "аралкенилоксигруппой" или "аралкинилоксигруппой" и "алкилтиогруппой", "алкенилтиогруппой", "алкинилтиогруппой", "циклоалкилтиогруппой", "циклоалкенилтиогруппой", "арилтиогруппой", "аралкилтиогруппой", "аралкенилтиогруппой" или "аралкинилтиогруппой" предпочтительно являются группь, имеющие в качестве соответствующей углеводородной части углеродную цепь низшего »углеводорода, и если в качестве примера взять "алкенилоксигруппу", то ею предпочтительно является низшая алкенилоксигруппа, имеющая в качестве ее алкенильной части указанную ранее низшую алкенильную группу. "Алкоксикарбонильной группой" предпочтительно является низшая алкоксикарбонильная группа, имеющая в качестве ее алкильной части указанную вьше низшую алкильную группу и образующаяся в результате зтерификации спирта с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, карбонильной группой, такая, как метоксикарбонил, зтоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил или т.п.

Аналогичньм образом, "алкенилоксикарбонильной группой", "алкинилоксикарбонильной группой", "циклоалкилоксикарбонильной группой", "циклоалкенилоксикарбонильной группой", "арилоксикарбонильной группой", "аралкилоксикарбонильной группой", "аралкенилоксикарбонильной группой", "аралкинилоксикарбонильной группой" или "алкиламинокарбонильной группой" предпочтительно является группа, такая, например, как (если в качестве примера взять "алкенилоксикарбонильную группу") низшая алкенилоксикарбонильная группа, имеющая в качестве ее алкенильной части указанную ранее низшую алкенильную группу. "Алифатической ацильной группой" предпочтительно является низшая ацильная группа, произведенная от насьищенной или ненасьлщщенной низшей жирной кислотьї, причем может бьіть предпочтительной указанная вьіше низшая алканоильная группа. Иллюстративнье примерь! "ароматической ацильной группьі" включают бензойил, толубил, салицил, нафтоил, фталоил и т.п. "Ацилоксигруппой" является группа, которая в качестве ее ацильной части содержит указанную вьше низшую алканоильную или ароматическую ацильную группу, и ее предпочтительнье примерь! включают ацетокси, бензоилокси и т.п.

Иллюстративнье примерьї "защищенной аминогруппь!" включают аминогруппьї, каждая из которьїх защищена алифатической или ароматической ацильной группой, карбамоильной группой, карб-амидной группой, фталоильной группой или т.п. "Низшая алкиленовая группа" представляет собой неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, имеющую от 1 до 7 углеродньїх атомов, и ее иллюстративнье примерь включают метилен, зтилен, пропилен, тетраметилен, 2-метилтриметилен, 1-зтилотилен, пентаметилен, 1,2-дизтилотилен, гексаметилен и т.п. "Низшей алкениленовой группой" является неразветвленная или разветвленная двухвалентная углеродная цепь, имеющая 2-7 атомов углерода, и ее иллюстративнье примерь включают винилен, пропенилен, 2- пропенилен, 1-метилвинилен, 2-метилвинилен, бутенилен, 2-бутенилен, З-бутенилен, 1-метилпропенилен, 1- метил-2-пропенилен, 2-пентенилен, 1-метил-1-бутенилен, 2-гексенилени т.п. "Низшей алкиниленовой группой" является неразветвленная или разветвленная двухвалентная углеродная цепь, имеющая 2-7 углеродньїх атомов, и ее иллюстративнье примерь! включают зтинилен, 2-пропинилен, 2- бутинилен, З-бутинилен, 1-метил-2-пропинилен, 2-пентинилен, 2-гексинилен и т.п. "Диметиламино-замещенной низшей алкиламиногруппой" является аминогруппа, монозамещенная вьшеуказанной низшек алкильной группой, которая также замещена диметиламиногруппой(ами). "Амино(низший)алканоиламиногруппой" является аминогруппа, монозамещенная указанной вьіше низшей алканоильной группой, которая также замещена аминогруппой(ами).

Соль соединения по настоящему изобретению представляет собой соль присоединения кислоть, образованную с неорганической или органической кислотой, или соль с неорганическим или органическим основанием, причем предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Иллюстративнье примерь! таких солей включают соль присоединения кислотьї, образованную с неорганической кислотой, такой, как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная, фосфорная кислоть или т.п., органической кислотой, такой, как муравьиная, уксусная, пропионовая, щавелевая, малоновая, янтарная, фумаровая, малеиновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, метансульфо-, зтансульфокислота или т.п., или кислотной аминокислотой, такой, как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота или т.п.; и соль с неорганическим основанием, таким, как натрий, калий, магний, кальций, алюминий или т.п., органическим основанием, таким, как метиламин, зтиламин, зтаноламин или т.п., или основной аминокислотой, такой, как лизин, орнитин, или т.п. Полезньї также соли четвертичного аммония. Иллюстративнье примерь! солей четвертичного аммония включают низший алкилгалогенид, низший алкилтрифурат, низший алкилтозилат, бензилгалогенид и т.п., предпочтительно метилиодид, бензилхлорид и т.п.

Соединениеє общей формуль (І) может образовьшать оптические изомерь, вследствие наличия асимметрического углеродного атома, или геометрические изомерь, вследствие наличия двойной связи или циклогексанового ядра. Смеси и отдельнье формь! различньхх изомеров, включая такие геометрические и оптические изомерь, также входят в обьем настоящего изобретения. В обьем настоящего изобретения включень также гидрать, сольвать, таутомерь и т.п. соединения общей формульї (І). Некоторье из соединений по настоящему изобретению проявляют полиморфизм, и все типьї полиморфизма предлагаемого соединения также включень в обьем настоящего изобретения.

Способьі! получения

Соединение по настоящему изобретению и его соли могут бить полученьі различньімми способами синтеза, основанньїми на использований характеристик их основного углеродного скелета или типа заместителей. В зтом случає может бьіть зффективньїм с точки зрения технологии получения замещать аминогруппу, карбонильную группу, гидроксильную группу и меркаптогруппу промежуточного соединения или соединения по настоящему изобретению подходящими защитньми группами, а именно, функциональньми группами, которье могут бьть легко преобразованьй в аминогруппу, карбонильную группу, гидроксильную группу и меркаптогруппу. В соответствии с условиями реакции могут, но не обязательно, бьіть использовань! защитнье группь, описанньє, например, Сгееге апа Муш5 ов "Ргоїесіме (Згопр5 іп Огдапіс БЗупіпев5і5, 2п40 ей". Кроме отих групп гидроксиметиленовая группа (СН-ОН) также являєтся функциональной группой, которая может бьть легко преобразована в карбонильную группу, и такая функциональная группа также может бьть использована в качестве защитной для карбонильной группь.

Ниже описань типичнье примерь! способов получения соединения по настоящему изобретению.

Первьїй способ (амидирование А) сон їв

А, тп З о ше й ТМ (хх) і : (ту) или его ргакцисчцчноспосовног пропзводногв пп ого соль

Улаление зайнтной: кинпня, У вели Зо необхолимо , совка тв -Е Ї биту ду

А ях рт с с 1) (В вьішеприведенньїх формулах Е!', В, а, кольцо В и кольцо С имеют такие же соответственньєе значения, как описанньсєе вьіше).

Соединение (І) по настоящему изобретению может бьть получено осуществлением обьічньм образом амидирования замещенной бензойной кислотьі, представленной формулой (ІІ), которая может необязательно бьть защищена, или ее реакционноспособного производного и производного бензазепина с конденсированньм

Б-членньм азотсодержащим ароматическим гетероциклическим кольцом, представленного формулой (ІМ), которое необязательно может бьть защищено, или его соли, и, если зто необходимо, удалением защитной группь!.

Примерь! реакционноспособного производного соединения (ІП) включают его обьічнье сложнье зфирьї, такие, как метиловьій зфир, отиловьій зфир, изобутиловьй зфир, трет-бутиловьй зфир и т.п.; его хлорангидридь, такие, как хлорангидрид, бромангидрид и т.п.; его азидь! кислоть!; его активнье сложнье зфирьї, полученнье взаймодействием его с фенольньм производньм, таким, как оп-нитрофенол, или М- гидроксиламиновьм производньм, таким, как 1-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол или т.п.; его симметрические ангидридь! кислоть!; и его смешаннье ангидридь! кислотьї, включающие смешанньсе ангидридь! органической кислотьії, полученнье взаймодействием его с алкиловьми зфирами галогенкарбоновой кислоть, такими, как галогенидьі алкилкарбоновой кислоть! или пивалоилгалогенидь, и смешаннье ангидридьї! фосфорной кислотьї, полученнье взаймодействием его с дифенилфосфорилхлоридом или М-метилморфолином.

Кроме того, при обеспечениий соединению (Ії) возможности реагировать как свободная кислота, в качестве активного сложного зфира без вьіделения или т.п., желательно использовать конденсирующий агент, такой, как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дифенилфосфориламид, дизтилфосфорилцианид, 1 -зтил-3- (З-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид или т.п.

Реакция может бьіть осуществлена обьічно в инертном органическом растворителе, вьібранном, например, из галогенированньїх углеводородов, таких как дихлорметан, дихлорзтан, хлороформ и т.п., ароматических углеводородов, таких, как бензол, толуол, ксилол и т.п., простьїх зфиров, таких, как дизтиловьй зфир, тетрагидрофуран и т.п. сложньх зфиров, таких, как озтилацетат и т.п.,, М, М-диметилформамида и диметилсульфоксида в зависимости от используемого реакционноспособного производного, конденсирующего агента и т.п., и при температуре охлаждения или при температуре в пределах от температурь! охлаждения до комнатной температурь или от комнатной температурьі до температурьі нагревания в зависимости от используемого реакционноспособного производного.

Для обеспечения мягкого протекания реакции иногда может бьіть удобньім использовать соединение (ЇЇ) в избьточном количестве или осуществлять реакцию в присутствии основания, такого, как М-метилморфолин, триметиламин, тризтиламин, М,М-диметиланилин, пиридин, 4-(М,М-диметиламино)пиридин, пиколин, лутидин или т.п. Пиридин может бьіть использован также в качестве растворителя.

Реакция может бьіть осуществлена предпочтительно в отсутствиий меркаптогруппь! и реакционноспособньх амино-, карбокси-, гидрокси- и т.п. групп, но целевой продукт может бьіть получен путем осуществления реакции после введения защитньх групп и удаления защитньх групп после завершения реакции.

Способ удаления защитньх групп изменяют в зависимости от типа использованной защитной группь!.

Например, когда защитной группой для аминогруппьй является замещенная или незамещенная бензилоксикарбонильная группа или т.п., то можно осуществить каталитическое восстановление и, в некоторьх случаях, кислотную обработку смесью бромистоводородной и уксусной кислот, смесью бромистоводородной и трифторуксусной кислот, фтористоводородной кислотой и т.п. В случає других защитньх групп уретанового типа, таких, как трет-бутоксикарбонильная группа и т.п., удобно использовать кислотную обработку смесью бромистоводородной и уксусной кислот, трифторуксусной кислотой, хлористоводородной кислотой, смесью хлористоводородной и уксусной кислот, смесью хлористоводородной кислоть и диоксана й т.п.

Когда защитной группой для аминогруппь! является группа, которая образует фталимидогруппу с атомом азота аминогруппь, то первичная аминогруппа может бьіть образована удалением фталоильной группь! путем ее обработки гидразинами, такими, как гидразин, метилгидразин, зтилгидразин и т.п., аммиаком или ервичньїми аминами, такими, как метиламин, зтиламин, пропил-амин и т.п.

Защитнье группьї для карбоксильной группь! могут бьіть легко удалень! путем омьіления, когда защитной группой являются метильная и зтильная группьї, путем каталитического восстановления или омьіления, когда защитной группой являются бензильная группа и различнье замещеннье бензильньсе группьї, путем указанной вьіше кислотной обработки, когда защитной группой является трет-бутильная группа, и путем контактирования с водой, когда защитной группой является триметилсилильная группа.

При использований защитньх групп для меркаптогруппь! и гидроксильной группь! они могут бьіть удалень! в большинстве случаеєв обработкой смесью натрия и жидкого аммиака или обработкой фтористоводородной кислотой, некоторье типьї защитньїх групп (например, О-бензильная, О-ензилоксикарбонильная и 5-пара- нитробензильная) могут бьть удаленьі! каталитическим восстановлением и защитнье группьї ацильного типа могут бьіть удалень путем их гидролиза в присутствий кислоть! или щелочи.

Указаннье обработки могут бьіть осуществлень обьічньім образом.

В отой связи можно сказать, что исходнье соединения (І) и (ІМ) могут бьть легко полученьі! путем осуществления описанной вьіше реакции амидирования или реакции циклизации, которая будет описана далее.

Второй способ (амидирование В) (сСВ'В У, Сон В

К р й сг з сх -

М ра Б / ср на м7ло їч) п) или его реакционнпоспособног произноднов или его содь

Удалениє зашитной группв, бе если зто необходино х са п пост ни вн ай х 7 В шк в р

М

Од ий Н в: вО- «сах ВЕ ря ОКО КІя - (та) (В вьиішеприведенньх формулах Б' В? ВЗ, В", п, кольцо В и кольцо С имеют такиє же соответственнье значения, как указанньсе ранее).

Соединение (Іа), как одно из соединений по настоящему изобретению, в котором А представляет -«бвзА-СОМН-, может бьть получено путем осуществления обьічньм образом реакцийи амидирования между соответствующей карбоновой кислотой (М), которая может, но не обязательно, иметь защитную группу, или ее реакционноспособньим производньм и соответствующим амином (МІ), которьиій необязательно может иметь защитную группу, или его солью и удаления защитной группь, если зто необходимо.

Типьї реакционноспособньїх производньїх, условия реакции, удаление защитньх групп и т.п. такие же, как в первом способе, и реакция может бьіть осуществлена аналогичньїм образом.

В отой связи можно сказать, что исходное соединение (МІ) может бьіть легко получено путем осуществления вьішеописанной реакции амидирования или реакции циклизации, которая будет описана далее.

Третий способ (амидмрование С) тТнітїа рхосевв гапічакіоп С). яА-МН.

Її г й - и, - в М вк -сорон в і с су

І

Олі) | Й и «в: (с ПВ) или еко редеЕционноспосовноє производноє. чли ето соль

Удаленине зашщшитной груп," й у если зто необходимо. Ї ва: -МмноСо-Е нина (83 ! но | в єр щі

Я ві/-- у

Кум з-ї

М ль

С ре шт -

А х Кк

Бак

СГ ки (Іс) . (В вьішшеприведенньх формулах В", В?, кольцо С и А имеют такиє же соответственньює значения, как указаннье ранее, а кольцо ВБ'- такое же, как кольцо В, за исключением того, что один атом водорода или заместитель удален, ЕЗ - представляєт низшую алкильную группу, которая необязательно может бьіть замещена амино- или моно-- или ди- низшей алкиламиногруппой, необязательно могущей иметь защитную группу, и А! представляет одинарную связь или низшую алкиленовую группу).

Соединение (1с), как одно из соединений по настоящему изобретению, у которого в 5-членньйй цикл введена замещенная или незамещенная низшая алканоиламиногруппа, может бьіть получено осуществлением обьічньім образом реакции амидирования между соответствующей карбоновой кислотой (МІЇ), которая может, но не обязательно, иметь защитную группу, или ее реакционноспособньім производньім и соответствующим амином (ІБ), которьій может, но не обязательно, иметь защитную группу, или его солью и удалением защитной группь, если зто необходимо.

Кроме того, можно получить так же, как в первом способе, соединение, у которого в 5-ч-ленньїй цикл введена замещенная или незамещенная аминокарбонильная группа, или другое соединение, у которого в кольцо С введена группа -МНСО- или -СОМН-.

Четвертьй способ (циклизация)

У Гри оту е-К ) уз

Її М Е: вано щ кн, я ще

Ї ІФ

Х. ре: В: й Ів)

Удаленне защитной групиов, 2 если зта веобходимо щ А сх г. й р ча са ак

Ту 1-х

К ця ще ді Жов и р їх (ча) (В вьиішеприведенньїх формулах РЕ, В2, кольцо С, А, Х' и ХЗ имеют такиє же соответственнье значения, как указаннье ранеє, и одни из У", и У2, и УЗ, и у? образуют в сочетаний оксогруппу (0), а другие представляют атом галогена

КЕ члог ит що р А Н

В? - атом водорода или заместитель, и 2- группа, представленная МН, 20 или -5).

Соединение, как одно из соединений по настоящему изобретению, в котором конденсирован имидазольньй, оксазольньй или тиазольньй цикл, может бьіть получено взаймодействием соответствующего галогенкетона (МІ), которьій может необязательно иметь защитную группу, с соответствующими амидинами, гуанидинами, амидами, мочевинами, тисамидами или тиомочевинами, представленньми формулой (ІХ), и удалением защитной группьї, если зто необходимо.

В зтой реакции соответствующие тибоамид и тиомочевина, амидин и гуанидин или амид карбоновой кислоть! и производное мочевиньі могут иногда образовьшать соль с кислотой. Для ускорения реакции ее можно осуществлять в присутствий неорганического основания, такого, как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия или т.п., или соли слабой кислоть! с сильньІмМ основанием, или оорганического основания, такого, как пиридин, диизопропилотиламин, 1,5- диазабицикло|4.3.О|нон-5-ен или т.п. Реакция предпочтительно может бьть осуществлена в инертном растворителе, которьій включаєт спиртовье растворители, такие, как метиловьй, зтиловьй, изопропиловьй спирть! и т.п., простье зфирьі, такие, как дизтиловьій зфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., ацетонитрил, диметилформамид и диметилсульфоксид, и при температуре в пределах от комнатной температурь! до температурьі обратного стока используемого растворителя. При необходимости реакция может бьть осуществлена под давлением.

При использований в реакций амидинов или гуанидинов, в зтом случає иногда могут бьіть образовань оксазольі. При осуществлений реакции в атмосфере газообразного аммиака в присутствии карбоната аммония, ацетата аммония, формамида или т.п., в качестве основного продукта могут бьіть полученьї имидазольі.

Используемое в зтой реакции исходное соединение (МІ!) может бьіть получено, как показано в следующей схеме реакции, осуществлением так же, как в первом способе, реакции амидирования между пара-замещенной бензойной кислотой (Х), которая может, но не обязательно, иметь защитную группу, или ее реакционноспособньім производньїм и производньм (ХІ) бензазепина, которое может, но не обязательно, иметь защитную группу, или его солью и взаймодействием полученного продукта с галогенирующим агентом с удалением на любой стадии защитной группьі, если зто необходимо. В связи с зтим соединение, у которого символ А в пара-замещенной бензойной кислоте (Х) представляєт - (СВЗВ")-СОМН-, может бьіть получено осуществлением так же, как в первом способе, реакции амидирования между соответствующей карбоновой кислотой (ХІІІ) или ее реакционноспособньім производньім и соответствующей пара-аминобензойной кислотой (ХІМ).

І (СВ В), - сон с З ра рай яту оон

Ка ож стю р р че, М В т ср чи й 00 с ай вла цу хз ро ий рі-ї- ру

Ж В

М «0 н ї ! !

