UA123098C2 - Диспергована у порожнині рота одиниця дозування, що містить естетрольний компонент - Google Patents
Диспергована у порожнині рота одиниця дозування, що містить естетрольний компонент Download PDFInfo
- Publication number
- UA123098C2 UA123098C2 UAA201800473A UAA201800473A UA123098C2 UA 123098 C2 UA123098 C2 UA 123098C2 UA A201800473 A UAA201800473 A UA A201800473A UA A201800473 A UAA201800473 A UA A201800473A UA 123098 C2 UA123098 C2 UA 123098C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dosage unit
- estetrol
- combinations
- esterol
- particles
- Prior art date
Links
- AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N estetrol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)[C@@H]4O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N 0.000 title claims abstract description 139
- 229950009589 estetrol Drugs 0.000 title claims abstract description 139
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 16
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 14
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 13
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 13
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 13
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 7
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 4
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 4
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 37
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 8
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 8
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- -1 estriol compound Chemical class 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 3
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 201000005085 Meconium Aspiration Syndrome Diseases 0.000 description 2
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 2
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 description 2
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 2
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 2
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 2
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 description 1
- GAIHSQSRHYQICG-DACBVQKSSA-N 1-[(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C([C@@]12C)CCC=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 GAIHSQSRHYQICG-DACBVQKSSA-N 0.000 description 1
- KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CN1C=NC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 1
- ORGPUALGNXTPAW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-(1-cyanocycloheptyl)benzamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)NC1(C#N)CCCCCC1 ORGPUALGNXTPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMLDTNLDYRJTAZ-GDLCRWSOSA-N 3b-Hydroxydesogestrel Chemical compound O[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZMLDTNLDYRJTAZ-GDLCRWSOSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- ZXSWTMLNIIZPET-ZOFHRBRSSA-N Normethandrolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 ZXSWTMLNIIZPET-ZOFHRBRSSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- RXXBBHGCAXVBES-XMUHMHRVSA-N Oranabol Chemical compound C1CC2=C(O)C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 RXXBBHGCAXVBES-XMUHMHRVSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000034755 Sex Hormone-Binding Globulin Human genes 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N Stanazolol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(CC[C@@H]2[C@@]1(C)C1)C)(O)C)C2=C1C=NN2 LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- ODZDZTOROXGJAV-IRWJKHRASA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 4-butylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CCCC)CCC1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 ODZDZTOROXGJAV-IRWJKHRASA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- AHBKIEXBQNRDNL-FVCOMRFXSA-N algestone acetophenide Chemical compound C1([C@@]2(C)O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)C)=CC=CC=C1 AHBKIEXBQNRDNL-FVCOMRFXSA-N 0.000 description 1
- 229950006673 algestone acetophenide Drugs 0.000 description 1
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 1
- 229950008564 anagestone Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N androst-5-ene-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 229950009148 androstenediol Drugs 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 1
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960001853 demegestone Drugs 0.000 description 1
- JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N demegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N elcometrine Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 1
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000270 methylestrenolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 description 1
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 description 1
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 1
- 229960002667 norelgestromin Drugs 0.000 description 1
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 description 1
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950008280 oxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- 229960004183 quingestanol Drugs 0.000 description 1
- PCJFRMOEZQQSAX-AIOSZGMZSA-N quingestanol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@H]2CC3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@]4(O)C#C)C)C=C2C=C3OC1CCCC1 PCJFRMOEZQQSAX-AIOSZGMZSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 1
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 229960000912 stanozolol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960003410 testosterone decanoate Drugs 0.000 description 1
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 1
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 description 1
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N testosterone undecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- естетрольних частинок у кількості від 0,1 до 25 95 (мас.), що містять естетрольний компонент у кількості щонайменше 9095 (мас), вибраний з естетролу, складних ефірів естетролу і їх комбінацій; і - одного або декількох фармацевтично прийнятних інгредієнтів у кількості від 75 до 99,9 95 (мас.); при цьому тверда одиниця дозування містить щонайменше 100 мкг естетрольного компонента; і при цьому тверда одиниця дозування може бути одержана способом, що включає: - одержання естетрольних частинок, що містять щонайменше 90 95 (мас.) естетрольного компонента, який вибраний з естетролу, складних ефірів естетролу і їх комбінацій, і вказані естетрольні частинки мають об'ємний медіанний діаметр від 2 мкм до 50 мкм; - одержання сухої суміші шляхом змішування естетрольних частинок з однією або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами; і - пресування сухої суміші у тверду одиницю дозування.
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід належить до диспергованої у порожнині рота твердої фармацевтичної одиниці дозування з масою від 30 до 1000 мг, яка містить естетрольний компонент, вибраний з естетролу, складних ефірів естетролу і їх комбінацій, у кількості щонайменше 0,1 мг. Ця тверда одиниця дозування складається з: - естетрольних частинок у кількості від 0,1 до 25 95 (мас.), що містять щонайменше 80 95 (мас.) естетрольного компонента; і - одного або декількох фармацевтично прийнятних інгредієнтів у кількості від 75 до 99,9 95 (мас.).
Даний винахід також належить до способу одержання вищезгаданої твердої одиниці дозування.
Крім того, винахід належить до застосування твердої одиниці дозування для терапевтичного лікування, гормональної замісної терапії у жінок і для контрацепції у жінок, і вказане застосування включає сублінгвальне, букальне або сублабіальне введення цієї твердої одиниці дозування.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Естетрол являє собою людський стероїд, який виробляється винятково під час вагітності в печінці плода. Цей природний гормон був виявлений в сечі вагітних жінок у 1965 р. в дослідженнях Оіслаїшзу і його колег. За своєю структурою естетрол є естрогенним стероїдом з чотирма гідроксильними групами. Естетрол синтезується в печінці плода з естрадіолу і естріолу за допомогою двох ферментів: 15а-гідроксилази і 1ба-гідроксилази. Після народження печінка новонародженого швидко втрачає здатність синтезувати естетрол, оскільки ці два ферменти більше не експресуються.
Естетрол потрапляє у материнське циркуляторне русло через плаценту і виявляється в материнській сечі вже на дев'ятому тижні вагітності. У другому триместрі вагітності великий вміст естетролу виявляють в материнській плазмі, при цьому концентрація некон'югованого естетролу постійно зростає приблизно до 1 нг/мл (23 нмоль/л) наприкінці вагітності. Фізіологічна функція естетролу дотепер невідома. Достатньо широко вивчено можливе використання естетролу як маркерів благополуччя плода. Проте, виявилося, що таке використання не
Зо доцільне через велику мінливість вмісту естетролу в материнській плазмі під час вагітності як для кожного індивіда, так і між індивідами.
З 2001 року проводилося ретельне вивчення естетролу. Було виявлено, що при пероральному введенні людині естетрол володіє високою і дозозалежною біодоступністю і тривалим кінцевим періодом напіввиведення, що становлять приблизно 28 годин. Результати дослідження іп міго показали, що естетрол з високою селективністю зв'язується з рецепторами естрогену, з переважним зв'язуванням з ЕКа-формою рецептора, на відміну від естрогенів етинілестрадіолу і 17рВ-естрадіолу. Додатково, на відміну від етинілестрадіолу і особливо на відміну від 17рВ-естрадіолу, естетрол не зв'язується з глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ЗНВО) і не стимулює вироблення 5НВО іп міїго.
Властивості естетролу також були досліджені іп мімо в серії прогностичних високо достовірних фармакологічних щуриних моделях. В цих моделях естетрол проявляє естрогенну дію на матку (і міометрій і ендометрій), піхву, впливає на масу тіла, кісткову масу, міцність кісток, на овуляцію (інгібування) і виникнення припливів. Усі вказані ефекти естетролу мають залежність від дози з максимальним ефектом при порівнянних рівнях дози. На диво, було виявлено, що естетрол відвертає розвиток пухлини в моделі пухлини молочної залози, індукованої диметилбензантраценом (ДМБА) у такому ступені і на такому рівні дози, які аналогічні ефекту і дозі антиестрогенного препарату тамоксифен і оваріектомії.
Антиестрогенний ефект естетролу у присутності 17В-естрадіолу також спостерігався в дослідженнях іп міїго з використанням ракових клітин молочної залози людини.
Букальне, сублінгвальне або сублабіальне введення естетролу згадується у ряді патентних заявок, у тому числі в заявках МО 2002/094275, МО 2002/094276, УМО 2002/094278 і УМО 2003/018026. У цих публікаціях не описані одиниці дозування, що містять естетрол для букального, сублінгвального або сублабіального введення.
В заявці УМО 2010/033832 описана пероральна лікарська форма, що містить естріольну сполуку їі фармацевтично прийнятний зв'язувальний матеріал, і при контакті зі слиною в букальній і/або сублінгвальній порожнині з вказаної пероральної лікарської форми вивільняється щонайменше приблизно 90 95 естріольної сполуки за період часу менше ніж приблизно 300 секунд.
В патенті США 2007/286829 описана пероральна тверда лікарська форма з можливістю бо доставки етинілестрадіолу з покращеною біодоступністю, при цьому вказана тверда лікарська форма містить (І) приблизно від 0,5 мкг приблизно до 50 мкг етинілестрадіолу і (Ії) носій, що підсилює пероральну розчинність, за допомогою якого досягається щонайменше 15 95-на абсорбція етинілестрадіолу через слизову оболонку порожнини рота при пероральному введенні пацієнту вказаної твердої лікарської форми разом з 2 унціями води або менше.
В патенті США 6117446 описана одиниця дозування для букального введення комбінації стероїдних активних речовин, що містить пресовану таблетку біорозкладаного полімерного носія і терапевтично ефективну кількість андрогенної речовини, вибраної з тестостерону і його фармакологічно прийнятних складних ефірів, прогестину і естрогену. В прикладах описані одиниці дозування для букального застосування, які одержують шляхом ретельного змішування наступних компонентів: естроген, прогестин, андрогени, поліетиленоксид, карбомер і стеарат магнію. Потім одержану суміш гранулюють шляхом грануляції з псевдозрідженим шаром і одержаний таким чином гранулят пресують у таблетки.
У ряді патентних публікацій були описані естетрол-вмісні одиниці дозування для перорального застосування.
В заявці УУМО 2002/094276 описана фармацевтична композиція для застосування в способі гормональної замісної терапії, і вказаний спосіб включає ведення людині, що потребує такого лікування, ефективної кількості естетролу, при цьому вказана композиція практично не містить прогестаген або антипрогестин. В заявці М/О 2002/094276 описано одержання таблеток естетролу з масою 185 мг, що містять 1,5 мг естетролу, на основі наступної композиції:
МГ
Естетрол 1,5
Полівінілпіролідон (КоПідоп 252 ех ВА5Е) 12,5
Лактоза 135,795
Мікрокристалічна целюлоза (Амісе! РН 101 Ф) 26,25
Гліцерил пальмітостеарат (Ргесігої Ф) 2,115
Безводний колоїдний діоксид кремнію (Аеговії 200 Ф) 1,0
Кросповідон (Роїуріазаопе ХІІ. Ф) 4,0
Барвник 0,18
В заявці УМО 2002/094275 описано застосування естетролу в способі підвищення лібідо у жінки, при цьому вказаний спосіб включає введення вказаній жінці ефективної кількості естетролу. Як придатний спосіб введення вказано пероральне введення. В даній патентній заявці описана та ж сама таблетка естетролу, як і в заявці УМО 2002/094276.
В заявці УМО 2002/094279 описано застосування естетролу як спосіб контрацепції у самок ссавців, і вказаний спосіб включає пероральне введення вказаного естрогенного компонента і прогестагенного компонента самкам з репродуктивним потенціалом у кількості, ефективній для інгібування овуляції. У вказаній міжнародній патентній заявці описана наступна композиція для таблетки естетролу масою 185 мг:
Мг
Естетрол 1,5
Левоноргестрел 015
Полівінілпіролідон (Коїаоп 252 від фірми ВА5Е) 13,5
Лактоза 135,645
Мікрокристалічна целюлоза (Амісе! РН 101 Ф) 26,25
Гліцерил пальмітостеарат (Ргесігої Ф) 2,715
Безводний колоїдний діоксид кремнію (Аегобвії 200 Ф) 1,0
Кросповідон (Роїуріаздопе ХІ. Ф) 4,0
Барвник 0,18
В заявці УМО 2003/041718 описано застосування естетролу в способі гормональної замісної
Зо терапії у ссавців, і вказаний спосіб включає пероральне введення естетрольного і прогестагенного компонентів в організм ссавця у кількості, ефективній для профілактики або лікування симптомів гіпоестрогенемії. В даній патентній заявці описана та ж сама таблетка естетролу, як і в заявці УМО 2002/094279.
В заявці УМО 2007/081206 описано застосування естетролу в способі лікування гострого судинного розладу у ссавця, і вказаний спосіб включає пероральне введення вказаному ссавцю, за необхідністю, ефективної кількості естетролу. У вказаній патентній заявці описано одержання твердих желатинових капсул, що містять 100 мг естетролу і 25 мг силденафілу цитрату в кожній капсулі.
В заявці УМО 2008/156365 описано застосування естетролу у лікуванні синдрому аспірації меконія (МА5) у новонародженого, і вказане лікування включає введення ефективної кількості естрогену вказаному новонародженому протягом 7 днів після пологів. В цій міжнародній патентній заявці описаний супозиторій для застосування у новонароджених, що містить щонайменше 1 мкг естрогену, і вказаний супозиторій додатково відрізняється максимальним діаметром менше 10 мм і масою менше 0,5 г. Допоміжна речовина, що міститься в супозиторії може мати основу з ліпідного матеріалу, який плавиться при температурі тіла або може мати основу з гідрофільного компонента, який розчиняється або руйнується при контакті з водою.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід належить до диспергованої у порожнині рота твердої фармацевтичної одиниці дозування, що містить естетрольний компонент. У водному середовищі естетрол швидко вивільняється з одиниці дозування. Тверда одиниця дозування проста у виготовленні і ідеально підходить для сублінгвального, букального або сублабіального введення. Перевага і сублінгвального, і трансбукального і сублабіального введення полягає в тому, що естетрольний компонент не повинен проходити через травну систему і можна уникнути впливу першого проходження через печінку. Крім того, при таких способах введення забезпечується швидкий початок дії.
Тверда одиниця дозування згідно з даним винаходом має масу у діапазоні від 30 до 1000 мг, містить щонайменше 100 мкг естетрольного компонента, вибраного з естетролу, складних ефірів естетролу і їх комбінацій, і складається з: - естетрольних частинок у кількості від 0,1 до 25 95 (мас.), що містять щонайменше 80 95 (мас.) естетрольного компонента; і - одного або декількох фармацевтично прийнятних інгредієнтів у кількості від 75 до 99,9 95 (мас.).
Ця тверда одиниця дозування може бути одержана способом, що включає: - одержання естетрольних частинок, що містять естетрольний компонент у кількості щонайменше 80 95 (мас.) і мають об'ємний медіанний діаметр від 2 мкм до 50 мкм; - одержання сухої суміші шляхом змішування естетрольних частинок з одним або декількома фармацевтично прийнятними інгредієнтами; і - пресування сухої суміші у тверду одиницю дозування.
Швидке і повне розчинення естетрольного компонента в слині має важливе значення для ефективної доставки вказаного компонента твердої одиниці дозування шляхом сублінгвального,
Ко) букального або сублабіального введення. Автори даного винаходу несподівано виявили, що естетрольний компонент швидко вивільняється і диспергується в слині і всмоктується через слизову оболонку порожнини рота, якщо цей компонент є присутнім в твердій одиниці дозування у вигляді дуже дрібних частинок.
Даний винахід також належить до способу одержання вищезгаданої твердої одиниці дозування, при цьому вказаний спосіб включає наступні етапи: - одержання естетрольних частинок, що містять естетрольний компонент у кількості щонайменше 80 95 (мас.), вибраний з естетролу, складних ефірів естетролу і їх комбінацій, і вказані частинки мають об'ємний медіанний діаметр від 2 мкм до 50 мкм; - одержання сухої суміші шляхом змішування естетрольних частинок з одним або декількома фармацевтично прийнятними інгредієнтами; і - одержання сухої суміші шляхом змішування 1 масової частки естетрольних частинок з однією або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами у кількості від 2 до 1000 масових часток; і - пресування сухої суміші у тверду одиницю дозування.
КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР
На фігурі 1 показана схема способу виробництва, застосовуваного в прикладі 3.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
В першому аспекті даний винахід належить до диспергованої у порожнині рота твердої фармацевтичної одиниці дозування, що має масу від 30 до 1000 мг, і вказана одиниця дозування складається з: - естетрольних частинок у кількості від 0,1 до 2595 (мас.), що містять естетрольний компонент у кількості щонайменше 8095 (мас.), вибраний з естетролу, складних ефірів естетролу і їх комбінацій; і - одного або декількох фармацевтично прийнятних інгредієнтів у кількості від 75 до 99,9 95 (мас.); при цьому тверда одиниця дозування містить щонайменше 100 мкг естетрольного компонента; і при цьому тверда одиниця дозування може бути одержана способом, що включає:
- одержання естетрольних частинок, що містять естетрольний компонент у кількості щонайменше 80 95 (мас.), який вибраний з естетролу, складних ефірів естетролу і їх комбінацій, і вказані частинки мають об'ємний медіанний діаметр від 2 мкм до 50 мкм; - одержання сухої суміші шляхом змішування естетрольних частинок з однією або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами; і - пресування сухої суміші у тверду одиницю дозування.
Використовуваний у винаході термін "естетрол" належить до 1,3,5(10)-естратриєн-3,15а,16а, 17-тетролу або 15а-гідроксіестріолу, а також до гідратів естетролу, наприклад, до естетролу моногідрату.
Використовуваний у винаході термін "диспергована у порожнині рота одиниця дозування" належить до одиниці дозування, яка призначена для швидкої дезінтеграції у ротовій порожнині при контакті зі слиною і для розподілення естетрольного компонента в слині, щоб вказаний компонент мав можливість всмоктуватися через слизову оболонку ротової порожнини.
Використовуваний у винаході термін "фармацевтично прийнятні інгредієнти" включає в себе як фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, так і фармацевтично активні інгредієнти, відмінні від естетрольного компонента, що додатково описано нижче.
Використовуваний у винаході термін "сублінгвальний" належить до фармакологічного шляху введення, за допомогою якого естетрольний компонент дифундує у кров через тканину під язиком.
Використовуваний у винаході термін "букальний" належить до фармакологічного шляху введення, за допомогою якого естетрольний компонент дифундує у кров через тканину присінка рота, внутрішньої ділянки ротової порожнини між покривами щоки (слизова оболонка щоки) і зубами/яснами.
Використовуваний у винаході термін "сублабіальний" належить до фармакологічного шляху введення, за допомогою якого естетрольний компонент розміщається між губою і яснами.
Якщо не вказано інше, усі процентні значення, вказані у винаході, належать до процентного вмісту по масовій частці.
Приклади твердих одиниць дозування, охоплюваних даним винаходом, включають таблетки, драже, пастилки і плівки. Згідно з переважним варіантом здійснення, одиниця дозування являє собою таблетку, і найбільше переважно являє собою пресовану таблетку.
Маса твердої одиниці дозування звичайно становить від 40 до 500 мг, більш переважно від 50 до 300 мг, і найбільше переважно від 70 до 150 мг.