У З У за ще (ІІ)

САТ пдяння іннова наван пани і

Кк щи й. і Галогавирующий агент

М іч дл ВЕ (су

З» (В (В приведенньїх вьише формулах В, В2, ВЗ, В", кольцо С и символ А имеют такиє же соответственнье значения, как указанньє вьіше, и одни из МУ5, и Мб, и М", и 8 образуют в сочетаниий оксогруппу, а другие представляют оба атомь! водорода ес й ра І.

Типьї реакционноспособньїх производньїх, условия реакции, способьї удаления защитньїх групп и т.п. на первой стадии реакции амидирования - такие же, как в первом способе.

Что касаєтся галогенирующего агента, используемого на стадии галогенирования, то можно использовать любое вещество, традиционно применяеємоеє для галогенирования насьищенньх циклических кетонов, но предпочтительно металлический реагент, такой, как галогенид медиЦії) (напр., бромид медийІІ), хлорид медийІї) или т.п.), или пербромид пиридина, сх-пирролидона, четвертичного аммония, диоксана или т.п., такой, как диоксандибромид, фенилтриметиламмонийтрибромид, пербромид пиридинийгидробромида, пирролидонгидротрибромид или т.п., а также сам галоген, такой, как хлор, бром или т.п., или галогенводородная кислота, такая, как хлористоводородная, бромистоводородная или т.п.

При ииспользований металлического реагента или пербромида реакцию соединения (ХіЇ)Й с зтим галогенирующим агентом обьчно оосуществляют в инертном растворителе, вьбранном, например, из галогенированньїх углеводородов, таких, как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и т.п., простьїх зфиров, таких, как дизтиловьй зфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., спиртов, таких, как метиловьй, зтиловьй и т.п., ароматических углеводородов, таких, как бензол, толуол, ксилол и т.п., уксусной кислоть!, зтилацетата, водьї или их смеси, и при комнатной температуре или с нагревом в присутствии, если зто необходимо, небольшого количества катализатора, такого, как галогенводород или т.п.

Целевое соединение может бьіть также получено взайимодействием соединения (ХІЇ) с самим галогеном в качестве галогенируюцего агента в инертном растворителе, таком, как галогенированньій углеводород (напр., дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и т.п.) и зтиленгликоль, уксусная кислота и т.п. или взаймодействием соединения (ХІЇ) с галогенводородной кислотой в качестве галогенируюцего агента в ее кислом растворе или в основном растворе, таком, как водньій раствор гидроксида натрия. В зтом случає реакция может бьїть осуществлена при температуре в пределах предпочтительно от -30"С до температурь! обратного стока используемого растворителя.

Вьіше описан способ синтеза соединения с конденсированньім имидазольньм, оксазольнь!м или тиазольньім циклом, но можно получить соединение с конденсированньїм оксадиазольньїм, тиадиазольньїм или триазольньІм циклом традиционньїм способом по следующим схемам реакций. г 23 6 . я --

Б ри дл св:

І зи до мн.он мон мон в -й- й . чо Ї

СГ зо це у вче

С.

С

Е х / в о х, В: З 0 З

МОЖ Ов - яр сеяжіня В. шле зх е-: ур АЛ: ре ди

З З

(те) і по дя го 4 в

Кия ш

М

А

АТО дя 0 (у ра МН. о о МЕ, З Ме хх в-й ві в жур

В/-- і

Ки ра

Ї ут Мамо, бр 1)

Я 7. шюдетттннннютятнж я , щі х жо АТО дя АОС: ді

Зі ЗІ

З ом З фЮ . /

Ми», : сн. соОоМмН 2 ще б Ох кн. 5 ї 9 то

Й / / ! ЛО

Й і Ми . і св) рос М у

Я

В

Моя мя

МО; Ор фе дк в КІ ді -5 Її. ї ох Ї / "М ЗХ М"

І щи ме я бро З З а кот ре ; де В Фу Кк

Сі С мс | - ешев. ' і щБ В ши (В приведенньх вьіше формулах РЕ", В, кольцо С и символ А имеют такиє же соответственньсє значения, как указанньє вьіше, и У? представляєт атом галогена).

То есть соединение (І1е) с конденсированньм 1,2,5-оксадиазольньм циклом и соединение (І) с конденсированньм 1,2,5-тиадиазольньмм циклом могут бьть полученьй взаймодействием производного бензазепиндиона с гидроксиламингидрохлоридом в присутствиий основания, такого, как ацетат натрия или т.п., для получения диоксима (ХМІ) и дегидратированием полученного соединения нагревом в присутствий дегидратирующего агента или обработкой зтого соединения сероводородом. Каждая стадия может бьть проведена традиционньїм образом.

С другой стороньі, соединение (Ід) с конденсированньм 1,2,3-оксадиазольньім циклом может бьіть получено путем обработки соединения (МПа) аммиаком и обработки полученного соединения (ХМІЇІ) диазотирующим агентом, таким, как нитрит натрия. То есть соединение (19) находится в равновесном состоянии с диазосоединением (ХІХ). Кроме того, соединение (й) с конденсированньім 1,2,3-оксадиазольньм циклом и соединение (І) с конденсированньм 1,2,3-триазольньм циклом могут бьть полученьі взаймодействием диазосоединения (ХІХ) или соединения (Ід) с аммонийгидросульфидом или с аммиаком и аммонийацетатом.

Каждая из зтих стадий реакции может бьіть проведена традиционньїм образом.

Исходное соединение (ХУ) может бьіть легко получено так же, как в внішеописанном способе амидирования для получения соединения (ХІІ) из соединения (Хі), а другое исходное соединение (МІПІ-а) может бьїть легко получено способом, описанньїм ранее.

Когда вместо соединения (МіІПІ-а) в качестве исходного соединения используют галокетон, имеющий инье положения для оксогруппьі и атома галогена, то могут бьть полученьі соединения, в которьх 1,2,3- оксадиазольньїй и 1,2,3-тиадиазольньй цикль! конденсировань! в иньїх положениях.

Пятьй способ (взаймное превращение заместителей в ароматическом углеродном кольце)

В р га

Кл є я хх

ЦЯ ви й й я и естававав ср ще. «Ух ді с й (10 бу ще см

Ва» ви др я дов

Ск) (В приведенньх вьіше формулах Е!", В2, кольцо В и символ А имеют такиє же соответственнье значения, как указаннье ранеє, и кольцо Сл одинаково с кольцом С, за исключением того, что один атом водорода или заместитель удален, Б'Є и В!!! могут бьіть одинаковьми или отличающимися друг от друга и представляют каждьй атом водорода, низшую алкильную группу, защитную группу или амидиногруппу при условии, что ВО и

В" могут бьть обьєединеньі с соседним атомом азота для образования гетероцикла, которьій может, но не обязательно, бьіть замещен).

Соединениеє по настоящему изобретению, в котором его ароматическое углеродное кольцо имеет заместитель, может бьть получено путем вьбора соответствующего исходного соединения и повторения вьішеописанного способа, но, когда заместитель в ароматическом углеродном кольце содержит характерную функциональную группу, оно может бьть получено путем взаймного превращения, такого, как введение или замещение заместителя в ароматическом углеродном кольце.

Например, соединение (ІК), которое содержит по крайней мере один заместитель типа амина в кольце С, может бьїть получено взаймодействием фторсоединения (Ії), имеющего -СО- или -С-М в соседних положениях, когда А представляєт одинарную связь или -СОМН-, с аммиаком, соответствующим амином, соответствующим циклическим имином или гуанидином.

В зтом способе может бьть применен традиционньй метод М-алкилирования. То есть, хотя реакция протекает в отсутствиий растворителя, ее можно осуществлять в инертном органическом растворителе, вьібранном, например, из диметилформамида, диметилсульфоксида, ароматических углеводородов, таких, как бензол, толуол, ксилол и т.п., галогенированньх углеводородов, таких, как дихлорметан, дихлорзтан, хлороформ и т.п., и спиртов, таких, как метиловьй, зтиловьй, изопропиловьїй и т.п. Для обеспечения плавности протекания реакции иногда может бьіть целесообразньмм осуществлять реакцию в присутствиий неорганического основания, такого, как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия или т.п. Зту реакцию обьічно осуществляют при комнатной температуре, при нагреве или при температуре обратного стока.

Зтот способ превращения с образованием аминного типа заместителя в ароматическом углеродном кольце может бьіть таюже применен к случаю осуществления превращения в такой аминного типа заместитель, как Р.

Шестой способ (взаймное превращение заместителей в гетероцикле)

с ше у к

Мк бхдни 59 1 ппбненнтнтнтнннннМя дж й К сеї в па

Зло

А! -м(" Е (В ша и ак к-т і: і

С о

Ма: ЩЕ шен Кк

ЗІ вх (Ішщ) (В виішеприведенньїх формулах В, В2, кольцо В", А, кольцо С, Вб и В"! имеют такиеє же соответственнье значения, как указанньеє вьшше, и А? представляєт одинарную связь или низшую алкиленовую группу и М!! представляєт атом галогена, остаток органической сульфокислоть или, когда А - одинарная связь, алкокси- или алкилтиогруппу).

Взаймное превращение заместителей в 5-членном гетероци-кле может бьть осуществлено легче, чем в случаеє ароматического кольца. Например, соединение (Іт), содержащее по крайней мере один аминного типа заместитель в гетероцикле, может бьть получено взаймодействием соответствоующего галогенида или сульфоната либо, когда А - одинарная связь, простого зфира или тиозфира (Ії) с амином (ХХ).

Примерь остатка органической сульфокислоти включают остатки алкансульфокислот, такие, как метансульфонилоксигруппа, зтансульфонилоксигруппа и т.п., и остатки ароматических сульфокислот, такие, как бензолсульфонилоксигруппа, толуолсульфонилоксигруппа (в частности, пара-) и т.п.

Реакция может бьіть осуществлена почти так же, как в пятом способе.

В данном случає взаймное превращение в заместитель типа амина в гетероцикле может бьіть использовано как способ, при котором М-замещенное соединениє получают взаймодействием иминосоединения, сконденсированного с азотсодержащим гетероциклом, с соответствующим галогенидом или сульфонатом, таким, как низший алкилгалогенид или низший алкилсульфонат.

Другие способь

Хотя вьіше описаньі лишь амидирование, циклизация и введение заместителя типа амина, но соединение по настоящему изобретению может бьть синтезировано различньми традиционньми способами, потому что предлагаемое соединение содержит различнье характеристические фукнциональньсе группь!.

Например, соединениєе, имеющее карбоксильную группу, может бьть получено гидролизом соответствующего его сложного зфира; сложньй зфир может бьіть получен зтерификацией соответствующей карбоновой кислоть!; спирт, фенол, меркаптан и тиофенол могут бьіть полученьі гидролизом простого зфира и тиозфира; и простой зфир и тиозфир могут бьіть полученьії взаимодействием соответствующего спирта, фенола, меркаптана и тиофенола с соответствующими галогенидами, такими, как алкилгалогенидь!.

Полученнье описанньми вьше способами продуктьї реакции вьіделяют и очищают в форме свободньх соединений, их солей, гидратов или различньїх сольватов. Соли могут бьіть получень! путем осуществления обьічньїх реакций солеобрзования.

Вьіделениє и очистку осуществляют путем вьшполнения обьчньх химических операций, таких, как зкстрагированиєе, концентрированиє, перегонка, кристаллизация, фильтрованиє, перекристаллизация и различньсе типьії хроматографии.

Как бьіло описано вьпше, существуют отдельно или в виде смеси изомерь! соединения по настоящему изобретению, такие, как рацемать!, оптически активнье вещества, диастереоизомерь и т.п. Рацемическое соединение может бьіть преобразовано в стереохимически чистьїй изомер путем использования надлежащего исходного соединения или традиционньіми методами разделения рацемической смеси (например, методом, при котором рацемическое соединение преобразуют в диастереоизомерную соль обьчной оптически активной кислотой (винной или т.п.) и затем подвергают оптическому разделению). Смесь диастереоизомеров может бьіть такюке разделена традиционньїм способом, таким, как дробная кристаллизация, хроматография и т.п.

ПРОМЬІШЛЕННАЯ ПРИГОДНОСТЬ

Соединения по настоящему изобретению й их соли проявляют сильньй антагонизм ок аргининвазопрессиновому Мі- и/или Мо-рецептору. То есть соединения по настоящему изобретению включают соединениє, которое проявляєт сильньй антагонизм и ко Мі-, и Кк Мо-рецепторам, соединениє, которое избирательно проявляет сильньій антагонизм к Мі-рецептору, и соединение, которое избирательно проявляет сильньй антагонизм к Мо-рецептору.

Особо предпочтительньм является соединение, проявляющее сильньй антагонизм и ко Мі-, и ко Мо-

рецепторам.

Соединения по настоящему изобретению проявляют вьісокую всасьвваемость при пероральном введений и надлежащее длительное действие благодаря их стойкости к метаболизму в живом организме.

Как следствие (на основе зтих функций), соединения по настоящему изобретению оказьшвают такие действия, как диуретическое, усиление мочевьделения, угнетение секреции фактора МІ, расширение кровеносньїх сосудов, ускорение сердечной деятельности, угнетение сокращения мезангиальньїх клеток, угнетение разрастания мезангиальньхх клеток, угнетение глюконеогенеза в печени, угнетение агрегации тромбоцитов, угнетение секреции альдостерона, угнетение продуцирования зндотелина, регулирование кровяного давления, регулирование секреции ренина, регулирование памяти, терморегуляция, регулирование продуцирования простагландинов и тп. и полезньій как характеристические диуретики, усилители мочевьіделения, сосудорасширяющие средства, гипотензивнье средства, средства, используемье для лечения сердечной и почечной недостаточности и ингибиторь! свертьявания крови и зффективньі в предупреждений и лечении сердечной недостаточности, гипонатремии (понижение содержания натрия в крови), сндрома анормальной секреции вазопрессина (5ІАОН), гипертензии, болезней почек (нефроз, нефрит, диабетическая нефропатия, хроническая или острая почечная недостаточность), водянки, отека мозга, асцита, цирроза печени, гипокалемии (понижение содержания калия в крови), нарушения водного обмена, диабета, различньх ишемических заболеваний, болезни сосудов головного мозга, циклотимического расстройства, язвь! желудка, тошнотьі, рвотьї, обморока, расстройство функции почек и т.п. и в ослаблений последствий инфаркта мозга, внутримозгового кровоизлияния и т.п.

Полезность соединений по настоящему изобретению бьла подтверждена следующими испьтаниями. (1) Испьітаниє на связьівание с Мі-рецепторами

По методу МаКкатига еї аї. (9. Віої. Спет., 258, 9283 (1983)) приготавливали образец мембран печени крьсьї, и ГНІ-Арг-вазопрессин (2нМ, удельная активность - 75,8Сі (куб. дюймов)/ммоль), 7О0мкг образца мембран и каждое инпьтуемое лекарственное вещество (108-107М) инкубировали при 30"С в течение 30 минут в 250мкл 100мМ Трис-НСІ буфера (рК 8,0), содержавшего 5мММ хлорида магния, їмМ зтилендиаминотетрауксусной кислоть! (ЕОТА) и 0,195-ньій бьчий сьівороточньій альбумин (БСА). После зтого отсасьшвали инкубационньй раствор, использовав устройство для сбора клеток, вииращенньїх в культуре, и удаляли свободньй лиганд и избьтточньійй буфер пропусканием реакционной смеси через стеклянньй фильтр (СЕ/В), в результате чего на фильтре улавливали связанньійй с рецептором меченьій лиганд. Вьінув фильтр, тщательно его сушили, после чего содержимое смешивали с жидкой сцинтилляционной смесью, и измеряли посредством жидкостного сцинтилляционного счетчика количество связанного с о мембраной (|ЗН|-вазопрессина для вьчисления козффициента ингибирования по следующей формуле.

Козффициен т ингибирования (95) - 100 - 21 -В 100

Со -В. где Сі - количество ІНІ|-вазопрессина, связанного с мембраной при наличии известного количества каждого испьттуемого лекарственного вещества, и І(ЗНІ-вазопрессина,

Со - количество ІЗН|-вазопрессина, связанного с мембраной без добавления испьтуемого лекарственного вещества,

Ві - количество ("НІ|-вазопрессина, связанного с мембраной при наличии избьточного вазопрессина (105М).

Определив ІСво-коннцентрация испьтуемого лекарственного вещества, которая при описанном вьше вьічислениий дает козффициент ингибирования, равньй 5095, использовали ее в следующей формуле для

Врічи сля аффинитета связьівания нерадисоактивного лиганда, а именно константь! диссоциации (КІ). 1-4ІЦуко где (У) - концентрация радисактивного лиганда,

КО - константа диссоциации, вьічисленная по диаграмме Скатчарда.

Отрицательньй логарифм вьічисленного таким образом значения использовали как значение ркКі.

Результать! показань! в таблице 1. (2) Испьітаниє на связьівание с Мое-рецептором

Методом Сатрреї! єї аї. (9. Віої. Спет., 247, 6167 (1972)) готовили образец мембран мозгового вещества почки кролика, и НІ-Арг-вазопрессин (2нМ, удельная активность - 75,8куб.дюймов/ммоль), 100мкг образца из мембран и каждоеє испьтуемое лекарственное вещество (108-102М) подвергали испьтанию так же, как при описанном вьше испьтаниий на связьшание с Мі-рецептором, и так же, как там, вьічисляли значения ркКі.

Результать! показань! в таблице 1.

Соединения по настоящему изобретению проявляют сильньй антагонизм к аргининвазопрессину. Например, соединения примеров 17, 18(2), 20, 21, 23 и 37 проявили сильньій антагонизм к обоим Мі- и Мо-рецепторам, которьій заметно силен даже в сравнений с соединением ОРС-31260 - антагонистом Мг-рецептора и соединением ОРС-21268 - оантагонистом Мі-рецептора, которье разрабатьваются как антагонисть аргининвазопрессина (сравни в таблице 1).

ТАБЛИЦА 1

Антагонизм к аргининвазопрессиновь!м Мі- и М»-рецепторам

Пример Мо Активность связьівания на Активность связьівания на аргининвазопрессиновом Мі- аргининвазопрессиновом Ме2- рецепторе (ркКі) рецепторе (ркКі)

1 8,33 7,21 2 8,82 8,25 4 8,36 8,69 б 7,95 8,62 8 7,714 8,25 8,61 8,59 12 8,52 8,01 8,91 8,93 17 9,04 9,11 18(1) 8,37 8,59 18(2) 9,05 8,83 9,18 9,04 21 8,74 8,42 22 8,11 8,07 23 8,91 8,98 24 7,77 8,64 27 8,21 7,23 37 9,49 9,30 38 8,24 7,31

Сравнительное 6,71 8,01 соединение (1)"

Сравнительное 7" 7,85 4,29 соединение (2) 7 ОРС-31260 (М/О 9105549, соединение примера 408, гидрохлорид) «Ме

Сея ня Ме

СО й

Ме 0 СТ о уд

ФІ н "НС 7 ОСР-21268 (ЕР 032185, соединениєе примера 141)

СХ

А

С

Я вна

СЯз-СОМЦК ОМ о) 4-х (3) Мі-антагонизм у находящихся в сознаний крьгс (пероральное введение)

Мі-антагонизм проверяли на мужских особях крьіс Умізіег (масса тела 300-320г), каждой из которьїх била введена (за 2-3 дня до испьитания) канюля в левую сонную артерию для измерения кровяного давления и в левую яремную вену для введения аргининвазопрессина (АВП). Кровяное давлениє измеряли без наркоза посредством датчика давления через канюлю в сонной оартерии. Каждое испьтуемое соединение суспендировали в 0,595 водном растворе метилцеллюлозь и вводили перорально с дозой 1 или 1Омг/кг.

Повьшение диастолического кровяного давления, вьізьїваемоеє внутривенньм введением ЗОмЕдД/кг АВП перед введением испьтуемого соединения, брали за 10095, и измеряли рост давления, вьізьіваємьй внутривенньм введением ЗОмЕД/кг АВП, периодически в течение периода от 30 минут после введения испьітуемого соединения до 8 часов после введения испьітуемого соединения для вьічисления козффициента ингибирования повьішения давления испьітуемьм соединением, т.е. Мі-антагонизма испьітуемого соединения.

Вьізванное АВП повьішение давления подавляли до 5095 или ниже в течение периода от 30 минут после введения образца для испьттания до 6 часов после введения испьтуемого соединения путем введения 1мг/кг каждого из соединений примеров 18(2), что показьваєет на пролонгированное действиеє предлагаемьх соединений. С другой стороньї, для подавления вьзванного АВП повьпшения давления до 5095 или ниже перорально вводили соединение ОРС-21268 при дозе 10мг/кг, в десять раз превьішающей дозу указанньх соединений по настоящему изобретению, но в течение периода лишь от 30 минут до 1 часа после введения, причем повьішение давления, вьізьіваемое АВП, возвращалось до уровня 10090 через 4 часа после введения, что показьвваєет на исчезновение Мі-антагонизма.

Приведеннье вьше результать! подтвердили, что Мі-антагонизм соединений по настоящему изобретению при их пероральном введений находящимся в сознаниий крьісам оказался более сильньім и долгодействуюцим по сравнению с соединением ОРС-21268. (4) Мг-антагонизм (водньй диурез) у находящихся в сознаний крьіс (пероральное введение)

Каждое испьтуемое соединение суспендировали в 0.596-ном водном растворе метилцеллюлозь! и вводили перорально с дозой Змг/кг мужеким особям крьіс Умізіїег (масса тела 270-300г), лишенньїх до зтого водь и в течение 16-20 часов. Использовав камеру для исследования метаболизма, собирали пробь! мочи сразу после введения каждого испьітуемого образца и вплоть до 4 часов после введения для измерения количества мочи.

В подвергнутой испьітанию группе, в которой вводили каждое из соединений примеров 18(2), 20, 21 и 23, количество мочи, собранной за период от момента сразу после введения до 2 часов после введения, бьло в 47 - 95 раз больше, чем в группе, в которой вводили растворитель, и количество мочи, собранной за период от 2 до 4 часов после введения, бьіло в 8-10 раз больше, чем в группе, в которой вводили растворитель, что показьівает на длительньій зффект усиления водного диуреза. С другой стороньі, в группе, в которой вводили ОРС-31260, количество мочи, собранной за период от момента сразу после введения до 2 часов после введения, бьло в 11 раз больше, чем в группе, в которой вводили растворитель, а количество мочи, собранной за период от 2 до 4 часов после введения, бьіло почти таким же, как в группе, в которой вводили растворитель, что показьтвваєт на исчезновение зффекта усиления водного диуреза.

Приведеннье вьіше результатьі подтвердили, что усиливающее водньій диурез действие соединений по настоящему изобретению при их пероральном введений находящимся в сознаний крьїсам оказалось более сильньїм и длительньїм по сравнению с соединением ОРС-31260.

Фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного компонента одно или несколько соединений общей формуль! (І) и их фармацевтически приемлемье соли, изготавливают в виде различньх лекарственньхх форм, таких, как таблетки, порошки, мелкие грануль, гранульі, капсульі, пилюли, растворь, иньекционнье растворьі, суппозитарии, мази, пластьтри и т.п., с использованием традиционно применяемьмх фармацевтических носителей, зксципиентов и других добавок и вводят перорально или парентерально.

Клиническая доза соединения по настоящему изобретению для человека может, хотя и не обязательно, бьіть назначена с учетом симптомов, массь! тела, возраста, пола и т.п. каждого, конкретного больного, но обьічно она может составлять от 0,1 до 500мг для взрослого человека в сутки в случаеє перорального введения, причем суточная доза может бьіть использована одной порцией или раздельньіми порциями. Поскольку доза меняется в зависимости от различньїх условий, то достаточнье зффекть! могут бьіть полученьї в некоторьїх случаях и при меньшей, чем в указанньїх пределах, дозе.

В качестве твердь композиций для перорального введения по настоящему изобретению могут бьть использованьі! таблетки, порошки, грануль и т.п. В таких твердьхх композициях один или несколько активньх компонентов могут бьіть смешань! с по крайней мере одним наполнителем, таким, как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, тонкоизмельченная кристаллическая циллюлоза, крахмал, поливинилпирролидон или алюминатметасиликат магния. Обьчно композиция может содержать и другие, кроме инертного наполнителя, добавки, которне включают смазьвающее вещество, такое, как стеарат магния, разрьихляющее вещество, такое, как фибринкальцийгликолат, стабилизирующее вещество, такое, как лактоза, и солюбилизирующее вещество или адьювант раствора, такой, как глутаминовая или аспаргиновая кислота. При необходимости таблетки или пилюли могут бьіть покрьїть! пленкой из растворимого в желудке или в кишечнике вещества, такого, как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозь или т.п.

Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемье змульсии, растворьі, суспензии, сиропьі, злексирь и т.п. которне содержат традиционно применяемье инертнье разбавители, такие, как дистиллированная вода и зтанол. Кроме инертньїх разбавителей такие композиции могут таюке содержать вспомогательнье вещества, такие, как солюбилизирующее вещество или адьювант раствора, увлажняющее вещество, суспендирующее вещество и тп. а также оподслащивающеє, вкусовое, ароматизирующее и антисептическое вещества.

Иньекционнье растворьй для парентерального введения включают стерильнье воднье и неводнье растворье суспензии и змульсии. Примерь! разбавителя для использования в водньїх растворах и суспензиях включают дистиллированную воду для иньекционного применения и физиологический солевой раствор.

Примерьі неводного разбавителя для применения в растворах и суспензиях включают растительнье масла, такие, как пропиленгликоль, полизтиленгликоль, оливковое масло и т.п., спиртьї, такие, как зтанол и тп. и

Полисорбат 80 (торговое название). Такие композиции могут также содержать такие добавки, как тонизирующее, антисептическое, увлажняющеєе, змульгирующее, диспергирующее стабилизирующее (например, лактоза), солюбилизирующее (или адьювант раствора) вещества и т.п. Зти композиции стерилизуют путем бактериального фильтрования через удерживающий бактерии фильтр, бактерицидного смешивания или облучения. В соответствии с другим вариантом можно использовать стерильно изготовленную твердую композицию, растворив ее перед применением в стерильной воде или стерильном иньекционном растворителе.

Итак, вьіше описань! соединения по настоящему изобретению и способь их получения, которне далее будут дополнительно иллюстрированьій более подробно со ссьлками на следующие ниже примерь». Однако зти примерь не ограничивают настоящее изобретение. Поскольку некоторье из исходньх соединений по настоящему изобретению являются новьіми соединениями, то дань примерь! способов их получения в виде ссьілочньїх примеров.

Ссьілочньй пример 1

В ЗЗмл дихлорметана растворяли 3,32г 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-она и 4,31мл тризтиламина, и к полученному раствору добавляли при перемешиваниий на ледяной бане 4,59г п-нитробензоилхлорида.

Реакционньійй раствор перемешивали при комнатной температуре еще 60 минут. Затем реакционньй раствор смешивали с насьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия и подвергали фазовому разделению.

Отделяли слой дихлорметана и промьвали его 1н. водньм раствором хлористоводородной кислоть! и насььщенньм водньмм раствором хлорида натрия (по одному разу каждьм раствором). Промьїтьїй указанньім образом слой осушали над безводньім сульфатом магния и затем концентрировали под пониженньї!м давлением.

Полученньй остаток перекристаллизовьявали из метилового спирта, получив в результате 5,68г 1-(4- нитробензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-она.

Физикохимические свойства: 1ІН-ЯМР (5 м,д, в СОСІ», внутренний стандарт ТМС): 2,17 (2Н, м), 2,90 (общ, ЗН), 4,1 (1Н), 6,7 (1Н, м), 7,2-7,55 (общ, 4Н), 7,78-8,15 (общ, ЗН)/

МС (ЕАВ): 311 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример 2

В смешанном растворителе, состоящем из 200мл диметилформамида и 100мл метилового спирта, растворяли 19,2г 1-(4-нитробензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-она, и к полученному раствору добавляли Змл никеля Ренея для осуществления гидрирования при нормальном давлений. После завершения абсорбции водорода реакционньій раствор фильтровали и концентрировали. Полученньій при зтом остаток растворяли в дихлорметане и затем промьвали насьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия.

Полученньій дихлорметановьй слой осушали над безводньім сульфатом магния и затем концентрировали под пониженньіїм давлением. Полученньй при зтом остаток перекристаллизовьівали из метилового спирта, получив в результате 15,5г 1-(4-аминобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-она.

Физикохимические свойства:

ІН-ЯМР (5 м,д, в СОСІз, внутренний стандарт ТМС): 2,15 (2Н, м), 2,90 (2Н, м), 4,05 (2Н), 6,45 (2Н, д), 6,77 (1Н, м), 7,0-7,35 (общ, 4Н), 7,88 (1Н, м).

МС (ЕАВ): 281 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример З

К раствору, полученному путем растворения 3,4г о-фенилбензойной кислотьі в З4мл дихлорметана, добавляли с перемешиванием при -157С 2,25мл оксалилхлорида и каталитически зффективное количество М,М- диметилформамида, и полученную смесь доводили до комнатной температурь в течение 2 часов и перемешивали еще 2 часа. Реакционньй раствор концентрировали под пониженньм давлением и три раза подвергали азеотропной обработке дихлорметаном. Полученньй при зтом остаток растворяли в З4мл дихлорметана, и полученньй раствор, перемешивая на ледяной бане, добавляли по каплям к 40мл дихлорметанового раствора, содержавшего 4.,0г 1-(4-аминобензоил)-2,3, 4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-она и

З,О0мл тризтиламина. Реакционньій раствор доводили до комнатной температурь! и продолжали перемешивать еще 120 минут. Полученньій реакционньій раствор смешивали с насьщенньім водньім раствором бикарбоната натрия и подвергали фазовому разделению. Отделяли дихлорметановьй слой и, осушив над сульфатом магния, концентрировали. Полученньй при зтом остаток перекристаллизовьівали из толуола, что дало в результате 5,82гГ 2-фенил-4-|(5-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1 Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида.

Физикохимические свойства: 1ІН-ЯМР (5 м д, в СОСІ», внутренний стандарт ТМС): 2,23 (2Н, м), 2,87 (2Н, м), 4,1 (2Н), 6,75 (1Н, м), 6,8-7,7 (общ, 15Н), 7,85 (1Н, м).

МС (ЕАВ): 461 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример 4

Используя о-(4-метилфенил)бензойную кислоту и 1-(4-аминобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5- он в качестве исходньїх материалов, повторяли процедуру ссьілочного примера 3, получив в результате 2-(4- метилфенил)-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил)у бензанилид.

Физикохимические свойства: 1ІН-ЯМР (5 м,д, в СОСІз, внутренний стандарт ТМС): 2,18 (2Н, м), 2,35 (ЗН, с), 2,88 (2Н, м), 4,1 (2Н), 6,72 (1Н, м), 6,85-7,7 (общ, 13Н), 7,85 (2Н).

МС (ЕАВ): 475 (МУ -- 1).

Пример 1

После растворения 500мг 2-фенил-2-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1- ил)карбонил|бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 15мл хлороформа и 1,5мл зтилацетата, полученньій раствор смешивали с 560мг бромида меди(іІї) и подвергали нагреву с обратньм холодильником в течение З часов при интенсивном перемешиваний. Охладив реакционньій раствор до комнатной температурь, отфильтровьшвали нерастворимье материаль), и полученньй фильтрат промьвали насьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия. Полученньійй органический слой осушали над безводньмм сульфатом магния, концентрировали под пониженньм давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумньй насос.

Полученное в результате твердое вещество растворяли в 12мл зтилового спирта, и полученньій раствор смешивали с 100мг тиомочевинь и подвергали З-часовому нагреву с обратньім холодильником. Во время зтого нагрева вьіпадали в осадок бесцветнье кристалльі. После охлаждения реакционного раствора на ледяной бане кристалль! отфильтровьвали и промьівали небольшим обьемем зтилового спирта, получив в результате 540мг 4-((2-амино-5,6-дигидро-4Н-тиазолої|5,4-4|11|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилидгидробромата.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 225076.

Данньсе злементного анализа (СзіНгаМа«О25:НВІ): « н о «у ВИ 95). 90) Ме) (9) 9)

Вьічислено 62, 4,2 13, ! 31 2 9,38 5,37 37

Найдено: 62, 44 13, 39 2 9,18 5,21 Бі 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 2,8-3,4 (общ, ЗН), 5,0 (1Н), 6,6-7,8 (общ, 16Н), 8,16 (1Н, м), 10,27 (1Н, с).

МС (ЕАВ): 517 (МУ -- 1).

Пример2

После растворения 500мг 2-фенил-2-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1- ил)карбонил|бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 15мл хлороформа и 1,5мл зтилацетата,

полученньій раствор смешивали с 560мг бромида медиції) и подвергали нагреву с обратньмм холодильником в течение З часов при интенсивном перемешиваний. Охладив реакционньій раствор до комнатной температурь, отфильтровьивали нерастворимье материаль. Полученньй фильтрат промьвали насьшщенньм водньм раствором бикарбоната натрия. Полученньійй органический слой осушали над безводньмм сульфатом магния, концентрировали под пониженньм давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумньйй насос.

Полученное в результате твердое вещество растворяли в смешанном растворителе, состоявшем из 10мл 2- пропилового спирта и 2мл метилового спирта, и полученньій раствор смешивали с 155мг гуанилтиомочевиньї и подвергали б-часовому нагреву с обратньм холодильником. Во время зтого нагрева вьшадали в осадок бесцветнье кристалль. После охлаждения реакционного раствора на ледяной бане кристалль отфильтровьівали и промьтвали небольшим обьемом холодного 2-пропилового спирта. Промьттье таким образом кристалль! перекристаллизовьшшвали из метилового спирта, получив в результате 452мг «4-((2-гуанидино-5,6- дигидро-4Н-тиазолої5,4-4|/1|бензазепин-б-ил)/карбонил|-2-фенилбензанилидгидробромата.

Физикохимические свойства;

Температура плавления 225076.

ІН-ЯМР (6 м.д. в ДМСО-йб, внутренний стандарт ТМС): 2,9-3,5 (общ, ЗН), 4,95 (1Н), 6,7-7,8 (общ, 16Н), 8,18 (общ, 5Н), 10,32 (1Н, с).

МС (ЕАВ): 559 (МУ -- 1).

Пример З

Повторяли реакцию примера 1, за исключением того, что в качестве исходного материала использовали 470мг 2-(4-метилфенил)-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида, полученньй реакционньй раствор концентрировали, и остаток подвергали фазовому разделению, использовав зтилацетат и водньй раствор бикарбоната натрия. Отделяли зтилацетатньй слой, осушали его над сульфатом магния и затем концентрировали. Полученньй при зтом остаток пе-рекристаллизовьввали из зтилацетата, получив в результате

З358мг 4-((2-амино-5,6-дигидро-4Н-тиазолої|5,4-41/1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-(4-метилфенил)бензанилида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 161-16370.

Данньсе злементного анализа (Сз2НгєМаО25)

С(бб) Н(бб) М(9в) З(Ув)

Вьчислено: 72,43 4,94 10,56 6,04

Найдено: 72,32 485 10,52 5,78

ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йв, внутренний старндарт ТМС): 2,27 (ЗН, с), 3,07 (2Н), 5,0 (1Н), 6,72 (1Н, м), 6,8-7,7 (общ, 14Н), 8,18 (1Н, м), 10,29 (1Н, с).

МС (ЕАВ): 531 (МУ -- 1).

Пример 4

Используя 40Омг 2-(4-метилфенил)-2-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1- ил)карбонил|бензанилида в качестве исходного материала, повторяли процедуру примера 2, получив в результате 392мг 4-(2-гуанидино-5,6-дигидро-4Н-тиазолої|5,4-4|/1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-(4-метилфенил)- бензанилидгидробромата.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 2230760.

Данньсе злементного анализа (СззНгвМеО25:НВг):

С(9б) Н(ЗУв) М(ов) (90) ВУ)

Вьчислено: 60,54 4,47 12,86 4,91 12,23

Найдено: 60,35 4,49 12,72 4,73 12,08

ІН-ЯМРЕ (5 м.д. в ДМСО-дв, внутренний стандарт ТМС): 2,27 (ЗН, с), 3,30 (общ, ЗН), 6,7-7,8 (общ, 15Н), 7,92 (общ, АН), 8,22 (1Н, м), 10,29 (1Н, с).

МС (ЕАВ): 573 (МУ -- 1).

Пример 5

После растворения 400мг 2-фенил-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 15мл хлороформа и 2мл зтил-ацетата, полученньій раствор смешивали с 390мг бромида меди(Ії) и подвергали З-часовому нагреву с обратньм холодильником при интенсивном перемешиваниий. Охладив реакционньй раствор до комнатной температурь, удаляли путем фильтрования нерастворимье материальі. Полученньій фильтрат промьівали насьщенньім водньім раствором бикарбоната натрия. Полученньй органический слой осушали над безводньм сульфатом магния, концентрировали под пониженньм давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумньй насос.

Полученное в результате твердое вещество растворяли в 20мл 2-пропилового спирта, и полученньій раствор смешивали с 372мг 4-имидазолилтиосоацетамидгидрохлоридом и подвергали 24-часовому нагреву с обратньім холодильником. Охладив реакционньй раствор до комнатной температурь, отгоняли растворитель и полученньй остаток смешивали с хлороформом и насьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия для отделения полученного органического слоя, которьій затем промьівали водой и насьщенньім водньім раствором хлорида натрия, осушали над безводньім сульфатом магния, после чего удаляли из него растворитель путем отгонки под пониженньм давлением. Полученньй в результате остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с злюированием смесью (25:11) хлороформ-метиловьй спирт. Полученньій злюат в хлороформе смешивали с 5мл смеси 4н хлористоводородная кислота-зтилацетат, удаляли путем отгонки растворитель, и полученньій при зтом остаток перекристаллизовьвали из смеси зтиловьій спирт-дизтиловьій зфир, получив в результате 262мМг 4 -((2-(4-имидазолилметил)-5,6-дигидро-4Н-тиазолої|5,4-а111|бензазепин-б-ил)карбонил|-2- фенилбензанилида 2НСЇІ.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 192-19576.