Тверда одиниця дозування переважно містить естетрольний компонент у кількості від 2 до 25 95 (мас.), більш переважно від 1 до 20 95 (мас.), і найбільше переважно від 1,2 до 15 95 (мабс.).
Кількість естетрольного компонента, що міститься в твердій одиниці дозування, переважно знаходиться у діапазоні від 0,3 до 100 мг, більш переважно від 0,5 до 40 мг, і найбільше переважно від 1 до 20 мг.
Естетрольний компонент згідно з даним винаходом переважно вибраний з групи, що складається з естетролу, складних ефірів естетролу, при цьому атом водню щонайменше однієї з гідроксильних груп заміщений на ацильний вуглеводневий радикал карбонової, сульфонової кислоти або сульфамінової кислоти, що має від 1 до 25 атомів вуглецю; і їх комбінацій. Ще більш переважно, якщо естетрольний компонент являє собою естетрол (у тому числі гідрати естетролу). Найбільше переважно, якщо естетрольний компонент, що міститься в одиниці дозування являє собою моногідрат естетролу.
Розмір частинок естетролу в твердій одиниці дозування повинен бути придатним для досягнення достатньої абсорбції естетрольного компонента після сублінгвального, трансбукального або сублабіального введення. Естетрольні частинки в твердій одиниці дозування і (незалежно) естетрольні частинки, використовувані при виготовленні твердої одиниці дозування, переважно мають об'ємний медіанний діаметр у діапазоні від З мкм до 35 мкм, більш переважно у діапазоні від 4 мкм до 25 мкм, і найбільше переважно у діапазоні від 5 мкм до 15 мкм.
Естетрольні частинки в твердій одиниці дозування і (незалежно) естетрольні частинки, використовувані при виготовленні твердої одиниці дозування, переважно містять не більше ніж обмежену кількість частинок, при цьому розмір частинок перевищує 60 мкм. Переважно, щоб не більше 10 об. 95 естетрольних частинок мали розмір більше 60 мкм (Ооо), більш переважно, щоб не більше 5 об. 95 естетрольних частинок мали розмір частинок більше 60 мкм (ЮО5). Ще більш переважно, щоб не більше 10 об. 95 естетрольних частинок мали розмір більше 40 мкм (Юоо), більш переважно, щоб не більше 5 про. 95 естетрольних частинок мали розмір частинок більше 40 мкм (Об).
Розподілення за розміром естетрольних частинок і частинок з інших матеріалів, використовуваних в способі за винаходом, можна визначати за допомогою лазерної дифракції придатним чином. Розподілення естетрольних частинок за розмірами частинок в твердій одиниці дозування можна визначати придатним чином за допомогою спектроскопічних технологій, наприклад, комбінаційного (Раманівського) розсіювання.
Перевага твердої одиниці дозування за даним винаходом полягає у швидкому вивільненні естетрольного компонента при введенні одиниці дозування у порожнину рота і контакті зі слиною. Швидкість вивільнення естетрольного компонента з одиниці дозування можна визначати придатним чином за допомогою тесту на розчинність, описаного в розділі прикладів, або тесту на розпаданість згідно з Європейською фармакопеєю Рі. Еиг. 2.9.1 ("Розпаданість таблеток і капсул") і Фармакопеєю США О5Р «701» ("Розпаданість"), які також описані в розділі прикладів. При випробуванні у вищезгаданому тесті на розчинність з твердої одиниці дозування за даним винаходом звичайно через 5 хвилин вивільняється щонайменше 50 95, більш переважно щонайменше 7095, і найбільше переважно щонайменше 8095 естетрольного компонента. Звичайно при випробуванні у вищезгаданому тесті на розпаданість тверда одиниця дозування за даним винаходом руйнується протягом менше ніж 5 хвилин, більш переважно протягом менше 2 хвилин, ще більш переважно, якщо дезінтеграція відбувається менше ніж за 1,5 хвилини, ще більш переважно протягом менше 1 хвилини, ще більш переважно протягом менше 45 секунд, і найбільше переважно протягом менше 30 секунд.
Естетрольні частинки, використовувані в твердій одиниці дозування і в способі за винаходом, переважно містять естетрольний компонент у кількості щонайменше 90 95 (мабс.), більш переважно, щонайменше 95 95 (мас.) естетрольного компонента, і найбільше переважно, щонайменше 9995 (мас.) естетрольного компонента. Крім естетрольного компонента, естетрольні частинки можуть придатним чином містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, які сприяють дисперсії одиниці дозування і розчиненню і абсорбції естетрольного компонента. Приклади таких допоміжних речовин включають мікрокристалічну целюлозу, поверхнево-активні речовини, співрозчинники, підсилювач абсорбції, супердезінтегруючі речовини і буферні речовини.
Естетрольні частинки в одиниці дозування звичайно складають від 0,5 до 350 95 (маб.).
Більш переважно, кількість естетрольних частинок в одиниці дозування становить від 1 до 22 95 (мас.), найбільше переважно від 1,2 до 15 95 (маб.).
Тверда одиниця дозування за даним винаходом переважно містить від 50 до 99,5 95 (мабс.), більш переважно від 55 до 9095 (мас.) наповнювача, вибраного з мальтози, фруктози, сахарози, лактози, глюкози, галактози, трегалози, ксиліту, сорбіту, еритриту, мальтиту, маніту, ізомальту, мікрокристалічної целюлози, солей кальцію (наприклад, фосфатів кальцію) і їх комбінацій.
Згідно з особливо переважним варіантом здійснення, тверда одиниця дозування містить від
ЗО до 99,5 95 (мас.), більш переважно від 50 до 90 95 (мас.) наповнювача, вибраного з лактози, ксиліту, сорбіту, еритриту, маніту, ізомальту, мікрокристалічної целюлози, і їх комбінацій.
Є переважним, якщо одиниця дозування містить щонайменше 20 95 (мас.) цукрового спирту, вибраного з маніту, ксиліту і їх комбінації. Більш переважно, якщо одиниця дозування містить від 30 до 90 9б(мас.) цукрового спирту, вибраного з маніту, ксиліту і їх комбінацій. Найбільше переважно, якщо щоб одиниця дозування містила від 40 до 80 95 (мас.) цукрового спирту, вибраного з маніту, ксиліту і їх комбінацій.
Одиниця дозування згідно з будь-яким з попередніх пунктів, при цьому одиниця дозування містить від 0,1 до 20 95 (мас.), більш переважно від 0,2 до 10 95 (мас.), і найбільше переважно від 1 до 5 95 (мас.) дезінтегруючої речовини, вибраної з модифікованих крохмалів (наприклад, натрієвої солі карбоксиметилкрохмалю), зшитого полівінілпіролідону, зшитої кармелози і їх комбінацій.
Комбінація естетрольних частинок, наповнювача і дезінтегруючої речовини звичайно становить, щонайменше, 70 95 маси твердої одиниці дозування. Більш переважно, вказана комбінація становить щонайменше 80 95 маси, і найбільше переважно, щонайменше 90 95 маси одиниці дозування.
Тверда одиниця дозування за даним винаходом переважно містить мікрокристалічну целюлозу у кількості від 0 до 60 95 (мас.), більш переважно від 5 до 40 95 (мас.), і найбільше переважно від 10-35 95 (маб.).
Згідно з іншим переважним варіантом здійснення, одиниця дозування містить від 0,1 до 2 95 (мас.), більш переважно від 0,2 до 1,5 95 (мас.), і найбільше переважно від 0,5 до 1 95 (мас. мастильної речовини, вибраної зі стеарилфумарату натрію, стеарату магнію, стеаринової бо кислоти, лаурилсульфату натрію, тальку, поліетиленгліколю, стеарату кальцію і їх сумішей.
Інші допоміжні речовини, які можна придатним чином вводити до складу одиниці дозування, включають мукоадгезивні речовини, ароматизатори, барвники, підсолоджувачі (відмінні від наповнювачів з солодким смаком), речовини, що сприяють ковзанню і їх комбінації.
Тверда одиниця дозування може містити, крім естетрольного компонента, один або декілька інших фармацевтично активних інгредієнтів. Приклади таких інших фармацевтично активних інгредієнтів включають стероїдні гормони. Тверда одиниця дозування за даним винаходом переважно містить від 0,05 до 10 мг, більш переважно від 0,1 до 5 мг одного або декількох прогестагенів, переважно, містить один або декілька прогестагенів, вибраних з наступних сполук: прогестерон, левоноргестрел, норгестимат, норетистерон, норетистерон ацетат (МЕТА), дидрогестерон, дроспіренон, З-бета-гідроксидезогестрел, З3-кетодезогестрел (-:етоногестрел), 17-деацетил норгестимат, 19-норпрогестерон, ацетоксипрегненолон, алілестренол, анагестон, хлормадинон, ципротерон, демегестон, дезогестрел, дієногест, дигідрогестерон, диметистерон, етистерон, етинодіол діацетат, фторгестон ацетат, гастринон, гестоден, гестринон, гідроксиметилпрогестерон, гідроксипрогестерон, лінестренол (-ліноестренол), медрогестон, медроксипрогестерон, мегестрол, меленгестрол, несторон, номегестрол, номегестрол-ацетат (МОМАС), норетиндрон («норетистерон), норетинодрел, норгестрел (включає ЮО-норгестрел і
ОІ-норгестрел), норгестриєнон, норметистерон, прогестерон, квінгестанол, (17альфа)-17- гідрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-дієн-20-ін-3-он, тиболон, тримегестон, альгестон ацетофенід, несторон, промегестон, складні ефіри 17-гідроксипрогестерону, 19-нор-17- гідроксипрогестерон, 17альфа-етиніл-тестостерон, 17альфа-етиніл-19-нор-тестостерон, а- 17бета-ацетокси-13бета-етил-17альфа-етиніл-гон-4-ен-3-оноксим і проліки вказаних сполук.