Данньсе злементного анализа (Сз5Н27М5О025:2НСІ ЗНО):

С(9б) Н(бв) М(ов) (905) Сі(Оо)

Вьчислено: 61,67 4,73 10,27 4,70 10,40

Найдено: 61,82 4,37 10,27 4,79 10,30 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 3,04 (1Н, м), 3,37 (2Н, м), 4,56 (2Н, с), 5,00 (ІН, м), 6,78 (ІН, д),, 6,90 (2Н, д), 7,08 (1Н, т), 7,25-7,69 (общ, 14Н), 8,29 (1Н, д), 10,35 (1Н, с), 14,59 (1Н, с).

МС (ЕАВ): 58 2 (МУ -- 1).

Пример 6

Физикохимические свойства:

Температура плавления 197-20070.

Данньсе злементного анализа (СзвНгоМ5025:2НСІ1-1,5Н20):

С(9б) Н(бв) М(ов) (905) Сі(Оо)

Вьчислено: 62,97 4,82 10,20 4,67 10,33

Найдено: 62,75 4,62 10,24 4,73 9,99

ТН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-дв, внутренний стандарт ТМС): 2,56 (ЗН, с), 3,05 (1Н, м), 3,36 (2Н, м), 4,48 (2Н, с), 5,00 (1Н, м), 6,79 (1Н, д), 6,90 (2Н, д), 7,09 (1Н, т), 7,25- 7,58 (общ, 1З3Н), 8,33 (ІН, д), 10,34 (1Н, с), 14,20 (1Н, с).

МС (ЕАВ): 596 (М" -- 1).

Пример 7

Используя 400мг 2-фенил-4"-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида и 37Омг 2-пиридилтиоацетамидгидрохлорида, повторяли процедуру примера 5, и полученное свободное основание перекристаллизовьвали из смеси хлороформ-дизтиловьй зфир, получив в результате Зб0Омг 2-(2-(2- пиридилметил)-5,6-дигидро-4Н-тиазолої5,4-4|/11|-бензазепин-б-илікарбонил|-2-фенилбензанилида.

Физикохимические свойства;

Температура плавления 215-21876.

Данньсе злементного анализа (Сз7НгвМаО»25):

С(9б) Н(б) М(бвю) (95)

Вьчислено: 74,98 4,76 9,45 5.

Найдено: 74,69 4,68 9,2 5,39 1ІН-ЯМР (5 м.дю в СОСІз, внутренний стардарт ТМС): 3,10 (2Н, м), 3,49 (1Н, м), 4,56 (2Н, с), 5,17 (1Н, дд), 6,66 (ТН, д), 6,85 (1Н, д), 6,96-7,10 (5Н, м), 7,22-7,49 (общ, 8Н), 7,46 (1Н, т), 7,53 (1Н, т), 7,61 (1Н, т), 7,86 (1Н, д), 8,42 (ІН, д), 8,63 (1Н, д).

МС (ЕАВ): 593 (МУ -- 1),

Пример 8

Используя 400мг 2-фенил-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида и 400мг

З-пиридилтиосацетамидгидрохлорида, повторяли процедуру примера 5, получив в результате 100мг 4'-(2-(3- пиридилметил)-5,6-дигидро-4Н-тиазолої5,4-4|/1|бензазепин-б-илІікарбонил|-2-фенилбензанилидгидрохлорида - в виде аморфного твердого вещества.

Физикохимические свойства: 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йвє, внутренний стандарт ТМС): 3,03 (1Н, м), 3,29 (2Н, м), 4,66 (2Н, с), 4,99 (1Н, д), 6,78 (ТН, д), 6,89 (2Н, д), 7,08 (1Н, т), 7,25-7,58 (общ, 12Н), 8,03 (1Н, т), 8,25 (1Н, д), 8,60 (1Н, д), 8,85 (1Н, д), 9,04 (1Н, с), 10,32 (1Н, с).

МС (ЕАВ): 593 (МУ -- 1),

Пример 9

Используя 400мг 2-фенил-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида и 337мг 4-морфолинобутантиоамидгидрохлорида, повторяли процедуру примера 5, и полученньй остаток перекристаллизовьшвали из смеси метиловьй спирт-дизтиловьій зфир, получив в результате Збомг 4'-(2-(3- морфолинопропил)-5,6-дигидро-4Н-тиазолої|5,4-91/1|бенз-азепин-б-ил|карбонил|-2- фенилбензанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 2115-2186.

Данньсе злементного анализа (СзвНзєМаОз5:2НСІ-1,6НгО):

С(9дв) Н(бв) М(Ов) (90). СІ(Оо)

Вьічислено: 62,48 5,68 7,67 4,39 9,71

Найдено: 62,13 5,59 7,45 4,38 9,16 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йдв, внутренний стандарт ТМО): 2,27 (2Н, м), 3,06-3,29 (общ, 9Н), 3,45 (2Н, м), 3,85 (1Н, м), 3,85 (ЗН, м), 3,95 (2Н, м), 5,00 (1Н, м), 6,79 (1Н, д),, 6,90 (2Н, д), 7,08 (ТН, т), 7,25-7,57 (общ, 12Н), 8,25 (1Н, д), 10,34 (1Н, с).

МС (ЕАВ): 629 (МУ -- 1).

Пример 10

Используя 400мг 2-фенил-4"-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида и З0Омг диметиламинозтилтиомочевинагидрохлорида, а также зтиловьій спирт в качестве растворителя в реакции, повторяли процедуру примера 5, и полученньй остаток перекристаллизовьшшали из смеси зтилацетат- дизтиловьй зфир, получив в результате З00мг 4-((2-диметиламинозтиламино-5,6-дигидро-4Н-тиазолої|5,4-41|11- бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилида 2НСЇ.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 187-190270.

Данньсе злементного анализа (Сз5НззМ5О25:2НСЇІ:-ЗНзоО):

С(9б) Н(бв) М(бс) (90) СІ(Ув)

Вьчислено: 58,82 5,8 9,80 4,49 9,92

Найдено: 58,60 5,40 9,73 4,53 9,51 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йдв, внутренний стандарт ТМС): 2,85 (6Н, с), 3,02 (2Н, м), 3,19 (1Н, м), 3,37 (2Н, т), 3,76 (2Н, м), 4,97 (1Н, м), 6,74 (1Н, д), 6,93 (2Н, д), 7,04 (1Н, т), 7,24-7,48 (общ, 12Н), 8,24 (1Н, д), 10,35 (1Н, с), 10,59 (ТН, с).

МС (ЕАВ): 514 (МУ -- 1).

Пример 11

Используя 400мг 2-фенил-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида и 204мг диметиламинотиоацетамидгидрохлорида, повторяли процедуру примера 5, получив в результате 167мг 4-((2- диметиламино-5,6-дигидро-4Н-тиазолої5,4-941/1|бензазепин-б-ил)укарбонил|-2-фенилбензанилидгидрохлорида в виде аморфного твердого вещества.

Физикохимические свойства:

ІН-ЯМР (6 м.д. в ДМСО-ав, внутренний стандарт ТМС): 3,04 (1Н, м), 3,12 (6Н, с), 3,29 (2Н, д), 4,96 (1Н, м), 6,73 (1Н, д), 6,92 (2Н, д), 7,04 (1Н, т), 7,24-7,58 (общ, 12Н), 8,24 (1Н, д), 10,33 (1Н, с).

МС (ЕАВ): 545 (МУ -- 1).

Пример 12

Используя 400мг 2-фенил-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида и 285мг диметиламинобутантиоамидгидрохлорида, повторяли процедуру примера 5, получив в результате 212мг 4-((2-(3- диметиламинопропил)-5,6-дигидро-4Н-тиазолої|5,4-4|/1|бензазєпин-б-илікарбонилі|-2- фенилбензанилидгидрохлорида в виде аморфного твердого вещества.

Физикохимические свойства: 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-дв, внутренний стандарт ТМО): 2,19 (2Н, м), 2,79 (ВН, с), 3,10 (ЗН, м), 3,18 (2Н, т), 3,27 (2Н, м), 5,04 (1Н, м), 6,77 (1Н, д),, 6,90 (2Н, д), 7,08 (1Н, т), 7,25-7,58 (общ, 12Н), 8,35 (1Н, д), 10,33 (1Н, с).

МС (ЕАВ): 587 (М" -- 1).

Пример 13

Используя 400мг 2-фенил-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида и 185мг 2-карбоксипропантиоамида, повторяли процедуру опримера 5, и полученное свободное основание перекристаллизовьвали из смеси метиловьй спирт-дизтиловьйй зфир, получив в результате 186мг 42-((2-метил- 5,6-дигидро-4Н-тиазолої5,4-41/1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 1165-1680.

Данньсе злементного анализа (Сз2Н25МеО25:4Н20):

С(9в) Н(в) М(9вє) (о)

Вьчислено: 73,52 497 8,04. 613

Найдено: 73,35 5,08 7,56 5,88

ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-айв, внутренний стандарт ТМС): 2,75 (ЗН, с), 3,07-3,19 (2Н, м), 3,55 (1Н, м), 5,20 (1Н, м), 6,65 (1Н, д), 6,85 (2Н, д), 6,96-6,99 (ЗН, м), 7,01-7,85 (общ, 9Н), 8,38 (1Н, д), 8,39 (1Н, д).

МС (ЕАВ): 516 (МУ -- 1).

Пример 14 (1) После растворения 461мг 2-фенил-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин-1- ил)карбонил|бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 14мл хлороформа и 1,4мл зтилацетата, полученньій раствор смешивали с 56б0мг бромида меди (І) и подвергали З-часовому нагреву с обратньм холодильником при интенсивном перемешиваний. Охладив реакционньій раствор до комнатной температурь, удаляли путем фильтрования нерастворимье материаль. Полученньй фильтрат промьвали насьщенньм водньім раствором бикарбоната натрия. Полученньій органический слой осушали над безводньм сульфатом магния, концентрировали под пониженньїм давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумньй насос.

Полученное в результате твердое вещество растворяли в 12мл 2-пропилового спирта, и полученньій раствор смешивали с 220мг фталимидотиоацетамида и подвергали 6б-часовому нагреву с обратньмм холодильником. Во время зтого нагрева вьіпадали в осадок бесцветнье кристалльі. Охладив реакционньй раствор на ледяной бане, кристалльї отфильтровьшвали и промьували небольшим обьемом холодного 2-пропилового спирта, получив в результате Атом 4 -((2-фталимидометил-5,6-дигидро-4Н-тиазолої5,4-4|/1|бензазепин-б-ил) карбонил|-2- фенилбензанилида.

Физикохимические свойства: 1ІН-ЯМР (5 м.д. в СОСІз, внутренний стандарт ТМС): 2,8-3,8 (общ, ЗН), 5,21 (2Н, с), 6,64 (1Н, дд), 6,75-8,1 (общ, 19Н), 8,40 (1Н, дд).

МС (ЕАВ): 661 (МУ -- 1). (2) После суспендирования 390мг 4-(2-фталимидометил-5,6-дигидро-4Н-тиазоло|5,4-4|/1|бензазепин-6- ил)карбонил|-2-фенилбензанилида в 20мл метилового спирта, полученную суспензию смешивали с 1,2мл смешанного растворителя, состоявшего из 40 массовьїх частей метиламина и 60 массовьх частей метилового спирта, и перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и полученньій остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метиловьй спирт - 20:11). Полученное при зтом твердое вещество растворяли в 3,5мл метилового спирта, и полученньій раствор смешивали с раствором 4н. хлористоводородная кислота-зтилацетат и затем с ацетонитрилом для обеспечения образования осадка. Образовавшийся осадок отфильтровьшали и промьшали небольшим обьемом ацетонитрила, получив в результате 200мг 4-(2-аминометил-5,6-дигидро-4Н-тиазолої|5,4-4|/1|бензазепин-6- ил)карбонил|-2-фенилбензанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Чистота после ВЗЖХ: 29695; 005-807 М (Тозоп).

1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 2,51 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 3,36 (общ, 2Н), 4,47 (2Н, с), 5,02 (1Н), 6,85 (2Н), 7,11 (1Н, т), 7,2-7,7 (общ, 13Н), 7,9 (1Н), 8,45 (1Н, д), 8,81 (2Н), 10,35 (1Н, с).

МС (РАВ): 531 (МУ -- 1).

Пример 15

Используя 400мг 2-фенил-4"-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида и З0Омг

Физикохимические свойства:

Чистота после ВЗЖХ: 29195; 005-807 М (Тозоп). 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йвє, внутренний стандарт ТМС): 3,05 (1Н, м), 3,40-3,37 (общ, 6Н), 5,01 (1Н, м), 6,77 (1Н, д), 6,91 (2Н, д), 7,09 (1Н, т), 7,25-7,58 (общ, 12Н), 8,14 (1Н, шир,), 8,38 (1Н, д), 10,33 (1Н, с).

МС (ЕАВ): 545 (МУ -- 1).

Пример 16

Используя 400мг 2-фенил-4"-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида и 376бмг 4-фталимидобутантиоамида, повторяли процедуру примера 14 и получили, использовав смесь зтиловьїй спирт- зтилацетат в качестве растворителя для перекристаллизации, 193мг 4-|(З-аминопропил-5,6-дигидро-4Н- тиазолої|5,4-4|/1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 1185-1880.

Данньсе злементного анализа (СзаНзоМаО25:НСІ-НгО):

С(9б) Н(бв) М(бс) (90) СІ(Ув)

Вьчислено: 62,50 5,29 8,41 6,39 7,90

Найдено: б2,27 5,09 8,51 5,17 8,15 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-дв, внутренний стандарт ТМО): 2,09 (2Н, м), 2,97 (2Н, м), 3,05 (1Н, м), 3,10 (1Н, т), 3,34 (2Н, м), 5,01 (1Н, м), 6,77 (1Н, д), 6,89 (2Н, д), 7,08 (1Н, т), 7,26-7,58 (общ, 12Н), 7,99 (2Н, шир.), 8,33 (1Н, д), 10,33 (ТН, с).

МС (ЕАВ): 559 (МУ -- 1).

Пример 17

После растворения 17бмг трет-бутоксикарбонилглицина, 205мг 1-гидроксибензтриазола и 0, 15мл М- метилморфолина в З3,5мл дихлорметана к полученному раствору добавляли с перемешиванием на ледяной бане 192мг 1-зтил-3-(2-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид, смесь доводили до комнатной температурь и перемешивали 60 минут. К зтому реакционному раствору, опять охлажденному на ледяной бане, добавляли по каплям 4мл дихлорметана, в котором уже бьло растворено 400мг 4-((2-амино-5,6-дигидро-4Н-тиазоло|5,4- а|ПІбензазепин-б-ил)укарбонил|-2-фенилбензанилидгидробромида, оописанного в опримере 1, и 0,10Змл тризтиламина, после чего смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционньій раствор смешивали с водой, перемешивали 60 минут и затем подвергали фазовому разделению. Отделяли слой дихлорметана, промьшвали его насьщенньм водньим раствором бикарбоната натрия и насьищщенньм водньм раствором хлорида натрия (один раз каждьм раствором) и затем осушали над безводньм сульфатом магния.

Удалив путем отгонки растворитель, полученньій в результате остаток суспендировали в З мл метилового спирта. Охлаждая на ледяной бане, суспензию смешивали с 4,4мл смеси 4 н. хлористоводородная кислота- диоксан и перемешивали в течение З часов. После зтого реакционньй раствор концентрировали, и полученньй при зтом остаток перекристаллизовьшвали из 2-пропилового спирта, получив в результате 250мг 4-(2- глициламино-5,6-дигидро-4Н-тиазоло|5,4-4|11|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилидгидрохлорида 2- пропилового спирта.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 2230760.

Данньсе злементного анализа (СззіНг7МеОз5: НОСІ: СзНавоО):

С(9б) Н(б) М(бє) 5(90) Сов)

Вьчислено: 64,51 15,41 10,45 4,78 5,29

Найдено: 64,35 519 10,20 4,80 510 1ІН-ЯМР (6 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 1,04 (6Н, д), 3,80 (1Н, м), 5,05 (1Н), 6,7-7,8 (общ, 16Н), 8,24 (1Н, дд), 10,30 (1Н, с).

МС (ЕАВ): 574 (МУ -- 1).

Пример 18

После растворения 500мг 2-фенил-2-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1- ил)карбонил|бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 15мл хлороформа и 1,5мл зтилацетата, полученньій раствор смешивали с 560г бромида меди(Ії) и подвергали нагреву с обратньм холодильником в течение З часов при интенсивном перемешиваний. Охладив реакционньій раствор до комнатной температурь, удаляли путем фильтрования нерастворимье материаль. Полученньй фильтрат промьвали насьщенньм водньім раствором бикарбоната натрия. Полученньій органический слой осушали над безводньм сульфатом магния, концентрировали под пониженньїм давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумньй насос.

Полученное в результате твердое вещество растворяли в 10мл ацетонитрила, и полученньій раствор смешивали с 750мг карбоната калия и 510мг ацетоамидингидрохлорида и подвергали 90-минутному нагреву с обратньім холодильником при интенсивном перемешиваниий. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температурьї удаляли путем фильтрования нерастворимье материаль), после чего отгоняли под пониженньім давлением растворитель. Полученньй остаток растворяли в хлороформе, после чего полученньій раствор промьшвали водой и осушали над безводньм сульфатом магния. После отгонки растворителя полученньй остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метиловьй спирт - 20:1), получив в результате, в порядке злюирования, 4"-|(2-метил-5,6-дигидро-4Н-оксазолої|4,5-4|/1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2- фенилбензанилид и 4 ((2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазолої4,5-4|/1|бензазепин-б-ил)карбонилі|-2-

фенилбензанилид. 4-((2-Метил-5,6-дигидро-4Н-оксазоло|4,5-411/1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилид перекристаллизовьівали из зтилацетата, получив в результате 40мг кристаллов (пример 18(1)). 4-((2-Метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої|4,5-41(1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилид растворяли в мл зтилового спирта, полученньійй раствор смешивали с 0,19мл смеси 4н. хлористоводородная кислота- зтилацетат и охлаждали на ледяной бане, после чего отфильтровьвали вьіпавшие при зтом в осадок кристалль! и промьшвали их небольшим обьемом зтилового спирта, получив в результате 220мг 4-((2-метил-1,4,5,6- тетрагидроимидазої|4,5-41/1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилидгидрохлорида (пример 18(2)).

Физикохимические свойства; 4-((2-Метил-5,6-дигидро-4Н-оксазоло|4,5-411/1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилид

Температура плавления 234-236"60. 1ІН-ЯМР (5 м.д. в СОСІз, внутренний стандарт ТМС): 2,57 (ЗН, с), 2,90 (2Н, м), 3,27 (1Н, м), 5,17 (1Н, м), 6,66 (ТН, д), 6,8-7,0 (общ, 6Н), 7,23 (1Н), 7,3-7,6 (общ, 8Н), 7,7-7,9 (общ, 2Н).

МС (ЕАВ): 500 (МУ -- 1). (СІ): 499 (МУ).

МС вьсокого разрешения (РАВ):

Найдено: 500,200597

Вьічислено: 500,197417

Змпирическая формула Сз2Нг5МзОз. 4-((2-Метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої|4,5-41(1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилидгидрохлорид

Температура плавления 2230760. 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йє, внутренний стандарт ТМС): 2,70 (ЗН, с), 2,99 (1Н, т), 3,17 (2Н, м), 4,99 (1Н, м), 6,8- 7,0 (общ, ЗН), 7,14 (1Н, т), 7,2-7,7 (общ, 12Н), 8,02 (1Н, д), 10,31 (1Н, с), 14,6 (общ, 2Н).

МС (ЕАВ): 499 (МУ -- 1). (СІ): 498 (МУ).

МС вьсокого разрешения (РАВ):

Найдено: 499,215808

Вьічислено: 499,213401

Змпирическая формула Сз2НовіМаО».

Пример 19

После растворения 8в0Омг 2-(4-метилфенил)-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1- ил)карбонил|бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 24мл хлороформа и 2,4мл зтилацетата, полученньій раствор смешивали с 560г бромида медий(Ії) и подвергали нагреву с обратньм холодильником в течение З часов при интенсивном перемешиваний. Охладив реакционньій раствор до комнатной температурь, удаляли путем фильтрования нерастворимье материаль. Полученньй фильтрат промьвали насьщенньм водньмм раствором бикарбоната натрия. Полученньій органический слой осушали над безводньм сульфатом магния, концентрировали под пониженньїм давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумньй насос.

Полученное в результате твердое вещество растворяли в 1бмл ацетонитрила, и полученньйй раствор смешивали с 1,17г карбоната калия и в800мг ацетоамидингидрохлорида и подвергали 120-минутному нагреву с обратньім холодильником при интенсивном перемешиваниий. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температурьї удаляли путем фильтрования нерастворимье материальі, после чего оттоняли под пониженньм давлением растворитель. Полученньй остаток растворяли в хлороформе, после чего полученньій раствор промьшвали водой и осушали над безводньм сульфатом магния. После отгонки растворителя полученньй остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метиловьй спирт - 30:1), получив в результате, в порядке злюирования, 2-(4-метилфенил)-2-|(2-метил-5,б-дигидро-4Н-оксазолої4,5- а|1|бензазепин-б-ил)укарбонил|бензанилид (пример 194(1)) и 2-(4-метилфенил)-7-|((2-метил-1,4,5,6- тетрагидроимидазої|4,5-41/1|бензазепин-б-ил)карбонил|бензанилид. 2-(4-Метилфенил)-2-(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-4|/1|бензазепин-б-ил)карбонил|бензанилид растворяли в 1О0мл зтилового спирта, полученньій раствор смешивали с 0,37мл смеси 4н хлористоводородная кислота-зтилацетат и охлаждали на ледяной бане, после чего отфильтровьввали вьіпавшие при зтом в осадок кристалльь и промьвали их небольшим обьемом озтилового спирта, получив в результате 500мг 2-(4- метилфенил)-4-((2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-41/1|бензазепин-6б-ил) карбонил|бензанилидгидрохлорида (пример 19(2)).

Физикохимические свойства: 2-(4-Метилфенил)-2-(2-метил-1,4,5,3-тетрагидроимидазої4,5-41/1|бензазепин-6- ил)карбонил|бензанилидгидрохлорид

Температура плавления 220-22376.

ІН-ЯМР (5 мд, в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 2,25 (ЗН, с), 2,67 (ЗН, с), 3,02 (1Н, м), 3,16 (2Н, м), 4,99 (1Н, м), 6,8-7,0 (общ, ЗН), 7,15 (общ, ЗН), 7,2-7,6 (общ, 9Н), 8,04 (1Н, д), 10,33 (1Н, с), 14,6 (общ, 2Н).

МС (ЕАВ): 513 (МУ -- 1).

Пример 20

После растворения 40Омг 2-фенил-2-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1- ил)карбонил|бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 15мл хлороформа и 2мл зтилацетата, полученньій раствор смешивали с 390г бромида меди(ІІ) и подвергали нагреву с обратньм холодильником в течение З часов при интенсивном перемешиваний. Охладив реакционньій раствор до комнатной температурь, удаляли путем фильтрования нерастворимье материаль. Полученньй фильтрат промьвали насьщенньм водньім раствором бикарбоната натрия. Полученньій органический слой осушали над безводньм сульфатом магния, концентрировали под пониженньїм давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумньй насос.

Полученное в результате твердое вещество растворяли в 20мл ацетонитрила, и полученньій раствор, смешивали с 1,1г карбоната калия и 371мг зтилкарбамидинкарбоната и подвергали 1-часовому нагреву с обратньм холодильником при интенсивном перемешиваний. После фильтрования реакционного раствора из полученного фильтрата отгоняли растворитель, и полученньй остаток смешивали с насьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия и хлороформом для отделения органического слоя, которьій затем промьівали водой и насьщенньм водньім раствором хлорида натрия и осушали над безводньім сульфатом магния. После отгонки растворителя под пониженньім давлением полученньій остаток подвергали колоночной хроматографий на силикагеле с злюированием смешанньм растворителем хлороформ-метиловьй спирт (20:1). Полученньй злюат смешивали с 5мл смеси 4н хлористоводородная кислота-зтилацетат и охлаждали на ледяной бане, после чего отфильтровьшали вьшпавшие в осадок кристалльй и подвергали их перекристаллизации, использовав зтиловьій спирт в качестве растворителя для перекристаллизации, и в результате получили 248мг 4-(2-зтил- 1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-41|/1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 2230760.

Данньсе злементного анализа (СззНовМаО»: НОСІ 6вНгО):

С(двб) н(в) М(ов) Св)

Вьчислено: 68,59. Ч/5,62 9,69 6,13

Найдено: 68,28 5,54 9,62 6,48 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 1,38 (ЗН, т), 2,99 (1Н, т), 3,08 (2Н, кв), 3,12 (2Н, м), 4,98 (1Н, м), 6,76 (1Н, д), 6,93 (2Н, д), 7,14 (1Н, т), 7,26-7,58 (общ, 12Н), 8,13 (1Н, д), 10,31 (1Н, с), 14,70 (1Н, шир.).

МС (ЕАВ): 513 (МУ -- 1).

Пример 21

Используя 400мг 2-фенил-2-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида, 597мг пропилкарбамидинкарбоната и 1,2г карбоната калия, повторяли процедуру примера 20 получив в результате (с использованием в качестве растворителя для перекристаллизации смеси зтилаце-татзтиловьй спирт) 243мг 4"- ((г-пропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-4111|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 2230760.

Данньсе злементного анализа (СзаНзоМаО2: НОСІ 2НгО):

С(двб) н(в) М(ов) Сов)

Вьчислено: 68,16 5,89 9,35 5,92

Найдено: 68,86 5,61 9,62 6,00 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-дв, внутренний стандарт ТМС): 1,00 (ЗН, т), 1,80 (2Н, кв), 2,99 (ЗН, м), 3,56 (2Н, м), 4,99 (1Н, м), 6,86 (1Н, д), 6,93 (2Н, д), 7,13 (1Н, т), 7,23-7,58 (общ, 12Н), 8,08 (1Н, д), 10,32 (1Н, с), 14,60 (1Н, шир.).

МС (ЕАВ): 527 (МУ -- 1).

Пример 22

Используя 400мг 2-фенил-2-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида, 576мг бензилкарбамидинкарбоната и 740мг карбоната калия, повторяли процедуру примера 20, получив в результате (с использованием в качестве растворителя для перекристаллизации смеси зтилацетат-зтиловьїй спирт) 225мМг 4 -((2-бензил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої|4,5-4|/1|бензазепин-б-ил)укарбонил|-2-фенилбензанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 2230760.

Данньсе злементного анализа (СзвНзоМаО2: НСІ-1,5Н20):

С(дб) Н(б) М(9Ув) СОв)

Вьічислено: 71,52 5,37 8,78 5,56

Найдено: 71,55. .Д522 8,82 5,59

ІН-ЯМР (6 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 2,97 (1Н, м), 3,09 (2Н, м), 3,41 (2Н, с), 4,96 (1Н, м), 6,86-7,58 (общ, 22Н), 8,14 (1Н, д), 10,32 (1Н, с), 15,00 (1Н, шир.).

МС (ЕАВ): 5 75 (МУ -- 1).

Пример 23

Используя 400мг 2-фенил-2-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида, 585мМг циклопропилкарбамидинкарбоната и 75О0мг карбоната калия, повторяли процедуру примера 20 получив в результате (с использованием в качестве растворителя для перекристаллизации смеси зтилацетат-зтиловьй спирт) 21т6мг 4-((2-циклопропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-4|/1|бензазепин-б-ил)карбонилі|-2- фенилбензанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 2230760.

Данньсе злементного анализа (СзаНовМаО»: НОСІ 1,5Н20)

С(9о) Н(Ув) М(бє) Сов)

Вьчислено: 69,44 5,48 9,53 6,03

Найдено: 69,10 5,39 942 615

ІН-ЯМР (6 м.д. в ДМСО-дв, внутренний стандарт ТМС): 1,28-1,37 (общ, 4Н), 1,99 (1Н, м), 2,96 (1Н, м), 3,09 (ТН, м), 4,96 (1Н, м), 6,83 (1Н, д),, 6,94 (2Н, д), 7,12 (1Н, т), 7,21-7,58 (общ, 12Н), 8,17 (1Н, д), 10,33 (1Н, с), 14,60 (1Н, шир.).

МС (ЕАВ): 525 (М" -- 1).

Ссьілочньй пример 5

Используя о-метилбензойную кислоту и 1-(4-аминобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-он.- в качестве исходньїх материалов, повторяли процедуру ссьілочного примера 3, и в результате получили 2-метил- 4 -((5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилид.

Физикохимические свойства:

ІН-ЯМР (5 м.д. в СОСІіз, внутренний стандарт ТМС): 2,47 (ЗН, с), 2,90 (2Н, м), 4,1 (2Н), 6,8 (1Н, м), 7,1-7,7 (общ, ТОН), 7,82 (2Н).

МС (ЕЇ): 398 (МУ).

Ссьілочнье примерь 6-11

Следующие ниже соединения бьіли получень! так же, как описано в ссьілочном примере 5.

Ссьілочньй пример 6 2-Изопропил-4--|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)укарбонил|бензанилид

Ссьілочньй пример 7 2-Метокси-2-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилид

Ссьілочньй пример 8 2-Зтокси-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилид

Ссьілочньй пример 9 2-Изопропилокси-4--|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-і-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилид

Ссьілочньй пример 10 2-Метил-4-|((5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|фенилацетоанилид

Ссьілочньй пример 11 2-Метокси-2-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|фенилацетоанилид

Ссьілочньй пример 12

В 17мл дихлорметана растворяли 1,67г 2'-метоксидифен-4-илкарбоновой кислоть, и к полученному раствору добавляли с охлаждением на ледяной бане 0,95мл оксалилхлорида и каталитически зффективное количество диметилформамида, после чего полученную смесь доводили до комнатной температурь. Убедившись в окончаний пенообразования, концентрировали реакционньй раствор под пониженньм давлением и дваждь! подвергали его азеотропной обработке толуолом. Полученньй в результате остаток растворяли в 8,4мл дихлорметана, и полученньй раствор добавляли по каплям, с охлаждением на ледяной бане, к раствору, полученному растворением 1,0г 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина и 1,53мл тризтиламина в 1Омл дихлорметана. Реакционньй раствор подогревали до комнатной температурь и перемешивали еще 1 час.

Полученньій реакционньй раствор смешивали с водой и подвергали фазовому разделению для отделения дихлорметанового слоя, которьій затем промьівали 0,5н хлористоводородной кислотой и насьщщенньім водньм раствором бикарбоната натрия и осушали над безводньм сульфатом магния. После отгонки растворителя полученньй остаток кристаллизовали из толуола, получив в результате 1,65г 1-(2-метоксидифен-4-ил-карбонил)-

Б-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина в виде неочищенньх кристаллов.

Физикохимические свойства: 1ІН-ЯМР (5 м.д. в СОСІз, внутренний стандарт ТМС): 2,17 (2Н, м), 2,93 (2Н, м), 3,75 (ЗН, с), 6,7-7,7 (общ, 8Н), 7,79 (1Н, д), 7,89 (2Н), 8,2 (1Н, д).

МС (ЕЇ): 371 (МУ.

Пример 24

После растворения 2,0г 2-метил-7-|((5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из ЗОмл хлороформа и Змл зтилацетата, полученньїій раствор смешивали с 2,47г бромида меди(І) и подвергали З-часовому нагреву с обратньм холодильником при интенсивном перемешиваний. Охладив реакционньй раствор до комнатной температурь, удаляли путем фильтрования нерастворимье материаль. Полученньй при зтом фильтрат промьвали насьшщенньм водньм раствором бикарбоната натрия. Полученньй органический слой осушали над безводньм сульфатом магния, концентрировали под пониженньм давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумньй насос.

Полученное в результате твердое вещество растворяли в ЗО0мл хлороформа, и полученньій раствор смешивали с 2,37г ацетамидингидрохлорида и 4,86г карбоната калия и подвергали 20-часовому нагреванию с обратньім холодильником в струе аргона. Полученньій реакционньій раствор смешивали с водой и подвергали фазовому разделению для отделения органического слоя, которьій затем осушали над безводньм сульфатом магния.

После удаления растворителя путем перегонки под пониженньм давлением полученньй остаток кристаллизовали из толуола, получив в результате 1,41г 2-метил-2-|(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої|4,5- а|ПІбензазепин-б-ил)карбонил|бензанилида. Часть (1,0г) зтого соединения растворяли в 10 мл зтилового спирта, смешивали с 0,8бмл смеси 4н хлористоводородная кислота-зтилацетат и перекристаллизовьввали, получив в результате 8бомг 2-метил-2-(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-4|/1|бензазепин-6- ил)карбонил|бензанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 2230760. 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 2,33 (ЗН, с), 2,70 (ЗН, с), 3,00 (2Н, т), 5,0 (1Н, м), 6,99 (2Н, д), 7,14 (1Н, т), 7,27 (1Н, т), 8,17 (1Н, д), 10,40 (1Н, с), 14,9 (ІН, шир.).

МС (ЕАВ): 437 (МУ -- 1).

Пример 25

Из 2,0г 2-метокси-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-илукарбонил|бензанилида, получили, повторив процедуру примера 24, 890мг неочищенньйх кристаллов, из 400мг которьїх получили Збомг 2-метокси-4- ((2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-4|/1|бензазепин-б-ил)карбонил|бензанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 221076.

ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-дв, внутренний стандарт ТМС): 2,69 (ЗН, с), 3,00 (1Н, т), 3,85 (ЗН, с), 5,01 (1Н, м), 6,88 (ІН, д), 7,36 (1Н, т), 7,48 (1Н, т)3, 8,14 (1Н, д), 10,20 (1Н, с), 14,83 (1Н, шир.).

МС (ЕАВ): 453 (МУ -- 1).

Пример 26

Из 2,0г 2-зтокси-42-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида, получили, повторив процедуру примера 24, 927мг неочищенньх кристаллов, из 500мг которьїх получили 465мг 2-зтокси-4- ((2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-4|/1|бензазепин-б-ил)карбонил|бензанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 222076. 1ІН-ЯМР (6 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 1,344 (ЗН, т), 2,70 (ЗН, с), 3,00 (1Н, т), 4,16 (ЗН, кв), 5,02 (1Н, м), 6,88 (1Н, д), 7,03 (ЗН, м), 7,13 (1Н, т), 7,95 (1Н, т), 7,46 (1Н, т), 7,54 (ІН, д), 8,18 (1Н, д), 10,19 (1Н, с), 14,86 (1Н, шир.).

МС (РАВ): 4 67 (МУ -- 1).

Пример 27

Порцию (410мг) брома, растворенного в 2мл хлороформа, постепенно (в течение примерно 60 минут) добавляли по каплям к 20мл хлороформного раствора, содержавшего 1,0г 2-изопропокси-4-|(5-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)укарбонил|ІбСензанилида, при комнатной температуре. Убедившись в исчезновениий цвета брома, промьшвали реакционньй раствор насьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия. Полученньій органический слой осушали над безводньм сульфатом магния, концентрировали под пониженньмм давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумньй насос. Полученное в результате твердое вещество растворяли в 40мл хлороформа, и полученньй раствор смешивали с 1,10г ацетамидингидрохлорида и 2,25г карбоната калия и подвергали 20-часовому нагреванию с обратньім холодильником в струе аргона. Полученньй реакционньй раствор смешивали с водой и, перемешивая, отфильтровьшвали вьшпавшее в осадок твердое вещество, которое затем суспендировали в 20мл зтилового спирта, смешивали с 0,5д8мл смеси 4н хлористоводородная кислота-зтилацетат и перекристаллизовьвали, получив в результате ббОмг о 2-изопропокси-2-(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-4|/1|бензазепин-6- ил)карбонил|бензанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 230070. 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йв6, внутренний стандарт ТМС): 1,30 (6Н, д), 2,68 (ЗН, с), 3,02 (1Н, т), 4,72 (1Н, кв), 5,0 (ІН, м), 6,89 (1Н, д), 7,37 (1Н, т), 7,65 (ІН, д), 8,10 (1Н, д), 10,18 (1Н, с), 14,7 (1Н, шир.).

МС (ЕАВ): 481 (МУ -- 1).

Пример 28

Порцию (1,32г) брома, растворенного в 6,6бмл хлороформа, постепенно (в течение примерно 60 минут) добавляли по каплям к Збмл хлороформного раствора, содержавшего 3,55г 4-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1- бензазепин-1-ил)карбонил|-2-изопропоксибензанилида, при комнатной температуре. Убедившись в исчезновений цвета брома, промьвали реакционньй раствор насьшщенньм водньим раствором бикарбоната натрия.

Полученньїй органический слой осушали над безводньмм сульфатом магния, концентрировали под пониженньім давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумньй насос. Полученное в результате твердое вещество растворяли в 4О0мл хлороформа, и полученньй раствор смешивали с /5,0г циклопропилкарбамидингидрохлорида и 8,02г карбоната калия и подвергали 20-часовому нагреванию с обратньім холодильником в струеє аргона. Полученньій реакционньій раствор смешивали с водой для фазового разделения, и отделенньй органический слой осушали над безводньм сульфатом магния. После удаления растворителя путем отгонки под пониженньм давлением полученньй остаток кристаллизовали из толуола, получив в результате 2,96г 4-(2-циклопропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої|4,5-4|/1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2- изопропоксибензанилида. Часть (1.08г) зтого соединения растворяли в 20мл зтилового спирта, смешивали с

О,вмл смеси 4н хлористоводородная кислота-зтилацетат и перекристаллизовьвали, в результате чего получили 916мг 4-((2-циклопропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-4|/1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2- изопропоксибензанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 221076.