Переважно, якщо один або декілька прогестагенів, використовуваних згідно з даним винаходом, вибрані з групи, що складається з прогестерону, дезогестрелу, етоногестрелу, гестодену, дієногесту, левоноргестрелу, норгестимату, норетистерону, норетистерон-ацетату (МЕТА), номегестролу, номегестролу-ацетату (МОМАС), дроспіренону, тримегестону, несторону і дидрогестерону.
Тверда одиниця дозування згідно з даним винаходом переважно містить від 0,05 до 100 мг, більш переважно від 0,1 до 50 мг одного або декількох андрогенів, переважно один або декілька андрогенів, вибраних з наступних сполук: тестостерон, дегідроепіандростерон (ДГЕА), ДГЕА-
Зо сульфат (ДГЕА-С), складні ефіри тестостерону (наприклад, тестостерону ундеканоат, тестостерону пропіонат, тестостерону фенілпропіонат, тестостерону ізогексаноат, тестостерону енантат, тестостерону буканат, тестостерону деканоат, тестостерону буциклат), метилтестостерон, местеролон, станозолол, андростендіон, дигідротестостерон, андростендіол, метонолол, флюоксиместерон, оксиместерон, метандростенолол, МЕМТ (альфа-метил-19-нортестостерон) і проліки вказаних сполук. Найбільше переважно, якщо один або декілька андрогенів вибрані з групи, що складається з тестостерону, ДГЕА і МЕМТ.
В іншому аспекті даний винахід належить до застосування вищевказаної твердої одиниці дозування для терапевтичного лікування, для гормональної замісної терапії у жінок або контрацепції у жінок, і вказане застосування включає сублінгвальне, букальне або сублабіальне введення цієї одиниці дозування. Приклади терапевтичного лікування, для якого придатним чином можна застосовувати тверду одиницю дозування за даним винаходом, включають лікування остеопорозу і терапію прикриття естрогенами при ендометріозі, раку молочної залози або раку передміхурової залози. Відповідно до переважного варіанта здійснення тверда одиниця дозування застосовується для гормональної замісної терапії у жінок або для жіночої контрацепції Найбільше переважно, тверда одиниця дозування застосовується для гормональної замісної терапії у жінок, зокрема, для лікування вульвовагінальної атрофії і/або вазомоторних симптомів.
Використання твердої одиниці дозування для терапевтичного лікування, для гормональної замісної терапії у жінок або контрацепції у жінок звичайно включає сублінгвальне, букальне або сублабіальне введення одиниці дозування з метою досягнення дози естетрольного компонента щонайменше 0,1 мг, більш переважно від 0,5 до 100 мг і найбільше переважно від 1 до 40 мг.
Для лікування вульвовагінальної атрофії одиницю дозування переважно вводять у кількості, достатній для досягнення дози естетрольного компонента щонайменше 0,1 мг. Більш переважно одиниця дозування, що вводиться, містить естетрольний компонент у кількості щонайменше 0,5 мг, найбільше переважно щонайменше 1 мг. При лікуванні вульвовагінальної атрофії одиницю дозування переважно вводять у такій кількості, щоб одержати дозу естетрольного компонента не більше 50 мг, більш переважно не більше ніж 20 мг, і найбільше переважно не більше ніж 10 мг.
Для лікування вазомоторних симптомів одиницю дозування переважно вводять у кількості, 60 достатній для досягнення дози естетрольного компонента щонайменше 0,2 мг. Більш переважно, при введенні одиниці дозування одержують кількість естетрольного компонента щонайменше 1 мг, найбільше переважно щонайменше 2 мг. При лікуванні вазомоторних симптомів одиницю дозування переважно вводять у такій кількості, щоб одержати дозу естетрольного компонента не більше 100 мг, більш переважно не більше ніж 40 мг і найбільше переважно не більше ніж 20 мг.
Звичайно згадані види застосування твердої одиниці дозування включають введення одиниці дозування один раз на день протягом періоду щонайменше 1 тиждень, більш переважно щонайменше протягом 2 тижнів. Протягом цих періодів тверду одиницю дозування переважно вводять таким чином, щоб добова доза естетрольного компонента становила щонайменше 0,05 мг, більш переважно від 0,1 до 40 мг і найбільше переважно від 0,2 до 20 мг.
Для лікування вульвовагінальної атрофії одиницю дозування переважно вводять для досягнення добової дози естетрольного компонента щонайменше 0,1 мг. Більш переважним є ведення одиниці дозування для досягнення добової дози естетрольного компонента від 0,5 до 20 мг, і найбільш переважна добова доза естетрольного компонента становить від 1 до 10 мг.
Для лікування вазомоторних симптомів одиницю дозування переважно вводять для досягнення добової дози естетрольного компонента щонайменше 0,2 мг. Більш переважним є введення одиниці дозування для досягнення добової дози естетрольного компонента від 1 до 40 мг, і найбільш переважна добова доза естетрольного компонента становить від 2 до 20 мг.
Ще в одному аспекті даний винахід належить до способу одержання твердої одиниці дозування, описаної у винаході вище, при цьому вказаний спосіб включає наступні етапи: - одержання естетрольних частинок, що містять щонайменше 80 95 (мас.) естетрольного компонента, який вибраний з естетролу, складних ефірів естетролу і їх комбінацій, і вказані естетрольні частинки мають об'ємний медіанний діаметр від 2 мкм до 50 мкм; - одержання сухої суміші шляхом змішування естетрольних частинок з однією або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами; і - пресування сухої суміші у тверду одиницю дозування.
Спосіб за даним винаходом переважно не включає додавання рідкого розчинника під час або після об'єднання естетрольних частинок з однією або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.
Зо В способі за винаходом суху суміш, яку пресують у тверду одиницю дозування, переважно одержують шляхом об'єднання естетрольних частинок з однією або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами у масовому співвідношенні, яке знаходиться у діапазоні від 1:3 до 1:500, більш переважно у діапазоні від 1:4 до 1:100, і найбільше переважно у діапазоні від 1:5 до 1:10.
Суха суміш, яку пресують у тверду одиницю дозування, переважно містить згаданий вище наповнювач у кількості від 50 до 99,5 95 (мас.), більш переважно від 55 до 90 95 (маб.),, і найбільше переважно від 60 до 88 95 (мас.).
Згідно з особливо переважним варіантом здійснення суха суміш містить від 30 до 99,5 95 (мас.), більш переважно від 50 до 90 95 (мас.), і найбільше переважно від 60 до 80 95 (мас. наповнювача, вибраного з лактози, ксиліту, сорбіту, еритриту, маніту, мікрокристалічної целюлози і їх комбінацій.
Цукровий спирт, вибраний з маніту, ксиліту і їх комбінацій, переважно входить до складу сухої суміші у концентрації щонайменше 20 95 (мас.). Більш переважно, якщо вказаний цукровий спирт міститься в сухій суміші у концентрації від ЗО до 90 95 (мас.), і найбільш переважна концентрація становить від 40 до 80 95 (маб.).
Згідно з іншим переважним варіантом здійснення, суха суміш містить від 0,1 до 20 95 (мас.), більш переважно від 0,2 до 1095 (мас.), і найбільше переважно від 1 до 5595 (мабс.) дезінтегруючої речовини, вибраної з модифікованих крохмалів, зшитого полівінілпіролідону, зшитої кармелози і їх комбінацій.
Комбінація естетрольних частинок, наповнювача і дезінтегруючої речовини звичайно становить щонайменше 70 95 від маси сухої суміші. Більш переважно, якщо вказана комбінація становить щонайменше 80 95 (мас.), і найбільше переважно щонайменше 90 95 від маси сухої суміші.
Тверда одиниця дозування за даним винаходом переважно містить мікрокристалічну целюлозу у кількості від 0 до 60 95 (мас.), більш переважно від 5 до 40 95 (мас.), і найбільше переважно від 10 до 35 95 (мабс.).
Використовувана в способі за винаходом суха суміш переважно містить мікрокристалічну целюлозу у кількості від 0 до 60 95 (мас.), більш переважно від 5 до 40 95 (мас.), і найбільше переважно від 10 до 35 95 (мабс.).
Суха суміш, призначена для пресування у тверду одиницю дозування, переважно містить від 0,1 до 2 95 (мас.), більш переважно від 0,2 до 1,5 95 (мас.), і найбільше переважно від 0,5 до 195 (мас.) мастильної речовини, яка вибрана зі стеарилфумарату натрію, стеарату магнію, стеаринової кислоти, лаурилсульфату натрію, тальку, поліетиленгліколю, стеарату кальцію і їх сумішей.
Суху суміш переважно пресують у тверду одиницю дозування шляхом прямого пресування.
Одержані способом за винаходом тверді одиниці дозування можуть мати різну упаковку.
Переважно, одиниці дозування упаковані у блістерну упаковку, що містить щонайменше 14 одиниць дозування.
Винахід додатково проілюстрований за допомогою наступних прикладів, що не обмежують обсяг винаходу.
ПРИКЛАДИ
Випробування на розчинність
Описаний нижче тест на розчинність може бути використаний для вивчення характеру розчинення диспергованих у порожнині рота одиниць дозування.
Пристрій для тесту на розчинність - лопатевий і кошиковий тестер на розчинність МапКке! МК 7010 або МУК 7025, автоматичний пробовідбірник МК 8000, посудини для тесту на розчинність об'ємом 1000 мл і пористі мікронні фільтри (35-контактні).
Середовище розчинення - 9000 мл демінералізованої води переносять у мірну колбу об'ємом 10000 мл. - Додають 68,05 г КНгРО: і 8,96 г Масон і перемішують розчин до повного розчинення. - Змішують розчин і за необхідністю доводять рівень рН до 6,8 за допомогою Маон або фосфорної кислоти, і доводять до об'єму шляхом додавання демінералізованої води.