ТН-ЯМР (5 мд, в ДМСО-дв, внутренний стандарт ТМС): примерно 1,36 (общ, 10ОН), 2,98 (1Н, т), 3,46 (1Н, шир), 4,72 (1Н, кв), 5,0 (1Н, м), 6,87 (1Н, д), 7,37 (1Н, т), 7,66 (1Н, д), 8,17 (1Н, д), 10,18 (1Н, с), 14,4 (1Н, шир.).

МС (ЕАВ): 507 (МУ -- 1).

Пример 29

Из 5,0г 2-фтор-4-((5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)укарбонил|бензанилида /получили, повторив процедуру примера 24, 4,76бг неочищенньїх кристаллов, из 1,0г которьїх получили 1,02г 2-фтор-4-|(2- метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої|4,5-4|11|бензазепин-б-ил)укарбонил|бензанилидгидрохлоб-рида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 227076.

ІН-ЯМР (5 5 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 2,70 (ЗН, с), 3,01 (1Н, т), 5,02 (1Н, м), 6,87 (1Н, д), 7,02 (2Н, м), 7,14 (1Н, т), 8,18 (1Н, д), 10,55 (1Н, с), 14,8 (ІН, шир.).

МС (ЕАВ): 440 (МУ -- 1).

Пример 30

К 20мл тетрагидрофуранового раствора, содержавшего 1,0г 4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1- ил)карбонил|-2-изопропилбензанилида, добавляли с охлаждением на ледяной бане 793мМг фенилтриметиламмонийтрибромида, и полученную смесь подогревали до комнатной температурьі. Через примерно 60 минут, убедившись в исчезновений цвета брома, осуществляли фильтрование. Отфильтрованньй материал промьвали тетрагидрофураном, и фильтратьь соединяли и концентрировали. Полученньй в результате остаток растворяли в хлороформе, промьшвали водньимм раствором бикарбоната натрия и затем осушали над безводньм сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток еще упаривали досуха с использованием вакуумного насоса. Полученное в результате твердое вещество растворяли в 40мл хлороформа, и полученньій раствор смешивали с 1,11г ацетамидингидрохлорида и 2,26г карбоната калия и подвергали нагреванию с обратньм холодильником в струє аргона. Полученньй реакционньй раствор смешивали с водой для фазового разделения, и, отделив органический слой, осушали его над безводньм сульфатом магния. После удаления растворителя путем отгонки под пониженньм давлением полученньй остаток кристаллизовали из толуола, получив в результате б4бмг 2-изопропокси-2-|(2-метил-1,4,5,6- тетрагидроимидазої4,5-41/1|бензазепин-б-ил)карбонил|бензанилида. Часть (563мг) зтого соединения растворяли в 5,бмл зтилового спирта, смешивали с 0,45мл смеси 4н хлористоводородная кислота-зтилацетат и перекристаллизовьвали, в результате чего получили 40Омг 2-изопропил-7-|(2-метил-1,4,5,6- тетрагидроимидазої|4,5-41/1|-бензазепин-б-ил)укарбонил|бензанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 251-25376.

ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 1,18 (6Н, т), 3,00 (1Н, т), 3,38 (2Н, шир), 5,0 (ІН, м), 6,89 (1Н, д), 7,16 (1Н, т), 7,55 (2Н, д), 8,11 (1Н, д), 10,47 (1Н, с), 14., (ІН, шир.).

МС (ЕАВ): 465 (МУ -- 1).

Пример 31

Из 2,0г 2-метокси-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)укарбонилІ|фенилацетанилида получили, повторив процедуру примера 30, 1,19г неочищенньїх кристаллов, из 1,19г которьїх получили 1,25г 2- метокси-2-|((2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої(4,5-4111|бензазепин-6- ил)карбонил|фенилацетанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 220070.

ТН-НМР (5 м.д. в ДМСО-дв, внутренний стандарт ТМС): 2,68 (ЗН, с), 2,98 (1Н, т), 3,60 (2Н, с), 3,73 (ЗН, с), 5,0 (ІН, м), 7,12 (1Н, т), 8,10 (1Н, д), 10,26 (1Н, с), 14,7 (2Н, шир.).

МС (РАВ): 4 67 (МУ -- 1).

Пример 32

Физикохимические свойства:

Температура плавления 201-20376.

ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йдв, внутренний стандарт ТМС): 2,25 (ЗН, с), 2,68 (ЗН, с), 2,98 (1Н, т), 3,66 (2Н, с), 5,0 (ІН, м), 6,90 (1Н, д), 7,34 (1Н, т), 8,09 (1Н, д), 10,44 (1Н, с), 14,7 (2Н, шир.).

МС (ЕАВ): 451 (МУ -- 1).

Пример 33

Порцию (Змл) хлороформного раствора, содержавшего З00мг брома, постепенно (в течение примерно 60 минут) добавляли по каплям при комнатной температуре к 700мг 1-(2'і-метоксидифенил-4-илкарбонил)-5-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина, растворенного в 0,7мл хлороформа. Убедившись в исчезновений цвета брома, промьівали реакционньій раствор насьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия. Полученньй органический слой осушали над безводньім сульфатом магния, концентрировали под пониженньім давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумньй насос. Полученное в результате твердое вещество растворяли в 28мл хлороформа, и полученньій раствор смешивали с 714мг ацетамидингидрохлорида и 1,46г карбоната калия и подвергали 20-часовому нагреванию с обратньм холодильником в струеє аргона. Полученньй реакционньїй раствор смешивали с водой для фазового разделения, и, отделив органический слой, осушали его над безводньім сульфатом магния. После отгонки растворителя полученньйй остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метиловьй спирт - 20:1), получив, в порядке злюирования, 210мг (стекловидное твердое вещество) 6-|(2'-метокси-4-дифенилил)карбонил|-2-метил-5,6-дигидро-4Н-оксазоло|4,5- а| 1 Ібензазепина (пример 33(1)) и 390мг (стекловидное твердое вещество) 6-|(2'-метокси-4-дифенилил)карбонилі- 2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-4|/1|бензазепина. 6-(2'-Метокси-4-дифенилил)карбонил|-2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої(4,5-4|/1|бензазепин растворяли в 4,8мл зтилового спирта, раствор смешивали с 0,44мл смеси 4н хлористоводородная кислота-зтилацетат и охлаждали на ледяной бане для кристаллообразования, после чего образовавшиеся кристалль! отфильтровьшвали и промьшвали небольшим обьемом зтилового спирта, получив в результате 260мг 6-(2'- метокси-4-дифенилил)карбонил|-2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-41-1|бензазепингидрохлорида (пример

З3(2)).

Физикохимические свойства: 6-(2'-метокси-4-дифенилил)карбонил|-2-метил-5,6-дигидро-4Н-оксазолої|4,5-4|11|бензазепин

ІН-ЯМР (5 в СОСІ», внутренний стандарт ТМС): 2,57 (ЗН, с), 3,73 (ЗН, с), 5,22 (1Н, м), 6,78 (1Н, дд), 7,82 (1Н, дд).

МО (ЕЇ): 410 (МУ. 6-(2'-метокси-4-дифенилил)карбонил|-2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої(4,5-41/1|бензазепингидрохлорид

Температура плавления 224076.

ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-дв, внутренний стандарт ТМС): 2,69 (ЗН, с), 3,03 (1Н, т), 3,70 (ЗН, с), 5,02 (1Н, м)3, 6,9-7,4 (общ, 11Н), 8,12 (1Н, д), 14,7 (общ, 2Н).

МС (ЕЇ): 409 (МУ.

Пример 34

Часть (1,0г) неочищенньїх кристаллов 2-фтор-4-|(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої|5,4-4|/1|бензазепин-6- ил)карбонил|Ібензанилида, полученньїх в примере 39, и 1,1г 2-зтилимидазола растворяли в 5Бмл диметилсульфоксида и перемешивали 24 часа при 120"С. Реакционньій раствор добавляли к воде и дваждь зкстрагировали хлороформом. Хлороформнье слой обьединяли, промьшвали насьшщенньм водньім раствором хлорида натрия и затем осушали над безводньм сульфатом магния. Удалив путем отгонки растворитель, полученньій остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием растворительной системьї хлороформ-метиловьй спирт-2895-ньій водньй аммиак (10:1:0,1), и в результате получили 1,02г стекловидного твердого вещества. Зто соединение растворяли в 20мл зтилового спирта, смешивали с 1,42мл смеси 4н хлористоводородная кислота-зтилацетат и затем концентрировали. Полученньй остаток превращали в аморфньй порошок, использовав изопропиловьїйй спирт, и затем отфильтровьівали, получив в результате 46б0мг 2-(2-зтил-1Н-имидазол-1-ил)-4-(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидаб-з9о|4,5-4|И1|бензазепин-6-

ил)карбонил|бензанилида 2НСЇІ.

Физикохимические свойства: 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йє, внутренний стандарт ТМС): 2,70 (ЗН, с), 3,01 (1Н, т), 5,02 (1Н, м), 7,12 (1Н, т), 8,24 (1Н, д), 10,93 (1Н, с)3.

МС (ЕАВ): 517 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример 13

В Зб5мл сухого хлороформа растворяли 5,46г 3-фталимидопропионитрила, добавляли к раствору 1,7бмл зтанола, после чего полученную смесь барботировали 30 минут хлористоводородной кислотой с охлаждением на ледяной бане и затем перемешивали в течение 12 часов. Смешивали реакционньій раствор с дизтиловьм зфиром, и образовавшийся в результате зтого осадок отфильтровьвали и растворяли в 150мл зтанола, после чего полученньій раствор смешивали с Зг карбоната аммония и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Отогнав растворитель из реакционного растнора, получили 5,5г (3-фталимидопропионамидин) 1/2 карбоната.

Физикохимические свойства:

МС (РАВ): 218 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример 14

Используя 2,963г 4-фталимидобутилонитрила в качестве исходного материала, повторяли процедуру ссьілочного примера 13 и в результате получили 3,162г 4-фталимидобутанамидин 1/2 карбоната.

Физикохимические свойства:

МС (РАВ): 232 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример 15

Используя 4,472г 5-фталимидовалеронитрила в качестве исходного материала, повторяли процедуру ссьілочного примера 13 и в результате получили 4,364г 5-фталимидопентанамидин 1/2 карбоната.

Физикохимические свойства:

МС (РАВ): 245 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример 16

После растворения 3,03г 2-фенил-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида в смешанном растворителе, состоявшим из 120мл хлороформа и 15мл зтилацетата, полученньій раствор смешивали с 2,95г бромида меди (ІІ) и подвергали нагреванию с обратньім холодильником в течение З часов при интенсивном перемешивании. Охладив реакционньій раствор до комнатной температурьі, отфильтровьівали нерастворимье материаль. Полученньй фильтрат промьвали насьищенньм водньм раствором бикарбоната натрия. Полученньій органический слой осушали над безводньм сульфатом магния, концентрировали под пониженньм давлением и затем упаривали досуха с использованием вакуумного насоса. Порцию (500мг) полученного при зтом пенообразного вещества растворяли в 150мл хлороформа, и полученньій раствор смешивали с 900мг карбоната калия и 1,3г 3-фталимидопропионамидин 1/2 карбоната, полученного в ссьІлочном примере 13, и подвергали 16-часовому нагреванию с обратньім холодильником. Охладив реакционньй раствор до комнатной температурьї, удаляли путем фильтрования нерастворимье материальі. Полученньій фильтрат смешивали с насьшщенньім водньім раствором бикарбоната натрия. Полученньій органический слой промьівали водой и насьшщенньім раствором хлорида натрия и осушали над безводньмм сульфатом магния. После отгонки под пониженньм давлением растворителя полученьй остаток подвергали колоночной хроматографийи на силикагеле, в результате чего получали 221мг «4-(2-(2-фталимидозтил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазої|4,5- а|1|бензазепин-б-илІікарбонил|-2-фенилбензанилида из злюата хлороформметиловьй спирт (50:1).

Физикохимические свойства:

МС (РАВ): 658 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример 17

После растворения 3,03г 2-фенил-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 120мл хлороформа и 15мл зтилацетата, полученньій раствор смешивали с 2,95г бромида меди и подвергали нагреванию с обратньмм холодильником в течение З часов при интенсивном перемешивании. Охладив реакционньй раствор до комнатной температурь!, отфильтровьівали нерастворимье материаль. Полученньй фильтрат промьвали насьищенньм водньм раствором бикарбоната натрия. Полученньій органический слой осушали над безводньм сульфатом магния, концентрировали под пониженньім давлением и затем упаривали досуха с использованием вакуумного насоса. Использовав 500мг полученного при зтом пенообразного вещества и 1,758г 4-фталимидобутанамидин 1/2 карбоната, полученного в ссьілочном примере 14, в качестве исходньїх материалов, повторяли процедуру, такую же, как в ссьІлочном примере 16, мив результате получили З389мг «4-(2-(3-фталимидопропил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазо|4,5- а|1|бензазепин-б-илікарбонил|-2-фенилбензанилида.

Физикохимические свойства:

МС (РАВ): 672 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример 18

После растворения 3,03г 2-фенил-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 120мл хлороформа и 15мл зтилацетата, полученньій раствор смешивали с 2,95г бромида меди и подвергали нагреванию с обратньмм холодильником в течение З часов при интенсивном перемешивании. Охладив реакционньй раствор до комнатной температурьі, отфильтровьвали нерастворимье материаль. Полученньй фильтрат промьвали насьищенньм водньм раствором бикарбоната натрия. Полученньій органический слой осушали над безводньм сульфатом магния, концентрировали под пониженньім давлением и затем упаривали досуха с использованием вакуумного насоса. Использовав 500мг полученного при зтом пенообразного вещества и 1,424г 5-фталимидопентанамидин 1/2 карбоната, полученного в ссьілочном примере 15, в качестве исходньїх материалов, повторяли процедуру, такую же, как в ссьІлОочном примере 16, и в результате получили З1бмг 4-(2-(4-фталимидобутил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазої|4,5- а|ПІбензазепин-б-илікарбонил|-2-фенилбензанилида.

Физикохимические свойства:

МС (РАВ): 686 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример 19

В струе аргона растворяли 1О0мл тетрагидрофурана 6095 гидрид натрия, и полученньійй раствор смешивали с 2,0г бензилцианида, перемешивали 1 час при комнатной температуре, еще смешивали с 3,69г 1,4-дибромбутана и опять перемешивали 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивали с водой и зтилацетатом, отделяли образовавшийся при зтом органический слой, промьівали его насьищенньім водньм раствором хлорида натрия и затем осушали над безводньім сульфатом магния. После удаления растворителя путем отгонки под пониженньм давлением полученньй в результате остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, и полученньїйй гексановьійй злюат смешивали с 45мл серной кислоть! и в течение 24 часов нагревали с обратньм холодильником. Охладив реакционньійй раствор до комнатной температурь, смешивали его с ледяной водой и зтилацетатом для отделения водного слоя, которьій затем смешивали с концентрированной хлористоводородной кислотой и зтилацетатом, и полученньій органический слой отделяли, промьшвали водой и насьщенньм водньм раствором хлорида натрия и затем осушали над безводньм сульфатом магния. Удалив растворитель путем отгонки под пониженньм давлением, получили 978мг 1- фенилциклопентанкарбоновой кислоть!.

Физикохимические свойства: 1ІН-ЯМР (5 м. д. в СОСІз, внутренний стандарт ТМС): 1,84-2,08 (8Н, м), 7,21-7,45 (4Н,м).

МС (ЕЇ): 190 (МУ.

Ссьілочньй пример 20

Использовав 2,0г бензилцианида и 3,9г 1,5-дибромпентана, повторяли процедуру ссьілочного примера 19 и в результате получили 980мг 1-фенилциклогексанкарбоновой кислоть.

Физикохимические свойства:

ІН-ЯМР (5 м.д. в СОСІз, внутренний стандарт ТМС): 1,26-1,87 (1ОН, м), 7,22-7,52 (АН, м).

МС (ЕЇ): 204 (МУ).

Ссьілочньй пример 21

В 20мл дихлорметана смешивали 978мг 1-фенилциклопентанкарбоновой кислоть!, полученной в ссьІлочном примере 19, с 0,7мл оказилхлорида и перемешивали в течение 1 часа на ледяной бане. После отгонки растворителя полученньій остаток растворяли в ї0мл дихлорметана и добавляли к 20мл дихлорметанового раствора, содержавшего 1,24г 1-(4-аминобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-она и 0,72мл тризтиламина, и смесь перемешивали З часа при комнатной температуре. Полученньій реакционньій раствор смешивали с насьщенньм водньмм раствором карбоната натрия для отделения органического слоя, которьй затем промьшвали водой и насьщенньм водньм раствором хлорида натрия и осушали над безводньм сульфатом магния. Удалив растворитель путем отгонки под пониженньм давлением, полученньій остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, и в результате получали 759мг 1-І4-(1-фенилциклопентан- 1-ил)аминобензоил|-5-оксо-2,3,4,5-1Н-1-бензазепина из злюата хлороформ-метиловьй спирт (50:1).

Физикохимические свойства:

МС (РАВ): 453 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример 22

Использовав 980мг 1-фенилциклогексанкарбоновой кислоть! и 1,2г 1-(4-аминобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1н-1-бензазепин-5-она в качестве исходньїх материалов, повторяли процедуру ссьілочного примера 21, ив результате получали 1,453г 1-І4-(1-фенилциклогексан-1-ил)аминобензоил|-5-оксо-2,3,4,5-1Н-1-бензазепина.

Физикохимические свойства:

МС (ЕАВ): 467 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример 23

После растворения 2,966г 1-(4-нитробензоийл)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5--она в смешанном растворителе, состоявшем из 925мл хлороформа и 9,2мл зтилацетата, полученньій раствор смешивали с 5,34г бромида меди и подвергали нагреванию с обратньм холодильником в течение 2 часов при интенсивном перемешиваний. Охладив реакционньїй раствор до комнатной температурьі, отфильтровьвали нерастворимьсе материаль, и полученньй фильтрат промьвали насьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия.

Полученньїй органический слой осушали над безводньмм сульфатом магния, концентрировали под пониженньім давлением и затем упаривали досуха с использованием вакуумного насоса. Полученное при зтом твердое вещество растворяли в 250мл хлороформа, и полученньій раствор смешивали с 10,5г карбоната калия и 5,12г ацетамидингидрохлорида и подвергали 20-часовому нагреванию с обратньм холодильником. Охладив реакционньій раствор до комнатной температурьі, удаляли путем фильтрования нерастворимьсе материальі, и полученньійй фильтрат промьівали насьщенньім водньім раствором бикарбоната натрия, водой и насьшщенньм водньм раствором хлорида натрия и осушали над безводньм сульфатом магния. После отгонки под пониженньм давлением растворителя полученньй остаток подвергали колоночной хроматографиий на силикагеле, в результате чего получали 2,077г 6-(4-нитробензоил)-2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо|4,5- а|/1Ібензазепина из злюата хлороформ-метиловьй спирт (30:1).

Физикохимические свойства:

МС (РАВ): 349 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример 24

В струе аргона суспендировали 144мг 6095-ного гидрида онатрия в небольшом ообьеме М,М- диметилформамида, и к полученной суспензии добавляли затем по каплям (при охлаждений на ледяной бане) раствор, полученньй путем растворения 500мг 6-(4-нитробензоил)-2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо-І4,5- а|1Ібензазепина в 20мл М,М-диметилформамида. После 1 часа перемешивания при комнатной температуре реакционньій раствор смешивали с 0,11мл метилиодида и перемешивали 24 часа при комнатной температуре.

Смешивали реакционньй раствор с водой и хлороформом, и полученньй органический слой отделяли, промьівали насьіщенньм водньїм раствором хлорида натрия и затем осушали над безводньім сульфатом магния.

После удаления растворителя путем отгонки под пониженньм давлением полученньй остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получив в результате 351мг 6-(4-нитробензоил)-2,3-диметил-3,4,5,3- тетрагидроимидазої4,5-41/1|бензазепина из злюата хлороформ-метиловьй спирт (30:1).

Физикохимические свойства: 1ІН-ЯМР (5 м.д. в СОСІз, внутренний стандарт ТМС): 2,37 (ЗН, с), 2,85-2,90 (1Н, м), 3,12 (1Н, м), 3,36-3,51 (1Н,

М), 3,59 (ЗН, с), 5,14-5,17 (1Н, дд), 6,57 (1Н, д), 6,83 (1Н, т), 7,22-7,26 (ЗН, м), 7,92 (2Н, д), 7,26 (1Н, д).

МС (ЕАВ): 303 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример 25

В 5Омл метилового спирта растворяли 1,421г 6-(4-нитробензоил)-2,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо|4,5- 9111 |-бензазепина, и полученньйй раствор смешивали с З0Омг палладия на угле и подвергали гидрированию при нормальном давлений. После окончания поглощения водорода реакционную смесь фильтровали и полученньй фильтрат концентрировали, получив в результате 571мг 6-(4-аминобензоил)-2,3-диметил-3,4,5,6- тетрагидроимидазої4,5-411/1|бензазепина.

Физикохимические свойства:

МС (РАВ): 333 (МУ -- 1).

Пример 35

В л7Омл метилового спирта растворяли 392мг «2-(2-(2-фталимидозтил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазо!|4,5- а|ПІбензазепин-б-ил)укарбонил|-2-фенилбензанилида, полученного в ссьлочном примере 16, и полученньй раствор смешивали с 10мл раствора метиламин-метиловьй спирт и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционньійй раствор смешивали с хлороформом и Ін хлористоводородной кислотой для отделения водного слоя, которьій затем смешивали с хлороформом и нейтрализовали Ін гидроксидом натрия для отделения органического слоя. Органический слой промьшвали водой и насьщенньм водньм раствором хлорида натрия, осушали над безводньім сульфатом магния, после чего удаляли растворитель путем отгонки под пониженньмм давлением. Полученньй при зтом остаток растворяли в небольшом обьеме зтилацетата и смешивали со смесью 4н хлористоводородная кислота-зтилацетат, и после промьівки образовавшегося осадка зтиловьім спиртом о получали 70мг 4-(2-(2-аминозтил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазої(4,5-4|-И1|бензазепин-6- ил)карбонил|-2-фенилбензанилида 2НСЇ в виде аморфного твердого вещества.

Физикохимические свойства:

ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 1,44-1,64 (ЗН, м), 2,06-2,11 (2Н, м), 2,26-2,30 (2Н, м), 4,96 (1Н, м), 6,86-7,58 (общ, 17Н), 8,14 (1Н, д), 15,0 (1Н, шир.).

МС (ЕАВ): 52 8 (МУ -- 1).

Пример 36

Используя 389мг 4-(2-(3-фталимидопропил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-41/1|бензазепин-б-илІкарбонилі|- 2-фенилбензанилида, полученного в ссьлочном примере 17, в качестве исходного материала, повторяли процедуру примера 35, и полученньійй продукт подвергали перекристаллизации из смеси зтилацетат-зтиловьй спирт, получив в результате 9бмг 4-Г(2-(З-аминопропил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазої|4,5-4|11|бензазепин-6- илікарбонил|-2-фенилбензанилида 2НСЇІ.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 220-2237С,

Данньсе злементного анализа (СзаНзіМ5О2:2НСІ-ЗНгО):

С(бб) Н(б) М(бв) С1(95)

Вьічислено: 60,79 5,8 10,37 10,60

Найдено: 60,51 5,76 9,94 10,30

ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 1,44-1,64 (ЗН, м), 2,14-2,17 (2Н, м), 3,40-3,45 (АН, м), 4,96 (1Н, м), 6,82-7,54 (общ, 17Н), 8,14 (1Н, д), 15,0 (1Н, шир.).

МС (ЕАВ): 542 (МУ -- 1).

Пример 37

Используя З16мг 4-(2-(4-фталимидобутил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-4111|бензазепин-б-илІкарбонил|-2- фенилбензанилида, полученного в ссьлочном примере 18, в качестве исходного материала, повторяли процедуру примера 35, ив результате получили 13бмг 4-(2-(З-аминобутил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазої|4,5- а|1|бензазепин-б-илІікарбонил|-2-фенилбензанилида 2НСЇІ в виде аморфного порошка.

Физикохимические свойства:

Чистота после ВЗЖХ: 29095 (ТОБОН 005-801).

ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 1,20-1,26 (2Н, м), 1,44-1,64 (ЗН, м), 2,14-2,17 (2Н, м), 3,40-3,43 (АН, шир.), 4,99 (1Н, м), 6,86-7,58 (общ, 17Н), 8,14 (1Н, д), 15,0 (1Н, шир.).

МС (ЕАВ): 556 (МУ -- 1).

Пример 38

После растворения 726бмг 1-І4-(-1-фенилциклопентан-1-ил)-карбоксамидобензоил|-5-оксо-2,3,4,5-1Н-1- бензазепина, полученного в ссьлочном примере 21, в смешанном растворителе, состоявшем из З5мл хлороформа и 4мл зтилацетата, полученньйй раствор смешивали с 717мг бромида меди и подвергали нагреванию с обратньм холодильником в течение 1 часа при интенсивном перемешиваниий. Охладив реакционньйй раствор до комнатной температурьі, отфильтровьвали нерастворимье материальі, и полученньй фильтрат промьівали насьщщенньм водньм раствором бикарбоната натрия. Полученньій органический слой осушали над безводньмм сульфатом магния, концентрировали под пониженньім давлением и затем упаривали досуха с использованием вакуумного насоса. Полученное при зтом твердое вещество растворяли в 50мл хлороформа, и полученньійй раствор смешивали с 1,6г карбоната калия и 780мг ацетамидингидрохлорида и подвергали 20-часовому нагреванию с обратньм холодильником. Охладив реакционньій раствор до комнатной температурь, удаляли путем фильтрования нерастворимье материальі, и полученньійй фильтрат промьівали насьіщенньм водньїм раствором бикарбоната натрия, водой и насьіщенньїм водньїм раствором хлорида натрия и осушали над безводньм сульфатом магния. После отгонки под пониженньм давлением растворителя полученньїй остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, злюат хлороформ-метиловьй спирт (30:11) смешивали (в зтилацетате) со смесью 4н хлористоводородная кислота-зтилацетат, и затем остаток, полученньїйй после отгонки растворителя, перекристаллизовьвали из зтилового спирта, и в результате получили 181мг М-І4-(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої|4,5-а4|11|бензазепин-6- ил)карбонил|фенилциклопентанкарбоксамидогидрохлорида.

Физикохимические свойства;

Температура плавления 213-21670.

Данньсе злементного анализа (СзіНзоМаО2:НСІ.2,5Н20):

С(бб) Н(б) М(бв) Сов)

Вьічислено: 65,08 6,34 9,9 6,20

Найдено: 65,09. 598 9,73 628 1ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йвє, внутренний стандарт ТМС): 1,54-1,64 (8Н, м), 1,90-2,00 (1Н, м), 3,68 (ЗН, с), 2,97- 3,12 (2Н, м), 4,99 (1Н, м), 6,82-7,41 (общ, 13Н), 8,08 (1Н, д), 14,6 (1Н, шир.).

МС (ЕАВ): 491 (МУ -- 1).

Пример 339

Используя 1,38г 1-І4-(1-фенилциклогексан-1-ил)укарбоксамидобензоил|-5-оксо-2,3,4,5-1Н-1-бензазепина, 1,32г бромида меди и 1,4г ацетамидингидрохлорида в качестве исходньїх материалов, повторяли процедуру примера 38, и в результате получили 877мг /М-І4-((2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої|4,5-4|11|бензазепин-6- ил)карбонил|фенилі|-1-фенилциклогесканкарбоксамидогидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 222-22576.

Данньсе злементного анализа (Сзг2НзаМаО2: НСІ-1,4Н20):

С(бв) Н(бє) М(в) Св)

Вьічислено: 67,87 6,37 9,89 6,26

Найдено: 67,53 6,76 9,64 6,21

ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 1,27-1,73 (1ОН, м), 1,90-2,00 (1Н, м), 3,68 (ЗН, с), 2,97- 3,12 (2Н, м), 4,99 (1Н, м), 6,82-7,41 (общ, 13Н), 8,08 (1Н, д), 14,6 (1Н, шир.).

МС (ЕАВ): 505 (МУ -- 1).

Пример 40

В ЗОмл дихлорметана растворяли 512мг о-фенилбензойной кислоть!, и полученньій раствор, охлаждая на ледяной бане, смешивали с 0,5мл оксазилхлорида и перемешивали в течение 1 часа. После отгонки растворителя под пониженньім давлением полученньй в результате остаток растворяли в 10мл дихлорметана и, перемешивая на ледяной бане, добавляли по каплям к ЗОмл дихлорметанового раствора, содержавшего, 571мг 6-(4-аминобензоил)-2,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидроимидазої|4,5-41/1|бензазепина и 0,72мл тризтиламина. После подогревания до комнатной температурь реакционньй ораствор перемешивали б часов. Полученньй реакционньій раствор смешивали с насьшщенньм водньм раствором бикарбоната натрия для отделения органического слоя, которьій затем промьшвали водой и насьщенньм водньм раствором хлорида натрия и осушали над безводньмм сульфатом магния. Удалив растворитель путем отгонки под пониженньім давлением, подвергали полученньй в результате остаток колоночной хроматографии на силикагеле, полученньій злюат хлороформ-метиловьй спирт (30:11) смешивали со смесью 4н хлористоводородная кислота-зтилацетат, после чего остаток, полученньйй после отгонки растворителя, перекристаллизовьивали из смеси зтиловьй спирт- дизтиловьй зфир, что дало в результате 230мг 4-((2,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-4|/1|бензазепин-6- ил)карбонил|-2-фенилбензанилидгидрохлорида.

Физикохимические свойства:

Температура плавления 195-198270.

Данньсе злементного анализа (СззНгвМаО»-1,1НСІ-2,8НгО):

С(дб) Н(б) М(бє) Сов)

Вьічислено: 65,71 5,80 9,29 6,47

Найдено: 65,73 5,61 9,82 6,96

ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-йв, внутренний стандарт ТМС): 2,37 (ЗН, с), 2,85-2,90 (1Н, м), 3,12 (1Н, м), 3,36-3,51 (1Н, м), 3,59 (ЗН, с), 5,14-5,17 (1Н, шир.), 6,72-7,57 (общ, 17Н), 8,02 (1Н, д).

МС (ЕАВ): 513 (МУ -- 1).

Ссьілочньй пример 26

В 15мл метиленхлорида растворяли 3,0г о-фенилбензой-ной кислоть, и к полученному раствору добавляли при охлаждениийи- на ледяной бане каталитически зффективное количество диметилформамида и 1,98г тионилхлорида. После постепенного подогревания до комнатной температурь реакционную смесь перемешивали при зтой температуре в течение 1 часа, после чего оттоняли под пониженньм давлением растворитель. Полученньійй остаток смешивали с 15мл бензола и опять концентрировали под пониженньм давлением. Полученньй при зтом маслянистьй материал растворяли в 20мл ацетона и смешивали, при охлаждении на ледяной бане, с 2,08г п-аминобензойной кислотьі и 2,02г М,М-диметиланилина, после чего полученную смесь постепенно подогревали до комнатной температурь. После 1,5 часов перемешивания при зтой температуре реакционньй раствор смешивали с 20мл водь), и вьшавший осадок отфильтровьвали.

Вьісушив его под пониженньїм давлением, получили 4,52г 4-(дифен-2-илкарбоксиамид)бензойной кислоть! в виде белого кристаллического порошка.

Физикохимические свойства:

ТН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-адв, внутренний стандарт ТМС): 7,28-7,61 (9Н), 7,66 (2Н, д), 7,86 (2Н, д), 10,57 (1Н, с).

МС (ЕЇ): 317 (МУ.

Ссьілочньй пример 27

В 5мл метиленхлорида растворяли 500мг 4-(дифен-2-илкарбоксиамид)бензойной кислоть!, и к полученному раствору добавляли при охлаждении на ледяной бане каталитически зффективное количество диметилформамида и 220мг оксалилхлорида. После постепенного подогревания до комнатной температурь реакционную смесь перемешивали при зтой температуре в течение 1,5 часов, после чего отгоняли под пониженньїм давлением растворитель. Полученньй остаток смешивали с 10мл бензола и опять концентрировали под пониженньім давлением. Полученньйй при зтом маслянистьйй материал растворяли в 5мл метиленхлорида для получения раствора хлорангидрида.

Охлаждая на ледяной бане, зтот полученньій раствор гидрохлорида добавляли к 2,5мл метиленхлоридного раствора, содерховшего 254мг 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина и 149мг опиридина. После постепенного подогревания до комнатной температурь! реакционную смесь перемешивали при зтой температуре примерно 2 часа. Полученньй реакционньй раствор смешивали с 5мл метиленхлорида и 10мл водьї для отделения органического слоя, которьій затем промьівали 1О0мл разбавленной хлористоводородной кислоть и 10мл 595-ного водного раствора карбоната натрия. После концентрирования органического слоя под пониженньім давлением полученньїйй в результате аморфньій порошок подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (злюентом бьла смесь метиленхлорид:зтилацетат - 6:1) для улавливания фракций, содержавших целевое соединение, и затем, отогнав из фракций растворитель, получили 530мг 2-фенил-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонилІ|бензанилида в виде аморфного порошка.

Физикохимические свойства:

ІН-ЯМР (5 м.д. в СОСІз, внутренний стандарт ТМС): 2,19 (2Н, м), 2,86 (2Н, м), 4,03 (2Н), 6,69 (1Н, м), 6,8-7,6 (15Н), 7,85 (1Н, м).

Пример 41

После растворения 2,7г 2-фенил-4-|(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил)карбонил|бензанилида в 4Омл хлороформа полученньй раствор смешивали с 1,92г пербромида пиридинийгидробромида и перемешивали при 40"С в течение 60 минут. После охлаждения до комнатной температурь! реакционньй раствор промьшвали дваждь водой и затем осушали над безводньм сульфатом магния. После отгонки растворителя полученньій остаток растворяли в 120мл хлороформа, и полученньій раствор смешивали с 2,7г ацетамидингидрохлорида и 5,52г карбоната калия и подвергали 20-часовому нагреванию с обратньім холодильником в струе аргона. Полученньій реакционньій раствор смешивали с водой и подвергали фазовому разделению для отделения хлороформного слоя, которьій затем осушали над безводньмм сульфатом магния.

После отгонки растворителя полученньійй остаток перекристаллизовьивали из метилового спирта, получив в результате 2,09г 4 -((2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої|4,5-4111|бензазепин-б-ил)карбонилі|-2- фенилбензанилида. Зто соединение кристаллизовали из 31,5мл отилового спирта и 272мл /1н хлористоводородной кислотьі, что дало неочищеннье кристалльй (р-кристалл) 4-(2-метил-1,4,5,6- тетрагидроимидазої|4,5-4111|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилидгидрохлорида. Зти кристалль! суспендировали в 45мл ацетонитрила, нагревали с обратньм холодильником в течение 30 минут, охлаждали, отфильтровьшали и сушили, получив в результате неочищенньюе кристалльі (у -кристалл). Затем их суспендировали в 26мл зтилового спирта, нагревали с обратньім холодильником в течение 30 минут, охлаждали, отфильтровьшали и сушили, что дало вв результате 1,бг 4-Д2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо-(4,5- а|1|бензазепин-б-ил)укарбонил|-2-фенилбензанилидгидрохлорида в виде кристаллов (со -кристалл).

Физикохимические свойства (о-кристалл):

Температура плавления

ІН-ЯМР (5 м.д. в ДМСО-дв, внутренний стандарт ТМС): 2,66 (ЗН, с), 3,00 (1Н, т), 4,99 (1Н, м), 6,89 (2Н), 7,14 (ІН, т), 8,02 (1Н, д), 10,31 (1Н, с), 14,6 (1Н, шир.).

МС (ЕЇ): 498 (МУ).

Примерь изготовления лекарственньїх форм

Иньекционньсе растворь!

Композиция

Состав 1: Соединение по настоящему изобретению 1,5мг

Молочная кислота 0,2мг

Лактоза 200,0мг

Дистиллированная вода для иньекций 2,0мл в целом

Состав 2: Соединение по настоящему изобретению 1,5мг

Молочная кислота 0,2мг

Глицерин 52,0мг

Примерно З0О0мл дистиллированной водьі для иньекций, содержавшей 0,75г соединения по настоящему изобретению и 0,1г молочной кислотьї, смешивали с примерно 500мл дистиллированной водь! для иньекций, содержавшей 100г лактозьй (или 26бг глицерина) и смесь перемешивали. Содержимое полученной смеси растворяли путем нагревания смеси при 6"0С. После охлаждения до комнатной температурьї общий обьем раствора доводили до 1000мл. Зтот полученньій раствор фильтровали через мембранньій фильтр, заливали по 2мл в ампуль, которье затем запайвали и стерилизовали, и в результате раствор в каждой ампуле содержал

1,5мг соединения по настоящему изобретению.

Таблетки

Композиция (Таблеткаї!