Методика визначення розчинності - Вносять 900 мл середовища розчинення у кожну посудину лопатевого пристрою. - Збирають пристрій, нагрівають середовище до температури 37-0,52С і видаляють термометр. - Поміщають одну таблетку на дно кожної з шести посудин перед початком обертання
Зо лопатей. - Негайно запускають обертання лопатей. - Використовують швидкість перемішування 50 оборотів на хвилину. - Відбирають проби по 5 мл з посудин через 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75 і 90 хвилин після розчинення для одержання повного профілю розчинення. Забирають зразок з положення посередині між поверхнею середовища розчинення і верхньою поверхнею лопаті мішалки і не менше 10 мм від стінки посудини. Не додають свіже середовище розчинення для заміщення видаленого об'єму розчинення.
Концентрації естетролу у зразках визначають за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням стокових розчинів естетролу як еталона.
Приготування рухомої фази (МР) фосфатного буфера - Вносять 1,15 г МНаНгРО» (10 мМ) в 1000 мл демінералізованої води, розчиняють його і доводять рівень рН до 3,0 за допомогою фосфорної кислоти.
Пристрій для ВЕРХ - модуль для розділення АЇПШапсе 2695 Зерагайоп5, що складається з системи доставки чотирикомпонентного розчинника, інжектора змінного об'єму, автоматичного пробовідбірника з регульованою температурою, колонкового термостата і детектора з фотодіодною матрицею 2996 (усе від фірми Умаїегв) - аналітична колонка: симетрія С18, 3,9х150 мм, др-5 мкм (усе від фірми УмМаїегв) - запобіжна колонка: захисна колонка С18, 4х3 мм (Рпепотепех) - витрата: 1,0 мл/хв - виявлення: УФ, довжина хвилі 280 нм - температура колонки: З302С - температура автоматичного пробовідбірника: 102С - об'єм впорскування: 100 мкл - час роботи: 12 хв
Градієнт елюювання
Фосфатний буфер (96) нини жинининннши шини 981111111175511Ї111111111111111111251 02111111 Ї1111111111111111801111с1 нини нини шишишшш
Випробування на розчинність проводилися в трьох повторах.
Вимірювання розміру частинок
Розподілення розміру частинок естетролу моногідрату виконували за допомогою лазерного аналізатора розміру частинок Маїмегп Мазіег5зі2ег Місгоріи5.
Одержання дисперсійного середовища: - У колбу відважували 1 г естетролу моногідрату і 1 г сорбітантриолеату. - Додавали 1 літр п-гексану і перемішували протягом щонайменше 1 години при кімнатній температурі. - Фільтрували через фільтр 0,45 мкм.
Приготування зразка: - Поміщали 100 мг зразка у хімічний стакан об'ємом 25 мл. - Додавали декілька крапель дисперсійного середовища. - Ретельно перемішували скляною паличкою для одержання належної суспензії порошку. - Додавали 10 мл дисперсійного середовища. - Виконували аналіз за допомогою пристрою для дисперсійного аналізу при швидкості З000- 3500 обертів на хвилину.
Аналіз:
Вимірювання розміру частинок проводили три рази з використанням однієї і тієї самої дисперсії. Остаточний результат одержували у вигляді усередненого значення результатів трьох визначень.
Приклад 1
Сублінгвальні таблетки одержують за допомогою описаної нижче методики.
Суміш для виготовлення таблеток, композиція якої вказана в таблиці 1, одержують шляхом сухого змішування інгредієнтів за допомогою міксера з низьким зусиллям зсуву.
Таблиця 1 1 О (м; 0,5) х приблизно 15 мкм
Суміш для таблетування пресують у круглі таблетки масою 80 мг і діаметром 6,5 мм. Вміст
Зо естетролу в цих таблетках становить 10 мг.
Приклад 2
Сублінгвальні таблетки одержують за допомогою описаної нижче методики.
Суміш для таблетування, композиція якої вказана в таблиці 2, одержують шляхом сухого змішування інгредієнтів за допомогою міксера з низьким зусиллям зсуву.
Таблиця 2
1 О (м; 0,5) - приблизно 15 мкм
Суміш для таблетування пресують у круглі таблетки масою 80 мг і діаметром 6,5 мм. Вміст естетролу в цих таблетках становить 10 мг.
Приклад З
П'ять різних наборів сублінгвальних таблеток (композиції А-Е) одержують відповідно до описаної нижче методики, яка проілюстрована на фіг. 1.
Був запланований наступний вміст естетролу в одній таблетці: 100 мкг для композиції А, 1 мг для композиції В і 10 мг для композицій С, О і Е.
Були заплановані наступні показники маси для таблеток: 30 мг для композиції А, 1000 мг для композиції В і 80 мг для композицій С, О і Е.
Естетрол змішують з частиною основного розріджувача і просівають через сито 800 мкм. Усі інші допоміжні речовини також просівають через сито 800 мкм.
Вказані матеріали зважують і переносять у ємність для змішування (крім стеарату магнію) і перемішують протягом 15 хвилин. Наприкінці додають стеарат магнію і перемішують ще протягом З хвилин.
Здійснюють пресування з використанням таблеткової машини з одним пуансоном, забезпеченої відповідними пуансонами (пуансон 5 мм для таблетки 30 мг (А), пуансон 6 мм для таблетки 80 мг (С, О і Е) і пуансон 15 мм для таблетки 1000 мг (В).
Час розпаданості підраховували відповідно до відомого протоколу, описаного в
Європейській фармакопеї РИ. Еицг. 2.9.1 ("Розпаданість таблеток і капсул"), і згідно з
Фармакопеєю США ОБР «701» ("Розпаданість") з використанням як рідини води згідно зі специфікацією.
Твердість вимірювали відповідно до відомого протоколу, описаного в Рі. Еиг. 2.9.8 ("Опір таблеток роздавлюванню").
З остаточними композиціями і відповідними результатами для таблеток можна ознайомитися в таблицях З і 4 нижче.
Усі композиції були приготовлені і перероблені в таблетки без яких-небудь конкретних труднощів. Слід зазначити, що для всіх композицій був використаний розріджувач з гарними показниками плинності, щоб подолати пов'язані з плинністю проблеми, при цьому концентрація
Зо стеарату магнію склала щонайменше 1,5 95, щоб уникнути прилипання.
Таблиця З
Докладний опис композицій в 95 (мас.) 1111111 КомпозвицяМмед//-/-/ ОЇ А ЇВ 17 С | 0 | ЕЕ (Кукурудзянийкрохмаль.д 1001 | 10,00 1000 | !|/
Кросповідон. 77777771 55011 501 1 499 | щ
ВІТ КЕ ПНЯ ПОН НО НО НК: Ж: ДВІ ПОН
Полівінілпіролідон(ПВІ)д 17717171 398 | 71, (Натріюкроскармелоза.//-/-://17777777111111Ї111111111111111111111 398 71,
КсиліїрС С/Г оМікрокристалчнацелюлозаї /-/-:/ Її 11111111 3266 (Натріюкрохмальгліколято 17777711 11497 1 О (м; 0,5)-15 мкм
Таблиця 4
Експериментально визначені властивості таблеток
Тест (середній результат від 6 Час розпаданості Твердість Маса зразків) в 77777771 17771717111117077 77777111 86,07,...77 | юю ю106037 щф: б771111111111171711111111089177777111 17111111 42и11 1111111 78481
Можна відзначити, що кінцева маса всіх одержаних таблеток була близька до їхньої цільової маси, і час розпаданості був дуже коротким, навіть для самих великих таблеток масою в 1 г, відповідно до передбачуваного під'язичного, букального або сублабіального шляху введення для цих таблеток. Твердість усіх таблеток також була у дуже прийнятному діапазоні.
Приклад 4
Рандомізоване відкрите перехресне фармакокінетичне двоетапне дослідження проводять для порівняння біодоступності естетролу у дозі 10 мг при сублінгвальному введенні в одній таблетці 100 мг з біодоступністю при пероральному введенні естетролу, що входить до складу таблетки 83 мг, що містить 10 мг естетролу. Ці таблетки приймаються сублінгвально і перорально здоровими жінками-добровольцями натще.
Десять здорових жінок були відібрані, виходячи з наступних критеріїв: вік від 45 до 65 років (включно), не палять або палили в минулому (щонайменше за 6 місяців до введення), індекс маси тіла (ІМТ): від 18,5 до 30 кг/м2 (включно на момент скринінгу).
Композиція сублінгвальних таблеток масою 100 мг вказана в Таблиці 5 нижче.
Таблиця 5 11111111 |Кількістьбвемасд!їд///////77777777 ДЯ 771
Розріджувач/
І пашавзиФ 2 84 зв'язувальна/супердезінтегруюча речовина 1 О (м; 0,5)-15 мкм 2 Суміш маніту (90 95 мас.), Коїаоп СІ -5ЕФ з і КоПісоаї Ф 5300 з Кросповідон, високодисперсний, вищої якості
Час розпаданості згаданих таблеток був дуже коротким (у середньому 40 секунд).
На початку першого і другого етапів дослідження у період між 07:00 і 07:28 ранку 5 жінок одержували одну дозу сублінгвальної композиції естетролу шляхом введення однієї таблетки естетролу (маса таблетки 100 мг; 10 мг естетролу), і 5 жінок одержували одну пероральну дозу пероральної композиції естетролу шляхом введення однієї таблетки естетролу (маса таблетки 83 мг, 10 мг естетролу), запиваючи її водою у об'ємі 200 мл.
Випробувані повинні були утримуватися від прийому їжі протягом щонайменше 10 годин до приймання таблетки і щонайменше протягом 4 годин після приймання. Вживання води або напоїв не допускалося протягом 1 години до приймання таблетки. Випробувані одержували 200
Зо мл води за 1 годину перед прийманням таблетки і через 2 години після приймання. Випробувані могли вільно пити воду і фруктовий чай через 4 години після приймання таблетки.
Стандартизоване харчування надавалося за 10,5 годин перед прийманням таблетки і через 4, 6, 9 і 13 годин після приймання таблетки.
Послідовність подій, що відбувалися протягом першого і другого етапу, показана в таблиці б:
Таблиця 6 11111111111подія/:/3 С !
Першийетап/////177777777111111 н?":ЬЬьЬ ВИШ
Друийетап//////177771111111111111
Графік відбору зразків крові і сечі, використовуваний в цьому дослідженні, наведений в таблиці 7.
Таблиця 7
Узяття крові (4 мл) проводять до введення таблетки (0), і потім через 0:10, 0:15,
Узяття зразків 0:20, 0:25, 0:30, 0:35, 0:40, 0:45, 0:50, 0:55, 1:00, 1:10, 1:20, 1:30, 2,3, 4,6, 10, 16, крові 24, 48, 72, 96, 120, 144 години після введення. Загальна кількість зразків крові на кожному етапі становить 27. . | Збір сечі проводиться до введення таблетки і через 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120
Узяття зразків! . : г. й . й становить 11.
Концентрацію естетролу в зібраних зразках крові визначають за допомогою високоефективної рідинної хроматографії у поєднанні з тандемною мас-спектрометрією (ВЕРХ-
МС/МС). Концентрації глюкоуронідизованого естетролу (О-кільце) у зразках сечі також визначають за допомогою ВЕРХ-МС/МС.
Результати цих аналізів показують, що біодоступність естетролу при сублінгвальному введенні порівнянна або навіть перевершує біодоступність пероральної форми естетролу. Крім того, одержані дані свідчать про те, що при сублінгвальному введенні естетролу біологічна доступність проявляється раніше, у порівнянні з пероральною формою естетролу. Естетрол для сублінгвального застосування впливає на функціональні показники печінки.
Claims (26)
1. Диспергована у порожнині рота тверда фармацевтична одиниця дозування, що має масу у діапазоні від 30 до 1000 мг, і вказана одиниця дозування складається з: - естетрольних частинок у кількості від 0,1 до 25 95 (мас.), що містять естетрольний компонент у кількості щонайменше 90 95 (мас.), вибраний з естетролу, складних ефірів естетролу і їх комбінацій; і - одного або декількох фармацевтично прийнятних інгредієнтів у кількості від 75 до 99,9 95 (мас.); при цьому тверда одиниця дозування містить щонайменше 100 мкг естетрольного компонента; і при цьому тверда одиниця дозування може бути одержана способом, що включає: - одержання естетрольних частинок, що містять щонайменше 9095 (мас.) естетрольного компонента, який вибраний з естетролу, складних ефірів естетролу і їх комбінацій, і вказані естетрольні частинки мають об'ємний медіанний діаметр від 2 мкм до 50 мкм; Зо - одержання сухої суміші шляхом змішування естетрольних частинок з однією або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами; і - пресування сухої суміші у тверду одиницю дозування.
2. Одиниця дозування згідно з п. 1, при цьому маса одиниці дозування становить від 40 до 500
МГ.
3. Одиниця дозування згідно з п. 1 або 2, при цьому одиниця дозування містить естетрольний компонент у кількості від 0,5 до 25 95 (мабс.).
4. Одиниця дозування згідно з будь-яким з попередніх пунктів, при цьому одиниця дозування містить естетрольний компонент у кількості від 0,3 до 100 мг.
5. Одиниця дозування згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій естетрольним компонентом є естетрол.
6. Одиниця дозування згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в якій естетрольні частинки мають об'ємний медіанний діаметр від З до 35 мкм.
7. Одиниця дозування згідно з будь-яким з попередніх пунктів, при цьому одиниця дозування містить від 50 до 99,5 95 (мас.) наповнювача, вибраного з мальтози, фруктози, сахарози, лактози, глюкози, галактози, трегалози, ксиліту, сорбіту, еритриту, мальтиту, маніту, ізомальту, мікрокристалічної целюлози, солей кальцію і їх комбінацій.
8. Одиниця дозування за п. 7, при цьому одиниця дозування містить від 50 до 99,5 95 (мабс.) наповнювача, вибраного з лактози, ксиліту, сорбіту, еритриту, маніту, мікрокристалічної целюлози і їх комбінацій.
9. Одиниця дозування за п. 7 або 8, при цьому одиниця дозування містить щонайменше 20 95 (мас.) цукрового спирту, вибраного з маніту, ксиліту і їх комбінацій.
10. Одиниця дозування згідно з будь-яким з попередніх пунктів, при цьому одиниця дозування містить від 0,1 до 20 95 (мас.) дезінтегруючої речовини, вибраної з модифікованих крохмалів, зшитого полівінілпіролідону, зшитої кармелози і їх комбінацій.
11. Одиниця дозування згідно з будь-яким з попередніх пунктів, при цьому одиниця дозування містить мікрокристалічну целюлозу у кількості від 0 до 60 95 (мабс.).
12. Одиниця дозування згідно з будь-яким з попередніх пунктів, при цьому одиниця дозування містить від 0,1 до 2 95 (мас.) мастильної речовини, вибраної зі стеарилфумарату натрію, стеарату магнію, стеаринової кислоти, лаурилсульфату натрію, тальку, поліетиленгліколю, стеарату кальцію і їх сумішей.
13. Тверда одиниця дозування згідно з будь-яким з попередніх пунктів, призначена для Зо терапевтичного лікування або для гормональної замісної терапії у жінок, шляхом, який включає сублінгвальне, букальне або сублабіальне введення одиниці дозування.
14. Тверда одиниця дозування для застосування за п. 13, і вказане застосування включає щоденне однократне введення протягом періоду щонайменше 1 тиждень.
15. Спосіб контрацепції для жінок, при цьому вказаний спосіб включає сублінгвальне, букальне або сублабіальне введення одиниці дозування згідно з будь-яким з пп. 1-12.
16. Спосіб за п. 15, при цьому вказаний спосіб включає щоденне однократне введення протягом періоду щонайменше 1 тиждень.
17. Спосіб одержання твердої одиниці дозування згідно з будь-яким з пп. 1-12, і вказаний спосіб включає наступні етапи: - одержання естетрольних частинок, що містять естетрольний компонент у кількості щонайменше 90 95 (мас), вибраний з естетролу, складних ефірів естетролу і їх комбінацій і мають об'ємний медіанний діаметр від 2 мкм до 50 мкм; - одержання сухої суміші шляхом змішування 1 частини по масі естетрольних частинок з 2-1000 частин по масі однієї або декількох фармацевтично прийнятних допоміжних речовин; і - пресування сухої суміші у тверду одиницю дозування.
18. Спосіб за п. 17, і вказаний спосіб не включає додавання рідкого розчинника під час або після об'єднання естетрольних частинок з однією або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.
19. Спосіб за п. 17 або 18, в якому об'ємний медіанний діаметр естетрольних частинок становить від З до 35 мкм.
20. Спосіб згідно з будь-яким з пп. 17-19, в якому суха суміш містить від 50 до 99,5 95 (мабс.) наповнювача, вибраного з мальтози, фруктози, сахарози, лактози, глюкози, галактози, трегалози, ксиліту, сорбіту, еритриту, мальтиту, маніту, ізомальту, мікрокристалічної целюлози, солей кальцію і їх комбінації.
21. Спосіб за п. 20, в якому одиниця дозування містить від 50 до 99,5 95 (мас.) наповнювача, вибраного з лактози, ксиліту, сорбіту, еритриту, маніту, мікрокристалічної целюлози і їх комбінацій.
22. Спосіб за п. 20 або 21, в якому суха суміш містить щонайменше 20 95 (мас.) цукрового спирту, вибраного з маніту, ксиліту і їх комбінацій.
23. Спосіб згідно з будь-яким з попередніх пунктів 17-22, в якому суха суміш містить від 0,1 до 2095 (мас.) дезінтегруючої речовини, вибраної з модифікованих крохмалів, зшитого полівінілпіролідону, зшитої кармелози і їх комбінацій.
24. Спосіб згідно з будь-яким з попередніх пунктів 17-23, в якому одиниця дозування містить мікрокристалічну целюлозу у кількості від 0 до 60 95 (маб.).
25. Спосіб згідно з будь-яким з попередніх пунктів 17-24, в якому суха суміш містить від 0,1 до 2 9 (мас.) мастильної речовини, вибраної зі стеарилфумарату натрію, стеарату магнію, стеаринової кислоти, лаурилсульфату натрію, тальку, поліетиленгліколю, стеарату кальцію і їх сумішей.