Соединение по настоящему изобретению 5,0мг

Лактоза 73,2мМг

Кукурузньій крахмал 18,3мг

Гидроксипропилцеллюлоза З,Омг

Стеарат магния 0,5мг

Итого 100,Омг (ПокрьїттиеЇ

Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 2,5МгГ

Полизтиленгликоль 6000 О0,5мг

Тальк 0,7мг

Оксид титана 0,Змг

Итого 4 мг

Общий итог 104,Омг 25г соединения по настоящему изобретению смешивали с 366бг лактозьі и измельчали в порошок, пользуясь размальнающим устройством Затріе Мії! (производство ф. "НозоКаула Місгоп"). После равномерного смешения 391г зтой измельченной смеси с 91,5г кукурузного крахмала осуществляли гранулирование смеси путем разбрьізгивания на нее 150г 1095-ного водного раствора гидроксипропилцеллюлозь! в гранулирующей машине с кипящим слоем (производство ф. "ОКажага Мід... После сушки полученньїх гранул их пропускали сквозь сито 24меш, смешивали с 2,5г стеарата магния и затем прессовали в таблетки (каждая массой 100мг) на роторной таблеточной машине (производство ф. "Наїа Текко-5п0о") с системой пуансон-матрица 6б,5ммО х 7,8. В устройстве для покрьітия (производство ф. "РГгенпа Запдуо") на полученнье таблетки распьіляли 154г водного раствора для покрьїтия, содержавшего 12,5г гидроксипропилцеллюлозьі, 2,5г полизтиленгликоля 6000, 3,5г талька и 1,5г оксида титана, в результате чего получили покрьїтье пленкой таблетки, каждая из которьх содержала 4мг пленочного покрьтия и 5,0мг соединения по настоящему изобретению.

Н і ТАБЛИЦА 2 пвишев дк шї в Ххимическая формула о -:( І

Ї їй -

ССО і ор гу а ! ш 0 - вин й піннтнннтнттттттннттепоннннктн

Що кИ сут чн Не м -

Г ди

Сг о, АК шк ек; ше Ся і

Я - виш бр сн. КА ї У Й і о вуте і й р щи

Ся

ТАБЛИЦА. З. с сил ВяАри Кеїєгансю пниннннилтлттлтлдинниши т пример Ехаоріє - Й ,х , їх | с---- Химическая формула 0, о . ! М сн. і а гр дви рр те ! Н перен рент ср у, К - в | сн» сна Ко оду» шк

Ту о

СС щи ! ІЯ бай сно о ее ро чн що тт сг в. Шо тих й й Ж

І сєн.бо су зо :

Грає с, й вища я діа тд пт пропо 2 пустити тТАБЛИЦА 4

СемлознМя |дехеткнсеї Тл пример її | Бкимерів | 7

СЕ ГИ -Химичесхвн Формула 0

Й З.

Осо з сн Як сн, "М :

Те і во С о

Ц

- ср пр шН

М

1 ві Се зу оди

СНУ В І ши ни

ССО

Ми 11 | (щі вия уза

І і її С

Хей - М 1 сн. Н ШИ о ра

СО ху - (із ще ! сяяо Кто " ий , щі | '

СМ 00000010 слахітютун туди оон

. ЛАБЛИЦА 5, селення тео ЩЕ шИ це. химическая формула -

З) щи Я МН (Я . гу

І ща я р 5 о дО , «ВМНа 1/2 Н,со щи СО лет 2 / 19 з ! СЗдши мн п. і о ниЕєвтЕМннннниш г я дя р Ух Я ). й Іо; лих Мне . я «у небо, . 9) -- шини

І Мк - бно і. т 16 В

І нн М. Й;

С 2 б о

Же к рай на А В вв

ТАБЛИЦА 6

Севлочнвй хетсхсввої ни ЩІ н Й пример. в Ехавіріє І

Мо. | " Жимическая формула ! о - І Й г СО !

І Н и т і

Н ІФ,

Н но л Ж р нн ОН

А

І ; ши Й ч отит 4 18 нм М

Со о я Х М 1

Го,

Го Сто але

Б пн ни нн х ! 1.8 | - фен М ; ! | | С Сп. пп пон пк

ТАВЛИЦА 7 с силочнея і т Н рим Ехащрів | ния зо; | Химическая Формула . що С ев,н і і ! плн ааааеанттЬь иа НН НОЯ че 7 хі

ОА с нини нан о чо що жк, че т-о й зо ра пн нини чи ре н б- ре що і ОВ;

Я ж.

І я : В

ДІ да мя

ІОАНН ПИКОКН НН н

ТАБЛИЦА З

- ТаБЛИНА З

Севілочньй Гкстеєенен нпиннииижлжНтФНлжлжлжлжлжяаштнлЛжИиаааовааннвнннннн вр'й Ехасриіо М Що

ПИ й І Химическая Формула . Ї яхнтрте що Й ши сн, ШИ | | яке Химическая фо нула : ря ХЕ гі

М к-сн, і що шт у З ся не чо) су 9 | 4 | ї -НВ г ше . ди ! о чі Зо

М опо тю | ; кри і

Я й г

М М-сн, Мн .

А де р щи що С і й Ї | | ни МН; ит І М -к

А ЩІ 5 ще г на ще с рр с «НВ ! | о у зе о г сон г ор. і ) о й «М ше ж ЛА ! о. те і о ПД о он й Н ши Мн. в по не : и й ! й У - Т

Ї | СО | З сн. А щи 8 | я о Ак ! Ф В ц 100, рух у де «і ! ша МОЖ у ! С | С н ід Ко дет тоне опти, ш Го ши попітіінттнтттртрттттнт тину

І «ТАБНИЦА 10 » Й Щи п шнероюо 2. Хикмическая формула сн Шк нМ--мн,

І я 4 сн. СС р ) щу «КВ ди

МЛ в пи поко, А

С ї «не !

ОА ріс а і ЧК: нд б На

АЙ

: ССЗ т й нс еще

КА вл І еще І мо пвнщу ц

Пример й 000000 Химипеская форму - й

Ф

Я

Н М А

! Її 5 : Ор.

М і гай оду» й ;

Н нини шини я

Що ФО ! І «"нсі ши нин тк І тм о ух ср;

І я с й бух й «нс ! - ше М А

ІЙ я он !

ТАБЛИЦА, 12

Приме: шт й ням я мА сна о ОС я

І ра що ; ; 7 "нс

А крит» в І нн т і мА сн. о а

С І «Не а ди

Фе ! м - Ба сн,

І 4 ен,

С о су З -нНсІі -е Що ри о ш пи т мс ме шви са 7

Ше др 1 | ра о

У др й

М Не дк нні : . О ь «нс др й шк Ін

М Не а а дА.О В за ду 0 ех ил

ТАБЛИЦА 14 й ой Мне | Й и -нсі за с о ш й м що щ- Н ся не Мов, ! н-ї

Н Й в шкі

І7 | й а А о ей

Ї й Вр М жи - не і н «СНО сНОЮ

С вд 00000000

Примерів І Химисеская фООНула с. - о | сн. 07

Оу

М

Ко М с

Н

18: ше ст. ше - 1 | НМ м ше А ЛОМ санки і

Н і пкт й о

ХА М 9,

Є Я су

ТАБЛИНА 16 нини причар й Химическай формула. ---------т

І9) сна 0-Х то 003 о й вх а аз)

Н ! Н і іі ! щи сн. я м дурня

А що «нс

Ї АХ. з-д С а ! Н

ТАБПИНА 17 і - ще - - !

І ям | Я св І

Сан» них ' ром ! ві 7 К А «Не її о о уч зо ие й ! ля с і дити попі, пот Сан; них

М ї сс

М «не

Фо і нина і ря ще о зо | чо 1 А чі а С зд

Ж. бр ин ее чаш нини

ТАБЛИНА 18

ЩІ Химическах Формула й

Сл ях (Ин дир щ- С. і | ря Хм с

Фі В й Ї пн нан "и нм

М не ї со

М

! не с рез ше ге Сг

Гояро жичю виш

Ї пинТТТтТиТлтшининини с ці нт й р м «НС оо ак ! шой С щ- хі і :

Стз о дню в ; х. а Й пд о М я

Кв пен нн

ТАБЛИЦА 19

Іример. й Химичесхля Щі . Й

Ї СЯ» нм і

Ду неі че сен: о о ДІ о

І ра - М пн ! сн, т нк У ій мМ не 27 Сг й 7 си; хо У

Й нс оо бро бух 0 с й

Я диня

Хе ви, нс І я 0 28 ен Беаитнн о нисло о гро бобу ву Ж» І

І ще й

ТАБЛИЦА 20 тн

ТЯ ХиМИчесжая ФОрмуда нн нти сна них

М "НС 1 (щ о. р з і ше су зо ї ря ! М

Що еще:

СН, них

Моне ! ос 39 м ! ст. сну ї - Ул о

Раш 2 - шк

ШО дон ноитт сн. щи й тясз

ОС

3 Мав вч

А ї А вм

Й ас»

і ши сн, ник ом нс 32 | 8)

І з де хд св. на ос дну що сн. них -

А г "Не

Со іч сяк 9 ра ро 9 с

ТАБЛИЦА 22 нн ри нин в них ин и ї Фо

М

І М

С в-во пре а ди

Н

Мн. та г ц пс я я дети хх ! з й ще о ши ни в кн» 1 1 А з | СС ! в ми «аб

А о Є Іще о пе ме су Я і ше

ТАБЛИЦА 23

Ї внкзе | 00000000 Жиннческая форхупа

Принех -

І МН: не я ! рі в Фе В. г ро аНне о о й ЗА

Я я миша аа и сна ви 5, й бр що дя «Не . с в а ро нн сн і ни щі а 2р ше Аня «ної

І бро З у о дин м бу 1"

ТАБЛИЦА 74 п ішвео к.. 200 Жимисескля дормуйа - ря В. ту, сн ри 46

СО ве

І. з дя я М сн, нм - І не «нс ще чо;

ОД

Коди

СЛ я

В

, я 1 2 бр - ния и І. «ок о С о ше - н

ТАБЛИЦА 25 ві я 0 я 16 в Її вини ч 49| - (СНАУ Не навоои носно 4-ЄВ

Мн І и нн нини по пон нин !

ШИ пиши ши ни и Ш 1-оЮ

І я вк ВН Па Ваня о пня В її ж ше

Ох «фо ов) а4-св, із зрив Н

Ще я у; | ці.

Н і і миши нин в пн

З | ! ів еко и Й у щі 4- СН, 17 тт . 1 пиши шк

Примерн 50-63

В но й гру ви

А" й де х ра шк

ТАБЛИЦА 76 осв Тк | Ми - ВЕ ЧЕ КА Ме М

Що Орхит, ща 4 дн т 2 о о 1020400 т ол о 2 2 Ох ОЇ

Ка | | ни ко

Ві ї -0ІРЕ 5 А вЕ- ук, | ОІВ: віче ме ВІ Я

НН ПОН ВВ ПОКИ ПАН вн о пе ДИ шк й я ручні | -ВРг т ри ер -ШЗШ-К і ! Д Гі в пн нин пан вини них ни

Га Х пт | в! А п- І вер

Мт Б м | -ВІвЕ ро Но | То ще | х.---й і

ПДК спекотно миросоівов вано мов пово ново стсва мишеня аа як Аня ши У зимно У ту поса З НИ НИ Піна НАШ

УК К-ЄНх Х-(Вх УК ними ши !

Прямери 54-75 й В ак ро

ОС

: ск , 1

Кк ча Суто зл н

ТАБЛИЦА 77 ут ни ШЕ Ін У НИ рр т З пн -С8,КЕ. | й Ш пон НІ шшщ | в шшш «вах Щі не ! й - (б, В, 8 11 щ ких кн. Н

Я ше пиши ШИ » - (СНУ К, | Я іт ї 4- св мн ие,

Н ши пн сш птн

Й . (1 бі

БТР - (СП. кщ» «-085 30000 НйУ Я

І «Ин й ше

А вв| у М а нин о о ШИ р ЩІ І о 4- СН

Те 1.

ПМ Мих НИ М З МОН

І вк . 0 в Сг В тю» в, | у борт | || я Що

Гоа ЗО ПО зо Мн нон

Примерм 76-91

В

5-6 оту ва еут 9 н

АН Вт це в- тн В. -віРе НІ ! ко ан й ! п па воно пп поп пп пп патини питав з ! ж: | й їх НИ ае г | Зник й | -- « ї»- но вх ни ій но ! зв М. ОДНЕ рт

ГІ ШИ | во Не ве

ВЕ у и МВ Рг і | ї ре ШО минали 0 сй

ЩЕ МЕ | в) кит ВВ

Й щ- ДА-св, | - ій | | ши уче | є в вини вия пол пон Ви і пр А

В ро ев, -й У Пренновн, | Кк й Б; ро нин ЧИ

Примерьк 954-103 ве н й

А с вк о еще: гр . и хх

Таблица 23 похилими питание шини п вин ЯН и

Ї неї В ве їв кров рн ім Я І | 39| 0-8; | й ! ! и поплммм вввввви поло вони пов, пл опо т я - | 4-сВ, | Й -кі, | 4-0. 98 й: і | їй1) -(Ен; Н ря Н нина т по пол тин вто ське, й в кн НН ше Іл ши пимнммошмммю помомт п оон оз ших я и о сини 10 ря що :

Шо Щ швед Я , В - дя ві І щ , т ад р. В -- М «7 и

Таблица 30 вояк пиши ши Ей

Ї пет рр тт то еноо-ні, оз щ- 199) ККСОССНЬУ КН | і ша пиши виш тові деою в, -Н щи т -8 Ш -іРг і І хо ! рент дя ртренннннннн - - що х ! м Е -х й -ЄЯ. т» о Ш -Ой "о и ИН ви НИ не сш ! | ях

Ш - сере тв -бсно з 3 тн ме! кв, в ех из! -, го -Ш- І 1 виш в У

Claims

1. Производное бензазепина с конденсированньмм азотсодержащим ароматическим 5-ч-ленньім кольцом или его соль, представленное следующей общей формулой (1): й М 6) А ВО (у, где В! и 22 представляют собой атом водорода; кольцо В представляет собой азотсодержащее ароматическое 5-членное кольцо, содержащее, по крайней мере, 1 атом азота или атом серьї, и указанное кольцо В представлено формулой: х2 хо где один из Х! и ХЗ представляєт собой группу формуль «М-, а другой представляєт собой группу формуль - МАЗ-,-О- или -5-; Х? представляєт собой группу формуль! «СВ-; В? представляєт собой атом водорода или низшую алкильную группу; ВЗ имеет следующие значения: а) атом водорода, р) низший алкил, незамещенньй или замещенньй следующими группами: аминогруппой; морфолиногруппой; 1-пиперазинильной группой, которая необязательно может бьть замещена низшей алкильной группой по атому азота кольца; или фенильной, имидазолильной или пиридильной группой, которая, необязательно, может бьіть замещена низшей алкильной группой; с) циклоалкильная группа, содержащая 3 - 8 атомов углерода; а) аминогруппа; аминогруппа, моно- или дизамещенная низшей алкильной группой или низшей алканоильной группой (зти группьі дополнительно могут бьть замещень аминогруппой; моно- или динизшей алкиламиногруппой; пиперидиногруппой; морфолиногруппой; или 1-пиперазинильной группой, которая, необязательно, может бьіть замещена низшей алкильной группой); е) гуанидиногруппа; или 7) гидроксильная группа, низшая алкоксильная группа или низшая алкилтиогруппа; кольцо С является бензольньимм кольцом, которое, необязательно, может иметь от 1 до 5 заместителей, соответственно, вьібранньх из: а) низшей алкильной группь!; Юр) незамещенной низшей алкоксигруппь!; с) атома галогена; Я) фенильной группь, которая, необязательно, может бить замещена низшей алкильной группой; и е) имидазолильной группьї, которая, необязательно, может бьіть замещена низшей алкильной группой; -А- представляет собой простую связь; группу, представленную формулой -МНСО-(СВЕЗВ)п-, где п -0 или 1, З, В" могут бьіть одинаковьми или отличающимися друг от друга, и каждьй представляєт собой атом водорода, низшую алкильную группу (при условии, что РЕЗ и В" могут вместе образовьвать низшую алкиленовую группу, содержащую 2-7 атомов углерода).

2. Производное бензазепина с конденсированньм азотсодержащим ароматическим 5-ч-ленньім циклом или его соль по п.1, где указанное кольцо В обозначаєт кольцо, представленное формулой: вк во вк вк КМ М М МВ М 5 о М ; ; и ; где ЕЗ и ЕЗ имеют значения, указанньє в п.1.

3. Производное бензазепина с конденсированньм азотсодержащим ароматическим 5-ч-ленньім кольцом или его соль по п. 2, где ВЗ представляєт собой: а) атом водорода, р) низшую алкильную группу, незамещенную или замещенную следующими группами: аминогруппой; морфолиногруппой; 1-пиперазинильной группой, которая, необязательно, может бьть замещена низшей алкильной группой по атому азота кольца; или фенильной, имидазолильной или пиридильной группой, которая, необязательно, может бить замещена низшей алкильной группой; с) циклоалкильную группу, содержащую 3 - 8 атомов углерода; а) аминогруппу; аминогруппу, моно- или дизамещенную низшей алкильной или низшей алканоильной группой (зти группь! могут бьіть еще замещеньї аминогруппой или моно- или динизшей алкиламиногруппой), или е) гуанидиногруппу, и кольцо С ообозначаєт бензольное кольцо, которое, необязательно, может иметь заместитель в о- (орто)положений, которьй вьібран из низшей алкильной группьі!; незамещенной низшей алкоксигруппь!; атома галогена; фенильной группьї, которая, необязательно, может бьіть замещена низшей алкильной группой; и имидазолильной группьї, которая, необязательно, может бьіть замещена низшей алкильной группой.

4. Производное бензазепина с конденсированньім азотсодержащим ароматическим 5-ч-ленньім кольцом или его соль по п. 3, где указанное кольцо С является бензольньім кольцом, незамещенньім или замещенньм низшей алкилзамещенной фенильной группой.

5. Производное бензазепина с конденсированньм азотсодержащим ароматическим 5-ч-ленньім кольцом или его соль по п. 4, где РУ представляеєт собой: а) атом водорода, р) низшую алкильную группу, незамещенную или замещенную следующими группами: аминогруппой; морфолиногруппой; фенильной группой; имидазолильной группой, которая, необязательно, может бьіть замещена низшей алкильной группой; или пиридильной группой, с) циклопропильную группу, а) аминогруппу; диметиламинозамещенную низшую алкиламиногруппу, амино низшую алканоиламиногруппу или е) гуанидиногруппу.

6. Производное бензазепина по п.1, представляющее собой 4-((2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої(4,5-4|11|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилид или его соль.

7. Производное бензазепина по п.1, представляющее собой 4-((2-зтил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-4|/1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилид или его соль.

8. Производное бензазепина по п.1, представляющее собой 4-((2-циклопропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-4|/1|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилид или его соль.

9. Производное бензазепина по п.1, представляющее собой 4-((2-пропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазої4,5-4111|бензазепин-б-ил)карбонил|-2-фенилбензанилид или его соль.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношений аргининвазопрессина, содержащая зффективное количество производного бензазепина с конденсированньм азотсодержащим 5-членньїм кольцом или его соль по п. 1 в качестве активного компонента.

11. Антагонист аргининвазопрессина, которьій содержит зффективное количество производного бензазепина с конденсированньм азотсодержащим 5-членньм циклом или его соль по п.1 в качестве активного компонента.

12. (4-Бифенил-2-илкарбоксамид)бензойная кислота в качестве промежуточного соединения для получения соединения общей формуль! (І), по п. 1, где кольцо С обозначаеєт бензольное кольцо, замещенноеє в положений 2 фенилом, и -А- обозначаєт группу формуль! -МНСО-(СЕЗВ -, где п - 0.