26. Спосіб згідно з будь-яким з попередніх пунктів 17-25, в якому тверду одиницю дозування одержують шляхом прямого пресування. ОПЕРАЦІЇ | | МАТЕРІАЛИ Естетроп, Разріджувач або інфі - іо Шросівані. допоміжні вечовини (частина А Сухе змницування ге ня г ШИ : Попереднє ! Їанннніжнни і с зміщузання Ге ІрОСІВаН : мн дит ! і У паст 7 пееені Їнші допомокні речовини (крім нео мастильної речовини частина В) речавина необов'язкана Остаточне змілувачня Пресування
ФІК. 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15172747 | 2015-06-18 | ||
| PCT/EP2016/064074 WO2016203011A1 (en) | 2015-06-18 | 2016-06-17 | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123098C2 true UA123098C2 (uk) | 2021-02-17 |
Family
ID=53442623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201800473A UA123098C2 (uk) | 2015-06-18 | 2016-06-17 | Диспергована у порожнині рота одиниця дозування, що містить естетрольний компонент |
Country Status (42)
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103619867B (zh) | 2011-06-01 | 2015-12-23 | 埃斯特拉公司 | 用于产生雌四醇中间体的方法 |
| EA023991B1 (ru) | 2011-06-01 | 2016-08-31 | Эстетра С.П.Р.Л. | Способ получения интермедиатов эстетрола |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| ES2877186T3 (es) | 2015-06-18 | 2021-11-16 | Estetra Sprl | Comprimido orodispersable que contiene estetrol |
| RS61777B1 (sr) | 2015-06-18 | 2021-06-30 | Estetra Sprl | Oralno-disperzibilna tableta koja sadrži estetrol |
| NO3106148T3 (uk) | 2015-06-18 | 2018-08-11 | ||
| HRP20211968T1 (hr) | 2015-06-18 | 2022-03-18 | Estetra Srl | Orodisperzibilna jedinica za doziranje koja sadrži komponentu estetrola |
| KR102712911B1 (ko) | 2016-08-05 | 2024-10-04 | 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 | 월경통 및 생리통의 관리방법 |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
Family Cites Families (121)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3138588A (en) | 1962-08-24 | 1964-06-23 | American Home Prod | 17-ketals of estrone and derivatives thereof |
| US3433785A (en) | 1966-07-11 | 1969-03-18 | Sterling Drug Inc | 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes |
| US4826831A (en) | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
| CA1306950C (en) | 1987-04-10 | 1992-09-01 | Alec D. Keith | Buccal administration of estrogens |
| US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| CA2011063C (en) | 1989-02-28 | 1999-07-06 | Calum B. Macfarlane | Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration |
| US5340586A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
| US5340585A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders |
| US5895783A (en) | 1993-07-16 | 1999-04-20 | Schering Aktiengesellschaft | Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor |
| JPH07101977A (ja) | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
| DE4344405C2 (de) | 1993-12-24 | 1995-12-07 | Marika Dr Med Ehrlich | Ovulationshemmendes Mittel und Verfahren zur hormonalen Kontrazeption |
| WO1997004752A1 (en) | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
| FR2772272B1 (fr) | 1997-12-16 | 2000-01-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation |
| PL197989B1 (pl) | 1997-12-19 | 2008-05-30 | Smithkline Beecham Corp | Sposób wytwarzania szybko rozpraszających się tabletek do podawania doustnego, szybko rozpraszający się preparat farmaceutyczny w postaci tabletek i szybko rozpraszająca się, farmaceutycznie dopuszczalna, tabletka do podawania doustnego |
| US7815937B2 (en) | 1998-10-27 | 2010-10-19 | Biovail Laboratories International Srl | Quick dissolve compositions and tablets based thereon |
| US6180682B1 (en) * | 1999-01-26 | 2001-01-30 | Virgil A. Place | Buccal drug delivery system for use in male contraception |
| US6117446A (en) * | 1999-01-26 | 2000-09-12 | Place; Virgil A. | Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents |
| TW548277B (en) | 1999-07-16 | 2003-08-21 | Akzo Nobel Nv | Orally active androgens |
| IL149424A (en) | 1999-12-02 | 2007-05-15 | Organon Nv | Androgens are converted to methylene at positions 15,14 |
| US20020132801A1 (en) | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| FR2809619B1 (fr) | 2000-06-06 | 2004-09-24 | Pharmatop | Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention |
| EP1216713A1 (en) | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
| EP1260225A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| DE60217324T2 (de) | 2001-05-18 | 2007-04-26 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmazeutische zusammensetzung für die hormonersatztherapie |
| WO2002094278A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| US20020193356A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-12-19 | Van Beek Agatha Antonia Magdalena | Means and method for hormonal contraception |
| EP1390042B1 (en) | 2001-05-23 | 2007-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| ATE254465T1 (de) * | 2001-05-23 | 2003-12-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Zubereitungen für die hormonale kontrazeption |
| WO2003018026A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
| PT1446128E (pt) * | 2001-11-15 | 2007-03-30 | Pantarhei Bioscience Bv | Utilização de compostos estrogénicos combinados com compostos progestagénicos na terapia hormonal de substituição |
| US6723348B2 (en) | 2001-11-16 | 2004-04-20 | Ethypharm | Orodispersible tablets containing fexofenadine |
| HU227198B1 (en) | 2001-11-27 | 2010-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel |
| ATE341333T1 (de) | 2002-02-21 | 2006-10-15 | Schering Ag | Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend ein oder mehrere steroide, eine oder mehrere tetrahydrofolatverbindungen und vitamin b12 |
| US20050147670A1 (en) | 2002-05-29 | 2005-07-07 | Impax Laboratories Inc. | Oral disintegrating dosage forms |
| CA2489270C (en) | 2002-06-11 | 2012-08-07 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method |
| CA2489271C (en) | 2002-06-11 | 2011-12-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein |
| CA2492287C (en) | 2002-07-12 | 2011-12-13 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| PT1539184E (pt) | 2002-08-28 | 2007-02-28 | Robert Casper | Regímen de substituição de estrogénio |
| AU2003274823A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| DE60330888D1 (de) | 2002-11-05 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von drospirenon zur behandlung von hypertension |
| US20060211669A1 (en) | 2002-11-08 | 2006-09-21 | Verhaar Mark T | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids |
| ES2274456T3 (es) | 2003-05-22 | 2007-05-16 | Pantarhei Bioscience B.V. | Uso de composiciones que comprenden un componente estrogenico para el tratamiento y la prevencion del dolor musculoesqueletico. |
| ES2933479T3 (es) | 2003-09-29 | 2023-02-09 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Estabilidad mejorada de formulaciones de progestágenos |
| WO2005030175A1 (en) | 2003-09-29 | 2005-04-07 | Novo Nordisk Femcare Ag | Hrt formulations |
| JP3841804B2 (ja) | 2003-10-15 | 2006-11-08 | 富士化学工業株式会社 | 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物 |
| EP1535618A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions |
| MY151322A (en) | 2004-04-30 | 2014-05-15 | Bayer Ip Gmbh | Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens |
| GB0410616D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Unilever Plc | Antiperspirant or deodorant compositions |
| AR049065A1 (es) | 2004-05-28 | 2006-06-21 | Gruenenthal Gmbh | Forma de administracion para la contracepcion hormonal |
| DE102004026670A1 (de) | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Grünenthal GmbH | Hormonales Kontrazeptivum enthaltend eine Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat |
| EA013211B1 (ru) | 2004-07-01 | 2010-04-30 | Лек Фармасьютиклз Д.Д. | Быстрораспадающаяся диспергирующаяся во рту лекарственная форма и способ ее приготовления |
| UA89964C2 (uk) | 2004-09-08 | 2010-03-25 | Н.В. Органон | 15β-ЗАМІЩЕНІ СТЕРОЇДИ, ЩО МАЮТЬ СЕЛЕКТИВНУ ЕСТРОГЕННУ АКТИВНІСТЬ |
| EP1845950A2 (en) | 2005-02-03 | 2007-10-24 | Nycomed Pharma AS | Fast wet-massing method for the preparation of calcium-containing compositions |
| IS7724A (is) | 2005-03-02 | 2006-09-03 | Actavis Group | Samsetning á töflum með hraða sundrun sem innihalda þungt magnesíum karbónat |
| UY29527A1 (es) | 2005-05-13 | 2006-12-29 | Schering Ag | Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato. |
| CN102796160A (zh) | 2005-05-26 | 2012-11-28 | 索尔瓦药物有限公司 | 17β-HSD1和STS抑制剂 |
| US20070048369A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Mucosal delivery tablet |
| EP1971344B1 (en) | 2006-01-09 | 2010-09-22 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating an acute vascular disorder |
| CN101378762A (zh) * | 2006-01-09 | 2009-03-04 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | 一种治疗急性血管疾病的方法 |
| SG172654A1 (en) | 2006-03-02 | 2011-07-28 | Warner Chilcott Co Llc | Extended cycle multiphasic oral contraceptive method |
| US20070286819A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Warner Chilcott Company, Inc. | Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability |
| US20080113953A1 (en) | 2006-06-08 | 2008-05-15 | Warner Chilcott Company, Inc. | Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability |
| EP2029146B8 (en) * | 2006-06-08 | 2018-02-21 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailabilty |
| CN101489563A (zh) | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| WO2008003363A1 (de) | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische zubereitung zur kontrazeption und zur verminderung des risikos angeborener fehlbildungen |
| RU2009117201A (ru) | 2006-11-29 | 2011-01-10 | Вайет (Us) | Двухслойные таблетки на основе эстрогена/селективного модулятора эстрогенового рецептора и эстрогена/прогестина |
| US7867515B2 (en) | 2006-12-20 | 2011-01-11 | TEVA Woman's Health, Inc. | Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof |
| EP2114412B1 (en) | 2007-01-08 | 2010-07-14 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method |
| EP2117518A2 (en) | 2007-01-12 | 2009-11-18 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Tablet-in-tablet compositions |
| EP1972618A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-24 | Nabriva Therapeutics AG | Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes |
| CA2691654C (en) | 2007-06-21 | 2016-06-07 | Pantarhei Bioscience B.V. | Treatment of meconium aspiration syndrome with estrogens |
| CN101778635A (zh) | 2007-07-19 | 2010-07-14 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | 妊娠高血压病变或胎儿生长迟缓的治疗或预防 |
| FR2920311B1 (fr) | 2007-08-31 | 2010-06-18 | Galenix Innovations | Composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient a effet notoire et son procede de preparation |
| JP5399749B2 (ja) | 2008-03-27 | 2014-01-29 | 沢井製薬株式会社 | プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子 |
| WO2010033832A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Evestra, Inc. | Estriol formulations |
| CN101780073B (zh) | 2009-01-21 | 2013-07-03 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 非布司他分散片药物及其制备方法 |
| JP5753661B2 (ja) | 2009-01-26 | 2015-07-22 | 信越化学工業株式会社 | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液を用いた湿式造粒打錠法 |
| DE102009007771B4 (de) | 2009-02-05 | 2012-02-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend |
| US20120077888A1 (en) | 2009-03-26 | 2012-03-29 | Royal College Of Surgeons In Ireland | Orodispersible tablets |
| MY158476A (en) | 2009-06-23 | 2016-10-14 | Bayer Ip Gmbh | Pharmaceutical composition for emergency contraception |
| ITMI20091109A1 (it) | 2009-06-23 | 2010-12-24 | Wyeth Corp | Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione |
| CN102058604A (zh) | 2009-11-17 | 2011-05-18 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种含有地诺孕素和戊酸雌二醇的药物组合物及其制备方法 |
| JP5820465B2 (ja) | 2010-04-15 | 2015-11-24 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | Ｈｒｔのための極低用量固体経口投与形態 |
| EP2399904A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-28 | Nabriva Therapeutics AG | Process for the preparation of pleuromutilins |
| AR081670A1 (es) | 2010-06-29 | 2012-10-10 | Leon Farma Sa Lab | Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo |
| US10849857B2 (en) | 2010-07-28 | 2020-12-01 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| WO2012055840A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Composition and preparation for treatment of dysmenorrhea and menstrual pain and use of a hormonal agent and a zinc salt for treatment of menstrual disorders |
| CN107028900A (zh) | 2010-12-02 | 2017-08-11 | 艾戴尔医药公司 | 快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法 |
| JP2012240917A (ja) | 2011-05-16 | 2012-12-10 | Zensei Yakuhin Kogyo Kk | 製剤化用微粒子とそれを含む製剤 |
| EA023991B1 (ru) | 2011-06-01 | 2016-08-31 | Эстетра С.П.Р.Л. | Способ получения интермедиатов эстетрола |
| CN103619867B (zh) | 2011-06-01 | 2015-12-23 | 埃斯特拉公司 | 用于产生雌四醇中间体的方法 |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| RU2627111C2 (ru) | 2011-07-19 | 2017-08-03 | Пантархей Байосайенс Б.В. | Таблетка, содержащая дегидроэпиандростерон (дгэа) |
| BR112014003113A2 (pt) | 2011-08-11 | 2017-03-14 | Estetra Sprl | método de contracepção de emergência em uma fêmea mamífero |
| KR20140061438A (ko) | 2011-09-16 | 2014-05-21 | 훼링 비.브이. | 속용성 약학 조성물 |
| EP2764008B1 (en) | 2011-10-07 | 2016-08-17 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol |
| EP2790688B1 (en) | 2011-12-13 | 2019-11-20 | Arstat, Inc. | A multiphasic contraceptive regimen for an oral formulation of progestin and estrogen |
| US9808470B2 (en) | 2012-04-19 | 2017-11-07 | Universite De Liege | Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders |
| EP2653163A1 (en) | 2012-04-19 | 2013-10-23 | Université de Liège | Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders |
| US9238265B2 (en) | 2012-09-27 | 2016-01-19 | General Electric Company | Backstrike protection during machining of cooling features |
| WO2014159377A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Teva Women's Health, Inc. | Compositions containing tanaproget and natural estrogens |
| JP6126456B2 (ja) | 2013-05-17 | 2017-05-10 | 東和薬品株式会社 | 打錠用顆粒とその製造方法、その打錠用顆粒を用いた口腔内崩壊錠 |
| KR20160013098A (ko) | 2013-05-21 | 2016-02-03 | 프리딕티브 테라퓨틱스, 엘엘씨 | 치료제 및 그 사용 방법 |
| WO2015040051A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-26 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of estetrol |
| US20150098978A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Altria Client Services Inc. | Dissolvable-chewable tablet |
| CN105979935B (zh) * | 2013-12-12 | 2019-07-26 | 多内斯塔生物科学股份有限公司 | 包含雌四醇组分的口崩固体剂量单位 |
| WO2016053946A1 (en) | 2014-09-29 | 2016-04-07 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for maintaining cognitive function |
| WO2016187269A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-24 | Agile Therapeutics, Inc. | Contraceptive compositions and methods for improved efficacy and modulation of side effects |
| RS61777B1 (sr) | 2015-06-18 | 2021-06-30 | Estetra Sprl | Oralno-disperzibilna tableta koja sadrži estetrol |
| NO3106148T3 (uk) | 2015-06-18 | 2018-08-11 | ||
| ES2877186T3 (es) | 2015-06-18 | 2021-11-16 | Estetra Sprl | Comprimido orodispersable que contiene estetrol |
| HRP20211968T1 (hr) | 2015-06-18 | 2022-03-18 | Estetra Srl | Orodisperzibilna jedinica za doziranje koja sadrži komponentu estetrola |
| KR102217942B1 (ko) | 2015-06-23 | 2021-02-19 | 라보라토리오스 레온 파르마 에스에이 | 과한 체중으로 영향 받은 여성 환자를 위한 드로스피레논-기반의 피임제 |
| US20200046729A1 (en) | 2016-08-05 | 2020-02-13 | Estetra Sprl | Methods using combined oral contraceptive compositions with reduced cardiovascular effects |
| CA3041016C (en) | 2016-10-28 | 2023-09-05 | Estetra Sprl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
| KR102712911B1 (ko) | 2016-08-05 | 2024-10-04 | 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 | 월경통 및 생리통의 관리방법 |
| MA51733A (fr) | 2018-02-07 | 2020-12-16 | Estetra Sprl | Composition contraceptive présentant des effets cardiovasculaires réduits |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| TW202203935A (zh) | 2020-04-16 | 2022-02-01 | 比利時商埃斯特拉有限責任公司 | 具有降低之副作用之避孕組成物 |
-
2016
- 2016-06-17 NO NO16175091A patent/NO3106148T3/no unknown
- 2016-06-17 CA CA2988498A patent/CA2988498C/en active Active
- 2016-06-17 GE GEAP201614677A patent/GEP20217308B/en unknown
- 2016-06-17 LT LTEP16175091.4T patent/LT3106148T/lt unknown
- 2016-06-17 EA EA201890084A patent/EA035651B1/ru unknown
- 2016-06-17 UA UAA201800473A patent/UA123098C2/uk unknown
- 2016-06-17 WO PCT/EP2016/064074 patent/WO2016203011A1/en active Application Filing
- 2016-06-17 TN TNP/2017/000499A patent/TN2017000499A1/en unknown
- 2016-06-17 ES ES16175091.4T patent/ES2671160T3/es active Active
- 2016-06-17 CU CU2017000159A patent/CU24523B1/es unknown
- 2016-06-17 CN CN201680035627.8A patent/CN107771075A/zh active Pending
- 2016-06-17 MY MYPI2017001862A patent/MY195019A/en unknown
- 2016-06-17 NZ NZ737948A patent/NZ737948A/en unknown
- 2016-06-17 EP EP16175091.4A patent/EP3106148B1/en active Active
- 2016-06-17 CN CN202310318476.9A patent/CN116077454A/zh active Pending
- 2016-06-17 RS RS20180661A patent/RS57328B1/sr unknown
- 2016-06-17 TR TR2018/08438T patent/TR201808438T4/tr unknown
- 2016-06-17 US US15/185,337 patent/US20160367567A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-17 PT PT161750914T patent/PT3106148T/pt unknown
- 2016-06-17 SG SG10202010432UA patent/SG10202010432UA/en unknown
- 2016-06-17 MX MX2017016276A patent/MX2017016276A/es unknown
- 2016-06-17 KR KR1020187001723A patent/KR102664563B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-17 AU AU2016280863A patent/AU2016280863B2/en active Active
- 2016-06-17 PL PL16175091T patent/PL3106148T3/pl unknown
- 2016-06-17 HU HUE16175091A patent/HUE037383T2/hu unknown
- 2016-06-17 SI SI201630043T patent/SI3106148T1/en unknown
- 2016-06-17 JP JP2017564097A patent/JP6863547B2/ja active Active
- 2016-06-17 PE PE2017002731A patent/PE20180398A1/es unknown
- 2016-06-17 DK DK16175091.4T patent/DK3106148T3/en active
- 2016-06-17 CR CR20180042A patent/CR20180042A/es unknown
-
2017
- 2017-12-06 ZA ZA2017/08287A patent/ZA201708287B/en unknown
- 2017-12-11 DO DO2017000293A patent/DOP2017000293A/es unknown
- 2017-12-12 IL IL256283A patent/IL256283B/en active IP Right Grant
- 2017-12-13 CO CONC2017/0012766A patent/CO2017012766A2/es unknown
- 2017-12-14 GT GT201700270A patent/GT201700270A/es unknown
- 2017-12-14 CL CL2017003208A patent/CL2017003208A1/es unknown
- 2017-12-14 SA SA517390550A patent/SA517390550B1/ar unknown
- 2017-12-15 PH PH12017502325A patent/PH12017502325B1/en unknown
- 2017-12-15 SV SV2017005595A patent/SV2017005595A/es unknown
- 2017-12-29 EC ECIEPI201785669A patent/ECSP17085669A/es unknown
-
2018
- 2018-05-14 CY CY20181100490T patent/CY1120467T1/el unknown
- 2018-06-06 HR HRP20180889TT patent/HRP20180889T1/hr unknown
- 2018-07-02 US US16/025,719 patent/US10660903B2/en active Active
- 2018-09-03 HK HK18111269.1A patent/HK1251940A1/zh unknown
-
2020
- 2020-05-26 US US16/883,052 patent/US11957694B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2022283615B2 (en) | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component | |
| US11957694B2 (en) | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component | |
| KR102265150B1 (ko) | 에스테트롤 성분을 함유하는 구강 붕해성 고체 투여 단위 | |
| EP3310346A1 (en) | Orodispersible tablet containing estetrol | |
| BR112017027211B1 (pt) | Unidade de dosagem orodispersível contendo componente estetrol, processo de preparação e uso da mesma | |
| EA045941B1 (ru) | Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент | |
| OA18501A (en) | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component. |